JP2016104824A - 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
この特許出願は、2006年12月13日に出願された米国仮出願第60/874,572号、2007年1月24日に出願された米国仮出願第60/897,096号および2007年11月9日に出願された米国仮出願第61/002,752号の利益を主張する。これらの出願の明細書は、それらの全体が参考として本明細書に援用される。
一部の小分子治療薬の薬物送達は、それらの不良な薬理学的プロフィールのため、問題があった。これらの治療薬は、低い水溶性を有することが多く、それらの生物活性形態は、不活性形態との平衡状態で存在し、または該薬剤の高い全身濃度は、毒性副作用をもたらす。それらの送達に関する問題を回避するための幾つかのアプローチは、該薬剤を水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメタクリレート(HPMA)、ポリエチレングリコールおよびポリ−L−グルタミン酸、に直接コンジュゲートさせることであった。場合によっては、このようなコンジュゲートは、生物活性形態の治療薬を可溶化もしくは安定化させる上で成果を挙げており、または該薬剤の高い全身濃度に随伴する併発症を回避する持続放出性調合物を獲得する上で成果を挙げている。
直列に、さらに含む。
Uは、NR1およびSから選択され;
Xは、O、NR5、およびSから選択され;
Vは、O、SおよびNR4から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素、アルキルおよびアルコキシから選択され;またはR2およびR3は、それらが連結されている炭素原子と一緒に、環を形成し;ならびに
R1、R4およびR5は、独立して、水素およびアルキルから選択される)
を有する。
はVは、NR4であり、ならびにR1およびR4は、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される。本明細書に開示するようなある実施形態において、R1およびR4は、両方ともメチルである。本明細書に開示するようなある実施形態において、R2およびR3は、両方とも水素である。本明細書に開示するようなある実施形態において、R2およびR3は、一緒に、−(CH2)n−となり、ここでのnは3または4である。
Sは、ジスルフィド結合の一部である硫黄原子であり;
Jは、場合によっては置換されているヒドロカルビルである;および
Qは、OまたはNR3であり、ここでR13は、水素またはアルキルである)
によって表される。
Wは、NR14、S、Oから選択され;
Jは、独立して、およびそれぞれの存在について、ヒドロカルビルまたはポリエチレングリコールであり;
Sは、硫黄であり;
Qは、OまたはNR13であり、ここでR13は、水素またはアルキルであり;ならびに
R14は、水素およびアルキルから選択される)
によって表される。
Arは、置換または非置換ベンゾ環であり;
Jは、場合によっては置換されているヒドロカルビル(例えば、上のいずれかの箇所で定義したとおり)であり;および
Qは、OまたはNR13であり、ここでR13は、水素またはアルキルである)
を有する。
Pは、モノマー部分であり;
Aは、それぞれの存在について独立して、選択性決定部分または直接結合であり;
Bは、それぞれの存在について独立して、自己環化性部分であり;
L1、L2、L3およびL4は、それぞれの存在について独立して、リンカー基であり;
DおよびD’は、独立して、治療薬またはそのプロドラッグであり;
TおよびT’は、独立して、標的化リガンドまたはその前駆体であり;
yおよびy’は、独立して、1〜10の整数であり;
x、x’、zおよびz’は、独立して、0〜10の整数であり;ならびに
hは、2〜30,000の整数(例えば、2、3、4、5もしくは8〜約25、50、100、500、1,000、5,000、10,000、15,000、20,000もしくは25,000、または例えば、2、3もしくは4〜5もしくは10)であり;
この場合、xまたはx’いずれかの少なくとも一方の存在は、0より大きい整数である)。
Pは、ポリマー鎖を表し;
CDは、環状部分を表し;
L1、L2およびL3は、それぞれの存在について独立して、不在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあるが、但し、L2の複数の存在が、生物学的な条件下で開裂可能なリンカーを表すことを条件とし;
Dは、それぞれの存在について独立して、エトポシド、ツブリシン(tubulysin)、エポチロン(epothilone)、またはそれらの類似体もしくは誘導体から選択され;
Tは、それぞれの存在について独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
a、mおよびvは、それぞれの存在について独立して、1〜10の範囲の整数を表し;
nおよびwは、それぞれの存在について独立して、0〜約30,000の範囲の整数を表し;ならびに
bは、1〜約30,000の範囲の整数を表し;ならびに
Pはそのポリマー鎖にシクロデキストリン部分を含むか、またはnは少なくとも1である)。
CDは、シクロデキストリン部分、またはその誘導体を表し;
L4、L5、L6およびL7は、それぞれの存在について独立して、不在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり;
DおよびD’は、それぞれの存在について独立して、エトポシド、ツブリシン、エポチロン、またはそれらの類似体もしくは誘導体から選択され;
TおよびT’は、それぞれの存在について独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
fおよびyは、それぞれの存在について独立して、1〜10までの範囲の整数を表し;
gおよびzは、それぞれの存在について独立して、0〜10までの範囲の整数を表し;ならびに
hは、2〜30,000の範囲の整数(例えば、2、3、4、5もしくは8〜約25、50、100、500、1,000、5,000、10,000、15,000、20,000もしくは25,000、または例えば、2、3もしくは4〜5もしくは10)である)。
γは、シクロデキストリン部分を含むポリマーのモノマーユニットを表し;
Tは、それぞれの存在について独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
L6、L7、L8、L9およびL10は、それぞれの存在について独立して、不在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり;
CDは、それぞれの存在について独立して、シクロデキストリン部分、またはその誘導体を表し;
Dは、それぞれの存在について独立して、エトポシド、ツブリシン、エポチロン、またはそれらの類似体もしくは誘導体から選択され;
mは、それぞれの存在について独立して、1〜10の範囲の整数を表し;
oは、2〜30,000の整数(例えば、2、3、4、5もしくは8〜約25、50、100、500、1,000、5,000、10,000、15,000、20,000もしくは25,000、または例えば、2、3もしくは4〜5もしくは10)であり;ならびに
p、nおよびqは、それぞれの存在について独立して、0〜10の範囲の整数を表し;
この場合、CDおよびDは、それぞれ、この化合物中に少なくとも1回は存在する)。
選択され;ならびにR1は、それぞれの存在について独立して、Hまたは低級アルキルを表す。
Pは、ポリマー鎖を表し;
CDは、シクロデキストリン部分を表し;
L2は、それぞれの存在について独立して、不在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり(この場合、1つ以上の存在について、L2は、ホスフェート基を含むリンカー基である);
L1およびL3は、それぞれの存在について独立して、不在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり;
Dは、それぞれの存在について独立して、治療薬またはそのプロドラッグを表し;
Tは、それぞれの存在について独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
a、mおよびvは、それぞれの存在について独立して、1〜10の範囲の整数を表し;
nおよびwは、それぞれの存在について独立して、0〜約30,000の範囲の整数を表し;および
bは、1〜約30,000の範囲の整数を表し;ならびに
この場合、
Pはそのポリマー鎖にシクロデキストリン部分を含むか、またはnは少なくとも1であり、および
複数の治療薬またはそれらのプロドラッグが、例えば生物学的な条件下で、開裂可能な連結機構によってポリマー鎖に共有結合で連結されている)。
CDは、シクロデキストリン部分、またはその誘導体を表し;
L4およびL6は、それぞれの存在について独立して、不在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり(この場合、1つ以上の存在について、L4またはL6は、ホスフェート基を含むリンカー基である);
L5およびL7は、それぞれの存在について独立して、不在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり;
DおよびD’は、それぞれの存在について独立して、同じまたは異なる治療薬またはそのプロドラッグを表し;
TおよびT’は、それぞれの存在について独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
fおよびyは、それぞれの存在について独立して、1〜10までの範囲の整数を表し;
gおよびzは、それぞれの存在について独立して、0〜10までの範囲の整数を表し;ならびに
hは、2〜30,000の整数(例えば、2、3、4、5もしくは8〜約25、50、100、500、1,000、5,000、10,000、15,000、20,000もしくは25,000、または例えば、2、3もしくは4〜5もしくは10)である)。
γは、ポリマーのモノマーユニットを表し;
Tは、それぞれの存在について独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
L6、L7、L8およびL10は、それぞれの存在について独立して、不在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり;
L9は、それぞれの存在について独立して、リンカー基を表し(この場合、1つ以上の存在について、L9は、ホスフェート基を含むリンカー基である);
CDは、それぞれの存在について独立して、シクロデキストリン部分、またはその誘導体を表し;
Dは、それぞれの存在について独立して、治療薬またはそのプロドラッグ形を表し;
mは、それぞれの存在について独立して、1〜10の範囲の整数を表し;
oは、2〜30,000の整数(例えば、2、3、4、5もしくは8〜約25、50、100、500、1,000、5,000、10,000、15,000、20,000もしくは25,000、または例えば、2、3もしくは4〜5もしくは10)であり;ならびに
p、nおよびqは、それぞれの存在について独立して、0〜10の範囲の整数を表し;
この場合、CDおよびDは、それぞれ、この化合物中に少なくとも1回は存在する)。
Pは、リンであり;
Oは、酸素であり;
Eは、酸素またはNR40を表し;
Kは、ヒドロカルビルを表し;
Xは、OR42またはNR43R44から選択され;ならびに
R40、R41、R42、R43、およびR44は、独立して、水素または場合によっては置換されているアルキルを表す)
によって表される基を含む。
本発明は、生物学的な条件下で開裂して治療薬を放出する連結機構によって治療薬に共有結合で連結された水溶性、生体適合性ポリマーを含む、水溶性、生体適合性ポリマーコンジュゲートを提供する。ある実施形態において、ポリマーコンジュゲートは、テザー、例えばリンカー、によってポリマー、好ましくは生体適合性ポリマー、に共有結合で連結された治療薬を含み、この場合のテザーは、互いに共有結合で連結されている選択性決定部分と自己環化性部分をそのテザー内に、例えばポリマーと治療薬の間に、含む。
部分の少なくとも一方は、そのような荷電部位を含むので、その部分のすべての存在が荷電部位を含む。
04−0087024号(これらは、それら全体が本明細書に参照として取り入れられている)において教示されている。これらのポリマーは、小分子治療送達用の担体として有用であり、ならびにインビボで使用するときの薬物の安定性および溶解度を改善することができる。
発明の任意のポリマーが本発明の範囲内であることは、当業者には理解されるであろう。一例として、式Cの化合物についての様々な特定列挙実施形態のうちのいずれかを、選択性決定部分の様々な特定列挙実施形態のうちのいずれかと併用することができる。
Sは、ジスルフィド結合の一部である硫黄原子であり;
Jは、場合によっては置換されているヒドロカルビルである;および
Qは、OまたはNR13であり、ここでR13は、水素またはアルキルである)。
−、C(=X)(式中、Xは、NR30、OもしくはSである)、−OC(O)−、−C(=O)O、−NR30−、−NR1CO−、−C(O)NR30−、−S(O)n−(式中、nは、0、1もしくは2である)、−OC(O)−NR30、−NR30−C(O)−NR30−、−NR30−C(NR30)−NR30−、および−B(OR30)−から選択され;ならびにR30は、それぞれの存在について独立して、Hまたは低級アルキルを表す。ある実施形態において、Jは、置換または非置換低級アルキレン、例えばエチレンであり得る。例えば、選択性決定部分は、
Wは、直接結合であるか、低級アルキル、NR14、S、Oから選択され;
Sは、硫黄であり;
Jは、独立して、およびそれぞれの存在について、ヒドロカルビルまたはポリエチレングリコールであり;
Qは、OまたはNR13であり、ここでR13は、水素またはアルキルであり;ならびに
R14は、水素およびアルキルから選択される)。
独立して、0〜2の整数である。
Arは、置換または非置換ベンゾ環であり;
Jは、場合によっては置換されているヒドロカルビルであり;および
Qは、OまたはNR13であり、ここでR13は、水素またはアルキルである)
を有する。
Uは、NR1およびSから選択され;
Xは、O、NR5、およびSから選択され、好ましくは、OまたはSであり;
Vは、O、SおよびNR4から選択され、好ましくは、OまたはNR4であり;
R2およびR3は、独立して、水素、アルキルおよびアルコキシから選択され;または
R2およびR3は、それらが連結されている炭素原子と一緒に、環を形成し;ならびに
R1、R4およびR5は、独立して、水素およびアルキルから選択される)
を有する。
いて、R2およびR3の性質は、自己環化性部分の環化速度に影響を及ぼすことがある。そのようなある実施形態において、R2およびR3が、それらが連結している炭素原子と一緒に環を形成するときの環化速度のほうが、R2およびR3が水素、アルキルおよびアルコキシから独立して選択されるときの速度より大きいと予想される。ある実施形態において、Uは、自己環化性部分に結合している。
合で連結された治療薬を含む、ポリマーコンジュゲートに関する。
Pは、ポリマー鎖を表し;
CDは、環状部分を表し;
L1、L2およびL3は、それぞれの存在について独立して、不在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあるが、但し、L2の複数の存在は、生物学的な条件下で開裂可能なリンカーを表すことを条件とし;
Dは、それぞれの存在について独立して、治療薬またはそのプロドラッグを表し;
Tは、それぞれの存在について独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
a、mおよびvは、それぞれの存在について独立して、1〜10の範囲の整数を表し;
nおよびwは、それぞれの存在について独立して、0〜約30,000の範囲の整数を表し;ならびに
bは、1〜約30,000の範囲の整数を表し;
この場合、Pはそのポリマー鎖に複数の環状部分を含むか、またはnは少なくとも1である)。
CDは、シクロデキストリン部分、またはその誘導体を表し;
L4、L5、L6およびL7は、それぞれの存在について独立して、不在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり;
DおよびD’は、それぞれの存在について独立して、治療薬またはそのプロドラッグを表し;
TおおびT’は、それぞれの存在について独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
fおよびyは、それぞれの存在について独立して、1〜10までの範囲の整数を表し;
gおよびzは、それぞれの存在について独立して、0〜10までの範囲の整数を表し;ならびに
hは、2〜30,000の整数(例えば、2、3、4、5もしくは8〜約25、50、100、500、1,000、5,000、10,000、15,000、20,000もしくは25,000、または例えば、2、3もしくは4〜5もしくは10)である)。
γは、シクロデキストリン部分を含むポリマーのモノマーユニットを表し;
Tは、それぞれの存在について独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
L6、L7、L8、L9およびL10は、それぞれの存在について独立して、不在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり;
CDは、それぞれの存在について独立して、シクロデキストリン部分、またはその誘導体を表し;
Dは、それぞれの存在について独立して、治療薬またはそのプロドラッグを表し;
mは、それぞれの存在について独立して、1〜10の範囲の整数を表し;
oは、2〜30,000の整数(例えば、2、3、4、5もしくは8〜約25、50、100、500、1,000、5,000、10,000、15,000、20,000もしくは25,000、または例えば、2、3もしくは4〜5もしくは10)であり;ならびに
p、nおよびqは、それぞれの存在について独立して、0〜10の範囲の整数を表し;
この場合、CDおよびDは、それぞれ、この化合物中に少なくとも1回は存在する)。
またはツブリシンC)、エポチロン、カンプトテシン、ゲルダナマイシン、ラパマイシンもしくはバンコマイシン、またはこれらの類似体または誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
およびAVFから選択される。ある実施形態において、該ペプチドは、GFYAおよびGFLGから選択されるテトラペプチドであり、好ましくはGFLGである。
Pは、リンであり;
Oは、酸素であり;
Eは、酸素またはNR40を表し;
Kは、ヒドロカルビルを表し;
Xは、OR42またはNR43R44から選択され;ならびに
R40、R41、R42、R43、およびR44は、独立して、水素または場合によっては置換されているアルキル(低級アルキル(例えば、メチル、エチル)を含む)を表す)
によって表される。
いて独立して、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−O−、C(=X)(式中、Xは、NR1、OもしくはSである)、−OC(O)−、−C(=O)O、−NR1−、−NR1CO−、−C(O)R1−、−S(O)n−(式中、nは、0、1もしくは2である)、−OC(O)−NR1、−NR1−C(O)−NR1−、−NR1−C(NR1)−NR1−、および−B(OR1)−から選択され;ならびにR1は、それぞれの存在について独立して、Hまたは低級アルキルを表す。
せることにより、これらの末端ヒドロキシル基のうちの1つ以上をキャップすることができる。ある実施形態において、これらの(チオ)エステル、アミド、(チオ)カーボネートまたは(チオ)カルバメート結合は、生体加水分解性であり得、すなわち、生物学的条件下で加水分解され得る。
Aは、置換5または6員ヘテロアリールであり;
Xは、O、SまたはNR13またはCR14R15であり;
Xaは、O、SまたはNRaであり;
Yは、O、SまたはNR16であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16およびRaは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R11は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、−C(=O)−アルキル、−C(=O)−アルケニル、−C(=O)−アルキニル、−C(=O)−ヘテロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロアリール、−C(=O)−シクロアルキル、−C(=O)−アルキルシクロアルキル、−C(=O)−ヘテロアルキルシクロアルキル、−C(=O)−ヘテロシクロアルキル、−C(=O)−アラルキル、または−C(=O)−ヘテロアラルキルであり;
R12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Xa−アルキル、−Xa−
アルケニル、−Xa−アルキニル、−Xa−ヘテロアルキル、−Xa−アリール、−Xa−ヘテロアリール、−Xa−シクロアルキル、−Xa−アルキルシクロアルキル、−Xa−ヘテロアルキルシクロアルキル、−Xa−ヘテロシクロアルキル、−Xa−アラルキル、または−Xa−ヘテロアラルキルであり;あるいは
2つのRが一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環構造を形成する)。
R1は、C1〜C4アルキルを表し;
R6は、C1〜C6アルキルを表し;
R9は、C1〜C6アルキルを表し;
R17は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルケニルを表し;
R19は、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し;
R20は、C1〜C4アルキルを表し;および
mは、1または2に等しい)。
R21は、OH、NH2、アルキルオキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノを表し;
R22は、ハロゲン、OH、NO2、NH2、アルキルオキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノを表し;および
pは、0、1、2または3に等しい)。
mは、0、1、2または3を表し;
R1は、メチルまたはエチルを表し;
R6は、イソプロピル、イソブチル、エチル、シクロプロピル、CH2−シクロプロピル、またはCH(CH3)CH2CH3を表し;
R9は、イソプロピル、トリフルオロメチル、クロロメチル、イソブチル、エチル、シクロプロピル、CH2−シクロプロピル、CH(CH3)CH2CH3、シクロペンチル、またはシクロへキシルを表し;
R17は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、CH=C(CH3)、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロへキシルを表し;
R20は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはフェニルを表し;および
R19は、
Rは、H、アルキル、アリール、OR1、NR1R2またはNH(CH2)2〜4を表し;
R1は、H、アルキルまたはアリールを表し;
R2は、H、アルキルまたはアリールを表し;
Qは、H、ハロゲン、NO2またはNHR3を表し;
Uは、H、ハロゲン、NO2またはNHR3を表し;
R3は、H、HCOまたはC1〜4アルキル−COを表し;
Tは、H、ハロゲン、またはOR4を表し、例えば、Tは、HまたはOR4を表すことができ;
R4は、H、アルキル、アリール、COR5、P(O)(OR6)2またはSO3R6を表し;
R5は、アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールを表し;
R6は、H、アルキルまたは金属イオンを表し;
Vは、H、OR7、ハロゲンを表すか、Wと一緒になって=Oを表し;
R7は、H、アルキルまたはCOR8を表し;
R8は、アルキル、アルケニルまたはアリールを表し;
Wは、Hまたはアルキルを表すか、Vと一緒になって=Oを表し;
Xは、H、アルキル、アルケニル、CH2NR9またはCH2OR9を表し、例えば、Xは、H、アルキル、アルケニルまたはCH2OR9を表すことができ;
R9は、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはCOR10を表し;
R10は、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル(例えば、n−ブチル、i−ブチル)、アルケニル(例えば、ビニル、ジメチルビニル)、アリールまたはヘテロアリールを表し;
Yは、ZがCH3もしくはCOR11を表すときには遊離電子対を表し、またはZがCH3を表すときにはOを表し;
R11は、アルキル、CF3またはアリールを表し;および
Zは、YがOもしくは遊離電子対を表すときにはCH3を表し、またはYが遊離電子対を表すときにはCOR11を表す)。
Aは、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、またはヘテロアラルキル基であり;
Uは、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基であり;
G−Eは、次の基:
R1は、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、またはC3〜C4−シクロアルキル基であり;
V−Wは、式CH2CHまたはCH=Cの基であり;
Xは、酸素であるか、式NR2の基であり、この場合、R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり;および
R3およびR4は、互いに独立して、水素、C1〜C4−アルキルを表すか、共に、3もしくは4つの環原子を有するシクロアルキル基の一部である)。
Qは、硫黄、酸素またはNR7(特に、酸素または硫黄)であり、この場合のR7は、水素、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ヘテロアルキルであり;
Zは、窒素またはCH(特に、CH)であり;および
R6は、OR8、NHR8、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、C1〜C4アルキニルまたはC1〜C6ヘテロアルキル(特に、メチル、CH2OR8またはCH2NHR8)であり、この場合のR8は、水素、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ヘテロアルキル(特に、水素)である)。
R3は、ハロゲン原子、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC1〜6ヘテロアルキルラジカルであり;
R4は、ビシクロアリールラジカル、ビシクロヘテロアリールラジカル、または式−C(R5)=CHR6の基であり;
R5は、水素原子またはメチル基であり;および
R6は、場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリール基である)。
B1、B2、B3は、単結合;E(trans)形、Z(cis)形でのもしくはE/Z混合物としての二重結合;E(trans)形、Z(cis)形もしくはE/Z混合でのエポキシド環;E(trans)形、Z(cis)形もしくはE/Z混合でのシクロプロパン環;および/またはそれらの組み合わせから選択され;好ましくは、単結合および二重結合から選択され;特に好ましくは、Z二重結合またはエポキシドとしてのB1、ならびに単結合としてのB2およびB3から選択され;
Rは、H;アルキル;アリール;アラルキル、例えば、−CH2−アリール、−C2H4−アリールなど;アルケニル、例えばビニル;シクロアルキル、特に3〜7員シクロアルキル;n=0〜3であるCHnF3−n;オキサシクロアルキル、特に3〜7員オキサシクロアルキル;および/またはこれらの組み合わせから選択され;特に、H、メチル、エチル、フェニル、ベンジルから選択され;H、メチル、エチルおよびこれらの組み合わせから選択するのが特に好ましく;
R’は、Rと同じ基から選択され;好ましくはHであり;
R’’は、Rと同じ基から選択され;好ましくはメチルであり;
Yは、S、NH、N−PG、NRおよびOから選択され;好ましくは、NH、N−PG、NRおよびOから選択され、特に好ましくはOであり;
Y’は、H、OH、OR、O−PG、NH2、NR2、N(PG)2、SRおよびSHから選択され;好ましくは、O−PGおよび/またはOHであり;
Nuは、R、O−PG、OR、N(PG)2、NR2、S−PG、SR、SeR、CN、N3、アリールおよびヘテロアリールから選択され;好ましくは、R、O−PG、OR、N(PG)2およびNR2から選択され、特に好ましくはHであり;
Zは、−OH、−O−PG、−OR、=O、=N−Nu、=CH−ヘテロアリール、=CH−アリールおよび=PR3から選択され、この場合、前に述べたすべての二重結合基は、E(trans)形で存在してもよいし、Z(cis)形で存在してもよいし、またはE/Z混合物として存在してもよく;好ましくは、=CH−ヘテロアリールであり、および特に好ましくは=O、(E)−(2−メチルチアゾール−4−イル)−CH=および(E)−(2−メチルオキサゾール−4−イル)−CH=から選択され;
Z’は、O、OH、OR、O−PG、N(H)1〜2、N(R)1〜2、N(PG)1〜2、SR、S−PGおよびRから選択され;好ましくはO、O−PGおよび/またはORであり;
B3は、単結合、またはE(trans)形、Z(cis)形でのもしくはE/Z混合物としての二重結合から選択され;好ましくは、O、SおよびNなどのヘテロ原子を有する単結合および二重結合から選択され;O−PGおよび/またはOHへの単結合が特に好ましく;
PGは、保護基であり、ならびに好ましくは、アリル、メチル、t−ブチル(好ましくは電子求引性の基を伴う)、ベンジル、シリル、アシルおよび活性化メチレン誘導体、例
えばメトキシメチル、アルコキシアルキルまたは2−オキサシクロアルキル、から選択され;好ましくは−−アルコールおよびアミン官能基に対しては主として−−トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル−t−ブチルシリル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、テトラヒドロピラニル、および5〜7員環を同時に形成しながら隣接するまたは二価の基を保護する保護基(PG2)、例えばスクシニル、フタリル、メチレン、エチレン、プロピレン、2,2−ジメチルプロパ−1,3−ジイル、アセトニド;ならびに/または前に名を挙げたすべての保護基の組み合わせから選択され;アルキルは、好ましくはC1〜20、特に1〜8個の炭素原子を有する炭化水素(分岐した異性体の炭化水素も)から選択され;アリールは、フェニル、ナフチル、ベンジルおよびそれらの誘導体、好ましくは5個以下のアルキル、アルコキシおよび/またはハロゲン置換基を有するもの、好ましくは3個以下の置換基を有するものから選択され、1個以下の置換基を有するものが特に好ましく;好ましくは、フェニルおよびベンジル誘導体ならびにこれらの組み合わせから選択される。
Rは、OR1、NHR1、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロアルキル(例えば、CH2OR1またはCH2NHR1)から選択され;および
R1は、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4ヘテロアルキルから選択され、好ましくは水素である)。
、式XIIに描かれているヒドロキシ基、の存在によって、本発明のポリマーに共有結合で連結される。
下で開裂されて治療薬を放出する連結機構によってそのポリマーに共有結合で連結している、線状、水溶性、シクロデキストリン含有ポリマーを考えており、この場合、このポリマーの患者への投与は、少なくとも2、3、5、6、8、10、15、20、24、36、48、またはさらに72時間もの期間にわたる治療薬の放出をもたらす結果となる。
ることができる。他の実施形態において、該ポリマー化合物は、治療薬のラクトン形と酸形との平衡を弱めることができる。
ある実施形態において、ポリマーコンジュゲートは、標的化リガンドを含む。例えば、ある実施形態では、受容体、細胞および/もしくは組織標的化リガンド、またはそれらの前駆体が、ポリマーコンジュゲートにカップリングしている。
用語「活性」は、本明細書において用いる場合、生物学的、治療的または薬理学的活性を意味する。
もあり、または野生型タンパク質の少なくとも1つの生物活性を有するその誘導体である場合もある。アゴニストは、遺伝子の発現をアップレギュレートするまたはタンパク質の少なくとも1つの生物活性を増大させる小分子である場合もある。アゴニストは、対象となるポリペプチドと別の分子、例えばターゲットペプチドまたは核酸、との相互作用を増大させる、タンパク質または小分子である場合もある。
む。一般に、生体内分解に起因する分解は、生体分解性ポリマーのその成分サブユニットへの分解、またはポリマーのより小さな非ポリマーサブユニットへの、例えば生化学プロセスによる、消化を含む。ある実施形態では、一般に、2つの異なるタイプの生体内分解を認識することができる。例えば、1つのタイプの生体内分解は、ポリマー骨格内の結合(共有結合であろうと、そうでなかろうと)の開裂も含むことがある。そのような生体内分解では、典型的に、モノマーおよびオリゴマーが結果として生じ、さらにいっそう典型的には、そのような生体内分解は、ポリマーの1つ以上のサブユニットを接続する結合の開裂によって発生する。対照的に、もう1つのタイプの生体内分解は、内部耐側鎖の結合(共有結合であろうと、そうでなかろうと)またはポリマー骨格に側鎖を接続する結合の開裂を含み得る。例えば、ポリマー骨格に側鎖として連結された治療薬または他の化学部分を生体内分解によって放出することができる。ある実施形態では、一方もしくは他方または両方の一般的なタイプの生体内分解が、ポリマーの使用中に発生し得る。
解産物は、非常に遅い速度で形成され、それ故、正常な細胞機能に影響を及ぼさない。これらのポリマーを用いる幾つかのインプラントの研究により、薬物送達用途(マトリックス、マイクロスフェア、骨インプラント材料、縫合糸の形態で使用)において、および長期効果の避妊用途においても、安全であることが証明された。これらのポリマーは、人工臓器用の移植材用としても使用され、最近では、組織工学の研究において基底膜としても使用されている。Nature Med.824−826(1996)。このように、これらのポリマーは、様々な用途において長い使用に耐え、人間での使用に安全であることが証明された。最も重要なこととして、これらのポリマーは、人間での使用についてFDA認可を受けている。
合もあり、またはグラフト化されている場合もある。本明細書において用いる場合、用語「線状シクロデキストリン含有ポリマー」は、ポリマー鎖内に挿入されている(α、βもしくはγ)シクロデキストリン分子またはその誘導体を含むポリマーを指す。本明細書において用いる場合、用語「グラフト化シクロデキストリン含有ポリマー」は、そのポリマー鎖からぶらさがっている(α、βもしくはγ)シクロデキストリン分子またはその誘導体を含むポリマーを指す。用語「グラフトポリマー」は、本明細書において用いる場合、ポリマー骨格に沿ってペンダント基として連結された追加の部分を有するポリマー分子を指す。用語「グラフト重合」は、1つまたは幾つかの他のモノマーから成る側鎖がポリマー鎖にグラフトされる重合を意味する。例えば、溶解度、融点、吸水性、湿潤性、機械的特性、吸着挙動などのような、得られるグラフトポリマーの特性は、グラフトされるモノマーのタイプおよび量の関数としての最初のポリマーのものからは、程度の差はあれ、明確にそれる。用語「グラフト比」は、本明細書において用いる場合、ポリマーの重量に基づく、グラフトされたモノマーの量の重量パーセントを意味する。本明細書において用いる場合、分岐シクロデキストリン含有ポリマーは、複数の分岐点を有するポリマー骨格を指し、この場合、それぞれの分岐点は、そのポリマー骨格のさらにもう1つの鎖の開始点であり、およびポリマー骨格のそれぞれのセクションは、そのポリマー鎖に挿入またはグラフトされた複数の(α、βもしくはγ)シクロデキストリン分子またはその誘導体を有することがある。
例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自然発生的には受けない化合物、を生じさせる結果となるという暗黙の条件を含むことは、理解されるであろう。本明細書において用いる場合、用語「置換されている」は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むと考えられる。広い態様において、許容される置換基としては、有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、1つ以上である場合もあり、ならびに適切な有機化合物について同じである場合もあり、または異なる場合もある。本発明のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基を有する場合もあり、および/またはそれらのヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有する場合もある。置換基としては、本明細書に記載する任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上の置換されている部分それら自体が、適宜、置換されていることがあることは、当業者には理解されるであろう。非置換と特に述べていなければ、1つ以上のC−H結合を有する部分のすべての存在は、非置換である場合もあり、または本明細書において定義するとおり置換されている場合もある。例として、「アルキル」または「アリール」への言及がそれらの非置換のまたは置換されている変形を含むことは理解されるであろう。
キル」は、非置換アルキル基と置換アルキル基の両方を包含すると解釈し、後者は、その炭化水素骨格の1つ以上の炭素上の水素原子が置換基で置換されているアルキル部分(ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルおよび2,2,2−トリフルオロエチルなどを含む。)を指す。
を指す。
によって表すことができる部分を指す。
(CH2)m−R8を表し、この場合、mおよびR8は、上で定義したとおりである。Xが酸素であり、且つ、R11またはR’11が水素でない場合、この式は、「エステル」を表す。Xが酸素であり、且つ、R11が上で定義したとおりである場合、本明細書ではこの部分をカルボキシル基と呼び、特に、R11が水素である場合、この式は、「カルボン酸」を表す。Xが酸素であり、且つ、R’11が水素である場合、この式は、「ホルメート」を表す。一般に、上の式の酸素原子が硫黄によって置換されている場合、その式は、「チオカルボニル」基を表す。Xが硫黄であり、且つR11またはR’11が水素でない場合、その式は、「チオエステル」を表す。Xが硫黄であり、且つ、R11が水素である場合、その式は、「チオカルボン酸」を表す。Xが硫黄であり、且つ、R’11が水素である場合、その式は、「チオホルメート」を表す。一方、Xが結合であり、R11が水素でない場合、上の式は、「ケトン」基を表す。Xが結合であり、且つ、R11が水素である場合、上の式は、「アルデヒド」基を表す。
含む置換または非置換非芳香族環構造、好ましくは3〜10員環、さらに好ましくは3〜7員環を指す。用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」は、2個以上の炭素が2つの隣接する環に共有されている2つ以上の環を有し、それらの環の少なくとも1つが複素環式であり、例えば、他の環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルであり得る、多環式環構造も包含する。ヘテロシクリル基としては、例えば、イミダゾリジノン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
一部、本発明の生体適合性ポリマー組成物は、生体適合性で場合によっては生体分解性のポリマー、例えば、上記の式のうちの1つに示した繰り返しモノマーユニットを有するものを含み、場合によっては、上述のまたは当該技術分野において公知の任意の他の生体適合性で場合によっては生体分解性のポリマーを含む。ある実施形態において、該組成物は非発熱性であり、例えば、臨床許容量より多い量によっても患者の体温の上昇を引き起こさない。
」を含有し得る。例えば、本発明の組成物は、上で論じた他の化合物のいずれかを含むことができる。
もよい。
き、これらは、被験体のモニタリングならびに用量および/またはタイミングの調整から成る常例的実験しか必要としないだろう。
などが挙げられる(例えば、上記Bergeら、参照)。
粒)に刻み目を入れることができ、またはコーティングおよび外皮(例えば、腸溶コーティング、および医薬調合分野において周知の他のコーティング)を有して調製することができる。例えば、所望の放出プロフィールを生じさせるために様々な比率でのヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/またはマイクロスフェアを使用することにより、中の活性成分の遅いまたは制御放出をもたらすようにそれらを調合することもできる。例えば、細菌保留フィルターによる濾過により、または滅菌水に、もしくは使用直前に何らかの他の滅菌注射用媒質に溶解することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、それらを滅菌することができる。これらの組成物は、場合によっては不透明剤を含有することもあり、ならびに活性成分(単数もしくは複数)を胃腸管のある部分においてのみ、または胃腸管のある部分において優先的に、場合によっては遅効様式で放出する組成物のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合には上記賦形剤の1つ以上を伴う、マクロカプセル化形態である場合もある。
ントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有することがある。
もある。加えて、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによって、注射用医薬剤形の長期吸収を生じさせることができる。
与様式について、望まれる治療応答を実現するために有効であり、その患者にとって毒性でない活性成分の量が得られるように変えることができる。
本発明のポリマーは、様々な形状に形成することができる。例えば、ある実施形態において、本発明のポリマーマトリックスは、マイクロ粒子またはナノ粒子の形態で提供することができる。一般に、マイクロスフェアは、薬物が組み込まれている生体分解性ポリマーマトリックスを含む。マイクロスフェアは、当業者に公知の多種多様な技術によって形成することができる。マイクロスフェア形成技術の例としては、(a)乳化およびその後の有機溶媒蒸発による相分離(複合乳化法、例えば、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョンおよび水中水型エマルジョンを含む);(b)コアセルベーション−相分離;(c)融解分散;(d)界面沈着;(e)インサイチュ重合;(f)噴霧乾燥および噴霧凝結;(g)気中懸濁被覆;および(h)パンおよびスプレーコーティングが挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法、ならびにマイクロスフェアの特性および特徴は、例えば、米国特許第4,438,253号、同第4,652,441号、同第5,100,669号、同第5,330,768号、同第4,526,938号、同第5,889,110号、同第6,034,175号:および欧州特許0258780号(これらの全開示は、それら全体が本明細書に参照として取り入れられている)に開示されている。
ができる。
ある実施形態において、本発明のポリマーおよびブレンドは、体液と接触すると、徐々に分解される。生体分解性ポリマーのインビボでの寿命は、数ある中でも、その分子量、結晶化度、生体安定性および架橋度に依存する。一般に、分子量が大きいほど、結晶化度は高く、生体安定性は大きく、生体内分解は遅いであろう。
られる。
その最も単純な形態での、治療薬のための生体分解性送達システムは、ポリマーマトリックス中のそのような治療薬の分散物から成る。他の実施形態において、本発明の組成物を含む物品を、移植、注射に用い、または別様に全体としてもしくは部分的に体内に配置する。そのような物品が、血管化組織(vasculated tissue)に移植または注入されたとき、最小限の組織刺激しかもたらさないことは、特に重要である。
ある状況において、本発明のポリマーコンジュゲートは、1つ以上の疾病、例えば、異常細胞増殖を示すもの、例えば癌(例えば、乳癌、肺癌、大腸癌および卵巣癌)の治療において使用することができる。癌の治療に利用するとき、本発明のポリマーコンジュゲー
トは、1つ以上の治療薬を場合によっては含み、それらとしては、サリチル酸、アセトアミノフェン、モルヒネ、エトポシド、ツブリシン(好ましくは、ツブリシンA、ツブリシンB、もしくはツブリシンC)、エポチロン、カンプトテシン、もしくはバンコマイシン、またはそれらの類似体、特に、ツブリシン、エポチロンまたはそれらの類似体もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の教示に従って修飾することができる追加のシクロデキストリン含有ポリマー、ならびにそのようなポリマーを調製する方法は、米国特許第6,509,323号、同第7,018,609号、同第7,091,192号、および同第7,166,302号、ならびに米国特許出願番号09/453,707に開示されており、これらのすべては、それら全体が本明細書に参照として取り入れられている。
FMOC−PEG−GFLG−MEDAの合成
6[M+Na]。
エトポシドの4−ニトロフェニル炭酸エステルの合成
およびTEA(2.5g、25mmol)を無水THF(35mL)にアルゴン下で溶解した。その溶液に、無水THF(15mL)中のクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.39g、1.95mmol)を30分かけて1滴ずつ添加した。その反応混合物をさらに2時間、室温で攪拌した。その混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。その固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体(0.75g、59%)を得た。
た。その後、それを分取HPLCによって精製して、白色の固体を得た(19mg、38%)。ESI/MS(m/z)期待値767.84;実測値767.29[M]+。
CDP−PEG−SS−Pyの合成
公表されている手順(Bioconjugate Chem.2003,14,1007)に従って合成したCDP−PEG(2g、0.43mmole)、ピリジンジチオエチルアミン塩酸塩(384mg、1.73mmole)、EDC(333mg、1.73mmole)およびNHS(198mg、1.73mmole)の混合物を、200mLの丸底フラスコの中で真空下で一晩乾燥させた。その後、無水DMF(40mL)を添加し、続いてDIEA(0.3mL、1.73mmole)を添加した。その反応混合物をアルゴン下、室温で4時間攪拌した。その後、ジエチルエーテル(300mL)をその混合物に添加して、ポリマーを沈殿させた。その粗生成物をH2O(400mL)に溶解し、25K MWCO膜(Spectra/Pro 7)を使用して、その溶液を水に対して透析した。その透析水を24時間を通して2回交換し、その後、そのポリマー含有溶液を0.2μmの濾過膜によって濾過し、凍結乾燥させて、1.64gのCDP−PEG−SS−Pyを白色固体として得た(収率82%)。
CDP−PEG−SS−Py(155mg、0.032mmole)のPBS(6.8
mL)溶液に、DTTの水(1mL)溶液を添加し、それによって20mg/mLのポリマー濃度を生じさせた。その反応混合物を室温で3時間攪拌し、その後、脱気EDTA(1mM、2L)水溶液中で25K MWCO膜によって透析した。その透析水は、24時間を通して2回交換した。0.2μmの濾過膜での濾過後、その溶液を凍結乾燥させて、白色固体(109g)を定量的収率で生じさせた。
無水DMF(1.5mL)中のピリジンジチオエチルアミン塩酸塩(15.8mg、0.071mmole)の溶液に、DIEA(25μL、0.142mmole)を添加し、続いて、無水DMF(0.5mL)中のツブリシンA(40mg、0.047mmole)の溶液を添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で2時間攪拌した。その後、その混合物を真空下で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、15/1)によって精製して、白色の固体を定量的収率で得た(54mg)。
CDP−PEG−SS−Py(43mg、0.0094mmole)を脱気MeOH(1.8mL)に溶解し、Tub−S−S−pyr(9.5mg、0.0094mmole)のメタノール溶液(0.35mL)をそれに添加して、2.15mLの総反応量にした。得られた黄色混合物をアルゴン下、室温で4時間攪拌した。その後、N−エチルマレイミド(118mg。0.94mmole)を添加して反応を停止させ、その結果、透明で無色の溶液を得た。25K MWCO膜を使用してこの溶液を透析し、その透析水を24時間を通して1回交換した。その後、その溶液を0.2μmの濾過膜によって濾過し、凍結乾燥させて、ターゲットポリマー(27mg、収率45%)を白色の固体として得た。
薬物−ポリマーコンジュゲートおよびリンカー−薬物前駆体の細胞毒性を、ヒト卵巣癌細胞系統A2780において判定した。10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するRPMI 1640培地中で細胞を成長させた。1ウエルあたり10,000個の細胞を96ウエルプレートに播種し、37℃で24時間インキュベートし、この時点で、三重反復試験ウエルに薬物を様々な濃度で添加した。薬物の存在下、37℃で72時間のインキュベーションの後、細胞をPBSで洗浄し、1時間、MTS溶液と共にインキュベートし、製造業者の説示(CellTiter 96 one solution cell proliferation assay、ウィスコンシン州、マディソンのPromega)に従って分析した。4パラメータフィットを用いて、細胞の50%を死滅させる薬物の濃度(IC50)を決定した(表1参照)。
CDP−PEG−SS−ツブリシン(CDP−S−S−Tub)の抗増殖活性を、複数のヒト癌細胞系統(NCI−H1299 肺癌、HT−29 大腸癌、およびA2780
卵巣癌)においてインビトロで評価し、ツブリシンA(Tub A)および硫黄誘導体化ツブリシンA(Tub−SH)と比較した(表2)。データは、このコンジュゲートが高い抗増殖活性を維持することを示している。
HRLN雌nu/nuマウスを準備し、投薬溶液を調製した。試験終了まで週2回、体重を測定した。エンドポイントは、死亡した群における平均体重減少が動物の20%を超えたまたは>10%の時点であり、投薬を直ちに停止した。瀕死の動物は、PRC SOPに従って安楽死させた。すべての動物を最終投薬の14日後に安楽死させた。
一般手順
皮下ヒト腫瘍異種移植片。HT29大腸癌細胞系統をヌードマウスにおいて維持した。その後、1mm3のHT29腫瘍フラグメントを、HRLN雌nu/nuマウスの右側腹部にs.c.移植した。
群についてのメジアンTTEと対照群についてのメジアンTTEのあいたの差(TGD=T−C)と定義する。それを日数で、および対照群に対するメジアンTTEの百分率:%TGD=[(T−C)/C]×100(式中、Tは、治療群についてのメジアンTTEに等しく、Cは、対照群についてのメジアンTTEに等しい)として表す。
皮下移植したHT−29結腸直腸癌異種移植片を有するヌードマウスにおいて、有効度を評価した。HRLN雌nu/nuマウスの側腹部皮下に1mm3のHT−29腫瘍フラグメントを配置した。その後、その腫瘍が80〜120mgの平均サイズに達したらペアマッチを行い、その後、治療を開始した。投薬溶液を毎日調製し、試験終了まで体重を週2回測定した。試験終了まで、週2回、キャリパー測定を行った。動物を個々にモニターし、実験のエンドポイントは、どちらが最初に来ようと、1gの腫瘍容積または90日であった。応答は、より長く追跡した。エンドポイントに達成したとき、動物を安楽死させた。
c ビヒクル:10% DMSO:1% Tween 80:89%食塩水
d 活性Tub用量当量
e MTV(n):TGD分析日における動物の数についてのメジアン腫瘍用量(mm3)(エンドポイントで腫瘍を有する動物を除外する)
f ne=評価不能;ns=有意でない;**=0.001<P<0.01;***=P<0.001
ポリマー−ツブリシンコンジュゲートCDP−PEG−SS−ツブリシンを合成し、高い水溶性であることが判明した。このコンジュゲートは、複数のヒト癌細胞系統において強い抗増殖活性を示した。CDP−PEG−SS−ツブリシンのMTDは、3mg/kg〜10mg/kgの間であると判定されたが、遊離薬物ツブリシンAは、0.1mg/kgででさえ重度に毒性であった。3mg/kgのCDP−PEG−SS−ツブリシンの有効度試験は、それが十分に認容され、および90日の試験中に実質的な腫瘍活性を生じさせることを示した。対照的に、遊離薬物ツブリシンAは、過度の毒性を示し、50%の死亡率を生じさせた。ビンブラスチン(ツブリシンAと同じ結合部位に結合することによりツブリン重合を阻害するビンカアルカロイド)は、CDP−PEG−SS−ツブリシンと比較して抗腫瘍剤としての有効性が有意に低かった。これらの結果は、シクロデキストリン系ポリマーへのコンジュゲーションが、ツブリシンAなどの抗腫瘍薬の溶解度、忍容性および前臨床的抗腫瘍活性を改善できることを明示している。
負荷量は、HPLCにより12%であると判定された。親ポリマーの粒径は、9〜10
nmであると測定されたが、CDP−PEG−SS−ツブリシンは、127nmの粒径を有するナノ粒子に自己組織化した。水へのツブリシンAの溶解度は、中性pHで0.1mg/mLであると判定されたが、CDP−PEG−SS−ツブリシンは、100倍高いことが判明した。
癌細胞におけるシクロデキストリン系ポリマー(CDP)の細胞内取り込みを増加させるために、黄体ホルモン放出ホルモン(LHRH)を標的化リガンドとして使用し、幾つかのヒト癌細胞系統においてそれらのナノ粒子の受容体媒介エンドサイトーシスを調査した。
様々な癌細胞系統において、LHRHで標的化されたポリマーナノ粒子の細胞内取り込みは、標的化されていないポリマーナノ粒子のものより40〜60倍高かった(図3〜4)。CDP−RhoとLHRHの混合物は、CDP−Rhoの細胞内取り込みを増加させず;LHRH−CDP−Rhoと比較して、スクランブルLHRHをポリマーにコンジュゲートさせたとき、それらのポリマーナノ粒子の細胞内取り込みは大きく減少され;ならびにLHRHで標的化されたポリマーの細胞内取り込み増加は、4℃で阻害された(図3)。
検査したCDPナノ粒子の細胞内取り込みは、LHRHとのコンジュゲーションによって大きく増進された。この特定の実施形態では、取り込みの増加が、ポリマーナノ粒子へのLHRHの共有結合での連結、およびLHRHとLHRH−受容体との特異的結合で観察された。また、内在化プロセスは、温度依存性であり、ならびにLHRHで標的化されたポリマーナノ粒子は、エンドサイトーシス経路に局在していた。これらの結果は、LHRH受容体などの対応するホルモン受容体を発現する細胞において、LHRHなどのホルモンを使用して、細胞中のCDPポリマーマイクロ粒子またはナノ粒子の細胞内濃度を上昇させることができることを示している。
当業者は、本明細書に記載する化合物およびそれらの使用方法の非常に複数の等価物を認めるであろうし、または常例的実験のみを用いてそれらを突き止めることができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であると見なし、後続の特許請求の範囲に包含される。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
自己環化性部分を含むテザーによってポリマーに共有結合で連結された治療薬を含む、ポリマーコンジュゲート。
(項目2)
前記テザーが、選択性決定部分をさらに含む、項目1に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目3)
前記ポリマーが、生体適合性ポリマーである、項目1〜2のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目4)
前記選択性決定部分が、前記自己環化性部分と前記ポリマーの間の該自己環化性部分に結合している、項目2〜3のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目5)
前記選択性決定部分が、該選択性決定部分と前記自己環化性部分との間の結合の開裂における選択性を促進する、項目2〜4のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。(項目6)
前記選択性決定部分と前記自己環化性部分との間の結合が、アミド、カルバメート、カーボネート、エステル、チオエステル、尿素、およびジスルフィド結合から選択される、項目2〜5のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目7)
前記選択性決定部分と前記自己環化性部分との間の結合が、アミド、カルバメート、カーボネート、およびジスルフィド結合から選択される、項目2〜6のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目8)
前記選択性決定部分が、該選択性決定部分と前記自己環化性部分との間の結合の酵素的開裂を促進する、項目2〜7のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目9)
前記選択性決定部分が、カテプシンによる開裂を促進する、項目2〜8のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目10)
前記選択性決定部分が、カテプシンBによる開裂を促進する、項目2〜9のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目11)
前記選択性決定部分が、酸性条件下で該選択性決定部分と前記自己環化性部分との間の結合の開裂を促進する、項目2〜10のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。(項目12)
前記選択性決定部分が、塩基性条件下で該選択性決定部分と前記自己環化性部分との間の結合の開裂を促進する、項目2〜10のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目13)
前記選択性決定部分が、ペプチドである、項目2〜12のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目14)
前記ペプチドが、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドである、項目13に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目15)
前記ペプチドが、GFYA、GFLG、GFA、GLA,AVA、GVA、GIA、GVL、GVF、AVF、KFおよびFKから選択される、項目14に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目16)
前記ペプチドが、GFYAおよびGFLGから選択される、項目15に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目17)
前記ペプチドが、GFLGである、項目16に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目18)
前記選択性決定部分が、アミノアルキルカルボニルオキシアルキル部分である、項目2〜8のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目19)
前記選択性決定部分と前記自己環化性部分との間の結合の開裂後に該自己環化性部分の環化が発生し、それによって前記治療薬を放出するように、該自己環化性部分が選択される、項目2〜18のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目20)
前記自己環化性部分の環化によって、5または6員環が形成される、項目19に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目21)
前記5または6員環が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む複素環である、項目20に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目22)
前記複素環が、イミダゾリドンである、項目21に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目23)
前記自己環化性部分が、構造:
Uは、NR1およびSから選択され;
Xは、O、NR5、およびSから選択され;
Vは、O、SおよびNR4から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素、アルキルおよびアルコキシから選択され;または
R2およびR3は、それらが連結されている炭素原子と一緒に、環を形成し;ならびに
R1、R4およびR5は、独立して、水素およびアルキルから選択される)
を有する、項目1〜22に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目24)
Uが、NR1であり、および/またはVが、NR4であり、ならびにR1およびR4が、独立して、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される、項目23に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目25)
R1とR4の両方がメチルである、項目23〜24のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目26)
R2とR3の両方が水素である、項目23〜25のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目27)
R2およびR3が、一緒に、−(CH2)n−となり、ここでのnが3または4である、項目23〜25のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目28)
前記自己環化性部分が、
(項目29)
Uが、前記自己環化性部分に結合される、項目23〜28のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目30)
前記選択性決定部分が、式A:
Sは、ジスルフィド結合の一部である硫黄原子であり;
Jは、場合によっては置換されているヒドロカルビルである;および
Qは、OまたはNR3であり、ここでR13は、水素またはアルキルである)
によって表される、項目2〜8のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目31)
Jが、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリエステル、アルケニル、またはアルキルである、項目30に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目32)
Jが、1つ以上のメチレン基を含むヒドロカルビレン基を表し、ここで、1つ以上のメチレン基が、基Yにより場合によっては置換されており(但し、いずれのY基も互いに隣接していないことを条件とする)、それぞれのYが、それぞれの存在について独立して、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−O−、C(=X)(式中、Xは、NR30、OもしくはSである)、−OC(O)−、−C(=O)O、−NR30−、−NR1CO−、−C(O)NR30−、−S(O)n−(式中、nは、0、1もしくは2である)、−OC(O)−NR30、−NR30−C(O)−NR30−、−NR30−C(NR30)−NR30−、および−B(OR30)−から選択され;ならびにR30が、それぞれの存在について独立して、Hまたは低級アルキルを表す、項目30に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目33)
Jが、置換または非置換低級アルキレンである、項目31に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目34)
Jが、置換または非置換エチレンである、項目33に記載のポリマーコンジュゲート。(項目35)
前記選択性決定部分が、
(項目36)
前記選択性決定部分が、式B:
Wは、NR14、S、Oから選択され;
Jは、独立して、およびそれぞれの存在について、ヒドロカルビルまたはポリエチレングリコールであり;
Sは、硫黄であり;
Qは、OまたはNR13であり、ここでR13は、水素またはアルキルであり;ならびに
R14は、水素およびアルキルから選択される)
によって表される、項目2〜8のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目37)
Jが、アリール環を含む、項目36に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目38)
前記アリール環が、ベンゾ環である、項目37に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目39)
WおよびSが、前記アリール環上に1,2−の関係にある、項目38に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目40)
前記アリール環が、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−CN、アジド、−NRXRX、−CO2ORX、−C(O)−NRXRX、−C(O)−RX、−NRX−C(O)−RX、−NRXSO2RX、−SRX、−S(O)RX、−SO2RX、−SO2NRXRX、−(C(RX)2)n−ORX、−(C(RX)2)n−NRXRX、および−(C(RX)2)n−SO2RXで場合によっては置換されており、ここで、RXが、それぞれの存在について独立して、Hまたは低級アルキルであり、ならびにnが、それぞれの存在について独立して、0〜2の整数である、項目36〜39のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目41)
Jが、独立して、およびそれぞれの存在について、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリエステル、アルケニル、またはアルキルである、項目36〜40のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目42)
Jが、独立して、およびそれぞれの存在について、1つ以上のメチレン基を含むヒドロカルビレン基を表し、ここで、1つ以上のメチレン基が、基Yにより場合によっては置換されており(但し、いずれのY基も互いに隣接していないことを条件とする)、それぞれのYが、それぞれの存在について独立して、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−O−、C(=X)(式中、Xは、NR30、OもしくはSである)、−OC(O)−、−C(=O)O、−NR30−、−NR1CO−、−C(O)NR30−、−S(O)n−(式中、nは、0、1もしくは2である)、−OC(O)−NR30、−NR30−C(O)−NR30−、−NR30−C(NR30)−NR30−、および−B(OR30)−から選択され;ならびにR30が、それぞれの存在について独立して、Hまたは低級アルキルを表す、項目36〜40のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目43)
Jが、独立して、およびそれぞれの存在について、置換または非置換低級アルキレンである、項目36〜42にいずれかに記載のポリマーコンジュゲート。
(項目44)
Jが、独立して、およびそれぞれの存在について、置換または非置換エチレンである、項目43に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目45)
前記選択性決定部分が、
(項目46)
前記選択性決定部分が、構造:
Arは、置換または非置換ベンゾ環であり;
Jは、場合によっては置換されているヒドロカルビルであり;および
Qは、OまたはNR13であり、ここでR13は、水素またはアルキルである)
を有する、項目36に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目47)
Arが、非置換である、項目46に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目48)
Arが、1,2−ベンゾ環である、項目47に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目49)
前記選択性決定部分が、
(項目50)
前記ポリマーが、シクロデキストリン、クラウンエーテル、環状オリゴペプチド、クリプタンドもしくはクリプタート、カリクスアーレン、キャビタンド、またはこれらの任意の組み合わせから選択される複数の環状部分を含む、項目1〜49のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目51)
前記ポリマーが、シクロデキストリンを含む、項目50に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目52)
式Iの構造:
Pは、モノマー部分であり;
Aは、それぞれの存在について独立して、選択性決定部分または直接結合であり;
Bは、それぞれの存在について独立して、自己環化性部分であり;
L1、L2、L3およびL4は、それぞれの存在について独立して、リンカー基であり;
DおよびD’は、独立して、治療薬またはそのプロドラッグであり;
TおよびT’は、独立して、標的化リガンドまたはその前駆体であり;
yおよびy’は、独立して、1〜10の整数であり;
x、x’、zおよびz’は、独立して、0〜10の整数であり;ならびに
hは、2〜30,000の整数であり;
この場合、xまたはx’いずれかの少なくとも一方の存在は、0より大きい整数である)
を有する、項目1に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目53)
Aが、選択性決定部分である、項目52に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目54)
L1、L2、L3およびL4が、独立して、アルキル鎖、ポリエチレングリコール(PEG)鎖、ポリコハク酸無水物、ポリ−L−グルタミン酸、ポリ(エチレンイミン)、オリゴ糖、およびアミノ酸鎖から選択される、項目52〜53のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目55)
L1、L2、L3およびL4のいずれかが、独立してアルキル鎖であり、ここで1つ以上のメチレン基が基Yにより場合によっては置換されており(但し、いずれのY基も互いに隣接していないことを条件とする)、それぞれのYが、それぞれの存在について独立して、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または−O−、C(=X)(式中、Xは、NR1、OもしくはSである)、−OC(O)−、−C(=O)O、−NR1−、−NR1CO−、−C(O)NR1−、−S(O)n−(式中、nは、0、1もしくは2である)、−OC(O)−NR1、−NR1−C(O)−NR1−、−NR1−C(NR1)−NR1−、および−B(OR1)−から選択され;ならびにR1は、それぞれの存在について独立して、Hまたは低級アルキルである、項目52〜54のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目56)
前記選択性決定部分が、該選択性決定部分と前記自己環化部分との間の結合の開裂における選択性を促進するように、Aが選択される、項目52〜55のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目57)
AとBの間の結合が開裂されると、Bが自己環化して前記治療薬を放出することができる、項目52〜56のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目58)
前記ポリマーが、シクロデキストリン、クラウンエーテル、環状オリゴペプチド、クリプタンドもしくはクリプタート、カリクスアーレン、キャビタンド、またはこれらの任意の組み合わせから選択される複数の環状部分を含む、項目52〜57のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目59)
前記ポリマーが、シクロデキストリンを含む、項目52〜58のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目60)
前記治療薬が、小分子である、項目52〜59のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目61)
前記治療薬が、アミノ、ヒドロキシル、またはチオール基を含有する、項目52〜60のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目62)
前記治療薬が、前記アミノ、ヒドロキシル、またはチオール基によって自己環化性の基に連結されている、項目61に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目63)
前記治療薬が、ヒドロキシル基によって前記自己環化性の基に連結されている、項目62に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目64)
前記治療薬が、エトポシドである、項目52〜63のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目65)
前記治療薬が、ツブリシン、またはその類似体もしくは誘導体である、項目52〜63のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目66)
前記治療薬が、エポチロン、またはその類似体もしくは誘導体である、項目52〜63のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目67)
Tがホルモンである、項目52〜66のいずれか一項に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目68)
前記ホルモンが、エンドサイトーシスを助長する、項目67に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目69)
前記ホルモンが、黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)である、項目67に記載のポリマーコンジュゲート。
(項目70)
式C:
Pは、ポリマー鎖を表し;
CDは、環状部分を表し;
L1、L2およびL3は、それぞれの存在について独立して、非存在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあるが、但し、L2の複数の存在が、生物学的な条件下で開裂可能なリンカーを表すことを条件とし;
Dは、それぞれの存在について独立して、エトポシド、ツブリシン、エポチロン、またはそれらの類似体もしくは誘導体から選択され;
Tは、それぞれの存在について独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
a、mおよびvは、それぞれの存在について独立して、1〜10の範囲の整数を表し;
nおよびwは、それぞれの存在について独立して、0〜約30,000の範囲の整数を表し;ならびに
bは、1〜約30,000の範囲の整数を表し;
この場合、Pは該ポリマー鎖にシクロデキストリン部分を含むか、またはnは少なくとも1である)
によって表される、化合物。
(項目71)
式C’:
CDは、シクロデキストリン部分、またはその誘導体を表し;
L4、L5、L6およびL7は、それぞれの存在について独立して、非存在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり;
DおよびD’は、それぞれの存在について独立して、エトポシド、ツブリシン、エポチロン、またはそれらの類似体もしくは誘導体から選択され;
TおよびT’は、それぞれの存在について独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
fおよびyは、それぞれの存在について独立して、1〜10までの範囲の整数を表し;
gおよびzは、それぞれの存在について独立して、0〜10までの範囲の整数を表し;ならびに
hは、2〜30,000の整数である)
によって表される、項目70に記載の化合物。
(項目72)
式D:
γは、シクロデキストリン部分を含むポリマーのモノマーユニットを表し;
Tは、それぞれの存在について独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
L6、L7、L8、L9およびL10は、それぞれの存在について独立して、非存在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり;
CDは、それぞれの存在について独立して、シクロデキストリン部分、またはその誘導体を表し;
Dは、それぞれの存在について独立して、エトポシド、ツブリシン、エポチロン、またはそれらの類似体もしくは誘導体から選択され;
mは、それぞれの存在について独立して、1〜10の範囲の整数を表し;
oは、2〜30,000の整数であり;ならびに
p、nおよびqは、それぞれの存在について独立して、0〜10の範囲の整数を表し;
この場合、Dは、それぞれ、前記化合物中に少なくとも1回は存在する)
によって表される、項目70に記載の化合物。
(項目73)
式C:
Pは、ポリマー鎖を表し;
CDは、シクロデキストリン部分を表し;
L2は、それぞれの存在について独立して、非存在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり(この場合、1つ以上の存在について、L2は、ホスフェート基を含むリンカー基である);
L1およびL3は、それぞれの存在について独立して、非存在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり;
Dは、それぞれの存在について独立して、治療薬またはそのプロドラッグを表し;
Tは、それぞれの存在について独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
a、mおよびvは、それぞれの存在について独立して、1〜10の範囲の整数を表し;
nおよびwは、それぞれの存在について独立して、0〜約30,000の範囲の整数を表し;ならびに
bは、1〜約30,000の範囲の整数を表し;
この場合、Pは該ポリマー鎖にシクロデキストリン部分を含むか、またはnは少なくとも1であり、および
複数の治療薬またはそれらのプロドラッグが、開裂可能な連結機構によって該ポリマー鎖に共有結合で連結されている)
によって表される化合物。
(項目74)
前記連結機構が、生物学的な条件下で開裂可能である、項目73に記載の化合物。
(項目75)
複数の存在について、L2が、ホスフェート基を含むリンカー基である、項目73〜74のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
式C’:
CDは、シクロデキストリン部分、またはその誘導体を表し;
L4およびL6は、それぞれの存在について独立して、非存在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり(この場合、1つ以上の存在について、L4またはL6は、ホスフェート基を含むリンカー基である);
L5およびL7は、それぞれの存在について独立して、非存在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり;
DおよびD’は、それぞれの存在について独立して、同じまたは異なる治療薬またはそのプロドラッグを表し;
TおよびT’は、それぞれの存在について独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
fおよびyは、それぞれの存在について独立して、1〜10までの範囲の整数を表し;
gおよびzは、それぞれの存在について独立して、0〜10までの範囲の整数を表し;ならびに
hは、2〜30,000の整数である)
によって表される、項目73〜75のいずれか一項に記載の化合物。
(項目77)
式D:
γは、ポリマーのモノマーユニットを表し;
Tは、それぞれの存在について独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し;
L6、L7、L8およびL10は、それぞれの存在について独立して、非存在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり;
L9は、それぞれの存在について独立して、非存在である場合もあり、またはリンカー基を表す場合もあり(この場合、1つ以上の存在について、L9は、ホスフェート基を含むリンカー基である);
CDは、それぞれの存在について独立して、シクロデキストリン部分、またはその誘導体を表し;
Dは、それぞれの存在について独立して、治療薬またはそのプロドラッグ形を表し;
mは、それぞれの存在について独立して、1〜10の範囲の整数を表し;
oは、2〜30,000の整数であり;ならびに
p、nおよびqは、それぞれの存在について独立して、0〜10の範囲の整数を表し;
この場合、CDおよびDは、それぞれ、前記化合物中に少なくとも1回は存在する)
によって表される、項目73〜75のいずれか一項に記載の化合物。
(項目78)
前記治療薬またはそのプロドラッグを前記ポリマーに接続する少なくとも1つのリンカーが、式:
Pは、リンであり;
Oは、酸素であり;
Eは、酸素またはNR40を表し;
Kは、ヒドロカルビルを表し;
Xは、OR42またはNR43R44から選択され;ならびに
R40、R41、R42、R43、およびR44は、独立して、水素または場合によっては置換されているアルキルを表す)
によって表される基を含む、項目70〜77のいずれか一項に記載の化合物。
(項目79)
Eが、NR40であり、R40が、水素である、項目78に記載の化合物。
(項目80)
Kが、低級アルキレンである、項目78〜79のいずれか一項に記載の化合物。
(項目81)
Kが、エチレンである、項目78〜80のいずれか一項に記載の化合物。
(項目82)
少なくとも1つのリンカーが、
(項目83)
Xが、OR42である、項目82に記載の化合物。
(項目84)
上記リンカーが、上記治療薬に、該治療薬上のヒドロキシル基によって接続される、項目70〜83のいずれか一項に記載の化合物。
(項目85)
上記ヒドロキシル基が、フェノール性ヒドロキシル基である、項目84に記載の化合物。
Claims (20)
- テザーによってポリマーに共有結合で連結された治療薬を含む、線状の、シクロデキストリン含有ポリマーコンジュゲートであって、ここで、該テザーは、自己環化性部分および選択性決定部分を含み;
ここで、該選択性決定部分は、エステル結合によって該自己環化性部分および該ポリマーに連結されており、そして
ここで、該選択性決定部分と該自己環化性部分との間の結合の開裂は、該自己環化性部分の環化を発生させ、2つの酸素原子を含む5員のヘテロ環式環が形成され、それによって該ポリマーから該治療薬を放出し、そして
ここで、該線状の、シクロデキストリン含有ポリマーコンジュゲートが、シクロデキストリンを含まないリンカー基およびシクロデキストリン部分を含むコポリマーを含む、
ポリマーコンジュゲート。 - 前記シクロデキストリン部分および前記リンカー基が前記コポリマー中で交互になっている、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- それぞれのリンカー基が、独立して、アルキル鎖、ポリエチレングリコール(PEG)鎖、ポリコハク酸無水物、ポリ−L−グルタミン酸、ポリ(エチレンイミン)、オリゴ糖、またはアミノ酸鎖を含む、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- それぞれのリンカー基が、PEGを含む、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 前記シクロデキストリンが、α−,β−,またはγ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリンである、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 前記治療薬が、小分子、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、ポリヌクレオチドまたは治療機能を有するポリマーである、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 前記治療薬が、抗癌剤、抗真菌剤、抗菌剤、抗カビ薬、または抗ウイルス薬である、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 前記治療薬が、プロテアーゼ阻害剤である、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 前記治療薬が、アミノ、ヒドロキシル、またはチオール基を含む、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 前記治療薬が、該治療薬のアミノ、ヒドロキシル、またはチオール基によって自己環状化性の基に連結されている、請求項8に記載のポリマーコンジュゲート。
- 前記治療薬が、該治療薬のアミノ基によって自己環化性の基に連結されている、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 前記テザーが、アミノ酸もしくはペプチドまたはそれらの誘導体を含む、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 前記治療薬が、前記ポリマーコンジュゲートの少なくとも5重量%を構成する。請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 前記治療薬が、前記ポリマーコンジュゲートの少なくとも10重量%を構成する。請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 前記治療薬が、前記ポリマーコンジュゲートの少なくとも15重量%を構成する。請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 前記ポリマーコンジュゲートが、10,000〜500,000amuの分子量を有する、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 請求項1に記載のポリマーコンジュゲート、および医薬的に許容される賦形剤、または医薬的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
- 被験者への投与の際に、約1時間〜約2,000時間の間、例えば、約2時間〜約800時間の間、前記治療薬が該被験者に送達される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーがコポリマーを含み、該コポリマーが、該コポリマー中で交互になっているβ−シクロデキストリン部分およびPEG基を含み、該治療薬が抗癌剤であり、そして前記テザーが自己環化性部分および選択性決定部分を含む、
請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。 - 請求項18に記載のポリマーコンジュゲート、および医薬的に許容される賦形剤、または医薬的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
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