CN103980717A - 一种明胶共混天然多糖改性胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种改性明胶胶囊，改性明胶为明胶-天然多糖交联复合物，属于医药制剂领域。本发明利用了天然多糖的多种优良物化性能，在酶法接枝与物理共混的双重改性条件下，赋予改性明胶更好的黏性与稳定性，制得的改性明胶胶囊盐稳定性、热稳定性和酸稳定性更好，保质期更长。

Description

一种明胶共混天然多糖改性胶囊

技术领域

本发明属天然高分子改性和生物医药领域，具体涉及一种明胶接枝天然多糖改性后，按一般的胶囊生产工艺制备改性明胶胶囊壳的制备方法及用途。

背景技术

明胶是一种天然高分子材料，是由胶原热变性或者经物理、化学降解得到的。明胶具有良好的生物相容性和生物可降解性，并且还具有溶胶-凝胶的可逆转换性、极好的成膜性等特性，因而广泛用于制作胶囊壳。

目前，硬胶囊和软胶囊使用的囊材主要为药用明胶，但是使用药用明胶制备胶囊壳仍存在一些难以克服的缺点。首先，明胶的交联度对胶囊的崩解程度有很大的影响，明胶自交联后，无论硬胶囊还是软胶囊的溶出度均急剧下降。其次，明胶的主要成分是蛋白质，由分子间连接形成三维网络结构，因此单一的明胶胶囊壳在脱水后易形成脆性膜，机械强度和热稳定性降低。另外，由于明胶具有极强的亲水性，水分对明胶胶囊的质量影响显著。含水量过低导致胶囊壳易脆碎，水分过高则会导致胶囊壳粘度过大而软化。明胶胶囊的含水量除受生产工艺影响之外，在高温干燥条件下易失去自身水分，在高湿条件下易吸收水分，均可能导致囊壳水分发生变化；明胶胶囊壳还会因装填药物的吸湿性转移水分，一方面降低胶囊囊壳的含水量，另一方面影响药物的稳定性，导致药物结块、水解甚至霉变等问题。此外，明胶本身就是蛋白质，含水量超标也会引起明胶胶囊壳的霉变。因此，控制胶囊壳中的水份含量对胶囊壳质量非常重要。最后，近年来发生的毒胶囊中重金属含量超标和动物明胶含有免疫原性的问题，均成为了明胶胶囊目前存在的重大难题。

近年来，国内外研究小组也在积极寻找有效改善明胶胶囊稳定性和质量安全的方法。Arvanitoyannis等研究了明胶分别与可溶性淀粉和羟丙基淀粉复合，用多元醇增塑，结果表明增加水、甘油或山梨醇的含量，降低了膜的抗拉强度和弹性模量，增加了膜的断裂伸长率。Carvalho比较了甲醛、乙二醛化学交联和转谷氨酰胺酶交联对明胶膜性能的影响，发现酶交联膜的水蒸气渗透性降低较明显，甲醛交联显著提高了膜的机械性能，化学交联膜的热稳定性提高较多。Kim等用无毒性的交联剂前花色素交联壳聚糖/明胶复合膜。交联是通过壳聚糖的氨基和明胶的酯基连接而成的网络结构，这种交联的结构在水溶液中稳定，并且交联膜的机械性能和热稳定性提高。交联的复合膜具有良好的生活相容性，并且其降解速度降低。

CN 102755303 A公开了一种鱼明胶空心胶囊，包括如下步骤：（1）取鱼明胶65份，加入结冷胶0.1份，柠檬酸钾0.2份，十二烷基硫酸钠0.05份，聚乙二醇0.10份，其中鱼明胶的冻力值为180，将以上物料搅拌均匀，加入到250份85℃以上的纯化水中，搅拌1-2小时，直到全部溶解均匀，在60℃稳定2小时以上；（2）在全自动胶囊机上即可生产出鱼明胶空心胶囊。

CN 100375618C公开了一种高性能魔芋复合空心胶囊及制备方法，包括如下步骤：（1）魔芋葡甘聚糖经盐酸酸解和双氧水氧化改性，添加植物蛋白或动物明胶聚合生成复合高分子；（2）将复合高分子与甘油、十二烷基磺酸盐、食用色素、羟苯乙酯和水共混，进行溶胶并保温；（3）溶胶经模杆蘸胶、干燥和脱模工艺制得魔芋复合空心胶囊。

上述现有技术公开的多是通过物理化学交联，或是加入大量辅助成分对胶囊的囊材明胶进行改性，但对于明胶的生物相容性交联，并以改性明胶制备胶囊壳的报道却较为少见。并且，现有技术所述制备方法还存在反应添加物多、成本较高、有毒副作用等问题，而且现有技术并未能够将前文所述的明胶胶囊现存的缺点与问题有效解决。

因此，本发明提供了一种以转谷氨酰胺酶为催化剂，催化明胶和天然多糖交联制备得到明胶接枝天然多糖改性物的制备方法。并以该改性明胶作为一种新型的胶囊壳囊材，制备出性能更为优异的改性明胶胶囊，为进一步改善明胶胶囊的稳定性和质量安全做了良好铺垫。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明提供了一种新的改性明胶胶囊，该改性明胶胶囊是将天然多糖通过转谷氨酰胺酶的催化，与常用的胶囊囊材药用明胶发生不同程度的接枝交联，形成交联程度不同的明胶-天然多糖复合物，再在该复合物的基础上添加适量辅料，从而可制备出不同类型的软、硬胶囊。

本发明所述天然多糖指的是自然界中广泛存在的纤维素及其衍生物，例如甲壳素类及淀粉等天热高分子材料。本发明优选使用魔芋葡甘露聚糖和壳聚糖。魔芋葡甘露聚糖是由葡萄糖和甘露糖聚合而形成的杂多糖，由于魔芋葡甘露聚糖具有很高的持水性、膨胀性和粘稠性，因此使用纤维素酶降解可得到水溶性较好和生物活性更高的甘露低聚糖。魔芋甘露低聚糖不仅无毒无免疫原性，而且它还具有降低血脂、平稳血糖等生物活性。另外，壳聚糖经纤维素酶降解后也可以得到聚合度更低的壳寡糖，是壳聚糖的升级产品，更易被生物体吸收，而且具有非常好的抗菌作用，在生物医药行业具有广泛的应用。

本发明提供的一种改性明胶胶囊，其组分和含量（按质量百分比计）为：

（A）改性明胶：明胶-天然多糖交联复合物，85-95%；

（B）其他辅料5-15%。

其中，明胶-天然多糖交联复合物的制备方法为：a. 取适量天然多糖加入溶有纤维素酶的醋酸钠-醋酸缓冲溶液（pH=5），混合均匀，在40℃的恒温水浴中机械搅拌一段时间，反应结束后将混合溶液加热煮沸一段时间，使生物酶失活。b. 将步骤a中灭酶后的溶液静置冷却后，通过超滤膜提纯纯化。将滤液转移至烧杯，加入2倍体积的无水乙醇，经沉淀、过滤和反复洗涤后，收集固体残留物，在40℃的恒温干燥箱内干燥，即得降解后的天然多糖粉末，并将其均分为4等份。c. 取明胶1份和b中降解后的天然多糖1~3份加入适量纯化水中，配置成15~40%的明胶-天然多糖混合溶液，60℃加热使其完全溶解。随后向其中加入一定量的转谷氨酰胺酶，40℃下搅拌反应0.5~2小时。停止反应后，加热至80~100℃灭酶。d. 每隔30分钟向步骤c中的混合溶液继续添加一份魔芋甘露聚糖溶液，直至剩余份数的魔芋甘露聚糖全部加入完后，最后再反应30分钟。e. 将d中反应液通过超滤膜提纯纯化后，将滤液转移至烧杯，加入2倍体积的乙醇，经沉淀、过滤和反复洗涤后，冷冻干燥制得明胶-天然多糖复合物成品。

在制备明胶-天然多糖复合物过程中，所述的天然多糖为壳聚糖、魔芋葡甘露聚糖降解产物中的一种或两种多糖的共混物。明胶和魔芋葡甘露聚糖分子结构上均包含带有酰胺键的侧链，在转谷氨酰胺酶的催化下，明胶的末端氨基可以与魔芋葡甘露聚糖的酰胺键发生接枝反应，同样壳聚糖中的氨基也可以和明胶分子结构中的酰胺侧链发生交联反应，形成以共价键结合的高分子复合物。由于转谷氨酰胺酶已经被灭活，因此在步骤c后继续向反应溶液中加入天然多糖，明胶与天然多糖间不会再发生化学交联反应，而是通过分子间作用力和氢键，使不同天然高分子间的分子链相互缠绕或包埋而进行的物理共混。这样不仅可以通过交联来提高明胶的粘度，而且还可以通过调整反应物的投料比与反应程度来获得交联度适宜的复合物，从而控制得到崩解程度适宜的囊材材料。

进一步，组分（B）包括水、遮光剂和着色剂。

所述的遮光剂为二氧化钛；

所述的着色剂为叶绿素、酸性绿BS、亮蓝、亮黑、胭脂红、新红、日落黄、胡萝卜素的一种或多种的混合物；

将明胶-天然多糖复合物和其他辅料进行溶胶，经模杆蘸胶、干燥和脱模，可用于软、硬胶囊壳的制备。根据权利要求1所述的一种明胶共混天然多糖改性胶囊，按一般的胶囊生产工艺进行生产，可用于制备硬、软胶囊壳的制备。制成的胶囊可用于医药、食品和保健品的胶囊制剂中。

本发明的创新与进步之处在于：

①使用明胶-天然多糖复合物作为胶囊的囊材，该复合物具有良好的可加工性，粘度较明胶更强，在制备胶囊时更易挂胶，成品率提高。

②通过控制明胶和天然多糖的投料比和交联类型及程度，可以得到不同交联度的明胶-天然多糖复合物。不仅可以实现对胶囊产品崩解程度的有效控制，而且可以提高胶囊的韧性、机械强度及稳定性。

③向药用明胶中引入天然高分子多糖，可以实现将二者的优良理化性能进行有效结合。由于天然多糖本身可作为增塑剂和凝胶剂，而且壳聚糖还具有一定的抑菌作用，因此可以减少其他辅助材料的用量，使制备出来的胶囊物理化学性质更加稳定，保质期更长。

④使用明胶-天然多糖复合物作为囊材制备的改性明胶，其在体内崩解溶出后，囊材降解被人体吸收后，无任何毒副作用，而且降解产物中的天然多糖对人体还有许多优良的生理功能作用。魔芋葡甘露聚糖因其具有乳化性，因为在体内形成乳液，不仅有利于促进药物的吸收，而且还具有缓释作用，使药物达到持续释放的效果。此外，由于天然多糖还具有降血脂和平稳血糖的作用，因此赋予了该种改性明胶胶囊更好的生物活性，使其具有更好的应用前景与实用价值。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本申请之发明，但实施例不应视作对本发明权利的限定。

实施例1：明胶-天然多糖复合物的制备

a. 称取10g魔芋葡甘露聚糖加入200mL溶有纤维素酶的醋酸钠-醋酸缓冲溶液（pH=5），混合均匀，在40℃的恒温水浴中机械搅拌2h，反应结束后将混合溶液加热煮沸10min，使生物酶失活。

b. 将步骤a中灭酶后的溶液静置冷却后，通过超滤膜提纯纯化。将滤液转移至烧杯，加入2倍体积的无水乙醇，经沉淀、过滤和反复洗涤后，收集固体残留物，在40℃的恒温干燥箱内干燥，即得降解后的魔芋甘露低聚糖粉末，并将其均分为4等份。

c. 取步骤b中魔芋甘露低聚糖四等份中的1份以及等质量的明胶，加入适量纯化水中配置40%的明胶-魔芋甘露低聚糖混合溶液，60℃加热使其完全溶解。随后向其中加入0.05g的转谷氨酰胺酶，40℃下搅拌反应1小时。停止反应后，加热至100℃灭酶。

d. 向步骤c中的混合溶液每隔30分钟加入一份魔芋甘露低聚糖，待3份魔芋甘露低聚糖全部加入完成后，再继续反应30分钟。

e. 将d中反应液通过超滤膜提纯纯化后，将滤液转移至烧杯，加入2倍体积的无水乙醇，经沉淀、过滤和反复洗涤后，冷冻干燥制得明胶-魔芋葡甘露聚糖复合物成品。

取实施例1制成的明胶-魔芋葡甘露聚糖复合物95份，水3份，遮光剂2份，采用蘸胶法制备空心硬胶囊。

实施例2：

a. 称取30g魔芋葡甘露聚糖和20g壳聚糖加入500mL溶有纤维素酶的醋酸钠-醋酸缓冲溶液（pH=5），混合均匀，在40℃的恒温水浴中机械搅拌2h，反应结束后将混合溶液加热煮沸15min，使生物酶失活。

b. 将步骤a中灭酶后的溶液静置冷却后，通过超滤膜提纯纯化。将滤液转移至烧杯，加入2倍体积的无水乙醇，经沉淀、过滤和反复洗涤后，收集固体残留物，在40℃的恒温干燥箱内干燥，即得降解后的魔芋甘露低聚糖和壳低聚糖粉末，并将其均分为4等份。

c. 取明胶1份和天然多糖混合粉末3份，加入适量纯化水中配置成40%的明胶-魔芋甘露低聚糖混合溶液，60℃加热使其完全溶解。随后向其中加入1.0g的转谷氨酰胺酶，40℃下搅拌反应2小时。停止反应后，加热至100℃灭酶。

d. 向步骤c中的混合溶液再加入一份魔芋甘露低聚糖和壳低聚糖溶液，继续机械搅拌反应30分钟。

e. 将d中反应液通过超滤膜提纯纯化后，将滤液转移至烧杯，加入2倍体积的无水乙醇，经沉淀、过滤和反复洗涤后，冷冻干燥制得明胶-魔芋葡甘露聚糖复合物成品。

取实施例2制成的明胶-天然多糖复合物85份，水10份，遮光剂3份，着色剂2份，采用压制法制备软胶囊。

实施例3：

取实施例1制成的明胶-魔芋葡甘露聚糖复合物85份，水10份，遮光剂3份，着色剂2份，采用蘸胶法制备空心硬胶囊。

实施例4：

取实施例2制成的明胶-天然多糖复合物90份，水8份，遮光剂2份，采用滴制法制备软胶囊。

对比实施例1：

市售某厂家明胶空心胶囊。

对比实施例2：

市售某厂家羟丙甲纤维素空心胶囊。

实施例5：

参考中国药典2010年版附录XIX C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中关于影响因素试验的要求，分别取实施例2-4和对比实施例1-2样品在高温（40℃）、高湿（相对湿度75%±5%）、强光照射试验（光照强度4500 lX±500 lX）条件下，放置10天，并于0天，5天，10天取出部分样品，考察各样品的外观、干燥失重和脆碎度。

性状：取本品10粒，观察样品外观，并用手指轻压胶囊，观察是否发黏或变脆。没有发黏和变脆为正常，若发黏或变脆程度较大，不进行脆碎度检查。

干燥失重：取本品1g，在130℃干燥90分钟，按《中国药典》2010年版附录Ⅷ  L测定。

脆碎度：取本品50粒，置表面皿中，放入盛有硝酸镁饱和溶液的干燥器内，置25℃±1℃恒温24小时，取出，立即分别逐粒放入直立在木板（厚度2cm）上的玻璃管（内径为24mm，长为200mm）内，将圆柱形砝码（材质为聚四氟乙烯，直径为22mm，重20g±0.1g）从玻璃管口处自由落下，视胶囊是否破裂。如有破裂，不得超过5粒。

按以上方法对实施例和对比实施例样品进行检测，结果见表1。结果表明，按本发明提供的改性明胶空心胶囊，在高温、高湿和光照条件下仍具有较好的性能。

表1.影响因素试验考察结果

Claims (9)

1.一种用明胶共混天然多糖改性胶囊，其组分和含量（按质量百分比计）为：

（A）改性明胶：明胶-天然多糖交联复合物，85-95%；

（B）其他辅料5-15%。

2.根据权利要求1所述的一种改性明胶胶囊，其特征在于，其他辅料包括水、遮光剂和着色剂；

所述的遮光剂为二氧化钛；

所述的着色剂为叶绿素、酸性绿BS、亮蓝、亮黑、胭脂红、新红、日落黄、胡萝卜素的一种或多种的混合物。

3.根据权利要求1所述的一种改性明胶胶囊，其特征在于，组分（A）明胶-天然多糖交联复合物的制备方法，主要包括以下步骤：

a. 取适量天然多糖加入溶有纤维素酶的醋酸钠-醋酸缓冲溶液（pH=5），混合均匀，在40℃的恒温水浴中机械搅拌2h，反应结束后将混合溶液加热煮沸一段时间，使生物酶失活；

b. 将步骤a中灭酶后的溶液静置冷却后，通过超滤膜提纯纯化，将滤液转移至烧杯，加入2倍体积的无水乙醇，经沉淀、过滤和反复洗涤后，收集固体残留物，在40℃的恒温干燥箱内干燥，即得降解后的天然多糖粉末，并将其均分为4等份；

c. 取明胶1份和天然多糖1~3份加入适量纯化水中配置15~40%的明胶-天然多糖混合水溶液，60℃加热使其完全溶解，随后向其中加入一定量的转谷氨酰胺酶，40℃下搅拌反应0.5~2小时，停止反应后，加热至80~100℃灭酶；

d. 每隔30分钟向步骤c中的混合溶液继续添加一份魔芋甘露聚糖溶液，直至剩余份数的魔芋甘露聚糖全部加入完后，最后再反应30分钟；

e. 将d中反应液通过超滤膜提纯纯化后，将滤液转移至烧杯，加入2倍体积的乙醇，经沉淀、过滤和反复洗涤后，冷冻干燥制得明胶-天然多糖复合物成品。

4.根据权利要求3中所述的明胶-天然多糖交联复合物的制备方法，其特征在于：天然多糖为壳聚糖和魔芋葡甘露聚糖降解产物中的一种或两种多糖的共混物。

5.根据权利要求3中所述的明胶-天然多糖交联复合物的制备方法，其特征在于：加入的转谷氨酰胺酶和天然多糖的质量比为（0.005-0.025）：1.0。

6.根据权利要求1或2所述的其他辅料，其特征在于：所述的水的含量（按质量百分比计）为3%-10%。

7.根据权利要求1或2所述的其他辅料，其特征在于：所述的遮光剂的含量（按质量百分比计）为1-4%。

8.根据权利要求1或2所述的其他辅料，其特征在于：所述的着色剂的含量（按质量百分比计）为0-3%。

9.根据权利要求1所述的一种明胶共混天然多糖改性胶囊，可应用于医药、食品和保健品的胶囊制剂中。