JP5909593B2 - 放出制御が可能な薬物伝達複合体、及びその利用 - Google Patents
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Description
しかし、本発明が成し遂げようとする技術的な課題は以上で言及した課題に制限されなく、言及されていない他の課題は以下の記載から同業者に明確に理解されるだろう。
本発明の一具現例で、前記疎水性薬物伝達複合体はシクロデキストリン及びポリ(無水マレイン酸)がエステル結合(ester bond)により結合されたことを特徴とする。
本発明の別の具現例に、前記疎水性薬物伝達複合体は疎水性薬物及びポリ(無水マレイン酸)がエステル結合(ester bond)により結合されたことを特徴とする。
本発明の別の具現例に、前記疎水性薬物伝達複合体はシクロデキストリン内に疎水性薬物が内包(inclusion)されていることを特徴とする。
本発明の別の具現例に、前記疎水性薬物伝達複合体はナノサイズの粒子の形態であることを特徴とする。
本発明の別の具現例に、前記疎水性薬物伝達複合体はがん細胞標的指向性を持つペプチドを結合させたことを特徴とする。
本発明の別の具現例に、前記ペプチドはN−末端にシステインが導入されたペプチドであることを特徴とする。
本発明の別の具現例に、前記疎水性薬物はパクリタキセル(paclitaxel)であることを特徴とする。
また、本発明は、前記疎水性薬物伝達複合体を有効成分として含むがん治療用の薬学的組成物を提供する。
本発明の一具現例に、前記がんは乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、及び大腸がんよりなる群から選択されることを特徴とする。
シクロデキストリンとポリ(無水マレイン酸)が結合された重合体を製造するために、7個の単糖類で構成されたb−シクロデキストリン(1g)のOHグループをLiH(lithium hydride)(7.0mg)で12時間の間、活性化させた後(無水物N2条件、DMF(dimethylformamide)(20mL))、ポリ(無水マレイン酸)(poly(IB−alt−MAnh))溶液(90mg/10mL DMF)に添加して12時間の間、反応させて、透析(MWCO 3,500)を通じて精製して凍結乾燥してシクロデキストリンとポリ(無水マレイン酸)が結合されたpoly−x−CD 重合体(poly(IB−alt−Manh)−g−CDb)を収得した。シクロデキストリンとポリ(無水マレイン酸)の結合比率(conjugation ratio)はシクロデキストリンの量を調節(1g、0.5g)して多様に製造した。
b.CD or PTX/Polymers molar ratio after purification; Measured and calculated by 1H−NMR
c.Calculated molecular weight of polymer conjugates based on conjugation ratio
d.(moles of reacted MAnh groups/moles of total MAnh groups per one polymer chain) × 100 (%)
e.(weight of CD(or PTX)/ weight of poly−x−CD(or poly−x−PTX)) × 100 (%)
* poly(IB−alt−MAnh)= 〜 6K ; poly(MVE−alt−MAnh)= 〜 80K
前記の実験に関する概略的な模式図は図2及び図3に表して、製造された重合体及び複合体は1H−NMRスペクトルを利用して観察した。その結果は図4及び図5に表した。
2−1.薬物伝達複合体の大きさの測定
実施例1の方法で製造された薬物伝達複合体のサイズ及び表面電荷を測定するために、表面電荷測定機器(Zetasizer Nano Z)及びサイズ測定機器(Zetasizer Nano S)を利用して水溶液上での薬物伝達複合体の表面電荷及びそのサイズを測定した。その結果は表2に表した。
同一な試料をカーボングリッド(carbon grid)で乾燥させた後TEM(Transmission Electron Microscope)で形態及びサイズを観察した。その結果は図6に表した。
実施例1の方法で製造された薬物伝達複合体(#4)がシクロデキストリンとパクリタキセルの間の特異的な構造により包接体(inclusion complex)を形成したものであるかを確認するために、薬物伝達複合体(#4)溶液にシクロデキストリンを添加した後、1、3、及び12時間に粒子のサイズ及び数字をサイズ測定機器(Zetasizer Nano S)で測定した。その結果は図7に表した。
パクリタキセル(PTX)の溶解度を比較するために、実施例1の方法で製造された重合体及び複合体の濃度による透過度(transmittance)をultraviolet(UV)−visible spectrometer(UV 2550、Shimadzu、Japan)で測定した。PTXの濃度を0uMから100uMまで変化させながら、500nmでの吸光度を測定して透過度を計算した。その結果は図8に表した。
パクリタキセルの放出を確認するために、実施例1の方法で製造された重合体及び複合体を透析膜(MWCO 3,500)に入れて、これをpH7.4及びpH5.5のPBS緩衝溶液(phosphate buffered saline、50mL)が入っているバイアル(vial)に入れて37℃で50時間インキュベーション(incubation)した。一定時間の間隔で25mLの緩衝溶液を取って、新しい25mLの溶液を添加した。この時取った緩衝溶液を2mLのDCMで抽出して放出されたパクリタキセルを濃縮して、これを500uLのacetonitrile−water(50:50、v/v)に再び溶かした後HPLC(reverse−phase silica column(X−Terra MS C18、4.6mm×50mm、2.5μm);mobile phase of acetonitrile−water gradient pumped(LC−20AD、Shimadzu、Japan);flow rate 1.0mL/min)を利用してPTXの濃度を分析した。
薬物伝達複合体の抗がん効果を測定するために、MTT分析法を利用した。子宮頸がん細胞であるHeLa細胞株、肺がん細胞であるA549細胞株、乳がん細胞であるMCF−7細胞株、及び大腸がん細胞であるHCT−8細胞株を96−well plateにwell当たり5×103の細胞を入れた後、37℃、5% CO2条件で24時間培養した。その後、前記の細胞に実施例1の方法で製造された重合体及び複合体をそれぞれ処理して、37℃、5% CO2条件で48時間培養した。その後に新しい培地にMTT溶液(20μL、5mg/mL)を処理して細胞を4時間培養した。その後、DMSO(150μL)を処理して570nmで吸光度を測定した。生存率は試料を処理していない細胞に対する活性を100%にして相対的に算出した。その結果は図10ないし図13に表した。
poly−x−CD::poly−x−PTX/FCR/AP−1複合体は図15Aにより合成された。
9mgの2−(2−pydidinyldithio)ethaneamine(PDEA)と1.9mgのFCR−675Amineを2mLのDMFに溶かした後、10uLのTEAで処理された160mgのpoly(MVE−alt−MAnh)が溶かされた8mLのDMF溶液に徐々に添加した後、12時間反応させる。この溶液に5mgのLiHでactivationされた33.6mgのPTXを添加して12時間さらに反応をさせる。その後、DMFを飛ばして、これを水に透析(MWCO 3,500)して精製した後、凍結乾燥してpoly−x−PTX/FCR/PDEAを獲得した。1H−NMRを通じて各高分子の一つのチェーン当たり16個のPTX、1個のFCR、16個のPDEAがコンジュゲーションされたことを確認した(poly−x−PTX16/FCR1/PDEA18)(図15 B−1、B−2)。
ここで、N−末端にCysが導入されたAP−1ペプチドをコンジュゲーションする実験を遂行した。130mgのpoly−x−PTX16/FCR1/PDEA18を15mLのDMSOに溶かして、ここに15mgのAP−1の溶液(5mL DMSO)を徐々に添加して24時間反応させた。この時、反応が進行されることにより放出される2−pydidinethioneの吸光度を370nmで観察して、AP−1の反応程度をモニタリングした(図16)。その結果8個のAP−1が高分子にコンジュゲーションされてpoly−x−PTX16/FCR1/AP−18が合成されたことを確認した。反応後、これを水で透析(MWCO 3,500)し、精製し、凍結乾燥して最終産物を青色の固体として得た。
22.0mgのPoly−x−CD20(MW 29K)と100mgのpoly−x−PTX/FCR/AP−1(MW 105K)をそれぞれ5mLの水に溶かした溶液を混合して12時間インキュベーション(incubation)した後、凍結乾燥してpoly−x−CD::poly−x−PTX/FCR/AP−1の複合体を合成した。
Claims (6)
- シクロデキストリン(cyclodextrin)、ポリ(無水マレイン酸)(Poly(maleic anhydride))、及び疎水性薬物が結合された、疎水性薬物伝達複合体であって、
当該疎水性薬物伝達複合体は、前記シクロデキストリン(cyclodextrin)と前記ポリ(無水マレイン酸)(Poly(maleic anhydride)がエステル結合(ester bond)により結合された重合体と、
前記疎水性薬物と前記ポリ(無水マレイン酸)(Poly(maleic anhydride)がエステル結合(ester bond)により結合された重合体との複合体であり、
前記疎水性薬物伝達複合体はシクロデキストリン内に疎水性薬物が内包(inclusion)され、
前記疎水性薬物伝達複合体はナノサイズの粒子の形態であることを特徴とする、疎水性薬物伝達複合体。 - 前記疎水性薬物伝達複合体はがん細胞標的指向性を有するペプチドを結合させたことを特徴とする、請求項1に記載の疎水性薬物伝達複合体。
- 前記ペプチドはN−末端にシステインが導入されたペプチドであることを特徴とする、請求項2に記載の疎水性薬物伝達複合体。
- 前記疎水性薬物はパクリタキセル(paclitaxel)であることを特徴とする、請求項1に記載の疎水性薬物伝達複合体。
- 請求項1に記載の疎水性薬物伝達複合体を有効成分として含む、がん治療用の薬学的組成物。
- 前記がんは乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、及び大腸がんよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項5に記載のがん治療用の薬学的組成物。
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