JPH059205A - 新規なアドリアマイシン誘導体 - Google Patents
新規なアドリアマイシン誘導体Info
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- JPH059205A JPH059205A JP26860891A JP26860891A JPH059205A JP H059205 A JPH059205 A JP H059205A JP 26860891 A JP26860891 A JP 26860891A JP 26860891 A JP26860891 A JP 26860891A JP H059205 A JPH059205 A JP H059205A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）で示されるアドリアマイシン誘
導体。 式中、Ｒは２価の炭化水素基を表し、ＣＤはシクロデキ
ストリン残基を表し、ｍは１〜８であり、ｎは〜８であ
る、 【効果】 本化合物は、広い投与範囲にわたって優れた
制癌活性を発揮し、低毒性であって且つ徐放性を有して
おり、制癌剤として有用である。
導体。 式中、Ｒは２価の炭化水素基を表し、ＣＤはシクロデキ
ストリン残基を表し、ｍは１〜８であり、ｎは〜８であ
る、 【効果】 本化合物は、広い投与範囲にわたって優れた
制癌活性を発揮し、低毒性であって且つ徐放性を有して
おり、制癌剤として有用である。
Description
【０００１】本発明は新規なアドリアマイシン誘導体に
関し、さらに詳しくは、副作用が少なく且つ血中濃度の
持続性が良好で、優れた治療効果を発揮するアドリアマ
イシンとシクロデキストリンとの結合体に関する。
関し、さらに詳しくは、副作用が少なく且つ血中濃度の
持続性が良好で、優れた治療効果を発揮するアドリアマ
イシンとシクロデキストリンとの結合体に関する。
【０００２】制癌性アントラサイクリン系化合物とし
て、ダウノマイシン（米国特許第３,６１６,２４２号明
細書参照）及びアドリアマイシン（米国特許第３,５９
０,０２８号明細書参照）等が知られており、殊にアド
リアマイシンは臨床的にも広く使用されている優れた制
癌剤である。しかしながら、アドリアマイシンは強い副
作用、例えば心臓毒性、骨髄抑制などを発現し（例えば
S.K.Carter：Cancer Chemotherapy and Pharmacology
Vol.４、pp５−１０、１９８０参照）、これらの副作用
の軽減が大きな課題の一つとなっている。
て、ダウノマイシン（米国特許第３,６１６,２４２号明
細書参照）及びアドリアマイシン（米国特許第３,５９
０,０２８号明細書参照）等が知られており、殊にアド
リアマイシンは臨床的にも広く使用されている優れた制
癌剤である。しかしながら、アドリアマイシンは強い副
作用、例えば心臓毒性、骨髄抑制などを発現し（例えば
S.K.Carter：Cancer Chemotherapy and Pharmacology
Vol.４、pp５−１０、１９８０参照）、これらの副作用
の軽減が大きな課題の一つとなっている。
【０００３】この課題の解決のための研究は従来から広
範に行なわれており、近年、特に毒性の軽減、血中濃度
の維持、癌細胞親和性を求めたドラッグデリバリーシス
テムの研究も盛んに行なわれている。例えば、特開昭６
０−６７４９０号公報には、ジビニルエーテル−無水マ
レイン酸共重合体にアントラサイクリン系抗生物質を結
合することにより、該抗生物質の毒性の軽減と制癌活性
の向上を図ることが提供されており、特開昭６１−２５
４５９８号公報には、癌細胞親和性に優れたアントラサ
イクリン系化合物のペプチド誘導体が開示されており、
また、F．Levi-Schaffer：Cancer Treatment Reports、
Vol.６６、pp１０７−１１４、１９８２には、ダウノマ
イシンをデキストランに結合（conjugate）することに
よってダウノマイシンの毒性を低下させることが報告さ
れている。
範に行なわれており、近年、特に毒性の軽減、血中濃度
の維持、癌細胞親和性を求めたドラッグデリバリーシス
テムの研究も盛んに行なわれている。例えば、特開昭６
０−６７４９０号公報には、ジビニルエーテル−無水マ
レイン酸共重合体にアントラサイクリン系抗生物質を結
合することにより、該抗生物質の毒性の軽減と制癌活性
の向上を図ることが提供されており、特開昭６１−２５
４５９８号公報には、癌細胞親和性に優れたアントラサ
イクリン系化合物のペプチド誘導体が開示されており、
また、F．Levi-Schaffer：Cancer Treatment Reports、
Vol.６６、pp１０７−１１４、１９８２には、ダウノマ
イシンをデキストランに結合（conjugate）することに
よってダウノマイシンの毒性を低下させることが報告さ
れている。
【０００４】本発明者らは、毒性が低く、投与量の幅が
ひろく安全で且つ治療効果に優れたアドリアマイシン誘
導体を開発することを目的に鋭意研究を行なった結果、
今回、アドリアマイシンをジカルボキシレートを介して
シクロデキストリンに化学的に結合することにより、そ
の目的を達成しうることをみいだし、本発明を完成する
に至った。
ひろく安全で且つ治療効果に優れたアドリアマイシン誘
導体を開発することを目的に鋭意研究を行なった結果、
今回、アドリアマイシンをジカルボキシレートを介して
シクロデキストリンに化学的に結合することにより、そ
の目的を達成しうることをみいだし、本発明を完成する
に至った。
【０００５】かくして、本発明によれば、式
【０００６】
【化２】
【０００７】式中、Ｒは２価の炭化水素基を表し、ＣＤ
はシクロデキストリン残基を表し、ｍは１〜８であり、
ｎは０〜８である、で示されるアドリアマイシン誘導体
が提供される。
はシクロデキストリン残基を表し、ｍは１〜８であり、
ｎは０〜８である、で示されるアドリアマイシン誘導体
が提供される。
【０００８】上記式（Ｉ）において、Ｒによって表され
る「２価の炭化水素基」はジカルボン酸分子から２個の
カルボキシル基を除いた残基であり、例えば、メチレ
ン、エチレン、１,２−または１,３−プロピレン、１,
２−、１,３−または１,４−ブチレン等のアルキレン
基、特に炭素数１〜６、より好ましくは１〜４のアルキ
レン基；−ＣＨ＝ＣＨ−のごときアルケニレン基；１,
２−シクロヘキシレンのごときシクロアルキレン基、特
に炭素数５〜７のシクロアルキレン基；１,２−フエニ
レン、２,３−または１,８−ナフタレン等のアリーレン
基などが挙げられる。
る「２価の炭化水素基」はジカルボン酸分子から２個の
カルボキシル基を除いた残基であり、例えば、メチレ
ン、エチレン、１,２−または１,３−プロピレン、１,
２−、１,３−または１,４−ブチレン等のアルキレン
基、特に炭素数１〜６、より好ましくは１〜４のアルキ
レン基；−ＣＨ＝ＣＨ−のごときアルケニレン基；１,
２−シクロヘキシレンのごときシクロアルキレン基、特
に炭素数５〜７のシクロアルキレン基；１,２−フエニ
レン、２,３−または１,８−ナフタレン等のアリーレン
基などが挙げられる。
【０００９】また、ＣＤによって表されるシクロデキス
トリン残基は、α−、β−およびγ−シクロデキストリ
ンのいずれから誘導されてもよいが、中でもγ−シクロ
デキストリンから誘導されたものが好適である。さら
に、上記シクロデキストリン残基にジカルボキシレート
トリン残基は、α−、β−およびγ−シクロデキストリ
ンのいずれから誘導されてもよいが、中でもγ−シクロ
デキストリンから誘導されたものが好適である。さら
に、上記シクロデキストリン残基にジカルボキシレート
【００１０】
【化３】（−ＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯ−） を介して結合するアドリアマイシン部分の数を表すｍは
１〜８、好ましくは１または２であることができる。ｍ
がｎより大きい場合は、（ｍ−ｎ）個のアミノ基は塩酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、酒石酸塩等の形で存在してもよ
い。
１〜８、好ましくは１または２であることができる。ｍ
がｎより大きい場合は、（ｍ−ｎ）個のアミノ基は塩酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、酒石酸塩等の形で存在してもよ
い。
【００１１】また、ｎがｍより大きい場合は、（ｎ−
ｍ）個のカルボキシル基はナトリウム塩、カリウム塩、
アンモニウム塩等の形で存在してもよい。
ｍ）個のカルボキシル基はナトリウム塩、カリウム塩、
アンモニウム塩等の形で存在してもよい。
【００１２】一方、ｎは０〜８であり、好ましくは０〜
２である。
２である。
【００１３】本発明により提供される上記式（Ｉ）のア
ドリアマイシン誘導体は、例えば、シクロデキストリ
ン、好ましくはγ−シクロデキストリンを式
ドリアマイシン誘導体は、例えば、シクロデキストリ
ン、好ましくはγ−シクロデキストリンを式
【００１４】
【化４】 ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨ （ＩＩ） 式中、Ｒは前記定義の通りである、で示されるジカルボ
ン酸またはそのアシル形成性誘導体でアシル化し、得ら
れる式
ン酸またはそのアシル形成性誘導体でアシル化し、得ら
れる式
【００１５】
【化５】 ＣＤ−(−ＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＹ)m+n （ＩＩＩ） 式中、Ｒ、ＣＤ、ｍおよびｎは前記定義の通りであり、
Ｙはカチオンを表す、で示されるアシル化シクロデキス
トリンを１４−ハロダウノマイシンまたはその塩と反応
させることにより製造することができる。
Ｙはカチオンを表す、で示されるアシル化シクロデキス
トリンを１４−ハロダウノマイシンまたはその塩と反応
させることにより製造することができる。
【００１６】第一段階のアシル化反応において、シクロ
デキストリンを構成するグルコース単位の２位、３位及
び／又は６位の水酸基がアシル化される。
デキストリンを構成するグルコース単位の２位、３位及
び／又は６位の水酸基がアシル化される。
【００１７】本アシル化反応において使用される式（Ｉ
Ｉ）のジカルボン酸としては、コハク酸、グルタル酸、
アジピン酸、マレイン酸、フタル酸、ナフタレンジカル
ボン酸、シクロヘキサンジカルボン酸等があげられ、ま
たそのアシル形成性誘導体としては無水物、酸ハロゲン
化物等が挙げられるが、中でも無水物が好適に用いられ
る。
Ｉ）のジカルボン酸としては、コハク酸、グルタル酸、
アジピン酸、マレイン酸、フタル酸、ナフタレンジカル
ボン酸、シクロヘキサンジカルボン酸等があげられ、ま
たそのアシル形成性誘導体としては無水物、酸ハロゲン
化物等が挙げられるが、中でも無水物が好適に用いられ
る。
【００１８】しかして、シクロデキストリンと式（Ｉ
Ｉ）のジカルボン酸無水物とを反応させる場合には、シ
クロデキストリンを例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中に溶解し、そ
の溶液にシクロデキストリン１モル当たり０.２〜１６
モル、好ましくは０.２〜４モル、さらに好ましくは０.
２〜２モルのジカルボン酸無水物を加えて溶解し、この
溶液にシクロデキストリン１モル当たり０.２〜３２モ
ル、好ましくは０.２〜４モルの塩基性触媒、例えばト
リエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
等のトリアルキルアミンを加え、一般に約０〜５０℃の
範囲内の温度、通常室温で反応させるのが好都合であ
る。これにより、上記式（ＩＩＩ）におけるＹが用いた
塩基に対応するカチオンであるアシル化シクロデキスト
リンが得られる。
Ｉ）のジカルボン酸無水物とを反応させる場合には、シ
クロデキストリンを例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中に溶解し、そ
の溶液にシクロデキストリン１モル当たり０.２〜１６
モル、好ましくは０.２〜４モル、さらに好ましくは０.
２〜２モルのジカルボン酸無水物を加えて溶解し、この
溶液にシクロデキストリン１モル当たり０.２〜３２モ
ル、好ましくは０.２〜４モルの塩基性触媒、例えばト
リエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
等のトリアルキルアミンを加え、一般に約０〜５０℃の
範囲内の温度、通常室温で反応させるのが好都合であ
る。これにより、上記式（ＩＩＩ）におけるＹが用いた
塩基に対応するカチオンであるアシル化シクロデキスト
リンが得られる。
【００１９】このようにして得られるアシル化シクロデ
キストリンは、第二段階のアシル化反応として引き続き
そのまま、原料として用いたジカルボン酸無水物１モル
当たり１/１６〜１/２モルの１４−ハロダウノマイシン
の塩、好ましくは、１４−ブロモダウノマイシン塩酸塩
（米国特許第３,８０３,１２４号明細書記載）と、一般
に約０〜５０℃、好ましくは約１０〜３０℃において反
応させることができる。かくして得られる本発明の前記
式（Ｉ）のアドリアマイシン誘導体は、それ自体既知の
方法、例えば反応液に適当な有機溶媒（例：クロロホル
ム、イソプロピルエーテル、エタノール等）を加えるこ
とにより、沈殿物として得ることができる。さらに精製
を必要とする場合は、例えば、オクタデシルシリカゲル
（ＯＤＳ）系を用いた逆相カラムクロマトグラフィー等
の通常の方法により分離、精製することができる。
キストリンは、第二段階のアシル化反応として引き続き
そのまま、原料として用いたジカルボン酸無水物１モル
当たり１/１６〜１/２モルの１４−ハロダウノマイシン
の塩、好ましくは、１４−ブロモダウノマイシン塩酸塩
（米国特許第３,８０３,１２４号明細書記載）と、一般
に約０〜５０℃、好ましくは約１０〜３０℃において反
応させることができる。かくして得られる本発明の前記
式（Ｉ）のアドリアマイシン誘導体は、それ自体既知の
方法、例えば反応液に適当な有機溶媒（例：クロロホル
ム、イソプロピルエーテル、エタノール等）を加えるこ
とにより、沈殿物として得ることができる。さらに精製
を必要とする場合は、例えば、オクタデシルシリカゲル
（ＯＤＳ）系を用いた逆相カラムクロマトグラフィー等
の通常の方法により分離、精製することができる。
【００２０】更にこの研究の過程で、本発明者等は、以
下に述べる方法により、シクロデキストリンを構成する
グルコース単位の６位水酸基のみに選択的にアドリアマ
イシンが導入された誘導体を製造しうることを見出し
た。
下に述べる方法により、シクロデキストリンを構成する
グルコース単位の６位水酸基のみに選択的にアドリアマ
イシンが導入された誘導体を製造しうることを見出し
た。
【００２１】シクロデキストリンを適当な有機溶媒、例
えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等に溶解し、塩基性触媒として、過剰量のピリジ
ン、コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族三
級アミン類、好ましくはピリジンを加え、つぎに、撹拌
下、シクロデキストリン１モルあたり好ましくは０.２
〜８モル、好ましくは０.２〜４モル、さらに好ましく
は０.２〜２モルのジカルボン酸無水物を加え、約０〜
１００℃、好ましくは約１０〜５０℃で数時間反応させ
る。反応後の反応液に適当な有機溶媒、例えば、クロロ
ホルム、イソプロピルエーテル、アセトン、酢酸エチル
等を加え、生成物を沈殿させることにより、６−Ｏ−
（アシル）k−シクロデキストリン（ここで、ｋはｍ＋
ｎであって、ただし１〜８である）を主生成物として得
ることができる。本物質はそのまま次の反応に使用する
ことができるが、通常の手段を用いて精製することもで
きる。例えば、逆相系シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて分離し、６−Ｏ−（アシル）k−シクロデキス
トリンを単離することができる。第１表にγシクロデキ
ストリンの６位水酸基の１ケ所のみを選択的にアシル化
する場合の反応条件及び反応結果を示す。
えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等に溶解し、塩基性触媒として、過剰量のピリジ
ン、コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族三
級アミン類、好ましくはピリジンを加え、つぎに、撹拌
下、シクロデキストリン１モルあたり好ましくは０.２
〜８モル、好ましくは０.２〜４モル、さらに好ましく
は０.２〜２モルのジカルボン酸無水物を加え、約０〜
１００℃、好ましくは約１０〜５０℃で数時間反応させ
る。反応後の反応液に適当な有機溶媒、例えば、クロロ
ホルム、イソプロピルエーテル、アセトン、酢酸エチル
等を加え、生成物を沈殿させることにより、６−Ｏ−
（アシル）k−シクロデキストリン（ここで、ｋはｍ＋
ｎであって、ただし１〜８である）を主生成物として得
ることができる。本物質はそのまま次の反応に使用する
ことができるが、通常の手段を用いて精製することもで
きる。例えば、逆相系シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて分離し、６−Ｏ−（アシル）k−シクロデキス
トリンを単離することができる。第１表にγシクロデキ
ストリンの６位水酸基の１ケ所のみを選択的にアシル化
する場合の反応条件及び反応結果を示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】PA：無水フタル酸、SA：無水コハク酸、N
A：無水２,３−ナフタレンジカルボン酸、CA：無水１,
２−ｃｉｓ−シクロヘキサンジカルボン酸、Pyr：ピリ
ジン、DMF：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド a：溶媒混合比（体積比）、b：アシル体生成比は、ＨＰ
ＬＣ分析によるピーク面積比である。そのＨＰＬＣ分析
の条件は次のとおりである。
A：無水２,３−ナフタレンジカルボン酸、CA：無水１,
２−ｃｉｓ−シクロヘキサンジカルボン酸、Pyr：ピリ
ジン、DMF：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド a：溶媒混合比（体積比）、b：アシル体生成比は、ＨＰ
ＬＣ分析によるピーク面積比である。そのＨＰＬＣ分析
の条件は次のとおりである。
【００２４】カラム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ Ａ−３１２ Ｓ
−５ １２０Ａ ＯＤＳ、移動層：０.１％酢酸／メタノ
ール＝３：１〜９：１、 検出：ＲＩ又は、ＵＶ（２５４ｎｍ）、流速：１.０ｍ
ｌ／ｍｉｎ。
−５ １２０Ａ ＯＤＳ、移動層：０.１％酢酸／メタノ
ール＝３：１〜９：１、 検出：ＲＩ又は、ＵＶ（２５４ｎｍ）、流速：１.０ｍ
ｌ／ｍｉｎ。
【００２５】第二段階のアシル化反応は、６−Ｏ−（ア
シル）k−シクロデキストリン（１モル）を適当な有機
溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等に溶解し、有機塩基、好ましくはトリ
エチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等
のトリアルキルアミン類を好ましくは（1/4ｋ〜２ｋ）
モルを加え、撹拌下に１４−ハロダウノマイシンの塩、
好適には１４−ブロモダウノマイシン塩酸塩（1/8ｋ〜
ｋ）モルを加えて約０〜５０℃、好ましくは約１０〜３
０℃で数時間反応させる。反応後の反応液に適当な有機
溶媒、例えば、クロロホルム、イソプロピルエーテル、
酢酸エチル等を加えて生成物を沈殿させることにより、
粗アドリアマイシン（１４位）−ジカルボキシレート−
（６位）シクロデキストリン結合体を得ることができ
る。本物質は必要に応じて通常の手段を用いてさらに精
製することができる。本物質は例えば、オクタデシルシ
リカゲル（ＯＤＳ）系を用いた逆相系シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより単離、精製することができ
る。
シル）k−シクロデキストリン（１モル）を適当な有機
溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等に溶解し、有機塩基、好ましくはトリ
エチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等
のトリアルキルアミン類を好ましくは（1/4ｋ〜２ｋ）
モルを加え、撹拌下に１４−ハロダウノマイシンの塩、
好適には１４−ブロモダウノマイシン塩酸塩（1/8ｋ〜
ｋ）モルを加えて約０〜５０℃、好ましくは約１０〜３
０℃で数時間反応させる。反応後の反応液に適当な有機
溶媒、例えば、クロロホルム、イソプロピルエーテル、
酢酸エチル等を加えて生成物を沈殿させることにより、
粗アドリアマイシン（１４位）−ジカルボキシレート−
（６位）シクロデキストリン結合体を得ることができ
る。本物質は必要に応じて通常の手段を用いてさらに精
製することができる。本物質は例えば、オクタデシルシ
リカゲル（ＯＤＳ）系を用いた逆相系シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより単離、精製することができ
る。
【００２６】本発明により提供されるアドリアマイシン
誘導体は、長時間にわたる徐放性を示し、後述のマウス
を用いた制癌活性試験から明らかなように、広い投与量
範囲にわたって顕著な制癌活性を示す。更に、本アドリ
アマイシン誘導体はアドリアマイシンに比べて毒性が極
めて軽減されており、制癌剤としての有用性が期待され
る。
誘導体は、長時間にわたる徐放性を示し、後述のマウス
を用いた制癌活性試験から明らかなように、広い投与量
範囲にわたって顕著な制癌活性を示す。更に、本アドリ
アマイシン誘導体はアドリアマイシンに比べて毒性が極
めて軽減されており、制癌剤としての有用性が期待され
る。
【００２７】［徐放性試験］後記実施例１、２、３、
４、５及び６で得られたアドリアマイシン誘導体の各１
ｍｇを０.００６７Ｍリン酸緩衝生理食塩水（Bioproduc
ts,Inc.製）１０ｍｌ中に溶解し（初期ｐＨ＝７.３６〜
７.３７）、これらの液を３７℃に保持した。溶液中に
遊離するアドリアマイシンの量をＨＰＬＣで分析した
［カラム＝ＹＭＣＰａｃｋ Ａ−３１２ Ｓ−５ １２０
Ａ ＯＤＳ；移動相＝０.０５Ｍギ酸アンモニウムバッフ
ァー（ｐＨ＝４.０）：アセトニトリル＝７：４；流速
＝１ｍｌ／ｍｉｎ；測定波長＝２５４ｎｍ；本条件下で
のアドリアマイシンの保持時間＝３.８分］。
４、５及び６で得られたアドリアマイシン誘導体の各１
ｍｇを０.００６７Ｍリン酸緩衝生理食塩水（Bioproduc
ts,Inc.製）１０ｍｌ中に溶解し（初期ｐＨ＝７.３６〜
７.３７）、これらの液を３７℃に保持した。溶液中に
遊離するアドリアマイシンの量をＨＰＬＣで分析した
［カラム＝ＹＭＣＰａｃｋ Ａ−３１２ Ｓ−５ １２０
Ａ ＯＤＳ；移動相＝０.０５Ｍギ酸アンモニウムバッフ
ァー（ｐＨ＝４.０）：アセトニトリル＝７：４；流速
＝１ｍｌ／ｍｉｎ；測定波長＝２５４ｎｍ；本条件下で
のアドリアマイシンの保持時間＝３.８分］。
【００２８】その結果、アドリアマイシン誘導体からア
ドリアマイシンが５０％放出される時間は次の通りであ
り、徐放性が確かめられた。
ドリアマイシンが５０％放出される時間は次の通りであ
り、徐放性が確かめられた。
【００２９】実施例１のＡＳＣ＝ 約 １時間 実施例２のＡＰＣ＝ 約 ２０時間 実施例３の６−ＡＳＣ＝約 ３時間 実施例４の６−ＡＰＣ＝約 ４５時間 実施例５の６−ＡＮＣ＝約 ６５時間 実施例６の６−ＡＣＣ＝ ＞７０時間 ［細胞毒性試験］１０％ウマ血清を含むＲＰＭＩ １６
４０培地へマウス白血病細胞Ｌ１２１０を５×１０4ケ
／ｍｌ接種し、これに本発明の化合物を最終濃度０.０
０１〜１０.０μｇ／ｍｌになるように添加し、３７℃
にて炭酸ガス培養器中（５％炭酸ガス混入空気）で４８
時間培養し、トリパンブルー染色後生細胞を計数して、
無添加の対象区に対する５０％増殖阻害濃度を求めた。
４０培地へマウス白血病細胞Ｌ１２１０を５×１０4ケ
／ｍｌ接種し、これに本発明の化合物を最終濃度０.０
０１〜１０.０μｇ／ｍｌになるように添加し、３７℃
にて炭酸ガス培養器中（５％炭酸ガス混入空気）で４８
時間培養し、トリパンブルー染色後生細胞を計数して、
無添加の対象区に対する５０％増殖阻害濃度を求めた。
【００３０】第２表にその結果を示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】この試験結果は、前述の徐放性試験で示し
たアドリアマイシンの放出速度によく対応している。こ
のことからも本発明の化合物が徐放性であることが確か
められた。
たアドリアマイシンの放出速度によく対応している。こ
のことからも本発明の化合物が徐放性であることが確か
められた。
【００３３】［Ｌ１２１０白血病マウスに対する制癌活
性試験］ＣＤＦ1マウスの腹腔内に１×１０5個のＬ１２
１０白血病細胞を移植し、２４時間後より連日１０日間
にわたり本発明の化合物の水溶液を腹腔内に投与した。
一群６匹のマウスを実験群とし、それぞれ６０日間飼育
観察して延命率（Ｔ／Ｃ；％）を求めた。その結果を第
３表に示す。
性試験］ＣＤＦ1マウスの腹腔内に１×１０5個のＬ１２
１０白血病細胞を移植し、２４時間後より連日１０日間
にわたり本発明の化合物の水溶液を腹腔内に投与した。
一群６匹のマウスを実験群とし、それぞれ６０日間飼育
観察して延命率（Ｔ／Ｃ；％）を求めた。その結果を第
３表に示す。
【００３４】
【表３】
【００３５】［毒性試験 ＬＤ50］本発明のアドリアマ
イシン誘導体をマウス静脈内に単回投与したときのＬＤ
50は次の通りであった。
イシン誘導体をマウス静脈内に単回投与したときのＬＤ
50は次の通りであった。
【００３６】実施例１のアドリアマイシン誘導体（ＡＳ
Ｃ）：２００〜４００ｍｇ／ｋｇ（アドリアマイシンと
して、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ） 実施例２のアドリアマイシン誘導体（ＡＰＣ）：５５５
ｍｇ／ｋｇ（アドリアマイシンとして、１４７ｍｇ／ｋ
ｇ） アドリアマイシン：９.８ｍｇ／ｋｇ（マウス静脈内投
与；日本医薬品集／日本医薬情報センター編／薬業時報
社／１９８９年参照） 以上述べたとおり、本発明のアドリアマイシン誘導体
は、広い投与範囲にわたつて優れた制癌活性を発現し、
低毒性であって且つ徐放性を有しており、長時間にわた
って活性を持続し、制癌剤として極めて有用である。
Ｃ）：２００〜４００ｍｇ／ｋｇ（アドリアマイシンと
して、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ） 実施例２のアドリアマイシン誘導体（ＡＰＣ）：５５５
ｍｇ／ｋｇ（アドリアマイシンとして、１４７ｍｇ／ｋ
ｇ） アドリアマイシン：９.８ｍｇ／ｋｇ（マウス静脈内投
与；日本医薬品集／日本医薬情報センター編／薬業時報
社／１９８９年参照） 以上述べたとおり、本発明のアドリアマイシン誘導体
は、広い投与範囲にわたつて優れた制癌活性を発現し、
低毒性であって且つ徐放性を有しており、長時間にわた
って活性を持続し、制癌剤として極めて有用である。
【００３７】本発明のアドリアマイシン誘導体を制癌剤
として癌の治療、措置に使用する場合、該誘導体はアド
リアマイシン換算で通常０.１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の
範囲内の投与量を経口的または非経口的に、好ましくは
静注または動脈注により投与することができる。
として癌の治療、措置に使用する場合、該誘導体はアド
リアマイシン換算で通常０.１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の
範囲内の投与量を経口的または非経口的に、好ましくは
静注または動脈注により投与することができる。
【００３８】本発明のアドリアマイシン誘導体は使用に
際し、その投与経路に応じた剤型に製剤化することがで
き、例えば、それ自体既知の方法により、マンニトー
ル、ラクトース等の薬学的に許容できる添加物と共に注
射剤の形にすることができる。次に実施例により本発明
を更に具体的に説明する。
際し、その投与経路に応じた剤型に製剤化することがで
き、例えば、それ自体既知の方法により、マンニトー
ル、ラクトース等の薬学的に許容できる添加物と共に注
射剤の形にすることができる。次に実施例により本発明
を更に具体的に説明する。
【００３９】
【実施例】実施例１ アドリアマイシン−コハク酸−γシクロデキストリン結
合体（ＡＳＣ）の製造 γＣＤ５２０ｍｇ（０.４ミリモル）及び無水コハク酸
８０ｍｇ（０.８ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解
後、トリエチルアミン１４０μｌ（１.０ミリモル）を
加えて室温で２時間反応させた。引き続き、この液に１
４−ブロモダウノマイシン塩酸塩２５７ｍｇ（０.４ミ
リモル）を添加して室温で１５時間反応させた。氷冷
下、反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、生成した沈
殿物を濾過し、これをメタノール３０ｍｌで洗浄後乾燥
して１７３０ｍｇの赤色粉末を得た。更にこの粉末２０
０ｍｇを用いてＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.，ＬＴＤ.
ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒水／ア
セトニトリル／酢酸＝７００：３００：１；カラム径
１.６ｃｍ、高２０ｃｍ）にて精製し、後記ＨＰＬＣ−
１の条件で純度９９％以上の画分を集め、１１５ｍｇの
表題化合物（ＡＳＣ）を得た。ＡＳＣは、３種の主成分
（物質１〜３）より構成されている。
合体（ＡＳＣ）の製造 γＣＤ５２０ｍｇ（０.４ミリモル）及び無水コハク酸
８０ｍｇ（０.８ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解
後、トリエチルアミン１４０μｌ（１.０ミリモル）を
加えて室温で２時間反応させた。引き続き、この液に１
４−ブロモダウノマイシン塩酸塩２５７ｍｇ（０.４ミ
リモル）を添加して室温で１５時間反応させた。氷冷
下、反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、生成した沈
殿物を濾過し、これをメタノール３０ｍｌで洗浄後乾燥
して１７３０ｍｇの赤色粉末を得た。更にこの粉末２０
０ｍｇを用いてＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.，ＬＴＤ.
ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒水／ア
セトニトリル／酢酸＝７００：３００：１；カラム径
１.６ｃｍ、高２０ｃｍ）にて精製し、後記ＨＰＬＣ−
１の条件で純度９９％以上の画分を集め、１１５ｍｇの
表題化合物（ＡＳＣ）を得た。ＡＳＣは、３種の主成分
（物質１〜３）より構成されている。
【００４０】以下にこの化合物の理化学的性質を示す。
【００４１】紫外可視吸収スペクトル（水中；λｍａ
ｘ） ４８４、２９０、２５４、２３４ｎｍ ４８４ｎｍ吸光度より本品中アドリアマイシン含有率は
２６.８％ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３３８０、２９００、１７２５、１６１０、１５８０、
１４０５、１２８０、１１５０、１０２５ｃｍ-1 ＨＰＬＣ−１：ＡＳＣ−（物質１〜３）−保持時間＝
２.１分 カラム：ＹＭＣ−Pack Ａ−３１２ Ｓ−５ １２０Ａ Ｏ
ＤＳ 移動相：０.０５Ｍギ酸アンモニウムバッファー（ｐＨ
＝４.０）：アセトニトリル＝６：４ 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２５４ｎｍ カラム：ＹＭＣ−Pack Ａ−３１２ Ｓ
−５ １２０Ａ ＯＤＳ 移動相：０.０５Ｍギ酸アンモニウムバッファー（ｐＨ
＝４.０）：メタノール：アセトニトリル＝６：３：１ 流速：１.５ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２５４ｎｍ実施例２ アドリアマイシン−フタル酸−γシクロデキストリン結
合体（ＡＰＣ）の製造 γＣＤ５２０ｍｇ（０.４ミリモル）及び無水フタル酸
１１８ｍｇ（０.８ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解
後、トリエチルアミン１４０ｍｌ（１.０ミリモル）を
加えて室温で２時間反応させた。この液に１４−ブロモ
ダウノマイシン塩酸塩２５７ｍｇ（０.４ミリモル）を
添加して室温で１５時間反応させた。反応液にクロロホ
ルム２０ｍｌを加え、生成した沈殿物を濾過し、これを
クロロホルム／メタノール（１：１）２０ｍｌで洗浄後
乾燥して６７７ｍｇの赤色粉末を得た。更にこの粉末２
００ｍｇを用いてＯＤＳカラム（ＹＭＣＣＯ.,ＬＴＤ.
ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒 水／ア
セトニトリル／酢酸＝７００：３００：１；カラム径
１.６ｃｍ、高２０ｃｍ）にて精製し、後記ＨＰＬＣ−
１の条件で純度９９％以上の画分を集め、３８ｍｇの表
題化合物（ＡＰＣ）を得た。ＡＰＣは、３種の主成分
（物質１〜３）より構成されている。
ｘ） ４８４、２９０、２５４、２３４ｎｍ ４８４ｎｍ吸光度より本品中アドリアマイシン含有率は
２６.８％ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３３８０、２９００、１７２５、１６１０、１５８０、
１４０５、１２８０、１１５０、１０２５ｃｍ-1 ＨＰＬＣ−１：ＡＳＣ−（物質１〜３）−保持時間＝
２.１分 カラム：ＹＭＣ−Pack Ａ−３１２ Ｓ−５ １２０Ａ Ｏ
ＤＳ 移動相：０.０５Ｍギ酸アンモニウムバッファー（ｐＨ
＝４.０）：アセトニトリル＝６：４ 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２５４ｎｍ カラム：ＹＭＣ−Pack Ａ−３１２ Ｓ
−５ １２０Ａ ＯＤＳ 移動相：０.０５Ｍギ酸アンモニウムバッファー（ｐＨ
＝４.０）：メタノール：アセトニトリル＝６：３：１ 流速：１.５ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２５４ｎｍ実施例２ アドリアマイシン−フタル酸−γシクロデキストリン結
合体（ＡＰＣ）の製造 γＣＤ５２０ｍｇ（０.４ミリモル）及び無水フタル酸
１１８ｍｇ（０.８ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解
後、トリエチルアミン１４０ｍｌ（１.０ミリモル）を
加えて室温で２時間反応させた。この液に１４−ブロモ
ダウノマイシン塩酸塩２５７ｍｇ（０.４ミリモル）を
添加して室温で１５時間反応させた。反応液にクロロホ
ルム２０ｍｌを加え、生成した沈殿物を濾過し、これを
クロロホルム／メタノール（１：１）２０ｍｌで洗浄後
乾燥して６７７ｍｇの赤色粉末を得た。更にこの粉末２
００ｍｇを用いてＯＤＳカラム（ＹＭＣＣＯ.,ＬＴＤ.
ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒 水／ア
セトニトリル／酢酸＝７００：３００：１；カラム径
１.６ｃｍ、高２０ｃｍ）にて精製し、後記ＨＰＬＣ−
１の条件で純度９９％以上の画分を集め、３８ｍｇの表
題化合物（ＡＰＣ）を得た。ＡＰＣは、３種の主成分
（物質１〜３）より構成されている。
【００４２】以下にこの化合物の理化学的性質を示す。
【００４３】紫外可視吸収スペクトル（水中；λｍａ
ｘ） ４８３、２８６、２５０、２３４ｎｍ ４８４ｎｍ吸光度より本品中アドリアマイシン含有率は
２５.８％ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３３３０、２９００、１７２０、１６０５、１５８０、
１４００、１２８０、１１５０、１０２０ｃｍ-1 ＨＰＬＣ−１：ＡＰＣ−（物質１〜３）−保持時間＝
２.５分 カラム：ＹＭＣ−Pack Ａ−３１２ Ｓ−５ １２０Ａ Ｏ
ＤＳ 移動相：０.０５Ｍギ酸アンモニウムバッファー（ｐＨ
＝４.０）：アセトニトリル＝６：４ 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２５４ｎｍ カラム：ＹＭＣ−Pack Ａ−３１２ Ｓ
−５ １２０Ａ ＯＤＳ 移動相：０.０５Ｍギ酸アンモニウムバッファー（ｐＨ
＝４.０）：メタノール＝２：３ 流速：１.５ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２５４ｎｍ実施例３
ｘ） ４８３、２８６、２５０、２３４ｎｍ ４８４ｎｍ吸光度より本品中アドリアマイシン含有率は
２５.８％ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３３３０、２９００、１７２０、１６０５、１５８０、
１４００、１２８０、１１５０、１０２０ｃｍ-1 ＨＰＬＣ−１：ＡＰＣ−（物質１〜３）−保持時間＝
２.５分 カラム：ＹＭＣ−Pack Ａ−３１２ Ｓ−５ １２０Ａ Ｏ
ＤＳ 移動相：０.０５Ｍギ酸アンモニウムバッファー（ｐＨ
＝４.０）：アセトニトリル＝６：４ 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２５４ｎｍ カラム：ＹＭＣ−Pack Ａ−３１２ Ｓ
−５ １２０Ａ ＯＤＳ 移動相：０.０５Ｍギ酸アンモニウムバッファー（ｐＨ
＝４.０）：メタノール＝２：３ 流速：１.５ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２５４ｎｍ実施例３
【００４４】
【化６】
【００４５】アドリアマイシン（１４位）−コハク酸−
（６位）γシクロデキストリン結合体（６−ＡＳＣ）の
製造 γシクロデキストリン（以下γ−ＣＤと略）１０２０ｍ
ｇ（０.７８６ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（以下ＤＭＦと略）１ｍｌに懸濁し、さらにピリジン
５ｍｌを加え溶解した。撹拌下、無水コハク酸９４.４
ｍｇ（０.９４３ミリモル）を添加し、室温で１８時間
反応させた。反応液をクロロホルム１００ｍｌに注加し
て沈殿物を得、これを濾過し、クロロホルム２０ｍｌで
洗浄後６０℃で乾燥して、１１５２ｍｇの白色粉末を得
た。この粉末をメタノール２０ｍｌでさらに洗浄後６０
℃で乾燥し、４９６ｍｇの６−Ｏ−サクシニルγシクロ
デキストリン（以下６−ＳＣと略；６−ＳＣとして約６
０モル％含有）を得た。この粗６−ＳＣ４９６ｍｇをＯ
ＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.,ＬＴＤ.ＯＤＳ−Ａ１２０−
３５０／２５０；展開溶媒 水／メタノール＝７：１〜
３：１；カラム径３ｃｍ、高２５ｃｍ）にて精製し、６
−ＳＣ ２２０ｍｇを得た。
（６位）γシクロデキストリン結合体（６−ＡＳＣ）の
製造 γシクロデキストリン（以下γ−ＣＤと略）１０２０ｍ
ｇ（０.７８６ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（以下ＤＭＦと略）１ｍｌに懸濁し、さらにピリジン
５ｍｌを加え溶解した。撹拌下、無水コハク酸９４.４
ｍｇ（０.９４３ミリモル）を添加し、室温で１８時間
反応させた。反応液をクロロホルム１００ｍｌに注加し
て沈殿物を得、これを濾過し、クロロホルム２０ｍｌで
洗浄後６０℃で乾燥して、１１５２ｍｇの白色粉末を得
た。この粉末をメタノール２０ｍｌでさらに洗浄後６０
℃で乾燥し、４９６ｍｇの６−Ｏ−サクシニルγシクロ
デキストリン（以下６−ＳＣと略；６−ＳＣとして約６
０モル％含有）を得た。この粗６−ＳＣ４９６ｍｇをＯ
ＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.,ＬＴＤ.ＯＤＳ−Ａ１２０−
３５０／２５０；展開溶媒 水／メタノール＝７：１〜
３：１；カラム径３ｃｍ、高２５ｃｍ）にて精製し、６
−ＳＣ ２２０ｍｇを得た。
【００４６】以下にこの化合物の理化学的性質を示す。
【００４７】ＦＡＢマススペクトル（マトリックス：グ
リセリン） ポジティブ：１３９７（[Ｍ＋Ｈ]+）、ネガティブ：１
３９５（[Ｍ−Ｈ]-）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４０
０ＭＨｚ、重ジメチルホルムアミド中、４０℃）δ（ｐ
ｐｍ） ２.４４〜２.６３（４Ｈ、ｍ、サクシニルメチレン）、
４.１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.６、１１.５Ｈｚ、Ｈ−
６″′ａ）、４.５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.５Ｈｚ、Ｈ
−６″′ｂ） 次に、精製６−ＳＣ２２０ｍｇ（０.１５７ミリモル）
をＤＭＦ４.４ｍｌに溶かし、トリエチルアミン４４μ
ｌ（０.３１５ミリモル）を加えた。撹拌下、１４−ブ
ロモダウノマイシン塩酸塩１００ｍｇ（０.１５７ミリ
モル）を添加し、室温で２時間反応させた。氷冷下、ク
ロロホルム１３ｍｌを注加して沈殿物を得、これを濾過
し、クロロホルム／メタノール（２：１）１５ｍｌで洗
浄後乾燥して２１９ｍｇの赤色粉末を得た。この粉末を
ＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.,ＬＴＤ．ＯＤＳ−Ａ １２
０−３５０／２５０；展開溶媒 ０.１％酢酸水／アセト
ニトリル＝６５０：２００；カラム径２.３ｃｍ、高１
７ｃｍ）で精製して、１１９ｍｇの表題化合物（６−Ａ
ＳＣ）を得た。
リセリン） ポジティブ：１３９７（[Ｍ＋Ｈ]+）、ネガティブ：１
３９５（[Ｍ−Ｈ]-）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４０
０ＭＨｚ、重ジメチルホルムアミド中、４０℃）δ（ｐ
ｐｍ） ２.４４〜２.６３（４Ｈ、ｍ、サクシニルメチレン）、
４.１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.６、１１.５Ｈｚ、Ｈ−
６″′ａ）、４.５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.５Ｈｚ、Ｈ
−６″′ｂ） 次に、精製６−ＳＣ２２０ｍｇ（０.１５７ミリモル）
をＤＭＦ４.４ｍｌに溶かし、トリエチルアミン４４μ
ｌ（０.３１５ミリモル）を加えた。撹拌下、１４−ブ
ロモダウノマイシン塩酸塩１００ｍｇ（０.１５７ミリ
モル）を添加し、室温で２時間反応させた。氷冷下、ク
ロロホルム１３ｍｌを注加して沈殿物を得、これを濾過
し、クロロホルム／メタノール（２：１）１５ｍｌで洗
浄後乾燥して２１９ｍｇの赤色粉末を得た。この粉末を
ＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.,ＬＴＤ．ＯＤＳ−Ａ １２
０−３５０／２５０；展開溶媒 ０.１％酢酸水／アセト
ニトリル＝６５０：２００；カラム径２.３ｃｍ、高１
７ｃｍ）で精製して、１１９ｍｇの表題化合物（６−Ａ
ＳＣ）を得た。
【００４８】以下にこの化合物の理化学的性質を示す。
【００４９】紫外可視吸収スペクトル（水中；λｍａ
ｘ） ４８２、２８９、２５４、２３４ｎｍ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３３８７、２９２６、１７３０、１６２２、１５８１、
１４１５、１１５７、１０８０、１０２６ｃｍ-1 ＦＡＢマススペクトル（マトリックス：グリセリン／チ
オグリセリン＝１／１［ｖ／ｖ］） ポジティブ：１９２２（[Ｍ＋Ｈ]+）、ネガティブ：１
９２０（[Ｍ−Ｈ]-）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４０
０ＭＨｚ、重ジメチルホルムアミド中）アドリアマイシ
ン部分 δ(ｐｐｍ） １.２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、５′−ＣＨ3）、
１.８６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｈ−２′
ａ）、２.０２（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｈ−
２′ｂ）、２.２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.１、１４Ｈ
ｚ、Ｈ−８ａ）、２.５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、
Ｈ−８ｂ）、３.０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｈ−
１０ａ）、３.２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｈ−１
０ｂ）、４.１０（３Ｈ、ｓ、４−ＯＣＨ3）、４.３５
（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、Ｈ−５′）、５.１４（１
Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−７）、５.３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１
８、Ｈ−１４ａ）、５.４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８、Ｈ
−１４ｂ）、５.４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.７Ｈｚ、Ｈ−
１′）、７.７３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、７.９７（２
Ｈ、ｍ、Ｈ−１、Ｈ−２） スペーサー部分（コハク酸）δ（ｐｐｍ） ２.７８（４Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−） γＣＤ結合部分 δ(ｐｐｍ） ３.９８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４.３０（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝５.１、１１Ｈｚ、Ｈ−６″′ａ）、４.４４
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｈ−６″′ｂ）実施例４
ｘ） ４８２、２８９、２５４、２３４ｎｍ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３３８７、２９２６、１７３０、１６２２、１５８１、
１４１５、１１５７、１０８０、１０２６ｃｍ-1 ＦＡＢマススペクトル（マトリックス：グリセリン／チ
オグリセリン＝１／１［ｖ／ｖ］） ポジティブ：１９２２（[Ｍ＋Ｈ]+）、ネガティブ：１
９２０（[Ｍ−Ｈ]-）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４０
０ＭＨｚ、重ジメチルホルムアミド中）アドリアマイシ
ン部分 δ(ｐｐｍ） １.２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、５′−ＣＨ3）、
１.８６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｈ−２′
ａ）、２.０２（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｈ−
２′ｂ）、２.２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.１、１４Ｈ
ｚ、Ｈ−８ａ）、２.５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、
Ｈ−８ｂ）、３.０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｈ−
１０ａ）、３.２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｈ−１
０ｂ）、４.１０（３Ｈ、ｓ、４−ＯＣＨ3）、４.３５
（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、Ｈ−５′）、５.１４（１
Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−７）、５.３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１
８、Ｈ−１４ａ）、５.４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８、Ｈ
−１４ｂ）、５.４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.７Ｈｚ、Ｈ−
１′）、７.７３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、７.９７（２
Ｈ、ｍ、Ｈ−１、Ｈ−２） スペーサー部分（コハク酸）δ（ｐｐｍ） ２.７８（４Ｈ、ｍ、−ＣＨ2−） γＣＤ結合部分 δ(ｐｐｍ） ３.９８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４.３０（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝５.１、１１Ｈｚ、Ｈ−６″′ａ）、４.４４
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｈ−６″′ｂ）実施例４
【００５０】
【化７】
【００５１】アドリアマイシン（１４位）−フタル酸−
（６位）γシクロデキストリン結合体（６−ＡＰＣ）の
製造 γ−ＣＤ１９９０ｍｇ（１.５３ミリモル）をＤＭＦ１
０ｍｌに溶解し、ピリジン３.３ｍｌを加えた。撹拌
下、無水フタル酸７５.５ｍｇ（０.５１０ミリモル）を
添加し、室温で３時間反応させた。反応液をクロロホル
ム１００ｍｌに注加して沈殿物を得、これを濾過し、ク
ロロホルム５０ｍｌで洗浄後６０℃で乾燥して、２１７
０ｍｇの白色粉末を得た。この粉末をメタノール４０ｍ
ｌでさらに洗浄後６０℃で乾燥し、１９８０ｍｇの６−
Ｏ−フタロイルγシクロデキストリン（以下６−ＰＣと
略：６−ＰＣとして約３５モル％含有）を得た。
（６位）γシクロデキストリン結合体（６−ＡＰＣ）の
製造 γ−ＣＤ１９９０ｍｇ（１.５３ミリモル）をＤＭＦ１
０ｍｌに溶解し、ピリジン３.３ｍｌを加えた。撹拌
下、無水フタル酸７５.５ｍｇ（０.５１０ミリモル）を
添加し、室温で３時間反応させた。反応液をクロロホル
ム１００ｍｌに注加して沈殿物を得、これを濾過し、ク
ロロホルム５０ｍｌで洗浄後６０℃で乾燥して、２１７
０ｍｇの白色粉末を得た。この粉末をメタノール４０ｍ
ｌでさらに洗浄後６０℃で乾燥し、１９８０ｍｇの６−
Ｏ−フタロイルγシクロデキストリン（以下６−ＰＣと
略：６−ＰＣとして約３５モル％含有）を得た。
【００５２】この一部を実施例１と同様にして精製し、
精製６−ＰＣを得た。
精製６−ＰＣを得た。
【００５３】以下にこの化合物の理化学的性質を示す。
【００５４】ＦＡＢマススペクトル （マトリックス：グリセリン）ポジティブ：１４４５
（［Ｍ＋Ｈ]+） （マトリツクス：グリセリン／チオグリセリン＝１／１
［ｖ／ｖ］）ネガティブ：１４４３（［Ｍ−Ｈ]-）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、重ジメチ
ルスルホキシド中、６０℃）δ（ｐｐｍ） ３.９０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４.２３（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝６.２、１１Ｈｚ、Ｈ−６″′ａ）、４.５８
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｈ−６″′ｂ）、７.４０
〜７.６２（４Ｈ、ｍ、フタロイル−Ｈ） 粗６−ＰＣ１２００ｍｇ（６−ＰＣとして３５モル％含
有約０.３ミリモル）をＤＭＦ１２ｍｌに溶解し、トリ
エチルアミン８４μｌ（０.６０３ミリモル）を加え
た。撹拌下、１４−ブロモダウノマイシン塩酸塩１８８
ｍｇ（０.２９ミリモル）を添加し室温で２時間反応さ
せた。氷冷下、クロロホルム３６ｍｌを注加して沈殿物
を得、これを濾過し、クロロホルム／メタノール（２：
１）３０ｍｌで洗浄後乾燥して１３９３ｍｇの赤色粉末
を得た。この粉末をＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.,ＬＴ
Ｄ.ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒 ０.
１％酢酸水／アセトニトリル＝６５０：２００；カラム
径３ｃｍ、高２４ｃｍ）で精製して、２３７ｍｇの表題
化合物（６−ＡＰＣ）を得た。
（［Ｍ＋Ｈ]+） （マトリツクス：グリセリン／チオグリセリン＝１／１
［ｖ／ｖ］）ネガティブ：１４４３（［Ｍ−Ｈ]-）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、重ジメチ
ルスルホキシド中、６０℃）δ（ｐｐｍ） ３.９０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４.２３（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝６.２、１１Ｈｚ、Ｈ−６″′ａ）、４.５８
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｈ−６″′ｂ）、７.４０
〜７.６２（４Ｈ、ｍ、フタロイル−Ｈ） 粗６−ＰＣ１２００ｍｇ（６−ＰＣとして３５モル％含
有約０.３ミリモル）をＤＭＦ１２ｍｌに溶解し、トリ
エチルアミン８４μｌ（０.６０３ミリモル）を加え
た。撹拌下、１４−ブロモダウノマイシン塩酸塩１８８
ｍｇ（０.２９ミリモル）を添加し室温で２時間反応さ
せた。氷冷下、クロロホルム３６ｍｌを注加して沈殿物
を得、これを濾過し、クロロホルム／メタノール（２：
１）３０ｍｌで洗浄後乾燥して１３９３ｍｇの赤色粉末
を得た。この粉末をＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.,ＬＴ
Ｄ.ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒 ０.
１％酢酸水／アセトニトリル＝６５０：２００；カラム
径３ｃｍ、高２４ｃｍ）で精製して、２３７ｍｇの表題
化合物（６−ＡＰＣ）を得た。
【００５５】以下にこの化合物の理化学的性質を示す。
【００５６】紫外可視吸収スペクトル（水中；λｍａ
ｘ） ４８２、２８５、２５２、２３３ｎｍ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３４００、２９３５、１７２６、１６２０、１５８１、
１４１４、１２８６、１１５５、１０８０、１０２８ｃ
ｍ-1 ＦＡＢマススペクトル（マトリックス：グリセリン／チ
オグリセリン＝１／１［ｖ／ｖ］） ポジティブ：１９７０（[Ｍ＋Ｈ]+）、ネガティブ：１
９６８（[Ｍ−Ｈ]-）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、重ジメチ
ルスルホキシド中） アドリアマイシン部分 δ(ｐｐｍ） １.１９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、５′−ＣＨ3）、
１.６７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｈ−２′
ａ）、１.８６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２′ｂ）、２.１７（１
Ｈ、ｍ、Ｈ−８ａ）、２.３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈ
ｚ、Ｈ−８ｂ）、２.９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、
Ｈ−１０ａ）、３.１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｈ
−１０ｂ）、３.９９（３Ｈ、ｓ、４−ＯＣＨ3）、４.
２２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、Ｈ−５′）、５.００
（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−７）、５.３２（１Ｈ、ｂｒｓ、
Ｈ−１′）、５.４５（２Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−１４）、７.
６６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、７.９２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−
１、Ｈ−２） スペーサー部分（フタル酸）δ(ｐｐｍ） ７.７２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４″、Ｈ−５″）、７.８０、
７.８６（１Ｈ×２、ｍ×２、Ｈ−３″、Ｈ−６″） γＣＤ結合部分 δ(ｐｐｍ） ３.９５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４.３６（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−６″′ａ）、４.５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ、Ｈ−６″′ｂ）実施例５
ｘ） ４８２、２８５、２５２、２３３ｎｍ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３４００、２９３５、１７２６、１６２０、１５８１、
１４１４、１２８６、１１５５、１０８０、１０２８ｃ
ｍ-1 ＦＡＢマススペクトル（マトリックス：グリセリン／チ
オグリセリン＝１／１［ｖ／ｖ］） ポジティブ：１９７０（[Ｍ＋Ｈ]+）、ネガティブ：１
９６８（[Ｍ−Ｈ]-）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、重ジメチ
ルスルホキシド中） アドリアマイシン部分 δ(ｐｐｍ） １.１９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、５′−ＣＨ3）、
１.６７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｈ−２′
ａ）、１.８６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２′ｂ）、２.１７（１
Ｈ、ｍ、Ｈ−８ａ）、２.３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈ
ｚ、Ｈ−８ｂ）、２.９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、
Ｈ−１０ａ）、３.１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｈ
−１０ｂ）、３.９９（３Ｈ、ｓ、４−ＯＣＨ3）、４.
２２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、Ｈ−５′）、５.００
（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−７）、５.３２（１Ｈ、ｂｒｓ、
Ｈ−１′）、５.４５（２Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−１４）、７.
６６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、７.９２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−
１、Ｈ−２） スペーサー部分（フタル酸）δ(ｐｐｍ） ７.７２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４″、Ｈ−５″）、７.８０、
７.８６（１Ｈ×２、ｍ×２、Ｈ−３″、Ｈ−６″） γＣＤ結合部分 δ(ｐｐｍ） ３.９５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４.３６（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−６″′ａ）、４.５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ、Ｈ−６″′ｂ）実施例５
【００５７】
【化８】
【００５８】アドリアマイシン（１４位）−ナフタレン
ジカルボン酸−（６位）γシクロデキストリン結合体
（６−ＡＮＣ）の製造 γ−ＣＤ１０１６ｍｇ（０.７８３ミリモル）をＤＭＦ
１ｍｌに懸濁し、さらにピリジン５ｍｌを加え溶解し
た。撹拌下、無水２,３−ナフタレンジカルボン酸１２
４ｍｇ（０.６２６ミリモル）を添加し、室温で２０時
間反応させた。反応液をクロロホルム１００ｍｌに注加
して沈殿物を得、これを濾過し、クロロホルム２０ｍｌ
で洗浄後６０℃で乾燥して、１１６０ｍｇの灰白色粉末
を得た。この粉末をメタノール２０ｍｌでさらに洗浄後
６０℃で乾燥し、１０３４ｍｇの６−Ｏ−（２,３−ナ
フタレンジカルボン酸）γシクロデキストリン モノエ
ステル（以下６−ＮＣと略：６−ＮＣとして約７０モル
％含有）を得た。
ジカルボン酸−（６位）γシクロデキストリン結合体
（６−ＡＮＣ）の製造 γ−ＣＤ１０１６ｍｇ（０.７８３ミリモル）をＤＭＦ
１ｍｌに懸濁し、さらにピリジン５ｍｌを加え溶解し
た。撹拌下、無水２,３−ナフタレンジカルボン酸１２
４ｍｇ（０.６２６ミリモル）を添加し、室温で２０時
間反応させた。反応液をクロロホルム１００ｍｌに注加
して沈殿物を得、これを濾過し、クロロホルム２０ｍｌ
で洗浄後６０℃で乾燥して、１１６０ｍｇの灰白色粉末
を得た。この粉末をメタノール２０ｍｌでさらに洗浄後
６０℃で乾燥し、１０３４ｍｇの６−Ｏ−（２,３−ナ
フタレンジカルボン酸）γシクロデキストリン モノエ
ステル（以下６−ＮＣと略：６−ＮＣとして約７０モル
％含有）を得た。
【００５９】粗６−ＮＣ６００ｍｇ（６−ＮＣとして約
７０モル％含有約０.２９ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌ
に溶かし、トリエチルアミン８１μｌ（０.５８ミリモ
ル）を加えた。これに撹拌下、１４−ブロモダウノマイ
シン塩酸塩１８７ｍｇ（０.２９ミリモル）を添加して
室温で１.５時間反応させた。氷冷下、クロロホルム／
メタノール（４：１）２５ｍｌを注加して沈殿物を得、
これをクロロホルム／メタノール（２：１）２０ｍｌで
洗浄後乾燥して、７８９ｍｇの赤色粉末を得た。この粉
末をＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.,ＬＴＤ.ＯＤＳ−Ａ
１２０−３５０／２５０；展開溶媒 ０.１％酢酸水／ア
セトニトリル＝６００：２００；カラム径３ｃｍ、高２
１ｃｍ）で精製して、２０５ｍｇの表題化合物（６−Ａ
ＮＣ）を得た。
７０モル％含有約０.２９ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌ
に溶かし、トリエチルアミン８１μｌ（０.５８ミリモ
ル）を加えた。これに撹拌下、１４−ブロモダウノマイ
シン塩酸塩１８７ｍｇ（０.２９ミリモル）を添加して
室温で１.５時間反応させた。氷冷下、クロロホルム／
メタノール（４：１）２５ｍｌを注加して沈殿物を得、
これをクロロホルム／メタノール（２：１）２０ｍｌで
洗浄後乾燥して、７８９ｍｇの赤色粉末を得た。この粉
末をＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.,ＬＴＤ.ＯＤＳ−Ａ
１２０−３５０／２５０；展開溶媒 ０.１％酢酸水／ア
セトニトリル＝６００：２００；カラム径３ｃｍ、高２
１ｃｍ）で精製して、２０５ｍｇの表題化合物（６−Ａ
ＮＣ）を得た。
【００６０】以下にこの化合物の理化学的性質を示す。
【００６１】紫外可視吸収スペクトル（水中；λｍａ
ｘ） ４８６、３３８、２８５（ｓ）、２３６ｎｍ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３３７７、２９３４、１７２４、１６２０、１５８３、
１４１４、１２１３、１１５５、１０８０、１０２５ｃ
ｍ-1 ＦＡＢマススペクトル（マトリックス：グリセリン／チ
オグリセリン＝１／１［ｖ／ｖ］） ポジティブ：２０２０（［Ｍ＋Ｈ]+）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、重ジメチ
ルスルホキシド中） アドリアマイシン部分 δ(ｐｐｍ） １.２１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、５′−ＣＨ3）、
１.６９（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｈ−２′
ａ）、１.９０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２′ｂ）、２.２０（１
Ｈ、ｍ、Ｈ−８ａ）、２.３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈ
ｚ、Ｈ−８ｂ）、２.９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、
Ｈ−１０ａ）、３.１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｈ
−１０ｂ）、４.００（３Ｈ、ｓ、４−ＯＣＨ3）、４.
２３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、Ｈ−５′）、５.０２
（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−７）、５.３３（１Ｈ、ｂｒｓ、
Ｈ−１′）、５.４９（２Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−１４）、７.
６９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、７.９２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−
１、Ｈ−２） スペーサー部分（ナフタレンジカルボン酸）δ(ｐｐ
ｍ） ７.７５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５″、Ｈ−６″）、８.１８
（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.３、５.９Ｈｚ、Ｈ−４″、Ｈ−
７″）、８.４３、８.４９（１Ｈ×２、ｓ×２、Ｈ−
３″、Ｈ−８″） γＣＤ結合部分 δ(ｐｐｍ） ４.０１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４.３９（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−６″′ａ）、４.５９（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１
１Ｈｚ、Ｈ−６″′ｂ）実施例６
ｘ） ４８６、３３８、２８５（ｓ）、２３６ｎｍ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３３７７、２９３４、１７２４、１６２０、１５８３、
１４１４、１２１３、１１５５、１０８０、１０２５ｃ
ｍ-1 ＦＡＢマススペクトル（マトリックス：グリセリン／チ
オグリセリン＝１／１［ｖ／ｖ］） ポジティブ：２０２０（［Ｍ＋Ｈ]+）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、重ジメチ
ルスルホキシド中） アドリアマイシン部分 δ(ｐｐｍ） １.２１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、５′−ＣＨ3）、
１.６９（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｈ−２′
ａ）、１.９０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２′ｂ）、２.２０（１
Ｈ、ｍ、Ｈ−８ａ）、２.３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈ
ｚ、Ｈ−８ｂ）、２.９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、
Ｈ−１０ａ）、３.１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｈ
−１０ｂ）、４.００（３Ｈ、ｓ、４−ＯＣＨ3）、４.
２３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、Ｈ−５′）、５.０２
（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−７）、５.３３（１Ｈ、ｂｒｓ、
Ｈ−１′）、５.４９（２Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−１４）、７.
６９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、７.９２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−
１、Ｈ−２） スペーサー部分（ナフタレンジカルボン酸）δ(ｐｐ
ｍ） ７.７５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５″、Ｈ−６″）、８.１８
（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.３、５.９Ｈｚ、Ｈ−４″、Ｈ−
７″）、８.４３、８.４９（１Ｈ×２、ｓ×２、Ｈ−
３″、Ｈ−８″） γＣＤ結合部分 δ(ｐｐｍ） ４.０１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４.３９（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−６″′ａ）、４.５９（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１
１Ｈｚ、Ｈ−６″′ｂ）実施例６
【００６２】
【化９】
【００６３】アドリアマイシン（１４位）−ｃｉｓ−シ
クロヘキサンジカルボン酸−（６位）γシクロデキスト
リン結合体（６−ＡＣＣ）の製造 γ−ＣＤ１０１７ｍｇ（０.７８４ミリモル）をＤＭＦ
１ｍｌに懸濁し、さらにピリジン５ｍｌを加え溶解し
た。撹拌下、無水ｃｉｓ−シクロヘキサンジカルボン酸
１２３ｍｇ（０.７９６ミリモル）を添加し、室温で２
０時間反応させた。反応液をクロロホルム１００ｍｌに
注加して沈殿物を得、これを濾過し、クロロホルム２０
ｍｌで洗浄後６０℃で乾燥して、１１９８ｍｇの６−Ｏ
−（ｃｉｓ−シクロヘキサンジカルボン酸）γシクロデ
キストリン モノエステル（以下６−ＣＣと略；６−Ｃ
Ｃとして約５０モル％含有）を得た。
クロヘキサンジカルボン酸−（６位）γシクロデキスト
リン結合体（６−ＡＣＣ）の製造 γ−ＣＤ１０１７ｍｇ（０.７８４ミリモル）をＤＭＦ
１ｍｌに懸濁し、さらにピリジン５ｍｌを加え溶解し
た。撹拌下、無水ｃｉｓ−シクロヘキサンジカルボン酸
１２３ｍｇ（０.７９６ミリモル）を添加し、室温で２
０時間反応させた。反応液をクロロホルム１００ｍｌに
注加して沈殿物を得、これを濾過し、クロロホルム２０
ｍｌで洗浄後６０℃で乾燥して、１１９８ｍｇの６−Ｏ
−（ｃｉｓ−シクロヘキサンジカルボン酸）γシクロデ
キストリン モノエステル（以下６−ＣＣと略；６−Ｃ
Ｃとして約５０モル％含有）を得た。
【００６４】粗６−ＣＣ（６−ＣＣとして約５０モル％
含有）１１９８ｍｇをＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.,Ｌ
ＴＤ.ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒
水／メタノール＝５：１〜１：１；カラム径３ｃｍ、高
２５ｃｍ）にて精製し、６−ＣＣ４１９ｍｇを得た。
含有）１１９８ｍｇをＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.,Ｌ
ＴＤ.ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒
水／メタノール＝５：１〜１：１；カラム径３ｃｍ、高
２５ｃｍ）にて精製し、６−ＣＣ４１９ｍｇを得た。
【００６５】以下にこの化合物の理化学的性質を示す。
【００６６】ＦＡＢマススペクトル（マトリックス：グ
リセリン） ポジティブ：１４５１（[Ｍ＋Ｈ]+）、ネガティブ：１
４４９（[Ｍ−Ｈ]-）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４０
０ＭＨｚ、重ジメチルスルホキシド中、６０℃）δ(ｐ
ｐｍ） １.３６（４Ｈ、ｍ、Ｈ−４″、Ｈ−５″）、１.６７、
１.９０（２Ｈ×２、ｍ×２、Ｈ−３″、Ｈ−６″）、
２.７２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２″、Ｈ−７″）、３.７７
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.１、１０.３Ｈｚ、Ｈ−
５″′）、４.００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.１、１１.５
Ｈｚ、Ｈ−６″′ａ）、４.４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.
５Ｈｚ、Ｈ−６″′ｂ） 精製６−ＣＣ１０５ｍｇ（０.０７２４ミリモル）をＤ
ＭＦ４ｍｌに溶かし、トリエチルアミン２０μｌ（０.
１４５ミリモル）を加えた。撹拌下、１４−ブロモダウ
ノマイシン塩酸塩４６.６ｍｇ（０.０７２４ミリモル）
を添加し室温で１.５時間反応させた。氷冷下、クロロ
ホルム２０ｍｌ、イソプロピルエーテル１０ｍｌを加え
て沈殿物を得、これをクロロホルム５ｍｌ、イソプロピ
ルエーテル５ｍｌの混合溶媒で洗浄して、粗６−ＡＣＣ
の粉末１５２ｍｇを得た。この粉末をＯＤＳカラム（Ｙ
ＭＣ ＣＯ.,ＬＴＤ.ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５
０；展開溶媒 ０.１％酢酸水／アセトニトリル＝６０
０：２００；カラム径１.６ｃｍ、高２１ｃｍ）で精製
して、８７.５ｍｇの表題化合物（６−ＡＣＣ）を得
た。以下にこの化合物の理化学的性質を示す。
リセリン） ポジティブ：１４５１（[Ｍ＋Ｈ]+）、ネガティブ：１
４４９（[Ｍ−Ｈ]-）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４０
０ＭＨｚ、重ジメチルスルホキシド中、６０℃）δ(ｐ
ｐｍ） １.３６（４Ｈ、ｍ、Ｈ−４″、Ｈ−５″）、１.６７、
１.９０（２Ｈ×２、ｍ×２、Ｈ−３″、Ｈ−６″）、
２.７２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２″、Ｈ−７″）、３.７７
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.１、１０.３Ｈｚ、Ｈ−
５″′）、４.００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.１、１１.５
Ｈｚ、Ｈ−６″′ａ）、４.４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.
５Ｈｚ、Ｈ−６″′ｂ） 精製６−ＣＣ１０５ｍｇ（０.０７２４ミリモル）をＤ
ＭＦ４ｍｌに溶かし、トリエチルアミン２０μｌ（０.
１４５ミリモル）を加えた。撹拌下、１４−ブロモダウ
ノマイシン塩酸塩４６.６ｍｇ（０.０７２４ミリモル）
を添加し室温で１.５時間反応させた。氷冷下、クロロ
ホルム２０ｍｌ、イソプロピルエーテル１０ｍｌを加え
て沈殿物を得、これをクロロホルム５ｍｌ、イソプロピ
ルエーテル５ｍｌの混合溶媒で洗浄して、粗６−ＡＣＣ
の粉末１５２ｍｇを得た。この粉末をＯＤＳカラム（Ｙ
ＭＣ ＣＯ.,ＬＴＤ.ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５
０；展開溶媒 ０.１％酢酸水／アセトニトリル＝６０
０：２００；カラム径１.６ｃｍ、高２１ｃｍ）で精製
して、８７.５ｍｇの表題化合物（６−ＡＣＣ）を得
た。以下にこの化合物の理化学的性質を示す。
【００６７】紫外可視吸収スペクトル（水中；λｍａ
ｘ） ４８１、２９１、２５４、２３４ｎｍ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３４０３、２９３６、１７３０、１６２０、１５８３、
１４１５、１２８４、１２１１、１１５７、１０８０ｃ
ｍ-1 ＦＡＢマススペクトル（マトリックス：グリセリン／チ
オグリセリン＝１／１［ｖ／ｖ］） ポジイブ：１９７６（[Ｍ＋Ｈ]+)、ネガティブ：１９７
４（[Ｍ−Ｈ]-） 1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００
ＭＨｚ、重ジメチルスルホキシド中）アドリアマイシン
部分 δ(ｐｐｍ） １.１６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、５′−ＣＨ3）、
１.６６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｈ−２′
ａ）、１.８６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２′ｂ）、２.１２（１
Ｈ、ｍ、Ｈ−８ａ）、２.２４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１
４Ｈｚ、Ｈ−８ｂ）、２.８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８.５
Ｈｚ、Ｈ−１０ａ）、３.０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８.５
Ｈｚ、Ｈ−１０ｂ）、３.９９（３Ｈ、ｓ、４−ＯＣ
Ｈ3）、４.１８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、Ｈ−
５′）、４.９７（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−７）、５.１０
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｈ−１４ａ）、５.２９
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｈ−１４ｂ）、５.３０
（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−１′）、７.６６（１Ｈ、ｍ、Ｈ
−３）、７.９２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−１、Ｈ−２） スペーサー部分（ｃｉｓ−シクロヘキサンジカルボン
酸）δ(ｐｐｍ） １.３０〜１.５０（４Ｈ、ｍ、Ｈ−４″、Ｈ−５″）、
１.６９〜１.８２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３″ａ、Ｈ−６″
ａ）、１.８６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６″ｂ）、１.９８（１
Ｈ、ｍ、Ｈ−３″ｂ）、２.８５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−
７″）、３.０２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２″） γＣＤ結合部分 δ(ｐｐｍ） ３.７８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４.０３（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−６″′ａ）、４.４１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１
１Ｈｚ、Ｈ−６″′ｂ）実施例７ ［アドリアマイシン（１４位）−（フタル酸）］2−
（６位）γシクロデキストリン結合体（Ａ２Ｐ２Ｃ）の
製造 γ−ＣＤ１２９７ｍｇ（１ミリモル）をＤＭＦ１.３ｍ
ｌに懸濁、これにピリジン６.５ｍｌを加えて溶解し
た。撹拌下、無水フタル酸２９６ｍｇ（２ミリモル）を
添加し、室温で５時間反応させた。反応液をクロロホル
ム６０ｍｌに注加して沈殿物を得、これを濾過し、クロ
ロホルム５０ｍｌで洗浄後乾燥して、１４００ｍｇの
６,６′−ジ−Ｏ−ファロイルγシクロデキストリン
（以下６,６′−Ｐ２Ｃと略）を得た。この粗粉末１３
５０ｍｇをＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.,ＬＴＤ.ＯＤＳ
−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒 水／メタノー
ル＝５：１；カラム径３ｃｍ、高２７ｃｍ）にて精製
し、５７０ｍｇの６,６′−Ｐ２Ｃを得た。
ｘ） ４８１、２９１、２５４、２３４ｎｍ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３４０３、２９３６、１７３０、１６２０、１５８３、
１４１５、１２８４、１２１１、１１５７、１０８０ｃ
ｍ-1 ＦＡＢマススペクトル（マトリックス：グリセリン／チ
オグリセリン＝１／１［ｖ／ｖ］） ポジイブ：１９７６（[Ｍ＋Ｈ]+)、ネガティブ：１９７
４（[Ｍ−Ｈ]-） 1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００
ＭＨｚ、重ジメチルスルホキシド中）アドリアマイシン
部分 δ(ｐｐｍ） １.１６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、５′−ＣＨ3）、
１.６６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｈ−２′
ａ）、１.８６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２′ｂ）、２.１２（１
Ｈ、ｍ、Ｈ−８ａ）、２.２４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１
４Ｈｚ、Ｈ−８ｂ）、２.８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８.５
Ｈｚ、Ｈ−１０ａ）、３.０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８.５
Ｈｚ、Ｈ−１０ｂ）、３.９９（３Ｈ、ｓ、４−ＯＣ
Ｈ3）、４.１８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、Ｈ−
５′）、４.９７（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−７）、５.１０
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｈ−１４ａ）、５.２９
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｈ−１４ｂ）、５.３０
（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−１′）、７.６６（１Ｈ、ｍ、Ｈ
−３）、７.９２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−１、Ｈ−２） スペーサー部分（ｃｉｓ−シクロヘキサンジカルボン
酸）δ(ｐｐｍ） １.３０〜１.５０（４Ｈ、ｍ、Ｈ−４″、Ｈ−５″）、
１.６９〜１.８２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３″ａ、Ｈ−６″
ａ）、１.８６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６″ｂ）、１.９８（１
Ｈ、ｍ、Ｈ−３″ｂ）、２.８５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−
７″）、３.０２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２″） γＣＤ結合部分 δ(ｐｐｍ） ３.７８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４.０３（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−６″′ａ）、４.４１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１
１Ｈｚ、Ｈ−６″′ｂ）実施例７ ［アドリアマイシン（１４位）−（フタル酸）］2−
（６位）γシクロデキストリン結合体（Ａ２Ｐ２Ｃ）の
製造 γ−ＣＤ１２９７ｍｇ（１ミリモル）をＤＭＦ１.３ｍ
ｌに懸濁、これにピリジン６.５ｍｌを加えて溶解し
た。撹拌下、無水フタル酸２９６ｍｇ（２ミリモル）を
添加し、室温で５時間反応させた。反応液をクロロホル
ム６０ｍｌに注加して沈殿物を得、これを濾過し、クロ
ロホルム５０ｍｌで洗浄後乾燥して、１４００ｍｇの
６,６′−ジ−Ｏ−ファロイルγシクロデキストリン
（以下６,６′−Ｐ２Ｃと略）を得た。この粗粉末１３
５０ｍｇをＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.,ＬＴＤ.ＯＤＳ
−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒 水／メタノー
ル＝５：１；カラム径３ｃｍ、高２７ｃｍ）にて精製
し、５７０ｍｇの６,６′−Ｐ２Ｃを得た。
【００６８】以下にこの化合物の理化学的性質を示す。
【００６９】ＦＡＢマススペクトル（マトリックス：グ
リセリン） ポジティブ：１５９３（[Ｍ＋Ｈ]+）、ネガティブ：１
５９１（[Ｍ−Ｈ]-）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４０
０ＭＨｚ、重ジメチルスルホキシド中、５０℃）δ(ｐ
ｐｍ） ３.９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４.２５（２Ｈ、ｍ、
Ｈ−６″′ａ）、４.５５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−６″′
ｂ）、７.４〜７.６（８Ｈ、ｍ、フタロイル−Ｈ）粗
６,６′−Ｐ２Ｃ４１３ｍｇ（約０.２６ミリモル）をＤ
ＭＦ８ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１４５μｌ
（１.０４ミリモル）を加えた。撹拌下、１４−ブロモ
ダウノマイシン塩酸塩４１８ｍｇ（０.６５ミリモル）
を添加し室温で２時間反応させた。氷冷下、クロロホル
ム２４ｍｌを注加して沈殿物を得、これを濾過し、エタ
ノール２０ｍｌで洗浄後乾燥して７２３ｍｇの赤色粉末
を得た。この粉末をＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.,ＬＴ
Ｄ.ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒 ０.
１％酢酸水／アセトニトリル＝２：１；カラム径３ｃ
ｍ、高２５ｃｍ、１５ｇ／フラクション）で精製した。
フラクション１２、１３の区分より粗Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉ
（３５ｍｇ）、フラクション１８、１９の区分よりＡ２
Ｐ２Ｃ−ＩＩ（２０ｍｇ）を得た。粗Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉは
再度ＯＤＳカラム（ＹＭＣＣＯ.,ＬＴＤ.ＯＤＳ−Ａ １
２０−３５０／２５０；展開溶媒 ０.１％酢酸水／メタ
ノール＝２：３；カラム径２.２ｃｍ、高２０ｃｍ）で
精製し、Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉ １２ｍｇを得た。
リセリン） ポジティブ：１５９３（[Ｍ＋Ｈ]+）、ネガティブ：１
５９１（[Ｍ−Ｈ]-）1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４０
０ＭＨｚ、重ジメチルスルホキシド中、５０℃）δ(ｐ
ｐｍ） ３.９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４.２５（２Ｈ、ｍ、
Ｈ−６″′ａ）、４.５５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−６″′
ｂ）、７.４〜７.６（８Ｈ、ｍ、フタロイル−Ｈ）粗
６,６′−Ｐ２Ｃ４１３ｍｇ（約０.２６ミリモル）をＤ
ＭＦ８ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１４５μｌ
（１.０４ミリモル）を加えた。撹拌下、１４−ブロモ
ダウノマイシン塩酸塩４１８ｍｇ（０.６５ミリモル）
を添加し室温で２時間反応させた。氷冷下、クロロホル
ム２４ｍｌを注加して沈殿物を得、これを濾過し、エタ
ノール２０ｍｌで洗浄後乾燥して７２３ｍｇの赤色粉末
を得た。この粉末をＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ.,ＬＴ
Ｄ.ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒 ０.
１％酢酸水／アセトニトリル＝２：１；カラム径３ｃ
ｍ、高２５ｃｍ、１５ｇ／フラクション）で精製した。
フラクション１２、１３の区分より粗Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉ
（３５ｍｇ）、フラクション１８、１９の区分よりＡ２
Ｐ２Ｃ−ＩＩ（２０ｍｇ）を得た。粗Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉは
再度ＯＤＳカラム（ＹＭＣＣＯ.,ＬＴＤ.ＯＤＳ−Ａ １
２０−３５０／２５０；展開溶媒 ０.１％酢酸水／メタ
ノール＝２：３；カラム径２.２ｃｍ、高２０ｃｍ）で
精製し、Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉ １２ｍｇを得た。
【００７０】以下にこれら化合物の理化学的性質を示
す。
す。
【００７１】Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉ ＨＰＬＣ−１：Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉ保持時間＝６.５分 カラム：ＹＭＣ−Pack Ａ−３１２ Ｓ−５ １２０Ａ Ｏ
ＤＳ移動相：０.０５Ｍギ酸アンモニウムバッファー
（ｐＨ＝４.０）：メタノール＝２：３ 流速：１.５ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２５４ｎｍ 紫外可視吸収スペクトル（水中；λｍａｘ） ４８５、２３４ｎｍ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３３８９、２９３７、１７２４、１６１８、１５８１、
１４１０、１２８６、１１５５、１０８０、１０２８ｃ
ｍ-1 1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、重ジメチ
ルスルホキシド中）δ（ｐｐｍ） １.２（６Ｈ、ｄ、５′−ＣＨ3×２）、３.８〜４.１
（８Ｈ、ｍ、γＣＤ結合部Ｈ−５×２、４−ＯＣＨ3×
２）、４.８〜５.０（１０Ｈ、ｍ、γＣＤ−Ｈ−１、Ｈ
−７×２）、５.３〜５.６（６Ｈ、ｍ、Ｈ−１′×２、
Ｈ−１４×４）、７.３〜８.０（１４Ｈ、ｍ、Ｈ−１×
２、Ｈ−２×２、Ｈ−３×２、フタロイル−Ｈ×２）Ａ２Ｐ２Ｃ−ＩＩ ＨＰＬＣ−１：Ａ２Ｐ２Ｃ−ＩＩ保持時間＝９.２分 カラム：ＹＭＣ−Pack Ａ−３１２ Ｓ−５ １２０Ａ Ｏ
ＤＳ 移動相：０.０５Ｍギ酸アンモニウムバッファー（ｐＨ
＝４.０）：メタノール＝２：３ 流速：１.５ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２５４ｎｍ 紫外可視吸収スペクトル（水中；λｍａｘ） ４８８、２３３ｎｍ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３３８７、２９３６、１７２４、１６１８、１５８１、
１４１２、１２８６、１１５５、１０８０、１０２８ｃ
ｍ-1 1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、重ジメチ
ルスルホキシド中）δ（ｐｐｍ） １.２（６Ｈ、ｂｒｓ、５′−ＣＨ3×２）、４.８〜５.
０（１０Ｈ、ｍ、γＣＤ−Ｈ−１、Ｈ−７×２）、７.
３〜８.０（１４Ｈ、ｍ、Ｈ−１×２、Ｈ−２×２、Ｈ
−３×２、フタロイル−Ｈ×２） 以上の理化学的性質より、Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉ及びＡ２Ｐ２
Ｃ−ＩＩはそれぞれＣＤ１個に対して（アドリアマイシ
ン−フタル酸）単位が２個結合した構造を有し、Ａ２Ｐ
２Ｃ−ＩとＡ２Ｐ２Ｃ−ＩＩとはＣＤに対する上記単位
の結合部位が相異する物質である。
ＤＳ移動相：０.０５Ｍギ酸アンモニウムバッファー
（ｐＨ＝４.０）：メタノール＝２：３ 流速：１.５ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２５４ｎｍ 紫外可視吸収スペクトル（水中；λｍａｘ） ４８５、２３４ｎｍ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３３８９、２９３７、１７２４、１６１８、１５８１、
１４１０、１２８６、１１５５、１０８０、１０２８ｃ
ｍ-1 1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、重ジメチ
ルスルホキシド中）δ（ｐｐｍ） １.２（６Ｈ、ｄ、５′−ＣＨ3×２）、３.８〜４.１
（８Ｈ、ｍ、γＣＤ結合部Ｈ−５×２、４−ＯＣＨ3×
２）、４.８〜５.０（１０Ｈ、ｍ、γＣＤ−Ｈ−１、Ｈ
−７×２）、５.３〜５.６（６Ｈ、ｍ、Ｈ−１′×２、
Ｈ−１４×４）、７.３〜８.０（１４Ｈ、ｍ、Ｈ−１×
２、Ｈ−２×２、Ｈ−３×２、フタロイル−Ｈ×２）Ａ２Ｐ２Ｃ−ＩＩ ＨＰＬＣ−１：Ａ２Ｐ２Ｃ−ＩＩ保持時間＝９.２分 カラム：ＹＭＣ−Pack Ａ−３１２ Ｓ−５ １２０Ａ Ｏ
ＤＳ 移動相：０.０５Ｍギ酸アンモニウムバッファー（ｐＨ
＝４.０）：メタノール＝２：３ 流速：１.５ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２５４ｎｍ 紫外可視吸収スペクトル（水中；λｍａｘ） ４８８、２３３ｎｍ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３３８７、２９３６、１７２４、１６１８、１５８１、
１４１２、１２８６、１１５５、１０８０、１０２８ｃ
ｍ-1 1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、重ジメチ
ルスルホキシド中）δ（ｐｐｍ） １.２（６Ｈ、ｂｒｓ、５′−ＣＨ3×２）、４.８〜５.
０（１０Ｈ、ｍ、γＣＤ−Ｈ−１、Ｈ−７×２）、７.
３〜８.０（１４Ｈ、ｍ、Ｈ−１×２、Ｈ−２×２、Ｈ
−３×２、フタロイル−Ｈ×２） 以上の理化学的性質より、Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉ及びＡ２Ｐ２
Ｃ−ＩＩはそれぞれＣＤ１個に対して（アドリアマイシ
ン−フタル酸）単位が２個結合した構造を有し、Ａ２Ｐ
２Ｃ−ＩとＡ２Ｐ２Ｃ−ＩＩとはＣＤに対する上記単位
の結合部位が相異する物質である。
【００７２】実施例８ アドリアマイシン−ジカルボン酸−γシクロデキストリ
ン結合体の注射用製剤 本発明のアドリアマイシン誘導体５０ｍｇ及びＤ−マン
ニトール１００ｍｇをとり、蒸留水を加えて溶解した。
この溶液をメンブランフィルターにより無菌処理を行な
い、更に凍結乾燥を行なって注射用製剤を調製した。
ン結合体の注射用製剤 本発明のアドリアマイシン誘導体５０ｍｇ及びＤ−マン
ニトール１００ｍｇをとり、蒸留水を加えて溶解した。
この溶液をメンブランフィルターにより無菌処理を行な
い、更に凍結乾燥を行なって注射用製剤を調製した。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年１１月１４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】 このようにして得られるアシル化シクロ
デキストリンは、第二段階のアシル化反応として引き続
きそのまま、原料として用いたジカルボン酸無水物１モ
ル当たり１／１６〜１モルの１４−ハロダウノマイシン
の塩、好ましくは、１４−ブロモダウノマイシン塩酸塩
（米国特許第３，８０３，１２４号明細書記載）と、一
般に約０〜５０℃、好ましくは約１０〜３０℃において
反応させることができる。かくして得られる本発明の前
記式（Ｉ）のアドリアマイシン誘導体は、それ自体既知
の方法、例えば反応液に適当な有機溶媒（例：クロロホ
ルム、イソプロピルエーテル、エタノール等）を加える
ことにより、沈殿物として得ることができる。さらに精
製を必要とする場合は、例えば、オクタデシルシリカゲ
ル（ＯＤＳ）系を用いた逆相カラムクロマトグラフィー
等の通常の方法により分離、精製することができる。
デキストリンは、第二段階のアシル化反応として引き続
きそのまま、原料として用いたジカルボン酸無水物１モ
ル当たり１／１６〜１モルの１４−ハロダウノマイシン
の塩、好ましくは、１４−ブロモダウノマイシン塩酸塩
（米国特許第３，８０３，１２４号明細書記載）と、一
般に約０〜５０℃、好ましくは約１０〜３０℃において
反応させることができる。かくして得られる本発明の前
記式（Ｉ）のアドリアマイシン誘導体は、それ自体既知
の方法、例えば反応液に適当な有機溶媒（例：クロロホ
ルム、イソプロピルエーテル、エタノール等）を加える
ことにより、沈殿物として得ることができる。さらに精
製を必要とする場合は、例えば、オクタデシルシリカゲ
ル（ＯＤＳ）系を用いた逆相カラムクロマトグラフィー
等の通常の方法により分離、精製することができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３９】
【実施例】実施例１ アドリアマイシン−コハク酸−γシクロデキストリン結
合体（ＡＳＣ）の製造 γＣＤ５２０ｍｇ（０．４ミリモル）及び無水コハク酸
８０ｍｇ（０．８ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解
後、トリエチルアミン１４０μｌ（１．０ミリモル）を
加えて室温で２時間反応させた。引き続き、この液に１
４−ブロモダウノマイシン塩酸塩２５７ｍｇ（０．４ミ
リモル）を添加して室温で１５時間反応させた。氷冷
下、反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、生成した沈
殿物を濾過し、これをメタノール３０ｍｌで洗浄後乾燥
して７３０ｍｇの赤色粉末を得た。更にこの粉末２００
ｍｇを用いてＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ．，ＬＴＤ．
ＯＤＳ−Ａ１２０−３５０／２５０：展開溶媒 水／ア
セトニトリル／酢酸＝７００：３００：１；カラム径
１．６ｃｍ、高２０ｃｍ）にて精製し、後記ＨＰＬＣ−
１の条件で純度９９％以上の画分を集め、１１５ｍｇの
表題化合物（ＡＳＣ）を得た。ＡＳＣは、３種の主成分
（物質１〜３）より構成されている。
合体（ＡＳＣ）の製造 γＣＤ５２０ｍｇ（０．４ミリモル）及び無水コハク酸
８０ｍｇ（０．８ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解
後、トリエチルアミン１４０μｌ（１．０ミリモル）を
加えて室温で２時間反応させた。引き続き、この液に１
４−ブロモダウノマイシン塩酸塩２５７ｍｇ（０．４ミ
リモル）を添加して室温で１５時間反応させた。氷冷
下、反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、生成した沈
殿物を濾過し、これをメタノール３０ｍｌで洗浄後乾燥
して７３０ｍｇの赤色粉末を得た。更にこの粉末２００
ｍｇを用いてＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ．，ＬＴＤ．
ＯＤＳ−Ａ１２０−３５０／２５０：展開溶媒 水／ア
セトニトリル／酢酸＝７００：３００：１；カラム径
１．６ｃｍ、高２０ｃｍ）にて精製し、後記ＨＰＬＣ−
１の条件で純度９９％以上の画分を集め、１１５ｍｇの
表題化合物（ＡＳＣ）を得た。ＡＳＣは、３種の主成分
（物質１〜３）より構成されている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】 紫外可視吸収スペクトル（水中；λｍ
ａｘ） ４８４、２９０、２５４、２３４ｎｍ ４８４ｎｍ吸光度より本品中アドリアマイシン含有率は
２６．８％ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３３８０、２９００、１７２５、１６１０、１５８０、
１４０５、１２８０、１１５０、１０２５ｃｍ−１ ＨＰＬＣ−１：ＡＳＣ−（物質１〜３）−保持時間＝
２．１分 カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ａ−３１２ Ｓ−５１２０
Ａ ＯＤＳ移動相：０．０５Ｍギ酸アンモニウムバッフ
ァー（ｐＨ＝４．０）：アセトニトリル＝６：４ 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２５４ｎｍ カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ａ−３１２ Ｓ−５１２０
Ａ ＯＤＳ移動相：０．０５Ｍギ酸アンモニウムバッフ
ァー（ｐＨ＝４．０）：メタノール：アセトニトリル＝
６：３：１ 流速：１．５ｍｌ／ｍｉｍ 測定波長：２５４ｎｍ実施例２ アドリアマイシン−フタル酸−γシクロデキストリン結
合体（ＡＰＣ）の製造 γＣＤ５２０ｍｇ（０．４ミリモル）及び無水フタル酸
１１８ｍｇ（０．８ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解
後、トリエチルアミン１４０μｌ（１．０ミリモル）を
加えて室温で２時間反応させた。この液に１４−ブロモ
ダウノマイシン塩酸塩２５７ｍｇ（０．４ミリモル）を
添加して室温で１５時間反応させた。反応液にクロロホ
ルム２０ｍｌを加え、生成した沈殿物を濾過し、これを
クロロホルム／メタノール（１：１）２０ｍｌで洗浄後
乾燥して６７７ｍｇの赤色粉末を得た。更にこの粉末２
００ｍｇを用いてＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ．，ＬＴ
Ｄ．ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒
水／アセトニトリル／酢酸＝７００：３００：１；カラ
ム径１．６ｃｍ、高２０ｃｍ）にて精製し、後記ＨＰＬ
Ｃ−１の条件で純度９９％以上の画分を集め、３８ｍｇ
の表題化合物（ＡＰＣ）を得た。ＡＰＣは、３種の主成
分（物質１〜３）より構成されている。
ａｘ） ４８４、２９０、２５４、２３４ｎｍ ４８４ｎｍ吸光度より本品中アドリアマイシン含有率は
２６．８％ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３３８０、２９００、１７２５、１６１０、１５８０、
１４０５、１２８０、１１５０、１０２５ｃｍ−１ ＨＰＬＣ−１：ＡＳＣ−（物質１〜３）−保持時間＝
２．１分 カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ａ−３１２ Ｓ−５１２０
Ａ ＯＤＳ移動相：０．０５Ｍギ酸アンモニウムバッフ
ァー（ｐＨ＝４．０）：アセトニトリル＝６：４ 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２５４ｎｍ カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ａ−３１２ Ｓ−５１２０
Ａ ＯＤＳ移動相：０．０５Ｍギ酸アンモニウムバッフ
ァー（ｐＨ＝４．０）：メタノール：アセトニトリル＝
６：３：１ 流速：１．５ｍｌ／ｍｉｍ 測定波長：２５４ｎｍ実施例２ アドリアマイシン−フタル酸−γシクロデキストリン結
合体（ＡＰＣ）の製造 γＣＤ５２０ｍｇ（０．４ミリモル）及び無水フタル酸
１１８ｍｇ（０．８ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解
後、トリエチルアミン１４０μｌ（１．０ミリモル）を
加えて室温で２時間反応させた。この液に１４−ブロモ
ダウノマイシン塩酸塩２５７ｍｇ（０．４ミリモル）を
添加して室温で１５時間反応させた。反応液にクロロホ
ルム２０ｍｌを加え、生成した沈殿物を濾過し、これを
クロロホルム／メタノール（１：１）２０ｍｌで洗浄後
乾燥して６７７ｍｇの赤色粉末を得た。更にこの粉末２
００ｍｇを用いてＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ．，ＬＴ
Ｄ．ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒
水／アセトニトリル／酢酸＝７００：３００：１；カラ
ム径１．６ｃｍ、高２０ｃｍ）にて精製し、後記ＨＰＬ
Ｃ−１の条件で純度９９％以上の画分を集め、３８ｍｇ
の表題化合物（ＡＰＣ）を得た。ＡＰＣは、３種の主成
分（物質１〜３）より構成されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５２】 この−部を実施例３と同様にして精製
し、精製６−ＰＣを得た。
し、精製６−ＰＣを得た。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６７】 紫外可視吸収スペクトル（水中；λｍａ
ｘ） ４８１、２９１、２５４、２３４ｎｍ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３４０３、２９３６、１７３０、１６２０、１５８３、
１４１５、１２８４、１２１１、１１５７、１０８０ｃ
ｍ−１ ＦＡＢマススペクトル（マトリックス：グリセリン／
チオグリセリン＝１／１［ｖ／ｖ］）ポジティブ ：１９７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ネガティブ：
１９７４（［Ｍ−Ｈ］−）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
（４００ＭＨｚ、重ジメチルスルホキシド中）アドリア
マイシン部分δ（ｐｐｍ） １．１６ （３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、５′−Ｃ
Ｈ３）、１．６６（１Ｈ、ｂｒｄ 、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｈ
−２′ａ）、１．８６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２′ｂ）、２．
１２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−８ａ）、２．２４（１Ｈ、ｂｒ
ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｈ−８ｂ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝１８．５Ｈｚ、Ｈ−１０ａ）、３．０６（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、Ｈ−１０ｂ）、３．９９（３
Ｈ、ｓ、４−ＯＣＨ３）、４．１８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝
６．６Ｈｚ、Ｈ−５′）、４．９７（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ
−７）、５．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｈ−１４
ａ）、５．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｈ−１４
ｂ）、５．３０（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−１′）、７．６６
（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、７．９２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−１、
Ｈ−２） スペーサー部分（ｃｉｓ−シクロヘキサンジカルボン
酸）δ（ｐｐｍ） １．３０〜１．５０（４Ｈ、ｍ、Ｈ−４″、Ｈ−
５″）、１．６９〜１．８２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３″ａ、
Ｈ−６″ａ）、１．８６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６″ｂ）、
１．９８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３″ｂ）、２．８５（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−７″）、３．０２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２″） γＣＤ結合部分δ（ｐｐｍ） ３．７８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４．０３（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−６″′ａ）、４．４１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１
１Ｈｚ、Ｈ−６″′ｂ）実施例７ ［アドリアマイシン（１４位）−（フタル酸）］２−
（６位）γシクロデキストリン結合体（Ａ２Ｐ２Ｃ）の
製造 γ−ＣＤ１２９７ｍｇ（１ミリモル）をＤＭＦ１．３ｍ
ｌに懸濁、これにピリジン６．５ｍｌを加えて溶解し
た。撹拌下、無水フタル酸２９６ｍｇ（２ミリモル）を
添加し、室温で５時間反応させた。反応液をクロロホル
ム６０ｍｌに注加して沈殿物を得、これを濾過し、クロ
ロホルム５０ｍｌで洗浄後乾燥して、１４００ｍｇの
６，６′−ジ−Ｏ−フタロイルγシクロデキストリン
（以下６，６′−Ｐ２Ｃと略）を得た。この粗粉末１３
５０ｍｇをＯＤＳカラム（ＹＭＣＣＯ．，ＬＴＤ．ＯＤ
Ｓ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒 水／メタ
ノール＝５：１；カラム径３ｃｍ、高２７ｃｍ）にて精
製し、５７０ｍｇの６，６′−Ｐ２Ｃを得た。
ｘ） ４８１、２９１、２５４、２３４ｎｍ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３４０３、２９３６、１７３０、１６２０、１５８３、
１４１５、１２８４、１２１１、１１５７、１０８０ｃ
ｍ−１ ＦＡＢマススペクトル（マトリックス：グリセリン／
チオグリセリン＝１／１［ｖ／ｖ］）ポジティブ ：１９７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ネガティブ：
１９７４（［Ｍ−Ｈ］−）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
（４００ＭＨｚ、重ジメチルスルホキシド中）アドリア
マイシン部分δ（ｐｐｍ） １．１６ （３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、５′−Ｃ
Ｈ３）、１．６６（１Ｈ、ｂｒｄ 、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｈ
−２′ａ）、１．８６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２′ｂ）、２．
１２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−８ａ）、２．２４（１Ｈ、ｂｒ
ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｈ−８ｂ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝１８．５Ｈｚ、Ｈ−１０ａ）、３．０６（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、Ｈ−１０ｂ）、３．９９（３
Ｈ、ｓ、４−ＯＣＨ３）、４．１８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝
６．６Ｈｚ、Ｈ−５′）、４．９７（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ
−７）、５．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｈ−１４
ａ）、５．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｈ−１４
ｂ）、５．３０（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−１′）、７．６６
（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、７．９２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−１、
Ｈ−２） スペーサー部分（ｃｉｓ−シクロヘキサンジカルボン
酸）δ（ｐｐｍ） １．３０〜１．５０（４Ｈ、ｍ、Ｈ−４″、Ｈ−
５″）、１．６９〜１．８２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３″ａ、
Ｈ−６″ａ）、１．８６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−６″ｂ）、
１．９８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３″ｂ）、２．８５（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−７″）、３．０２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２″） γＣＤ結合部分δ（ｐｐｍ） ３．７８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４．０３（１Ｈ、
ｍ、Ｈ−６″′ａ）、４．４１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１
１Ｈｚ、Ｈ−６″′ｂ）実施例７ ［アドリアマイシン（１４位）−（フタル酸）］２−
（６位）γシクロデキストリン結合体（Ａ２Ｐ２Ｃ）の
製造 γ−ＣＤ１２９７ｍｇ（１ミリモル）をＤＭＦ１．３ｍ
ｌに懸濁、これにピリジン６．５ｍｌを加えて溶解し
た。撹拌下、無水フタル酸２９６ｍｇ（２ミリモル）を
添加し、室温で５時間反応させた。反応液をクロロホル
ム６０ｍｌに注加して沈殿物を得、これを濾過し、クロ
ロホルム５０ｍｌで洗浄後乾燥して、１４００ｍｇの
６，６′−ジ−Ｏ−フタロイルγシクロデキストリン
（以下６，６′−Ｐ２Ｃと略）を得た。この粗粉末１３
５０ｍｇをＯＤＳカラム（ＹＭＣＣＯ．，ＬＴＤ．ＯＤ
Ｓ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒 水／メタ
ノール＝５：１；カラム径３ｃｍ、高２７ｃｍ）にて精
製し、５７０ｍｇの６，６′−Ｐ２Ｃを得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６９】 ＦＡＢマススぺクトル（マトリックス：
グリセリン） ポジティブ：１５９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ネガティブ：
１５９１（［Ｍ−Ｈ］−） １Ｈ−核磁気共鳴スペクト
ル（４００ＭＨｚ、重ジメチルスルホキシド中、５０
℃）δ（ｐｐｍ） ３．９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４．２５（２Ｈ、
ｍ、Ｈ−６″′ａ）、４．５５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−６″′
ｂ）、７．４〜７．６（８Ｈ、ｍ、フタロイル−Ｈ）
粗製６，６′−Ｐ２Ｃ４１３ｍｇ（約０．２６ミリモ
ル）をＤＭＦ８ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１４５
μｌ（１．０４ミリモルを加えた。撹拌下、１４−ブロ
モダウノマイシン塩酸塩４１８ｍｇ（０．６５ミリモ
ル）を添加し室温２時間反応させた。氷冷下、クロロホ
ルム２４ｍｌを注加して沈殿物を得、これを濾過し、エ
タノール２０ｍｌで洗浄後乾燥して７２３ｍｇの赤色粉
末を得た。この粉末をＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ．，
ＬＴＤ．ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶
媒０．１％酢酸水／アセトニトリル＝２：１；カラム径
３ｃｍ、高２５ｃｍ、１５ｇ／フラクション）で精製し
た。フラクション１２、１３の区分より粗Ａ２Ｐ２Ｃ−
Ｉ（３５ｍｇ）、フラクション１８、１９の区分よりＡ
２Ｐ２Ｃ−ＩＩ（２０ｍｇ）を得た。粗Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉ
は再度ＯＤＳカラム（ＹＭＣＣＯ．，ＬＴＤ．ＯＤＳ−
Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒 ０．１％酢酸
水／メタノール＝２：３；カラム径２．２ｃｍ、高２０
ｃｍ）で精製し、Ａ２Ｐ２Ｃ−１１２ｍｇを得た。 ─────────────────────────────────────────────────────
グリセリン） ポジティブ：１５９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ネガティブ：
１５９１（［Ｍ−Ｈ］−） １Ｈ−核磁気共鳴スペクト
ル（４００ＭＨｚ、重ジメチルスルホキシド中、５０
℃）δ（ｐｐｍ） ３．９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４．２５（２Ｈ、
ｍ、Ｈ−６″′ａ）、４．５５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−６″′
ｂ）、７．４〜７．６（８Ｈ、ｍ、フタロイル−Ｈ）
粗製６，６′−Ｐ２Ｃ４１３ｍｇ（約０．２６ミリモ
ル）をＤＭＦ８ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１４５
μｌ（１．０４ミリモルを加えた。撹拌下、１４−ブロ
モダウノマイシン塩酸塩４１８ｍｇ（０．６５ミリモ
ル）を添加し室温２時間反応させた。氷冷下、クロロホ
ルム２４ｍｌを注加して沈殿物を得、これを濾過し、エ
タノール２０ｍｌで洗浄後乾燥して７２３ｍｇの赤色粉
末を得た。この粉末をＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ．，
ＬＴＤ．ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶
媒０．１％酢酸水／アセトニトリル＝２：１；カラム径
３ｃｍ、高２５ｃｍ、１５ｇ／フラクション）で精製し
た。フラクション１２、１３の区分より粗Ａ２Ｐ２Ｃ−
Ｉ（３５ｍｇ）、フラクション１８、１９の区分よりＡ
２Ｐ２Ｃ−ＩＩ（２０ｍｇ）を得た。粗Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉ
は再度ＯＤＳカラム（ＹＭＣＣＯ．，ＬＴＤ．ＯＤＳ−
Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒 ０．１％酢酸
水／メタノール＝２：３；カラム径２．２ｃｍ、高２０
ｃｍ）で精製し、Ａ２Ｐ２Ｃ−１１２ｍｇを得た。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年１２月９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６９】 ＦＡＢマススペクトル（マトリックス：
グリセリン） ポジティブ：１５９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ネガティブ：
１５９１（［Ｍ−Ｈ］−）１ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、重ジメチ
ルスルホキシド中、５０℃）δ（ｐｐｍ） ３．９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４．２５（２Ｈ、
ｍ、Ｈ−６″′ａ）、４．５５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−６″′
ｂ）、７．４〜７．６（８Ｈ、ｍ、フタロイル−Ｈ）精
製６，６′−Ｐ２Ｃ４１３ｍｇ（約０．２６ミリモル）
をＤＭＦ８ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１４５μ１
（１．０４ミリモル）を加えた。撹拌下、１４−ブロモ
ダウノマイシン塩酸塩４１８ｍｇ（０．６５ミリモル）
を添加し室温で２時間反応させた。氷冷下、クロロホル
ム２４ｍｌを注加して沈殿物を得、これを濾過し、エタ
ノール２０ｍｌで洗浄後乾燥して７２３ｍｇの赤色粉末
を得た。この粉末をＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ．，Ｌ
ＴＤ．ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒
０．１％酢酸水／アセトニトリル＝２：１；カラム径３
ｃｍ、高２５ｃｍ、１５ｇ／フラクション）で精製し
た。フラクション１２、１３の区分より粗Ａ２Ｐ２Ｃ−
Ｉ（３５ｍｇ）、フラクション１８、１９の区分よりＡ
２Ｐ２Ｃ−ＩＩ（２０ｍｇ）を得た。粗Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉ
は再度ＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ．，ＬＴＤ．ＯＤＳ
−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒０．１％酢酸
水／メタノール＝２：３；カラム径２．２ｃｍ、高２０
ｃｍ）で精製し、Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉ １２ｍｇを得た。
グリセリン） ポジティブ：１５９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ネガティブ：
１５９１（［Ｍ−Ｈ］−）１ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、重ジメチ
ルスルホキシド中、５０℃）δ（ｐｐｍ） ３．９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５″′）、４．２５（２Ｈ、
ｍ、Ｈ−６″′ａ）、４．５５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−６″′
ｂ）、７．４〜７．６（８Ｈ、ｍ、フタロイル−Ｈ）精
製６，６′−Ｐ２Ｃ４１３ｍｇ（約０．２６ミリモル）
をＤＭＦ８ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１４５μ１
（１．０４ミリモル）を加えた。撹拌下、１４−ブロモ
ダウノマイシン塩酸塩４１８ｍｇ（０．６５ミリモル）
を添加し室温で２時間反応させた。氷冷下、クロロホル
ム２４ｍｌを注加して沈殿物を得、これを濾過し、エタ
ノール２０ｍｌで洗浄後乾燥して７２３ｍｇの赤色粉末
を得た。この粉末をＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ．，Ｌ
ＴＤ．ＯＤＳ−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒
０．１％酢酸水／アセトニトリル＝２：１；カラム径３
ｃｍ、高２５ｃｍ、１５ｇ／フラクション）で精製し
た。フラクション１２、１３の区分より粗Ａ２Ｐ２Ｃ−
Ｉ（３５ｍｇ）、フラクション１８、１９の区分よりＡ
２Ｐ２Ｃ−ＩＩ（２０ｍｇ）を得た。粗Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉ
は再度ＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＣＯ．，ＬＴＤ．ＯＤＳ
−Ａ １２０−３５０／２５０；展開溶媒０．１％酢酸
水／メタノール＝２：３；カラム径２．２ｃｍ、高２０
ｃｍ）で精製し、Ａ２Ｐ２Ｃ−Ｉ １２ｍｇを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 刀根 弘 神奈川県横浜市金沢区並木３−７−４− 1003 (72)発明者 小湊 嘉一郎 神奈川県大和市南林間６−４−30 (72)発明者 井口 博史 神奈川県横浜市保土ケ谷区桜ケ丘75 (72)発明者 平野 伸一 神奈川県茅ケ崎市本村５丁目８番１−207 (72)発明者 岡島 泰夫 神奈川県藤沢市羽鳥３−13−１−303 (72)発明者 山本 玲子 神奈川県相模原市上鶴間６−27−６ レイ クウツド４Ｆ−Ａ (72)発明者 西田 浩史 神奈川県横須賀市津久井568 グリーンハ イツ11−３−503 (72)発明者 岡本 六郎 神奈川県藤沢市花の木２−18
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 式 【化１】 式中、 Ｒは２価の炭化水素基を表し、 ＣＤはシクロデキストリン残基を表し、 ｍは１〜８であり、 ｎは０〜８である、 で示されるアドリアマイシン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26860891A JPH059205A (ja) | 1990-09-28 | 1991-09-20 | 新規なアドリアマイシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25720990 | 1990-09-28 | ||
| JP2-257209 | 1990-09-28 | ||
| JP26860891A JPH059205A (ja) | 1990-09-28 | 1991-09-20 | 新規なアドリアマイシン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH059205A true JPH059205A (ja) | 1993-01-19 |
Family
ID=26543103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26860891A Pending JPH059205A (ja) | 1990-09-28 | 1991-09-20 | 新規なアドリアマイシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH059205A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6164881A (en) * | 1996-07-23 | 2000-12-26 | Toko, Inc. | Machine tool |
| JP2006502301A (ja) * | 2002-09-06 | 2006-01-19 | インサート セラピューティクス インコーポレイテッド | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 |
-
1991
- 1991-09-20 JP JP26860891A patent/JPH059205A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6164881A (en) * | 1996-07-23 | 2000-12-26 | Toko, Inc. | Machine tool |
| JP2006502301A (ja) * | 2002-09-06 | 2006-01-19 | インサート セラピューティクス インコーポレイテッド | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 |
| JP2011080089A (ja) * | 2002-09-06 | 2011-04-21 | Cerulean Pharma Inc | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 |
| JP2014167022A (ja) * | 2002-09-06 | 2014-09-11 | Cerulean Pharma Inc | 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体 |
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