JP5681646B2 - 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 - Google Patents
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Description
特性の面のために問題になっている、これらの治療剤はしばしば低い水溶性を有し、それらの生物活性型が不活性型と平衡して存在し、又はかかる剤の高い全身濃度は有毒な副作用をもたらす。それらの配送問題を回避するための解決策は、かかる剤をメタクリル酸ヒドロキシプロピル(HPMA)、ポリエチレングリコール及びポリ−L−グルタミン酸の如き水溶性重合体に直接結合させることであった。いくつかの場合において、これらの結合体は、治療剤の生物活性型を可溶化若しくは安定化するのに、又はかかる剤の高い全身濃度に付随する複雑化を回避する持効型処方物を得るのに成功的であった。
本発明は、治療剤配送のためのキャリヤとして、治療剤/生物活性剤に共有結合された重合体物質と規定される新規な重合体抱合又は結合体(polymerconjugate)の組成物に
関する。1つの面では、本発明は、水溶性の生物学的適合性重合体を生物活性部分に、該
生物活性部分を離脱するために生物学的条件下に開裂される結合部を介して共有結合させてなる水溶性生物学的適合性重合体抱合又は結合体を提供するものである。ある具体例では、重合体は、環状構造を例えば線状又は分枝状重合体好ましくは線状重合体に連結するリンカー部分と交互する環状部分を含む。この重合体は、ポリカチオン、ポリアニオン又は非イオン性重合体であってよい。治療剤、診断薬又は補助薬であってよい生物活性剤は、抱合又は結合体の重量比で少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%又は35%さえを構成するのが好ましい。ある具体例では、薬剤の放出速度は、主として加水分解速度に依存する。ある具体例では、薬剤の放出速度は主として酵素開裂に左右される。
本発明の好ましい1つの実施形態によれば、以下が提供される。
(項1)
式I:
[式中、
Pは線状又は分枝状重合体鎖を表わし、
CDはシクロデキストリン部分を表わし、
L1、L2及びL3は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を
表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
a、m及びvは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
n及びwは、それぞれ互いに独立して、0〜約30,000の範囲にある整数を表わし、そして
bは1〜約30,000の範囲にある整数を表わし、しかも、
Pはシクロデキストリン部分を含むか、又はnは少なくとも1である]によって表わされる化合物。
(項2)
重合体鎖がUのn’単位を含み、ここでn’は1〜約30,000の範囲にある整数を表わし、そしてUは、一般式:
[式中、
CDはシクロデキストリン分子又はその誘導体を表わし、
L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、そして
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わす]によって表わされる上記項1記載の化合物。
(項3)
式II:
[式中、
Pは重合体の単量体単位を表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
L6、L7、L8、L9及びL10は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
CDは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、
mは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
oは1〜約30,000の範囲にある整数を表わし、そして
p、n及びqは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わし、しかも、
CD及びDはそれぞれ本化合物中に少なくとも一度存在する]によって表わされる化合物。
(項4)
式III:
[式中、
CDはシクロデキストリン分子又はその誘導体を表わし、
L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラ
ッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種又は異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
hは1〜約30,000の範囲にある整数を表わし、そして
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わし、しかも、
gの少なくとも1個の存在は0よりも大きい整数を表わす]によって表わされる化合物。
(項5)
リンカー基がヒドロカルビレン基(ここで、1個又はそれ以上のメチレン基が随意にY基によって置換されるが、但し、Y基のうち互いに隣接するものはないものとする)を表わし、各Y基は、それぞれ互いに独立して、置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−、又はC(=X)(ここで、XはNR1
、O又はSである)、−OC(O)−、−C(=O)O、−NR1−、−NR1CO−、−C(O)NR1−、−S(O)n−(ここで、nは0、1又は2である)、−O(C)NR1、−NR1−C(O)NR1、−NR1−C(NR1)NR1−、及び−B(OR1)−から
選択され、そしてR1は、それぞれ互いに独立して、H又は低級アルキルを表わす上記項
1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項6)
リンカー基がアミノ酸若しくはペプチド又はその誘導体を表わす上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項7)
治療剤が小分子、ペプチド、たん白質又は治療活性を有する重合体である上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項8)
治療剤が疎水性(IogP>0.4、0.6、0.8、1)である上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項9)
治療剤が低い水溶性を有する上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項10)
治療剤又はターゲット配位子が生物加水分解性結合を介してリンカー基に共有結合されている上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項11)
生物加水分解性結合がエステル、アミド、カーボネート又はカルバメートから選択される上記項10記載の化合物。
(項12)
治療剤が抗癌薬、抗菌薬、抗バクテリア薬、抗真菌薬又は抗ウイルス薬から選択される上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項13)
治療剤がレセプターアゴニストである上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項14)
治療剤がレセプターアンタゴニストである上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。(項15)
化合物が生物分解性又は生物侵食性である上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。(項16)
1,000〜500,000amuの数平均(Mn)分子量を有する上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項17)
5,000〜200,000amuの数平均(Mn)分子量を有する上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項18)
10,000〜100,000amuの数平均(Mn)分子量を有する上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(項19)
製薬賦形剤及び上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物又は製薬上許容できるエステル、塩若しくはその水和物を含む製薬調合物。
(項20)
上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物のうちの1種又はそれ以上を製薬的有効量で含む製薬投与形態。
(項21)
上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物のうちの1種又はそれ以上を治療的有効量で投与することを含む動物の処置法。
(項22)
上記項1、2、3又は4記載の化合物を製造する方法。
(項23)
正確に2個のヒドロキシル部分がアミノ酸の窒素又は硫黄原子によって置換されている変性シクロデキストリン環。
(項24)
アミノ酸がα−アミノ酸である上記項23記載の変性シクロデキストリン環。
(項25)
アミノ酸が、システイン、トリプトファン、グルタミン酸,アスパラギン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン又はアルギニンである上記項24記載の変性シクロデキストリン環。
(項26)
アミノ酸が、2〜50個のアミノ酸残基を含むオリゴペプチド中に含められている上記項23記載の変性シクロデキストリン環。
(項27)
オリゴペプチドが2〜30個のアミノ酸残基を含む上記項26記載の変性シクロデキストリン環。
(項28)
オリゴペプチドが2〜15個のアミノ酸残基を含む上記項26記載の変性シクロデキストリン環。
(項29)
線状で水溶性のシクロデキストリン含有重合体であって、複数の生物活性部分が該重合体に、生物学的条件下に開裂されて生物活性部分を離脱する結合部を介して共有結合されてなるシクロデキストリン環。
(項30)
治療剤が、抗無食欲症薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙れん薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、制吐薬、抗新生物薬、止痒薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、心臓血管作用薬、抗高血圧症薬、利尿薬、血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、咳及び風邪調合薬、充血除去薬、診断薬、ホルモン、骨発達刺激薬、骨吸収抑制薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、精神興奮薬、鎮静薬、精神安定薬、抗炎症薬、抗てんかん薬、麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、神経遮断薬、抗うつ薬、不安緩解薬、抗痙れん薬、ニューロンブロッキング薬、抗コリン作用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン薬、ムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作用薬、抗不整脈薬及び抗高血圧症薬から選択される上記項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
[式中、
Pは線状又は分枝状重合体鎖を表わし、
CDはシクロデキストリン部分の如き環状部分を表わし、
L1、L2及びL3は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を
表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
a、m及びvは、それぞれ互いに独立して、1〜10(好ましくは1〜8、1〜5、又は1〜3でさえ)の範囲にある整数を表わし、
bは1〜約30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表わし、そして
n及びwは、それぞれ互いに独立して、0〜約30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表わし、しかも、
重合体鎖はシクロデキストリン部分を含むか、又はnは少なくとも1である]によって表わされる重合体化合物である。
[式中、
Pは重合体の単量体単位を表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
L6、L7、L8、L9及びL10は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
CDは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、
mは、それぞれ互いに独立して、1〜10(好ましくは1〜8、1〜5、又は1〜3でさえ)の範囲にある整数を表わし、
oは1〜約30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表わし、そして
p、n及びqは、それぞれ互いに独立して、0〜10(好ましくは0〜8、0〜5、0〜3、又は0〜約2でさえ)の範囲にある整数を表わし、しかも、
CD及びDは、本化合物中にそれぞれ少なくとも1つの位置(好ましくは少なくとも5、10、25、50又は>100個の位置にさえ)に存在する]によって表わされる化合物である。
[式中、
CDは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10(好ましくは1〜8、1〜5、又は1〜3でさえ)の範囲にある整数を表わし、
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10(好ましくは0〜8、0〜5、0〜3、又は0〜約2でさえ)の範囲にある整数を表わし、そして
hは1〜30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表わし、しかも、
gの少なくとも1つ(好ましくは少なくとも5、10、又は20、50又は100でさえ)の存在は0よりも大きい整数を表わす]によって表わされる化合物である。
I.概観
本発明は、治療剤の薬剤配送のために設計された治療用シクロデキストリン含有重合体化合物の新規な組成物に関する。ある具体例では、これらのシクロデキストリン含有重合体は、インビボで使用したときに小分子治療剤の薬剤安定性及び/又は溶解度を向上させ、及び/又は毒性を低下させ、及び/又はその効能を向上させる。ある具体例では、カンプトセシン、タキソール、ドキソルビシン及びアンホテリシンの如き治療剤の配送のために使用することができる。更に、様々なリンカー基及び/又はターゲット配位子から選択することによって、重合体からの薬剤離脱速度を制御配送のために低下させることができる。また、本発明は、患者をここに記載した治療用組成物で処置する方法にも関する。更に、本発明は、ここに記載する重合体化合物を含有し又はそれに関するキットを製造し、ライセンス供与し、又は分配することを含む製薬ビジネスの実施法に関する。
おいて)を改善し、毒性を低下させ、効能を改善し、異なる人種、民族性及び/又は人生行路の患者間の薬剤代謝を標準化し、及び/又は特定の細胞若しくは組織への目標とする配送を可能にするのに有用になりうる。低い溶解性及び/又は毒性の化合物は、本発明の重合体化合物への組み込みから特に利益を受けることができる。
(a)一般的用語
本明細書において用語「補助薬」を用いるときには、それは、それ自身で治療価値をほとんど又は全く有しないがしかし治療剤の有効性を向上させる化合物である。補助薬の例としては、放射線増感剤、トランスフェクション向上剤(クロロキン又はそのアナローグの如き)、走化剤及び化学誘引物質,細胞接着及び/又は細胞移動度を調節するペプチド、細胞透過化剤、多薬剤抵抗性の抑制剤及び/又は流出ポンプなどが挙げられる。
1つの生物活性を有するその誘導体であってよい。また、アゴニストは、遺伝子の表限度を調整向上し又はたん白質の少なくとも1つの生物活性を増大する小分子であってよい。また、アゴニストは、興味あるポリペプチドと他の分子例えばターゲットペプチド又は核酸と相互作用を増大するたん白質又は小分子であってよい。
例は、GT3TKB腫瘍細胞の如き活癌種を用いて次の態様で行うことができる。即ち、試料を1MのNaOH中において37℃で完全分解が認められるまで分解させる。次いで、この溶液を1MのHClで中和する。約200μLの種々濃度の分解試料生成物を96ウエル組織培養皿に置き、そして人間の胃癌細胞(GT3TKB)を104/ウエル密度で播種する。分解試料生成物をGT3TKB細胞と共に48時間培養する。検定の結果は、組織−培養ウエルにおける分解試料の相対成長%対濃度としてプロットすることができる。加えて、本発明の重合体及び処方物は、それらが皮下移植部位において有意レベルの刺激又は炎症を引き起こさないことを確認するためにラットにおいて皮下移植の如き周知のインビボ試験によって評価することもできる。
生成物の毒性を最小限にするために、重合体が天然産代謝物質を基にして設計された。多分、かかる重合体の最も広く研究された例は、乳酸又はグリコール酸から誘導されるポリエステル及びアミノ酸から誘導されるポリアミドである。
ド、−C=C−、又は−C≡C−基及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい具体例では、その2個の官能基は同種であり、そして共単量体の末端に位置づけされる。ある具体例では、共単量体A前駆物質は、治療剤及びターゲット配位子の反応、かくしてその架橋を達成することができ又は枝分かれ重合を達成することができる少なくとも1種の官能基と共に1個又はそれ以上のペンダント基を含有する。各共単量体A前駆物質ペンダント基の官能基(これは、同種又は異種、末端又は内部であってよい)の例としては、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、アシルハライド、エチレン及びエチン基、並びにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある具体例では、ペンダント基は、(非)置換、分枝鎖、環状又は直鎖C1〜C10(好ましくはC1〜C6)アルキル、又は鎖若しくは環内に1個又はそれ
以上のヘテロ原子例えばN、O、Sを随意に含有するアリールアルキルである。
(随意として、生物加水分解性結合、例えば、エステル、アミド、カルバメート及びカーボネートを介して)であってよく、又はシクロデキストリン誘導体と治療剤及び/又はターゲット配位子又は各々の随意のリンカーとの間のホスト−ゲスト錯体であってもよい。更に、シクロデキストリン部分は、1個又はそれ以上の炭水化物部分、好ましくは、環状コアに直接に(即ち、炭水化物結合を介して)又はリンカー基を介して結合されたガラクトースの如き単純炭水化物部分を含むことができる。
る。
ition,1990,Mack PublishingCo.Phildelphia,Pa)に見い出すことができる。
脂肪族鎖は、以下に規定するアルキル、アルケニル及びアルキニルの群を含む。直鎖脂肪族鎖は、非分枝炭素鎖基に限定される。本明細書において用語「脂肪族基」を使用するときには、それは直鎖、分枝鎖又は環状脂肪族炭化水素鎖を意味し、そしてその例としては、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基の如き飽和及び不飽和相棒族基が挙げられる。
含し、そしてその後者は、炭化水素主鎖の1個又はそれ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。かかる置換基の例としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル又はアシルの如き)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート又はチオホレメートの如き)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくは複素芳香族部分を挙げることができる。当業者には、炭化水素鎖に置換された部分は、必要ならば、それ自体置換されうることが理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基としては、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル(ホスホネート及びホスフィネートを含めて)、スルホニル(サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びホスフィネートを含めて)及びシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル(ケトン、アルデヒド、カルボキシレート及びエステルを含めて)、−CF3
、−CNなどを挙げることができる。置換アルキルの例は以下に記載される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル−置換アルキル、−CF3、−CNなどで更に置換されることができる。
るように、アルコキシルであり又はそれに類似する。
[式中、R3、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−(C
H2)m−R1を表わし、又はR3及びR5はそれらが結合されるN原子と一緒になって環構
造中に4〜8個の原子を有するヘテロ環を形成し、R1はアルケニル、アリール、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリリル又はポリシクリリルを表わし、そしてmはゼロ又は1〜8の範囲にある整数である]によって表わすことができる部分を指す。好ましい具体例では、R3又はR5のうちの片方だけがカルボニルであってよく、例えばR3
、R5及び窒素は一緒になってイミドを形成しない。より好ましい具体例では、R3及びR5(及び随意に窒素)は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル又は−(CH2)m−R1を表わす。かくして、本明細書で用語「アルキルアミン」を用いるときには、それは、置換又は非置換アルキルが結合した上記の如きアミン基を意味する。即ち、R3及
びR5の少なくとも片方はアルキル基である。ある具体例では、アミノ基又はアルキルア
ミンは塩基性であり、このことはそれがpKa>7.00を有することを意味する。これらの官能基のプロトン化形態のものは、水に対して7.00よりも上のpKaを有する。
[Xは結合であり又は酸素若しくは硫黄を表わし、R7は水素、アルキル、アルケニル、
−(CH2)m−R1又は製薬上許容できる塩を表わし、そしてR8は水素、アルキル、アルケニル又は−(CH2)m−R1(ここで、m及びR1は先に規定した如くである)を表わす]によって表わすことができるような部分が挙げられる。Xが酸素でありそしてR7又は
R8が水素でない場合には、その式はエステル基を表わす。Xが酸素でありそしてR7が先に規定した如くである場合には、その部分は本明細書ではカルボキシル基と称され、そして特にR7が水素であるときは、その式はカルボン酸を表わす。Xが酸素でありそしてR8が水素である場合には、その式はホルメートを表わす。一般には、上記式の酸素原子が硫黄によって置き換えられる場合には、その式はチオカルボニル基を表わす。Xが硫黄でありそしてR7又はR8が水素でない場合には、その式はチオエステルを表わす。Xが硫黄でありそしてR7が水素である場合には、その式はチオカルボン酸基を表わす。Xが硫黄で
ありそしてR8が水素である場合には、その式はチオホルメート基を表わす。他方、Xが
結合でありそしてR7が水素でない場合には、その式はケトン基を表わす。Xが結合であ
りそしてR7が水素である場合には、上記の式はアルデヒド基を表わす。
性置換、アルキル化、エステル/アミド形成などが容易に認識されるだろう。例えば、本発明のシクロデキストリンは、それらを重合体マトリックスに共有結合させる前に、アミン化、トシル化又はヨード化によって化学変性させることができる。同様に、治療剤は、プロドラッグ(例えば、グリシン−カンプトセイン)を調製することによって化学変性されることができる。
又はそれ以上の位置において置換されることができる。
l、−Br又は−Iを表わし、用語「スルフヒドリル」は−SHを意味し、用語「ヒドロキシル」は−OHを意味し、そして用語「スルホニル」は−SO2−意味する。
従っていること、及びその置換が例えば再配置、環化、脱離などの如き転化を自発的に受けないような安定な化合物をもたらすことの絶対的な条件を包含することが理解されよう。
Handbook of Chemistry and Physics,67thEd.,1986-87,inside cover”に従って確認さ
れる。また、本発明の目的に対して、用語「炭化水素」は、少なくとも1個の水素原子及び1個の炭素原子を有するすべての許容できる化合物を包含する。広い面では、許容できる炭化水素は、脂環式及び環状、分枝及び非分枝、カルボ環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族有機化合物(これらは置換型又は非置換型であってよい)を包含する。
(a)例示的な組成物
本発明は、1種又はそれ以上の治療剤/生物活性剤が共有結合されているシクロデキストリン含有重合体の如き重合体抱合又は結合体を包含する。ある具体例では、治療剤は、小分子、マクロ分子、抗体、ペプチド、たん白質、酵素、核酸、又は治療機能を有する重合体である。この重合体は、線状又は分枝状デキストリン含有重合体、及びデキストリンをグラフトした重合体を包含する。ここに記載した如くして変性することができるシクロデキストリン含有重合体の例は、米国特許6509323、公開米国特許出願20020151523、並びに米国特許出願60/417373及び10/372723に教示されている。これらの重合体は、小分子治療剤配送のためのキャリヤとして有効であり、そしてインビボで使用したときに薬剤の安定性及び溶解度を改善することができる。
[式中、
Pは線状又は分枝状重合体鎖の如き環状部分を表わし、
CDはシクロデキストリン部分を表わし、
L1、L2及びL3は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を
表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
a、m及びvは、それぞれ互いに独立して、1〜10(好ましくは1〜8、1〜5、又は1〜3でさえ)の範囲にある整数を表わし、
n及びwは、それぞれ互いに独立して、0〜約30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表わし、しかも、
bは1〜約30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<2
5、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表わし、そして
Pはシクロデキストリン部分を含むか、又はnは少なくとも1である]によって表わされる重合体化合物である。
[式中、
CDはシクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、そして
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わす]によって表わされる。
導体、非ペプチドポリアミノ酸、ポリイミノカーボネート、ポリα−アミノ酸、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリホスファゼン又はアシルオキシメチルポリアルパテート及びポリグルタメート共重合体、並びにそれらの混合物の如き生物侵食性であってよい。
[式中、
Pは重合体の単量体単位を表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
L6、L7、L8、L9及びL10は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
CDは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、
mは、それぞれ互いに独立して、1〜10(好ましくは1〜8、1〜5、又は1〜3でさえ)の範囲にある整数を表わし、
oは1〜約30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表わし、そして
p、n及びqは、それぞれ互いに独立して、0〜10(好ましくは0〜8、0〜5、0〜3、又は0〜約2でさえ)の範囲にある整数を表わし、しかも、
CD及びDは、本化合物においてそれぞれ少なくとも1つの位置(好ましくは少なくとも5、10、25、50又は>100個の位置でさえ)に存在する]によって表わされる重合体化合物である。
[式中、
CDは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10(好ましくは1〜8、1〜5、又は1〜3でさえ)の範囲にある整数を表わし、
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10(好ましくは0〜8、0〜5、0〜3、又は0〜約2でさえ)の範囲にある整数を表わし、そして
hは1〜30,000(好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえ)の範囲にある整数を表わし、しかも、
gの少なくとも1個(好ましくは少なくとも5、10又は少なくとも20、50若しくは100個さえ)の存在は0よりも大きい整数を表わす]によって表わされる化合物である。
、しかも重合体鎖の末端におけるシクロデキストリン部分以外の各シクロデキストリン部分が2個のリンカー部分にされて線状シクロデキストリン重合体を形成している。
)、−OC(O)−NR1−、−NR1−C(O)−NR1−、−NR1−C(NR1)−N
R1−、及び−B(OR1)−であり、そしてR1はそれぞれ互いに独立してH又は低級ア
ルキルを表わす。
トである。ある具体例では、治療剤はプロテアーゼ抑制薬である。更に、本発明の重合体は1種の治療剤を含有することができ、又は1種よりも多くの治療剤を含有することもできる。例えば、随意のリンカーを介して2種又はそれ以上の異なる癌薬剤又は1種の癌薬剤及び免疫抑制薬、又は抗生物質及び抗炎症薬を重合体にグラフトすることができる。異なる薬剤に対して、異なる種類のリンカーを選択することによって、各薬剤の離脱を弱めて最大投与量及び効能を得ることができる。
rhati,AnalyticalBiochemistry,225:328-332(1995);Husain et al.,Applied Spectrosco
py,46:652-658(1992);FR2665169)。重合体を変性するための追加的な方法は、“Suh,J.andNoh,Y.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,1327-1330”に開示されている。
されたアルカロイドである(S)−20−カンプトセシン(CPT)は、細孔サイクルのS−相中にトポイソメラーゼIの作用を抑制することによって抗癌活性を示すことが判明していた。しかしながら、人間の癌処置におけるその適用は、いくつかの因子、特に人間の血漿アルブミンとのその望ましくない相互作用、生物活性ラクトン形態の不安定性及び低い水溶性のために制限される。この問題を回避するために、ラクトン安定性及び水溶性を向上させるべく多くのCPTアナログが開発されている。トポテカン及びイリノテカンは、人間の癌処置のためにFDAによって既に認可されているCPTのアナログである。本発明は、(S)−20−カンプトセシンが共有結合された線状、分枝状又はグラフト状シクロデキストリン含有重合体の種々のタイプのものを開示する。ある具体例では、薬剤は、エステル、アミド、カルバメート又はカーボネートから選択される生物加水分解性結
合を介して共有結合される。
共単量体A前駆物質シクロデキストリン部分、治療剤及びターゲット配位子は先に規定
した如くである。更に、当業者は、重合を達成するために様々な反応性基、たとえば、ヒドロキシル、カルボキシル、ハライド、アミド、活性化エテン、エチン又は芳香族基から選択することができる。反応性基の更なる例は、“AdvancedOrganicChemistry:Reactio
ns,Mechanisms,and Structure,5thEdition,2000”に開示されている。
当業者には、多数の反応性基を有する共単量体A前駆物質を選択することによって、重合体の枝分かれを達成することができることが認識されるであろう。
が他方のサブ単位と実質上同じ頻度、それよりもしばしば多い又はしばしば少ない頻度で生じ、しかして両方のサブ単位がほぼ同じ量で、又は僅かに異なる若しくは本質的に同等でない異なる量で存在することができ、例えば一方のサブ単位が他方のサブ単位をほぼ排除して存在するような態様で生じうる。
(ここで、X、Y及びZは重合体サブ単位である)が現れる場合には、これらサブ単位は重合体主鎖全体にランダムに配置させることができる。一部分、用語「ランダム」は、1
種よりも多くのタイプの単量体単位を有する重合体における単量体単位の特定の分布又は組み込みが合成プロトコルによって直接に指図され又は制御されるのではなく、サブ単位の反応性、量の如き重合体系に固有の特徴、及び合成反応又は製造、加工若しくは処置の他の方法の他の特徴から生じるような場合を意味する。
Cの如きCD−ビスシステイン単量体及びジ−NHSエステルを使用して合成されるCD−重合体を使用することを企図する。
先に記載したように、本発明の1つの面は、治療剤をここに記載した重合体結合体に結合させることを企図する。
一部分、本発明の生物適合性重合体組成物は、随意に上に記載した又は斯界に知られた任意の他の生物適合性で随意に生物分解性の重合体を含めて、上記式のうちの1つに示される反復単量体単位を有するものの如き生物適合性で随意に生物分解性の重合体を含む。ある具体例では、かかる組成物は非発熱性であり、例えば、臨床学上許容できる量よりも多くても患者の体温上昇の引き金にならない。
。ある具体例では、可塑剤及び安定剤の如き添加剤はそれらの生物適合性に関して選択される。ある具体例では、添加剤は、1,2−ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)及びL−α−ホスファチジルコリン(PC)の如きラグ(lung)界面活性剤である。
ら薄膜として又は噴霧乾燥法によって層形成される。腸溶性被覆は、一般には、約1%〜約30%好ましくは約10%〜約15%の重量増加まで吹き付けられ、そして可塑剤、界面活性剤、被覆中に移植片の接着性を減少する分離剤、及び被覆透過性調節剤の如き被覆補助剤を含有することができる。
形剤、(9)ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油の如き油、(10)プロピレングリコールの如きグリコール、(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールの如きポリオール、(12)オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルの如きエステル、(13)寒天、(14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムの如き緩衝剤、(15)アルギン酸、(16)ピロゲン不含水、(17)等張性塩水、(18)リンガーの溶液、(19)エチルアルコール、(20)燐酸塩緩衝溶液、及び(21)製薬調合物中に使用する他の非毒性の相容性物質が挙げられる。
ができる活性成分の量は、一般には、治療効果を生じる化合物のその量である。一般的には、この量は、100%から、活性成分約1%〜約99%、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましくは約10%〜約30%の範囲である。
ビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、糖類又は糖アルコールを含有する。エーロゾルは、一般には、等張性溶液から調製される。
ることができる。また、吸収向上剤を使用して皮膚を横切る配位子の流量を増大することもできる。かかる流量は、速度制御膜を準備するか又は擬態ペプチドを重合体マトリックス若しくはゲル中に分散させることによって調節することができる。
剤又は軟膏による局所的に、そして坐薬による直腸経由で投与される。経口投与が好ましい。
課題重合体は、様々な形状で形成することができる。例えば、ある具体例では、課題重合体マトリックスはミクロ粒子又はナノ粒子の形態で提供することができる。ミクロ球体は、典型的には、薬剤を組み込んだ生物分解性重合体マトリックスを含む。ミクロ球体は、当業者に知られた広範囲の技術によって形成することができる。ミクロ球体形成技術の例としては、限定するものではないが、(a)乳化とそれに続く有機溶剤蒸発による相分離(油/水型エマルジョン、水/油型エマルジョン及び水/油/水型エマルジョンの如き複雑な乳化法を含めて)、(b)コアセルベーション相分離、(c)溶融分散、(d)界面付着、(e)現場重合、(f)噴露乾燥及び噴露固化、(g)空気懸濁被覆、及び(h)パン及びスプレー被覆が挙げられる。これらの方法、並びにミクロ球体の特性及び特徴については、例えば、米国特許4652441、同5100669、同4526938、WO93/24150、EPA0258780A2、米国特許4438253及び同5330768に開示されているので、これらの開示をここで参照の対象として記載する。
燥機としては、限定するものではないが、Buchi、NIRO、APV及びLab−プラントスプレードライヤー(製造者の教示に従って使用される)が挙げられる。
である。
ある具体例では、本発明の重合体及びブレンドは、体液との接触時に徐々の分解を受ける。インビボでの生物分解性重合体の寿命は、他のこともあるが、その分子量、結晶度、生物安定性及び架橋度に左右される。一般には、分子量が大きくなる程、結晶度が高くなり、そして生物安定性が大きくなる程、生物分解が遅くなる。
ならば、開裂が促進されるのに対して水の浸入が押さえられるからである。
最も簡単な形態では、治療剤のための生物分解性配送系は、かかる治療剤を重合体マトリックス中に分散させた分散液よりなる。他の具体例では、本発明の組成物からなる製品
は、移植、注射、又はさもなければ体内に全部又は一部分置かれる他の態様で用いられる。かかる製品は、導管組織中に移植又は注射したときに最小限の組織刺激をもたらすことが特に重要である。
一般には、本発明の化合物は、2つの方法のうちの1つで製造することができる。即ち、治療剤、ターゲット配位子及び/又はシクロデキストリン部分を有する単量体を重合させることができ、又は重合体主鎖を治療剤、ターゲット配位子及び/又はシクロデキストリン部分で誘導体化することができる。
CDは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
Lは,それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、同様若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、そして
Mは、単量体の重合を起こさせる条件下に反応混合物中の単量体の1個又はそれ以上の他のMと重合反応をすることができる1個又はそれ以上の反応性部分を有する単量体サブ単位を表わす。
CDは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、
Lは、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して 同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
Xは、それぞれ互いに独立して、重合体の反応性基と共有結合することができるがカルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどの如き反応性基を表わし、そして
Y及びZは、それぞれ互いに独立して、グラフト剤に必要に応じて重合体又は重合体にグラフトした部分と共有結合及び/又は包接錯体を形成させる条件下に、重合体の反応性
基と共有結合、又は重合体にグラフトしたCD部分と包接錯体を形成することができるカルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどの如き包接ホスト又は反応性基を表わす。
含有重合体を製造するための方法である。以下の説明は線状シクロデキストリン分子の製造に焦点を合わせているけれども、当業者は、ここに記載の方法を適当な共単量体A前駆物質の選択によって分枝状重合体を製造するのに適応させることができることを容易に認識するであろう。
を形成することによって線状シクロデキストリン共重合体を製造することができる。以下に提供する実施例は沃素化シクロデキストリン部分について説明しているけれども、当業者には、本発明はヨード基の代わりにアルキル及びアリールスルホネートの如き他の離脱基が存在しうるようなシクロデキストリン部分を企図し包含することが容易に認識されよう。好ましい具体例では、本発明は、上記の如きシクロデキストリン単量体前駆物質を沃素化して式IVa、IVb、IVcの二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物を形成することによって本発明の線状シクロデキストリン共重合体を製造する方法である。
80-4584(1984))。例えば、β−シクロデキストリンを無水ピリジンの存在下にビフェニ
ル−4,4’−ジスルホニルクロリドと反応させてビフェニル−4、4’−ジスルホニルクロリドキャップβ−シクロデキストリンを形成し、次いでこれを沃化カリウムと反応させてジヨード−β−シクロデキストリンを生成することができる。シクロデキストリン単量体前駆物質は、2つの位置においてのみ沃素化される。上記の如くして二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質を共単量体A前駆物質と共重合させることによって、上記の如き式Ia、Ib又はこれらの組み合わせの反復単位を有する線状シクロデキストリン重合体を製造することができる。必要ならば、沃素又はヨード基を他の公知の離脱基で置換することができる。
et al.,J.Org.Chem.16591662(1975))。例えば、ジヨード−β−シクロデキストリンをアジ化ナトリウムと反応させ、次いで還元してジアミノ−β−シクロデキストリンを形成
することができる。シクロデキストリン単量体前駆物質は、2つの位置においてのみアミノ化される。次いで、二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質を上記の如くして共単量体A前駆物質と共重合させて上記の如き式II〜IIIの反復単位又はその組み合わせを
有する線状シクロデキストリン共重合体を製造することができる。しかしながら、二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質のアミノ官能基は、シクロデキストリン部分に直接接合させる必要がない。別法として、アミノ官能基又は他の求核性官能基は、シクロデキストリン単量体前駆物質のヨード又は他の適当な離脱基をアミノ基含有部分、例えば、HSCH2CH2NH2(又は、HW−(CR1R2)n−WH(ここで、Wはそれぞれ互いに独立してO、S又はNR1を表わし、そしてR1及びR2はそれぞれ互いに独立してH、(
非)置換アルキル、(非)置換アリール、(非)置換へテロアルキル、(非)置換ヘテロアリールを表わす)によってより一般的に表わされる二求核性分子)及びハロゲン化金属、炭酸アルカリ若しくはアルカリ土類金属又は第三アミンで置換して式Vd、Ve、Vfの二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物を形成することによって導入されることができる。
rch 44:188-191(1992))。好ましくは、例えば過沃素酸ナトリウムの如き酸化剤が使用される。当業者には、標準酸化条件下において共重合体毎に酸化度が変動し又はそれを変動させうることが理解されよう。かくして、本発明の1つの具体例では、本発明の線状酸化共重合体は、1種の酸化シクロデキストリン単量体を含有することができる。他の具体例では、共重合体の実質上全部のシクロデキストリン単量体が酸化される。
の酸化した二沃素化シクロデキストリン単量体又はそれらの混合物は、先に記載した如き式IVa、IVb、IVcの二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物の酸化によって製造することができる。他の好ましい具体例では、式VIIIa、VIIIb、VIIIc:
の酸化した二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物は、先に記載の如き式VIIa、VIIb、VIIcの酸化した二沃素化シクロデキストリン単量体又はそれ
らの混合物のアミノ化によって製造することができる。更に他の好ましい具体例では、式IXa、IXb、IXc:
の酸化した二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物は、ヨード又は他の適当な離脱基で二置換された酸化シクロデキストリン単量体前駆物質のヨード又は他の適当な離脱基を、例えばHSCH2CH2NH2(又は、より一般的にはHW−(C
R1R2)n−WH(ここで、Wはそれぞれ互いに独立してO、S又はNR1を表わし、そしてR1及びR2はそれぞれ互いに独立してH、(非)置換アルキル、(非)置換アリール、(非)置換ヘテロアルキル、(非)置換へテロアリールを表わす)の如きアミノ又は他の求核性基含有部分で水素化金属、炭酸アルカリ若しくはアルカリ土類又は第三アミンの如き適当な塩基と共に置換することによって製造することができる。
の重合体(限定するものではないが、他の線状シクロデキストリン共重合体を含めて)及び線状酸化シクロデキストリン共重合体に架橋結合させることができる。本発明の架橋結合線状シクロデキストリン共重合体は、架橋結合剤の存在下に線状シクロデキストリン共重合剤を重合体と反応させることによって製造することができる。本発明の架橋結合した線状酸化シクロデキストリン共重合体は、適当な架橋剤の存在下に線状酸化シクロデキストリン共重合体を重合体と反応させることによって製造することができる。架橋剤は、斯界に知られた任意の架橋剤であってよい。架橋剤の例としては、ジヒドラジド及びジスルフィドが挙げられる。好ましい具体例では、架橋剤は、所望ならば架橋結合共重合体が未架橋になりうる程の不安定な基である。
本発明の他の面は、ある種のビジネス実施法を提供する。特に、本発明の方法は、新規な治療用組成物及びその改善された処方物を使用実施することを可能にする。この技術工程は、1つ又はそれ以上の追加的工程と組み合わせると、製薬ビジネス又は好ましくは生命科学ビジネスを実施するための新規な解決策を提供する。例えば、本発明の方法によって調製されたかかる治療薬は、様々な病気モデルにおいて治療薬としての効能について試験することができ、次いで、その潜在的な治療用組成物を毒性及び他の安全面について試験してから、処方し、包装しそしてその後に得られた処方物を病気の処置のために販売することができる。別法として、かかる処方物を開発して販売し又はかかる工程を実施する権利を第三者にライセンス供与して報酬を得ることができる。
a.本発明の化合物(例えば、特許請求の範囲の請求項1〜4の化合物)のいずれかの製薬組成物を含む処方物又はキットを製造し、そして
b.ヘルスケアプロバイダーにかかる処方物又はキットを病気又は疾患の処置に使用するという利益を販売する、
ことを含む製薬ビジネスの実施法を提供する。
a.特許請求の範囲の請求項1〜4の化合物のいずれかの製薬組成物を販売するための
分配ネットワークを準備し、そして
b.患者又は医師に対してその製剤を病気又は疾患の処置で使用するために使用説明書を提供する、
ことを含む製薬ビジネスの実施法を開示する。
a.特許請求の範囲の請求項1〜4の化合物のいずれかの製薬組成物の適当な処方及び投与量を決定し、
b.工程aで確認された処方の治療学的プロフィリングを動物における効能及び毒性について実施し、そして
c.工程bで許容できる治療学的プロファイルを有するとして確認された製薬を販売するための分配ネットワークを準備する、
ことを含む製薬ビジネスの実施法を提供する。
a.特許請求の範囲の請求項1〜4の化合物のいずかの製薬組成物の適当な処方及び投与量を決定し、そして
b.その処方物の更なる開発及び販売のための権利を第三者にライセンス供与する、
ことを含む製薬ビジネスの実施法を提供する。
0)はネクター(米国アラバマ州ハンツビル)から購入された。ポリエチレングリコールジ−p−ニトロフェノールカーボネート(PEG−DiNPC、MW3400)は、シグマ(米国ミゾリー州セントルイス)から購入された。CPTは、BoehringenIngelheim(I
ngelheim、ドイツ国)から購入された。人血漿はシグマから購入され、そしてDI水で再構成された。マウス血漿は、BALB/C雌マウス(CharlesRiver)から集められた新
鮮な血液試料の血液細胞の遠心分離除去によって調製された。6A,6D−ジヨード−6A
,6D−ジデオキシ−β−シクロデキストリン(CDDI、計画2)は、Hwang氏他による先の報告された手順(BiocenjugateChem.12,280-290)に従って合成された。脱イオン水(18−MΩ−cm)は、家庭脱イオン水をバーンステッドE−純精製系に通すことによって得られた。NMRスペクトルは、Bruker AMX500MHz又はVarian300MHzスペクトロメーターで記録された。質量スペクトル(MS)分析は、LCQイオントラップ(ThermoFinnigan)を備えそしてエレクトロスプレーイオン化源を備
えたエレクトロスプレー質量分析計又はMALDI−TOF質量分析計(VoyagerDE-PRO
、Applied Biosystems)のどちらかを用いて実施された。重合体試料のMWは、Hitachi
L‐6200 Intelligent Pump、Anspec RI検出器(ERC−7512、Erma,Inc.)、Precision Detectors DLS検出器(PD2020)、及び二重ゲル透過カラム(PL-aquagel-OH-408μm 300mm×7.5mm,Polymen Laboratory)(ポリエチレングリコール標準液を使用して較正されそしてPBS(1×)を周囲温度において20〜50mg/mLの濃度及び0.7mL/分の液量で使用して溶離された)を備えたGPC装置系で分析された。CD誘導体は、UV検出器(SystemGold 168Detector,Beckman Coulter)及び蒸発型光散
乱(ELS)検出器(Sedex 75,Sedere,フランス国)を備えたHPLC装置系でC−1
8逆相カラムを用いて分析された。CPT、CPT誘導体及び重合体−CPT結合体は、蛍光検出器(FD‐500,GTI/SpectroVision,Groton,Technology,Inc.)を備えたC−18
逆相カラム(HIRPB−4438,4.6×150mm、RichardScientific)を持つ
HPLC装置系で燐酸カリウム緩衝液(pH4.1)及びアセトニトリルの勾配を用いて分析された。蛍光検出器の励起及び放射波長は、それぞれ、370nm及び440nmに設定された。
計画XV
磁気撹拌棒、シュレンクアダプター及び隔壁を備えた500mLの丸底フラスコに、7.92g(6.98ミリモル)の乾燥β−シクロデキストリン及び250mLの無水ピリジン(オールドリッチ・ケミカル・カンパニー・インコーポレーテッド)を仕込んだ。得られた溶液を窒素下に50℃で撹拌し、この間に2.204g(6.28ミリモル)のビフェニル−4,4’−ジスルホニルクロリドを15分間隔で4つの等部分で加えた。50度で更に3時間撹拌した後、溶剤を真空で除去し、そして残留物に水中の0〜40%アセトリトリルの勾配溶離を使用して逆相カラムクロマトグラフィーを施した。各画分を高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析し、そして適当な画分を一緒にした。アセトニトリルの大半を回転型蒸発器で除去した後、得られた水性懸濁液を乾固まで凍
結真空乾燥した。これは、3.39g(38%)の1を無色固体として生じた。
計画XVI
磁気撹拌棒、シュレンクアダプター及び隔壁を備えた40mLの遠心管に、1.02g(7.2ミリモル)の1、3.54g(21.3ミリモル)の乾燥粉末ヨウ化カリウム(オールドリッチ)及び15mLの無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(オールドリッチ)を仕込んだ。得られた懸濁液を窒素下に80℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、固形物をろ過によって分離し、そして上澄み液を集めた。固体沈殿物を無水DMFの第二部分で洗浄し、そして上澄み液を一緒にし、そして真空濃縮した。次いで、残留物を14mLの水中に溶解し、そして氷浴中で冷却してから、0.75mL(7.3ミリモル)のテトラクロルエチレン(オールドリッチ)を急速な撹拌下に加えた。沈殿した生成物をメジウムガラスフリットでろ過しそしてアセトンの小部分で洗浄してから、それを真空下にP2O5で14時間乾燥させた。これは、0.90g(92%)の2を白色固体として生じた。
)
計画XVII
磁気撹拌棒及び隔壁を備えた25mLのシュレンクフラスコに、0.91mL(7.37ミリモル)の2−アミノエチルチオール酸ナトリウムの0.81Mエタノール溶液を仕込んだ(Fieser,L.F;Fieser,M.ReagentsforOrganic Synthesis;Wiley:New York,1967;V
ol.3,pp.265-266)。この溶液を蒸発乾固し、そして固形物を5mLの無水DMF(オー
ルドリッチ)中に再溶解した。6A,6D−ジヨード−6A,6D−ジデオキシ−β−シクロデキストリン(2)(100mg、7.38×10-5モル)を加え、そして得られた懸濁液を窒素下に60℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、溶液を真空濃縮にそして残査を水中に再溶解した。0.1N−HC1で酸性化した後、溶液を“Toyopear1 SP−650M”イオン交換カラム(NH4 +型)に適用し、そして生成物を0〜0.4M重炭酸アンモニウム勾配で溶離した。適当な画分を一緒にし、そして乾固まで凍結真空乾燥した。これは、80mg(79%)の3を白色粉末として生じた。
4.69g(3.17ミリモル)の2を100mLの脱ガスした水中に溶解させた溶液に、0.489g(6.34ミリモル)の新たに昇華したシステアミンを加えた。この溶液を還流下に2時間撹拌した。室温に冷却しそして1N−HClで酸性化した後、溶液を“Toyopearl SP−650M”イオン交換カラム(NH4 +型)に適用し、そして生成物を0〜0.2M重炭酸アンモニウム勾配で溶離した。適当な画分を一緒にし、そして乾固まで凍結真空乾燥した。この操作は、1.87g(39%収率)の白色固形物をもたらした。この固形物はTLC(シリカゲル、n−PrOH−AcOEt−H2O−N
H3aq5/3/3/1、ニンヒドリンによる検出)によって特徴づけられ、そして3に
相当する主スポットを示した。ペルセプティブ・バイオシステムズ・インコーポレーテッドによって供給される2メートルのELITE測定器にマトリックス補助レーザー脱着/イオン化(MALDI)タイムオブフライト(TOF)質量スペクトルが記録された。3についてのMALDI−TOFm/zの理論値:1252、実測値:1253.5(M+H)+、1275.5(M+Na)+、1291.4(M+K)+、13C NMR(Bru
ker 500MHz,D2O)δppm:32.1(S−CH2)及び38.8(CH2
−NH2)、32.9(Sに隣接するC6)、60.2(OHに隣接するC6)、70.8
、71.4、72.5(C2、C3、C5)、81.8(C4)、101.7(Cl)。
計画XVIII
磁気撹拌棒、凝縮器及び隔壁を備えた500mLの2口丸底フラスコにおいて、167mLの0.1M炭酸ナトリウム緩衝液を45分間ガス抜きした。この溶液に、1.96g(16.2ミリモル)のL−システイン及び10.0g(73.8ミリモル)のジヨード−デオキシ−β−シクロデキストリン2を加えた。得られた懸濁液を還流温度においてその溶液が透明(無色)に変わるまで4.5時間加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、そして1N−HClを使用してpH3に酸性化した。生成物をアセトンの緩やかな添加(溶液の3倍重量比)によって沈殿させた。これは、CD−ビスシステイン(90.0%)、未反応シクロデキストリン、CD−モノシステイン及びシスチンを含有する9.0gの粗物質を生じた。得られた固形物に、0〜0.4M重炭酸アンモニウムの勾配溶離を使用して陰イオン交換カラムクロマトグラフィー(SuperQ650M,TosohBioscience
)を施した。すべての画分をHPLCによって分析した。所望の画分を一緒にし、そして溶剤を真空下に100mLまで減少させた。最終生成物は、アセトンを添加するか又はメタノールを添加することによって沈殿された(溶液の3倍重量比)。4が60〜90%収率で得られた。1H NMR(D2O)δ5.08(m,7H,CD−2−CH),3.79−3.94(m,30H,CD−3,4−CH,CD−CH2,Cys−CH),3.
49−3.62(m,14H,CD−5,6−CH),2.92−3.30(m,4H,
Cys−CH2).13C NMR(D2O)δ172.3,101.9,83.9,81.6,81.5,73.3,72.2,72.0,60.7,54.0,34.0,30.6.ESI/MS(m/z):1342[M]+,1364[M+Na]+。4の純度は、HPLCによって確認された。
計画XIX
磁気撹拌棒、凝縮器及び隔壁を備えた100mLの3口丸底フラスコにおいて、50mLの0.1M炭酸ナトリウム溶液を2時間ガス抜きした。フラスコにメルカプト酢酸(0.46mL、6.64ミリモル)を注射し、そして溶液のpHを1N−水酸化ナトリウムで9.3に調節した。この得られた溶液に3.00g(2.21ミリモル)のジヨード−β−シクロデキストリン2を加え、そして80℃で1時間加熱した。この溶液温度を、それが100℃に達するまで1時間毎に10℃向上させた。還流温度で3時間後、透明な無色溶液を室温に冷却し、そして1N−HClを使用してpH3.5に酸性化した。粗生成物を、アセトンの穏やかな添加によって沈殿(crashout)させた(溶液の3倍重量比)
。得られた固形物に、0〜0.4M重炭酸アンモニウム溶液の勾配溶離を使用して陰イオン交換カラムクロマトグラフィーを施した。これは、1.8%(63.4%)の5を無色固体として生じた。ESI/MS(m/z):1281[M]-。この化合物の純度をH
PLCで確認した。
計画XX
磁気撹拌棒、凝縮器及び隔壁を備えた50mLの丸底フラスコに、5mLの脱ガスした0.1M炭酸ナトリウム溶液中に入れた0.101g(0.425ミリモル)のH−Glu(Obz1)−OH及び0.15g(0.106ミリモル)のジヨード−β−シクロデキストリン2を仕込んだ。この溶液混合物を100℃で2時間加熱した。次いで、溶液を室温に冷却しそしてpH4に酸性化してから、MWCO500膜において24時間透析した。6の収率は0.142g(83.6%)であった。
計画XXI
磁気撹拌棒、凝縮及び隔壁を備えた50mLの丸底フラスコに、5mLの脱ガスした0.1M炭酸ナトリウム溶液中に入れた0.124g(0.443ミリモル)のH−リシン(Z)−OH及び0.15g(0.111ミリモル)のジヨード−β−シクロデキストリン2を仕込んだ。この溶液混合物を100℃で4時間加熱した。次いで、溶液をろ過し、そしてろ液のpHを8.5に調整してから、MWCO500膜において24時間透析した。7の収率は0.124g(68.9%)であった。
,Carbohydrate Research,18,p.29(1971))
計画XXII
磁気撹拌棒、真空アダプター及び隔壁を備えた500mLの丸底フラスコに、乾燥β−シクロデキストリン(8.530g、7.51ミリモル)と200mLの脱水ピリジンとの溶液を仕込んだ。この溶液を0℃に冷却してから、1.29g(6.76ミリモル)の塩化トシルを加えた。得られた溶液を夜通し放置して室温に温めた。ピリジンを真空でできるだけ多く除去した。次いで、得られた残査を40mLの熱水から2度再結晶させて7.54g(88%)の白色結晶質固体8を生成した。
計画XXIII
磁気撹拌棒及びシュレンクアダプターを備えた丸底フラスコに、8、15当量の沃化カリウム及びDMFを仕込んだ。得られた混合物を80℃で3時間加熱し、その後に反応を放置して室温に冷却した。次いで、混合物をろ過して沈殿物を除去し、そしてろ液を蒸発乾固し、それを水中に0℃で再溶解した。テトラクロルエチレンを加え、そして得られたスラリーを0℃で激しく撹拌しながら20分間撹拌した。固形物9をメジウムガラスフリットに集め、アセトンと共に砕きそしてP2O5上に貯蔵した。
計画XXIV
100mLの脱ガスした水中に溶解した9の溶液に、1当量の新たに昇華させたシステアミンを加えた。この溶液を還流下に2時間撹拌した。室温に冷却しそして1N−HClで酸性化した後、溶液を“Toyopeal SP−650M”イオン交換カラム(NH4 +型)に適用し、そして生成物を重炭酸アンモニウムの勾配で溶離した。適当な画分を一緒にし、そして乾固まで凍結真空乾燥させて10を生成した。
62)
計画XXV
t−Boc−グリシン(0.9g、4.7ミリモル)を350mLの無水塩化メチレン中に室温で溶解させ、そしてこの溶液にDIPC(0.75mL、4.7ミリモル)、D
MAP(382mg、3.13ミリモル)及びカンプトセシン(0.55g、1.57ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を放置して室温に温め、そして16時間放置した。この溶液を0.1N−HClで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下に蒸発させて白色固体を生成し、これをメタノールから再結晶させてt−Boc−グリシンのカンプトセシン−20−エステルを生成した:1H NMR(DMSO−d6)7.5−8.8(m),7.3(s),5.5(s),5.3(s),4(m),2.1(m),1.6(s),1.3(d),0.9(t)。t−Boc−グリシンのカンプトセシン−20−エステル(0.595g、1.06ミリモル)を塩化メチレン(7.5mL)とTFA(7.5mL)との混液中に溶解し、そして室温で1時間撹拌した。溶剤を除去し、そして残留物を塩化メチレン及びエーテルから再結晶させて0.45gの11を得た。1H NMR(DM
SO−d6)δ7.7−8.5(m);7.2(s),5.6(s),5.4(s),4
.4(m),2.2(m),1.6(d),1.0(t),13C NMR(DMSO−d6)δ168.6,166.6,156.5,152.2,147.9,146.2,1
44.3,131.9,130.6,129.7,128.8,128.6,128.0,127.8,119.0,95.0,77.6,66.6,50.5,47.9,30.2,15.9,7.9.ESI/MS(m/z)予測値405;実測値406(M+H)。
計画XXVI
t−Boc−GlyGlyGly(1.359g、4.7ミリモル)を350mLの無水塩化メチレン中に室温で溶解し、そしてこの溶液にDIPC(0.75mL、4.7ミリモル)、DMAP(382mg、3.13ミリモル)及びカンプトセシン(0.55g、1.57ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を放置して室温に温め、そして16時間そのままにした。この溶液を0.1N−HClで洗浄し、乾燥しそして減圧下に蒸発させて白色固形物を得、これをメタノールから再結晶させてt−Boc−GlyGlyGlyのカンプトセシン−20−エステルを得た:1H NMR(DMSO−d6)δ8.40(s),8.25(d),7.91(d),7.78(m),7.65(t),7.26(s),7.05(br,s),5.65(d),5.40(d),5.25(s),5.10(br、s),3.75−4.42(m),2.15−2.35(m),1.45(s),0.95(t)。t−Boc−GlyGlyGlyのカンプトセシン−20−エステル(1.5g、1.06ミリモル)を塩化メチレン(10mL)とTFA(10mL)との混液中に溶解し、そして室温で1時間撹拌した。溶剤を真空除去し、そして残留物を塩化メチレン中に再溶解した。この溶液をエーテル中に注ぎ入れて即時の沈殿物(黄色)を得た。この沈殿物をろ過し、そして冷たいエーテルで洗浄して1.31gの12を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ8.79(s),7.75−8.61(m),7.10(s),5.55(s),3.90−4.37(m),3.86(s),3.54(s),2.11−2.23(m),0.95(t).ESI/MS(m/z)予測値519;実測値520(M+H)。
11及び12をPBS緩衝液(pH7.4)中に室温で溶解させて溶液(約500μg/mL)を調製した。この溶液を更に8.5%のH3PO4中に10μg/mLまで希釈した。C18RP(逆相)カラム及び蛍光検出器を備えたHPLCを使用し、そして50/50(v/v)のアセトニトリル/燐酸カリウム緩衝液(pH4.1)を使用して加水分解速度を分析した。11(又は12)及び放出されたCPT(ラクトン型)のピークを積分した。水溶液中のエステル結合の安定性はペプチドの長さに依存する。かくして、薬剤の離脱速度(加水分解速度)は、ペプチドの長さを調整することによって調節することができる。図2を参照されたい。
CPT、11又は12をDMSO中に1mg/mLで溶解し、次いでPBS(1X、pH7.4)で1μg/mLに希釈した。30μLの溶液をHPLC中に室温において選択した時間間隔で注ぎ入れた。CPT、11又は12のCPTラクトン型からのピーク面積を積分した。
計画XXVII
N,N−ビスCBZ−リシン(311mg、0.75ミリモル)を56mLの無水塩化メチレン中に室温で溶解した。この溶液にDIPC(0.12mL、0.75ミリモル)、DMAP(0.61mg、0.5ミリモル)及びカンプトセシン(0.087g、0.25ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を放置して室温に温め、そして16時間そのままにした。溶液を0.1N−HClで洗浄し、脱水し、そして減圧下に蒸発させて淡黄色の固形物を得、これをメタノールから再結晶させてN,N−ビスCBZ−Lys13のカンプトセシン−20−エステルを生成した。13の精製は、TLC及びHPLC分析を基にして満足であった。
11をクロロホルム中に溶解した。N,N−DiBoc−Lys−NHS(1.0当量)を加え、次いでトリエチルアミン(1.0当量)を加えた。この混合物を還流速度で16時間撹拌し、水で2回抽出し、次いでMgSO4で脱水した。溶剤を高真空下に除去し
てN,N−DiBoc−Lys−Gly−CPTを生成した。この化合物に等容量のCH2Cl2とTFAとの混合物を加え、そして還流温度で1時間撹拌した。次いで、溶剤を真空下に除去した。残留物をCHCl3中に再溶解した。この溶液にエーテルを加えて生成
物14を検出(crash out)させた。沈殿物をエーテルで数回洗浄し、次いで真空乾燥し
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して14を純TFA塩の形態で生成した。
触媒的量のDMAP及びDIEA(1当量)の存在下に、無水コハク酸の溶液に脱水CHCl3に入れた11(1当量)を混合した。この混合物を還流温度で24時間撹拌して
15を得た。15を晶出によって精製した。
慣用のDCC/NHS法を使用して15をそのNHSエステルに転化させた。次いで、トリエチルアミンの存在下に、15のNHSエステルをDMSOに入れたグルタミン酸(1.0当量)と反応させた。この溶液をエーテルに加えて16を沈殿させた。16を晶出によって精製した。
11及びBoc−Glu(NHS)−NHS(0.4当量)をアルゴン下にCHCl3
中で混合してから、その混合物にトリエチルアミン(1当量)を加えた。この溶液を還流温度で16時間撹拌し、次いで酸性水で洗浄した。有機層を脱水し、次いで溶剤を真空下に除去した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーの使用によって精製した。次いで、精製した化合物をTFAとCH2CH2との等容量混液中に溶解した。混合物を還流温度で1時間撹拌し、次いでエーテル中に注ぎ入れた。沈殿物17をエーテルで洗浄し、そして真空乾燥した。
計画XXVIII
CPT(197mg、0.566ミリモル)を30分間真空処理した。無水クロロホルム(100mL)をアルゴン下に加えた。ホスゲン(1.34mL、20%トルエン溶液)を0℃で加えた。氷浴を除き、そして溶液を室温まで温めた。2時間後、溶剤を高真空下に除去した。残留物に脱水DMSO(50mL)を加え、次いで200mgのCD−NH2(シクロデキストリン・テクノロジー・インコーポレーテッド)及びトリエチルアミ
ン(4mL、過剰)を加えた。16時間後、溶液を200mLのエーテルに注ぎ入れた。沈殿物をエーテルで十分に洗浄し、次いで乾燥させた。167mgの黄色粉末(18)が得られた(62%収率)。18のTLC分析(シリカゲル):Rf=0(CHCl3/MeOH v/v=5/1で展開)。CPTのTLC分析:Rf=0.65(CHCl3/MeOH v/v=5/1で展開)。溶解度:水中で>10mg/mL。これは、CPTをシクロデキストリン分子に共有結合させると、CPTの水溶解度を実質的に向上させることができることを示す(遊離CPTの水溶解度<0.004mg/mL)。
計画XXX
CCD1(141.3mg、0.1ミリモル)及びシスチン(24mg、0.1ミリモル)を脱水DMSO(0.3mL)及びピリジン(0.1mL)中に溶解した。この混合物をアルゴン下に72℃で夜通し撹拌した。水(10mL)を加えた。沈殿物をろ過し、そしてろ液を10,000MWCO膜(Spectra/Por7)で48時間透析した。白色粉末
23(8mg)が得られた。
計画XXXI
CD−ビス(グルタミン酸−γ−ベンジルエステル)6及びエチレングリコールビスエチルアミンを脱水DMSO中に溶解した。この混合物にEDC(3当量)及びスルホ−NHS(2当量)を加えた。この溶液をアルゴン下に還流温度において2日間撹拌した。次いで、溶液を10,000MWCO透析膜に移し、そして48時間透析した。冷凍真空乾燥後、白色粉末が得られた。次いで、この固形物をDMSO及びメタノール溶剤混液中に溶解させ、そして10%Pd/C触媒の存在下にH2で24時間処理した。この溶液をエ
ーテル中に注ぎ入れて生成物を検出させた。高真空下での乾燥後、25が得られた。
計画XXXII
CDDM、5及びLys−Gly−CPT、14を脱水DMSO中に溶解した。この混
合物にEDC(3当量)及びスルホ−NHS(2当量)を加えた。この溶液をアルゴン下に還流温度において2日間撹拌した。次いで、溶液をエーテル中に注ぎ入れた。沈殿物27を真空下に乾燥させた。
計画XXXIII
CDDC(3)及びN,N−DiBoc−シスチンを脱水DMSO中に溶解した。この混合物にEDC(3当量)及びスルホ−NHS(2当量)を加えた。この溶液をアルゴン下に還流温度において2日間撹拌した。次いで、溶液を10,000MWCD透過膜に移し、そして48時間透析した。凍結真空乾燥後、白色粉末であるDDC−Cys(Boc)重合体28が得られた。この白色粉末28にHCl及びDMSO溶液の混合物を加えた。この溶液を還流温度において1時間撹拌し、次いで10,000MWCO膜を使用して水に対して24時間透析した。29が白色固形物として得られた。
計画XXXIV
生物分解性ポリホスホエステルの合成法は、Wang.J氏他の文献(JACS,2001,123,9480−9481)に見い出すことができる。
計画XXXV
N−アクリルオキシスクシンイミド(ポリサイエンセズ・インコーポレーテッド)からCPT、トリエチレングリコールモノメチルエーテル及びCD−モノシスタミンのアクリレート単量体を合成することができる。これらの単量体を脱水DMSO中において1:1:1比で混合した。この混合物にアルゴン下にAIBNを加えた。この溶液を、溶液が粘性になるまで還流温度において24〜48時間撹拌した。重合体−CPT結合体33をエーテルで沈殿させ、そして真空下に乾燥させた。
計画XXXVI
ポリ(エチレン−alt−無水マレイン酸)(オールドリッチ)をDMSO中に溶解した。10(0.4当量の反復単位)及び12(0.4当量の反復単位)を加えた。この溶液を70℃で16時間加熱し、次いでエーテルで沈殿させた。得られたCD−グラフト−ポリ(エチレン−alt−無水マレイン酸)−GlyGlyGlyCPT34を高真空下に乾燥させた。
計画XXXVII
DMSO中においてポリグルタメート(シグマ−オールドリッチから)に10(0.5当量の反復単位)及び11(0.5当量の反復単位)を混合した。この溶液にEDC(3当量)、NHS(2当量)及びDIEA(1.0当量)を加えた。溶液を16時間撹拌し
、次いでエーテルで沈殿させた。高真空下での乾燥後、ポリグルタメート−CD−CPT結合体35が得られた。
A.CD−BisCls−Peg3400共重合体36の合成及び特性表示
ポリ(CDDCys−PA−PEG)、36aの合成
4(アセトンでの沈殿後、63mg、0.047ミリモル)及びPEG−DiSPA(MW3400、160mg、0.047ミリモル)を真空下に8時間乾燥させた。この混合物に無水DMSO(1.26mL)をアルゴン下に加えた。10分間の撹拌後、無水ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、19μL、2.3当量)をアルゴン下に加えた。この反応混合物をアルゴン下に120時間撹拌した。10,000MWCO膜(Spectra/Por7)を使用して重合体含有溶液を水に対して48時間透析し、そして凍結真空乾燥させて196mgの36aを生成した(90%、表1)。Mw=57.4kDa,Mn=41.7kDa,Mw/Mn=1.38。1H NMR(D2O)δ5.08(m,CD−2−H),4.27(m,Cys−CH),2.72−3.76(m,CD−3,4,5,6−CH,CD−CH2,PEG−CH2),2.44(m,Cys−CH2)
。
36aと同様の重合条件下にポリ(CDDCys−CB−PEG)(36h−i)を得た。重合条件、単量体選択、重合体分子量、多分散度及び収率に関する詳細を表1に記載する。36g:1H NMR(D2O)δ5.10(m,CD−2−H),4.25−4.37(m,Cys−CH),2.72−3.86(m,CD−3,4,5,6−CH,CD−CH2,PEG−CH2),2.21(m,Cys−CH2)。36h−i:1H NMR(D2O)δ5.05(m,CD−2−H),4.56(m,Cys−CH),2.7
0−3.93(m,CD−3,4,5,6−CH,CD−CH2,PEG−CH2),2.38(m,−OCH2CH2CH2C(O)−NH−),2.34(m,Cys−CH2),1.90(m,−OCH2CH2CH2C(O)−NH−)。
10kDaを超えたMwを有する重合体36gをもたらし、これに対して、4とPEG−DiBTC及びPEG−DiNPCとの反応は、それぞれ、連結カルバメート部分及び50kDaを超えたMwを有する重合体36h及び36iを生成した(表1)。
4(メタノールによる沈殿後)(56.2mg、0.0419ミリモル)及びPEG−DiSPA(147mg、0.0419ミリモル)を真空下に4〜8時間乾燥させた。この混合物に脱水DMSO(1.1mL)をアルゴン下に加えた。10分間の撹拌後、DIEA(16μL、2.2当量)をアルゴン下に加えた。重合溶液の一部分(150μL)を取り出し、そしてエーテルで選択した時間(2時間、18時間、43時間、70時間、168時間及び288時間)において沈殿させた。沈殿した重合体のMWを先に記載の如くして測定した。
計画XXXIX
ポリ(CDDCys−PA−PEG)−GlyGlyGly−CPT(HGGG6)の合成
36e(1.37g、0.30ミリモルの反復単位)を脱水DMSO(136mL)中
に溶解した。この混合物を10分間撹拌した。この重合体溶液に12(419mg、0.712ミリモル、2.36当量)、DIEA(0.092mL、0.712ミリモル、2.36当量)、EDC(172mg、0.903ミリモル、3当量)及びNHS(76mg、0.662ミリモル、2.2当量)を加え、そして約15分間撹拌した。重合体をエチルエーテル(1L)で沈殿させた。エーテルを注ぎ出し、そして沈殿物をCH3CN(
3×100mL)で洗浄した。沈殿物を600mLの水中に溶解させた。いくらかの不溶性固形物を0.2μmフィルターによってろ過した。25,000MWCO膜(Spectra/Por 7)を使用して溶液をDI水中において10〜15℃で10時間透析した。透析水を60分毎に変えた。重合体−薬剤結合体溶液を0.2μMフィルターに通すことによって殺菌した。この溶液を凍結真空乾燥させて黄色固形物HGGG6(1.42g、85収率)を生成した。
HGGG6を生成するのに使用したと同様の態様で36fへの12の結合を実施したが、但し、この結合体を25,000MWCO膜の変わりに10,000MWCO膜(Spectra/Pro 7)で透析した。LGGG10の収率は83%であった。
HGGG6を生成するのに使用したと同様の態様で、36eへの11の結合を実施した。HG6の収率は83%であった。
36e(1.5g、0.33ミリモルの反復単位)を脱水DMSO(150mL)中に溶解した。この混合物を10分間撹拌した。この重合体溶液に12(941mg、1.42ミリモル、4.5当量)、DIEA(0.258mL、1.49ミリモル、4.5当量)、EDC(283mg、1.49ミリモル、4.5当量)及びNHS(113mg、0.99ミリモル、3当量)を加え、そして約24時間撹拌した。結合体溶液にEDC(142mg、0.75ミリモル、2.3当量)及びNHS(56mg、0.5ミリモル、1.5当量)の他の部分を加えた。重合体を更に22時間撹拌した。操作手順は、HGGG6の合成に対するものと同じであった。HGGG10の収率は77%であった。
HGGG6、LGGG10、HG6及びHGGG10の原溶液をDMSO中において10mg/mLの濃度で調製した。1N−NaOHを使用して、相当する原溶液のアリコートを100μg/mLに希釈した。この塩基性溶液中でCPTを完全に加水分解し、そして室温において2時間内にそのカルボキシレート型に転化した。この溶液のアリコートを8.5%のH3PO4を使用して10μg/mLに希釈し、そしてCPTカルボキシレート型をそのラクトン型に転化した。この溶液の30μLをHPLC中に注ぎ入れた。CPTラクトン型からのピーク面積を積分し、そして標準曲線と比較した。
mLに相当する)。HGGG6、LGGG10、HG6及びHGGG10に関するデータを表2に要約する。
PBS中におけるCPTの離脱
HGGG6及びHG6をPBS(1×、pH7.4)中において1mg/mLで調製した。この溶液の100μLアリコートを1.5mLのエッペンドルフ管に移し、そして37℃で培養した。培養した試料を選択した時間間隔で急冷し、そして分析まで−80℃で貯蔵した。各溶液をメスフラスコにおいて8.5%H3PO4で5mLの全容量に希釈した。かかる溶液の30μLをHPLC中に注ぎ入れた。CPTラクトン型からのピーク面積を積分し、そして標準曲線と比較した。
HGGG6及びHG6原溶液のアリコートを希釈してPBS(1×、pH7.4)中における0.5mg/mLの最終濃度を得た。この溶液を人血漿の凍結真空乾燥粉末に加えて100%の人血漿を推挙される量によって再構成した。この溶液を1.5mLのエッペンドルフ管に等容量(250μL)で分割して入れ、37℃で培養し、そして選択した時点で停止させた。試料を分析まで−80℃で貯蔵した。試料を固相抽出カラムによって血漿から分離した。固相抽出カートリッジ(ウオーターズからのOasis HLB 1ccカートリッジ)を1mLのアセトニトリルで次いで1mLの85%H3PO4で予備状態調節してから負荷を行った。負荷に先立って試料を等容量の85%H3PO4で酸性化した。酸性化した溶液をカートリッジに装填した後、床を3×1mLの水で洗浄した。離脱し
たCPT及び重合体結合体を3×1mLのアセトニトリル及び燐酸カリウム緩衝液の混合溶液(pH4.1)(60/40v/v)で希釈した。溶離した溶液を5mLのメスフラスコにおいて5mLの全容量に希釈した。30μLのかかる溶液をHPLCに注入した。CPTラクトン型からのピーク面積を積分し、そして標準曲線と比較した。
の存在下にそれぞれ25時間及び22時間に、100%人血漿(“HP”)ではそれぞれ1.7時間及び1.6時間に、そして100%マウス血漿(“MP”)ではそれぞれ2.6時間及び2.2時間に低下した。アルブミン(“Alb”)又はアセチルコリンステアラーゼ(“AcCho”)の存在下におけるHG6及びHGGG6の両方のCPT離脱速度は、PBSにおけると同じ程度の大きさであった。PBS(pH6.1)よりも低いpHで酵素カテプシンB(pH6.1で活性)を含む又は含まない緩衝溶液では、HG6及びHGGG6の両方から144時間までの時間の間に全結合CPTの50%未満しか離脱されなかった(表3)。
酸性(pH=1.2)から塩基性(pH13.1)の範囲にわたるpHを有する緩衝溶液においてHGGG6及びHG6を1mg/mLで調製し、そして37℃で24時間培養した。各溶液のアリコートを85%H3PO4で約100μg/mLに希釈した。30μLのかかる溶液をHPLC中に注入した。CPTラクトン型からのピーク面積を積分し、そして標準曲線と比較した。
“European Collection of Cell Cultures”(英国ウイルトシャ州サリルバリー)から人間の卵巣癌腫A2780細胞株を入手した。“AmericanType CultureCollection”(
米国メリーランド州ロックビル)から人間の結腸直腸腺癌種HT29、人間の前立腺癌種PC−3及び人間の結腸腺癌種LS174T細胞株を入手した。細胞を96−ウエルプレートに5000細胞/ウエルで播種し、そして10%の胎児牛血清を含有する培地中において吸湿5%CO2雰囲気下に37℃で24時間成長させた。この培地を、CPT、36
e、HGGG6又はHG6を1nM〜10μMのCPT及び36eの範囲にわたる濃度(HGGG6及びHG6に対するCPT当量)で含有する新鮮な培地で置き換えた。各濃度において、プレート当たり3個のウエルが処理された。細胞成長に及ぼす化合物の影響を72時間後のMTT分析によって測定した。培地を取り出し、細胞をPBSで濯ぎ、MTT溶液を0.5mg/mLの濃度で加え、そしてプレートを37℃で4時間培養した。培地を取り出し、そしてホルマザン結晶をDMSO中に可溶化した。“SPECTRA FluorPlus”プレートレコーダー(テカン、米国ノースカロライナ州ダーハム)を使用して560nmにおいて吸光度を測定した。細胞生存の百分率を未処理細胞と比較して計算し、そして投与量対細胞生存率のプロットからIC50を決定した。CPT、36e、HGGG6又はHG6のIC50データを表4に記載する。
36e(54mg、0.012ミリモルの反復単位)を脱水DMSO(226mL)中に溶解し、そして10分間撹拌した。この重合体溶液に、11と同様にして調製したTFA−Ala−CPT(15mg,0.028ミリモル、2.36当量)、DIEA(4.88mL、0.028ミリモル、2.36当量)、DCC(24.52mg、0.12ミリモル、10当量)及びNHS(13.6mg、0.12ミリモル、10当量)を加えた。混合物を約16時間撹拌した。重合体をエーテル(40mL)で沈殿させ、エーテル(2×30mL)でそしてCH3CN(2×10mL)で洗浄した。次いで、これをpH4
の水溶液(10mL)中に再溶解し、そして25,000MWCO膜を使用して室温で48時間透析した。次いで、溶液を殺菌済みの0.2μmフィルターに通し、次いで凍結真空乾燥させて37(46mg、85%)を得た。塩基を使用して37からCPTを離脱した後、蛍光検出器を備えたHPLCを使用して薬剤負荷の重量百分率を計算すると5.5%であった。37における遊離CPTは<1%である。
36e(54mg、0.012ミリモルの反復単位)を脱水DMSO(226mL)中に溶解し、そして10分間撹拌した。この重合体溶液に、11と同様にして調製したTFA−Leu−CPT(16mg、0.028ミリモル、2.36当量)、DIEA(4.88mL、0.028ミリモル、2.36当量)、DCC(24.52mg、0.12ミリモル、10当量)及びNHS(13.6mg、0.12ミリモル、10当量)を加えた。この混合物を約16時間撹拌した。重合体をエーテル(40mL)で沈殿させ、エーテル(2×30mL)でそしてCH3CN(2×10mL)で洗浄した。次いで、これをp
H4の水溶液(10mL)中に再溶解し、そして25,000MWCO膜を使用して室温で48時間透析した。次いで、この溶液を殺菌済み0.2μmフィルターに通し、次いで凍結真空乾燥させて38(42mg、78%)を生成した。塩基を使用して38からCPTを離脱した後、蛍光検出器を備えたHPLCを使用して薬剤負荷の重量百分率を計算すると5.0%であった。38における遊離CPTは<1%である。
計画XXXX
4(25mg、0.0186ミリモル)及びFITC−Peg5000−NHS(シエアウォーター、186mg、0.0373ミリモル)を脱水DMSO(2mL)中に溶解した。この混合物にDIEA(0.0094mL、0.056ミリモル、3当量)を加えた。混合物を暗所に保ち、そして24時間撹拌した。次いで、水(10mL)を加え、そして10,000MWCOを使用して溶液を暗所で約48時間透析した。凍結真空乾燥後、黄色重合体39が得られた。重合体をMS及び1H NMRによって特徴づけた。
計画XXXXI
磁気撹拌棒及び隔壁を備えた100mLの丸底フラスコに、10g(2.99ミリモル)のポリエチレングリコールMw3350、2.0g(20ミリモル)の無水コハク酸及び50mLの無水ピリジンを仕込んだ。この溶液を50℃で16時間撹拌後、溶剤を回転型蒸発器によって除去した。残留物を30mLの水中に再溶解し、そして10mLのクロロホルムで3回抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、そしてろ過した。次いで、溶剤
を濃縮し、そしてジメチルエーテル中で沈殿させた。これは、90.6%の収率で9.6gのビススクシンイミジルPeg3400をもたらした。生成物を逆相カラム高性能液体クロマトグラフィーによって分析した。
50mLのパール形フラスコに100mg(0.0746ミリモル)の4及び254mg(0.0746ミリモル)の40aを仕込んだ。一緒にした固形物を真空下に24時間乾燥させてから、1mLの無水DMSO及び2.2当量(0.164ミリモル)のDIEAを加えた。この溶液混合物を室温で3日間撹拌し、次いでジエチルエーテル中で沈殿させた。これは、160%の40bをもたらした。Anspec RI検出器、Precision
Detectors DLS検出器及びProgel−TSK G 3000 pwxLカラムを備え
た日立HPLC装置系において0.7mL/分の流量で0.1MのPBSを溶剤として使用して分子量を分析した。Mw=93,000、Mn=61,000及びMw/Mn=1
.5。
40b(201.8mg、0.044ミリモルの反復単位)、TFA−GlyGlyGly−CPT12(66mg、0.105ミリモル、2.36当量)、EDC(25.5mg、0.133ミリモル、3当量)及びNHS(11mg、0.0977ミリモル、2.2当量)を脱水DMSO(6mL)中に溶解し、そして30分間撹拌した。この重合体溶液にDIEA(19μL、0.105ミリモル、2.36当量)を加えた。この混合物を約41時間撹拌した。重合体をジエチルエーテル(250mL)で析出し、そしてアセトニトリル(3×25mL)で洗浄した。次いで、これをpH4の水(10mg/mL)中に再溶解し、そして10,000MWCO膜を使用して室温で24時間透析した。次いで、溶液を殺菌済み0.2μmフィルターに通し、次いで凍結真空乾燥させて41(128mg、52%)を生成した。塩基を使用して41からCPTを離脱した後、蛍光検出器を備えたHPLCを使用して薬剤負荷の重量百分率を計算すると6.95%であった。
O4緩衝液を使用して遊離CPT(ラクトン型)を分析した。半減期を測定すると3時間
であった。
PBS(pH7.4)溶液中で再構成した人の血漿において50mg/mLの40b溶液を調製した。100μLのアリコートを37℃で培養した。各試料管を特定の時点で取り出しそして900μLの冷たいメタノール中で析出させた(crashout)。この溶液を
遠心分離し、そして上澄み液をHPLC/ELS検出器で分析した。得られたスペクトルを図7に示す。
方法I.短Peg結合を有するCD−BisCys−Peg共重合体及びそのGlyCPT結合体の合成
例33:CD−BisCys−Peg(短PEG、例えば、Peg200−Peg2000)及びそのCPT結合体42の合成
計画XXXXII
重合体及び薬剤結合体42の合成は、例28における36、37及び38と同じである。
例34:CD−BisCys−Peg及びそのGly−Bis(Gly CPT)結合体43の合成
計画XXXXIII
36及びGly−Bis(Gly−CPT)17をDMSO中に溶解した。この溶液にEDC(3当量)、NHS(2.2当量)及びDIEA(2.2当量)を加えた。CH3
CNでCD−BisCys−Peg−Gly−Bis(Gly CPT)43を沈殿させ、そしてUV又はTLCを使用して遊離薬剤が全く検出されなくなるまで同じ溶剤で洗浄した。43を高真空下に乾燥させた。
計画XXXXIV
PEI(29mg、オールドリッチ、Mw25,000)を脱水DMSO(2mL)中に溶解した。この溶液にシクロデキストリンモノトシレート(448mg、シクロデキストリン・テクノロジイズ・デベロップメント・インコーポレーテッド)をN2下に加えた
。曇った溶液は、その混合物を70℃で約1時間撹拌した後、透明になった。溶液は、かかる温度でN2下に48時間後、僅かに黄色に変わった。
シクロデキストリン/PEI比を計算した。
計画XXXXV
PEI−CD及びSuc−Gly−CPT15(1.0当量)をDMSO中に溶解した。この溶液にEDC(3当量)、NHS(2.2当量)及びDIEA(1当量)を加えた。PEI−CD−Gly−CPT44をエーテルで沈殿させ、この溶剤で十分に洗浄し、そして高真空下に乾燥させた。
計画XXXXVI
撹拌棒を備えたガラス小びんに、240mgの1−アミノアダマンタン(1.60ミリモル、オールドリッチ)及び272mgのPEG3400(SPA)2(0.080ミリモル
、シエアウオーター・ポリマーズ)を加えた。これに5mLのジクロルメタンを加え、そしてこの溶液を夜通し撹拌した。次の日、溶液をろ過してn−ヒドロキシスクシンイミド副生物を除去し、そしてジクロルメタンを真空で除去した。残留物を水中に溶解し、そして遠心分離して過剰の1−アミノアダマンタンを除去した。次いで、上澄み液をPiece’s Slide−A−LyzerにおいてMWCO=3500で夜通し透析した。次いで、溶液を凍結真空乾燥してAd−PEG3400−Ad45の白色の毛羽状固形物を248mg得た。
撹拌棒を備えたガラス小びんに、362mgのCD−NH2(0.32ミリモル、シク
ロデキストリン・テクノロジー・インコーポレーテッド)及び436mgのPEG3400(SPA)2(0.128ミリモル、シエアウオーター・ポリマーズ)を加えた。この小び
んに4.36mLのDMSOを加え、そしてこの溶液を72時間撹拌した。2000MWCO膜を使用して溶液を水中で4日間透析した。凍結真空乾燥後、46(603mg、86%)が白色粉末として得られた。
46(54.6mg、0.01ミリモル)及び45(34mg、0.01ミリモル)を水(0.27mL)中において混合し、そして夜通し撹拌した。この溶液は極めて粘性であった。重合体47をエーテルで析出し、そして真空下に乾燥させた。
ジアダマンタンクロスリンカー:ビス−(2(1−アダマンチル)エチル)ホスフェートの合成(Zhangetal.,J.Am.Chem.Soc.1997,119,1676-1681)
計画XXXXVII
氷浴において無水ピリジン(10mL、オールドリッチ、米国ウイスコンシン州ミルウォーキー)を冷却し、そしてメチルジクロルホスフェート(1.488g、10ミリモル、オールドリッチ、米国ウイスコンシン州ミルウォーキー)を滴下した。この混合物を更に15分間冷たく保った。この期間に、N−メチルピリジニウムジクロルホスフェートの沈殿が生成した。1−アダマンタンエタノール(4.75g、26.4ミリモル、オールドリッチ、米国ウイスコンシン州ミルウォーキー)を加え、そしてシールした混合物を室温において夜通し撹拌した。次いで、これを10%NaHCO3溶液(50mL)中に注
ぎ入れ、そしてピリジンを真空下に蒸発させた。この僅かに黄色の固形物を1Lの水中に溶解し、そしてエーテル(3つの150mL部分)で抽出した。水性相を2N−HClでpH1に酸性化し、次いでCHCl3:n−BuOH(7:3)の3つの150mL部分
で抽出した。一緒にした有機層(エーテル及びCHCl3:n−BuOH)を水洗すると
、その混合溶剤中に僅かに黄色の沈殿が形成し、この時点で溶剤を真空下に蒸発させた。僅かに黄色の固形物が形成され、そしてこれをアセトン/へキサンから再結晶させた。固形物を真空下に乾燥させた(収率60%)。
ビス−(2(1−アダマンチル)エチル)ホスフェート及び11をDMSO中で混合した。この溶液に、EDC(3当量)、NHS(2.2当量)及びDIEA(1当量)を加えた。溶液をアルゴン下に16時間撹拌した。ビス−(2(1−アダマンチル)エチル)ホスフェート−Gly−CPTをエーテルで沈殿させ、この溶剤で十分に洗浄し、そして高真空下に乾燥させた。この化合物及びDi−CD−PEG46をDMSO中で混合して包接重合体−CPT結合体48を形成した。
次の操作は、AD−Peg5000−Folateの合成である。この方法は、すべてのゲスト分子−リンカー−配位子三成分の合成に対して適応させることができる。
磁気撹拌棒を備えたガラス小びんに、266mgのFMOC−PEG5000−NHS(78.2μモル、シエアウオーターズ、米国アラバマ州ハンツビル)を加えた。次いで、3mLのジクロルメタン中に溶解した10当量の1−アダマンタンメチルアミン(1.5ミリモル、オールドリッチ)を加え、そしてその溶液を室温において夜通し撹拌した。溶剤
を真空除去し、そして残留溶液に水を加えてPEG生成物を溶解させた。この溶液を20Krcfで10分間遠心分離すると、アダマンタン−メチルアニリンがより密度の大きい液体として相分離した。水性部分を集め、そして水を真空除去した。残りの粘性液をFMOCの脱保護のために20%のピペリジンを含むDMF中に再溶解し、そして室温において30分間撹拌した。溶剤を真空除去し、DMFで数回洗浄し、水中で再溶解し、そして陰イオン交換カラムに通して未反応PEGを除去した。最初の画分を集め、そして凍結真空乾燥させて所望生成物の白色の毛羽状粉末を222mg(76%収率)得、これをMALDI−TOF分析によって確認した。
計画XXXXIX
リー・アンド・ローの方法(Lee,R.J.;Low,P.S.J.Biol.Chem.1994,269,3198-3204)に
従ってNHS−フォレートを合成した。葉酸(5g、11.3ミリモル:シグマ)をDMSO(100mL)及びトリエチルアミン(2.5mL)中に溶解し、そしてヒドロキシスクシンイミド(2.6g、22.6ミリモル)及びジシクロへキシルカルボジイミド(4.7g、22.7ミリモル)と室温で夜通し反応させた。この溶液をろ過し、そして減圧下に濃縮させた。ジエチルエーテルを使用してNHS−フォレートを沈殿させ(黄オレンジの沈殿)、そして無水エーテル中で2〜3回洗浄し、真空乾燥し、そして−20℃で貯蔵した。
計画L
AD−Peg5000−NH2及びNHS−フォレートをDMSO溶液中において1:
1当量で混合した。DIEA(2当量)を加えた。 この混合物を室温において夜通し撹拌した。次いで、このDMSO溶液を3500MWCO(Spectra/Por 7)膜に対して4
8時間透析した。凍結真空乾燥後、AD−Peg5000−フォレート49が得られた。
典型的操作
CD−重合体−CPT結合体をD5W緩衝液中に溶解した。この重合体溶液に、0.1〜1当量(反復単位のモル数)のAD−Pegフォレート溶液を含有するD5W溶液を加えた。光散乱を使用してAD−Pegフォレートの添加前後に重合体の粒度を測定した。この溶液をフォレートのターゲット効果の分析のためにインビトロ又はインビボのどちら
かで使用した。
計画LI
PEI−CD−GlyCPT44及びフォレート−NHS(0.1〜0.5当量)をDMSO中で混合し、そして24時間撹拌した。重合体をエーテルで析出させ、そしてこの溶剤で、遊離のフォレート分子を全く検出できなくなるまで十分に洗浄した。得られたCD−重合体−CPT−フォレート結合体50を真空乾燥させた。
典型的操作
AD−Peg−Ad45(0.01〜0.1当量のCD−重合体反復単位)及びCD−重合体−CPT結合体を最小量のDMSO中で混合した。得られた粘性溶液をエーテルで沈殿させ、そして真空乾燥させて僅かに架橋した重合体51を生成した。51は、なお、溶液中で小さい粒度を維持し、良好な水溶性を有し、そしてCD−重合体CPT結合体よりも高い分子量を有していた。
A.親重合体36eの投与からのインビボ毒性及び血液化学分析
雌のチャールズ・リバー産ヌードマウス(生後13〜14週間)において36eの毒性及び血液化学へのその影響について評価した。それぞれ6匹のマウスの4つの処置群を、それぞれ、1日目、5日目及び9日目にi.v.尾静脈注射によって、36eのD5W溶液で240mg/kg、160mg/kg、80mg/kg又はD5W単独の用量で処置した。投与量は20gのマウスに対して200μlの割合を基にして決定され、そしてマウスの実際のBWに応じて適当に定められた。マウスのBWは、最初の5日間に毎日、次いでその後の1週間に二度追跡された。12日目にイソフロウラン(isoflourane)の下
に眼窩後出血によって各々のマウスから血液試料(150〜200μl)を集めた。各群における3匹のマウスからの試料を完全血球計算(CBS)分析に対して使用し、これに対して各群における残りの3匹のマウスからの血液試料を血液化学分析のために処理した。研究は23日で中止された。すべてのマウスをCO2下に心臓穿刺によって安楽死させ
、そして各マウスからの血液を12日目と同じ態様でCBC及び血液化学分析のために集めた。
MIDは、HG6、LGGG10、HGGG10に対して雌のチャールズ・リバー産ヌードマウス(生後15〜16週目)を使用して決定された。各注射前に、重合体−CPT結合体の5%(w/v)のデキストロース溶液(D5W)を新たに調製した。処置群に対する用量は、2.25mgCPT/kg〜54mgCPT/kgの範囲であった。用量は、1日、5日及び9日目に尾静脈注射によって静注(i.v.)で投与された。また、用量は20gのマウスに対して200μlの割合を基にして決定され、そしてマウスの実際の体重(BW)に応じて適当に定められた。各処置群において3〜5匹のマウスを使用した。マウスのBWは、最初の5日間では毎日、その後は1週間で2度追跡された。MTDは、20%未満の平均群BWの減少をもたらす最大投与量、又はその群においていかなる動物の死も生じない最大投与量と規定された。すべての処置群についての最大平均体重減少及び処置関連死数を表5に記載する。
雌のチャールズ・リバー産ヌードマウス(生後15〜16週間)を使用して、抗腫瘍効能の研究を行った。投与の約14〜18日前に各試験マウスの右脇腹に人間のLS174T結腸癌組織の断片(1mm3)を皮下(s.c.)移植した。カリパスで腫瘍の2つの寸法
を測定することによって腫瘍の体積を決定し、そして式:腫瘍体積=(長さ×幅2)/2
を使用して計算した。1mm3を重量が1mgの腫瘍重量に等しいと仮定して腫瘍体積を
腫瘍重量に換算した。平均腫瘍寸法が約60〜100mg(1日目)に達したときに処置を初期化した。動物を12の群に分類した。各群は、62.5〜144.0mgの範囲の腫瘍寸法及び88.6〜90.7mgの群平均腫瘍寸法を有する7匹のマウスよりなっていた。各群におけるマウスを表6に記載のプロトコルに従って処置した。すべての結合体処置は、尾静脈注射によって静注で投与された。腫瘍の大きさは、実験期間に1週間当たり二度測定された。研究の終わりに、各々安楽死されたマウスから腫瘍を切り取り、そして−80℃で冷凍した。
)/mから計算された。この式において、b及びmは、それぞれ、研究終末点体積を越えた最初の観察と終末点体積に到達直前の3つの連続的観察とからなるlog−換算腫瘍成長データセットの線形回復によって得られる線の切片及び傾きである。終末点に達しない動物は、研究の最後の日(14日目)に相当するTTE値が与えられる。処置関連死(TR)と分類された動物は、死んだ日に相当するTTE値が与えられる。非処置関連死(NTR)と分類された動物はTTEの計算から除外される。対照群と比較して処置群における終末点(TTE)への中央時間の増大と定義される腫瘍成長遅れ(TGD)は、処置効能を評価するために研究された1つのパラメーターであった。TGDは、処置群の中央TTEと対照群の中央TTEとの間の差異(TGD=T−C)として計算されて日数単位で表わされ、そして対照群の中央TTEの百分率:TGD%=(T−C)/C(ここで、Tは処置群についての中央TTEでありそしてCは対照の群1についての中央TTEである)として計算される。
動物は、1〜5日目では毎日、その後は1週間当たり二回重量を計られる。マウスは、すべての悪い薬剤関連副作用の明白な徴候を見るためにしばしば検査された。マウスにおける癌薬剤の許容できる毒性は、研究中における20%未満の群平均体重減少及び7匹の処置動物群でせいぜい1匹の毒性死としてNCIによって定められる。
央腫瘍負荷量を持ち、114日まで生存した。退化は全く記録されなかった。
)との他の3種の結合体について時間の関数としてプロットした腫瘍成長曲線を図8に示す。MTDで投与された3種の高MW結合体は、D5W、CPT及びイリノテカンと比較してより長い腫瘍生長抑制を示した。図9に示されるHGGG6、HG6及びHGGG10についての中央腫瘍生長曲線は、これらの重合体のすべての3種では、それらのMTDで及びそれらのMTDの半分で投与されたときに明白な投与量反応があることを示す。図10に示されるように9mgCPT/kgでそれぞれ投与されたLGGG10及びHGGG10についての培地腫瘍生長曲線は、高MW重合体−薬剤結合体が、低MW結合体と比較したときに、おそらく蓄積の向上(EPR効果)及び腎クリアランスの低下のためにより大きい抗腫瘍効果を有することを実証している。
D5W、CPT、イリノテカン及び3種の高MW重合体含有結合体に関してそれらのMTDにおいて平均体重(MBW)減少を時間の関数としてプロットした(図11)。群2(CPT)及びMTDで投与されたトリグリシンクリンカーとの2種の結合体(群4及び11)で観察される最大MBW減少は、それぞれ、13.1%、18.3%及び12.6%であった。グリシンリンカーを持つ唯一の結合体であるHG6の最大MBE減少(3.4%)は、イリノテカンで記録された最大MBW減少と同様であった(5.0%)。すべての他の処置群及びD5W群では、無視しうる(<5%)最大群平均体重減少が記録された。すべての処理群で治療の停止後に平均体重がベースラインレベルに戻った。
LS174t異種移植マウス研究の完了時にマウスから取った各腫瘍を融解して2mlの溶解チューブ(Lysing Matrix D,Qbiogen)に入れた。各チューブに、300μLの溶
解剤(Cellytic-MT Mommalian Tissue Lysis/Extraction反応剤)を加えた。組織を“Fast Prep FP12”ホモジナイザー(Qbiogen)において5m/sで40秒間均質化した。連
続均質化の間に10分の間隔を置いて均質化を6回反復した。この均質化溶液を14,000gにおいて10℃で15分間遠心分離した。90μLの溶液を注射器で取り、そしてこれに10μLのNaOHを加えた。この溶液に400μLのMeOHのアリコートを加え、その後にその均質化溶液を室温において2時間放置した。溶液を14,000gにおいて15分間遠心分離した。上澄み液(270μL)に30μLの1N−HClを混合し、そして分析のためにHPLCに注入した。腫瘍寸法(mg単位)に対するCPT濃度(ng/mg組織)の相関関係を図12に示す。CPT濃度は腫瘍の寸法と逆相関された。
無水DMSO(10mL)中においてポリ(CDDC−PEG)(788mg)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI、1.45g、50当量)をDMAP(429mg、20当量)の存在下に16時間撹拌した。この混合物にエーテル(200mL)を加えてポリ(CDDC−PEG)−カルボニルイミダゾールを沈殿させた。得られた黄色固形物を2×200mLのエーテルで洗浄し、そして真空乾燥した。この固形物を無水DMSO(15mL)中に溶解し、次いでAmB(332mg、2当量)及びDMAP(
43.0mg、2当量)を加えた。この溶液を暗所において48時間撹拌し、そして25000MWCO膜を使用して水中で3日間透析した。次いで、0.2μmフィルターを使用してこの溶液をろ過し、そして凍結真空乾燥した。黄色の固形物(920mg)52が得られた。AmBの重量%は約13%である。
3及びPEG−DiSPA(1:1比率)を室温において真空乾燥した。この固形物にDMSO(10mgの3/mL DMSO)を加え、次いでこの混合物にDIEA(2当量)を加えた。5日後に、重合体を過剰のエーテルで析出させ、そして25000MWCO膜を使用して48時間透析した。ポリ(CDDC−PEG)の収率は80〜95%である。GPCを使用して重合体のMwを測定すると70〜100kDaであった。
で20分間撹拌し、そして暗所に4℃で24時間貯蔵した。この溶液にBaCl2溶液(
5.05当量)を加えてBa(IO4)2を直ちに沈殿させた。沈殿物をろ過した。飽和Na2CO3溶液を加えてpHを11に調整した。次いで、この溶液にアンホテリシンB(343mg、1.5当量)を加え、そして暗所において還流温度で48時間撹拌した。反応を通してNaOH(0.1N)を加えることによって溶液のpHを11になるように維持した。25000MWCOを使用してこの溶液を4℃で48時間透析し、そして凍結真空乾燥して1.03gの重合体−Amb結合体53を黄色粉末として生成した。UVスペクトロメーターを405nmで使用してAmBの重量%を測定すると18であった。
本発明の教示に従って変性することができる追加的なシクロデキストリン含有重合体、並びにかかる重合体の製造法は、米国特許出願09/203556、09/339818、09/453707、10/021294及び10/021312に開示されているので、これらの文献を参照の対照の対象としてここに記載する。
当業者には、日常の試験やここに記載した化合物及び使用法に対して多数の均等物及び方法を使用することが認識され又はそれらを確かめることができるであろう。このような均等物及び方法は本発明の範囲内に入ると見なされ、特許請求の範囲によって網羅される。
(項1)
式I:
[式中、
Pは線状重合体を表わし、
CDはシクロデキストリン部分を表わし、
L1、L2及びL3は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を
表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
a、m及びvは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
n及びwは、それぞれ互いに独立して、0〜約30,000の範囲にある整数を表わし、そして
bは1〜約30,000の範囲にある整数を表わし、しかも、
Pはシクロデキストリン部分を含むか、又はnは少なくとも1であり、
複数の治療剤又はそのプロドラッグが前記重合体に共有結合している]によって表わされる高分子化合物。
(項2)
重合体がUのn’単位を含み、ここでn’は1〜約30,000の範囲にある整数を表わし、そしてUは、一般式:
[式中、
CDはシクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、そして
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わす]によって表わされる上記項1記載の高分子化合物。
(項3)
式II:
[式中、
Pは重合体の単量体単位を表わし、
Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
L6、L7、L8、L9及びL10は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
CDは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、
mは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
oは2〜約30,000の範囲にある整数を表わし、そして
p、n及びqは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わし、しかも、
CD及びDはそれぞれ本化合物中に少なくとも一度存在する]によって表わされる線状高分子化合物である上記項1記載の高分子化合物。
(項4)
式III:
[式中、
CDはシクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、
L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、
D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、
T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種又は異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、
f及びyは、それぞれ互いに独立して、1〜10の範囲にある整数を表わし、
hは2〜約30,000の範囲にある整数を表わし、そして
g及びzは、それぞれ互いに独立して、0〜10の範囲にある整数を表わし、しかも、
gの少なくとも1個の存在は0よりも大きい整数を表わす]によって表わされる線状高分子化合物である上記項1記載の高分子化合物。
(項5)
リンカー基がヒドロカルビレン基(ここで、1個又はそれ以上のメチレン基が随意にY基によって置換されるが、但し、Y基のうち互いに隣接するものはないものとする)を表わし、各Y基は、それぞれ互いに独立して、置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−、又はC(=X)(ここで、XはNR1
、O又はSである)、−OC(O)−、−C(=O)O、−NR1−、−NR1CO−、−C(O)NR1−、−S(O)n−(ここで、nは0、1又は2である)、−O(C)NR1、−NR1−C(O)NR1、−NR1−C(NR1)NR1−、及び−B(OR1)−から
選択され、そしてR1は、それぞれ互いに独立して、H又は低級アルキルを表わす上記項
1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項6)
リンカー基が、ペプチド序列、誘導体化アミノ酸、又は、非誘導体化アミノ酸を表わす上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項7)
治療剤が小分子、ペプチド、たん白質又は治療作用を有する重合体である上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項8)
治療剤が疎水性(logP>0.4、0.6、0.8、1)である上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項9)
治療剤が生理学的pHにおいて<5mg/mLの水溶性を有する上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項10)
治療剤又はターゲット配位子が生物加水分解性結合を介してリンカー基に共有結合されている上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項11)
生物加水分解性結合がエステル、アミド、カーボネート又はカルバメートから選択される上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項12)
治療剤が抗癌薬、抗菌薬、抗バクテリア薬、抗真菌薬又は抗ウイルス薬から選択される上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項13)
治療剤がレセプターアゴニストである上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項14)
治療剤がレセプターアンタゴニストである上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項15)
化合物が生物分解性又は生物侵食性である上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項16)
1,000〜500,000amuの数平均(Mn)分子量を有する上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項17)
10,000〜100,000amuの数平均(Mn)分子量を有する上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項18)
製薬賦形剤及び上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物又は製薬上許容できるエステル、塩若しくはその水和物を含む製薬調合物。
(項19)
上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物のうちの1種又はそれ以上を製薬的有効量で含む製薬投与剤。
(項20)
上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物のうちの1種又はそれ以上を治療的有効量で含む動物の処置剤。
(項21)
治療剤が抗癌剤である上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項22)
次式:
[式中、
mはPEGの分子量が3,400となる値であり、
nは高分子化合物の分子量が10,000〜500,000amuとなる値であり、
次式で表される部分がシクロデキストリンであり、
2CPT(カンプトセシン)/CD(シクロデキストリン)の最大薬剤負荷量が13.4%である]によって表わされる高分子化合物。
(項23)
高分子化合物の分子量が30,000〜200,000amuである上記項22に記載の高分子化合物。
(項24)
CPTが高分子化合物中の少なくとも5%の重量を占める上記項22に記載の高分子化合物。
(項25)
CPTが高分子化合物中の少なくとも10%の重量を占める上記項22に記載の高分子化合物。
(項26)
次式:
[式中、
mはPEGの分子量が3,400となる値であり、
次式で表される部分がシクロデキストリンである
]によって表される高分子化合物のサブ単位。
(項27)
次式:
mはPEGの分子量が3400となる値であり、
nは高分子化合物の分子量が10,000〜500,000amuとなる値であり、
次式で表される部分がシクロデキストリンである
]によって表される高分子化合物。
(項28)
高分子化合物の分子量が30,000〜200,000amuである上記項27に記載の高分子化合物。
(項29)
シクロデキストリン含有単量体とシクロデキストリン部分を含有しない1種又はそれ以上の共単量体との重縮合を経て形成されるシクロデキストリン部分、及び、該部分に共有結合している治療剤を含む線状の高分子化合物。
(項30)
前記シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである上記項29に記載の高分子化合物。
(項31)
治療剤は、前記重縮合の後に、前記部分に随意のリンカーを介してグラフトされている上記項29に記載の高分子化合物。
(項32)
共単量体A及びシクロデキストリン単量体を含み、
複数の共単量体Aが、治療剤又はターゲット配位子を結合させる少なくとも1種の官能基と共に1個又はそれ以上のペンダント基を含有する高分子化合物。
(項33)
共単量体A前駆物質とシクロデキストリン単量体前駆物質との共重合で形成され、
共単量体A前駆物質が、反応によってシクロデキストリン単量体の結合を達成させる少なくとも2個の官能基を含有する上記項32に記載の高分子化合物。
(項34)
線状である上記項32に記載の高分子化合物。
(項35)
前記シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである上記項32に記載の高分子化合物。
(項36)
前記シクロデキストリンが随意のリンカー(linker)を含む上記項32に記載の高分子化合物。
(項37)
随意のリンカーを介して治療剤が結合されている上記項36に記載の高分子化合物。
(項38)
前記結合が共有結合である上記項32に記載の高分子化合物。
(項39)
D及びD’が、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤を表わす上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項40)
D及びD’が、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤のプロドラッグを表わす上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項41)
複数の治療剤又はそのプロドラッグが、生理学的条件下に開裂する結合によって共有結
合している上記項1〜4のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項42)
リンカー基が、ポリエチレングリコール、ポリグリコール酸又はポリ乳酸鎖である上記項1〜4及び32のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項43)
治療剤が高分子化合物中の少なくとも5%の重量を占める上記項1〜4、29及び32のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項44)
治療剤が高分子化合物中の少なくとも10%の重量を占める上記項1〜4、29及び32のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項45)
治療剤が高分子化合物中の少なくとも15%の重量を占める上記項1〜4、29及び32のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項46)
治療剤が、パクリタキシル、ドキソルビシン及びシクロスポリンAから選択される上記項1〜4、29及び32のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項47)
治療剤が、カンプトセシンである上記項1〜4、29及び32のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項48)
治療剤が、カンプトセシンの誘導体である上記項1〜4、29及び32のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項49)
治療剤が、カンプトセシン類似物である上記項1〜4、29及び32のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項50)
治療剤が、トポテカンである上記項1〜4、29及び32のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項51)
治療剤が、イリノテカンである上記項1〜4、29及び32のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項52)
治療剤が、トポイソメラーゼI抑制剤である上記項1〜4、29及び32のいずれか一項記載の高分子化合物。
(項53)
CPTが高分子化合物中の少なくとも15%の重量を占める上記項22に記載の高分子化合物。
(項54)
リンカー基がヒドロカルビレン基(ここで、1個又はそれ以上のメチレン基が随意にY基によって置換されるが、但し、Y基のうち互いに隣接するものはないものとする)を表わし、各Y基は、それぞれ互いに独立して、置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−、又はC(=X)(ここで、XはNR1
、O又はSである)、−OC(O)−、−C(=O)O、−NR1−、−NR1CO−、−C(O)NR1−、−S(O)n−(ここで、nは0、1又は2である)、−O(C)NR1、−NR1−C(O)NR1、−NR1−C(NR1)NR1−、及び−B(OR1)−から
選択され、そしてR1は、それぞれ互いに独立して、H又は低級アルキルを表わす上記項
32に記載の高分子化合物。
(項55)
リンカー基が、ペプチド序列、誘導体化アミノ酸、又は、非誘導体化アミノ酸を表わす上記項32に記載の高分子化合物。
(項56)
治療剤が小分子、ペプチド、たん白質又は治療作用を有する重合体である上記項29又は32記載の高分子化合物。
(項57)
治療剤が疎水性(logP>0.4、0.6、0.8、1)である上記項29又は32記載の高分子化合物。
(項58)
治療剤が生理学的pHにおいて<5mg/mLの水溶性を有する上記項29又は32記載の高分子化合物。
(項59)
治療剤又はターゲット配位子が生物加水分解性結合を介してリンカー基に共有結合されている上記項32記載の高分子化合物。
(項60)
治療剤が抗癌薬、抗菌薬、抗バクテリア薬、抗真菌薬又は抗ウイルス薬から選択される上記項29又は32記載の高分子化合物。
(項61)
治療剤がレセプターアゴニストである上記項29又は32記載の高分子化合物。
(項62)
治療剤がレセプターアンタゴニストである上記項29又は32記載の高分子化合物。
(項63)
化合物が生物分解性又は生物侵食性である上記項29又は32記載の高分子化合物。
(項64)
1,000〜500,000amuの数平均(Mn)分子量を有する上記項29又は32記載の高分子化合物。
(項65)
10,000〜100,000amuの数平均(Mn)分子量を有する上記項29又は32記載の高分子化合物。
(項66)
製薬賦形剤及び上記項29又は32記載の高分子化合物又は製薬上許容できるエステル、塩若しくはその水和物を含む製薬調合物。
(項67)
上記項29又は32記載の高分子化合物のうちの1種又はそれ以上を製薬的有効量で含む製薬投与剤。
(項68)
上記項29又は32記載の高分子化合物のうちの1種又はそれ以上を治療的有効量で含む動物の処置剤。
(項69)
治療剤が抗癌剤である上記項29又は32記載の高分子化合物。
Claims (29)
- 正確に2個のヒドロキシル部分が、α−アミノ酸の窒素原子又は硫黄原子によって置換されており、該α−アミノ酸が、システイン、トリプトファン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシンおよびアルギニンから選択される、変性シクロデキストリン環またはその塩。
- 前記α−アミノ酸が、グルタミン酸である、請求項1に記載の変性シクロデキストリン環またはその塩。
- 前記α−アミノ酸が、ベンジルエステルで保護されたグルタミン酸である、請求項2に記載の変性シクロデキストリン環またはその塩。
- 前記α−アミノ酸が、システインである、請求項1に記載の変性シクロデキストリン環またはその塩。
- 前記2個のヒドロキシル部分が、前記システインの硫黄原子によって置換されている、請求項4に記載の変性シクロデキストリン環またはその塩。
- 前記シクロデキストリンがβシクロデキストリンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の変性シクロデキストリン環またはその塩。
- 前記システインが、前記シクロデキストリンのA位およびD位に結合し、前記2個のヒドロキシル部分が、該システインの硫黄原子によって置換されている、請求項4〜6のいずれか一項に記載の変性シクロデキストリン環またはその塩。
- 前記α−アミノ酸が、2〜50個のアミノ酸残基を含むオリゴペプチド中に含まれている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の変性シクロデキストリン環またはその塩。
- 前記オリゴペプチドが、2〜30個のアミノ酸残基を含む、請求項8に記載の変性シクロデキストリン環またはその塩。
- 前記オリゴペプチドが、2〜15個のアミノ酸残基を含む、請求項8に記載の変性シクロデキストリン環またはその塩。
- 前記α−アミノ酸がシステインである、請求項11〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 前記α−アミノ酸がグルタミン酸である、請求項11〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 前記アミノ酸がベンジルエステルで保護されたグルタミン酸である、請求項20に記載の化合物またはその塩。
- 前記アミノ酸が、2〜50個のアミノ酸残基を含むオリゴペプチド中に含まれている、請求項11〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 前記オリゴペプチドが、2〜30個のアミノ酸残基を含む、請求項22に記載の化合物またはその塩。
- 前記オリゴペプチドが、2〜15個のアミノ酸残基を含む、請求項22に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の変性シクロデキストリン環またはその塩あるいは請求項11〜26のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、および溶媒を含む、組成物。
- 活性化単量体をさらに含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記活性化単量体が活性化エステルを含む、請求項28に記載の組成物。
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