BR122012021252B1 - Polímeros à base de ciclodextrina para o fornecimento de agentes terapêuticos ligados a eles por covalência - Google Patents

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Abstract

polímeros à base de ciclodextrina para o fornecimento de agentes terapêuticos ligados a eles por covalência a presente invenção se refere a composições inéditas de compostos poliméricos terapêuticos contendo ciclodextrina projetados como um veículo para o fornecimento de substâncias terapêuticas de pequenas moléculas e suas composições farmacêuticas. mais especificamente, os agentes terapêuticos/bioativos são ligados por covalência a polímeros contendo ciclodextrina. estes polímeros contendo ciclodextrina melhoram a estabilidade e a solubidade do medicamento e reduzem a toxicidade do agente terapêutico da molécula pequena quando usado in vitro. além disso, selecionando-se de uma variedade de grupos ligantes e liganetes de alvejamento, os polímeros apresentam métodos para o fornecimento controlado dos agentes terapêuticos. a invenção também se refere a processos para o tratamento de pacientes com as composições terapêuticas descritas no presente. a invenção se refere ainda a processos para conduzir o negócio farmacêutico compreendendo a fabricação, concessão de licença ou kits de distribuição contendo relacionados com os compostos poliméricos descritos no presente.

Description

(54) Título: POLÍMEROS À BASE DE CICLODEXTRINA PARA O FORNECIMENTO DE AGENTES TERAPÊUTICOS LIGADOS A ELES POR COVALÊNCIA (51) Int.CI.: A61K 47/48; A61K 47/40; A61P 35/00 (30) Prioridade Unionista: 04/03/2003 US 60/451,998, 06/08/2002 US 60/408,855, 31/10/2002 US 60/422,830 (73) Titular(es): CERULEAN PHARMA INC.
(72) Inventor(es): JIANJUN CHENG; MARK E. DAVIS; KAY T. KHIN
1/155 “POLÍMEROS À BASE DE CICLODEXTRINA PARA O FORNECIMENTO DE AGENTES TERAPÊUTICOS LIGADOS A ELES POR COVALÊNCIA” (Dividido do PI 0314042-3, depositado em 04/09/2003)
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [001] O fornecimento de alguns agentes terapêuticos de molécula pequena tais como camptotecina, tem sido problemático devido aos seus precários perfis farma-cológicos. Estes agentes terapêuticos têm, frequentemente, baixa hidrossolubilidade, suas formas bioativas existem em equilíbrio com uma forma inativa, ou então as altas concentrações sistêmicas dos agentes levam a efeitos colaterais tóxicos. Para contornar o problema do seu fornecimento algumas abordagens consistiram em se conjugar o agente diretamente a um polímero hidrossolúvel, tal como o metacrilato de hidroxipropila (HPMA), polietileno glicol e ácido poli-L-glutâmico. Em alguns casos, tais conjugados foram bem-sucedidos na solubilização ou na estabilização da forma bioativa do agente terapêutico, ou na obtenção de um preparado de liberação sustentada que contornava as complicações associadas com altas concentrações sistêmicas do agente.
[002] Uma outra abordagem do problema de fornecimento de medicamentos tem sido a formação de complexos de inclusão hospedeiro/hóspede entre o agente terapêutico e ciclodex-trinas ou derivados seus. As ciclodextrinas (α, β, γ) e suas formas oxidadas têm propriedades físico-químicas específicas, tais como uma boa hidrossolubilidade, baixa toxicidade e baixa resposta imune. Até agora, a maior parte dos estudos de fornecimento de medicamentos com ciclodextrinas se centralizaram na sua capacidade de formar complexos supramo-leculares, em que as ciclodextrinas formam complexos de inclusão hospedeiro/hóspede com moléculas terapêuticas e assim alteram as propriedades físicas, químicas e/ou biológicas destas moléculas hóspedes.
Petição 870180025533, de 29/03/2018, pág. 25/179
2/155 [003] A patente U.S. N° 5.276.088 descreve um processo para se sintetizar polímeros contendo ciclodextrina ou fazendo-se reagir álcool polivinílico ou celulose ou derivados seus com derivados de ciclodextrina ou copolimerizando-se um derivado de ciclodextrina com acetato de vinila ou metacrilato de metila.
[004] A patente U.S. N° 5.855.900 descreve um polímero biodegradável contendo ciclodextrina. A patente descreve um conjunto polimérico biodegradável estruturado supramolecular compreendendo uma mL de ciclodextrinas α, β, γ modificadas por medicamento e uma cadeia polimérica se infiltrando na cavidade estrutural das ciclodextrinas.
[005] Continua a haver necessidade de novas abordagens para o fornecimento de agentes terapêuticos de molécula pequena que têm perfis farmacológicos precários tais como a camptotecina, paclitaxel, doxorobucina e ciclosporina A.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [006] A presente invenção se refere a composições inéditas de conjugados poliméricos definidos como materiais poliméricos ligados por covalência a agentes terapêuticos/ bioativos, tais como veículos para o fornecimento de agentes terapêuticos. Em um aspecto, a presente invenção propõe conjugados poliméricos hidrossolúveis, biocompatíveis, compreendendo um polímero biocompatível hidrossolúvel ligado a porções bioativas por meio de ligações que são clivadas em condições biológicas para a liberação de porções bioativas. Em determinadas tais modalidades, o polímero compreende porções cíclicas que se alternam com porções de ligante que conectam as estruturas cíclicas, isto é, formando polímeros lineares ou ramificados, de preferência polímeros lineares. O polímero pode ser um policátion, poliânion, ou um polímero não iônico. O agente bioativo, que pode ser um agente terapêutico, um agente diagnóstico ou um adjuvante, constitui de preferência, até pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%
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3/155 ou até mesmo 35% em peso do conjugado. Em determinadas modalidades, a taxa de liberação do medicamento depende principalmente da taxa de hidrólise. Em determinadas outras modalidades, a taxa de liberação do medicamento depende principalmente da clivagem enzimática.
[007] A presente invenção propõe compostos poliméricos contendo ciclodextrina para emprego no fornecimento de medicamento destes agentes terapêuticos. A invenção também propõe compostos para emprego no fornecimento controlado de medicamento que sejam capazes de liberar um agente terapêutico a uma taxa direcionada, previsível e controlada.
[008] Conseqüentemente, um aspecto da presente invenção consiste em um conjugado polimérico compreendendo porção de ciclodextrina, um agente e um agente opcional de ligante de alvejamento. O polímero pode ser de cadeia reta ou ramificada, e pode ser formado por meio de policondensação de monômeros contendo ciclodextrina, copolimerização entre um ou mais monômeros contendo ciclodextrina e um ou mais comonômeros que não contém porções ciclodextrina. Além disso, a presente invenção também propõe polímeros contendo ciclodextrina formados por enxerto de porções ciclodextrina em um polímero já formado. As porções ciclodextrina propostas pela presente invenção incluem, sem limitação, ciclodextrinas α, β e γ e suas formas oxidadas. Dependendo da relação medicamento/polímero desejada, o agente terapêutico pode ser ligado a um monômero por meio de um ligante opcional antes da etapa de polimerização ou pode ser subseqüentemente enxertado no polímero por meio de um ligante opcional. De modo análogo, o ligante de alvejamento pode ser ligado a um monômero por meio de um ligante opcional antes da etapa de polimerização, ou pode ser subseqüentemente enxertado ao polímero por meio de um ligante opcional, ou pode ser ligado ao polímero como um complexo de inclusão ou por interações hóspedehospedeiro.
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4/155 [009] Para ilustrar mais detalhadamente, uma modalidade da invenção consiste em um composto polimérico representado pela Fórmula I:
Cç°)_ m' li [010] em que:
[011] P representa uma cadeia polimérica reta ou ramificada;
[012] CD representa uma porção cíclica tal como uma porção ciclodextrina;
[013] Li, l_2 e l_3, a cada ocorrência independentemente podem estar ausentes ou representar um grupo ligante;
[014] D, independentemente para cada ocorrência, representa um agente terapêutico ou um promedicamento seu;
[015] T, independentemente a cada ocorrência, representa um ligante de alvejamento ou seu precursor;
[016] a, m e v, independentemente para cada ocorrência, representam números inteiros na faixa de 1 a 10 (de preferência de 1 a 8, 1 a 5 ou mesmo 1 a 3);
[017] b representa um número inteiro na faixa de 1 a aproximadamente 30.000 (de preferência < 25.000, < 20.000, < 15.000, < 10.000, < 5.000, < 1.000, < 500, < 100, < 50, < 25, < 10, ou mesmo < 5); e [018] n e w, independentemente para cada ocorrência, representam um número inteiro na faixa de 0 a aproximadamente 30.000 (de preferência < 25.000, <
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20.000, < 15.000, < 10.000, < 5.000, < 1.000, < 500, < 100, < 50, < 25, < 10, ou mesmo < 5), [019] sendo que, ou a cadeia polimérica compreende porções de ciclodextrina ou então n é pelo menos 1.
[020] Uma outra modalidade da presente invenção é um composto representado pela Fórmula II:
Li
Figure BR122012021252B1_D0001
P
ΓΠ |
Γ LB
. (°°L (A) π L ί /nlJq
LS [021] em que [022] P representa uma unidade monomérica de um polímero;
[023] T, independentemente a cada ocorrência, representa um ligante de alvejamento ou um precursor seu;
[024] l_6, L7, Le, l_9 e Lio, independentemente a cada ocorrência, podem estar ausentes ou representar um grupo ligante;
[025] CD, independentemente a cada ocorrência, representa uma porção cíclica tal como uma porção ciclodex-trina ou um derivado seu;
[026] D, independentemente a cada ocorrência, representa um agente terapêutico ou uma forma de promedicamento seu;
[027] m, independentemente a cada ocorrência, representa um número inteiro na faixa de 1 a 10 (de preferência 1 a 8, 1 a 5, ou mesmo 1 a 3);
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6/155 [028] o representa um número inteiro na faixa de 1 a aproximadamente 30.000 (de preferência < 25.000, < 20.000, < 15.000, < 10.000, < 5.000, < 1.000, < 500, < 100, < 50, < 25, < 10, ou mesmo < 5); e [029] p, n e q, independentemente a cada ocorrência, representam um número inteiro na faixa de 0 a 10 (de prefe-rência 0 a 8, 0 a 5, 0 a 3, ou mesmo 0 a aproximadamente 2), [030] sendo que cada um de CD e D está de preferência presente em pelo menos um local (de preferência pelo menos 5, 10, 25, 50 ou mesmo > 100 locais) no composto.
[031] Uma outra modalidade da presente invenção é um composto representado pela Fórmula III:
Figure BR122012021252B1_D0002
[032] em que [033] CD representa uma porção cíclica tal como uma porção de ciclodextrina, ou um derivado seu;
[034] l_4, Lõ, L6 e l_7, independentemente a cada ocorrência, podem estar ausentes ou representar um grupo ligante;
[035] D e D’, independentemente a cada ocorrência, representam o mesmo agente terapêutico ou diferente ou promedicamentos seus;
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7/155 [036] T e T', independentemente a cada ocorrência, representam o mesmo ligante de alvejamento ou diferente ou precursor seu;
[037] f e y, independentemente a cada ocorrência, representam um número inteiro na faixa de 1 a 10 (de preferência de 1 a 8, 1 a 5 ou mesmo 1 a 3);
[038] g e z, independentemente a cada ocorrência, representam um número inteiro na faixa de 0 a 10 (de preferência de 0 a 8, 0 a 5, 0 a 3, ou mesmo de 0 a 2); e [039] h representa um número inteiro na faixa de 1 a aproximadamente 30.000 (de preferência < 25.000, < 20.000, < 15.000, < 10.000, < 5.000, < 1.000, < 500, < 100, < 50, < 25, < 10, ou mesmo < 5); e [040] sendo que, pelo menos uma ocorrência (e de preferência pelo menos 5, 10 ou mesmo de pelo menos 20, 50 ou > 100 ocorrências) de g representa um número inteiro acima de 0.
[041] Um outro aspecto da presente invenção consiste em um método para a preparação dos conjugados poliméricos terapêuticos contendo ciclodextrina descritos no presente.
[042] Um outro aspecto da presente invenção consiste em uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou polímero conforme descrito acima.
[043] Um outro aspecto da presente invenção consiste em uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo um conjugado polimérico conforme escrito no presente.
[044] Um outro aspecto da presente invenção consiste em um método para o tratamento de um paciente que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer um dos conjugados poliméricos descritos no presente.
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8/155 [045] Um outro aspecto da presente invenção consiste em um método de se conduzir um negócio farmacêutico compreendendo a fabricação, concessão de licença ou distribuição de kits contendo qualquer um dos conjugados poliméricos descritos no presente ou relacionados com eles.
[046] Em determinadas modalidades, estes conjugados poliméricos terapêuticos melhoram a estabilidade e/ou solubilidade de medicamento do agente terapêutico quando usados in vivo. Além disso, selecionando-se de uma variedade de grupos ligante, os conjugados poliméricos apresentam processos para a liberação controlada dos agentes terapêuticos e/ou bioativos, ou melhoram a segurança in vivo e/ou a eficácia terapêutica do agente terapêutico/bioativo. Em determinadas modalidades, os conjugados poliméricos são bioerodíveis ou biodegradáveis.
DESCRIÇÃO SUCINTA DAS FIGURAS [047] A Figura 1 mostra as estratégias para se fazer variar os conjugados poliméricos para modular suas características.
[048] A Figura 2 demonstra o efeito do comprimento da amarração do peptídeo sobre a taxa de liberação do medicamento para o polímero de CD carregado de medicamento.
[049] A Figura 3 apresenta o efeito que a amarração da camptotecina tem sobre a intensificação da estabilidade da camptotecina, tal como na inibição da abertura do anel de lactona, por exemplo.
[050] A Figura 4 mostra os estudos de abertura do anel de lactona no tampão KH2PO4 de pH 7,4.
[051] A Figura 5a e 5b mostra o controle de polimerização por ajuste do tempo de polimerização.
[052] A Figura 6 ilustra a liberação de CPT de HG6 e de HGGG6 a 37°C depois de 24 h em soluções tampão com pHs variando de 1,1 a 13,1.
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9/155 [053] A Figura 7 mostra a análise por HPLC da degradação do Polímero CD-BisCys-SS-Peg3400.
[054] A Figura 8 mostra a curva do crescimento tumoral como uma função de tempo para D5W, CPT, irinotecan, LGGG10 à sua dose máxima não tóxica testada (18 mg de CPT/kg) e os outros três conjugados com polímero de alto peso molecular (HGGG6, HG6, HGGG10) nas suas MTDs em camundongos xenoenxertados.
[055] A Figura 9 apresenta as curvas de crescimento tumoral médio para HGGG6, HG6 e HGGG10 em camundongos xeno-enxertados.
[056] A Figura 10 apresenta as curvas do crescimento tumoral médio para LGGG10 e HGGG10 cada um dosado a 9 mg de CPT/kg em camundongos xenoenxertados.
[057] A Figura 11 apresenta as perdas em peso corporal médio (MBW) como uma função do tempo lançado para D5W, CPT, irinotecan e os três conjugados contendo polímero de alto peso molecular nas suas MTDs em camundongos xeno-enxertados.
[058] A Figura 12 mostra a correlação da concentração de CPT (ng/mg de tecido) para o tamanho de tumor (em mg) em camundongos xeno-enxertados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Visão Geral [059] A presente invenção se refere a composições inéditas de compostos poliméricos terapêuticos contendo ciclodextrina projetados para o fornecimento de medicamento de agentes terapêuticos. Em determinadas modalidades, estes polímeros contendo ciclodextrina melhoram a estabilidade e/ou solubilidade do medicamento e/ou reduzem a toxicidade, e/ou melhoram a eficácia do agente terapêutico de pequena molécula quando usado in vivo. Em determinadas modalidades, os polímeros podem ser usados para o fornecimento de agentes
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10/155 terapêuticos tais como camptotecina, taxol, doxorubicina e anfotericina. Além disso, selecionando-se de uma variedade de grupos de ligante, e/ou ligantes de alvejamento, a taxa de liberação do medicamento a partir dos polímeros pode ser atenuada para um fornecimento controlado. A invenção também se refere a processos de tratamento de pacientes com as composições terapêuticas descritas no presente. a invenção além disso se refere a processos para a condução de um negócio farmacêutico compreendendo a fabricação, concessão de licença ou distribuição de kits contendo os compostos poliméricos descritos no presente ou relacionados com eles.
[060] Em linhas mais gerais, a presente invenção propõe conjugados poliméricos biocompatíveis hidrossolúveis compreendendo um polímero biocompatível hidrossolúvel ligado por covalência a porções bioativadas através de ligações que são clivadas em condições biológicas para liberar as porções bioativas. Em determinadas tais modalidades, o polímero compreende porções cíclicas alternando com porções de ligante que conectam as estruturas cíclicas, em polímeros lineares ou ramificados, por exemplo, de preferência, polímeros lineares. As porções cíclicas podem ser quaisquer estruturas cíclicas adequadas, tais como ciclodextrinas, éteres de coroa (18-coroa-6, 15-coroa-5, 12-coroa-4 etc., por exemplo), oligopeptídeos cíclicos (compreendendo de 5 a 10 resíduos de aminoácidos, por exemplo), criptandos ou criptatos (criptando [2,2,2], criptando2,1,1, e seus complexos, por exemplo), calixarenes ou cavitandos, ou qualquer combinação deles. É preferível que a estrutura cíclica seja (ou seja modificada para ser) hidrossolúvel. Em determinadas modalidades, onde se deseja um polímero linear, por exemplo, a estrutura cíclica é selecionada d modo tal que em condições de polimerização, exatamente duas porções de cada estrutura cíclica sejam reativas com as porções de ligante, de modo tal que o polímero resultante compreende (ou consista essencial em) uma série alternante de porções cíclicas e porções de
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11/155 ligante, tal como pelo menos quatro de cada tipo de porção. As porções cíclicas difuncionalizadas adequadas incluem muitas das que são disponíveis no comércio e/ou fáceis de serem preparadas empregando-se protocolos publicados. Em determinadas modalidades, os conjugados são hidrossolúveis até uma concentração de pelo menos 0,1 g/mL, de preferência de pelo menos 0,25 g/mL.
[061] O polímero pode ser um policátion, poliânion, ou um polímero não iônico. Um polímero policatiônico ou polianiônico tem pelo menos um sítio que tem uma carga positiva ou negativa, respectivamente. Nas referidas modalidades, pelo menos um dentre a porção de ligante e a porção cíclica compreende um tal sítio de modo que cada ocorrência dessa porção inclui um sítio com carga.
[062] O agente bioativo, que pode ser um agente terapêutico, um agente diagnóstico ou um adjuvante (tal como um rádio-sensibilizador, ou um composto que carece de uma atividade significativa quando administrados sozinho, mas que potencializa a atividade de outro agente terapêutico), constitui, de preferência, pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, ou mesmo 35% em peso do conjugado. Nas modalidades preferidas, a administração do polímero a um paciente resulta na liberação do agente bioativo durante um período de pelo menos 6 horas, de preferência pelo menos 12 ou 18 horas. O agente pode ser liberado, por exemplo, durante um período de tempo que varia de 6 horas a um mês, de 6 horas a duas semanas, de 6 horas a 3 dias etc. Em determinadas modalidades, a taxa de liberação do medicamento depende principalmente na taxa de hidrólise (ao contrário da clivagem enzimática), a taxa de liberação sofre alteração, por exemplo, de menos de um fator de 5, de preferência de menos de um fator de 2, na presença de enzimas hidrolíticas. Em outras modalidades, a taxa de liberação do medicamento pode depender principalmente da taxa de clivagem enzimática.
[063] Os conjugados poliméricos da presente invenção podem ser úteis para melhorar a solubilidade e/ou estabilidade de um agente bioativo/terapêutico,
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12/155 reduzir as interações de medicamento a medicamento, reduzir interações com elementos sangüíneos inclusive de proteínas plasmáticas, reduzir ou eliminar a imunogenicidade, proteger o agente do metabolismo, modular a cinética de liberação do medicamento, melhorar o tempo de circulação, melhorar a meia vida do medicamento (no soro, ou em tecidos selecionados, tais como tumores, por exemplo), atenuar toxicidade, melhorar a eficácia, normalizar o metabolismo do medicamento em pacientes de diferentes espécies, etnicidades, e/ou raças e/ou proporcionar um fornecimento direcionado a células ou a tecidos específicos. Os compostos de solubilidade precária e/ou tóxicos podem se benéficos especialmente da incorporação a compostos poliméricos da invenção
II. Definições (a) Termos Gerais [064] Um “adjuvante”, conforme o termo é usado no presente, é um composto que tem pouco ou nenhum valor terapêutico próprio, mas que aumenta a eficácia de um agente terapêutico. Os adjuvantes exemplares incluem rádiosensibilizadores, agentes que intensificam a transfecção (tais como cloroquina e seus análogos), agentes quimiotáticos e quimioatraentes, peptídeos que modulam a adesão celular e/ou a mobilidade celular, agentes permeabilizadores de células, inibidores de resistência multi-medicamentosa e/ou bombas de efluxo etc.
[065] O termo “agonista”, conforme empregado no presente, se refere a um agente que simula ou supra-regula (potencializa ou suplementa, por exemplo) a bioatividade de uma proteína de interesse ou um agente que facilita ou promove (potencializa ou suplementa, por exemplo) uma interação entre polipeptídeos ou entre um polipeptídeo e outra molécula (um esteróide, hormônio, ácidos nucléicos, moléculas pequenas etc., por exemplo). Um agonista pode ser uma proteína do tipo nativo ou derivado seu tendo pelo menos uma bioatividade da proteína do tipo nativo. Um agonista pode também ser uma molécula pequena que supra-regula a
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13/155 expressão de um gene ou que aumenta pelo menos uma bioatividade de uma proteína. Um agonista pode também ser uma proteína ou molécula pequena que aumenta a interação de um polipeptídeo de interesse com outra molécula, um peptídeo alvo ou ácido nucléico, por exemplo.
[066] “Antagonista”, conforme empregado no presente, se refere a um agente que infra-regula (suprime ou inibe, por exemplo) a bioatividade de uma proteína de interesse ou um agente que inibe/suprime ou reduz (desestabiliza ou reduz, por exemplo) a interação entre polipeptídeos ou outras moléculas (esteróides, hormônios, ácidos nucléicos, por exemplo, etc.). Um antagonista pode também ser um composto que infra-regula a expressão de um gene de interesse ou que reduz a quantidade da proteína do tipo nativo presente. Um antagonista pode também ser uma proteína ou molécula pequena que reduz ou inibe a interação de um polipeptídeos de interesse com uma outra molécula, um peptídeo alvo ou ácido nucléico, por exemplo.
[067] Os termos “polímero biocompatível” e “biocompati-bilidade” quando usados em conexão com polímeros são reconhecidos na técnica. Os polímeros biocompatíveis incluem, por exemplo, polímeros que não são, nem eles mesmos tóxicos ao hospedeiro (m animal ou ser humano, por exemplo) nem se degradam (se o polímero se degradar) a uma taxa que produza subunidades monoméricas ou oligoméricas ou outros produtos secundários a concentrações tóxicas no hospedeiro. Em determinadas modalidades da presente invenção, a biodegradação geralmente abrange a degradação do polímero em um organismo, tal como em suas subunidades monoméricas, que pode ser conhecido como sendo efetivamente não tóxico. Os produtos oligoméricos intermediários que resultam de tal degradação podem ter propriedades toxicológicas diferentes, no entanto, ou a biodegradação pode abranger a oxidação ou outras reações bioquímicas que geram moléculas diferentes das subunidades monoméricas do polímero. Conseqüentemente, em
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14/155 determinadas modalidades, a toxicologia de um polímero biodegradável destinado a uso in vivo, tal como implantação ou injeção em um paciente, podem ser determinadas depois de uma ou mais análises de toxicidades. Não é necessário que qualquer composição objeto da invenção tenha uma pureza de 100% para ser considerada biocompatível. Portanto, uma composição objeto da presente invenção pode compreender 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, ou mesmo menos, dos polímeros biocompatíveis, incluindo, por exemplo, polímeros e outros materiais e excipientes descritos no presente, continuando a ser biocompatível.
[068] Para se determinar se um polímero ou outro material é biocompatível, pode ser necessário se conduzir uma análise da toxicidade. Tais ensaios são bem conhecidos na técnica. Um exemplo de tal ensaio pode ser conduzido com células vivas de carcinoma, tais como células tumorais GT3TKB do seguinte modo: a amostra é degradada em NaOH a 1M a 37°C até ser observada uma degradação completa. A solução é então neutralizada com HCl a 1M. Colocamse aproximadamente 200 μΙ_ de diversas concentrações dos produtos de amostra degradada em placas de cultura tecidual de 96 cavidades e semeadas com células humanas de carcinoma gástrico (GT3TKB) a uma densidade de 104/cavidade. Os produtos da amostra degradada são incubados com as células GT3TKB durante 48 horas. Os resultados do ensaio podem ser lançados em gráfico como% de crescimento relativo pela concentração da amostra degradada na cavidade de cultura tecidual. Além disso, polímeros e preparados da presente invenção podem também ser avaliados por estes in vivo bem conhecidos, tais como implantações subcutâneas em ratos para confirmar que eles não produzem níveis significativos de irritação ou inflamação nos sítios de implantação subcutânea.
[069] O termo “biodegradável” é reconhecido na técnica, e inclui polímeros, composições e preparados, tais como os descritos no presente, que são destinados a se degradar durante do uso. Os polímeros biodegradáveis tipicamente
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15/155 diferentes de polímeros não biodegradáveis pelo fato de que os primeiros podem ser degradados durante o uso. Em determinadas modalidades, tal uso abrange o uso in vivo, tal como terapia in vivo e em outras determinadas modalidades, tal uso abrange o uso in vitro. Em geral, a degradação que pode ser atribuída à biodegradabilidade abrange a degradação de um polímero biodegradável nas suas subunidades componentes, ou digestão, por um processo bioquímico, por exemplo, do polímero em subunidades menores não poliméricas. Em determinadas modalidades, dois tipos diferentes de biodegradação podem ser geralmente identificados. Um tipo de biodegradação, por exemplo, pode abranger a clivagem de ligações (quer covalente ou outras) na estrutura polimérica. Em tal biodegradação, tipicamente resultam monômeros e oligômeros e ainda mais tipicamente tal biodegradação ocorre por clivagem de uma ligação que conecta uma ou mais das subunidades de um polímero. Por outro lado, um outro tipo de biodegradação pode abranger a clivagem de uma ligação (quer covalente ou outra) interna à cadeia lateral ou que conecta uma cadeia lateral à estrutura polimérica. Um agente terapêutico, por exemplo, ou outra porção química ligada como uma cadeia lateral à estrutura polimérica pode ser liberada por biodegradação. Em determinadas modalidades, um ou outro ou os dois tipos gerais de biodegradação podem ocorrer durante do uso de um polímero.
[070] Conforme empregado no presente, o termo “biodegradação” abrange os dois tipos gerais de biodegradação. A taxa de degradação de um polímero biodegradável freqüente-mente depende em parte de uma variedade de fatores inclusive da identidade química da ligação responsável por qualquer degradação, do peso molecular, cristalinidade, bioestabili-dade e do grau de reticulação de tal polímero, das características físicas (formato e tamanho, por exemplo) de um implante e do modo e local da administração. Quanto maior for o peso molecular, por exemplo, maior o grau de cristalinidade e/ou quanto maior for a bioestabilidade, a
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16/155 biodegradação de qualquer polímero biodegradável é geralmente mais lenta. O termo “biodegradável” é destinado a abranger materiais e processos também denominados “bioerodíveis”.
[071] Em determinadas modalidades em que o polímero biodegradável também tem um agente terapêutico ou outro material associado com ele, a taxa de biodegradação de tal polímero pode ser caracterizada por uma taxa de liberação de tais materiais. Em tais circunstâncias, a taxa de biodegradação pode depender não somente da identidade química e das características físicas do polímero, mas também da identidade do(s) material (ais) incorporados a ele. A degradação das composições objeto da presente invenção inclui não somente a clivagem das ligações intramoleculares, por oxidação e/ou por hidrólise, por exemplo, mas também a destruição de ligações intermoleculares, tais como a dissociação de complexos hospedeiro/hóspede por formação de complexo competitivo com hospedeiros estranhos de inclusão.
[072] Em determinadas modalidades, os preparados poliméricos da presente invenção se biodegradam dentro de um período que é aceitável na aplicação desejada. Em determinadas modalidades, tal como em terapia in vivo, tal degradação corre em um período que é geralmente inferior a aproximadamente cinco anos, um ano, seis meses, três meses, um mês, quinze dias, cinco dias, três dias, ou mesmo um dia por exposição a uma solução fisiológica com m pH entre 6 e 8 tendo uma temperatura entre 25 e 37°C. Em outras modalidades, o polímero se degrada dentro de um período entre aproximadamente uma hora e diversas semanas dependendo da aplicação desejada.
[073] Conforme empregado no presente, o termo “bioerodível” se refere a polímeros que fornecem quantidades efetivas sustentadas de agente terapêutico ao tecido alvo durante períodos de tempo extensos desejados. Assim, um polímero de acordo com a invenção no ambiente biológico do tecido do hospedeiro e
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17/155 semelhantes, em um aspecto é submetido a enzimas hidrolíticas e espécies oxidantes nos termos da resposta inflamatória do hospedeiro, e proporcio-nalmente a ela. Isto resulta na liberação do agente terapêutico por meio da quebra das ligações por covalência. Assim, em determinadas modalidades, os materiais da invenção utilizam o processo de reparação de cicatrização do próprio mamífero sendo degradados por ele, conforme já descrito no presente.
[074] Os polímeros biodegradáveis de ácido polilático, de ácido poliglicólico e o copolímero de acido polilático-glicólico (PLGA), já foram investigados exaustivamente para a preparação de nanopartículas. Estes polímeros são poliésteres que, depois de implantados no corpo, sofrem uma simples hidrólise. Os produtos de tal hidrólise são porções biologicamente compatíveis e metabolizáveis (em ácido lático e ácido glicólico, por exemplo), que são eventualmente removidas do corpo pelo ciclo do ácido cítrico. Os produtos da biodegradação dos polímeros são formados a uma taxa muito lenta, e, portanto, não afetam a função celular normal. Diversos estudos com implantes com estes polímeros provaram ser seguros nas aplicações de fornecimento de medicamento, usados na forma de matrizes, micro-esferas, materiais de implante ósseo, suturas cirúrgicas e também nas aplicações contraceptivas para efeitos em longo prazo. Estes polímeros são também usados como materiais de enxerto para órgãos artificiais e recentemente como membranas de base nas investigações de engenharia de tecidos. Nature Med. 824826 (1996). Assim estes polímeros foram testados pelo tempo em diversas aplicações e provaram ser seguros para uso humano. O que é muito importante é que estes polímeros são aprovados pelo FDA para uso humano.
[075] Quando os polímeros são usados para o fornecimento de agentes farmacologicamente ativos in vivo, é essencial que os polímeros propriamente ditos sejam não tóxicos e que eles se degradem em produtos de degradação não tóxicos à medida que o polímero é erodido pelos fluidos corporais. Muitos polímeros
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18/155 biodegradáveis sintéticos, no entanto, produzem oligômeros e monômeros depois da erosão in vivo que interagem de modo adverso com o tecido circundante. D. F. Williams, J. Mater. Sci. 1233 (1982). Para se minimizar a toxicidade do veículo polimérico intacto e dos seus produtos de degradação, foram projetados polímeros baseados nos metabólitos que ocorrem na natureza. É provável que os exemplos mais exaustivamente estudados de tais polímeros sejam os poliésteres derivados do ácido lático ou do ácido glicólico e poliamidas derivadas de aminoácidos.
[076] Uma série de polímeros bioerodíveis ou biodegra-dáveis são conhecidos e usados para a liberação controlada de substâncias farmacêuticas. Tais polímeros são descritos, por exemplo, nas patentes U.S. N° 4.291.013; patente U.S. N° 4.347.234; patente U.S. N° 4.525.495; patente U.S. N° 4.570.629; patente U.S. N° 4.572.832; patente U.S. N° 4.587.268; patente U.S. N° 4.638.045; patente U.S. N° 4.675.381; patente U.S. N° 4.745.160; e patente U.S. N° 5.219.980.
[077] Uma ligação bio-hidrolisável (éster, amida, carbonato, carbamatos ou imida, por exemplo) se refere a uma ligação que é clivada (um éster é clivado para formar uma hidroxila e um ácido carboxílico, por exemplo) em condições fisiológicas. As condições fisiológicas incluem os ambientes ácidos e básicos do trato digestivo (estômago, intestinos etc., por exemplo), o ambiente ácido de um tumor, clivagem enzimática, metabolismo, e outros processos biológicos, e se refere, de preferência, a condições fisiológicas em um vertebrado, tal como em um mamífero.
[078] Conforme empregado no presente, “comonômero precursor de A”, “ligante”, “grupo ligante” e “porção ligante” se refere a qualquer composto de cadeia reta ou ramificada, simétrico ou assimétrico que depois de reação com um precursor monomérico de ciclodextrina ou de outra porção cíclica adequada liga duas tais porções entre si. Em determinadas modalidades, um comonômero precursor de A é um composto contendo pelo menos dois grupos funcionais através dos quais pode
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19/155 se obter a reação e assim a ligação dos monômeros de ciclodextrina. Exemplos de grupos funcionais que podem ser iguais ou diferentes, terminais ou interno, de cada precursor de comonômero A incluem, sem limitação, grupos amino, ácido, imidazol, hidroxila, tio, acil haleto, -C=C-, ou -C^C- ou derivados seus. Em modalidades preferidas, os dois grupos funcionais são iguais e estão localizados nos terminais do comonômero. Em determinadas modalidades, um precursor do comonômero A contém um ou mais grupos pendentes tendo pelo menos um grupo funcional através do qual pode ser produzida a reação e assim a ligação do agente terapêutico ou ligante de alvejamento, ou possa ser produzida a polimerização ramificada. Exemplos de grupos funcionais, que podem ser iguais ou diferentes, terminais ou internos de cada grupo pendente de precursor do comonômero A incluem, sem limitação, grupos amino, ácido, imidazol, hidroxila, tiol, acil haleto etileno e etino e seus derivados. Em determinadas modalidades, o grupo pendente é um grupo alquila C1-C10 (de preferência C1-C6) (não) substituído de cadeia ramificada, cíclico ou de cadeia reta, ou arilalquila contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, tais como N, O, S, no interior da cadeia ou do anel.
[079] Depois da copolimerização de um precursor de comonômero A com um precursor monomérico de ciclodextrina, podendo dois monômeros de ciclodextrina ser ligados entre si ligando-se o lado de hidroxila primário de um monômero de ciclodextrina com um lado de hidroxila primário de um outro monômero de ciclodextrina, ligando-se o lado de hidroxila secundário de um monômero de ciclodextrina com o lado de hidroxila secundário de um outro monômero de ciclodextrina, ou ligando-se o lado de hidroxila primário de um monômero de ciclodextrina com o lado de hidroxila secundário de um outro monômero de ciclodextrina. Conseqüentemente, podem existir combinações de tais ligações no copolímero final. Tanto o precursor do comonômero A como o comonômero A do copolímero final podem ser neutros, catiônicos (contendo, por
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20/155 exemplo, grupos protonados tais como, grupos de amônio quaternário, por exemplo) ou aniônicos (contendo, por exemplo, grupos desprotonados, tais como por exemplo, sulfato, fosfato, borato ou carboxilato). A carga do comonômero A do copolímero pode ser ajustada ajustando-se as condições de pH. Exemplos de precursores de comonômero A adequados incluem, sem limitação, succinimida (ditiobis (propionato de succinimidila) DSP, e suberato de dissucinimidila (DSS), glutamatos e aspartatos, por exemplo).
[080] Os polímeros contendo ciclodextrina da presente invenção podem ser lineares, ramificados ou enxertados. Conforme empregado no presente, o termo “polímero linear contendo ciclodextrina” se refere a um polímero que compreende moléculas de ciclodextrinas (α, β, ou γ) os seus derivados que são inseridos no interior de uma cadeia polimérica. Conforme empregado no presente, o termo “polímero enxertado contendo ciclodextrina” se refere a um polímero que compreende moléculas de ciclodextrina (α, β ou γ) ou derivados seus que são pendentes da cadeia polimérica. O termo “polímero de enxertia”, conforme empregado no presente, refere-se a uma molécula de polímero que tem ligadas porções adicionais em forma de grupos pendentes ao longo de um a estrutura polimérica. O termo “polimerização de enxertia” indica uma polimerização em que uma cadeia lateral é enxertada em uma cadeia polimérica, consistindo tal cadeia lateral em um ou diversos outros monômeros. As propriedades do copolímero de enxerto obtido tais como, por exemplo, solubilidade, ponto de fusão, absorção de água, umectabilidade, propriedade mecânica, comportamento de adsorção etc, se afastam mais ou menos acentuadamente das do polímero inicial como função do tipo e quantidade dos monômeros enxertados. O termo “relação de enxertia”, conforme empregado no presente, significa a porcentagem em peso da quantidade dos monômeros enxertados com base no peso do polímero. Conforme empregado no presente, um polímero ramificado contendo ciclodextrina se refere a uma
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21/155 estrutura polimérica com uma multiplicidade de pontos de ramificação, cada ponto de ramificação sendo um ponto de partida de uma outra linha da estrutura polimérica, podendo cada seção da estrutura polimérica ter uma multiplicidade de moléculas de ciclodextrina (α, β ou γ), ou derivados seus, inseridos na cadeia ou enxertados nela.
[081] O termo “porção ciclodextrina” se refere a molécula de ciclodextrina (α, β ou γ) ou derivados seus, que podem se encontrar na sua forma oxidada ou reduzida. As porções de ciclodextrina podem compreender ligantes opcionais. Os agentes terapêuticos opcionais e/ou ligantes de alvejamento podem ser ainda ligados a estas porções por meio de um ligante opcional. A ligação pode ser covalente (opcionalmente por meio de ligações bio-hidrolisáveis, como ésteres, amidas, carbamatos e carbonatos, por exemplo) ou podem ser um complexo hospedeiro-hóspede entre o derivado de ciclodextrina e o agente terapêutico e/ou ligante de alvejamento ou os ligantes opcionais de cada um. As porções ciclodextrina podem incluir ainda um ou mais porções carboidrato, de preferência simples porções de carboidrato tais como galactose, ligadas ao núcleo cíclico, quer diretamente (isto é, por meio de uma ligação carboidrato) ou por meio de um grupo ligante.
[082] O termo “ED50” significa a dose de um medicamento que produz 50% da sua resposta ou efeito máximo.
[083] Uma “quantidade efetiva” de um composto objeto da presente invenção, n tocante ao processo da presente invenção de tratamento, se refere a uma quantidade do agente terapêutico em um preparado que, quando aplicado como parte de um regime de dosagem desejado proporciona um benefício de acordo com os padrões clinicamente aceitáveis para o tratamento ou a profilaxia de um distúrbio específico.
[084] O termo “provedores de cuidados de saúde” se refere a indivíduos
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22/155 ou organizações que proporcionam serviços de cuidados de saúda a uma pessoa comunidade etc. Exemplos de “provedores de cuidados de saúde” incluem médicos, hospitais, comunidades de idosos sob cuidados contínuos, instalações autorizadas de cuidados, instalações de cuidados subagudos, clínicas, clínicas de múltiplas especialidades, centros ambulatoriais autônomos, agência de saúde doméstica e HMOs.
[085] “Instrução(ões)”, conforme empregado no presente, significa documentos descrevendo materiais e metodologias relevantes referentes a um kit. Estes materiais podem incluir qualquer combinação das seguintes: informações sobre antecedentes, lista de componentes e informação sobre a sua disponibilidade (informações sobre a sua aquisição etc), protocolos sucintos ou detalhados para o emprego de kit, resolução de problemas, referências, suporte técnico e qualquer outro documento correlato. As instruções podem ser fornecidas juntamente com o kit ou como um componente membro separado, quer na forma dd papel ou em uma forma eletrônica que pode ser fornecida em dispositivo de memória que pode ser lido em computador ou ser baixado de um site da Internet, ou em forma de uma apresentação gravada. As instruções podem compreender um ou mais documentos e pressupõe a inclusão de atualizações futuras.
[086] “Kit”, conforme empregado no presente, significa uma coleção de pelo menos dois componentes constituindo o kit. Em conjunto, os componentes constituem uma unidade funcional para uma finalidade dada. Os componentes membros individuais podem ser acondicionados fisicamente e conjunto ou separadamente. Um kit compreendendo uma instrução para o emprego do kit, por exemplo, pode ou não incluir fisicamente a instrução com outros componentes individuais. Em vez disso, a instrução pode ser fornecida como um componente separado, quer na forma de papel ou em uma forma eletrônica que pode ser fornecida em um dispositivo de memória que pode ser lido em computador ou
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23/155 baixado de um site da Internet, ou em forma de uma apresentação gravada.
[087] O termo “LD50” significa a dose de um medicamento que é letal em 50% de pacientes de teste.
[088] Um “paciente” ou “objeto” a ser tratado pelo processo da presente invenção pode significar tanto um paciente humano como um não humano.
[089] As “polimerizações” da presente invenção incluem mecanismos radicais, aniônicos, e catiônicos, assim como reações de moléculas bifuncionais (análogas à formação de náilon, fazendo-se reagir moléculas, por exemplo, cada uma das quais porta duas ou mais porções reativas diferentes que reagem entre si (mas, de preferência, são desencorajadas de reagir intramolecularmente por restrições estéricas, conformacionais ou outras), ou fazendo-se reagir dois ou mais compostos diferentes, portando cada composto duas ou mais porções reativas que reagem somente com as porções reativas de compostos diferentes (isto é, intermolecular-mente)), assim como polimerizações catalisadas por metal tais como metátese de olefinas e outras reações de polimerização conhecidas dos versados na técnica.
[090] O termo “profilático ou terapêutico” tratamento é reconhecido na técnica e inclui a administração ao hospedeiro de um ou mais das composições da presente invenção. Se ele for administrado antes da manifestação clínica da condição indesejável (doença ou outro estado indesejável do animal hospedeiro, por exemplo) então o tratamento é profilático, isto é, ele protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da condição indesejável, ao passo que se ele for administrado depois da manifestação da condição indesejável, o tratamento é terapêutico, (isto é, ele pretende diminuir, melhorar ou estabilizar a condição indesejável existente ou seus efeitos colaterais).
[091] O termo “prevenção” é reconhecido na técnica, e quando usado em relação com uma condição tal como recorrência local (dor, por exemplo), uma
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24/155 doença tal como o câncer, um complexo de síndromes tais como insuficiência cardíaca ou qualquer outra condição médica, é bem conhecido na técnica, e inclui a administração de uma composição que reduz a freqüência ou retardar o aparecimento de sintomas de uma condição médica em um paciente em comparação com um paciente que não recebe a composição. Assim, a prevenção do câncer inclui, por exemplo, a redução do número de tumores cancerosos detectáveis em uma população de pacientes que recebem um tratamento profilático em comparação com uma população de controle sem tratamento, e/ou retarda o aparecimento de tumores cancerosos detectáveis em uma população tratada em comparação com uma população de controle sem tratamento, de uma quantidade estatisticamente e/ou clinicamente significativa, por exemplo. A prevenção de uma infecção inclui, por exemplo, a redução do número de diagnósticos da infecção em uma população tratada em comparação com uma população de controle sem tratamento e/ou retardar o aparecimento de sintomas da infecção em uma população tratada em comparação com uma população de controle sem tratamento. A prevenção de dor inclui, por exemplo, a redução da freqüência ou alternativamente retardar as sensações dolorosas experimentadas por pacientes em uma população tratada em comparação com uma população de controle sem tratamento.
[092] Conforme empregado no presente, “agente terapêutico” inclui qualquer composto ou composição biologicamente ativo, sintético ou que ocorre na natureza ou composição de substância, que quando administrado a um organismo (humano ou animal não humano), induz um efeito desejado farmacológico, imunogênico e/ou fisiológico por meio de ação local e/ou sistêmica. O termo, portanto, abrange aqueles compostos ou substâncias químicas tradicionalmente considerados como medicamentos, vacinas e produtos biofarma-cêuticos incluindo moléculas tais como proteínas, peptídeos, hormônios, ácidos nucléicos, construções genéticas e análogos. Mais especificamente, o ermo “agente terapêutico” inclui compostos ou
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25/155 composições para uso em todas as áreas terapêuticas principais incluindo, sem limitação, adjuvantes; antiinfecciosos tais como agentes antibióticos e antivirais; analgésicos e combinações analgésicas, agentes anoréxicos, antiinflamatórios, antiepilépticos, anestésicos locais e gerais, hipnóticos, sedativos, agentes antipsicóticos, agentes neurolépticos, antidepressivos, ansiolíticos, antagonistas agentes bloqueadores de neurônios, anticolinér-gicos, e agentes colinomiméticos, agentes antimuscarínicos e muscarínicos, antiadrenérgicos, antiarrítmicos, agentes antihipertensivos, hormônios e nutrientes, antiartríticos, agentes antiasmáticos, anticonvulsivos, anti-histaminas, antinauseantes, antineoplásticos, antipruríticos, antipiré-ticos; antiespasmódicos, preparados cardiovasculares (inclusive bloqueadores de canais de cálcio, bloqueadores beta, beta agonistas e antiarrítmicos), anti-hipertensivos, diuréticos, vasodilatadores; estimulantes do sistema nervoso central; preparados para tosse e resfriados; descongestio-nantes; diagnósticos; hormônios; estimulantes de crescimento ósseo e inibidores de ressorção óssea; imunossupressores; relaxantes musculares; psico-estimulantes; sedativos; tranqüilizantes; proteínas, peptídeos e fragmentos seus (quer ocorrendo na natureza, quer sintetizados quimicamente ou produzidos de modo recombinante); e moléculas de ácidos nucléicos (formas poliméricas de dois ou mais nucleotídeos, quer ribonucleotídeos (RNA) quer desóxi-ribonucleotídeos (DNA) inclusive moléculas tanto de duas fitas como de uma única fita, construções genéticas, vetores de expressão, moléculas anti-sento e análogos), moléculas pequenas (de doxorubicina, por exemplo) e outras macromoléculas biologicamente ativas tais como, por exemplo, proteínas e enzimas. O agente pode ser um agente biologicamente ativo usado em aplicações médica, inclusive veterinárias e em agricultura, tal como com plantas assim como em outras áreas. O termo agente terapêutico também inclui, sem limitação, medicamentos; vitaminas; suplementos minerais; substâncias usadas para o tratamento, prevenção, diagnóstico, cura ou mitigação de doença ou mal; ou
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26/155 substância que afeta a estrutura ou função do corpo; ou promedicamentos, que se tornam biologicamente ativos ou mais ativos depois de terem sido colocados em um ambiente fisiológico predeterminado.
[093] Conforme empregado no presente, o termo “baixa hidrossolubilidade” se refere a composto não hidrossolúveis tendo uma solubilidade precária em água, isto é <5 mg/mL com um pH fisiológico (6,5-7,4). É preferível que sua hidrossolubilidade seja <1 mg/mL, sendo mais preferível <0,1 mg/mL. É desejável que o medicamento seja estável em água em forma de uma dispersão; caso contrário pode ser desejável uma forma liofilizada ou sólida secada por pulverização.
[094] Exemplos de alguns medicamentos não hidrossolúveis preferidos incluem agentes imunossupressores tais como ciclosporinas inclusive ciclosporina (ciclosporina A), agentes imunoativos, antivirais e agentes antifúngicos, agentes antineoplásicos, analgésicos e agentes antiinflama-tórios, antibióticos, antiepilépticos, anestésicos, hipnóticos, sedativos, agentes antipsicóticos, agentes neurolépticos, antidepressivos, ansiolíticos, agentes anticonvulsivos, antagonistas, agentes bloqueadores de neurônios, agentes anticolinérgicos e colinomiméticos, agentes antimuscarínicos e muscarínicos, antiadrenérgicos e antiarrítmicos, agentes anti-hipertensivos, hormônios e nutrientes. Uma descrição detalhada destes e de outros medicamentos adequados pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. edição, 1990,. Mack Publishing Co. Filadélfia, Pa.
[095] O termo “índice terapêutico” se refere ao índice terapêutico de um medicamento definido como LD50/ED50.
[096] Uma “quantidade terapeuticamente efetiva” de um composto, no tocante a um método de tratamento, se refere a uma quantidade do(s) composto(s) em um preparado, que, quando administrado como parte de um regime de dosagem desejado (a um mamífero, de preferência a um humano), alivia um sintoma, melhora
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27/155 uma condição ou retarda o aparecimento de condições mórbidas de acordo com padrões clinicamente aceitáveis para o distúrbio ou condição a ser tratada ou para fins cosméticos, com uma relação benefício/risco razoável, por exemplo, aplicável a qualquer tratamento médico.
[097] Uma “dosagem diária terapeuticamente efetiva” de um composto, no tocante a um método de tratamento, se refere a uma quantidade do(s) composto(s) em um preparado que, quando administrado como parte de um regime de dosagem diária desejado (a um mamífero, de preferência a um ser humano) alivia um sintoma, melhora uma condição ou retarda o início de condições mórbidas de acordo com padrões clinicamente aceitáveis para o distúrbio ou condição a ser tratado ou para fins cosméticos, com uma relação benefício/risco razoável, por exemplo, aplicável a qualquer tratamento médico.
(b) Termos Químicos [098] Uma cadeia alifática compreende as classes de alquila, alquenila e alquinila, definidos abaixo. Uma cadeia alifática reta é limitada a radicais de cadeia de carbono sem ramificação. Conforme empregado no presente, o termo “grupo alifático” se refere a um grupo hidrocarboneto alifático de cadeia reta, cadeia ramificada ou cíclica e inclui grupos alifáticos saturados e insaturados, tais como um grupo alquila, um grupo alquenila e um grupo alquinila.
[099] Alquila se refere a um radical de cadeia de carbonos totalmente saturada ramificada ou sem ramificações tendo o número de átomos de carbono especificado ou até 30 átomos de carbono se não tiver sido feita nenhuma especificação. Alquila de 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, se refere a radicais tais como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila e octila e aqueles radicais que são isômeros posicionais destes radicais. Alquila de 10 a 30 átomos de carbono inclui decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila, heptadecila, octadecila, nonadecila, eicosila, heneicosila, docosila,
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28/155 tricosila e tetracosila. Em modalidades preferidas. Um alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada tem 30 ou menos átomos de carbono na sua estrutura (C1-C30 para cadeias retas, C3-C30 para cadeias ramificadas, por exemplo), sendo mais preferível 20 ou menos. De modo análogo os cicloalquilas preferidos têm de 3-10 átomos de carbono na estrutura de anel, sendo mais preferível que tenham 5,6 ou 7 átomos de carbono na estrutura de anel.
[0100] Além disso, o termo “alquila” (ou “alquila inferior”), conforme usado em todo o relatório, exemplos e reivindicações destina-se a incluir tanto “alquilas não substituídos” como “alquilas substituídos”, referindo-se os últimos a porções alquila que têm substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura do hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, um halogênio, um hidroxila, um carbonila (tal como uma carboxila, uma alcóxi-carbonila, uma formila ou uma acila), um tiocarbonila (tal como um tioéster, um tioacetato ou um tioformiato), uma alcoxila, uma fosforila, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um amino, um amido, um amidino, um ciano, um nitro, uma sulfidrila, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, uma sulfamoíla, uma sulfonamida, uma sulfonila, uma heterociclila, uma aralquila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Deve ser evidente aos versados na técnica que as porções substituídas na cadeia de hidrocarboneto podem ser por sua vez substituídas, se for adequado. Os substituintes de uma alquila substituída, por exemplo, podem incluir formas substituídas e não substituídas de amino, azido, imino, amido fosforila (inclusive fosfonato e fosfinato), sulfonila (inclusive sulfato, sulfonamido, sulfamoíla e sulfonato) e grupos silila, assim como éteres, alquiltios, carbonilas (inclusive cetonas, aldeídos, carboxilatos e ésteres), -CF3, -CN e análogos. Alquilas substituídos exemplares são descritos abaixo. Os cicloalquilas podem ainda ser substituídos com alquilas, alquenilas, alcoxilas, alquiltios, aminoalquilas, alquilas substituídos com carbonila, CF3, -CN e análogos.
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29/155 [0101] A não ser que o número de carbonos seja especificado em contrário, “alquila inferior”, conforme empregado no presente, significa um grupo alquila, conforme definido acima, mas tendo de um a dez carbonos, sendo mais preferível de um a seis átomos de carbono na sua estrutura tal como metila, etila, n-propila, isopropil, a n-butil, a isobutila, sec-butila e terc-butila. De modo análogo “alquenila inferior” e “alquinila inferior” têm comprimentos de cadeia análogos. Em todo o pedido, os grupos alquila são alquilas inferiores. Em modalidades preferidas, um substituinte designado no presente como alquila é uma alquila inferior.
[0102] O termo “alquiltio” se refere a um grupo alquila, conforme definido acima, tendo um radical de enxofre ligado a ele. Nas modalidades preferidas, a porção “alquiltio” é representada por um de -(S)-alquila, -(S)-alquenila, -(S)-alquinila e -(S)-(CH2)m-Ri, sendo m e Ri definidos abaixo). Os grupos alquiltio representativo incluem metiltio, etiltio e análogos.
[0103] Alquenila se refere a qualquer radical de cadeia de carbono insaturado ramificado ou não ramificado tendo o número de átomos de carbono especificado ou até 26 átomos de carbono, se nenhum limite tiver sido especificado ao número de átomos de carbono; e tendo 1 ou mais ligações duplas no radical. Alquenila de 6 a 26 átomos de carbono é exemplificadas por hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, undecenila, dodenila, tridecenila, tetradecenila, pentadecenila, hexadecenila, heptadecenila, octadecenila, nonadecenila, icosenila, henicosenila, docosenila, tricosenila e tetracosenila, em suas diversas formas isoméricas, podendo a(s) ligação(ões) insaturada(s) estar localizada(s) em qualquer ponto no radical e pode ter tanto uma configuração (Z) como (E) ao redor da(s) ligação(ões) dupla(s).
[0104] Alquinila se refere a radicais hidrocarbila dentro do âmbito da alquenila, mas tendo 1 ou mais ligações triplas no radical.
[0105] Os termos “alcoxila” ou “alcóxi”, conforme empregado no presente,
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30/155 refere-se a um grupo alquila, conforme definido abaixo, tendo um radical oxigenado ligado a ele. Os grupos alcoxila representativos incluem metóxi, etóxi, propóxi, tercbutóxi e análogos. Um “éter” consiste em dois hidrocarbonetos ligados por covalência por um oxigênio. Conseqüentemente, o substituinte de um alquila que transforma aquele alquila em éter é um alcoxila ou é semelhante a ele, de modo tal que pode ser representado por um de -O-alquila, -O-alquenila, -O-alquila, -O(CH2)m-Ri, sendo m e Ri descritos abaixo.
[0106] Os termos “amino” e amina” são reconhecidos na técnica e se referem tanto a aminas não substituídas como a substituídas, uma porção que pode ser representada pelas fórmulas gerais:
Figure BR122012021252B1_D0003
[0107] em que cada um de R3, Rs e R6 representa independentemente um hidrogênio, um alquila, um alquenila, -(CH2)m-Ri ou então R3 e Rs tomados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados completam um heterociclo que tem de 4 a 8 átomos na estrutura de anel; Ri representa uma alquenila, arila, cicloalquila, uma cicloalquenila, uma heterociclila e/ou uma policiclila; e m é zero ou um número inteiro na faixa de 1 a 8. Em modalidades preferidas, somente um de R3 ou Rs pode ser um carbonila, R3, Rs e o nitrogênio em conjunto não formam uma imida, por exemplo. Em modalidades ainda mais preferidas, cada um de R3 e Rs (opcionalmente R6) independentemente representam um hidrogênio, um alquila, um alquenila ou -(CH2)m-Ri.Assim, o termo “alquilamino”, conforme empregado no presente, significa um grupo amino, conforme definido acima, tendo um alquila substituído ou não substituído ligado a ele, isto é, pelo menos um de R3 e Rs é um grupo alquila. Em determinadas modalidades, um grupo amino ou um alquilamino é
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31/155 básico, significando que tem um pKa>7,00. As formas protonadas destes grupos funcionais tem pKas em relação a água acima de 7,00.
[0108] O termo “carbonila” é reconhecido na técnica e inclui tais porções que podem ser representadas pela fórmula geral:
<7-r’7 or AxARs [0109] em que X e uma ligação ou representa um oxigênio ou um enxofre e R7 representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-Ri ou um sal farmaceuticamente aceitável, Rs representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila ou -(CH2)m-Ri, sendo m e Ri conforme definido acima. Nos casos em que X é um oxigênio e R7 ou Rs não é hidrogênio, a fórmula representa um “éster”. Nos casos em que X é um oxigênio e R7 é conforme definido acima, refere-se à porção no presente, como um grupo carboxila, e especialmente nos casos em que R7 é um hidrogênio, a fórmula representa um “ácido carboxílico”. Nos casos em que X é um oxigênio, e Rs é hidrogênio, a fórmula representa um “formiato”. Em geral, nos casos em que 0 átomo de oxigênio da fórmula acima é substituído por enxofre, a fórmula representa um grupo “tiocarbonila”. Nos casos em que X é um enxofre e R7 ou Rs não é hidrogênio, a fórmula representa um grupo “tioéster”. Nos casos em que X é um enxofre e R7 é hidrogênio, a fórmula representa um grupo “ácido tiocarboxílico”. Nos casos em X é um enxofre e Rs é hidrogênio, a fórmula representa um grupo “tioformiato”. Por outro lado, nos casos em que X é uma ligação e R7 não é hidrogênio, a fórmula acima representa um grupo “cetona”. Nos casos em que X é uma ligação e R7 é hidrogênio, a fórmula acima representa um grupo “aldeído”.
[0110] O termo “derivado” se refere à modificação química de moléculas. As modificações químicas podem ser artificiais tal como a formação de medicamentos, natural tal como a formação de metabólitos. O artesão perito reconheceria facilmente a variedade de modos como as moléculas podem ser
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32/155 modificadas tal como por oxidação, redução, substituição eletrófila/nucleófila, alquilação, formação éster/amida e análogos. As ciclodextrinas, por exemplo, da presente invenção podem ser modificadas quimicamente por aminação tosilação ou por iodação antes de se ligar as mesmas por covalência à matriz polimérica. De modo análogo, os agentes terapêuticos podem ser quimicamente modificados por preparação de promedicamento (glicina-camptotecina, por exemplo).
[0111] O termo “heterociclila” ou “grupo heterocíclico” se refere a estruturas de anel tendo de 3-10 membros, sendo mais preferível anéis com 3 a 7 membros, incluindo as suas estruturas de anel um a quatro heteroátomos. Os heterociclos podem também ser policiclos. Os grupos heterociclila incluem, por exemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxantina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas, tais como azetidinonas e pirrolidinonas, sultamas, sultonas e análogos. O anel heterocíclico pode ser substituído em uma ou mais posições com tais substituintes conforme descrito acima, tal como, por exemplo, halogênio, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, sulfamoíla, sulfinila, éter, alquiltio, sulfonila, cetona, aldeído, éster, um heterociclila, uma porção aromática ou heteroaromática, -CF3, -CN ou análogos.
[0112] Conforme empregado no presente, o termo “substituído” destina-se a incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não
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33/155 aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, os descritos no presente acima. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para os compostos orgânicos. Para os fins da presente invenção, os heteroátomos, tais como nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte permissível dos compostos orgânicos descritos no presente que satisfaçam as valências dos heteroátomos. A presente invenção não se destina a ser limitada de nenhum modo pelos substituintes permissíveis de compostos orgânicos.
[0113] O termo “hidrocarbila” se refere a um radical hidrocarboneto monovalente composto por cadeias ou anéis de carbono tendo até 26 átomos de carbono aos quais são ligados átomos de hidrogênio. O termo inclui grupos alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila e arila, grupos que têm uma mistura de ligações saturadas e insaturadas, anéis carbocíclicos e inclui combinações de tais grupos. ele pode se referir a estruturas de cadeia reta, cadeia ramificada, cíclica ou combinações delas.
[0114] O termo “hidrocarbileno” se refere a um radical hidrocarbila divalente. Os exemplos representativos incluem alquileno, fenileno ou ciclo-hexileno. É preferível que a cadeia de hidrocarbileno seja totalmente saturada e/ou tenha uma cadeia de 1-10 átomos de carbono.
[0115] Conforme empregado no presente, o termo “nitro” significa -NO2; o termo “halogênio” designa -F, -Cl, -Br ou -I; o termo “sulfidrila” significa -SH; o termo “hidroxila” significa -OH; e o termo sulfonila” significa -SO2-.
[0116] Deve ficar subentendido que “substituição” ou “substituído com” inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, que não sofre, por exemplo, espontaneamente uma transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação etc.
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34/155 [0117] Podem ser feitas substituições análogas a grupos alquenila e alquinila para produzir, por exemplo, amino-alquenilas, aminoalquinilas, amidoalquenilas, amido-alqui-nilas, iminoalquenilas, iminoalquinilas, tioalquenilas, tioalquinilas, alquenilas ou alquinilas carbonil-subs-tituídas.
[0118] Conforme empregado no presente, a definição de cada expressão, tal como alquila, m, n, por exemplo, etc., quando ocorre mais de uma vez em qualquer estrutura é considerada independente da sua definição em outro ponto na mesma estrutura.
[0119] Os termos triflila, tosila, mesila e nonaflila são reconhecidos na técnica e se referem aos grupos triflúor-metano-sulfonila, p-tolueno-sulfonila, metano-sulfonila e nonaflúor-butano-sulfonila, respectivamente. Os termos triflato, tosilato, mesilato e nonaflato são reconhecidos na técnica e se referem aos grupos funcionais do éster triflúor-metano-sulfonato, éster p-tolueno-sulfonato, éster metano-sulfonato e éster nonaflúor-butano-sulfonato e a moléculas que contém tais grupos, respectivamente.
[0120] As abreviaturas Me, Et, Ph, Ms representam metila, etila, fenila e metano-sulfonila, respectivamente. Uma lista mais abrangente das abreviaturas utilizadas pelos químicos orgânicos versados na técnica aparece no primeiro exemplar de cada volume do Journal of Organic Chemistry; esta lista é tipicamente apresentada em uma tabela intitulada Standard List of Abbreviations. As abreviaturas contidas na citada lista e todas as abreviaturas utilizadas por químicos orgânicos versados na técnica são pelo presente incorporadas ao presente documento a título de referência.
[0121] Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas específicas geométricas ou estereoisoméri-cas. A presente invenção contempla todos tais compostos, incluindo cis e trans isômeros, (R) e (S) enantiômeros, diastereoisômeros (d)-isômeros, (l)-isômeros, misturas racêmicas
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35/155 deles e outras misturas suas, como incidindo no âmbito da invenção. Os átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte tal como um grupo alquila. Todos tais isômeros, assim como suas misturas, são destinados a serem incluídos nesta invenção.
[0122] Se, por exemplo, um enantiômero específico de um composto da presente invenção for desejado, ele pode ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivação com um auxiliar quiral, em que a mistura diastereoisomérica resultante é separada e o grupo auxiliar é clivado para proporcionar os enantiômeros puros desejados. Alternativa-mente, nos casos em que a molécula contém um grupo funcional básico, tal como um grupo amino, ou um grupo funcional ácido, tal como carboxila, podem ser formados sais diastereoisoméricos com um ácido ou base oticamente ativo adequado, seguido pela resolução dos diastereoisômeros deste modo formados por cristalização fracionada ou meio cromatográficos bem conhecidos na técnica, e pela recuperação subseqüente dos enantiômeros puros.
[0123] Os equivalentes propostos dos compostos descritos acima incluem compostos que correspondem de outro modo a eles, e que têm as mesmas propriedades gerais deles, em que uma ou mais simples variações de substituintes feitas não afetam de modo adverso à eficácia do composto. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos ilustrados nos esquemas de reação geral tais como, por exemplo, os descritos abaixo, ou por modificações deles, empregando-se materiais de partida facilmente disponíveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Nestas reações, é também possível se utilizar variantes que são conhecidas por si, mas que não são mencionadas no presente.
[0124] Para os fins da presente invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS,
Handbook of Chemistry and Physics, 67a. Ed., 1986-87, capa interna. Também para
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36/155 os fins da presente invenção, o termo “hidrocarboneto” se destina a incluir todos os compostos permissíveis que têm pelo menos um átomo de hidrogênio e um átomo de carbono. Em um aspecto amplo, os hidrocarbonetos permissíveis incluem compostos orgânicos acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos que podem ser substituídos ou não.
III. Aplicações Exemplares do Método e Composições (a) Composições Exemplares [0125] A presente invenção inclui conjugados poliméricos tais como conjugados poliméricos contendo ciclodextrina, em que um ou mais agentes terapêuticos/bioativos são ligados por covalência. Em determinadas modalidades, o agente terapêutico é uma molécula pequena, uma macromolécula um anticorpo, um peptídeo, uma proteína, uma enzima, um ácido nucléico, ou um polímero que tem função terapêutica. Os polímeros incluem polímeros lineares ou ramificados contendo ciclodextrina e polímeros enxertados com ciclodextrina. Exemplos de polímeros contendo ciclodextrina que podem ser modificados do modo descrito no presente são objeto de instruções na patente U.S. NQ 6.509.323, na pedido U.S. publicado NQ 20020151523 e pedidos de patente U.S. nós de série 60/417373 e 10/372723. Estes polímeros são úteis como veículos para o fornecimento de agentes terapêuticos de pequena molécula, e podem melhorar a estabilidade e solubilidade do medicamento quando usados in vivo.
[0126] Conseqüentemente, uma modalidade da presente invenção consiste em um composto polimérico representado pela Fórmula I:
Figure BR122012021252B1_D0004
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37/155 [0127] Em que:
[0128] P representa uma cadeia polimérica reta ou ramificada;
[0129] CD representa uma porção cíclica tal como uma porção ciclodextrina;
[0130] L1, L2 e L3, a cada ocorrência independentemente podem estar ausentes ou representar um grupo ligante;
[0131] D, independentemente para cada ocorrência, representa um agente terapêutico ou um promedicamento seu;
[0132] T, independentemente a cada ocorrência, representa um ligante de alvejamento ou seu precursor;
[0133] a, m e v, independentemente para cada ocorrência, representam números inteiros na faixa de 1 a 10 (de preferência de 1 a 8, 1 a 5 ou mesmo 1 a 3);
[0134] n e w, independentemente para cada ocorrência, representam um número inteiro na faixa de 0 a aproximadamente 30.000 (de preferência < 25.000, < 20.000,< 15.000, < 10.000, < 5.000, < 1.000, < 500, < 100, < 50, < 25, < 10, ou mesmo < 5); e [0135] b representa um número inteiro na faixa de 1 a aproximadamente 30.000 (de preferência < 25.000, < 20.000, < 15.000, < 10.000, < 5.000, < 1.000, < 500, < 100, < 50, < 25, < 10, ou mesmo < 5), [0136] sendo que, ou P compreende porções de ciclodextrina ou n é pelo menos 1.
[0137] Em determinadas modalidades, P contém uma multi-plicidade de porções ciclodextrina no interior da cadeia polimérica e não porções ciclodextrina enxertadas a grupos pendentes para fora da cadeia polimérica. Assim em determinadas modalidades, a cadeia polimérica da fórmula I compreende ainda n' unidades de U, em que n' representa um número inteiro na faixa de 1 a aproximadamente 30.000 (de preferência < 25.000, < 20.000, < 15.000, < 10.000, <
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5.000, < 1.000, < 500, < 100, < 50, < 25, < 10, ou mesmo < 5); e U é representado pela fórmula geral:
Figure BR122012021252B1_D0005
[0138] em que [0139] CD representa uma porção cíclica, tal como uma porção de ciclodextrina, ou um derivado seu;
[0140] l_4, Lõ, L6 e l_7, independentemente a cada ocorrência, podem estar ausentes ou representar um grupo ligante;
[0141] D e D’, independentemente a cada ocorrência, representam o mesmo agente terapêutico ou agentes terapêuticos diferentes, ou formas de promedicamentos seus;
[0142] T e Τ’, independentemente a cada ocorrência, representam o mesmo ligante de alvejamento ou ligantes de alvejamento diferentes, ou precursor seu;
[0143] f e y, independentemente a cada ocorrência, representam um número inteiro na faixa de 1 a 10;
[0144] g e z, independentemente a cada ocorrência, representam um número inteiro na faixa de 0 a 10.
[0145] Em modalidades preferidas l_4 e l_7 representam grupos ligantes.
[0146] Em determinadas modalidades, o polímero pode ser selecionado dentre polissacarídeos, e outros polímeros biocompatíveis não protéicos e suas combinações, que contêm pelo menos um grupo hidroxila terminal, tal como
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39/155 polivinilpirrolidona, poli(oxietileno)glicol (PEG), anidrido polissuccínico, ácido polissebácico, PEG-fosfato, poligluta-mato, polietilenimina, éter divinílico do anidrido maléico (DIVMA), celulose, pululans, inulina álcool polivinílico (PVA), N-(2hidroxipropil)metacrilamida (HPMA), dextrano e amido hidroxietílico (HES), e têm grupos pendente opcionais para a enxertia de agentes terapêuticos, ligantes de alvejamento e/ou porções de ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o polímero pode ser biodegradável tal como poli(ácido lático), poli(ácido glicólico), poli(2-ciano-acrilatos de alquila), polianidridos e poliorto-ésteres ou bioerodíveis tais como copolímeros de polilactídeo-glicolídeo, e seus derivados, poliaminoácidos não peptídicos, poliimino-carbonatos, poli alfa-aminoácidos, polialquil-ciano acrilato, polifosfazenos ou copolímeros de poliaspartato e de poliglutamato de acilóxi-metila e suas misturas.
[0147] Outra modalidade da invenção é um composto polimérico representado pela fórmula II:
Figure BR122012021252B1_D0006
JP L6'
Lá
Lw s
(cd) (d)
L ' 'ml íl L \ / in J
[0148] em que [0149] P representa uma unidade monomérica de um polímero;
[0150] T, independentemente a cada ocorrência, representa um ligante de alvejamento ou um precursor seu;
[0151] l_6, L7, Le, l_9 e Lio, independentemente a cada ocorrência, podem estar ausentes ou representar um grupo ligante;
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40/155 [0152] CD, independentemente a cada ocorrência, representa uma porção cíclica tal como uma porção ciclodextrina ou um derivado seu;
[0153] D, independentemente a cada ocorrência, representa um agente terapêutico ou uma forma de promedicamento seu;
[0154] m, independentemente a cada ocorrência, representa um número inteiro na faixa de 1 a 10 (de preferência 1 a 8, 1 a 5, ou mesmo 1 a 3);
[0155] o representa um número inteiro na faixa de 1 a aproximadamente 30.000 (de preferência < 25.000, < 20.000, < 15.000, < 10.000, < 5.000, < 1.000, < 500, < 100, < 50, < 25, < 10, ou mesmo < 5); e [0156] p, n e q, independentemente a cada ocorrência, representa um número inteiro na faixa de 0 a 10 (de preferência de 0 a 8, 0 a 5, 0 a 3, ou mesmo de 0 a aproximadamente 2), [0157] sendo que cada um de CD e D está de preferência presente em pelo menos um local (de preferência pelo menos 5, 10, 25, ou mesmo 50 ou 100 locais) no composto.
[0158] Outra modalidade da invenção é um composto representado pela Fórmula III
Figure BR122012021252B1_D0007
[0159] em que [0160] CD representa uma porção cíclica tal como uma porção de ciclodextrina, ou um derivado seu;
[0161] l_4, Lõ, L6 e l_7, independentemente a cada ocorrência, podem estar ausentes ou representar um grupo ligante;
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41/155 [0162] D e D', independentemente a cada ocorrência, representam o mesmo agente terapêutico ou diferente ou promedicamentos seus;
[0163] T e T', independentemente a cada ocorrência, representam o mesmo ligante de alvejamento ou ligantes de alvejamento diferentes ou precursor seu;
[0164] f e y, independentemente a cada ocorrência, representam um número inteiro na faixa de 1 a 10 (de preferência de 1 a 8, 1 a 5 ou mesmo 1 a 3);
[0165] g e z, independentemente a cada ocorrência, representam um número inteiro na faixa de 0 a 10 (de preferência de 0 a 8, 0 a 5, 0 a 3, ou mesmo de 0 a 2); e [0166] h representa um número inteiro na faixa de 1 a aproximadamente 30.000 (de preferência < 25.000, < 20.000, < 15.000, < 10.000, < 5.000, < 1.000, < 500, < 100, < 50, < 25, < 10, ou mesmo < 5), [0167] sendo que, pelo menos uma ocorrência (e de preferência pelo menos 5, 10 ou mesmo de pelo menos 20, 50 ou 100 ocorrências) de g representa um número inteiro acima de 0.
[0168] Em modalidades preferidas L4 e L7 representam grupos ligantes.
[0169] Em determinadas modalidades, os polímeros subjacentes são polímeros lineares contendo ciclodextrina, a estrutura polimérica inclui, por exemplo, porções de ciclodextrina. O polímero pode ser, por exemplo, um polímero linear de ciclodextrina hidrossolúvel produzido proporcio-nando pelo menos um derivado de ciclodextrina modificado de modo a conter um sítio reativo em cada uma de exatamente duas posições e fazendo-se o derivado de ciclodextrina reagir com um ligante que tem exatamente duas porções reativas capazes de formar uma ligação covalente com os sítios reativos em condições de polimerização que promovem a reação dos sítios reativos com as porções reativas, para formar ligações por covalência entre o ligante e o derivado de ciclodextrina, sendo então produzido um
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42/155 polímero linear compreendendo unidades alternantes de derivados de ciclodextrina e ligantes. Alternativamente, o polímero pode ser um polímero linear hidrossolúvel de ciclodextrina tendo uma estrutura polimérica linear, compreendo o polímero uma multiplicidade de porções ciclodextrina substituídas ou não e porções ligante na estrutura polimérica linear, sendo cada uma das porções ciclodextrina, distinta de uma porção ciclodextrina no terminal de uma cadeia polimérica, é ligada a duas das citadas porções ligante, ligando cada porção ligante por covalência duas porções ciclodextrina. Em uma outra modalidade ainda, o polímero é um polímero hidrossolúvel linear de ciclodextrina compreendendo uma multiplicidade de porções ciclodextrina ligados por covalência entre si por uma multiplicidade de porções ligante, sendo cada porção ciclodextrina, distinta de uma porção ciclodextrina no terminal de uma cadeia polimérica, ligada a duas porções ligante para formar um polímero linear de ciclodextrina.
[0170] O(s) grupo(s) ligante(s) podem consistir em uma cadeia alquileno, uma cadeia polietileno glicol (PEG), um anidrido polissuccínico, ácido poli-Lglutâmico, poli(etilenoimina), um oligossacarídeo, uma cadeia de aminoácidos, ou qualquer outra ligação adequada. Em determinadas modalidades, o grupo ligante propriamente dito pode ser estável em condições fisiológicas, tal como uma cadeia alquileno, ou pode ser clivável em condições fisiológicas, por uma enzima, por exemplo, (a ligação contém, por exemplo, uma seqüência de peptídeo que é um substrato para uma peptidase) ou por hidrólise (a ligação contém, por exemplo, um grupo hidrolisável, tal como um éster ou tioéster). Os grupos ligantes podem ser biologicamente inativos, tal como um PEG, ácido poliglicólico ou cadeia de ácido polilático ou pode ser biologicamente ativo tal como um oligopeptídeo ou polipeptídeo que, quando clivado das porções, se liga a um receptor, desativa uma enzima etc. Diversos grupos ligantes oligoméricos que são biologicamente compatíveis e/ou bioerodíveis são conhecidos na técnica e a seleção da ligação
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43/155 pode influenciar as propriedades finais do material, tal como a possibilidade dele ser durável quando implantado a possibilidade dele se deformar ou encolher gradualmente depois da implantação, ou da possibilidade dele se degradar gradualmente e ser absorvido pelo corpo. O grupo ligante pode ser ligado às porções por qualquer ligação adequada ou grupo funcional, incluindo ligações carbono-carbono, ésteres, éteres, amidas, aminas, carbonatos, carbamatos, sulfonamidas etc.
[0171] Em determinadas modalidades, o(s) grupo(s) ligante da presente invenção representa(m) um grupo hidrocarbileno, em que um ou mais grupos metileno é opcionalmente substituído por um grupo Y (desde que nenhum dos grupos Y esteja adjacente a outro grupo Y), sendo cada Y, independentemente para cada ocorrência, selecionado dentre arila substituído ou não, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, ou -O-, C(=X) (em que X é NRi, O ou S), -OC(O)-, -C(=O)O,
-NRi-, -NRiCO-, -C(O)NRi-, -S(O)n- (em que n é 0, 1 ou 2), -OC(O)-NRi, -NRi-C(O)NRi-, -NRi-C(NRi)-NRi-, e -B(ORi)-; e Ri, independentemente a cada ocorrência, representa H ou um alquila inferior.
[0i72] Em determinadas modalidades, o grupo ligante representa um aminoácido derivado ou não derivado. em determinadas modalidades, grupos ligantes com um ou mais grupos carboxila terminais podem ser conjugados ao polímero. Em determinadas modalidades uma ou mais destes grupos carboxila terminais pode ser capeado por uma ligação covalência deles a um agente terapêutico, uma porção alvejante, ou uma porção ciclodextrina por meio de uma ligação (tio)éster ou amida. Em outras modalidades ainda, os grupos ligantes tendo um ou mais grupos terminais hidroxila, tiol ou amino podem ser incorporados ao polímero. Em modalidades preferidas, um ou mais destes grupos hidroxila terminais pode ser capeado ligando-se os mesmos por covalência a um agente terapêutico, uma porção de alvejamento ou uma porção ciclodextrina por meio de uma ligação
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44/155 (tio)éster, amida, carbonato, carbamato, tiocarbonato ou tiocarbamato. Em determinadas modalidades, estas ligações (tio)éster, amida, (tio)carbonato ou (tio)carbamato podem ser bio-hidrolisáveis, isto é, capazes de ser hidrolisadas em condições biológicas.
[0173] Em determinadas modalidades, os polímeros conforme descritos acima têm polidispersabilidades inferiores a aproximadamente 3 ou até mesmo inferiores a aproximadamente 2.
[0174] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico é uma molécula pequena, um peptídeo, uma proteína, ou um polímero que tem função terapêutica. Em determinadas modalidades, o agente é um agente terapêutico anticance-rígeno (tal como camptotecina ou derivados correlatos), antifúngico, antibacteriano, antimicótico ou antiviral. Em determinadas modalidades, o agente é um agonista de receptor. Em determinadas modalidades, o agente é um antagonista de receptor. em determinadas modalidades, o agente terapêutico é um inibidor de protease. Além disso, um polímero da presente invenção pode conter um tipo de agente terapêutico ou pode conter mais de um tipo de agente terapêutico. Dois ou mais medicamentos anticancerígenos diferentes, por exemplo, ou um medicamento anticancerígeno e um imunossupressor, ou um agente antibiótico e um antiinflamatório, podem ser enxertados no polímero por meio de ligantes opcionais. Selecionando-se ligantes diferentes para medicamentos diferentes, pode ser atenuada a liberação de cada medicamento para se obter a dosagem e eficácia máximas.
[0175] Uma modalidade da presente invenção proporciona um fornecimento melhorado de determinados agentes terapêuticos de molécula pequena hidrófobas conjugando-se os mesmos por covalência aos polímeros contendo ciclodextrina. Tal conjugação melhora a hidrossolubilidade e conseqüentemente a biodisponibilidade dos agentes terapêuticos. Conseqüentemente, em uma modalidade da invenção, o
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45/155 agente terapêutico é um composto hidrófobo com um log P> 0,4, > 0,6, > 0,8, > 1, >2, >3, >4, ou mesmo > 5. Em outras modalidades, um agente terapêutico hidrófobo tal como camptotecina, pode ser conjugado a um outro composto, tal como um aminoácido, antes de se ligar por covalência o conjugado ao polímero. Exemplos de moléculas de camptotecina derivadas com aminoácidos são ilustrados no Esquema V.
[0176] Os conjugados poliméricos da presente invenção têm, de preferência, pesos moleculares na faixa de 10.000 a 500.000; 30.000 a 200.000; ou mesmo 70.000 a 150.000 amu.
[0177] Em determinadas modalidades, as porções ciclodex-trina constituem pelo menos aproximadamente 2%, 5% ou 10% em peso, até 20%, 30%, 50% ou mesmo 80% do polímero modificado por ciclodextrina em peso. Em determinadas modalidades, os agentes terapêuticos, ou os ligantes de alvejamento constituem pelo menos aproximadamente 1%, 5%, 10% ou 15%, 20%, 25%, 30% ou mesmo 35% do polímero modificado por ciclodextrina em peso. O peso molecular médio numérico (Mn) pode também variar muito, mas geralmente incide entre os limites de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 500.000 daltons, de preferência, de aproximadamente 5000 a aproximadamente 200.000 daltons e, ainda mais preferível, de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 100.000. O mais preferível é que Mn varie entre aproximadamente 12.000 e 65.000 daltons. Em determinadas outras modalidades, Mn varia entre aproximadamente 3.000 e aproximadamente 150.000 daltons. Dentro de uma amostra dada de um polímero da presente invenção, pode e encontrar presente uma ampla faixa de pesos moleculares. As moléculas dentro da amostra, por exemplo, podem ter pesos moleculares que diferem de um fator de 2, 5, 10, 20, 50, 100 ou mais ou que diferem do peso molecular médio de um fator de 2, 5, 10, 20 50, 100 ou mais. As porções ciclodextrina exemplares incluem estruturas cíclicas que consistem essencialmente
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46/155 em 7 a 9 porções de sacarídeo, tais como ciclodextrina e ciclodextrina oxidada. Uma porção ciclodextrina compreende opcionalmente uma porção ligante que forma uma ligação por covalência entre a estrutura cíclica e a estrutura do polímero, de preferencialmente tendo de 1 a 20 átomos na cadeia, tal como cadeias alquila, incluindo derivados de ácido dicarboxílico (tal como derivados do ácido glutárico, derivados do ácido succínico e análogos) e cadeias heteroalquila, tais como cadeias de oligoetileno glicol.
[0178] As ciclodextrinas são polissacarídeos cíclicos contendo unidades de D-(+)-glicopiranose de ocorrência na natureza em uma ligação a-(1,4). As ciclodextrinas mais comuns são cc ((cc)-ciclodextrinas, e (P)-ciclodextrinas e gama (γ)ciclodextrinas que contêm, respectivamente, seis, sete ou oito unidades de glicopiranose. Estruturalmente, a natureza cíclica de uma ciclodextrina forma um trapézio ou um formato em rosca que tem uma cavidade interna apoiar ou hidrófoba, os grupos hidroxila secundários situados em um lado do trapézio de ciclodextrina e os grupos hidroxila primários situados do outro. Assim, empregando-se (β)ciclodextrina como um exemplo, uma ciclodextrina é freqüen-temente representada esquematicamente do modo abaixo.
Figure BR122012021252B1_D0008
[0179] O lado em que os grupos hidroxila secundários estão localizados tem um diâmetro maior do que o lado em que se localizam os grupos hidroxila
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47/155 primários. A presente invenção propõe ligações covalentes às porções ciclodextrina nos grupos hidroxila primários e/ou secundários. A natureza hidrófoba da cavidade interna da ciclodextrina permite complexos de inclusão hospedeiro-hóspede de uma variedade de compostos, tais como adamantano, por exemplo, (Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volume 3, J.L. Atwood et al., eds., Pergamon Press (1996); T. Cserhati, Analytical Biochemistry, 225:328-32 (1995); Husain et al., Applied Spectroscopy, 46:652-658 (1992); FR 2 665 169). Métodos adicionais para a modificação de polímeros são descritos em Suh, J. e Noh, Y., Bioor. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1327-1330.
[0180] Em determinadas modalidades, a presente invenção contempla polímeros lineares, hidrossolúveis contendo ciclodextrina, em que uma multiplicidade de porções bioativas é ligada por covalência ao polímero através de ligações que são clivadas em condições biológicas para liberar as porções bioativas, em que a administração do polímero a um paciente resulta na liberação do agente bioativo durante um período de pelo menos 2, 3, 5, 6, 8, 10, 15, 20, 24, 36, 48 ou mesmo 72 horas.
[0181] Em determinadas modalidades, a presente invenção contempla a atenuação da velocidade de liberação do agente terapêutico pela introdução de diversos grupos de ligação entre o agente terapêutico e/ou o ligante de alvejamento e o polímero. Assim, em determinadas modalidades a substância terapêutica polimérica da presente invenção consiste em composições para o fornecimento controlado de agentes terapêuticos. Os versados na técnica reconhecerão também que, rotulando-se o agente terapêutico e/ou o ligante de alvejamento com rádionúcleos ou formando-se complexos de núcleos ativos para RMN, tais com tecnécio, gadolínio, ou disprósio, os polímeros da presente invenção podem atingir uma utilidade dupla diagnóstica/terapêutica.
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48/155 [0182] Em outras modalidades, os compostos poliméricos estabilizam a forma bioativa de um agente terapêutico que existe em equilíbrio entre uma forma ativa e inativa. A conjugação do agente terapêutico aos polímeros da presente invenção, por exemplo, pode deslocar o equilíbrio entre duas formas tautoméricas do agente para o tautômero bioativo. Em uma outra modalidade, os compostos poliméricos podem atenuar o equilíbrio entre formas lactônicas e ácidas de um agente terapêutico.
[0183] Um método para se determinar o peso molecular é por cromatografia de permeação de gel (“GPC”), colunas de leito misto, solvente de CH2O2, detetor de dispersão de luz e dn/dc off-line. Outros métodos são conhecidos na técnica.
[0184] Em outras modalidades, o conjugado polimérico da invenção pode ser um material flexível ou que pode escorrer. Quando o polímero usado é em si capaz de escorrer, a composição polimérica da invenção, mesmo quando viscosa, não precisa incluir um solvente biocompatível para poder escorrer, embora possam ainda estar presentes aços ou quantidades residuais de solventes biocompatíveis.
[0185] Embora seja possível que o polímero biodegradável ou o agente ativo biologicamente possa ser dissolvido em uma pequena quantidade de um solvente que não é tóxico para produzir de modo mais eficiente uma distribuição amorfa, monolítica ou uma dispersão fina do agente biologicamente ativo na composição flexível ou capaz de escorrer. É uma vantagem da invenção o fato de que, em uma modalidade preferida, nenhum solvente seja necessário para formar uma composição que pode escorrer. Além disso, o uso de solventes é de preferência, evitado, pois, uma vez a composição polimérica contendo solvente é colocada total ou parcialmente no interior do corpo, o solvente se dissipa ou se difunde afastando-se do polímero e deve ser processado e eliminado pelo corpo, colocando um peso extra sobre a capacidade de eliminação do corpo num momento
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49/155 em que a doença (e/ou outros tratamentos para a doença) possa já ter afetado de modo deletério o mesmo.
[0186] No entanto, quando um solvente é usado para facilitar a mistura ou para manter a capacidade de escorrimento do conjugado polimérico da invenção, ele deve ser não-tóxico, ou de outro modo qualquer biocompatível e deve ser usado em quantidades relativamente pequenas. Os solventes que são tóxicos não devem ser usados em qualquer material a ser colocado ainda que parcialmente no interior do corpo vivo. Tal solvente também não deve causar uma irritação tecidual substancialmente nem necrose no sítio da administração.
[0187] Exemplos de solventes biocompatíveis adequados, quando usados, incluem N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, etanol, propileno glicol, acetona, acetato de metila acetato de etila, metil etil cetona, dimetilformamida, dimetilsul-fóxido, tetraidrofurano, caprolactama, ácido oléico, ou 1-dodecilazaciclo-heptanona. Os solventes preferidos incluem N-metil pirrolidona, 2-pirrolidona, dimetil sulfóxido e acetona, devido à sua capacidade de solvatação e a sua biocompatibilidade.
[0188] Em determinadas modalidades, os conjugados poliméricos da presente invenção são solúveis em um ou mais dos solventes orgânicos habituais para fins de facilidade de fabricação e processamento. Solventes orgânicos habituais incluem tais solventes com clorofórmio, diclorometanol, dicloroetano, 2butanona, acetato de butila, butirato de etila, acetona, acetato de etila, dimetilacetamida, N-metil pirrolidona, dimetilformamida e dimetilsulfóxido.
[0189] Um aspecto da presente invenção contempla a ligação de um agente terapêutico hidrófobo tal como (S)-20-camptotecina a polímeros ramificados contendo ciclodextrina para um melhor fornecimento do medicamento. Foi constatado que (S)-20-camptotecina (CPT), um alcalóide isolado de Camptitheca accuminata em fins de 1950, apresenta atividade anticancerígena por inibição da ação de topoisomerase 1 durante a fase S do ciclo celular. Sua aplicação no
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50/155 tratamento para câncer humano, no entanto, é limitada, devido a diversos fatores, especialmente a suas interações indesejáveis com a albumina sérica humana, à instabilidade da forma de lactona bioativa, e a uma precária hidrossolubilidade. A fim de se contornar tal problema, foram desenvolvidos muitos análogos de CPT para melhorar a estabilidade da lactona e a sua hidrossolubilidade. Topotecan e irinotecan são análogos de CPT que já foram aprovados por FDA para o tratamento de câncer humano. A presente invenção descreve diversos tipos de polímeros lineares, ramificados ou enxertados contendo ciclodextrina em que a (S)-20camptotecina é ligada por covalência ao polímero. Em determinadas modalidades, o medicamento é ligado por covalência por meio de uma ligação bio-hidrolisável selecionada dentre um éster, amida, carbamatos ou carbonato.
[0190] Um esquema sintético exemplar para a ligação por covalência de um derivado CD a 20(S)-camptotecina é mostrado no Esquema I.
Esquema I
Figure BR122012021252B1_D0009
[0191] Sem se desejar limitar o âmbito da invenção, uma estratégia geral para a síntese de polímeros lineares, ramificados ou enxertados contendo ciclodextrina (Polímero de CD) para se carregar um agente terapêutico tal como camptotecina e um ligante de alvejamento opcional é mostrado no Esquema II.
Esquema II
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Llônéntercis tlclods^lHhn eíemp1ar*6 parepohmeroí [ineoreí. jamiffc<>4os ou enxerísçks contendo ciclodúxnina·
Figure BR122012021252B1_D0010
Figure BR122012021252B1_D0011
Polímeío de CD
Figure BR122012021252B1_D0012
ρθΙΡΓΪΐ£3ΪΖά7£^ Jliul [j fui ιζ f on 3F5
Figure BR122012021252B1_D0013
Li jfliití de aív^fiL· inc-nio >.T. ijptreriíií com link£.-r opcio-naí i L'j [0192] Para ilustrar com mais detalhes, sem se destinar a ter caráter limitante, os precursores do comonômero A, as porções ciclodextrina, agentes terapêuticos e/ou ligantes de alvejamento podem ser montados do modo mostrado nos Esquemas lla-llb. Observe que nos esquemas lla-b, em qualquer reação dada, pode haver mais de um precursor de comonômero A, porção ciclodextrina, agente terapêutico ou ligante de alvejamento que é do mesmo tipo ou de tipos diferentes. Além disso, antes da polimerização, um ou mais dentre precursor de comonômero A, porção ciclodextrina, agente terapêutico ou ligante de alvejamento pode estar ligado por covalência um com outro em uma ou mais etapas separadas.
[0193] Esquema Ila: Esquema geral para polímeros de enxertia. O precursor de comonômero A, porção ciclodextrina, agente terapêutico e ligante de alvejamento são conforme definidos acima. Além disso, os versados na técnica podem escolher dentre uma variedade de grupos reativos, tais como hidroxilas, carboxilas, haletos, aminas e etenos, etinos ativados ou grupos aromáticos a fim de se obter a polimerização. Para outros exemplos de grupos reativos são descritos em Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5a. Edição, 2000.
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Figure BR122012021252B1_D0014
Grupo Ltnkar L_ Porçüo
Reattví Opcional· Ci £ Iode Jítrín ai
+ OPCiQNALMENTE
Figure BR122012021252B1_D0015
Porção
Cictodextrina!
---------i [0194] Esquema llb: Esquema geral de preparação de polímeros de cadeia reta contendo ciclodextrina. Os versados na técnica reconhecerão que escolhendo um precursor de comonômero A que tem uma multiplicidade de grupos reativos pode se obter a ramificação do polímero.
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Grupo
Reativo
Precursor de comonômero A
Grupo Porção Grupo
Reativo Ciclodextrina Reativo
+ OPCÍONALMENTE
Grupo
Reativo
Littfcer
Opcional
1— Agente
Terapêutico
E/OU
Grupo
Reativo
Figure BR122012021252B1_D0016
Línker
Opcional
Ligante de Alvejamento
Polimerização
Figure BR122012021252B1_D0017
R
J Precursor de j comonômero A
Em que R é uni agente terapêutico e/ou Üganledeaivejamentogue pode estar aueenle ou presente
Exemplos para os diferentes modos de sintetização de polímeros de cadeia reta contendo CPT-ciclodextrina são mostrados nos esquemas II
Esquema III
Figure BR122012021252B1_D0018
W reprosa-nto ü-m grupo de ligação -opciorral; eR repre-senta W-CFT ou Or
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Esquema IV fX
Ηϋ.
ÇSi CBí ÜJ-.-; OR:·,·
Figure BR122012021252B1_D0019
τΐ:
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V ·! Ύ
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Figure BR122012021252B1_D0021
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UV repr&í$hl£i um grupí Itnker opcional
Esquema V t
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W representa utn grupo de Jígaçào opcion al, tal como um resíduo de gliçjio ••xJL cf
YHl -ΙΕΡΕ
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Esquema VII
Figure BR122012021252B1_D0022
Esquema VII
OCPT
Figure BR122012021252B1_D0023
[0195] Exemplos para se enxertar ciclodextrinas nas cadeias laterais das subunidades de polímeros contendo CPT são mostrados nos Esquemas IX-XII. Cada subunidade pode se repetir qualquer número de vezes, e uma subunidade pode ocorrer com uma freqüência substancialmente igual, mais frequentemente, ou menos frequentemente do que uma outra subunidade, de modo que as duas subunidades podem estar presentes aproximadamente da mesma quantidade, ou a quantidades diferentes, que podem diferir ligeiramente ou apresentar uma grande disparidade, uma subunidade, por exemplo, está presente praticamente a ponto de excluir a outra.
[0196] Em determinados casos, os polímeros são copolímeros aleatórios, em que as unidades diferentes e/ou outras unidades monoméricas são distribuídas
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56/155 aleatoriamente em toda a cadeia polimérica. Deste modo, no caso em que aparece a fórmula Xm-Yn-Zo, em que X, Y e Z são subunidades poliméricas, estas subunidades podem se encontrar dispersas aleatoriamente em toda a estrutura polimérica. Em parte o termo “aleatório” pretende se referir à situação em que a distribuição ou incorporação específica das unidades monoméricas em um polímero que tem mais de um tipo de unidades monoméricas não é dirigida ou controlada diretamente pelo protocolo sintético, resultando em vez disso de características inerentes ao sistema polimérico, tal como reatividade, quantidades de subunidades e outras características da reação sintética ou de outros métodos de fabricação, processamento ou tratamento.
Esquema IX
Figure BR122012021252B1_D0024
Figure BR122012021252B1_D0025
Esquema X f / /
Figure BR122012021252B1_D0026
<
>
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Esquema XI
Figure BR122012021252B1_D0027
Figure BR122012021252B1_D0028
[0197] A presente invenção propõe ainda polímeros de CD sintetizados empregando-se o monômero CD-biscisteína e um éster di-NHS tal como PEGDiSPA ou PEG-BTC como mostrado nos Esquemas XIII-XIV.
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Esquema XIII
Figure BR122012021252B1_D0029
Figure BR122012021252B1_D0030
Figure BR122012021252B1_D0031
o.
Figure BR122012021252B1_D0032
Figure BR122012021252B1_D0033
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59/155 [0198] Em determinadas modalidades, a presente invenção descreve diversas estratégias para aumentar a carga de medicamento conforme mostrado na Figura 1.
(b) Ligante de alvejamento [0199] Conforme mencionado acima, um aspecto da presente invenção contempla a ligação de um agente terapêutico aos conjugados poliméricos descritos no presente.
[0200] Em determinadas modalidades, o conjugado polimérico compreende ainda um ligante de alvejamento. Assim, em determinadas modalidades, um ligante de alvejamento de receptor, célula e/ou tecido ou um precursor seu é acoplado a um conjugado polimérico. Conforme empregado no presente o termo “ligante de alvejamento” se refere a qualquer material ou substância que pode promover o alvejamento de receptores, células e/ou tecidos in vivo ou in vitro com as composições da presente invenção. O ligante de alvejamento pode ser sintético, semi-sintético ou ocorrendo na natureza. Os materiais ou substâncias que podem servir como ligantes de alvejamento incluem, por exemplo, proteínas, inclusive anticorpos, fragmentos de anticorpos, hormônios, análogos de hormônios, glicoproteínas e lectinas, peptídeos, polipeptí-deos, aminoácidos, açúcares, sacarídeos, inclusive monossacarídeos e polissacarídeos, carboidratos, pequenas moléculas, vitaminas, esteróides, análogos de esteróides, hormônios, co-fatores, agentes bioativos e material genético, inclusive nucleosídeos, nucleotídeos, construções de ácido de nucleotídeos e polinucleotídeos. Conforme empregado no presente, o termo “precursor” a um ligante de alvejamento se refere a qualquer material ou substância que pode ser convertido em um ligante de alvejamento. Tal conversão pode abranger, por exemplo, ancoragem de um precursor a um ligante de alvejamento. As porções de precursor de alvejamento exemplares incluem grupos maleimida, grupos dissulfeto, tais como orto-piridil dissulfeto, grupos vinil sulfona,
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60/155 grupos azida e grupos α-iodo acetila. A ligação do ligante de alvejamento ou de seu precursor ao polímero pode ser obtida de diversos modos incluindo, sem limitação, quelação, ligação por covalência ou formação de complexos hospedeiro-hóspede. Em determinadas modalidades, um grupo ligante opcional pode se encontrar presente entre o ligante de alvejamento ou seu precursor e o polímero, sendo o grupo ligante ligado ao polímero por quelação, ligação por covalência ou formar complexos hospedeiro/hóspede. Uma extremidade terminal de um grupo ligante, por exemplo, pode ser ligada ao ligante de alvejamento ao passo que a outra pode ser ligada a um grupo adamantano, ou outro tal porção hidrófoba, que forma um complexo hospedeiro/hóspede com a porção ciclodextrina. Deste modo, o ligante de alvejamento pode ser ligado a um a porção ciclodextrina enxertada a uma porção ciclodextrina no interior da cadeia polimérica, ou à cadeia polimérica propriamente dita. O número de ligantes de alvejamento por cadeia polimérica pode variar de acordo com vários fatores incluindo, sem limitação, a identidade do agente terapêutico, natureza da doença, tipo de cadeia polimérica. As estruturas de grupos ligante possíveis são as mesmas que as dos grupos ligante definidas em outros pontos deste pedido.
(c)Composições Farmacêuticas, Preparados e Dosagens [0201] Em parte, uma composição polimérica biocompatível da presente invenção inclui um polímero biocompatível e opcionalmente biodegradável, tal como um que tenha unidades monoméricas repetidas mostradas em uma das fórmulas acima, opcionalmente incluindo qualquer outro polímero biocompatível e opcionalmente biodegradável mencionado acima ou conhecido na técnica. Em determinadas modalidades, as composições são não-pirogênicas, não desencadeias a elevação da temperatura corporal de um paciente de uma quantidade acima da clinicamente aceitável, por exemplo.
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61/155 [0202] As composições da presente invenção podem conter um “medicamento”, “agente terapêutico”, ou “substância bioativas” que são substâncias biológicas, fisiológicas ou farmacologicamente ativas que atuam localmente ou sistemicamente no corpo humano ou animal. Uma composição da presente invenção pode incluir, por exemplo, qualquer um dos outros compostos discutidos acima.
[0203] Podem ser usadas diversas formas dos medicamentos ou de materiais biologicamente ativos que são capazes de serem liberados da matriz polimérica para o interior de tecidos adjacentes ou fluidos. Elas podem consistir em moléculas hidrófobas, moléculas neutras, moléculas polares ou complexos moleculares capazes de ligação hidrogênio. Elas podem se encontrar na forma de éteres, ésteres, amidas e análogos, inclusive de promedicamentos que são biologicamente ativados quando injetados no corpo humano ou animal por clivagem de um éster ou amida, por exemplo. Um agente terapêutico em uma composição da presente invenção pode variar amplamente com a finalidade da composição.
[0204] Agentes plastificantes e estabilizantes conhecidos na técnica podem ser incorporados aos polímeros da presente invenção. Em determinadas modalidades, aditivos tais como agentes plastificantes e estabilizantes são selecionados por sua biocompatibilidade. Em determinadas modalidades, os aditivos são tensoativos pulmonares, tais como 1,2-dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC) e L-αfosfatidil colina (PC).
[0205] Uma composição da presente invenção pode ainda conter um ou mais substâncias adjuvantes tais como cargas, agentes espessantes ou análogos. Em outras modalidades, os materiais que servem como adjuvantes podem estar associados com a matriz polimérica. Tais materiais adicionais podem afetar as características da matriz polimérica que resulta.
[0206] As cargas, por exemplo, tais como albumina sérica boina (BSA) ou albumina sérica murina (MSA) podem estar associadas com a matriz polimérica. Em
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62/155 determinadas modalidades, a quantidade de carga pode variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% ou mais em peso da matriz polimérica ou aproximadamente 2,5, 5, 10, 25, ou 40 por cento. A incorporação de tais cargas pode afetar a biodegradação do material polimérico e/ou a velocidade de liberação sustentada de qualquer substância encapsulada. Outras cargas conhecidas dos versados na técnica, tais como carboidratos, açúcares, amidos, sacarídeos, celulose e polissacarídeos, inclusive manitose e sacarose, podem ser usados em determinadas modalidades da presente invenção.
[0207] Em outras modalidades, os intensificadores de esferonização facilitam a produção de matrizes poliméricas da presente invenção que tem geralmente um formato esférico. As substâncias tais como zeína, celulose microcristalina ou celulose microcristalina co-processada com carboximetil celulose sódica pode conferir plasticidade às composições da presente invenção assim como implantar resistência e integridade. Em modalidades específicas, durante a esferonização, os extrusados que são rígidos, mas não plásticos, resultam na formação de implantes em formato de halteres e/ou uma grande proporção de partículas finas, e os extrusados que são plásticos, mas não rígidos tendem a aglomerar e formar implantes excessivamente grandes. Em tais modalidades, um equilíbrio entre rigidez e plasticidade é desejável. A porcentagem de intensificador de esferonização em um preparado tipicamente varia de 10 a 90% (peso/peso).
[0208] Em determinadas modalidades, uma composição da presente invenção inclui um excipiente. Um excipiente específico pode ser selecionado com base no seu ponto de fusão, solubilidade em um solvente selecionado (tal como um solvente que dissolve o polímero e/ou o agente terapêutico, por exemplo), e as características resultantes das micropartículas.
[0209] Os excipientes podem constituir alguns por cento, aproximadamente
5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% ou mais das composições da presente
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63/155 invenção.
[0210] Podem ser incorporados tampões, ácidos e bases às composições da presente invenção para se ajustar o seu pH. Podem também ser incluídos agentes para aumentar a distância de difusão dos agentes liberados da matriz polimérica.
[0211] Os desintegrantes são substâncias que, na presença de líquido, promovem a desintegração das composições da presente invenção. Os desintegrantes são empregados com grande freqüência em implantes, em que a função do desintegrante consiste em se opor ou neutralizar o efeito de qualquer material de ligação usado no preparado da presente invenção. Em geral, o mecanismo da desintegração consiste no material insolúvel absorver a umidade e inchar.
[0212] Exemplos de desintegrantes incluem croscarmelose sódica e crospovidone, que, em determinadas modalidades, podem ser incorporadas às matrizes poliméricas dentro de limites de aproximadamente 1-20% do peso total da matriz. Em outros casos, podem também ser acrescentadas cargas solúveis tais como açúcares (manitol e lactose) para facilitar a desintegração dos implantes.
[0213] Outros materiais podem ser usados para melhorar ou controlar a velocidade de liberação desejada de um agente terapêutico para um protocolo de tratamento específico. Se a liberação sustentada for demasiada para uma aplicação específica, por exemplo, pode ser acrescentado um agente formador de poros para gerar poros adicionais na matriz. Qualquer material hidrossolúvel biocompatível pode ser usado como agente formador de poros. Eles podem ser capazes de se dissolver, se difundir ou se dispersar para fora do sistema polimérico formado sendo então gerados no sistema poros e canais microporosos. A quantidade de agente formador de poros (e o tamanho das partículas dispersas de tal agente formador de poros, se
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64/155 for adequado) no interior da composição deve afetar o tamanho e o número dos poros no sistema polimérico.
[0214] Os agentes formadores de poros incluem qualquer substância orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável que seja substancialmente miscível em água e nos fluidos corporais e que se dissipará a partir da matriz em formação e formada para dentro do meio aquoso ou os fluidos corporais ou para substâncias imiscíveis em água que rapidamente se degradam em substâncias hidrossolúveis.
[0215] Os agentes formadores de poros adequados incluem, por exemplo, açúcares tais como sacarose e dextrose, sais tais como cloreto de sódio e carbonato de sódio e polímeros tais como hidróxi-propil-celulose, carbóxi-metil-celulose, polietileno glicol e PVP. Pode-se fazer variar o tamanho e a extensão dos poros, alterando-se o peso molecular e a porcentagem do agente formador de poros incorporados ao sistema polimérico.
[0216] A carga, caráter lipófilo ou hidrófilo de qualquer matriz polimérica da presente invenção pode ser modificado ligando-se de um modo qualquer um composto adequado à superfície da matriz. Podem ser usados, por exemplo, tensoativos para aumentar a umectabilidade de composições de fraca solubilidade ou hidrófobas. Exemplos de tensoativos adequados incluem dextrano, polissorbatos e lauril sulfato de sódio. Em geral os tensoativos são usados a baixas concentrações, geralmente abaixo de aproximadamente 5%.
[0217] Aglutinantes são materiais adesivos que podem ser incorporados aos preparados poliméricos para ligar e manter a integridade da matriz. Os aglutinantes podem ser acrescentados em forma de um pó seco ou em forma de solução. Açúcares e polímeros naturais e sintéticos podem atuar como aglutinantes.
[0218] Os materiais acrescentados especificamente como aglutinantes são geralmente incluídos na faixa de aproxima-damente 0,5%-15% peso/peso do
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65/155 preparado da matriz. Determinados materiais tais como celulose microcristalina também usada como um intensificador de esferonização, também têm propriedades adicionais aglutinantes.
[0219] Diversos revestimentos podem ser aplicados para modificar as propriedades das matrizes.
[0220] Três tipos exemplares de revestimento são reves-timento de vedação, brilho e entérico. Outros tipos de revestimento tendo diversas propriedades de dissolução ou erosão podem ser usados para modificar ainda mais o comportamento das matrizes da presente invenção, e tais revestimentos são conhecidos dos versados na técnica.
[0221] O revestimento de vedação pode impedir a absorção de umidade excessiva pela matriz durante a aplicação de revestimentos entéricos aquosos. O revestimento de brilho geralmente melhora a manipulação das matrizes acabadas. Os materiais hidrossolúveis tais como hidroxipropil celulose podem ser usados para aplicar revestimento de vedação e revestimento de brilho nos implantes. O revestimento de vedação e o revestimento de brilho são geralmente pulverizados sobre as matrizes até se observar um aumento de peso entre aproximadamente 0,5% e aproximadamente 5%, frequentemente de aproximadamente 1% para o revestimento de vedação e de aproximadamente 3% para o revestimento de brilho.
[0222] Os revestimentos entéricos consistem em polímeros que são insolúveis no pH baixo (abaixo de 3,0) do estômago, mas são solúveis no pH elevado (acima de 4,0) do intestino delgado. Os polímeros tais como EUDRAGITTM, RohmTech, Inc., Malden, Mass., e AQUATERICTM, FMC Corp., Filadélfia, Penn., podem ser usados e são aplicados em camadas em forma de membranas delgadas sobre os implantes a partir de uma solução ou suspensão aquosa ou por um método de secagem por pulverização. O revestimento entérico é geralmente pulverizado até um aumento de peso de aproximadamente 1% até aproximadamente 30%, de
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66/155 preferência, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15% e pode conter adjuvantes tais como plastificantes, tensoativos, agentes de separação que reduzem a pegajosidade dos implantes durante o revestimento e ajustadores de permeabilidade de revestimento.
[0223] As composições da presente invenção podem, além disso, conter um ou mais aditivos opcionais tais como reforço fibroso, colorantes, perfumes, modificadores de borracha, agentes modificadores etc. Na prática, cada um destes aditivos opcionais deve ser compatível com o polímero resultante e com o seu uso final. Exemplos de reforço fibroso adequado incluem microfibrilas de PGA, microfibrilas de colágeno, microfibrilas celulósicas e microfibrilas olefínicas. A quantidade de cada um destes aditivos opcionais empregados na composição é uma quantidade necessária para se obter o efeito desejado.
[0224] Os conjugados poliméricos terapêuticos conforme descritos no presente podem ser administrados em diversos preparados farmacêuticos, dependendo do distúrbio a ser tratado e a idade, condição e peso corporal do paciente, conforme é bem conhecido na técnica. Nos casos em que os compostos devem ser administrados oralmente, por exemplo, eles podem ser preparados em forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou xaropes; ou para administração parenteral, eles podem ser preparados em forma de injeções (intravenosas, intramusculares ou subcutâneas), preparados de infusão de gotejamento ou supositórios. Para a aplicação pela via de membrana mucosa oftálmica, eles podem ser preparados em forma de gotas oculares ou ungüento ocular. Estes preparados podem ser preparados por meio convencionais e, se for desejado, o ingrediente ativo pode ser misturado com qualquer aditivo convencional, tal como um excipiente, um aglutinante, um agente desintegrante, um lubrificante, um corretor, um agente solubilizante, um auxiliar de suspensão, um agente emulsificante ou um agente de revestimento. Embora a dosagem varie, dependendo dos sintomas, idade e peso
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67/155 corporal do paciente, a natureza e a severidade do distúrbio a ser tratado ou prevenido, a via de administração e a forma do medicamento, em geral uma dosagem diária de 0,01 a 2000 mg do agente terapêutico é recomendada para um paciente adulto humano e isto pode ser administrado em uma única dose ou em doses divididas.
[0225] O momento preciso da administração e/ou a quantidade do conjugado polimérico terapêutico que resultará nos resultados mais eficazes em termos de eficácia de tratamento em um dado paciente, dependerá da atividade, farmacocinética e biodisponibilidade de um composto específico, da condição fisiológica do paciente (incluindo idade, sexo, tipo e estágio da doença, condição física geral, resposta a uma dosagem dada e tipo de medicação), da via de administração etc. No entanto, as diretrizes acima podem ser usadas como base para a modulação fina do tratamento, para a determinação do momento ótimo e/ou quantidade ótima de administração, por exemplo, o que não exigirá mais do que a experimentação rotineira que consiste no monitoramento do paciente e no ajuste da dosagem e/ou do momento da sua administração. A expressão “farmaceuticamente aceitável” é empregada no presente para se referir àqueles conjugados poliméricos terapêuticos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do âmbito de bons critérios médicos, adequadas para usar em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem uma excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, compatível com uma relação razoável de benefício/risco.
[0226] A expressão “veículo farmaceuticamente aceitável”, conforme empregado no presente, significa um material, composição ou veículo, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante, implicados na condução ou transporte da substância química da presente invenção de um órgão, ou porção do corpo a outro órgão ou porção do corpo, material,
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68/155 composição ou veículo este que seja farmaceuticamente aceitável. Cada veículo deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os demais ingredientes do preparado e não sejam nocivos ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, tais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais com glicerina sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) agar; (14) agentes tampão, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido e alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirógenos; (17) solução salina isotônica;. (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico;
(20) solução de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas nos preparados farmacêuticos.
[0227] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere a sais de adição de ácido inorgânicos e orgânicos relativamente não tóxicos dos conjugados poliméricos terapêuticos. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos conjugados poliméricos terapêuticos, ou fazendose reagir separadamente um polímero purificado na sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando-se o sal assim formado. Os sais representativos incluem os sais bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valeriato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, glico-heptonato, lactobionato e laurilsulfonato e análogos (Veja, por exemplo, Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19).
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69/155 [0228] Em outros casos, os conjugados poliméricos terapêuticos úteis nos métodos da presente invenção podem conter um ou mais grupos funcionais ácidos e, assim, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” nestes casos se refere a sais de adição de base relativamente não tóxicos inorgânicos e orgânicos do(s) polímero(s). Estes sais podem também ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais do(s) polímero(s) ou fazendo-se reagir separadamente o(s) polímero(s) purificado(s) na sua forma ácida livre com uma base adequada, tal como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion farmaceuticamente aceitável com amônia, ou com uma amina primária, secundária ou terciária orgânica farmaceuticamente aceitável. Os sais alcalinos ou alcalinoterrosos representativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e análogos. As aminas orgânicas representativas para a formação dos sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etileno diamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e análogos (veja, por exemplo, Berge et al., supra).
[0229] Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes colorantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.
[0230] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes hidrossolúveis tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e análogos; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hidróxi-anisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galiato de propila, alfatocoferol e análogos; e (3) agentes quelantes metálicos tais como ácido cítrico, ácido etileno diamina tetra-acético (EDTA), sorbiton, ácido tartárico, ácido fosfórico e análogos.
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70/155 [0231] Os preparados úteis nos métodos da presente invenção incluem aqueles para a administração oral, nasal, tópica (inclusive oftálmica, ótica, bucal e sublingual), retal, vaginal, em aerossol e/ou parenteral. Os preparados podem ser convenientemente apresentados na forma de dosagem unitária e podem ser preparados por qualquer método bem conhecido na técnica farmacêutica. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro que estiver sendo tratado, do modo específico de administração. A quantidade do ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem única geralmente será aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, de cem por cento, esta quantidade variará de aproximadamente 1 por cento a aproximadamente noventa e nove por cento do ingrediente ativo, de preferência de aproxima-damente 5 por cento a aproximadamente 70 por cento, sendo o mais preferível de aproximadamente 10 por cento a aproximadamente 30 por cento.
[0232] Os métodos de preparação destes preparados ou composições incluem a etapa de se colocar em associação um conjugado(s) polimérico(s) terapêutico(s) com o veículo e opcionalmente, com um ou mais ingredientes acessórios. em geral, os preparados são preparados colocando uniforme e intimamente em associação um conjugado polimérico terapêutico com veículos líquidos, ou com veículos sólidos finamente divididos ou com ambos, e em seguida, se for necessário, dando formato ao produto.
[0233] Os preparados adequados para a administração oral podem se encontrar na forma de cápsulas, cachês, pílulas, comprimidos, gomas, pastilhas (usando uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos ou em forma de uma solução ou de uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso ou em forma de uma emulsão líquida de óleo em água ou de água
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71/155 em óleo, ou em forma de um elixir ou xarope ou em forma de pastilhas (usando uma base inerte, tal como elatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como enxaguante bucal e semelhantes, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um conjugado(s) polimérico(s) terapêutico(s) como um ingrediente ativo. Um composto pode também ser administrado em forma de um bolo, eletuário ou pasta.
[0234] Um comprimido pode também ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos preparados por compressão podem ser preparados empregando-se aglutinante (gelatina ou hidroxipropil metil celulose, por exemplo), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (glicolato de amido sódico, ou carboximetil celulose sódica reticulada, por exemplo), agente tensoativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser preparados moldando-se em uma máquina adequada uma mistura do peptídeo peptidomimético em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
[0235] Os comprimidos e outras formas de dosagem sólida, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser opcionalmente riscados ou preparados com revestimentos ou cascos, tais como revestimento entérico e outros revestimentos conhecido na técnica de preparação de produtos farmacêu-ticos. Eles podem também ser preparados de modo tal que proporcionem uma liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo em seu interior, empregando-se, por exemplo, hidroxipropil metil celulose em proporções variáveis para prover o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou por incorporação de agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Estas composições podem também conter
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72/155 opcionalmente agentes opacificantes e podem ser de uma composição tal que eles liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) somente, ou de preferência, em uma porção determinada do trato gastrintes-tinal, opcionalmente, de um modo retardado. Exemplos de composições de engaste que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo pode também se encontrar na forma microencapsulada, se for adequado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
[0236] As formas de dosagem líquida para a administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes habitualmente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico,, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (mais especificamente, óleos de caroço de algodão, de amendoim, de milho, germe de trigo, oliva, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitan, e suas misturas.
[0237] Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes e conservantes.
[0238] As suspensões, além dos conjugados poliméricos terapêuticos ativos podem conter agentes de suspensão, tal como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitan, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, agar-agar e tragacanto e suas misturas.
[0239] Os preparados para a administração retal ou vaginal podem ser apresentados em forma de um supositório, que pode ser preparado misturando-se um ou mais conjugados terapêuticos poliméricos com um ou mais excipientes
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73/155 adequados não irritantes ou veículos compreendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera para supositórios ou um salicilato, e que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura corporal, e, portanto, fundirá no reto ou na cavidade vaginal e liberará o agente ativo.
[0240] Os preparados que são adequados para a administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas e preparados para pulverização contendo tais veículos que são conhecidos na técnica como sendo adequado.
[0241] As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um conjugado(s) polimérico(s) terapêutico (s) inclui pós, pulverizações, ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. O componente ativo pode ser misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e com quaisquer preser-vativos, tampões ou propelentes que possam ser necessários.
[0242] Os ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, além do(s) ligante(s), excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou suas misturas.
[0243] Os pós e pulverizações podem conter, além de um conjuga(s) polimérico(s) terapêutico(s), excipientes tais como lactose, ácido silícios, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. As pulverizações podem, além disso, conter propelentes habituais tais como cloroflúor-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos tais com butano e propano.
[0244] O(s) conjugado(s) polimérico(s) terapêutico(s) pode(m) ser alternativamente administrado(s) por aerossol. Isto se obtém preparando-se um aerossol aquoso, preparado lipossômico ou partículas sólidas contendo o composto.
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Poderia ser usada uma suspensão não aquosa (de propelente fluorcarbono, por exemplo). Nebulizadores sônicos são preferidos pois eles minimizam a exposição do agente a cisalhamento que pode resultar na degradação do composto.
[0245] Habitualmente, um aerossol aquoso é produzido preparando-se uma solução aquosa ou suspensão do agente juntamente com veículos e estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Os veículos e estabilizantes variam com as exigências do composto específico tipicamente incluindo tensoativos não iônicos (Tweens, Pluronics ou polietileno glicol), proteínas inócuas como albumina sérica, ésteres de sorbitan, ácido oléico, lecitina, aminoácidos tais como glicina, tampões, sais açúcares ou álcoois de açúcares. Os aerossóis são geralmente preparados a partir de soluções isotônicas.
[0246] Os adesivos transdermais têm a vantagem adicional de proporcionar um fornecimento controlado de um conjugado (s) polimérico(s) terapêuticos) ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser preparadas dissolvendo-se ou dispersando-se o agente no meio adequado. Os intensificadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do ligante através da pele. A velocidade de tal fluxo pode ser controlada quer proporcionando uma membrana controladora da velocidade ou dispersando-se o peptidomimético em uma matriz polimérica ou gel.
[0247] Os preparados oftálmicos, ungüentos oculares, pós, soluções e análogos incidem também no âmbito da presente invenção.
[0248] As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para a administração parenteral compreendem um ou mais conjugado(s) polimérico(s) terapêutico(s) em combinação com um ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso, que podem
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75/155 conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam o preparado isotônico com o sangue do receptor destinado ou agentes de suspensão ou espessantes.
[0249] Exemplos de veículos aquosos ou não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêu-ticas da presente invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e análogos) e misturas suas, óleos vegetais, tais como óleo de oliva e ésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, empregando-se materiais de revestimento, tais como lecitina, mantendo-se o tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e com o uso de tensoativos.
[0250] Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsi-ficantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada com a inclusão de diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, tais como parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, por exemplo, e análogos. Pode ser também desejável se incluir agentes isotônicos tais como açúcares, cloreto de sódio e análogos nas composições. Além disso, pode ser produzida uma absorção prolongada da forma farmacêutica injetável incluindo-se agentes que retardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[0251] Em algumas casas, a fim de se prolongar o efeito de um medicamento é desejável se retardar a absorção do medicamento a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser obtido empregando-se uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo que tenha uma hidrossolubili-dade precária. A velocidade de absorção do medicamento então depende da sua velocidade de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho dos cristais e da forma cristalina. Alternativa, a absorção retardada de uma forma de medicamento
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76/155 administrada por via parenteral é obtida dissolvendo-se ou suspendendo-se o medicamento em um veículo oleoso.
[0252] As formas de deposição injetáveis são preparadas formando-se matrizes microencapsuladas do(s) conjugado(s) polimérico(s) terapêutico(s) em polímeros biodegradáveis tais como de polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de medicamento para polímero, e da natureza do polímero específico empregado, a velocidade de liberação do medicamento pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Os preparados injetáveis de deposição são também preparados aprisionando-se o medicamento em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.
[0253] Quando o(s) conjugado(s) polimérico(s) terapêutico (s) da presente invenção é (são) administrado(s) como produtos farmacêuticos, a seres humanos ou a animais eles podem ser dados isoladamente ou em forma de uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, de 0,1 a 99,5% (sendo mais preferível de 0,5 a 90%) do ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0254] Os preparados de agentes podem ser administrados por via oral, parenteral, tópica ou retal. Eles são naturalmente administrados por formas adequadas a cada via de administração. Eles são administrados em forma de comprimidos ou cápsulas, por injeção, inalação, loção ocular, ungüento, supositório, infusão, por exemplo; topicamente por loção ou ungüento; e por via retal por supositórios. A administração oral é a preferida.
[0255] As expressões “administração parenteral” e “administrado por via parenteral”, conforme empregado no presente, significam modo de administração distintos da enteral e tópica administração, geralmente por injeção e inclui, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal,
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77/155 intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradermal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnóide, intra-espinhal e intraesternal.
[0256] A expressão “administração sistêmica, “administrado sistemicamente”, administração periférica” e “administrado perifericamente”, conforme empregado no presente significa a administração de um conjugado polimérico terapêutico, medicamento ou outro material de modo diferente do diretamente no sistema nervoso central, de modo tal que entre no sistema do paciente e assim, seja sujeito a metabolismo e a outros processos, tal como por administração subcutânea, por exemplo.
[0257] Este(s) conjugado(s) polimérico(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) a seres humanos e a outros animais por terapia pro qualquer via adequada de administração, inclusive por via oral, nasal, tal como, por exemplo, em forma de uma pulverização, por via retal, intravaginal, parenteral, intracisternal e topicamente, em forma de pós, ungüentos ou gota, incluindo por via bucal e sublingual.
[0258] Independentemente da via de administração selecio-nada, o(s) conjugado(s) polimérico(s) terapêutico(s) que pode(m) ser usados em uma forma hidratada e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são preparados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por processos convencionais conhecidos dos versados na técnica.
[0259] Pode se fazer variar os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas da presente invenção de modo a se obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja efetiva para se atingir a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição e modo de administração específicos sem ser tóxico ao paciente.
(c)Estruturas Físicas das Composições da Presente Invenção
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78/155 [0260] Os polímeros da presente invenção podem ser formados em uma variedade de formato. Em determinadas modalidades, por exemplo, as matrizes poliméricas da presente invenção podem se apresentar na forma de micropartículas ou nanopartículas. As microesferas tipicamente compreendem uma matriz polimérica biodegradável que incorpora um medicamento. As microesferas podem ser formadas por uma ampla variedade de técnicas conhecidas dos versados na técnica. Exemplos de técnicas de formação de microesferas incluem, sem limitação, (a) separação de fases por emulsificação e subseqüente evaporação do solvente orgânico (incluindo métodos de emulsão complexa tais como emulsões de óleo em água, emulsões de água em óleo e emulsões de água-óleo-água); (b) separação de fase de coacervação; (c) dispersão no estado fundido; (d) deposição interfacial; (e) polimerização in situ; (f) secagem por pulverização e congelamento por pulverização; (g) revestimento por suspensão no ar; e (h) revestimento de panela e pulverização. Estes métodos, assim como as propriedades e características de microesferas são descritas na patente U.S. N° 4.652.441; patente U.S. N° 5.100669; patente U.S. N° 4.526.938; WO 93;24150; EPA 0258780 A2; patente U.S. N° 4.438.253; e patente U.S. N° 5.330.768, cujo conteúdo na íntegra é incorporado ao presente documento a título de referência.
[0261] Para se preparar as microesferas da presente invenção, podem ser empregados diversos métodos dependendo da aplicação desejada dos veículos de fornecimento. Os métodos adequados incluem, sem limitação, secagem por pulverização, secagem por congelamento, secagem ao ar, secagem a vácuo, secagem por leito fluidificado, trituração, co-precipitação e extração de fluido crítico. No caso de secagem por pulverização, secagem por congelamento, secagem ao ar, secagem a vácuo, secagem em leito fluidificado e extração de fluido crítico, os componentes (poliol estabilizador, material bioativo, tampões etc.) são primeiro dissolvidos ou suspensos em condições aquosas. No caso de trituração, os
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79/155 componentes são misturados na forma seca e triturados por qualquer método conhecido na técnica. No caso de co-precipitação, os componentes são misturados em condições orgânicas e processados do modo descrito abaixo. A secagem por pulverização pode ser usada para carregar o poliol de estabilização com o material bioativo. Os componentes são misturados em condições aquosas e secados empregando-se bicos de precisão para produzir gotículas extremamente uniformes em uma câmara de secagem. As máquinas de secagem por pulverização adequadas incluem, sem limitação, secadores de pulverização Buchi, NIRO, APV e Lab-plant usados de acordo com as instruções dos fabricantes.
[0262] O formato de micropartículas e nanopartículas pode ser determinado por microscopia eletrônica. As nano-partículas de formato esférico são usadas em determinadas modalidades, para circulação pela corrente sangüínea. Se for desejado, as partículas podem ser fabricadas empregando-se técnicas conhecidas em outros formatos que sejam mais úteis para uma aplicação específica.
[0263] Além do fornecimento intracelular de um agente terapêutico, é também possível que partículas das composições da presente invenção, tais como micropartículas ou nano-partículas possam sofrer endocitose, obtendo assim acesso à célula. A freqüência de tal processo de endocitose dependerá provavelmente das dimensões de qualquer partícula.
[0264] Em determinadas modalidades, podem ser usados artigos sólidos úteis na definição do formato e para conferir rigidez e resistência estrutural às matrizes poliméricas. Um polímero, por exemplo, pode ser formado sobre uma tela ou outra trama para implantação. Um polímero pode também ser fabricado em forma de uma sonda ou de uma derivação, adaptado para manter abertas áreas no interior dos tecidos corporais ou para drenar fluido de uma cavidade ou luz corporal para outra. Além disso, um polímero pode ser fabricado em forma de um dreno ou de um tubo adequado para a remoção de fluidos de um sítio pós operativos e em algumas
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80/155 modalidades adaptável para ser usado com sistemas de drenagem de seção fechada tais como drenos Jackson-Pratt e análogos como é habitual na técnica.
[0265] As propriedades mecânicas do polímero podem ser importantes para a processabilidade de se produzir artigos moldados ou prensados para a implantação. A temperatura de transição vítrea, por exemplo, pode variar muito, mas deve ser suficientemente mais baixa do que a temperatura de decomposição para acomodar técnicas de fabricação convencio-nais, tais como moldagem por compressão, extrusão ou moldagem por injeção.
(d) Biodegradabilidade e Características de Liberação [0266] Em determinadas modalidades os polímeros e misturas da presente invenção, depois de contato com os fluidos corporais, sofrem uma degradação gradual. A vida de um polímero biodegradável in vivo depende, dentre outras coisas, do seu peso molecular, da sua cristalinidade, bioestabilidade e do grau de reticulação. Em geral quanto maior o peso molecular, quanto mais alto o grau de cristalinidade e quanto maior a bioestabilidade, tanto mais lenta será a biodegradação.
[0267] Se uma composição da presente invenção for preparada com um agente terapêutico ou com outro material, geralmente resulta a liberação de tal agente ou outro material durante um período de tempo sustentado ou prolongado em comparação com a liberação de uma solução salina isotônica. Tal perfil de liberação pode resultar em um fornecimento prolongado (durante, digamos de 1 a aproximadamente 2.000 horas, ou alternativamente aproximada-mente 2 a aproximadamente 800 horas) de quantidades efetivas (aproximadamente 0,0001 mg/kg/hora, por exemplo até aproximadamente 10 mg/kg/hora) do agente ou de qualquer outro material associado com o polímero.
[0268] Uma variedade de fatores pode afeta a velocidade desejada de hidrólise de polímeros da presente invenção, a maciez e flexibilidade desejada da
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81/155 matriz sólida resultante, velocidade e extensão da liberação do material bioativo. Alguns tais fatores incluem a seleção/identidade de diversas subunidades a pureza enantiomérica ou diastereoisomérica das subunidades monoméricas, homogeneidade das subunidades encontradas no polímero e comprimento do polímero. A presente invenção inclui heteropolímeros com diversas ligações, por exemplo, e/ou a inclusão de outros elementos monoméricos no polímero a fim de controlar, por exemplo, a velocidade de biodegradação da matriz.
[0269] Para ilustrar ainda mais, pode se obter uma ampla faixa de velocidades de degradação ajustando-se os graus de hidrofobicidade das estruturas principais ou das cadeias laterais dos polímeros, mantendo ao mesmo tempo uma biodegradabilidade suficiente para o uso pretendido para qualquer tal polímero. Tal resultado pode ser atingido fazendo-se variar os diversos grupos funcionais do polímero. A combinação de uma estrutura principal hidrófoba com uma ligação hidrófila, por exemplo, produz uma degradação heterogênea, pois encoraja-se a clivagem ao passo que se resiste à penetração da água.
[0270] Um protocolo geralmente aceito no campo e que pode ser usado para determinar a velocidade de liberação de qualquer agente terapêutico ou de outro material com que se carregam as matrizes poliméricas da presente invenção abrange da degradação de qualquer tal matriz em uma solução de PBS a 0,1M (pH 7,4) a 37°C, um ensaio conhecido na técnica. Para os fins da presente invenção, o termo “protocolo PBS” é usado no presente para se referir a tal protocolo.
[0271] Em determinados casos, as velocidades de liberação de sistemas poliméricos diferentes da presente invenção podem ser comparadas, submetendo-se as mesmas a tal protocolo. Em determinados casos, pode ser necessário se processar sistemas poliméricos do mesmo modo para permitir que se façam comparações diretas e relativamente precisas de diferentes sistemas. A presente invenção instrui sobre meios diferentes diversos de preparação das matrizes
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82/155 poliméricas da presente invenção, por exemplo. Tais comparações podem indicar que qualquer um sistema polimérico libera o material incorporada a uma velocidade de aproximadamente 2 a menos de aproximadamente 1000 ou mais vezes mais rápido que um outro sistema polimérico.
[0272] Alternativamente, uma comparação pode revelar uma diferença de velocidades de aproximadamente 3, 5, 7, 10, 25, 50, 100, 250, 500 ou 750 vezes. Diferenças mais altas ainda entre velocidades incidem no âmbito da presente invenção e nos protocolos de velocidade de liberação.
[0273] Em determinadas modalidades, quando preparados de um modo determinado, a velocidade de liberação para sistemas poliméricos da presente invenção pode apresentar como monofásicos ou bifásicos.
[0274] A liberação de qualquer material incorporado à matriz polimérica, que é frequentemente provida em forma de uma microesfera, pode ser caracterizada em determinados casos por uma velocidade de liberação inicial aumentada, o que pode liberar de aproximadamente 5 a aproximadamente 50% ou mais de qualquer material incorporado, ou alternativamente aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, ou 40%, seguido por uma velocidade de liberação de grau inferior.
[0275] A velocidade de liberação de qualquer material incorporado pode também ser caracterizada pela quantidade de tal material liberado pro dia por mg da matriz polimérica. em determinadas modalidades, por exemplo, a velocidade de liberação pode variar de aproximadamente 1 ng ou menos de qualquer material incorporado por dia por mg do sistema polimérico a aproximadamente 500 ou mais ng/dia/mg. Alternativamente, a velocidade de liberação pode ser de aproximadamente 0,05, 0,5, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, ou 500 ng/dia/mg. Em outras modalidades ainda, a velocidade de liberação de qualquer material incorporado pode ser de 10.000 ng/dia/mg ou ainda mais alta. Em determinados casos, os materiais incorporados e caracterizados por
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83/155 tais protocolos de velocidade de liberação podem incluir agentes terapêuticos, cargas e outras substâncias.
[0276] Em um outro aspecto, a velocidade de liberação de qualquer material de qualquer matriz polimérica da presente invenção pode ser apresentada como a meia vida de tal material na matriz.
[0277] Além da modalidade que abrange protocolos para a determinação de velocidades de liberação in vitro, protocolos in vivo, em que em determinados casos podem ser determinadas as velocidades de liberação para sistemas poliméricos incidem também no âmbito da presente invenção. Outros ensaios úteis para a determinação da liberação de qualquer material dos polímeros do sistema da presente invenção são conhecidos na técnica.
(e) Implantes e Sistemas de Fornecimento [0278] Na sua forma mais simples, um sistema de fornecimento biodegradável para um agente terapêutico consiste em uma dispersão de tal agente terapêutico em uma matriz polimérica. Em outras modalidades, um artigo é usado para o implante, injeção ou de outro modo colocado total ou parcialmente no interior do corpo, compreendendo o artigo as composições da presente invenção. É especialmente importante que tal artigo resulte em um mínimo de irritação aos tecidos quando implantado ou injetado no tecido vascularizado.
[0279] Os sistemas de fornecimento biodegradáveis, e os artigos deles, podem ser preparados de uma variedade de modos conhecidos na técnica. O polímero da presente invenção pode ser processado no estado fundido empregando-se técnicas convencionais de extrusão ou de moldagem por injeção, ou então estes produtos podem ser preparados dissolvendo-se os mesmos em um solvente adequado, seguindo-se da formação do dispositivo e a remoção subseqüente do solvente por evaporação ou extração.
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84/155 [0280] Quando um sistema ou artigo de implante se encontra em seu lugar, ele deve permanecer pelo menos em contato parcial com um fluido biológico, tal como sangue, secreções de órgãos interno, membranas mucosas, fluido cérebroespinhal e análogos, para permitir a liberação sustentada de qualquer agente terapêutico encapsulado.
(f) Métodos de Fabricação [0281] Geralmente, os compostos da presente invenção podem ser preparados de um de dois modos: monômeros portando agentes terapêuticos, ligantes de alvejamento e/ou porções de ciclodextrina podem ser polimerizados, ou então as estruturas principais do polímero podem ser derivadas com agentes terapêuticos, ligantes de alvejamento e/ou porções de ciclodextrina.
[0282] Assim, em uma modalidade, a presente invenção contempla a síntese de compostos da invenção fazendo reagir os monômeros M-L-CD e M-L-D (e opcionalmente M-L-T), em que:
[0283] CD representa uma porção cíclica, tal como uma molécula de ciclodextrina, ou derivado seu;
[0284] L, independentemente para cada ocorrência, pode estar ausente ou representa um grupo ligante;
[0285] D, independentemente para cada ocorrência, representa agentes terapêuticos iguais ou diferentes ou seus promedicamentos; e [0286] T, independentemente para cada ocorrência, representa ligantes de alvejamento iguais ou diferentes ou seu precursor; e [0287] M representa uma subunidade monomérica portando uma ou mais porções reativas capazes de sofrer uma reação de polimerização com um ou mais de outros M nos monômeros na mistura de reação, em condições que produzem a polimerização dos monômeros.
[0288] Em determinadas modalidades, a mistura de reação pode ainda
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85/155 compreender monômeros que não portam porções CD, T ou D, tal como para separar as unidades monoméricas derivadas em todo o polímero.
[0289] Em uma modalidade alternativa, a invenção contempla a síntese de um composto da presente invenção fazendo um polímero P (o polímero que porta uma multiplicidade de grupos reativos, tais como ácidos carboxílicos, álcoois, tióis, aminas, epóxidos etc) reagir com os agentes de enxertia X-L-CD e Y-L-D (e opcionalmente, Z-L-T), em que:
[0290] CD representa uma porção cíclica, tal como uma molécula de ciclodextrina, ou derivado seu;
[0291] L, independentemente a cada ocorrência, pode estar ausente ou representa um grupo ligante;
[0292] D, independentemente a cada ocorrência, representa agentes terapêuticos iguais ou diferentes ou promedicamentos seus;
[0293] T, independentemente a cada ocorrência, representa ligantes de alvejamento iguais ou diferentes ou seus precursores;
[0294] X, independentemente a cada ocorrência, representa um grupo reativo, tal como ácidos carboxílicos, álcoois, tióis, aminas, epóxidos etc., capazes de formar uma ligação covalente com um grupo reativo do polímero; e [0295] Y e Z, independentemente a cada ocorrência, representam hospedeiros de inclusão ou grupos reativos, tais como ácidos carboxílicos, álcoois, tióis, aminas, epóxidos etc., capazes de formar uma ligação covalente com um grupo reativo do polímero ou complexos de inclusão com porções CD enxertadas no polímero, em condições que façam os agentes de enxertia formar ligações por covalência e/ou complexos de inclusão, conforme for adequado, com o polímero ou com porções enxertadas no polímero.
[0296] Se o polímero incluir, por exemplo, álcoois, tióis, ou aminas como grupos reativos, os agentes de enxertia podem incluir grupos reativos que reagem
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86/155 com eles, tais como isocianatos, isotiocianatos, cloretos ácidos, anidridos ácidos, epóxidos, cetenas, cloretos de sulfonila, ácidos carboxílicos ativados (ácidos carboxílicos tratados com um agente de ativação tal como PyBrOP, carbonildiimidazol ou um outro reagente que reage com um ácido carboxílico para formar uma porção suscetível a um ataque nucleófilo) ou outras porções nucleófilas conhecidas dos versados na técnica. Em determinadas modalidades, um catalisador pode ser necessário para produzir a reação (um ácido de Lewis, por exemplo, um catalisador de metal de transição, uma base amina etc.), conforme será compreendido pelos versados na técnica.
[0297] Em determinadas modalidades, faz-se reagir os agentes de enxertia diferentes com o polímero simultaneamente ou substancialmente simultaneamente (em uma reação de um recipiente, por exemplo), ou faz-se reagir em seqüência com o polímero (opcionalmente com uma etapa de purificação e/ou de lavagem entre as reações).
[0298] Outro aspecto da presente invenção consiste em um método para a fabricação de polímeros lineares ou ramificados contendo ciclodextrina representados pelas fórmulas I-III. Embora a discussão abaixo se concentre na preparação de moléculas lineares de ciclodextrina os versados na técnica reconhecerão com facilidade que os métodos descritos podem ser adaptados para a produção de polímeros ramificados escolhendo-se um precursor adequado para o comonômero a.
[0299] Conseqüentemente, uma modalidade da presente invenção consiste em um método de preparação de um copolímero linear de ciclodextrina. De acordo com a invenção, um copolímero linear de ciclodextrina da invenção pode ser preparado copolimerizando-se um precursor de monômero de ciclodextrina disubstituído com um grupo de saída adequado com um precursor de comonômero A capaz de deslocar os grupos de saída. O grupo de saída, que pode ser o mesmo ou
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87/155 diferente, pode ser qualquer grupo de saída conhecido na técnica que possa ser deslocado por copolimeri-zação com um precursor de comonômero A. Em uma modalidade preferida, um copolímero linear de ciclodextrina pode ser preparado tratando-se com iodo um precursor de monômero de ciclodextrina para formar um precursor de monômero de ciclo-dextrina diiodado e copolimerizando-se o precursor de monômero diiodado de ciclodextrina com um precursor de comonômero A para formar um copolímero linear de ciclodextrina tendo uma unidade repetida de fórmula II ou III ou uma combinação delas, cada uma de acordo com o descrito acima. Embora os exemplos apresentados abaixo discutam porções de ciclodextrina iodadas, os versados na técnica reconhecerão prontamente que a presente invenção contempla e abrange porções de ciclodextrina em que outros grupos de saída tais com alquil e aril sulfonato possa estar presente em vez de grupos iodo. Em uma modalidade preferida, um método de preparação de um copolímero linear de ciclodextrina da presente invenção por tratamento com iodo de um precursor de monômero de ciclodextrina conforme descrito acima para formar um precursor de monômero de ciclodextrina diiodado da fórmula IVa, IVb, IVc ou uma mistura deles:
IVa ivt>
[ ivt [0300] A ciclodextrina diiodada pode ser preparado por qualquer meio conhecido na técnica (Tabushi et al., J. Am. Chem. 106, 5267-5270 (1984); Tabushi et al., J. Am. Che. 106, 4580-4584 (1984)). Pode-se fazer reagir a β-ciclodextrina, por exemplo, com cloreto de bifenil-4,4’-dissulfonila na presença de piridina anidra
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88/155 para formar uma β-ciclodextrina capeada com cloreto de bifenil-4,4’-dissulfonila que se pode então fazer reagir com iodeto de potássio para produzir diiodo-βciclodextrina. O precursor de monômero de ciclodextrina é iodado em duas posições somente. Copolimerizando-se o precursor de monômero de ciclodextrina diiodada com um precursor de comonômero A, conforme descrito acima, pode ser preparado um polímero linear de ciclodextrina tendo uma unidade repetida de fórmula Ia, Ib ou uma combinação delas, também conforme descrito acima. Se for adequado, o iodo ou os grupos iodo podem ser substituídos com outros grupos de saída conhecidos.
[0301] Também de acordo com a invenção, os grupos iodo ou outro grupo de saída adequado podem ser deslocados com um grupo que permita a reação com um precursor com um comonômero A, conforme definido acima. Um precursor de monômero de ciclodextrina diiodada da fórmula IVa, IVb, IVc, por exemplo, ou uma mistura deles pode ser aminada para formar um precursor de monômero de ciclodextrina diaminada da fórmula Va, Vb, Vc ou uma mistura deles:
NLL nh2
Va
NH?
Vb nh3 nh2
Vc nh2 [0302] O precursor de monômero de ciclodextrina diaminada pode ser preparado por qualquer meio conhecido na técnica (Tabushi et al. Tetrahedron Lett. 18:11527-1530 (1977); Mungall et al., J. Org. Chem. 1659-1662 (1975)). Pode-se fazer reagir uma diiodo^-ciclodextrina, por exemplo, com azida sódica, reduzindo-se
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89/155 então para formar uma diamino-p-ciclodextrina). O precursor de monômero de ciclodextrina é aminado em duas posições somente. O precursor de monômero de ciclodextrina diaminado pode então ser copolimerizado com um precursor de comonômero A, conforme descrito acima, para produzir um copolímero linear de ciclodextrina tendo uma unidade repetida da fórmula ll-lll ou uma combinação delas, também conforme descrito acima. No entanto, a funcionalidade amino de um precursor de monômero de ciclodextrina diaminada não precisa estar diretamente ligado à porção ciclodextrina. Alternativamente a funcionalidade amino ou outra funcionalidade nucleófila pode ser introduzida pelo deslocamento do iodo ou de outros grupos de saída adequados de um precursor de monômero de ciclodextrina com porções contendo grupos amino tais como, por exemplo, HSCH2CH2NH2 (ou uma molécula di-nucleófila mais geralmente representada por HW-(CRiR2)n-WH em que W, independentemente a cada ocorrência, representa O, S ou NR1; R1 e R2, independentemente a cada ocorrência, representam H, alquila substituído ou não, arila substituído ou não, heteroalquila substituído ou não, heteroarila substituído ou não) com uma base adequada tal como hidreto de metal, álcali ou carbonato alcalino ou amina terciária para formar um precursor de monômero de ciclodextrina diaminada da fórmula Vd, Ve, Vf ou uma mistura deles:
Figure BR122012021252B1_D0034
[0303] Um copolímero linear oxidado contendo ciclodextrina da presente invenção pode ser também preparado oxidando-se um copolímero linear reduzido contendo ciclodextrina da invenção conforme descrito abaixo. Este método pode ser
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90/155 conduzido desde que o comonômero A não contenha uma porção ou grupo sensível à oxidação tal como, por exemplo, um tiol.
[0304] De acordo com a invenção, um copolímero linear de ciclodextrina da invenção pode ser oxidado de modo a introduzir pelo menos um monômero oxidado de ciclodextrina no copolímero, de modo tal que o monômero oxidado de ciclodextrina seja uma parte integrante da estrutura principal do polímero. Um copolímero linear de ciclodextrina que contém pelo menos um monômero oxidado de ciclodextrina é definido como um copolímero linear oxidado de ciclodextrina ou um polímero oxidado linear contendo ciclodextrina. O monômero de ciclodextrina pode ser oxidado ou do lado da hidroxila secundária ou da primária da porção ciclodextrina. Se mais de um monômero oxidado de ciclodextrina estiver presente em um copolímero linear oxidado de ciclodextrina da presente invenção, podem estar presentes monômeros de ciclodextrina iguais ou diferentes oxidados ou no lado da hidroxila primária, no lado da hidroxila secundária ou em ambos os lados. Para os fins de ilustração um copolímero linear oxidado de ciclodextrina com grupos hidroxila secundários oxidados tem, por exemplo, pelo menos uma unidade da fórmula Via ou Vlb:
o o
Figure BR122012021252B1_D0035
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91/155 [0305] Nas fórmulas Via e VIb, C é um monômero oxidado substituído ou não de ciclodextrina e A é uma ligação comonômero, isto, é ligada por covalência, à ciclodextrina C oxidada. Além disso, nas fórmulas Via e VIb, a oxidação dos grupos hidroxila secundários leva à abertura do anel da porção ciclodextrina e à formação de grupos aldeído.
[0306] Um copolímero linear oxidado de ciclodextrina pode ser preparado por oxidação de um copolímero linear de ciclodextrina conforme discutido acima. A oxidação de um copolímero linear de ciclodextrina da presente invenção pode ser obtida por técnicas de oxidação conhecidas na técnica. (Hisamatsu et al., Starch 44: 188-191 (1992)). É preferível se empregar um oxidante tal como, por exemplo, periodato de sódio. Deve ser evidente aos versados na técnica que em condições de oxidação padrão o grau de oxidação pode variar, ou pode se fazê-lo variar, de copolímero a copolímero. Assim, em uma modalidade da invenção, um copolímero linear oxidado da invenção pode conter um monômero oxidado de ciclodextrina. Em outra modalidade, substancialmente todos os monômeros de ciclodextrina do copolímero estariam oxidados.
[0307] Outro método de preparação de um copolímero oxidado linear de ciclodextrina da presente invenção abrange a oxidação de um precursor de monômero de ciclodextrina diiodado ou diaminado, conforme descrito acima, para formar um precursor de monômero oxidado diiodado ou diaminado de ciclodextrina e a copolimerização do precursor de monômero oxidado diiodado ou diaminado de ciclodextrina com um precursor de comonômero A. Em uma modalidade preferida, um precursor de monômero oxidado diiodado de ciclodextrina da fórmula VIIa, VIIb, VIIc ou uma mistura deles:
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Figure BR122012021252B1_D0036
Figure BR122012021252B1_D0037
[0308] pode ser preparado oxidando-se um precursor de monômero diiodado de ciclodextrina das fórmulas IVa, IVb, IVc ou uma mistura delas, conforme descrito acima. Em uma outra modalidade preferida, um precursor de monômero oxidado diaminado de ciclodextrina da fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc ou uma mistura deles:
O 0
Figure BR122012021252B1_D0038
[0309] pode ser preparado pela aminação de um precursor de monômero oxidado diiodado de ciclodextrina das fórmulas Vila, Vllb, Vllc, ou uma mistura delas, conforme descrito acima. Em outra modalidade ainda preferida, um precursor de monômero oxidado diaminado de ciclodextrina da fórmula IXa, IXb, IXc, ou uma mistura delas:
Figure BR122012021252B1_D0039
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93/155 [0310] pode ser preparado pelo deslocamento do iodo ou de um outro grupo de saída adequado de um precursor de monômero oxidado de ciclodextrina di-substituído com um iodo ou outro grupo de saída adequado com o grupo amino ou outro grupo nucleófilo contendo porção tal como, por exemplo, HSCH2CH2NH2 (ou uma molécula di-nucleófila mais geralmente representada por HW-(CR1R2)n-WH em que W, independentemente a cada ocorrência, representa O, S ou NR1; R1 e R2, independentemente a cada ocorrência, representa H, alquila substituído ou não, arila substituído ou não, heteroalquila substituído ou não, heteroarila substituído ou não) com uma base adequada tal como hidreto de metal, álcali ou carbonato alcalino ou amina terciária.
[0311] Alternativamente um precursor de monômero oxidado diiodado ou diaminado de ciclodextrina, conforme descrito acima, pode ser preparado oxidandose um precursor de monômero de ciclodextrina para formar um precursor de monômero oxidado de ciclodextrina, diiodando-se e/ou diaminando-se em seguida o monômero oxidado de ciclodextrina, conforme descrito acima. Conforme foi discutido acima, a porção ciclodextrina pode ser modificada com outros grupos de saída diferentes dos grupos iodo e de outras funcionalidades contendo o grupo. O precursor de monômero oxidado diiodado ou diaminado de ciclodextrina pode então ser copolimerizado com um precursor de comonômero A, conforme descrito acima, para formar um copolímero linear oxidado de ciclodextrina da invenção.
[0312] Um copolímero linear oxidado de ciclodextrina pode também ser ainda mais modificado ligando-se pelo menos um ligante ao copolímero. O ligante é conforme descrito acima.
[0313] De acordo com a invenção, um copolímero linear de ciclodextrina ou um copolímero linear oxidado de ciclodextrina pode ser ligado ou enxertado a um substrato. O substrato pode ser qualquer substrato conforme é reconhecido pelos versados na técnica. Em outra modalidade preferida da invenção, um copolímero
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94/155 linear de ciclodextrina ou um copolímero linear oxidado de ciclodextrina pode ser reticulado em um polímero para formar respectivamente, um copolímero reticulado de ciclodextrina ou um copolímero reticulado oxidado de ciclodextrina. O polímero pode ser qualquer polímero capaz de reticulação com um copolímero linear ou linear oxidado de ciclodextrina da invenção (tal como polímero de polietileno glicol (PEG), polímero de polietileno). O polímero pode também ser o mesmo copolímero linear de ciclodextrina ou copolímero linear oxidado de ciclodextrina ou um diferente. Assim, um copolímero linear de ciclodextrina, por exemplo, pode ser reticulado em um polímero incluindo, sem limitação, ele mesmo, um outro copolímero linear de ciclodextrina e um copolímero linear oxidado de ciclodextrina. Um copolímero reticulado linear de ciclodextrina da invenção pode ser preparado fazendo-se reagir um copolímero linear de ciclodextrina com um polímero na presença de um agente de reticulação. Um copolímero reticulado linear oxidado de ciclodextrina da invenção pode ser preparado fazendo-se reagir um copolímero linear oxidado de ciclodextrina com um polímero na presença de um agente de reticulação adequado. O agente de reticulação pode ser qualquer agente de reticulação conhecido na técnica. Exemplos dos agentes de reticulação incluem diidrazidas e dissulfetos. Em uma modalidade preferida, o agente de reticulação é um grupo instável de modo que um copolímero reticulado pode ser desreticulado se for desejado.
[0314] Um copolímero linear de ciclodextrina e um copolímero linear oxidado de ciclodextrina da invenção podem ser caracterizados por qualquer meio conhecido na técnica. Tais métodos de caracterização ou técnica incluem, sem limitação, cromatografia de permeação de gel (GPC), espectrometria de massa de tempo de vôo de ionização de dessorção de laser assistido por matriz (MALDI-TOF Mass spec), RMN 1H e C13, dispersão de luz e titulação.
[0315] A invenção também propõe uma composição de ciclodextrina contendo pelo menos um copolímero linear de ciclodextrina e pelo menos um
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95/155 copolímero linear oxidado de ciclodextrina da invenção conforme descrito acima. Conseqüentemente, ou tanto o copolímero linear de ciclodex-trina como o copolímero linear oxidado de ciclodextrina ou um deles pode estar reticulado em outro polímero e/ou ligado a um ligante conforme descrito acima. As composições terapêuticas de acordo com a invenção contêm um agente terapêutico e um copolímero linear de ciclodextrina ou um copolímero linear oxidado de ciclodextrina, incluindo copolímeros reticulados, da invenção. Um copolímero linear de ciclodextrina, um copolímero linear oxidado de ciclodextrina e seus derivados reticulados são conforme descrito acima. O agente terapêutico pode ser qualquer agente terapêutico biologicamente ativo sintético ou natural incluindo aqueles conhecidos na técnica. Exemplos de agentes terapêuticos adequados incluem, sem limitação, antibióticos, esteróides, polinucleotídeos (DNA genômico, DNAc, RNAm, RNA de duas fitas e oligonucleotídeos anti-senso, por exemplo), plasmídeos, peptídeos, fragmentos de peptídeos, moléculas pequenas (doxorubicina, por exemplo) e outras macromoléculas biologicamente ativas tais como, por exemplo, proteínas e enzimas.
(g) Métodos de Negócios [0316] Outros aspectos da invenção propõem determinados métodos de se conduzir negócios. Mais especificamente, a colocação em prática dos métodos da invenção pode permitir composições terapêuticas inéditas e preparados melhorados delas. Esta etapa técnica quando combinada com uma ou mais etapas adicionais proporciona abordagens inéditas para se conduzir um negócio farmacêutico ou de preferência um negócio de bio-ciências. Produtos terapêuticos preparados pelo método da invenção, por exemplo, podem ser estados para eficácia como agentes terapêuticos em uma variedade de modelos de doenças, sendo então as composições terapêuticas potenciais para toxicidade e outros perfis de segurança antes de se formular, acondicionar e subseqüentemente comercializar o preparado
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96/155 resultante para o tratamento da doença. Alternativamente, os direitos de se desenvolver e comercializar tais preparados ou para conduzir tais etapas podem ser objeto de licença a um terceiro para consideração.
[0317] Conseqüentemente, em determinadas modalidades, a presente invenção propõe um método de se conduzir um negócio farmacêutico que compreende:
a. fabricação de um preparado ou kit que inclui uma composição farmacêutica de qualquer um dos compostos de acordo com as reivindicações 1-4; e
b. comercialização a provedores de cuidados de saúda dos benefícios do emprego do preparado ou do kit no tratamento de uma doença ou distúrbio.
Em outras modalidades, a presente invenção descreve um método para a condução de um negócio farmacêutico que compreende:
a. a provisão de uma rede de distribuição para a venda de uma composição farmacêutica de qualquer um dos compostos de acordo com as reivindicações 1-4; e
b. provisão de material de instrução a pacientes ou a clínicos para o uso do preparado no tratamento de uma doença ou distúrbio.
[0318] Em determinadas modalidades, a presente invenção propõe um processo para a condução de um negócio farmacêutico que compreende:
a. a determinação de um preparado e dosagem adequados de uma composição farmacêutica de qualquer um dos compostos de acordo com a reivindicações 1-4;
b. a condução de levantamento do perfil de preparados identificados na etapa (a), para eficácia e toxicidade em animais; e
c. a provisão de uma rede de distribuição para a venda de um preparado ou preparados identificados na etapa 9b) como tendo um perfil terapêutico aceitável.
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97/155 [0319] Uma etapa adicional da modalidade compreende a provisão de um grupo de vendas para a comercialização do preparado a provedores de cuidados de saúda.
[0320] Em outras modalidades ainda, a presente invenção propõe um método para a condução de um negócio farmacêutico que compreende:
a. a determinação de um preparado e dosagem de uma composição farmacêutica de qualquer um dos compostos de acordo com as reivindicações 1-4; e
b. concessão de licença, a uma terceira pare, dando direitos para desenvolvimento e venda subseqüentes do preparado.
Exemplificação [0321] Materiais. β-Ciclodextrina, “β-CD” (Cerestar USA, Inc. de Hammond, IN) foi secado a vácuo (<0,013 kPa (<0,1 mTorr)) a 120QC durante 12 h antes de ser usada
Figure BR122012021252B1_D0040
P-CD p-CD [0322] Todos os solventes anidros, solventes de categoria HPLC e outros solventes orgânicos habituais foram adquiridos de fornecedores comerciais e usados sem outra purificação. Recristalizou-se cloreto de bifenil-4,4’-dissulfonila (Aldrich Chemical Company, Inc. de Milwaukee, Wl) a partir de clorofórmio/hexanos. Pulverizou-se iodeto de potássio com um almofariz com pilão e secou-se em um forno a 200QC. O polietileno glicol dipropanóico-succinimida (PEG-DiSPA, PM 3400), polietileno glicol dibutanóico succinimida (PEG-DiSBA, PM 3400) e dibenzotriazol carbonato de polietileno glicol (PEG-DiBTC, PM 3400) foram adquiridos de Nektar (Huntsville, AL). Polietileno glicol di-p-nitrofenol carbonato (PEG-DiNPC, PM 3400)
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98/155 foi adquirido de Sigma (St. Louis, MO). CPT foi adquirido de Boehringer Ingelheim (Ingelheim, Alemanha). O plasma humano foi adquirido de Sigma e reconstituído com água DI. O plasma murino foi preparado por remoção por centrifugação de células sangüíneas de amostras de sangue fresco coletadas de camundongos BALB/C fêmeas (Charles River). 6A,6D-diiodo-6A,6D-didesóxi-e-ciclo-dextrina (CDDI, Esquema 2) foi sintetizado de acordo com um procedimento relatado anteriormente por Hwang et al. (Bioconjugate Chem. 12, 280-290). A água deionizada (18-M0-cm) foi obtida fazendo-se passar água deionizada no local através de um sistema de purificação Barnstead E-pure. Os espectros de RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker AMX de 500 MHz ou Varian de 300 MHz. A análise espectral de massa (MS) foi conduzida empregando-se ou um espectrômetro de massa de eletropulverização dotado com um alçapão de íons LCQ (Thermo Finnigan) e equipado com uma fonte de ionização de eletropulverização ou com um espectrômetro de massa MALDI-TOF (Voyager DE-PRO Applied Biosystems). Os PMs das amostras de polímeros foram analisados em um sistema GPC equipado com uma bomba Hitachi L-6200 Intelligent Pump, um detetor Asnpec RI (ERC-7512, Erma, Inc.), um detetor DLS de Precision Detectors (PD 2020) e com colunas duplas de permeação de gel (PL-aquagel-OH-40 8 pm 300 mm x 7,5 mm, Polymer Laboratory) calibradas empregando-se padrão de polietileno glicol e eluídas empregando-se PBS (1 x) a uma concentração de 20-50 mg/mL e a uma velocidade de fluxo de 0,7 mL/min à temperatura ambiente. Os derivados de CD foram analisados com uma coluna de fase inversa C-18 em um sistema HPLC equipado com um detetor de UV (detetor System Gold 168, Beckman Coulter) e um detetor de dispersão evaporativa de luz (ELS) (Sedex 75, Sedere, França). CPT, derivados de CPT e conjugados de polímero-CPT foram analisados nos sistemas HPLC com uma coluna de C-18 de fase inversa (HIRPB-4438, 4,6 x 150 mm, Richard Scientific) equipada com um detetor de fluorescência (FD-500, GTI/Spectro Vision, Groton
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Technology, Inc.) empregando-se um gradiente de tampão de fosfato de potássio (pH 4,1) e acetonitrila. Os comprimentos de onda de excitação e emissão do detetor de fluorescência foram ajustados para 370 nm e 440 nm, respectivamente.
Exemplo 1:
β-Ciclodextrina capeado com bifenil-4,4’-dissulfonil-A,D, 1 (Tabushi etal. J. Am. Che.
Soe. 106, 5267-5270 (1984)).
Esquema XV
Figure BR122012021252B1_D0041
Figure BR122012021252B1_D0042
[0323] Um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com uma barra de agitação magnética, um adaptador Schlenk e um septo foi carregada com 7,92 g (6,98 mmol) de β-ciclodextrina seca e 250 mL de piridina anidra (Aldrich Chemical Company, Inc.). A solução resultante foi agitada a 50QC sob nitrogênio enquanto se acrescentava 2,204 g (6,28 mmol) de cloreto de bifenil-4,4’-dissulfonila em quatro porções iguais a intervalos de 15 min. Depois de se agitar a 50QC durante outras 3 h, removeu-se o solvente a vácuo e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de fase inversa usando-se uma eluição em gradiente de 0-40% de acetonitrila em água. As frações foram analisadas por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e as frações adequadas foram combinadas. Depois da remoção da maior parte da acetonitrila em um evaporador rotativo, a suspensão aquosa resultante foi liofilizada até secar. Com isso obteve-se 3,39 g (38%) de 1 em forma de um sólido incolor.
Exemplo 2:
6A, 6D-Diiodo-6A, 6D-didesóxi-6-ciclodextrina, 2 (Tabushi etal. J. Am. Chem. 106,
4580-4584 (1984))
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Esquema XVI
Figure BR122012021252B1_D0043
[0324] Um tubo de centrifugação de 40 mL equipado com uma barra de agitação magnética, um adaptador Schlenk e um septo foi carregado com 1,02 g (7,2 mmol) de 1,3,54 g (21,3 mmol) de iodeto de potássio em pó seco (Aldrich) e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) anidra (Aldrich). A suspensão resultante foi agitada a 80QC sob nitrogênio durante 2 h. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, os sólidos foram separados pro filtração e o sobrenadante foi coletado. O precipitado sólido foi lavado com uma segunda porção de DMF anidro e os sobrenadantes foram combinados e concentrados a vácuo. O resíduo foi então dissolvido em 14 mL de água e resfriado em um banho de gelo antes de se acrescentar 0,75 mL (7,3 mmol) de tetracloroetileno (Aldrich) com uma agitação rápida. O produto precipitado foi filtrado em um frita de vidro média e lavado com uma pequena porção de acetona antes de ser secado a vácuo sobre P2O5 durante 14 horas. Com isto obteve-se 0,90 g (92%) de 2 em forma de um sólido branco.
Exemplo 3:
6A 6D-Bis-(2-aminoetiltio)-6A 6D-didesóxi-8-ciclodextrina, 3 (Tabushi, I; Shimokawa, K;
Fuqita, K. Tetrahedron Lett. 1977, 1527-1530)
Esquema XVII
Figure BR122012021252B1_D0044
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101/155 [0325] Um frasco Schlenk de 25 mL equipado com uma barra de agitação magnética e um septo foi carregado com 0,91 mL (7,37 mmol) de uma solução a 0,81 M de 2-aminoetil-etiolato de sódio em etanol (Fieser, L.F.; Fieser, M. Reagents for Organic Synthesis; Wiley: Nova York, 1967; Vol.. 3, pp. 265-266). Fez-se evaporar a solução até secar e o sólido foi redissolvido em 5 mL de dm anidro (Aldrich). Acrescentou-se 6A,6D-diiodo-6A,6D-didesóxi-e-ciclodextrina (2) (100 mg, 7,38 x 10-5 mol), sendo a suspensão resultante agitada a 60°C sob nitrogênio durante 2 h. Depois de se resfriar até a temperatura ambiente, concentrou-se a solução a vácuo e redissolveu-se o resíduo em água. Depois de se acidificar com HCl a 0,1N, aplicou-se a solução a uma coluna de troca de íons Toyopearl SP-650M (forma de NH4+), eluindo-se o produto com um gradiente de bicarbonato de amônio de 0 a 0,4M. As frações adequadas foram combinadas e liofilizadas até secar. Obteve-se 80 mg (79%) de 3 em forma de um pó branco.
Síntese Alternativa de dicisteamina β-CD 3 [0326] A uma solução de 4,69 g (3,17 mmol) de 2 em 100 mL de água com o gás extraído, acrescentaram-se 0,489 g (6,34 mmol) de cisteamina recém sublimada. A solução foi agitada com refluxo durante 2 horas. Depois de se resfriar até a temperatura ambiente e de se acidificar com HCl a 1N, a solução foi aplicada a uma coluna de troca de íons Toyopearl SP-650M (forma de NH4+) e eluiu-se o produto com um gradiente de bicarbonato de amônio de 0 a 0,2 M. As frações adequadas foram combinadas e liofilizadas até secar. Com este procedimento obteve-se 1,87 g (39% de rendimento) de um sólido branco. O sólido foi caracterizado por TLC (gel de sílica, n-PrOH-AcOEt-H2O-NH3aq 5/3/3/1, detecção por ninidrina) e apresentou um ponto principal correspondendo a 3. o espectro de massa de tempo de vôo (TOF) dessorção/ionização a laser assistido por matriz (MALDI) foi registrado no instrumento ELITE de 2 metros fornecido por PerSeptive Biosystems, Inc. MALDI-TOF m/z calcd para 3: 1252, encontrado 1253,5 [M+H]+,
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1275,5 [M+Na]+, 1291,4 [M+K]+. RMN 13C (Bruker 500 MHz, D2O) δ ppm: 32,1 (SCH2) e 38,8 (CH2-NH2), 32,9 (C6 adjacente a S), 60,2 (C6 adjacente a OH), 70,8,
71,4, 72,5 (C2, C3, C5), 81,8 (C4), 101,7 (C1).
Exemplo 4:
6A 6D-Bis-(2-amino-2-carboxiletiltio)-6A 6D-didesóxi-8-ciclodextrina, 4 (CD-BisCvs)
Esquema XVIII
Figure BR122012021252B1_D0045
[0327] 167 mL de tampão de carbonato de sódio a 0,1 M tiveram 0 gás extraído durante 45 minutos em um frasco de fundo redondo de 2 gargalos de 500 mL equipado com uma barra de agitação magnética, um condensador e um septo. A esta solução acrescentou-se 1,96 g (16,2 mmol) de L-cisteína e 10,0 g (73,8 mmol) de diiodo, desóxi-p-ciclodextrina 2. A suspensão resultante foi aquecida a uma temperatura de refluxo durante 4,5 h até a solução ficar transparente (incolor). A solução foi então resfriada até a temperatura ambiente e acidificada a pH 3 empregando-se HCl a 1N. O produto foi precipitado acrescentando-se lentamente acetona (3 vezes a relação em peso da solução). Com isso obteve-se 9,0 g de material bruto contendo CD-biscisteína (90,0%) de ciclodextrina que não reagiu, CDmono-cisteína e cistina. O sólido resultante foi submetido a cromatografia de coluna de troca aniônica (SuperQ650M, Tosoh Bioscience) empregando-se uma eluição de gradiente de bicarbonato de amônio de 0-0,4M. Todas as frações foram analisadas por HPLC. As frações desejadas foram combinadas e 0 solvente foi reduzido a 100 mL a vácuo. O produto final ou foi precipitado acrescentando-se acetona ou acrescentando-se metanol (3 vezes a relação em peso da solução). 4 foi obtido com
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103/155 um rendimento de 60-90%. RMN 1H (D2O) δ (m, 7H, CD-2-CH), 3,79-3,94 (m, 30H, CD-3,4-CH, CD-CH2, Cys-CH), 3,49-3,62 (m, 14H, CD-5, 6-CH), 2,92-3,30 (m, 4H, Cys-CH2). RMN 13C (D2O) δ 172,3, 101,9, 83,9, 81,6, 81,5, 73,3, 72,2, 72,0, 60,7, 54,0, 34,0, 30,6. ESI/MS (m/z): 1342 [M]+, 1364 [M+Na]+. Pureza de 4 foi confirmada por HPLC.
Exemplo 5:
6A,6D-Bis-(carboxilmetiltio)-6A 6D-didesóxi-8-ciclodextrina, 5 (CDDM)
Esquema XIX
Figure BR122012021252B1_D0046
o 0 [0328] Uma solução de 50 mL de carbonato de sódio a 0,1 M teve os gases extraídos durante 2 horas em um frasco de fundo redondo de 100 mL de 3 gargalos equipado com uma barra de agitação magnética, um condensador e um septo. Acrescen-tou-se ao frasco com seringa ácido mercapto-acético (0,46 mL, 6,64 mmol) e ajustou-se pH para 9,3 com hidróxido de sódio a 1N. A esta solução resultante acrescentou-se 3,00 g (2,21 mmol) de diiodo-p-ciclodextrina 2 e aqueceu-se a 80QC durante uma hora. A temperatura da solução foi aumentada de 10QC a cada hora até atingir 100QC. Depois de 3 h. à temperatura de refluxo, a solução incolor transparente foi resfriada à temperatura ambiente e acidificada até pH 3,5 empregando-se HCI a 1N. O produto bruto foi extraído com a lenta adição de acetona (3 vezes a relação em peso da solução). O sólido resultante foi submetido à cromatografia de coluna de troca aniônica empregando-se uma solução de bicarbonato de amônio com um gradiente de 0-0,4M. Obteve-se assim 1,8 g (63,4%) de 5 em forma de um sólido incolor. ESI/MS (m/z): 1281[M]+. Pureza deste composto foi confirmada com HPLC.
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Exemplo 6:
CD-Bis(Ácido qlutâmico-y-éster benzílico)6
Esquema XX
Figure BR122012021252B1_D0047
[0329] Um frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com uma barra de agitação magnética, um condensador e um septo foi carregado com 0,101 g (0,425 mmol) de H-Glu(Obzl)-OH e 0,15 g (0,106 mmol) de diiodo β ciclodextrina 2 em 5 mL de solução de carbonato de sódio a 0,1 M com os gases extraídos. A mistura em solução foi aquecida a 100QC durante 2 h. Resfriou-se então a solução até a temperatura ambiente e acidificou-se até pH 4 antes de se submeter a diálise em membranas MWCO 500 durante 24 h. O rendimento de 6 foi de 0,142 g (83,6%).
Exemplo 7:
CD-BisLys(Z) 7
Esquema XXI „CBZ
HN
Figure BR122012021252B1_D0048
[0330] Um frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com uma barra de agitação magnética, um condensador e um septo foi carregado com 0,124 g (0,443 mmol) de H-Lysina (Z)-OH e 0,15 g (0,111 mmol) de diiodo^-ciclodextrina 2 em 5 mL de solução de carbonato de sódio com os gases extraídos a 0,1 Μ. A mistura em
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105/155 solução foi aquecida a 100QC durante 4 h. A solução foi filtrada, sendo o pH do filtrado ajustado para 8,5 antes de se submeter o mesmo a diálise em membranas MWCO 500 durante 24 h. O rendimento de 7 foi de 0,124 g (68,9%).
Exemplo 8:
Síntese de tosilato de β-ciclodextrina, 8 (Melton, L.D., e Slessor, K.N., Carbohydrate
Research, 18, p. 29 (1971))
Esquema XXII
TusyJ-Cl
Toay] [0331] Um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com uma barra de agitação magnética, um adaptador de vácuo e um septo foi carregado com uma solução de β-ciclodextrina seco (8,530 g, 7,51 mmol) e 200 mL de piridina seca. A solução foi resfriada até 0QC antes de se acrescentar 1,29 g (6,76 mmol de cloreto de tosila. Deixou-se a solução resultante se aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A piridina foi removida na medida do possível a vácuo. O resíduo resultante foi então recristalizado duas vezes a partir de 40 mL de água quente, obtendo-se 7,54 g (88%) de um sólido cristalino branco 8.
Exemplo 9:
Síntese de iodo-6-ciclodextrina, 9
Esquema XXIII =7 __2-.
Tosyl [0332] Um frasco de fundo redondo com uma barra de agitação magnética e um adaptador Schlenk é carregado com 8, 15 equivalentes de iodeto de potássio e
DMF. A mistura resultante á aquecida a 80QC durante 3 h, quando se deixa a mistura
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106/155 de reação se resfriar até a temperatura ambiente. A mistura é então filtrada para remover o precipitado e faz-se evaporar o filtrado até secar, redissolvendo-se o mesmo em água a 0QC. Acrescenta-se tetracloroetileno e agita-se a pasta resultante vigorosamente a 0QC durante 20 minutos. O sólido 9 é coletado em uma frita de vidro média, triturado com acetona e armazenado sobre P2O5.
Exemplo 10:
Síntese de Cisteamino-6-ciclodextrina, 10
Esquema XXIV \ 7 22___ \ 7 [0333] A uma solução de 9 em 100 mL de água com os gases extraídos, acrescentou-se 1 eq. de cisteamina recém sublimada. A solução é agitada com refluxo durante 2 h. Depois de resfriada até a temperatura ambiente e acidificada com HCI a 1N, aplica-se a solução a uma coluna de troca de íons Toyopearl SP650M (forma de NPL+), eluindo-se 0 produto com um gradiente de bicarbonato de amônio. As frações adequadas são combinadas e liofilizadas até secar, obtendo-se 10.
Exemplo 11:
Síntese de Gly-CPT 11 (Greenwald etal., Bioorq. Med. Chem. 1998, 6, 551-562)
Esquema XXV
Figure BR122012021252B1_D0049
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107/155 [0334] Dissolveu-se t-Boc-glicina (0,9 g, 4,7 mmol) em 350 mL de cloreto de metileno anidro à temperatura ambiente e à esta solução acrescentou-se Dl PC (0,75 mL, 4,7 mmol), DMAP (382 mg, 3,13 mmol) e camptotecina (0,55 g, 1,57 mmol) a 0QC. Deixou-se que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente e deixou-se durante 16 h. A solução foi lavada com HCl a 0,1 N secou-se e fez-se evaporar a pressão reduzida obtendo-se um sólido branco que foi recristalizado a partir de metanol obtendo-se camptotecin-20-éster de t-Boc-glicina: RMN 1H (DMSOde) δ 7,5-8,8 (m), 7,3 (s), 5,5 (s), 4 (m), 2,1 (m), 1,6 (s), 1,3 (d), 0,9 (t).
[0335] Camptotecin-20-éster de t-Boc-glicina (0,595 g, 1,06 mmol) foi dissolvido em uma mistura de cloreto de metileno (7,5 mL) e TFA (7,5 mL) e agitouse à temperatura ambiente durante 1 h. Removeu-se o solvente e recristalizou-se o resíduo a partir de cloreto de metileno e éter, obtendo-se 0,45 de 11. RMN 1H (DMSO-de) δ 7,7-8,5 (m), 7,2 (s), 5,6 (s), 5,4 (s), 4,4 (m), 2,2 (m), 1,6 (d), 1,0 (t). RMN 12 13C (DMSO-de) δ 168,6, 166,6, 156,5, 152,2, 147,9, 146,2, 144,3, 131,9, 130,6,
129,7, 128,8, 128,6, 128,0, 127,8, 119,0, 95,0, 77,6, 66,6, 50,5, 47,9, 30,2, 15,9, 7,9.
ESI/MS (m/z) esperado 405; encontrado 406 (M+H).
Exemplo 12:
Síntese de GlvGlyGly-CPT 12
Esquema XXVI
Figure BR122012021252B1_D0050
LU336J t-tsoc-uiyuiyuiy (1,359 g, 4,/ mmol) toi dissolvido em 35U mL de cloreto de metileno anidro à temperatura ambiente e a esta solução acrescentou-se DIPC (0,75 mL, 4,7 mmol), DMAP (382 mg, 3,13 mmol) e camptotecina 90,55 g, 1,57 mmol) a 0QC. Deixou-se que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura
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108/155 ambiente e deixou-se durante 16 h. A solução foi lavada com HCl a 0,1 N, secada e fez-se evaporar a pressão reduzida, obtendo-se um sólido branco, que foi recristalizado a partir de metanol, obtendo-se o camptotecin -20-éster de t-BocGlyGlyGly: RMN 1H (DMSO-d6) δ 8,40 (s), 8,25 (d), 7,91 (d), 7,78 (m), 7,65 (t), 7,26 (s), 7,05 (br, s), 5,65 (d), 5,40 (d), 5,25 (s), 5,10 (br, s), 3,75-4,42 (m), 2,15-2,35 (m), 1,45 (s), 0,95 (t). Dissolveu-se o camptotecin-20-éster de t-Boc-GlyGlyGly (1,5 g, 1,06 mmol) em uma mistura de cloreto de metileno (10 mL) e TFA (10 mL) e agitouse à temperatura ambiente durante 1 h. Removeu-se o solvente a vácuo e redissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno. A solução foi vertida em éter, obtendo-se o precipitado do composto título (amarelo). O precipitado foi filtrado e lavado com éter frio, obtendo-se 1,31 g de 12. RMN 1H (DMSO-d6) δ 8,79 (s), 7,758,61 (m), 7,10 (s), 5,55 (s), 3,90-4,37 (m), 3,86 (s), 3,54 (s), 2,11-2,23 (m), 0,95 (t). ESI/MS (m/z) esperado 519, encontrado 520 (M+H).
Estabilidade da ligação éster de DPT-peptídeo [0337] 11 e 12 foram dissolvidos em tampão de PBS (pH 7,4) à temperatura ambiente para se preparar uma solução de aproximadamente 500 pg/mL. Esta solução foi ainda mais diluída em H3PO4 a 8,5% até 10 pg/mL. A taxa de hidrólise foi analisada empregando-se HPLC equipado com uma coluna RP (fase inversa) C18 e um detetor de fluorescência empregando-se um tampão de acetonitrila/fosfato de potássio a 50/50 (v/v) (pH 4,1). O pico de 11 (ou de 12) e a CPT liberada (em forma de lactona) foram integrados. A estabilidade da ligação éster na solução aquosa é dependente do comprimento do peptídeo. Assim a taxa de liberação de medicamento (taxa de hidrólise) pode ser modulada, ajustando-se o comprimento do peptídeo. Veja Figura 2.
Estabilidade de Lactona de CPT, 11 e 12 em Solução Salina Tamponada com
Fosfato (PBS)
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109/155 [0338] CPT, 11 ou 12 foi dissolvido em DMSO a 1 mg/mL, sendo então diluído até 1 qg/mL com PBS (1 x, pH 7,4). Injetaram-se 30 μΙ_ de solução em HPLC à temperatura ambiente a intervalos de tempo selecionados. A área pico da forma
CPT lactona de CPT, 11 ou 12 foi integrada [0339] A velocidade da abertura de anel de lactona para 11, 12 e CPT foi estudada em tampão PBS (pH 7,4). Tanto 11 como 12 foram muito estáveis contra a abertura do anel e nenhuma forma carboxilato de 11 e 12 foi detectada durante todo o estudo (7 horas). Por outro lado, mais de 60% da de CPT lactona foram transformados na sua forma carboxilado durante o mesmo período de tempo (Veja Figura 3).
Exemplo 13:
Síntese de LysfBis CBZTCPT 13
Esquema XXVII [0340] Dissolveu-se N,N-BisCBZ-Lisina (311 mg, 0,75 mmol) em 56 mL de cloreto de metileno a temperatura ambiente. A esta solução acrescentou-se Dl PC (0,12 mL, 0,75 mmol), DMAP (0,61 mg, 0,5 mmol) e camptotecina (0,087 g, 0,25 mmol) a 0QC. Deixou-se que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente e deixou-se repousar durante 16 h. A solução foi lavada com HCI a 0,1 N, secada e fez-se evaporar a pressão reduzida, obtendo-se um sólido amarelo claro que foi recristalizado a partir de metanol, obtendo-se camptotecin-20-éster de N,NBisCBZ-Lys 13. A purificação de 13 foi satisfatória com base em análise de TLC e HPLC.
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110/155 [0341] A hidrólise de 13 em solução aquosa é muito lenta e não pode ser detectada empregando-se HPLC equipada com um detetor de UV. A velocidade de hidrólise da ligação éster da CPT-ligante de peptídeo pode ser modulada não somente por ajuste do comprimento do peptídeo, conforme mostrado no Exemplo 12, mas também empregando-se diferentes aminoácidos ligados diretamente ao 20OH de CPT.
[0342] A transformação da forma lactona em foram carboxilato de CPT e 13 foi também testada em tampão PBS. Foi constatado que a transformação da forma lactona em forma carboxilado do composto 13 era muito mais lenta do que a da CPT livre, indicando que a forma de lactona (forma ativa do medicamento) pode ser estabilizada pela formação de um éster com o -OH de CPT na sua posição 20 (Veja Figura 4)
Exemplo 14:
Síntese Lys-Gly-CPT 14 [0343] 11 é dissolvido em clorofórmio. N,N-Dioc-Lys-NH (1,0 eq) é acrescentado, sendo seguido por trietilamina (1,0 eq.) A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e extraída duas vezes com água, sendo então secada com MgSO4. O solvente é removido sob alto vácuo, obtendo-se N,NDiBoc-Lys-Gly-CPT. A este composto acrescentou-se uma mistura de igual volume de CH2Cl2 e TFA e agita-se à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente é então removido a vácuo. O resíduo é redissolvido em CHCl3. Acrescenta-se éter à solução para extrair o produto 14. O precipitado é lavado diversas vezes com éter, sendo então secado a vácuo. Ele é purificado empregando-se cromatografia de coluna com gel de sílica, obtendo-se 14 na forma de sal puro de TFA.
Exemplo 15:
Síntese de Suc-Gly-CPT 15
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111/155 [0344] Uma solução de anidrido succínico é misturada com 11 (1 eq.) em
CHCI3 seco na presença de uma quantidade catalítica de DMAP e DIEA (1 eq.). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, obtendo-se 15. 15 é purificado por cristalização.
Exemplo 16:
Síntese de Glu-Suc-Gly-CPT 16 [0345] 15 é convertido no seu éster de NHS empregando-se método DCC/NHS tradicional. Faz-se então o éster NHS de 15 reagir com ácido glutâmico (1,0 eq.) em DMSO na presença de trietilamina. A solução é acrescentada a éter para precipitar 16. 16 é purificado por cristalização.
Exemplo 17:
Síntese de Glu-Bis(GlyCPT) 17 [0346] 11 e Boc-Glu(NHS)-NHS (0,4 3eq.) são misturados em CHCI3 sob argônio antes de se acrescentar trietilamina (1 eq.) à mistura. A solução é agitada à temperatura ambiente durante 16 h e em seguida lavada com água ácida. A fase orgânica é secada e em seguida 0 solvente é removido a vácuo. O composto resultante é purificado empregando-se cromatografia de coluna de gel de sílica. O composto purificado é então dissolvido em uma mistura de volume igual de TFA e CH2CI2. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 h, sendo então vertida em éter. O precipitado 17 é lavado com éter e secado a vácuo.
Exemplo 18:
Síntese de Ciclodextrina-Camptotecina 18
Figure BR122012021252B1_D0051
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112/155 [0347] Submeteu-se CPT (197 mg, 0,566 mmol) a vácuo durante 30 minutos. Acrescentou-se clorofórmio seco (100 mL) sob argônio. Acrescentou-se fosgênio (1,34 mL, solução a 20% em tolueno) a 0QC. O banho de gelo foi removido e a solução foi aquecida até a temperatura ambiente. Duas horas mais tarde removeu-se o solvente a alto vácuo. Acrescentou-se DMSO seco (50 mL) ao resíduo, e em seguida 200 mg de CD-NH2 (Cyclodextrin Technology, Inc.) e trietilamina (4 mL, excesso). 16 horas mais tarde, a solução foi vertida em 200 mL de éter. O precipitado foi lavado com éter exaustivamente e em seguida secado. Obteve-se 167 mg de pó amarelo (18) (62% de rendimento). A análise TLC (gel de sílica) de 18: Rf = 0 (revelado com CHCÍ3/MeOH v/v = 5/1). A análise TLC de CPT: Rf = 0,65 (revelado com CHCÍ3/MeOH v/v = 5/1). Solubilidade >10 mg/mL em água. Isto indica que a solubilidade de CPT em água pode ser substancialmente aumentada quando ele é ligado por covalência à molécula de ciclodextrina (hidrossolubilidade de CPT livre < 0,004 mg/mL).
Exemplo 19:
Síntese de Copolímero de CDDC-Dianidrido 19, 21 e do seu conjugado com CPT
20,22
Esauema XXIX 0 %r'Mly:pT S-Wft r-, -u 0
V □
?-7 0
O k. γ Gly-CPT
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113/155 [0348] A: Dianidrido tetracético de etilenodiamina (35,6 mg, 0,1 mmol) e CDDC (3, 125,3 mg, 0,1 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de DMSO seco. A solução foi aquecida a 50°C durante 72 h. Acrescentou-se água à mistura, e em seguida acrescentou-se NaOH a 1N até um pH de aproximadamente 12. O polímero foi submetido a diálise em membrana de MWCO 10.000 durante 24 h. Foi observada precipitação na membrana de diálise. O sólido foi removido e a solução restante foi novamente submetida a diálise em membrana de MWCO 10.000 durante 24 h. Obteve-se depois da liofilização um pó branco 19 (75 mg).
[0349] 11 é acrescentado à solução de polímero (19)/DMSO na presença de EDC (2 eq.), NHS (1 eq.) e de DIEA (1,0 eq.). A solução foi agitada durante 16 h sendo então vertida em éter. O precipitado é lavado com CH2Cl2 exaustivamente até não ser observado nenhum medicamento livre na solução de lavagem. O composto 20 é obtido depois de secar a alto grande vácuo.
[0350] B: Dianidrido pentacético de dietileno-triamina (8,5 mg, 0,024 mmol) e CDDC, 3 (30 mg, 0,024 mmol) foram dissolvidos em 1-metil-2-piridinona (2 mL).
[0351] A mistura foi agitada a 64°C durante 4 dias, sendo então submetida a diálise em membrana MWCO 10.000 durante 2 dias. Obteve-se depois da liofilização um pó branco 21 (3 mg).
[0352] 11 é acrescentado à solução de polímero (21/DMSO na presença de EDC (2 eq.), NHS (1 eq.) e DIEA (1,0 eq.). A solução é agitada durante 16 horas, sendo então precipitada em éter. O precipitado é lavado exaustivamente com CH2Cl2 até não ser observado nenhum medicamento livre na solução de lavagem. O composto 22 é obtido depois de secar a alto vácuo.
Exemplo 20:
Síntese de Copolímero de CCD-Cys 23 e seu conjugado com CPT 24
Esquema XXX
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114/155
Figure BR122012021252B1_D0052
COOH
Figure BR122012021252B1_D0053
coou
Figure BR122012021252B1_D0054
[0353] Dissolveram-se CCD 1 (141,3 mg, 0,1 mmol) e cistina (24 mg, 0,1 mmol) em DMSO seco (0,3 Ml) e piridina (0,1 Ml). A mistura foi agitada sob argônio de um dia para o outro a 72QC. Acrescentou-se água (10 Ml). O precipitado foi filtrado e o filtrado foi submetido a diálise em membrana de 10.000 MWCO (Spectra/Por 7) durante 48 h. Foi obtido um pó branco 23 (8 mg).
[0354] 11 é misturado com 23 em DMSO. Acrescentou-se EDC (2 eq.), NHS (1 eq.), e DIEA (1,0 eq.) à solução. A solução foi agitada durante 16 h, sendo então precipitada com éter. O precipitado foi lavado exaustivamente com CH2CI2 até não ser observado nenhum medicamento livre na solução de lavagem. O composto 24 foi obtido depois de secar a grande vácuo.
Exemplo 21:
Síntese de Copolímero de CD-BisGlu-Diamina 25 e seu conjugado com CPT 26
Esquema XXXI
O
HO
OBz
F \-7
ΪΥ .OH
Η-) H A
Λ
Úl
OH
FÃ
TFAObCHT r.<A..
GlyCPT
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115/155 [0355] CD-Bis(éster γ-benzílico do ácido glutâmico) 6 e etileno-glicolbisetilamina são dissolvidos em DMSO seco Acrescenta-se EDC (3 eq.) e Sulfo-NHS (2 eq.) à mistura. Agita-se a solução sob argônio durante 2 dias à temperatura ambiente. A solução é então transferida a uma membrana de diálise de 10.000 MWCO e submetida a diálise durante 48 horas. Depois da liofilização obtém-se um pó branco. O sólido é então dissolvido em mistura de solventes DMSO e metanol e tratado com H2 na presença do catalisador Pd a 10%/C durante 24 horas. A solução é vertida em éter para extrair 0 produto. 25 é obtido depois de se secar a vácuo.
[0356] 11 é misturado com 25 em solução de DMSO. Acrescentam-se EDC (2 eq.), NHS (1 eq.) e DIEA (1,0 eq.) à solução. A solução é agitada durante 16 horas, precipitando-se então com éter. O precipitado é lavado com CH2CI2 exaustivamente até não ser observado nenhum medicamento livre na solução de lavagem. Obtém-se 0 composto 26 depois de se secar a grande vácuo.
Exemplo 22:
Síntese de Polímero CDDM-Lys(GlyCPT) 27
Esquema XXXII
O
Figure BR122012021252B1_D0055
Figure BR122012021252B1_D0056
Figure BR122012021252B1_D0057
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116/155 [0357] CDDM, 5, e Lys-Gly-CPT, 14, são dissolvidos em DMSO seco, EDC (3 eq.) e Sulfo-NHS (2 eq.) são acrescentados à mistura. Agitou-se a solução sob argônio durante 2 dias à temperatura ambiente. A solução é então vertida em éter. O precipitado 27 é secado a vácuo.
Exemplo 23:
Síntese de Copolímero CDDC-Cys(Boc) 28, Copolímero CDDC-Cys 29 e seu
Conjugado com CPT 30
Esquema XXXIII
Figure BR122012021252B1_D0058
[0358] UUUU (3) e Ν,Ν-UiBoc-Uistina são dissolvidos em UMSU seco. EDC (3 eq.) e Sulfo-NHS (2 eq.) foram acrescentados à mistura. A solução foi agitada sob argônio durante 2 dias à temperatura ambiente. A solução foi então transferida a uma membrana de diálise de 10.000 MWCO e submetida à diálise durante 48 horas. Depois de liofilização obteve-se um pó branco, polímero CDDC-Cys(Boc), 28. A este pó branco 28 acrescentou-se uma mistura de HCl e solução de DMSO. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e submeteu-se então a diálise contra água durante 24 horas empregando-se membrana de MWCO 10.000. Obteve-se 29 em forma de um sólido branco.
[0359] Suc-Gly-CPT 15 é misturado com 29 em solução de DMSO. EDC (2 eq.), NHS (1 Eq.), e DIEA (1,0 eq.) são acrescentados à solução. Agita-se a solução
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117/155 durante 16 h sob argônio precipitando-se então com éter. O precipitado é lavado co éter até não ser mais observado nenhum medicamento livre na solução de lavagem. Obtém-se o composto 30 depois de secar a grande vácuo.
Exemplo 24:
Síntese de Polímero de CD-Polifosfoéster 1 e seus conjugados a CPT 2
Esquema XXXIV
Figure BR122012021252B1_D0059
[0360] A síntese do polifosfoéster biodegradável pode ser encontrada em Wang J. etal., JACS, 2001, 123, 9480-9481.
[0361] O polifosfoéster é misturado com 10 (0,5 eq. de unidades repetidas) em DMSO, EDC (2eq.), NHS (12 eq.) e DIEA (1,0 eq.) são acrescentados à solução. A solução é agitada durante 16 horas, sendo então precipitada com éter. O CDpolifosfoéster 31 é dissolvido em DMSO. À solução acrescen-tou-se 11 (0,5 eq. de unidades repetidas), EDC (2 eq.), NHS (1 eq.) e DIEA (1,0 eq.). A solução é agitada durante 16 horas, sendo então precipitada com éter. O precipitado é lavado exaustivamente com éter até não ser observado nenhum medicamento na solução de lavagem. O composto 32 é obtido depois de secar a alto vácuo.
Exemplo 25:
Síntese de conjugado Copolímero CD-CPT 33 com estrutura de polietileno por meio de polimerização radical
Esquema XXXV
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118/155
Figure BR122012021252B1_D0060
[0362] Os monômeros acrilato de CPT, monometil éter trietileno glicólico e CD-monocistamina podem ser sintetiza-dos a partir de N-acrilóxi-succinimida (Polysciences, Inc.). Estes monômeros são misturados numa relação de 1:1:1 em DMSO seco. Acrescenta-se AIBN à mistura sob argônio. A solução é agitada à temperatura ambiente durante 24-48 horas até a solução se tornar viscosa. O conjugado polímero-CPT 33 é precipitado com éter e secado a vácuo.
Exemplo 26:
Síntese de CD-enxerto-poli(etileno-alt-anidrido maléicoj-GIvGIvGly CPT 34
Esquema XXXVI
Figure BR122012021252B1_D0061
[0363] O poli(etileno-alt-anidrido maléico) (Aldrich) é dissolvido em DMSO.
(0,4 eq. da unidade repetida) e 12 (0,4 eq. da unidade repetida) são acrescentados. A solução é aquecida a 70QC durante 16 horas, sendo então
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119/155 precipitada com éter. O CD-enxerto-poli(etileno-alt-anidrido maléico)-GlyGlyGlyCPT é secado a alto vácuo.
Exemplo 27:
Síntese do Conjugado Poliqlutamato-CD-CPT 35
Esquema XXXVII
Figure BR122012021252B1_D0062
Figure BR122012021252B1_D0063
[0364] Mistura-se poliglutamato (de SigmaAldrich) com 10 (0,5 eq. de unidade repetida) e 11 (0,5 eq. de unidade repetida) em DMSO. EDC (3 eq.), NHS (2 eq.) e DIEA (1,0 eq.) são acrescentados à solução A solução é agitada durante 16 horas, sendo então precipitado com éter. Depois de secar a alto vácuo, obtém-se o conjugado poliglutamato-CD-CPT 35.
Exemplo 28:
Síntese e Caracterização de Copolímeros CD-BisCvs-Peq3400 36 e seus
Conjugados com CPT 37.
[0365] Síntese e Caracterização dos Copolímeros CD-BisCys-Peg3400 36 Esquema XXXVI Ila
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120/155
OH
Figure BR122012021252B1_D0064
PEG-DiSPA (MW = 3400 Da)
DMSQ/DIEA, TEA ou DMAP
OH
Figure BR122012021252B1_D0065
a-f e>
Λ.
'n
Poli(CDDCys-PA-Peg
Abr.PA = ligação propanoicamida entro PEG o CD
Esquema XXXVI llb
Figure BR122012021252B1_D0066
36 g-i
Figure BR122012021252B1_D0067
PEfr-DiBTC ΟΠ1’ = 34045 Dl) PoIvíCODOs-CB-PEG)
NOa
3Gi t=
PEG-DiKPC (MW = 34C0 Da)
PoLy(CDDLYs-CB-?EG)
Abbr: BA= ligação butanoicamida; CD = ligação carbamato [0366] Síntese de Poli(CDDCys-PA-PEG), 36a: Secou-se 4 (depois de precipitação com acetona, 63 mg, 0,047 mmol) e PEG-DiSPA (peso molecular 3400, 160 mg, 0,047 mmol) a vácuo durante 8 horas. Acrescentou-se DMSO anidro (1,26 mL) à mistura sob argônio. Depois de 10 minutos de agitação, acrescentou-se diisopropiletilamina anidra (DIEA, 19 pL, 2,3 eq.) sob argônio. A mistura de reação foi agitada sob argônio durante 120 h. A solução contendo o polímero foi submetida a diálise empregando-se uma membrana de MWCO 10.000 (Spectra/Por 7) contra
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121/155 água durante 48 h e liofilizada obtendo-se 196 mg de 36a (90%, Tabela 1). Mw= 57,4 kDa, Mn = 41,7 kDa, Mw/Mn = 1,38. RMN 1H (D2O) δ 5,08 (m, CD-2-H), 4,27 (m, CysCH), 2,72-3,76 (m, CD-3,4,5,6-CH, CD-CH2, PEG-CH2), 2,44 (m, Cys-CH2).
[0367] A síntese de outros poli(CDDCys-PA-PEG) (36b-f), Poli(CDDCysBA-PEG) (36 g) Poli(CDDCys-CB-PEG) (36h-i) foram obtidos em condições de polimerização análoga à de 36a. Os detalhes para as condições de polimerização, seleção de monômeros, peso molecular dos polímeros, polidispersabilidade e rendimentos são relacionados na tabela 1. 36g: RMN 1H (D2O) δ 5,10 (M, CD-2-H), 4,25-4,37 (m, Cys-CH), 2,72-3,86 (m, CD-3,4,5,6-CH, CD-CH2, PEG-CH2), 2,21 (m, Cys-CH2). 36h-i: RMN 1H (D2O) δ 5,05 (m, CD-2-H), 4,56 (m, Cys-CH), 2,70-3,93 (m, CD-3,4,5,6-CH, CD-CH2, PEG-CH2), 2,38 (m, -OCH2CH2 CH2C(O)-NH-), 2,34 (m, Cys-CH2), 1,90 (m, -OCH2CH2CH2C(O)-NH-).
[0368] A adição de uma base orgânica não-nucleófila (tal como DIEA) foi essencial para esta polimerização, uma vez que não foi observada nenhuma alteração na viscosidade das soluções de polimerização depois de 48 horas quando não tinha sido acrescentada nenhuma base. Quando foram acrescentados 2,3 eq. de DIEA, a viscosidade da solução de polimerização aumentou dramaticamente depois de 4-6 horas de reação. O DIEA desprotona os grupos amino de 4, tornandoos mais nucleófilos para acoplamento com PEG-DiSPA. Não havia essencialmente nenhuma diferença nas polimerizações se outras bases, tais como TEA ou DMAP fossem usadas (36b-c, Tabela 1). A polimerização empregando 4 recuperado pelos dois métodos de precipitação diferentes (acetona e metanol) produziu polímeros com pesos moleculares diferentes. 4 que foi purificado pelo método de precipitação por metanol (não contém nenhuma cistina livre) resultou em um polímero com peso molecular mais alto (36d-e) em comparação com o 4 menos puro que foi obtido pelo método de precipitação por acetona (36a). A polimerização de 4 com PEG-DiSPA tipicamente resulta em rendimentos de polímeros acima de 90%.
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122/155 [0369] 4 foi polimerizado com outros monômeros ativados tais como PEGDiSBA, PEG-DiBTC e PEG-DiNPC. A reação de 4 com PEG-DiSBA deu como resultado o polímero 36b com ligações análogas às de 36a-f (ligação amido, mas um grupo -CH2 mais do que 36a-f no linker) com Mw acima de 100 kDa, ao passo que a reação de 4 com PEG-DiBTC e PEG-DiNPC gerou polímeros 36h e 36i, respectivamente, com porção de ligação carbamato e Mws acima de 50 kDa (Tabela 1).
Tabela 1
Polimerização de 4 com PEG difuncionalizado
CPD Comonômero PEG Base Tempo de Polime- rização (h) Mw (kDa) Mn (kDa) Mw/Mn Rendi- mento (%)
36aa PEG-DiSPA DIEA 120 57,4 41,7 1,38 90
36ba PEG-DiSPA DMAP 120 54,2 38,1 1,42 91
36ca PEG-DiSPA TEA 120 57,4 42,6 1,35 91
36db PEG-DiSPA DIEA 120 93,6 58,0 1,48 96
36eb PEG-DiSPA DIEA 144 97,3 58,0 1,67 94
36fb PEG-DiSPA DIEA 2 35,3 25,6 1,38 95
36g PEG-DiSPA DIEA 120 114,7 77,9 1,47 96
36h PEG-DiBTC DIEA 120 67,6 39,4 1,47 95
36i PEG-DiNPC DIEA 120 86,5 57,2 1,51 96
a 4 foi lavado com acetona antes da polimerização b 4 foi lavado com metanol antes da polimerização [0370] Os polímeros 36a-i são extremamente solúveis em solução aquosa.
Eles podem ser facilmente dissolvidos em água ou solução salina tamponada com fosfato (PBS) a concentrações de pelo menos 200 mg/mL. A solubilidade destes polímeros em solução aquosa a concentrações acima de 200 mg/mL não foi tentada devido à grande viscosidade. Estes polímeros são também solúveis em DMF, DMSO e metanol, ligeiramente solúveis em CH3CN e CHCl3 mas insolúveis em THF e éter etílico.
[0371] Controle do Peso Molecular dos Polímeros de CD. 4 (depois da precipitação com metanol) (5,2 mg, 0,0419 mmol) e PEG-DiSPA (147 mg, 0,0419
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123/155 mmol) foram secados a vácuo durante 4-8 horas. À mistura acrescentou-se DMSO seco (1,1 mL) sob argônio. Depois de 10 minutos de agitação acrescentou-se DIEA (16 pL, 2,22 eq.) sob argônio. Uma porção da solução de polimerização (150 pL) foi removida e precipitada com éter a tempos selecionados (2 h, 18 h, 43 h, 70 h, 168 h, e 288 h). Os pesos moleculares dos polímeros precipitados foram determinados do modo descrito acima.
[0372] Conforme mostrado nas Figuras 5a e 5b, os pesos moleculares de 36 podem ser controlados ajustando-se o tempo de polimerização.
[0373] B. Síntese de Conjugados Poli(CDDCys-PA-PEG)-CPT (HGGG6, LGGG10, HG6, HGGG10)
Esquema XXXIX
Figure BR122012021252B1_D0068
[0374] Síntese de Poli(CDDCyS-PA-PEG)-GlyGlyGly-CPT (HGGG6)
Dissolveu-se 36e (1,37g, 0,30 mmol de unidade repetida) em DMSO seco (136 mL).
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A mistura foi agitada durante 10 minutos. 12 (419 mg, 0,712 mmol, 2,36 eq.), DIEA (0,092 mL, 0,712 mmol, 2,36 eq.), EDC ( (172 mg, 0,903 mmol, 3 eq.) e NHS (76 mg, 0,662 mmol, 2,2 eq.) foram acrescentados à solução polimérica e agitados durante aproximadamente 15 horas. O polímero foi precipitado com éter etílico (1 L). O éter foi vertido fora e o precipitado foi lavado com CH3 CN (3 x 100 mL). O precipitado foi dissolvido em 600 mL de água. Parte do sólido insolúvel foi filtrado através de filtros de 0,2 pm. A solução foi submetida a diálise empregando-se membrana de 25.000 MWCO (Spectra/Por 7) durante 10 h a 10-15°C em água DI; A água da diálise foi mudada a cada 60 minutos. A solução do conjugado polímero-medicamento foi esterilizada fazendo-se passar a mesma através de filtros de 0,2 pm. A solução foi liofili-zada, obtendo-se um sólido amarelo HGGG6 (1,42 g, rendimento de 85%).
[0375] Síntese de Poli(CDDCys-PA-PEG)-GlyGlyGly-CPT (LGGG10) A conjugação de 12 a 36f foi conduzida de um modo análogo ao usado para produzir HGGG6 exceto que este conjugado foi submetido a diálise com membrana de 10.000 MWCO (Spectra/Por 7) em vez de ser com membrana de 25.000 MWCO. O rendimento de LGGG10 foi de 83%.
[0376] Síntese de Poli(CDDCys-PA-PEG)-Gly-CPT (HG6) A conjugação de 1 a 36e foi conduzida de modo análogo ao empregado para produzir HGGG6. O rendimento de HG6 foi de 83%.
[0377] Síntese de Poli(CDDCys-PA-PEG)-GlyGlyGly-CPT (HGGG10) 36e (1,5 g, 0,33 mmol da unidade repetida) foi dissolvido em DMSO seco (150 Ml). A mistura foi agitada durante 10 minutos. 12 (941 mg, 1,49 mmol, 4,5 eq.), DIEA (0,258 mL, 1,49 mmol, 4,5 eq.), EDC (283 mg, 1,49 mmol, 4,5 eq.) e NHS (113 mg, 0,99 mmol, 3 eq.) foram acrescentados à solução polimérica e agitados durante aproximadamente 24 horas. Outra porção de EDC (142 mg, 0,75 mmol, 2,3 eq.) e NHS (56 mg, 0,5 mmol, 1,5 eq.) foram acrescentados à solução de conjugação. O polímero foi agitado durante outras 22 horas. O procedimento de preparação foi o
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125/155 mesmo que o usado para a síntese de HGGG6. O rendimento de HGGG10 foi de
77%.
[0378] Determinação de % em peso de CPT nos conjugados Solução de estoque de HGGG6, LGGG10, HG6 e HGGG10 foram preparadas a uma concentração de 10 mg/mL em DMSO. Uma alíquota da solução de estoque correspondente foi diluída até 100 pg/mL empregando-se NaOH a 1N. CPT foi completamente hidrolisado nesta solução básica e transformado na sua forma de carboxilato dentro de 2 h à temperatura ambiente. Uma alíquota desta solução foi diluída até 10 pg/mL empregando-se H3PO4 a 8,5%, e CPT na forma de carboxilato foi transformado na sua forma de lactona. 30 pL desta solução foram injetados na HPLC. A área de pico proveniente de CPT na forma de lactona foi integrada e comparada à curva padrão.
[0379] 11 e 12 foram conjugados a 36e ou 36f (Tabela 2) empregando-se métodos de acoplamento convencionais. Devido à instabilidade do ligante éster de 11 e 12 em solução aquosa, a conjugação foi conduzida em DMSO anidro sob argônio. Uma base orgânica era necessária para desprotonar os sais de TFA de 11 e 12 para facilitar o acoplamento. Para a conjugação do polímero com 12, a porcentagem em peso (% em peso) do carregamento do medicamento variou aproximadamente de 6-10%. A carga teórica máxima do medicamento é de aproximadamente 13% empregando-se PEG com peso molecular de 3400 Da; os valores máximos podem ser aumentados reduzindo-se o peso molecular dos segmentos de PEG. As solubilidades de todos os conjugados em água ou em PBS eram acima de 200 mg/mL (equivalente a 12-20 mg de CPT/mL para uma carga de medicamento de 6-10% em peso, respectivamente). Detalhes para HGG6, LGGG10, HG6 e HGGG10 estão resumidos na Tabela 2.
Tabela 2
Propriedades dos conjugados polímero-CPT
Conjugado3 Mw do polímero Mw/Mnb | Ligante CPT
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progenitor (x 10-3) (% em peso)
HGGG6 97 1,7 Triglicina 6,1
LGGG10 35 1,6 Triglicina 10,2
HG6 97 1,7 Glicina 6,8
HGGG10 97 1,7 Triglicina 9,6
a Abreviaturas: H = Polímero de alto Mw (97 kDa), L =
Polímero de baixo Mw (35 kDa), GGG = ligante de
triglicina, G = ligante de glicina, 6 = carregamento de
medicamento de aproximadamente 6% em peso, 10 = carre-
gamento do medicamento de aproximadamente 10% em peso b Polidispersabilidade do polímero conforme medida por técnicas de dispersão de luz (26).
C. Liberação de CPT de HGGG6 e de HG6 [0380] Liberação de CPT em PBS. HGGG6 e HG6 foram preparados a 1 mg/mL em PBS (1 x, pH 7,4). Uma alíquota de 100 pL da solução foi transferida para um tubo Eppendorf de 1,5 mL e incubada a 37°C. As amostras incubadas foram extintas a intervalos de tempo selecionados e armazenadas a -80°C até a análise. Cada solução foi diluída com H3PO4 até um volume total de 5 mL em um frasco volumétrico. 30 pL de tal solução foram injetados na HPLC. A área de pico da CPT em forma de lactona foi integrada e comparada a uma curva padrão.
[0381] As análises para a liberação de CPT de HGGG6 e HG6 em PBS contendo acetil colinesterase (uma esterase, 100 unidades/mL) em tampão de KH2PO4 (pH 6,1, 0,1M) e no tampão de KH2PO4 (pH 6,1, 0,1M) contendo catepsina B (uma cisteína proteinase, 200 pm, pré-ativada sobre gelo durante 30 minutos neste tampão contendo DTT a 2 mM e EDTA a 1 mM) foram conduzidas de um modo análogo ao descrito acima para PBS sozinha.
[0382] Liberação de CPT em Plasma Humano. Uma alíquota de solução estoque de cada um de HGGG6 e HG6 foi diluída até uma concentração final de 0,5 mg/mL em PBS (1 x, pH 7,4). Esta solução foi acrescentada a um pó liofilizado de
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127/155 plasma humano para reconstituir plasma humano a 100% pela quantidade recomendada. A solução foi dividida em volume igual (250 pL) em tubos Eppendorf de 1,5 mL, incubada a 37°C e extinta a ponto selecionado no tempo. As amostras foram armazenadas a -80°C até a análise. As amostras foram separadas do plasma por colunas de extração de fase sólida. O cartucho de extração de fase sólida (cartucho Oasis HLB de 1 cc de Waters) foi pré-condicionada com 1 mL de acetonitrila e em seguida com 1 mL de H3PO4 a 8,5% antes de ser carregada. As amostras foram acidificadas com volume igual de H3PO4 a 8,5% antes de serem carregadas. Depois da solução acidificada ter sido carreada no cartucho o leito foi lavado com 3 x 1 mL de água. A CPT liberada e o conjugado polimérico foram eluídos com 3 x 1 mL de uma mistura de soluções de acetonitrila e tampão de fosfato de potássio (pH 4,1) (v/v 60/40). A solução eluída foi diluída até um volume total de 5 mL em um frasco volumétrico de 5 mL. 30 pL de cada solução foram injetados na HPLC. A área de pico da CPT na forma de lactona foi integrada e comparada a uma curva padrão.
[0383] A liberação de CPT de HGGG6 e de HG6 em PBS contendo 4% de plasma humano (PBS/solução de plasma humano reconstituído - 96/4 (v/v)), em plasma murino e em albumina humana reconstituída (solução em PBS) foram conduzidas de um modo análogo ao descrito acima para o plasma humano puro.
[0384] Em PBS (1 x, pH 7,4), as meias-vidas (t1/2) para a liberação de CPT de HG6 e HGGG6 forma de 59 h e 32 h, respectivamente. As meias-vidas caíram para 25 h e 22 h, respectivamente, na presença de plasma humano a 4% e para 1,7 h e 1,6 h, respectivamente em plasma humano a 100% (“HP”) e para 2,6 h e 2,2 h respectivamente, em plasma murino a 100% (“MP”). As taxas de liberação de CPT tanto de HG6 como de HGGG6 na presença de albumina (“Alb”) ou de acetil colinesterase (“Ac Co”) forma da mesma ordem de magnitude como em PBS. Em uma solução tampão a um pH inferior ao de PBS (pH 6,1) com ou sem a enzima
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128/155 catepsina B (ativa a pH 6,1) menos de 50% do total de CPT conjugado foram liberados tanto de HG6 como de HGGG6 para tempos de até 144 h (Tabela 3).
Tabela 3
Meia vida (t1/2, em hora)da liberação de CPT de HG6 e de HGG6a
Conjugado PBSb 4% HPc HPd MPe Albf Ac Chog pH 6,1 tampãoh Cath B (pH 6,1)'
HG6 59 25 1,7 2,6 62 33 >144 >144
HGGG6 32 22 1,6 2,2 73 43 >144 >144
a t1/2 é definido como tempo (horas) para a liberação da metade do total de CPT conjugado.
Abreviaturas: HP significa plasma humano, MP significa plasma murino b Tampão PBS 1x, pH 7,4.
c Plasma humano reconstituído misturado com PBS (v/v = 4/96).
d Plasma humano reconstituído e Plasma murino fresco f Em tampão de PBS com albumina humana reconstituída g Na presença de acetil colinesterase em solução em PBS (100 unidades/mL) h tampão de fosfato pH 6,1 (0,1M) i tampão de fosfato pH 6,1 na presença de Catepsina B [0385] Liberação de CPT em Solução a pHs Diferentes. HGGG6 e HG6 foram preparados em solução tampão a 1 mg/mL com pHs variando de ácido (ph = 1,2) a básico (pH - 13,1) e incubados a 37°C durante 24 h. Uma alíquota de cada solução foi diluída com 8,5% de H3PO4 até aproximadamente 100 pg/mL. 30 μΙ_ de tal solução foram injetados em HPLC. A área de pico da forma de lactona de CPT foi integrada e comparada a uma curva padrão.
[0386] O pH da solução aquosa tem um efeito significativo sobre as taxas de liberação de CPT tanto de HG6 como de HGGG6. As quantidades de CPT
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129/155 liberadas de HG6 e HGGG6 a 37°C depois de 24 h em soluções tampão com pHs variando de 1,1 a 13,1 são ilustradas na Figura 6. As ligações glicinila-éster de CPT tanto em HG6 como em HGGG6 eram muito estáveis no pH ácido (1,1 a 6,4), uma vez que menos de 7% de CPT foram liberados em 24 h.
[0387] IC50 por meio de Ensaio MTT. A linhagem de células A2780 de carcinoma ovariano humano foi obtida da European Collection of Cell Cultures (Salisbury, Wiltshire, Reino unido). As linhagens de células HT29 de adenocarcinoma colo-retal humano, PC-3 de carcinoma de próstata humano, e LS174T de adenocarcinoma colônico humano foram obtidas da American Type Cultures Collection (Rockville, MD). As células foram semeadas em placas de 96 cavidades com 5000 células/cavidade e cultivadas em meio contendo soro fetal bovino a 10% a 37°C durante 24 h em uma atmosfera umidificada de CO2 a 5%. O meio foi substituído com meio fresco contendo CPT, 36e, HGGG6 ou HG6 a concentrações variando de 1 nM a 10 μΜ de CPT e 36e (CPT equivalente para HGGG6 e HG6). A cada concentração foram tratadas três cavidades por placa. O efeito dos compostos sobre o crescimento celular foi medido por ensaio MTT depois de 72 h. O meio foi removido, as células foram enxaguadas com PBS, a solução de MTT foi adicionada a uma concentração de 0,5 mg/mL e as placas foram incubadas durante 4 h a 37°C. O meio foi removido e os cristais de formazan foram solubilizados em DMSO.A absorvên-cia foi medida a 560 nm empregando-se um leitor de polacas SPECTRAFluor Plus (Tecan, Durham, NC). A porcentagem de sobrevivência das células foi calculada em relação a células sem tratamento, e os valores de IC50 foram determinados a partir de gráficos de dose por sobrevivência de células. Os dados de IC50 de CPT, 36e, HGGG6 ou HG6 estão relacionados na Tabela 4.
Tabela 4
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IC50 de CPT, polímero 36e não conjugado e HG6 e HGGG6 conjugados a CPT em diversas linhagens de células
Linhagem de Células 36e (μΜ) CPT (μΜ) HG6 (μΜ) HGGG6 (μΜ)
LS174T >300 0,005 0,050 0,010
HT29 300 0,020 0,050 0,030
A2780 100 0,007 0,025 0,020
PC3 >300 0,075 0,25 0,15
Exemplo 29:
Poli-CD-BisCys-Peg3400-Ala-CPT 37 [0388] 36e (54 mg, 0,012 mmol da unidade repetida) foi dissolvido em DMSO seco (226 mL) e agitado durante 10 minutos. TFA-Ala-CPT que é preparado de modo análogo ao 11 (15 mg, 0,028 mmol, 2,36 eq.), DIEA (4,88 mL, 0,028 mmol, 2,36 eq.), DCC (24,52 mg, 0,12 mmol, 10 eq.) e NHS (13,6 mg, 0,12 mmol, 10 eq.) foram acrescentados à solução do polímero. A mistura foi agitada durante aproximadamente 16 horas. O polímero foi precipitado com éter (40 mL) e lavado com éter (2 x 30 mL) e com CH3CN (2 x 10 mL). Ele foi então redissolvido em solução aquosa a pH 4 (10 mL) e submetido a diálise a temperatura ambiente durante 48 h empregando-se membrana de 25.000 MWCO. Fez-se então passar a solução através de um filtro esterilizado de 0,1 pm e liofilizou-se, obtendo-se 37 (46 mg, 85%). A porcentagem em peso do carregamento do medicamento foi calculada como sendo de 5,5% empregando-se HPLC equipada com um detetor de fluorescência antes de se liberar de CPT de 37 usando-se uma base. CPT livre em 37 constituía < 1%.
Exemplo 30:
Poli-CD-BisCys-Peg3400-Leu-CPT 38 [0389] 36e (54 mg, 0,012 mmol da unidade repetida) foi dissolvido em
DMSO seco (226 mL) e agitado durante 10 minutos. TFA-Leu-CPT que é preparado de modo análogo a 11 (16 mg, 0,028 mmol, 2,36 eq.), DIEA (4,88 mL, 0,028 mmol,
2,36 eq.), DCC (24,52 mg, 0,12 mmol, 10 eq.) e NHS (13,6 mg, 0,12 mmol, 10 eq.)
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131/155 foram acrescentados à solução do polímero. A mistura foi agitada durante aproximadamente 16 horas. O polímero foi precipitado com éter (40 mL) e lavado com éter (2 x 30 mL) e com CH3CN (2x10 mL). ele foi então redissolvido em solução aquosa de pH 4 (10 mL) e submetido a diálise à temperatura ambiente durante 48 h, empregando-se membrana de 25.000 MWCO. Fez-se então passar a solução através de um filtro esterilizado de 0,1 pme liofilizou-se obtendo-se 38 (42 mg, 78%). A porcentagem em peso do carregamento com medicamento foi calculada como sendo de 5,0% empregando-se HPLC equipada com um detetor de fluorescência depois da liberação de CPT de CPT empregando-se base. CPT livre em 38 era < 1%.
Exemplo 31:
Síntese de CD-BisCvs-BisPeq-FITC 39
Esquema XXXX
Figure BR122012021252B1_D0069
[0390] 4 (25 mg, 0,0186 mmol) e FITC-Peg5000-NHS (Shearwater, 186 mg, 0,0373 mmol) foram dissolvidos em DMSO seco (2 mL). DIEA (0,0094 mL, 0,056 mmol, 3 eq.) foi acrescentado à mistura. A mistura foi mantida no escuro e agitada durante 24 horas. Acrescentou-se então água (10 Ml) e a solução foi submetida à diálise no escuro empregando-se 10.000 MWCO durante aproxi-madamente 48 horas. Depois da liofilização obteve-se um polí-mero amarelo 39. O polímero foi caracterizado por EM e RMN 1H.
Exemplo 32:
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Síntese de Bis-succinimidil succinato Peq3400 (Bis-SS-PEG) (40a) e CD-Bis-CvsSS-Peq3400 biodegradável (40b)e o seu conjugado a CPT 41
Esquema XXXXI
Figure BR122012021252B1_D0070
X*-7 O o
CPT-Gly'xJ^O tr^-Giy-CPT y üfiisrikdjble csler hontÍ I m l( ibge [0391] Um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética e um septo foi carregado com 10 g (2,99 mmol) de polietileno glicol peso molecular 3350, 2,0 g (20 mmol) de anidrido succínico e 50 mL de piridina anidra. Depois de se agitar a solução a 50QC durante 16 h, o solvente foi removido por evaporador rotativo. O resíduo foi redissolvido em 30 mL de água e extraído com 10 mL de clorofórmio três vezes. A fase orgânica foi secada sobre MgSCb e filtrada. O solvente foi então concentrado e precipitado fora em éter dietílico. Isto resultou em 9,6 g de bis-succinimidil Peg3400 com um rendimento de 90,6%. O produto foi analisado por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho em coluna de fase inversa.
[0392] Um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra magnética de agitação e um septo foi carregado com 2 g (0,56 mmol) de bisPetição 870180025533, de 29/03/2018, pág. 156/179
133/155 succinimidil Peg 3400 e 10 mL de diclorometano anidro. A esta solução acrescentouse 0,324 g (2,82 mmol) de N-hidroxil succinimida. A mistura em solução foi então resfriada em um banho de gelo e acrescentou-se 0,58 g (2,82 mmol) de 1,3-diciclohexil-carbodimida. Depois de se deixar repousar à temperatura ambiente durante 24 horas, a solução foi filtrada e precipitada fora em 150 mL de éter dietílico. A dissolução em 10 mL de diclorometano e a precipitação em éter dietílico foi repetida duas vezes. Obteve-se assim 1,74 g (82,9%) de Bis-SS-PEG 40a. Ele foi analisado por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho em coluna de fase inversa.
Polímero CD-BisCys-SS-Peg3400 40b [0393] Um frasco em forma de pérola de 50 mL foi carregado com 100 mg (0,0746 mmol) de 4 e 254 mg 90,0746 mmol) de 40a. Os sólidos combinados foram secados a vácuo durante 24 horas antes da adição de 1 mL de DMSO anidro e 2,2 equivalente (0,164 mmol) de DIEA. A mistura em solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, sendo então precipitada em éter dietílico. Obteve-se assim 100% de 40b. O peso molecular foi analisado em um sistema HPLC de Hitachi equipado com um detetor Anspec RI, um detetor DLS de Precision Detectors e uma coluna Progel-TSK G3000PWXL empregando-se como eluente PBS a 0,1M a uma taxa de fluxo d 0,7 mL.min-1. Mw = 93.000, Mn = 61.000 e Mw/Mn = 1,5.
Conjugado CD-Bis-Cys-SS-pEG3400-GlyGlyGly-CPT 41 [0394] 40b (201,8 mg, 0,044 mmol de unidade repetida), TFA-GlyGlyGlyCPT 12 (66 m, 0,105 mmol, 2,36 eq.), EDC (25,5 mg, 0,133 mmol, 3 eq.) e NHS (11 mg, 0,0977 mmol, 2,2 eq.) foram dissolvidos em DMSO seco (6 mL) e agitados durante 30 minutos. Acrescentou-se DIEA (19 pL, 0,105 mmol, 2,36 eq.) à solução do polímero. A mistura foi agitada durante aproximadamente 41 horas. O polímero foi extraído com éter dietílico (250 mL) e lavado com acetonitrila (3 x 25 mL). Ele foi então redissolvido em água de pH 4 (10 mg/mL) e submetido a diálise à temperatura ambiente durante 24 horas empregando-se membrana de 10.000 MWCO. Fez-se
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134/155 então a solução passar através de um filtro esterilizado de 0,2 pm, liofilizando então para se obter 41 (128 mg, 52%). A porcentagem em peso do carregamento de medicamento foi calculada como sendo 6,95% empregando-se HPLC equipado com um detetor de fluorescência depois da liberação de CPT de 41 empregando-se uma base.
[0395] A hidrólise de 41 foi ajustada em plasma humano (solução a 100%) a 1 mg/mL. As soluções de alíquotas (100 mL) foram colocadas em tubos eppendorf de 1,5 mL e incubadas em banho de água a 37°C. Em seguida, as amostras foram acidificadas com 100 pL de H3PO4 a 8,5% e carregadas em cartucho de extração de fase sólida pré-condicionado. Ele foi eluído com tampão de acetonitrila:KH2PO4 a 60:40 (v/v). CPT livre (em forma de lactona) foi analisado em HPLC/detetor de fluorescência empregando-se tampão de acetonitrila/KH2PO4. A meia vida foi determinada como sendo de 3 h.
Degradação do Polímero CD-Bis-Cys-SS-Peg3400 40b [0396] 50 mg/mL de solução de 40b foram preparados em plasma humano reconstituído em solução de PBS (pH 7,4). Alíquotas de 100 mL foram incubadas a 37°C. Cada tubo de amostra foi tirado em um ponto específico no tempo e extraído em 900 pL de metanol frio. A solução foi centrifugada e o sobrenadante foi analisado em um HPLC/detetor de ELS. O espectro resultante é mostrado na Figura 7.
Métodos para se aumentar a porcentagem de carregamento em peso do medicamento
Método I. Síntese do Copolímero CD-BisCys-Peg com uma ligação Peg curta e seu conjugado com GlyCPT Exemplo 33:
Síntese de CD-BisCys-Peg (PEG curto, Peg200-Peg2000, por exemplo) e o seu
Conjugado com CPT 42
Esquema XXXXII
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135/155
Figure BR122012021252B1_D0071
[0397] A síntese do conjugado de polímero e do medicamento 42 é igual a 36, 376 e 38 no Exemplo 28.
Método II. Síntese do Copolímero CD-BisCys-Peg com uma multiplicidade de moléculas de medicamento em cada sítio de carregamento
Exemplo 34:
Síntese de CD-BisCvs-Peq e do seu Conjugado GluBis(GlyCPT) 43
Esquema XXXXIII
Figure BR122012021252B1_D0072
-A
..-.ο y
ί
ΉΥ
TCÍ
Τ r
W
A' Pím moktoloi <1* PEG = 3W
CT J |X r CU
Cáiieyámente máximo com medicamento 25‘í
Figure BR122012021252B1_D0073
>
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136/155 [0398] 36 e Glu-Bis(Gly-CPT) 17 são dissolvidos em DMSO. EDC (3 eq.), NHS (2,2 eq.) e DIEA (2,2 eq.) são acrescentados à solução. CD-BisCys-PegGluBis(GlyCPT) 43 é precipitado com CH3CN e lavado como mesmo solvente até não ser detectado nenhum medicamento livre empregando-se UV ou TLC. 43 é secado sob alto vácuo.
Exemplo 35:
Síntese de conjugado PEI-CD-CPT 44 (Polímero de CD ramificado com conjugados com CPT)
A: Síntese do polímero ramificado PEI-ciclodextrina
Esquema XXXXIV
Figure BR122012021252B1_D0074
[0399] PEI (29 mg, Aldrich peso molecular 25.000) foi dissolvido em DMSO seco (2 mL). Monotosilato de ciclodextrina (448 mg, Cyclodextrin Technologies Development, Inc.) foi acrescentado à solução sob N2. A solução turva ficou transparente depois da mistura ter sido agitada a 70QC durante aproximadamente hora. A solução ficou ligeiramente amarela depois de 48 horas a tal temperatura sob
N2.
[0400] A solução foi transferida a uma membrana Spectra/Por MWCO
10.000 e submetida a diálise contra água durante 4 dias. A água foi então removida
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137/155 por liofilização. Obteve-se um pó branco (120-140 mg) depois da solução ter sido liofilizada. A relação ciclodextrina/PEI foi calculada com base na integração de prótons de RMN 1H.
B: Síntese de conjugado ramificado PEI-CD-CPT
Esquema XXXXV
Figure BR122012021252B1_D0075
[0401] PEI-CVD e Suc-Gly-CPT 15 (1,0 eq.) são dissolvidos em DMSO. EDC (3 Eq.O, NPIS (2,2 eq.)e DIEA (1 eq.) são acrescentados à solução. PEI-CDGly-CPT 4 é precipitado com éter, lavado exaustivamente com este solvente e secado a alto vácuo.
Exemplo 36:
Síntese de Ad-PEG34oo-Ad 45
Esquema XXXXVI
Figure BR122012021252B1_D0076
NHi + o
Figure BR122012021252B1_D0077
O 0 ,N-O-C“CH2-CHz-O-PEC3405-O—CH2-CH2—ii-o—N,
Figure BR122012021252B1_D0078
O
-N-C—CH2-CH3—O-PEG3400—C^CH2-CH2-C“
Figure BR122012021252B1_D0079
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138/155 [0402] 240 mg de 1-aminoadamantano (1,60 mmol, Aldrich) e 272 mg de PEG34oo(SPA)2 (0,080 mmol, Shearwater Polymers) foram acrescentados a um frasco de vidro equipado com uma barra de agitação. A isto acrescentaram-se 5 mL de diclorometano, agitando-se a solução de um dia para o outro. No dia seguinte, filtrou-se a solução para remover o produto secundário n-hidróxi-succinimida e removeu-se o diclorometano a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e centrifugado para remover o excesso de 1-aminoadamantano. O sobrenadante foi então submetido a diálise de um dia para o outro em Slide-A-Lyzer de Pierce com MWCO = 3500. A solução foi então liofilizada, obtendo-se 248 mg de um sólido pulverulento branco de Ad-PEG3400-Ad 45.
Exemplo 37:
Síntese de DiCiclodextrina PEG 46 [0403] 362 mg de CD-NH2 (0,32 mmol, Cyclodextrin Technology, Inc.) e 436 mg de PEG34oo(SPA)2 (0,128 mmol, Shearwater Polymers) foram acrescentados a um frasco de vidro equipado com uma barra de agitação. A este frasco foram acrescentados 4,36 mL de DMSO, e agitou-se a solução durante 72 horas. A solução foi submetida a diálise empregando-se membrana de 2000 MWCO durante 4 dias em água. 46 (603 mg, 86%) foi obtido em forma de um pó branco depois de liofilização.
Exemplo 38:
Síntese de Inclusão de polímero 47 empregando-se DIAD-Peg 45 e DiCD-PEG 46 [0404] 46 (54,6 mg, 0,01 mmol) e 45 (34 mg, 0,01 mmol) foram misturados em água (0,27 mL) e agitados de um dia para o outro. A solução é muito viscosa. O polímero 47 foi extraído com éter e secado a vácuo.
Exemplo 39:
Síntese de Inclusão do Conjugado de Polímero CPT 48 entre DiCD-PEG 46 e um composto CPT-Di-AD
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Síntese do reticulador de diadamantano: Bis-(2(1-adamantil)etil)fosfato (Zhang et al., J.Am.Chem.Soc.1997, 119, 1676-1681) Esquema XXXXVII
Figure BR122012021252B1_D0080
[0405] Piridina anidra (10 mL, Aldrich, Milwaukee, Wl) foi resfriada em um banho de gelo e acrescentou-se dicloro-fosfato de metila (1,488 g, 10 mmmol, Aldrich, Milwaukee, Wl) gota a gota. A mistura foi mantida fria durante outros 15 minutos. Durante este período formou-se um precipitado diclorofosfato de Nmetilpiridínio. Acrescentou-se 1-adamantano etanol (4,758 g, 26,4 mmol, Aldrich, Milwaukee, Wl), e a mistura lacrada foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Ela foi então vertia em uma solução de NaHCO3 a 10% (50 mL) e fez-se evaporar a piridina a vácuo. O sólido ligeiramente amarelo foi dissolvido em 1 L de água e extraído com éter (três porções de 150 mL). A fase aquosa foi acidificada com HCI a 2N até um pH de 1, sendo então extraída com três porções de 150 mL de CHCl3:n-BuOH (7:3). A fase orgânica combinada (éter e CHCUn-BuOH) foi lavada com água e formou-se um precipitado ligeiramente amarelo nos solventes misturados, fazendo-se neste ponto evaporar os solventes a vácuo. Formou-se um sólido ligeiramente amarelo que foi recristalizado a partir de acetona/hexano. O sólido foi secado a vácuo, rendimento de 60%.
Esquema XXXXVIII
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140/155 [0406] Fosfato de bis-(2(1-adamantil)etila) e 11 foram misturados em DMSO. Acrescentou-se EDC (3 eq.), NHS (2,2 eq.), e DIEA (1 eq.) à solução. A solução foi agitada sob argônio durante 16 horas. Precipitou-se fosfato de bis-(2(1adamantil)etila)-Gly-CPT com éter, lavou-se exaustivamente com este solvente e secou-se a grande vácuo. Este composto e Di-CD-PEG 46 são misturados em DMSO para formar o conjugado de inclusão polímero-CPT 48
Exemplo 40:
Síntese de Foliato de AD-Peg 49 [0407] O procedimento abaixo é a síntese de Foliato de AD-Peg5000. Este método pode ser adaptado para a síntese de qualquer molécula de três componentes Molécula hóspede-Ligante-Ligante.
1. Síntese de AD-Peg-NH2 [0408] 266 mg de FMOC-PEG5000-NHS (78,2 pmol, Shearwater Polymers, Huntsville AL) foram acrescentados a um frasco de vidro equipado com uma barra de agitação magnética. Acrescentaram-se 10 eq. de 1-adamantano-metilamina (1,5 mmol, Aldrich) dissolvido em 3 mL de diclorometano e a solução foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo e acrescentou-se água à solução restante para dissolver o produto de PEG. A solução foi centrifugada a 20K rcf durante 10 minutos, quando a fase de adamantanometilamina se separou em forma de um líquido mais denso. A porção aquosa foi coletada e a água removida a vácuo. O líquido viscoso restante foi redissolvido em piperidina a 20% em DMF para a desproteção de FMOC e agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo, lavado diversas vezes co DMF, redissolvido em água e passado por uma coluna de troca de ânions apara remover o PEG que não reagiu. As primeiras frações foram coletadas e liofilizadas, obtendo-se 222 mg de um pó pulverulento branco (rendimento de 76%) do produto desejado que foi confirmado por análise MALDI-TOF.
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Síntese de Foliato de N-hidróxi-succinimida (NHS-foliato)
Esquema XXXXIX
Figure BR122012021252B1_D0081
[0409] NHS-foliato é sintetizado de acordo com o método de Lee e Low (Lee, R.J.; Low, P.S. J. Biol. Chem. 1994, 269, 3198-3204). Dissolve-se ácido fólico (5 g, 11,3 mmol; Sigma) em DMSO (100 mL) e trietilamina (2,5 mL) e faz-se reagir com, N-hidróxi-succinimida (2,6 g, 22,6 mmol) e diciclo-hexil-carbodiimida (4,7 g, 22,7 mmol) de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução é filtrada e concentrada a pressão reduzida. Precipita-se o NHS-foliato empregando-se éter dietílico (precipitado amarelo-laranja) e lava-se 2-3 vezes em éter anidro, seca-se a vácuo e armazena-se a -20QC.
3. AD-Peq5ooo-Foliato
Esquema L
Figure BR122012021252B1_D0082
[0410] AD-Peg5000-NPÍ2 e NHS-foliato são misturados a 1:1 eq. em solução de DMSO. Acrescenta-se DIEA (2 eq.). Deixa-se a mistura se agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de DMSO é então submetida a diálise contra membrana de 35000 MWCO (Spectra/Por 7) durante 48 horas. Obtém-se AD-peg-5000-Foliato 49 depois de liofilização.
Exemplo 41:
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142/155 [0411] Preparação do AD-Peg-Foliato e de um conjugado CD-PolímeroCPT. Um procedimento típico: Um conjugado CD-polímero CPT é dissolvido em um tampão D5W. Uma solução de D5W contendo 0,1-1 eq. (rnols de unidade repetida) da solução de AD-Peg-Foliato é acrescentada à solução do polímero. Os tamanhos de partícula do polímero são medidos antes e depois da adição de AD-Peg-Foliato empregando-se dispersão de luz. Esta solução é usada ou em teste in vitro ou in vivo para a análise dos efeitos de alvejamento do foliato.
Exemplo 42:
[0412] Ligação por covalência de um ligante de alvejamento (foliato, por exemplo) a um conjugado de polímero de CD-CPT (tal como PEI-CD-GlyCPT) 50
Esquema LI
Figure BR122012021252B1_D0083
Figure BR122012021252B1_D0084
[0413] PEI-CD-GlyCPT 44 e Foliato-NHS (0,1-0,5 eq.) são misturados em DMSO e agitados durante 24 horas. O polímero é extraído com éter e lavado exaustivamente com este solvente até não poder ser detectada nenhuma molécula livre de foliato. O conjugado resultante de foliato de polímero de CD-CPT 50 é secada a vácuo.
Exemplo 43:
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Reticulação do polímero de CD-CPT empregando-se Ad-Peg-Ad. 51 [0414] Um procedimento típico: Misturam-se AD-Peg-AD 45 (0,01-1 eq. de unidades repetidas de polímero de CD) e conjugado de polímero de CD com CPT em uma quantidade mínima de DMSO. A solução viscosa resultante é precipitada com éter e secada a vácuo, obtendo-se um polímero ligeiramente reticulado 51. 51 deve ainda manter um tamanho de partícula pequeno em solução, ter boa hidrossolubilidade e ter peso molecular mais alto do que o conjugado de polímero de CD com CPT progenitor.
Exemplo 44:
[0415] Testes in vivo de conjugados de polímero e camptotecina HGGG6, LGGG10, HG6 e HGGG10 (Sintetizados de acordo com o Exemplo 28)
A. Toxicidade In vivo e Análise da Química do Sangue a partir de Dosagem com
Polímero 36e Progenitor [0416] A toxicidade de 36e e os seus efeitos sobre a química do sangue foram avaliados em camundongos nus Charles River fêmeas (13-14 semanas de idade). Quatro grupos de tratamento de seis camundongos cada foram tratados com uma solução em D5W de 36e numa dose de 240 mg/kg, 160 mg/kg, 80 mg/kg ou D5W sozinho por injeção i.v. na veia da cauda nos Dias 1,5 e 9, respectivamente. O volume da dosagem foi determinado com base em uma relação de 200 pL para um camundongo de 20 g e foi ajustado correspondendo ao peso corporal real dos camundongos. Os pesos corporais dos camundongos foram observados diariamente durante os primeiros 5 dias e em seguida duas vezes por semana. As amostras sangüíneas (150-200 pL) foram coletadas de cada camundongo por sangria retroorbital sob isofluorano no Dia 12. As amostras provenientes de três camundongos em cada grupo foram usadas para análises de contagem de sangue completa (CBC), ao passo que as amostras sangüíneas provenientes dos três camundongos restantes em cada grupo eram processadas para análises de química do sangue. O
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144/155 estudo foi interrompido no Dia 23. Todos os camundongos sofreram eutanásia por punção cardíaca sob CO2, e o sangue de cada camundongo foi coletado para análise de CBC e de química do sangue do mesmo modo como no Dia 12.
[0417] Não houve nenhuma diferença significativa em perda do peso corpora, CBC ou dados de química do sangue entre qualquer um dos grupos tratados por 36e e o grupo de controle que recebeu D5W em todo o estudo, e nenhum efeito dependente de tempo foi observado durante os 23 dias para todos os grupos tratados. 36e foi bem tolerado por camundongos com o tratamento à dose máxima (240 mg/kg).
B. Determinação da Dose Máxima Tolerável (MTD) para os conjugados de CDPCPT [0418] A MTD foi determinada empregando-se camundongos Charles River nus fêmeas (15-15 semanas de idade) para HG6, LGGG10, HGGG10. Uma solução a 5% (peso/volume) de dextrose (D5W) dos conjugados de polímero-CPT foi preparada de fresco antes de cada injeção. Doses para os grupos de tratamento variavam de 2,25 mg de CPT/kg a 54 mg de CPT/kg. A dosagem foi administrada por via intravenosa (i.v.) por injeção na veia da cauda nos Dias 1,5 e 9. O volume de dosagem foi determinado com base em uma relação de 200 pL para um camundongo de 20 g e foi ajustada de acordo com o peso corporal real (BW) dos camundongos. Três a cinco camundongos foram usados em cada grupo de tratamento. Os pesos corporais dos camundongos foram acompanhados diariamente durante os primeiros 5 dias e em seguida duas vezes por semana. A MTD foi definida como a dose mais alta administrada que resultasse em uma redução do peso corporal médio do grupo de menos de 20% ou a dose mais alta administrada que não resultasse na morte de qualquer animal naquele grupo. A perda máxima de peso corporal médio e as mortes relacionadas com o tratamento para todos os grupos tratados estão relacionadas na Tabela 5.
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Tabela 5.
Resposta a tratamento para o estudo de MTD. Camundongos nus (n = 3-6) foram tratados por via i.v. por meio de injeção na veia da cauda
Agente mg/Kga Perda máxima em % do peso corporal; Diab Ntr/Nc
D5W - -2,5%; Dia 3 0/6
36e 240 -2,0%; Dia 3 0/6
36e 160 -3,5%; Dia 13 0/6
36e 80 -2,35%; Dia 3 0/6
LGGG10 54 -20,6%; Dia 3 3/3
LGGG10 36 -9,3%; Dia 13 0/3
LGGG10 18 0 0/3
LGGG10 9 0 0/5
LGGG10 4,5 -0,8%; Dia 13 0/5
HG6 54 -28,5%; Dia 3 3/3
HG6 36 -23,9%; Dia 3 3/3
HG6 18 -22,1%; Dia 3 3/3
HG6 9 -6,1%; Dia 9 0/5
HG6 4,5 -4,4%/ Dia 5 0/5
HG6 2,25 -2,9%; Dia 9 0/5
HGGG10 54 --- 3/3
HGGG10 36 -34%; Dia 5 3/3
HGGG10 18 -16%; Dia 3 1/3
HGGG10 9 -3,3%; Dia 9 0/5
HGGG10 4,5 -2,5%; Dia 9 0/5
a Mg de CDP/kg para o polímero de CDP e mg de CPT/kg para os três conjugados testados.
b Perda máxima de peso corporal (BW) observada após injeção c Número de mortes relacionadas com tratamento (NTR) para o número de camundongos tratados (N) [0419] A MTD de LGGG10, HG6 e HGGG10 foram determinadas como sendo 36 mg de CPT/kg, 9 mg de CPT/kg e 9 mg de CPT/kg, respectivamente. Com base nas similaridades estruturais entre HGGG6 e HGGG10 espera-se que a MTD para estes dois grupos seja similar. Portanto, a MTD de HGGG6 (não testado) foi presumida como sendo de 9 mg de CPT/kg.
C. Estudo de Eficácia Antitumoral
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146/155 [0420] O estudo de eficácia antitumoral foi conduzido empregando-se camundongos Charles River nus fêmeas (15-16 semanas de idade). Um fragmento (1 mm3) de tecido de carci-noma de cólon humano LS174T foi implantado subcutaneamente (s.c.) no flanco direito de cada camundongo de teste aproximadamente 14-18 dias antes da dosagem. O volume tumoral foi determinado medindo-se o tumor em duas dimensões com calipes e calculado empregando-se a fórmula: volume do tumor = (comprimento x largura2)/2. O volume do tumor foi convertido em peso do tumor presumindo-se que 1 mm3 seja igual a 1 mg de tumor em peso. O tratamento foi iniciado quando o tamanho do tumor médio atingia aproximadamente 60-100 mg (Dia 1). Os animais foram distribuídos em doze grupos. Cada grupo consistia em sete camundongos com tamanhos de tumor que variavam de 62,5-144,0 mg com tamanhos médios de tumor no grupo de 88,6-90,7 mg. Os camundongos em cada grupo foram tratados de acordo com o protocolo relacionado na Tabela 6. Todos os tratamentos com conjugados foram administrados por via intravenosa por injeção na veia da cauda. Os tamanhos de tumores foram medidos duas vezes por semana durante todo o decorrer do experimento. NO fim do estudo, os tumores provenientes de cada camundongo eutanasiado foram coletados e resfriados a -80°C.
Tabela 6
Protocolo de dosagem para o estudo de eficácia a.
Grupo Agente Dose (mg CPT/kg)b Viac Programad
1 D5W - i.v. Q4D x 3
2 CPT 9 i.p. Q4D x 2e
3 Irinotecan 100f Lp. Qwk x 3
4 HGGG6 9 i.v. Q4D x 3
5 HGGG6 4,5 i.v. Q4D x 3
6 LGGG10 36 i.v. Q4D x 3
7 LGGG10 18 i.v. Q4D x 3
8 LGGG10 9 i.v. Q4D x 3
9 HG6 9 i.v. Q4D x 3
10 HG6 4,5 i.v. Q4D x 3
11 HGGG10 9 i.v. Q4D x 3
12 HGGG10 4,5 i.v. Q4D x 3
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147/155 a Sete camundongos foram usados em cada grupo b Doses são equivalentes de CPT exceto o grupo 3 c i.p. = intraperitoneal, i.v. = intravenosa d Programas de administração foram abreviados como Q4D x 3 três injeções com intervalos de quatro dias, Qwk x 3 = três injeções com intervalo de uma semana, a primeira dose oi iniciada no dia 1 para todos os grupos e A terceira dose programada não foi dada devido à toxicidade emergente f 100 mg de irinotecan/kg [0421] Cada animal foi eutanasiado quando o peso tumoral atingiu o tamanho final predeterminado (1.500 mg). O ponto final no tempo (TTE) para cada camundongo foi calculado a partir da equação: TTE = (log(ponto final-b))m, sendo que b e m são a interseção e a inclinação, respectivamente, da linha obtida pela regressão linear de um conjunto de dados de crescimento tumoral transformado por log constituído da primeira observação que excedeu o volume final do estudo e das três observações consecutivas que imediatamente precederam o volume final. Os animais que não atingiram o ponto final receberam um valor TTE igual ao último dia do estudo (114 dias). Os animais classificados como tendo mortes relacionadas com tratamento (TR) tiveram atribuído um valor de TTE igual ao do dia da morte. Os animais classificados como tendo morte não relacionada com tratamento (NTR) são excluídos dos cálculos de TTE. O retardamento do crescimento tumoral (TGD), definido como o aumento no tempo médio até o ponto final (TTE) em um grupo de tratamento comparado com o grupo de controle, foi um parâmetro investigado para se avaliar a eficácia do tratamento. TGD é calculado como a diferença entre o TTE médio para um grupo de tratamento e o TTE médio do grupo de controle (TGD = T C) e é expresso em dias, e em forma de uma porcentagem do TTE médio do grupo
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148/155 de controle;% de TGD = (T - C)/C em que T é igual ao TTE médio para um grupo de tratamento e C é igual ao TTE para o controle, Grupo 1.
[0422] Toxicidade. Os animais foram pesados diariamente nos Dias 1-5, em seguida duas vezes por semana. Os camundongos foram examinados frequentemente para sinais claros de qualquer efeito colateral adverso relacionado com o medicamento. A toxicidade aceitável para medicamentos contra câncer em camundongos é definida pela NCI como uma perda média de peso corporal no grupo inferior a 20% durante o estudo e não mais de uma morte tóxica dentre sete animais tratados.
[0423] Os resultados para este estudo de eficácia que inclui valores TTE médios, carga tumoral média no dia 114, resposta a tratamento e morte estão resumidos na Tabela 7.
Tabela 7
Grupo TTE Médioa T-Cb % TGDc Carga Tumoral Médio em mg (Nsd) NTRe/NNTRf /NEUg P vs D5Wh P vs CPTi
1 34,9 - - -(0) 0/1/6 - -
2 51,4 16,5 47% -(0) 2/0/5 0,2128 -
3 68,7 33,8 97% 1152(3) 0/0/4 0,0002 0,0253
4 114,0 79,1 227 % 256(5) 1/0/1 0,0040 0,0115
5 65,6 30,7 88% 566(2) 0/1/4 0,0046 0,1369
6 100,0 65,1 187 % 666(3) 4/0/0 0,0272 0,0289
7 75,6 40,7 117 % 221(3) 0/0/4 0,0018 0,0601
8 63,2 28,3 81% 700(1) 1/0/5 0,0006 0,1064
9 114,0 79,1 227 % 394(4) 0/0/3 0,0002 0,0028
10 74,2 39,3 113 % 668(2) 1/1/3 0,0016 0,0673
11 114,0 79,1 227 % 500(5) 1/0/1 0,0040 0,0050
12 78,0 43,1 123 % 1010(2) 0/0/6 0,0006 0,0392
a TTE = Tempo (Dias) até o ponto final (1500 mg) b T-C = Diferença entre TTE (Dias) de grupo ratado contra o grupo de controle
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149/155 c % de TGD = [(T-C)/C] d Camundongos sobreviventes e Ntr = Número de mortes relacionadas com tratamento f Nntr = Número de mortes não relacionadas com tratamento g Neu = Número de camundongos eutanasiados depois de atingido o ponto final h Valor de P em relação ao grupo de tratamento com D5W (Grupo 1) i Valor de P em relação ao grupo de tratamento com CPT (Grupo 2) [0424] Uma morte NTR foi observada no dia 72 nos animais de controle tratados com D5W. Os tumores nos demais seis camundongos de controle cresceram até o tamanho de ponto final de 1500 mg, resultando em um TTE médio de 34,9 dias (Tabela 7) [0425] Duas mortes relacionadas com tratamento foram relatadas no Dia 9 para CPT a 9 mg/]kg. Deste modo CPT deve ser considerado como sendo tóxico a esta dose neste experimento. O TTE médio para este grupo foi de 51,4 dias, correspondendo a uma T-C de 16,5 dias e um TGD de 47%, em relação aos camundongos de controle sem tratamento (não significativo). Nenhum animal no Grupo 2 sobreviveu ao dia 114.
[0426] O Grupo 3 recebeu irinotecan i.p. a 100 mg/kg (Qwk x 3). O TTE médio para o Grupo 3 foi de 68,7 dias, correspondendo a uma T-C significativa de 33,8 dias e um TGD de 97%, em relação aos camundongos de controle (P < 0,01). Três animais sobreviveram ao Dia 114 com uma carga tumoral média de 1.152 mg. Nenhuma regressão foi registrada.
[0427] Os Grupos 4 e 5 receberam HGGG6 i.v. Q4D x 3 a 9 e 4,5 mg de CPT/kg, respectivamente. Uma morte relacionada com tratamento foi observada no Dia 16 no Grupo 4, e uma morte NTR foi registrada no dia 37 no Grupo 5. O TTE médio para o Grupo 4 foi de 114 dias, valor máximo possível neste estudo. Este
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150/155 valor TTE corresponde a uma T-C significativa de 79,1 dias e um TGD de 227%, em relação ao controle (P<0,01). Os tumores em cinco camundongos do Grupo 4 não atingiram o ponto final de 1.500 mg. Estes cinco camundongos tinham uma carga tumoral média de 256 mg no Dia 114. O TTE médio para o Grupo 5 foi de 65,6 dias, e corresponde a uma T-C significativa de 30,7 dias e um TGD de 88% em relação ao controle (P<0,01).
[0428] Os Grupos 6-8 foram tratados com LGGG10 i.v. Q4D x 3 a 36, 18 e 9 mg de CPT/kg, respectivamente. Embora não tivesse sido observada nenhuma morte no estudo de MTD empregando-se este conjugado em camundongos não portadores de tumores as 36 mg de CPT/kg (Tabela 5), quatro mortes relacionadas com tratamento foram registradas no Grupo 6 quando os camundongos portadores de tumores receberam esta dose, dois no Dia 16 e um cada nos Dias 75 e 100. Estes resultados indicam que 36 mg de CPT/kg é provavelmente acima de MTD de LGGG10. Conforme se vê na Tabela 5, nenhuma perda significativa de peso corporal foi registrada no estudo de MTD quando os camundongos receberam doses de 18 mg de CPT/kg, indicando que esta dose está abaixo de MTD. Portanto, a MTD de LGGG10 se encontra em algum ponto entre 18 e 36 mg de CPT/kg. O TTE médio para o Grupo 7 (18 mg de CPT/kg) foi de 75,6 dias. Este valor de TTE corresponde uma T-C significativa de 40,7 dias e um TGD de 117%, em relação aos camundongos de controle (P<0,01). Três camundongos neste grupo tinham uma carga tumoral média de 221 mg no Dia 114. Uma morte TR tardia foi registrada no Dia 103 no Grupo 8 (9 mg de CPT/kg). O TTE médio para o grupo 8 foi de 63,2 dias. Este valor de TTE corresponde a uma T-C significativa de 28,3 dias e um TGD de 81%, em relação aos camundongos de controle sem tratamento (P<0,01). O camundongo restante neste grupo tinha uma carga tumoral de 700 mg no Dia 114.
[0429] Os Grupos 9 e 10 receberam HG6 i.v. Q4D x 3 a 9 e 4,5 mg de
CPT/kg, respectivamente. Uma morte TR e uma morte NTR foram registradas no
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151/155
Grupo 10 nos Dias 47 e 84 respectivamente. O TTE médio para o Grupo 9 foi o máximo, 114 dias. Este valor TTE corresponde a uma T-C significativa de 79,1 dias e um TGD de 227%, em relação aos camundongos de controle sem tratamento (P<0,01). Quatro camundongos no Grupo 9 tinham uma carga tumoral média de 394 mg no Dia 114. O TTE médio para o Grupo 10 foi de 74,2 dias. Este valor de TTE corresponde uma T-C significativa de 39,3 dias e um TGD de 113%, em relação aos camundongos de controle (P<0,01). Os dois camundongos restantes no Grupo 10 tinham uma carga tumoral média de 668 mg no Dia 114.
[0430] Os grupos 11 e 12 receberam HGGG10 i.v. Q4D x 3 a 9 e 4,5 mg de CPT/kg, respectivamente. Uma morte relacionada com tratamento foi registrada no Dia 16 no Grupo 11. O TTE médio para os Grupos 11 e 12 foi de 114 dias e 78 dias, respectivamente. O valor de TTE para o Grupo 11 corresponde a uma T-C significativa de 79,1 dias e a um TGD de 227%, em relação aos camundongos de controle (P<0,01). Os tumores em cinco camundongos no Grupo 11 não atingiram o ponto final; estes cinco camundongos tinham uma carga tumoral média de 500 mg no Dia 114. O valor TTE do Grupo 12 corresponde a uma T-C significativa de 43,1 dias e um TGD de 123%, em relação aos camundongos de controle (P <0,01). Os dois camundongos restantes neste grupo tinham uma carga tumoral média de 1,010 mg no Dia 114.
[0431] A curva de crescimento tumoral como uma função de tempo para D5W, CPT, irinotecan, LGGG10 na sua dose não tóxica mais alta estada (18 mg de CPT/kg) e os outros três conjugados com polímero de alto peso molecular (HGG6, HG6, HGGG10) nas suas MTDs são apresentados na Figura 8. Os três conjugados de alto peso molecular administrados às suas MTDs apresentaram uma inibição do crescimento tumoral mais prolongada comparados a D5W, CPT e irinotecan. As curvas do crescimento tumoral médio para HGG6, HG6 e HGGG10 que são ilustradas na Figura 9 mostram que há uma resposta a dose distinta para todos
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152/155 estes três polímeros quando recebem doses às suas MTDs e á metade de suas MTDs. As curvas de crescimento tumoral médio para LGG10 e HGG1, cada um recebendo 9 mg de CPT/kg conforme ilustrado na Figura 10, demonstram que o conjugado polímero de alto peso molecular medicamento tem um efeito antitumoral maior quando comparadas aos conjugados de baixo peso molecular, presume-se que devido ao seu acúmulo intensificado (efeito EPR) e a uma eliminação renal reduzida.
[0432] Perda de Peso Corporal Médio de Camundongos. As perdas de peso corporal médio (MBW) como uma função do tempo são lançadas para D5W, CPT, irinotecan e para os três conjugados contendo polímero de alto peso molecular às suas MTDs (Figura 11). As perdas máximas de MBW observadas no Grupo 2 (CPT) e os dois conjugados com o ligante triglicina administrados às suas MTDs (Grupos 4 e 11) eram de 13,1%, 18,3% e 12,6%, respectivamente. A perda máxima de MBW de HG6 (3,4%), o único conjugado com um ligante de glicina, foi análoga à perda máxima de MBW registrada para irinotecan (5,0%). Perdas máximas desprezíveis de peso corporal médio em grupo foram registradas em todos os outros grupos de tratamento e no grupo D5W. O peso corporal médio voltou aos níveis de linha de base para todos os grupos de tratamento depois da interrupção da terapia.
D. Correlação entre o tamanho do tumor do camundongo eutanasiado e a concentração de CPT no tumor correspondente [0433] Cada tumor coletado de camundongos no término do estudo de camundongos com xeno-enxerto de LS174t foi descongelado e colocado em um tubo de lise de 2 mL (Lysing Matrix D, Qbiogen). 300 pL de reagente de lise (CellyticMT Lise de Tecido de Mamífero/Reagente de extração) foi acrescentado a cada tubo. O tecido foi homogeneizado em um homogeneizador FastPrep FP12 (Qbiogen) a 5 m/s durante 40 seg. A homogeneização foi repetida seis vezes com um intervalo de 10 min. entre as homogeneizações sucessivas. A solução homogeneizada foi
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153/155 centrifugada a 14000 g durante 15 min. a 10QC. 90 μΙ_ da solução foi retirada com seringa sendo a ela acrescentados 10 μΙ_ de NaOH a 1N. Uma alíquota de 500 μΙ_ de MeOH à esta solução depois de se permitir que a solução homogeneizada repousasse durante 2 h à temperatura ambiente; A solução foi centrifugada durante 15 minutos a 14.000 g. O sobrenadante (270 pL) foi misturada com 30 μΙ_ de HCl a 1N e injetada em uma HPLC para análise. A correlação da concentração de CPT (ng/mg de tecido) como tamanho do tumor (em mg) é ilustrada na figura 12. A concentração de CPT foi correlacionada inversamente com o tamanho do tumor.
Exemplo 45:
Síntese de Poli(CDDC-PEG)-Amfotericina B 52 por meio de ligante amida
Esquema Lll
Figure BR122012021252B1_D0085
[0434] Poli(CDDC-PEG) (788 mg) e 1,T-carbonil diimidazol (CDI, 1,45 g, 50 eq.) foram agitados em DMSO anidro (10 mL) na presença de DMAP (429 mg, 20 eq.) durante 16 horas. Acrescentou-se éter 9200 mL) à mistura para precipitar poli(CDDC-PEG)-carbonil-imidazol. O sólido amarelo resultante foi lavado com éter 2 x 200ml e secada a vácuo. O sólido foi dissolvido em DMSO anidro (15 mL), acrescentando-se em seguida AmB (332 mg, 2 eq.)e DMAP (43,0 mg, 2 eq.). A solução foi agitada no escuro durante 48 horas e submetida a diálise em água empregando-se uma membrana MWCO 25000 durante 3 dias. A solução foi então filtrada empregando-se um filtro de 0,2 pm e liofilizada. Um sólido amarelo (920 mg) 52 foi obtido. A% em peso de AmB é de aproximadamente 13%.
Exemplo 46:
Síntese de Poli(CDDC-PEG)-Amfotericina B 53 por meio de ligante imina
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154/155
Figure BR122012021252B1_D0086
[0435] 3 e PEG-DiSPA (relação 1:1) foram secados a vácuo a temperatura ambiente. Acrescentou-se DMSO (10 mg de 3/mL DMSO) ao sólido e em seguida acrescentou-se DIEA (2 eq.) à mistura. O polímero foi extraído com éter em excesso 5 dias mais tarde e submetido a diálise empregando-se uma membrana MWCO 25000 durante 48 horas. O rendimento de poli(CDDC-PEG) é de 80-95%. O peso molecular do polímero foi determinado empregando-se GPC para ser de 70-100 kDa.
[0436] Poli(CDDC-PEG) (1,124 g, 0,25 mmol) foi dissolvido em água (55 ml_), NaICM (0,264, 5 eq.) foi acrescentado. A solução foi agitada no escuro à temperatura ambiente durante 20 minutos e armazenada a 4QC durante 24 horas no escuro. Acrescentou-se uma solução de BaCb (5,05 eq.) à solução resultando na imediata precipitação de Ba(IO4)2.O precipitado foi filtrado. Acrescentou-se uma solução saturada de Na2CO3 para se ajustar o pH para 11. Acrescentou-se então anfotericina B (343 mg, 1,5 eq.) à solução e agitou-se à temperatura ambiente no escuro durante 48 horas. O pH da solução foi mantido em 11 acrescentando-se NaOH (0,1 N) durante toda a reação. A solução foi submetida à diálise a 4QC durante 48 horas empregando-se MWCO 25000 e liofilizada, obtendo-se 1,03 g de conjugado de polímero-AmB 53 em forma de um pó amarelo. A% em peso de AmB é determinada como sendo 18 empregando-se um espectrômetro de UV a 405 nm.
D. Referências.
[0437] Outros polímeros contendo ciclodextrina que podem ser modificados de acordo com as instruções da presente invenção, assim como métodos de
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155/155 preparação de tais polímeros, são descritos nos pedidos de patentes U.S. 09/203.556, 09/339.818, 09/43.707, 10/021.294 e 10/021.312 todos, pelo presente, incorporados integralmente ao presente documento a título de referência.
[0438] Todas as referências, patentes e publicações citadas no presente, são pelo presente incorporados ao presente documento a título de referência.
Equivalentes [0439] Os versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de determinar, empregando experimentação rotineira, numerosos equivalentes aos compostos e métodos do seu uso descritos no presente. Tais equivalentes são considerados como incidindo no âmbito da presente invenção e são abrangidos pelas reivindicações que seguem.
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Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Polímero CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte fórmula:
    em que χ1 é uma ciclodextrina; em que cada L é independentemente tem um um ligante compreendendo um aminoácido, e em que o grupo peso molecular de 0,2 a 5 kDa.
  2. 2. Polímero, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um L compreende cisteina.
  3. 3. Polímero, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que cada L compreende cisteina.
  4. 4. Polímero, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que cada L é cisteina e a cisteina está conectada ao por meio de uma ligação tiol.
  5. 5. Polímero, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o polímero compreende a fórmula:
    HOÃ ° °
  6. 6. Polímero, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o polímero compreende a fórmula:
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    2/3
  7. 7. Polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que n é pelo menos 4.
  8. 8. Polímero CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma subunidade com a seguinte fórmula:
    -tL L T em que é uma ciclodextrina, em que cada L é independentemente um ligante compreendendo um aminoácido, e em que o grupo tem um peso molecular de 0,2 a 5 kDa.
  9. 9. Polímero, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um L compreende cisteina.
  10. 10. Polímero, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que cada L compreende cisteina.
  11. 11. Polímero, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que cada L é cisteina e a cisteina está conectada ao A /. por meio de uma ligação tiol.
  12. 12. Polímero, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a subunidade é:
    -f γΚΟύ
    ΗΟ'Ο
    ΗΟ'Ο °
  13. 13. Polímero, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a subunidade é:
    CL^OH 4.0”
    -S-X ?H Xv VTô
    Ά'ϋΗ Η0“
    HO·
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    3/3
  14. 14. Polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 13,
    CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo tem um peso molecular de
    3,4 kDa.
  15. 15. Polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 8 a
    12, CARACTERIZADO pelo fato de que é uma β-ciclodextrina.
  16. 16. Polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o peso molecular do polímero é 1.000 a 500.000 u.m.a.
  17. 17. Polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o peso molecular do polímero é 10.000 a 100.000 u.m.a.
  18. 18. Polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o peso molecular do polímero é 30.000 a 200.000 u.m.a.
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    1/12
    11(,. 1
    Estratégia 1: Empregar um segmento
    Estratégia 2: Carrear uma multiplicidade de moléculas do medicamento em cada grupo COOU (IN 'Ό
    O:
    O
    O:
    ’ojl
    O:
    PEG Mw - 3400 4 CPT per CD Carga máxima de medicamento 25%
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    2/12
    Porcentagem (%)
BR122012021252A 2002-09-06 2003-09-04 polímeros à base de ciclodextrina para o fornecimento de agentes terapêuticos ligados a eles por covalência BR122012021252B8 (pt)

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