TWI528976B - 用於醫物傳遞之以環糊精為基之聚合物 - Google Patents

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Description

用於醫物傳遞之以環糊精為基之聚合物 相關申請案之前後參照
本專利申請案係主張2006年12月13日提出申請之美國臨時申請案號60/874,572，2007年1月24日提出申請之60/897,096及2007年11月9日提出申請之61/002,752之權益。此等申請案之詳細說明係以其全文併於本文供參考。
一些小分子治療劑之藥物傳遞，已由於其不良藥理學作用形態而成為問題。此等治療劑經常具有低水溶液溶解度，其生物活性形式係與不活性形式以平衡之方式存在，或此等藥劑之高系統濃度會導致毒性副作用。一些為避開其傳遞問題之處理方式，一直是使此藥劑直接共軛至水溶性聚合物，譬如甲基丙烯酸羥丙酯(HPMA)、聚乙二醇及聚－L－麩胺酸。在一些情況中，此種共軛物已成功地使治療劑之生物活性形式增溶或安定化，或達成持續釋出配方，其係避開與該藥劑有關聯之高系統濃度之併發症。
藥物傳遞問題之另一種處理方式，是在治療劑與環糊精或其衍生物之間，形成宿主/寄生物包藏複合物。環糊精(α,β,γ)及其氧化形式具有獨特物理－化學性質，譬如良好水溶解度、低毒性及低免疫回應。迄今，與環糊精有關之大部份藥物傳遞研究，已專注於其形成超分子複合物之能力，其中環糊精會與治療分子形成宿主/寄生物包藏複合物，且因此改變此等寄生分子之物理、化學及/或生物學性質。
對於傳遞具有不良藥理學作用形態之小治療劑之新穎途 徑，有現行需要。
本發明係關於聚合共軛物之新穎組合物，該共軛物係被定義為以共價方式偶合至治療劑之聚合物質，作為醫物傳遞之載體。於一方面，本發明係提供水溶性、生物可相容之聚合共軛物，其包含經過連接物以共價方式連接至治療劑之水溶性生物可相容之聚合物，該連接物係在生物學條件下被分裂，以釋出治療劑。
本發明之一方面係關於聚合共軛物，其包含經過繫留基以共價方式連接至聚合物之治療劑，其中繫留基包含自行環化部份基團。在一些具體實施例中，繫留基進一步包含選擇性決定部份基團。
本發明之一方面係關於經過繫留基以共價方式偶合至治療劑之聚合物質，其中繫留基包含自行環化部份基團。在某些具體實施例中，繫留基進一步包含選擇性決定部份基團，例如以共價方式連接至自行環化部份基團，譬如串聯。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，選擇性決定部份基團係結合至自行環化部份基團與聚合物間之自行環化部份基團。在如本文所揭示之某些具體實施例中，選擇性決定部份基團係促進選擇性決定部份基團與自行環化部份基團間之鍵結分裂上之選擇性，例如在酸性條件下或在鹼性條件下。在如本文所揭示之某些具體實施例中，於選擇性決定部份基團與自行環化部份基團間之鍵結係選自醯胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、酯、硫酯、脲及二硫鍵。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，自行環化部份基團係經選擇，以致在選擇性決定部份基團與自行環化部份基團間之鍵結分裂後，發生自行環化部份基團之環化作用，於是釋出治療劑。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，自行環化部份基團之環化作用係形成五－或六－員環。在如本文所揭示之某些具體實施例中，五－或六－員環為雜環，其包含至少一個選自氮、氧及硫之雜原子。在如本文所揭示之某些具體實施例中，雜環為四氫咪唑酮。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，選擇性決定部份基團係促進選擇性決定部份基團與自行環化部份基團間之鍵結之酵素分裂(意即藉由組織蛋白酶或組織蛋白酶B)。在如本文所揭示之某些具體實施例中，選擇性決定部份基團包含肽(例如二肽、三肽或四肽)。在如本文所揭示之某些具體實施例中，肽包括選自GFYA、GFLG、GFA、GLA、AVA、GVA、GIA、GVL、GVF、AVF、KF及FK之順序。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，選擇性決定部份基團包括胺基烷羰基氧基烷基部份基團。在如本文所揭示之某些具體實施例中，選擇性決定部份基團包括順式－烏頭醯基。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，自行環化部份基團具有結構 其中U係選自NR1 與S；X係選自O、NR5 及S；V係選自O、S及NR4 ；R2 與R3 係獨立選自氫、烷基及烷氧基；或R2 與R3 和彼等所連接之碳原子一起形成環；且R1 ,R4 及R5 係獨立選自氫與烷基。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，U為NR1 ，及/或V為NR4 ，且R1 與R4 係獨立選自甲基、乙基、丙基及異丙基。在如本文所揭示之某些具體實施例中，R1 與R4 均為甲基。在如本文所揭示之某些具體實施例中，R2 與R3 均為氫。在如本文所揭示之某些具體實施例中，R2 與R3 一起為－(CH2 )n －，其中n為3或4。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，自行環化部份基團係選自
在如本文所揭示之某些具體實施例中，U係結合至自行環化部份基團。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，選擇性決定部份基團係以式A表示： 其中S為硫原子，其係為二硫鍵之一部份；J為視情況經取代之烴基；且Q為O或NR13 ，其中R13 為氫或烷基。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，選擇性決定部份基團係以式B表示： 其中W係選自NR14 、S及O；J，獨立地且對各存在處，為烴基或聚乙二醇；S為硫；Q為O或NR13 ，其中R13 為氫或烷基；且R14 係選自氫與烷基。
在如本文所揭示根據式B之某些具體實施例中，J包括芳基環，譬如苯并環。在如本文所揭示之某些此種具體實施例中，W與S在芳基環上係呈1,2－關係。在如本文所揭示之某些具體實施例中，芳基環係視情況被烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、鹵素、－CN、疊氮基、－NRx Rx 、－CO2 ORx 、－C(O)－NRx Rx 、－C(O)－Rx 、－NRx －C(O)－Rx 、－NRx SO2 Rx 、－SRx 、－S(O)Rx 、－SO2 Rx 、－SO2 NRx Rx 、－(C(Rx )2 )n －ORx 、－(C(Rx )2 )n －NRx Rx 及－(C(Rx )2 )n－SO2 Rx 取代；其中Rx ，獨立地對各存在處，為H或低碳烷基；且n，獨立地對各存在處，為整數0至2。
在如本文所揭示根據式A或B之某些具體實施例中，J，獨立地且對各存在處，為聚乙二醇、聚乙烯、聚酯、烯基或烷基。
在如本文所揭示根據式A或B之某些具體實施例中，J，獨立地且對各存在處，表示包含一或多個亞甲基之次烴基，其中一或多個亞甲基係視情況被基團Y置換(其條件是Y基團均未彼此相鄰)，其中各Y，獨立地對各存在處，係選自經取代或未經取代之芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基或－O－、C(＝X)(其中X為NR30 、O或S)、－OC(O)－、－C(＝O)O、－NR30 －、－NR1 CO－、－C(O)NR30 －、－S(O)n －(其中n為0、1或2)、－OC(O)－NR30 、－NR30 －C(O)－NR30 －、－NR30 －C(NR30 )－NR30 －及－B(OR30 )－；且R30 ，獨立地對各存在處，表示H或低碳烷基。
在如本文所揭示根據式A或B之某些具體實施例中，J，獨立地且對各存在處，為經取代或未經取代之低碳次烷基(例如未經取代之次乙基)。
在如本文所揭示根據式A之某些具體實施例中，選擇性決定部份基團為
在如本文所揭示根據式B之某些具體實施例中，選擇性決定部份基團係選自
在如本文所揭示之某些具體實施例中，選擇性決定部份基團具有結構 其中Ar為經取代或未經取代之苯并環；J為視情況經取代之烴基(例如，如上文任何位置所定義)；且Q為O或NR13 ，其中R13 為氫或烷基。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，Ar為未經取代。在如本文所揭示之某些具體實施例中，Ar為1,2－苯并環。在某些此種具體實施例中，選擇性決定部份基團為
在如本文所揭示之某些具體實施例中，聚合物包含多個環狀部份基團，選自環糊精、冠狀醚類、環狀寡肽、隱體或隱性物、杯狀芳環、穴狀體或其任何組合。
在某些具體實施例中，聚合共軛物具有式I結構： 其中P為單體部份基團；A，獨立地對各存在處，為選擇性決定部份基團或直接鍵結；B，獨立地對各存在處，為自行環化部份基團；L1 ,L2 ,L3 及L4 ，獨立地對各存在處，為連結基；D與D'係獨立為治療劑或其前體藥物；T與T'係獨立為瞄靶配位體或其先質；y與y'係獨立為1至10之整數；x,x',z及z'係獨立為0至10之整數；且h為2至30,000之整數(例如從2,3,4,5,或8至約25,50,100,500,1,000,5,000,10,000,15,000,20,000或25,000；或例如從2,3或4至5或10)；其中無論是x或x'之至少一個存在處為大於0之整數。
在某些具體實施例中，A為選擇性決定部份基團。
在某些具體實施例中，L1 ,L2 ,L3 及L4 係獨立選自烷基鏈、聚乙二醇(PEG)鏈、聚琥珀酸酐、聚－L－麩胺酸、聚(乙烯亞胺)、寡醣及胺基酸鏈。
在某些具體實施例中，任何L1 ,L2 ,L3 及L4 係獨立為烷基鏈，其中一或多個亞甲基係視情況被基團Y置換(其條件是Y基團均未彼此相鄰)，其中各Y，獨立地對各存在處，係選自芳基、雜芳基、碳環基、雜環基或－O－、C(＝X)(其中X為NR1 、O或S)、－OC(O)－、－C(＝O)O、－NR1 －、－NR1 CO－、－C(O)NR1 －、－S(O)n －(其中n為0、1或2)、－OC(O)－NR1 、－NR1 －C(O)－NR1 －、－NR1 －C(NR1 )－NR1 －及－B(OR1 )－；且R1 ，獨立地對各存在處，為 H或低碳烷基。
在某些具體實施例中，A係經選擇，以致選擇性決定部份基團係促進選擇性決定部份基團與自行環化部份基團間之鍵結分裂上之選擇性。
在某些具體實施例中，一旦A與B間之鍵結已被分裂，B即能夠自行環化，以釋出治療劑。
於一方面，本發明提供以式C表示之化合物： 其中P表示聚合物鏈；CD表示環狀部份基團；L1 、L2 及L3 ，獨立地對各存在處，可為不存在或表示連結基，其條件是L2 之多個存在處表示在生物學條件下可分裂之連結基；D，獨立地對各存在處，係選自衣托糖苷(etoposide)、微管溶素(tubulysin)、艾波希酮(epothilone)或其類似物或衍生物；T，獨立地對各存在處，表示瞄靶配位體或其先質；a、m及v，獨立地對各存在處，表示在1至10範圍內之整數； n與w，獨立地對各存在處，表示在0至約30,000範圍內之整數；且b表示在1至約30,000範圍內之整數；及任一個P係在聚合物鏈中包含環糊精部份基團，或n為至少1。
在某些具體實施例中，化合物係以式C'表示： 其中CD表示環糊精部份基團或其衍生物；L4 ,L5 ,L6 及L7 ，獨立地對各存在處，可為不存在或表示連結基；D與D'，獨立地對各存在處，係選自衣托糖苷(etoposide)、微管溶素(tubulysin)、艾波希酮(epothilone)或其類似物或衍生物；T與T'，獨立地對各存在處，表示相同或不同瞄靶配位體或其先質；f與y，獨立地對各存在處，表示在1與10範圍內之整數；g與z，獨立地對各存在處，表示在0與10範圍內之整數； 且h為2至30,000之整數(例如從2,3,4,5或8至約25,50,100,500,1,000,5,000,10,000,15,000,20,000或25,000；或例如從2,3或4至5或10)。
在某些具體實施例中，化合物係以式D表示： 其中γ表示包含環糊精部份基團之聚合物之單體單位；T，獨立地對各存在處，表示瞄靶配位體或其先質；L6 ,L7 ,L8 ,L9 及L10 ，獨立地對各存在處，可為不存在或表示連結基；CD，獨立地對各存在處，表示環糊精部份基團或其衍生物；D，獨立地對各存在處，係選自衣托糖苷(etoposide)、微管溶素(tubulysin)、艾波希酮(epothilone)或其類似物或衍生物；m，獨立地對各存在處，表示在1至10範圍內之整數；o為2至30,000之整數(例如從2,3,4,5或8至約25,50,100,500,1,000,5,000,10,000,15,000,20,000或25,000；或例如從2,3或 4至5或10)；且p、n及q，獨立地對各存在處，表示在0至10範圍內之整數，其中CD與D係各存在於化合物中至少一次。
本發明之一方面係關於經過連結基以共價方式偶合至治療劑之聚合物，其中此連結基包含磷酸酯基團。
本發明之一方面係關於經過連結基以共價方式偶合至治療劑之聚合物，譬如上文所述之任何聚合物，其中治療劑係選自衣托糖苷(etoposide)、微管溶素(tubulysin)、艾波希酮(epothilone)或其類似物或衍生物。
在如上文所述之某些具體實施例中，所採用之聚合物可為生物可相容之聚合物。
在如上文所述之某些具體實施例中，聚合物包含多個環狀部份基團，選自環糊精、冠狀醚類、環狀寡肽、隱體或隱性物、杯狀芳環、穴狀體及其任何組合。
在如上文所述之某些具體實施例中，治療劑為小分子。在某些具體實施例中，治療劑含有胺基、羥基或硫醇基。在某些具體實施例中，治療劑係經過胺基、羥基或硫醇基，較佳為羥基，連接至自行環化基團。
在如上文所述之某些具體實施例中，治療劑為衣托糖苷(etoposide)、微管溶素(tubulysin)、艾波希酮(epothilone)或其類似物或衍生物。在某些具體實施例中，治療劑為激素，譬如促進細胞攝粒作用之激素。在某些具體實施例中，激素為促黃體生成激素－釋放激素(LHRH)。
在某些具體實施例中，連結基表示次烴基，其中一或多 個亞甲基係視情況被基團Y置換(其條件是Y基團均未彼此相鄰)，其中各Y，獨立地對各存在處，係選自經取代或未經取代之芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基或－O－、C(＝X)(其中X為NR1 、O或S)、－OC(O)－、－C(＝O)O、－NR1 －、－NR1 CO－、－C(O)NR1 －、－S(O)n －(其中n為0、1或2)、－OC(O)－NR1 、－NR1 －C(O)－NR1 －、－NR1 －C(NR1 )－NR1 －及－B(OR1 )－；且R1 ，獨立地對各存在處，表示H或低碳烷基。
在某些具體實施例中，例如在治療劑與聚合物間之連結基係包含自行環化部份基團。在某些具體實施例中，例如在治療劑與聚合物間之連結基係包含選擇性決定部份基團。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，例如在治療劑與聚合物間之連結基係包含自行環化部份基團與選擇性決定部份基團。
在某些具體實施例中，連結基表示胺基酸或肽或其衍生物。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，治療劑或瞄靶配位體係經由生物可水解鍵結(例如酯、醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯或磷酸酯)共價結合至連結基。
在某些具體實施例中，化合物為生物可降解或生物可侵蝕。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，化合物具有數目平均(Mn )分子量在1,000至500,000 amu之間，或在5,000至200,000 amu之間，或在10,000至100,000 amu之間。
於一方面，本發明提供一種醫藥製劑，其包含醫藥賦形劑，與本發明之化合物或其藥學上可接受之酯、鹽或水合物。在某些具體實施例中，治療劑或其前體藥物係構成化合物之至少5重量%。在某些具體實施例中，治療劑或其前體藥物係構成化合物之至少20重量%。
在某些具體實施例中，化合物為水溶性。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，P為線性聚合物鏈。在如本文所揭示之某些具體實施例中，P為分枝狀聚合物鏈。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，P包含環糊精部份基團，且P之至少一個環糊精部份基團係被氧化。在某些此種具體實施例中，P之多個環糊精部份基團係被氧化。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，P包含環糊精部份基團，其係在聚合物鏈中與連結基部份基團交替。
在某些具體實施例中，連結基部份基團係連接至治療劑或其前體藥物，其係在生物學條件下被分裂。
於一方面，本發明提供一種傳遞治療劑之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之一或多種本發明化合物。在某些此種具體實施例中，該方法為一種治療癌症之方法。
於一方面，本發明係關於以式C表示之化合物： 其中P表示聚合物鏈；CD表示環糊精部份基團；L2 ，獨立地對各存在處，可為不存在或表示連結基，其中對於一或多個存在處，L2 為包含磷酸酯基團之連結基；L1 與L3 ，獨立地對各存在處，可為不存在或表示連結基；D，獨立地對各存在處，表示治療劑或其前體藥物；T，獨立地對各存在處，表示瞄靶配位體或其先質；a、m及v，獨立地對各存在處，表示在1至10範圍內之整數；n與w，獨立地對各存在處，表示在0至約30,000範圍內之整數；且b表示在1至約30,000範圍內之整數；及其中任一個P係在聚合物鏈中包含環糊精部份基團，或n為至少1，且其中多種治療劑或其前體藥物係經過連接物以共價方式連接至聚合物鏈，該連接物係例如在生物學條件下為可分裂。
在某些具體實施例中，對於多個存在處，L2 為包含磷酸 酯基團之連結基。
在某些具體實施例中，化合物係以式C'表示： 其中CD表示環糊精部份基團或其衍生物；L4 與L6 ，獨立地對各存在處，可為不存在或表示連結基，其中對於一或多個存在處，L4 或L6 為包含磷酸酯基團之連結基；L5 與L7 ，獨立地對各存在處，可為不存在或表示連結基；D與D'，獨立地對各存在處，表示相同或不同治療劑或其前體藥物；T與T'，獨立地對各存在處，表示相同或不同瞄靶配位體或其先質；f與y，獨立地對各存在處，表示在1與10範圍內之整數；g與z，獨立地對各存在處，表示在0與10範圍內之整數；rh為2至30,000之整數(例如從2,3,4,5或8至約25,50,100,500,1,000,5,000,10,000,15,000,20,000或25,000；或例如從2,3或 4至5或10)。
在某些具體實施例中，化合物係以式D表示： 其中γ表示聚合物之單體單位；T，獨立地對各存在處，表示瞄靶配位體或其先質；L6 ,L7 ,L8 及L10 ，獨立地對各存在處，可為不存在或表示連結基；L9 ，獨立地對各存在處，可為不存在或表示連結基，其中對於一或多個存在處，L9 為包含磷酸酯基團之連結基；CD，獨立地對各存在處，表示環糊精部份基團或其衍生物；D，獨立地對各存在處，表示治療劑或其前體藥物形式；m，獨立地對各存在處，表示在1至10範圍內之整數；o為2至30,000之整數(例如從2,3,4,5或8至約25,50,100,500,1,000,5,000,10,000,15,000,20,000或25,000；或例如從2,3或4至5或10)；且p、n及q，獨立地對各存在處，表示在0至10範圍內之整數， 其中CD與D各存在於化合物中至少一次。
在某些具體實施例中，連接治療劑或其前體藥物至聚合物之至少一個連結基係包括以下式表示之基團 其中P為磷；O為氧；E表示氧或NR40 ；K表示烴基；X係選自OR42 或NR43 R44 ；且R40 ,R41 ,R42 ,R43 及R44 係獨立表示氫或視情況經取代之烷基。
在某些具體實施例中，E為NR40 ，且R40 為氫。
在某些具體實施例中，K為低碳次烷基(例如次乙基)。
在某些具體實施例中，至少一個連結基包括選自之基團。
在某些具體實施例中，X為OR42 。
在某些具體實施例中，連結基包含胺基酸或肽或其衍生物。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，連結基係經過治療劑上之羥基(例如酚性羥基)連接至治療劑。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，治療劑為小分 子、肽、蛋白質或聚合物，其具有治療活性。在如本文所揭示之某些具體實施例中，治療劑為小分子。在如本文所揭示之某些具體實施例中，治療劑係選自衣托糖苷(etoposide)、微管溶素(tubulysin)、艾波希酮(epothilone)或其類似物或衍生物。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，治療劑為疏水性，且具有log P>0.4。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，治療劑具有低水溶液溶解度。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，治療劑或瞄靶配位體係經由生物可水解鍵結(例如酯、醯胺、碳酸酯或胺基甲酸酯)共價結合至連結基。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，治療劑係選自抗癌、抗真菌、抗細菌、抗黴菌或抗病毒治療劑。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，治療劑為受體催動劑。在某些具體實施例中，治療劑為受體拮抗劑。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，化合物為生物可降解或生物可侵蝕。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，化合物具有數目平均(Mn )分子量在1,000至500,000 amu之間，或在5,000至200,000 amu之間，或在10,000至100,000 amu之間。
於如本文所揭示之一方面，本發明提供一種醫藥製劑，其包含醫藥賦形劑，與本發明之化合物或其藥學上可接受之酯、鹽或水合物。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，治療劑係選自減食慾劑、防治關節炎藥、治氣喘劑、抗搐搦藥、抗抑鬱劑；抗組織胺類、消炎劑、止惡心藥、抗贅瘤藥、止癢藥、抗精神病藥、解熱劑、解痙藥、心血管製劑、抗高血壓劑、利尿劑、血管擴張劑、中樞神經系統興奮藥、咳嗽與感冒製劑、解除充血劑、診斷劑、激素、骨質生長刺激劑與骨質耗損抑制劑、免疫壓抑劑、肌肉鬆弛劑、精神興奮劑、鎮靜藥、鎮定劑、消炎劑、抗癲癇劑、麻醉劑、安眠藥、鎮靜藥、致類神經病症劑、抗抑鬱劑、解焦慮劑、抗搐搦劑、神經元阻斷劑、抗膽鹼能藥與擬膽鹼劑、抗蠅蕈鹼劑與蠅蕈鹼劑、抗腎上腺素能藥、抗節律不齊藥及抗高血壓劑。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，治療劑或其前體藥物係構成化合物之至少5重量%。在某些具體實施例中，治療劑或其前體藥物係構成化合物之至少20重量%。
在如本文所揭示之某些具體實施例中，化合物為水溶性。
在某些具體實施例中，多個連結基部份基團係連接至治療劑或其前體藥物，且係在生物學條件下被分裂。
於一方面，本發明提供一種傳遞治療劑之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之一或多種本發明化合物。在某些此種具體實施例中，該方法為一種治療癌症之方法。
發明詳述
I.化合物 本發明係提供水溶性、生物可相容聚合共軛物，其包含經過連接物以共價方式連接至治療劑之水溶性生物可相容之聚合物，該連接物係在生物學條件下被分裂，以釋出治療劑。在某些具體實施例中，聚合共軛物包含經過繫留基(例如連結基)以共價方式連接至聚合物(較佳為生物可相容聚合物)之治療劑，其中繫留基包含選擇性決定部份基團與自行環化部份基團，其係在繫留基中，例如在聚合物與治療劑之間，以共價方式彼此連接。
本發明之聚合共軛物可用以改良治療劑之溶解度及/或安定性，降低藥物－藥物交互作用，降低與血液元素包括血漿蛋白質之交互作用，降低或排除致免疫性，保護藥劑免於新陳代謝作用，調制藥物釋出動力學，改良循環時間，改良藥物半生期(例如在血清中，或在選定之組織中，譬如腫瘤)，減弱毒性，改良功效，使藥物代謝作用正常化，橫跨不同物種、人種及/或種族之病患，及/或提供標的傳遞至特定細胞或組織中。不良溶解性及/或毒性化合物可特別從摻入本發明之聚合化合物而得利。在某些具體實施例中，治療劑為小分子、巨分子、抗體、肽、蛋白質、酵素、核酸或聚合物，其具有治療功能。
此聚合物可為聚陽離子、聚陰離子或非離子性聚合物。聚陽離子性或聚陰離子性聚合物個別具有至少一個帶有陽或陰電荷之位置。在某些此種具體實施例中，至少一個連結基部份基團與環狀部份基團係包含此一帶電荷位置，以致該部份基團之每個存在處係包含一個帶電荷位置。
在某些具體實施例中，聚合物可選自多醣及其他非蛋白質生物可相容聚合物，以及其組合，其含有至少一個末端羥基，譬如聚乙烯基四氫吡咯酮、聚(氧化乙烯)二醇(PEG)、聚琥珀酸酐、聚癸二酸、PEG－磷酸酯、聚麩胺酸酯、聚乙烯亞胺、順丁烯二酐二乙烯基醚(DIVMA)、纖維素、聚三葡萄糖、菊糖、聚乙烯醇(PVA)、N－(2－羥丙基)甲基丙烯醯胺(HPMA)、葡聚醣及羥乙基澱粉(HES)，並具有選用之懸垂基團，用於接枝治療劑、瞄靶配位體及/或環糊精部份基團。在某些具體實施例中，聚合物可為生物可降解，譬如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(2－氰基丙烯酸烷酯)、聚酐類及聚原酸酯類，或生物可侵蝕，譬如聚內交酯－乙交酯共聚物及其衍生物、非肽聚胺基酸、聚亞胺基碳酸酯、聚α－胺基酸、聚氰基－丙烯酸烷酯、聚磷腈或醯氧基甲基聚天冬胺酸酯及聚麩胺酸酯共聚物以及其混合物。
在某些此種具體實施例中，此聚合物包含與連結基部份基團交替之環狀部份基團，該連結基係連接環狀結構，例如進入線性或分枝狀聚合物中，較佳為線性聚合物。環狀部份基團可為任何適當環狀結構，譬如環糊精、冠狀醚類(例如18－冠－6、15－冠－5、12－冠－4等)、環狀寡肽(例如包含5至10個胺基酸殘基)、隱體或隱性物(例如隱體[2.2.2]、隱體－2,1,1及其複合物)、杯狀芳環或穴狀體或其任何組合。環狀結構較佳為(或經改質成)水溶性。在某些具體實施例中，例如關於線性聚合物之製備，環狀結構係經選擇，以致使在聚合條件下，各環狀結構之剛好兩個部份基團係與連結 基部份基團具反應性，以致所形成之聚合物包含(或基本上包含)一系列交替之環狀部份基團與連結基部份基團，譬如至少四個各類型部份基團。適當二官能基化環狀部份基團包括許多市購可得及/或易於接受使用已發表之擬案製備者。在某些具體實施例中，共軛物係可溶於水中，至濃度為至少0.1克/毫升，較佳為至少0.25克/毫升。
因此，在某些具體實施例中，本發明係關於含治療環糊精之聚合化合物之新穎組合物，其係經設計以供治療劑之藥物傳遞。在某些具體實施例中，此等含環糊精之聚合物當用於活體內時，係改良藥物安定性及/或溶解度，及/或降低毒性，及/或改良小分子治療劑之功效。再者，藉由選自多種連結基及/或瞄靶配位體，藥物自聚合物釋出之速率可被減弱，以提供經控制之傳遞。
本發明包括聚合共軛物，譬如含環糊精之聚合共軛物，其中一或多種治療劑係以共價方式連接。聚合物包括線性或分枝狀含環糊精之聚合物，及以環糊精接枝之聚合物。可按本文中所述經改質之舉例含環糊精聚合物，係陳述於美國專利案號6,509,323與6,884,789，及美國已公告之專利申請案號2004－0109888與2004－0087024中，其係以其全文併於本文。此等聚合物可作為分子治療傳遞之載體使用，且當用於活體內時，可改良藥物安定性與溶解度。
在某些具體實施例中，從屬之聚合物為線性含環糊精之聚合物，例如聚合物主鏈包含環糊精部份基團。例如，聚合物可為水溶性線性環糊精聚合物，其係經由提供至少一 種經改質以在正好兩個位置之每一個處帶有一個反應性位置之環糊精衍生物，並使該環糊精衍生物與一種具有正好兩個反應性部份基團而能夠與該反應性位置形成共價鍵之連結劑，在促進該反應性位置與該反應性部份基團之反應，以在連結劑與環糊精衍生物之間形成共價鍵之聚合條件下反應而製成，其中係製成包含環糊精衍生物與連結劑之交替單位之線性聚合物。或者，聚合物可為具有線性聚合物主鏈之水溶性線性環糊精聚合物，該聚合物包含多個經取代或未經取代之環糊精部份基團與連結基部份基團在線性聚合物主鏈中，其中各環糊精部份基團，惟在聚合物鏈末端之環糊精部份基團除外，係連接至兩個該連結基部份基團，各連結基部份基團係以共價方式連結兩個環糊精部份基團。在又另一項具體實施例中，聚合物為水溶性線性環糊精聚合物，包含多個以共價方式藉由多個連結基部份基團連接在一起之環糊精部份基團，其中各環糊精部份基團，惟在聚合物鏈末端之環糊精部份基團除外，係連接至兩個連結基部份基團，以形成線性環糊精聚合物。
環糊精為含天然生成之D－(＋)－哌喃葡糖單位在α－(1,4)鍵結中之環狀多醣。最常見環糊精為(α)－環糊精、(β)－環糊精及(γ)－環糊精，其個別含有六、七或八個哌喃葡糖單位。於結構上，環糊精之環狀性質會形成花托或似甜甜圈之形狀，具有內部無極性或疏水性孔穴，二級羥基位於環糊精花托之一個側面上，及一級羥基位於另一側面上。因此，使用(β)－環糊精作為一項實例，環糊精經常係概要地表示如下。
二級羥基位於其上之側面，比一級羥基位於其上之側面，具有較寬廣直徑。本發明意欲涵蓋對於一級及/或二級羥基上之環糊精部份基團之共價鍵結。環糊精內部孔穴之疏水性質，允許多種化合物例如金剛烷之宿主－寄生物包藏複合物(綜合超分子化學,第3卷,J.L.Atwood等人編著,Pergamon出版社(1996)；T.Cserhati,分析生物化學,1995 ,225：328－332；Husain等人,應用光譜學,1992 ,46：652－658；FR 2 665 169)。關於使聚合物改質之其他方法係揭示於Suh,J.與Noh,Y.,Bioorg.Med.Chem.Lett. 1998 ,8,1327－1330中。
在某些具體實施例中，本發明係提供聚合共軛物，其包含經過繫留基以共價方式連接至聚合物(譬如上文所討論之任何聚合物)之治療劑，其中繫留基包含自行環化部份基團。在一些具體實施例中，繫留基進一步包含選擇性決定部份基團。因此，本發明之一方面係關於聚合共軛物，其包含經過繫留基以共價方式連接至聚合物，較佳為生物可 相容聚合物之治療劑，其中繫留基包含選擇性決定部份基團與自行環化部份基團，其係以共價方式彼此連接。
在一些具體實施例中，聚合物可為生物可相容。
在一些具體實施例中，選擇性決定部份基團係結合至自行環化部份基團與聚合物間之自行環化部份基團。
在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團為會促進選擇性決定部份基團與自行環化部份基團間之鍵結分裂上之選擇性之部份基團。此種部份基團可例如促進選擇性決定部份基團與自行環化部份基團間之酵素分裂。或者，此種部份基團可在酸性條件或鹼性條件下促進選擇性決定部份基團與自行環化部份基團間之分裂。
在某些具體實施例中，本發明係意欲涵蓋前述之任何組合。熟諳此藝者將明瞭例如本發明之任何聚合物，且併用任何自行環化部份基團、任何選擇性決定部份基團及/或任何治療劑，係在本發明之範圍內。以下述作為實例，關於式C化合物之任何各種特定列舉之具體實施例可與選擇性決定部份基團之任何各種特定列舉之具體實施例合併。
在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團係經選擇，以致使鍵結係在酸性條件下被分裂。
在某些具體實施例中，於選擇性決定部份基團係經選擇以致使鍵結係在鹼性條件下被分裂之情況下，該選擇性決定部份基團為胺基烷羰基氧基烷基部份基團。在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團具有結構
在某些具體實施例中，於選擇性決定部份基團係經選擇以致使鍵結係以酵素方式被分裂之情況下，其可經選擇以致特定酵素或酵素種類會分裂該鍵結。在某些較佳此種具體實施例中，選擇性決定部份基團可經選擇，以致鍵結係被組織蛋白酶(較佳為組織蛋白酶B)分裂。
在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團包含肽，較佳為二肽、三肽或四肽。在某些此種具體實施例中，肽為二肽，選自KF與FK。在某些具體實施例中，肽為三肽，選自GFA、GLA、AVA、GVA、GIA、GVL、GVF及AVF。在某些具體實施例中，肽為四肽，選自GFYA與GFLG，較佳為GFLG。
在某些此種具體實施例中，肽譬如GFLG係經選擇，以致選擇性決定部份基團與自行環化部份基團間之鍵結係被組織蛋白酶(較佳為組織蛋白酶B)分裂。
在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團係以式A表示： 其中S為硫原子，其係為二硫鍵之一部份；J為視情況經取代之烴基；且Q為O或NR13 ，其中R13 為氫或烷基。
在某些具體實施例中，J可為聚乙二醇、聚乙烯、聚酯、 烯基或烷基。在某些具體實施例中，J可表示包含一或多個亞甲基之次烴基，其中一或多個亞甲基係視情況被基團Y置換(其條件是Y基團均未彼此相鄰)，其中各Y，獨立地對各存在處，係選自經取代或未經取代之芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基或－O－、C(＝X)(其中X為NR30 、O或S)、－OC(O)－、－C(＝O)O、－NR30 －、－NR1 CO－、－C(O)NR30 －、－S(O)n －(其中n為0、1或2)、－OC(O)－NR30 、－NR30 －C(O)－NR30 －、－NR30 －C(NR30 )－NR30 －及－B(OR30 )－；且R30 ，獨立地對各存在處，表示H或低碳烷基。在某些具體實施例中，J可為經取代或未經取代之低碳次烷基，譬如次乙基。例如，選擇性決定部份基團可
在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團係以式B表示： 其中W係無論是直接鍵結，或選自低碳烷基、NR14 、S、O；S為硫；J，獨立地且對各存在處，為烴基或聚乙二醇；Q為O或NR13 ，其中R13 為氫或烷基；且R14 係選自氫與烷基。
在某些此種具體實施例中，J可為經取代或未經取代之低碳烷基，譬如亞甲基。在某些此種具體實施例中，J可為芳基環。在某些具體實施例中，芳基環為苯并環。在某些具 體實施例中，W與S在芳基環上係呈1,2－關係。在某些具體實施例中，芳基環可視情況被烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、鹵素、－CN、疊氮基、－NRx Rx 、－CO2 ORx 、－C(O)－NRx Rx 、－C(O)－Rx 、－NRx －C(O)－Rx 、－NRx SO2 Rx 、－SRx 、－S(O)Rx 、－SO2 Rx 、－SO2 NRx Rx 、－(C(Rx )2 )n －ORx 、－(C(Rx )2 )n －NRx Rx 及－(C(Rx )2 )n －SO2 Rx 取代；其中Rx ，獨立地對各存在處，為H或低碳烷基；且n，獨立地對各存在處，為0至2之整數。
在某些具體實施例中，芳基環係視情況被烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、鹵素、－CN、疊氮基、－NRx Rx 、－CO2 ORx 、－C(O)－NRx Rx 、－C(O)－Rx 、－NRx －C(O)－Rx 、－NRx SO2 Rx 、－SRx 、－S(O)Rx 、－SO2 Rx 、－SO2 NRx Rx 、－(C(Rx )2 )n －ORx 、－(C(Rx )2 )n －NRx Rx 及－(C(Rx )2 )n －SO2 Rx 取代；其中Rx ，獨立地對各存在處，為H或低碳烷基；且n，獨立地對各存在處，為0至2之整數。
在某些具體實施例中，J，獨立地且對各存在處，為聚乙二醇、聚乙烯、聚酯、烯基或烷基。
在某些具體實施例中，獨立地且對各存在處，表示包含一或多個亞甲基之次烴基，其中一或多個亞甲基係視情況被基團Y置換(其條件是Y基團均未彼此相鄰)，其中各Y，獨立地對各存在處，係選自經取代或未經取代之芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基或－O－、C(＝X)(其中X為NR30 、O或S)、－OC(O)－、－C(＝O)O、－NR30 －、－NR1 CO－、－C(O)NR30 －、－S(O)n －(其中n為0、1或2)、－OC(O)－NRt t、－NR30 －C(O)－NR30 －、－NR30 －C(NR30 )－NR30 －及－B(OR30 )－；且R30 ，獨立地對各存在 處，表示H或低碳烷基。
在某些具體實施例中，J，獨立地且對各存在處，為經取代或未經取代之低碳次烷基。在某些具體實施例中，J，獨立地且對各存在處，為經取代或未經取代之次乙基。
在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團係選自
選擇性決定部份基團可包括具有在某些條件下可分裂之鍵結之基團，譬如二硫化物基團。在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團包括含二硫化物之部份基團，例如包括經結合至二硫化物基團之芳基及/或烷基。在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團具有結構 其中Ar為經取代或未經取代之苯并環；J為視情況經取代之烴基；且Q為O或NR13 ，其中R13 為氫或烷基。
在某些具體實施例中，Ar為未經取代。在某些具體實施例中，Ar為1,2－苯并環。例如，在式B內之適當部份基團包
在某些具體實施例中，自行環化部份基團係經選擇，以 致在選擇性決定部份基團與自行環化部份基團間之鍵結分裂時發生環化作用，於是釋出治療劑。此種分裂－環化－釋出階式反應可相繼地在不連續步驟中或實質上同時地發生。因此，在某些具體實施例中，於分裂與自行環化作用之間可能有暫時及/或空間差異。自行環化階式反應之速率可依pH而定，例如鹼性pH可在分裂後增加自行環化作用之速率。自行環化作用可在活體內引進之後具有半生期為24小時、18小時、14小時、10小時、6小時、3小時、2小時、1小時、30分鐘、10分鐘、5分鐘或1分鐘。
在某些此種具體實施例中，自行環化部份基團可經選擇，以致在環化作用時係形成五－或六－員環，較佳為五員環。在某些此種具體實施例中，五－或六－員環包含至少一個雜原子，選自氧、氮或硫，較佳為至少兩個，其中雜原子可為相同或不同。在某些此種具體實施例中，雜環含有至少一個氮，較佳為兩個。在某些此種具體實施例中，自行環化部份基團係經環化以形成四氫咪唑酮。
在某些具體實施例中，自行環化部份基團具有結構 其中U係選自NR1 與S；X係選自O、NR5 及S，較佳為O或S；V係選自O、S及NR4 ，較佳為O或NR4 ；R2 與R3 係獨立選自氫、烷基及烷氧基；或R2 與R3 和彼等所 連接之碳原子一起形成環；且R1 ,R4 及R5 係獨立選自氫與烷基。
在某些具體實施例中，U為NR1 ，及/或V為NR4 ，且R1 與R4 係獨立選自甲基、乙基、丙基及異丙基。在某些具體實施例中，R1 與R4 均為甲基。在某些具體實施例中，R2 與R3 均為氫。在某些具體實施例中，R2 與R3 係獨立為烷基，較佳為低碳烷基。在某些具體實施例中，R2 與R3 一起為－(CH2 )n －，其中n為3或4，於是形成環戊基或環己基環。在某些具體實施例中，R2 與R3 之性質可影響自行環化部份基團之環化作用速率。在某些此種具體實施例中，當R2 與R3 和彼等所連接之碳原子一起形成環時，預期環化作用之速率係比當R2 與R3 係獨立選自氫、烷基及烷氧基時之速率較大。在某些具體實施例中，U係被結合至自行環化部份基團。
在某些具體實施例中，自行環化部份基團係選自
在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團可經過羰基－雜原子鍵結，例如醯胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、酯、硫酯及脲鍵結，連接至自行環化部份基團。
在某些具體實施例中，治療劑係經過繫留基以共價方式連接至聚合物，其中繫留基包含選擇性決定部份基團與自 行環化部份基團，其係以共價方式彼此連接。在某些具體實施例中，自行環化部份基團係經選擇，以致在選擇性決定部份基團與自行環化部份基團間之鍵結分裂後，發生自行環化部份基團之環化作用，於是釋出治療劑。作為一項說明，ABC可為選擇性決定部份基團，且DEFGH可為自行環化部份基團，及ABC可經選擇以致酵素Y會使C與D之間分裂。一旦C與D間之鍵結分裂進展至某一點，D即環化於H上，於是釋出治療劑X或其前體藥物。
在某些具體實施例中，治療劑X可進一步包含其他介入成份，包括但不限於另一個自行環化部份基團或脫離基連結基，譬如CO2 或甲氧基甲基，其係在發生分裂後自發性地自此分子之其餘部份解離。
在某些具體實施例中，本發明係提供聚合共軛物，其包含經過連結基以共價方式連接至聚合物(譬如上文所討論之任何聚合物)之治療劑，其中治療劑係選自衣托糖苷(etoposide)、微管溶素(tubulysin)、艾波希酮(epothilone)或其類似物或衍生物。連結基可在生物學條件下被分裂。在一些具體實施例中，聚合物亦可包含瞄靶配位體及/或一或多個環糊精部份基團懸垂於聚合物上。因此，本發明之一方面係關於聚合共軛物，其包含經過繫留基以共價方式連接至聚合物之治療劑，其中繫留基係在生物學條件下為可分裂。 本發明之一方面係關於化合物，於一些情況中為聚合化合物，具有式C結構： 其中P表示聚合物鏈；CD表示環狀部份基團；L1 、L2 及L3 ，獨立地對各存在處，可為不存在或表示連結基，其條件是L2 之多個存在處表示在生物學條件可分裂之連結基；D，獨立地對各存在處，表示治療劑或其前體藥物；T，獨立地對各存在處，表示瞄靶配位體或其先質；a、m及v，獨立地對各存在處，表示在1至10範圍內之整數；n與w，獨立地對各存在處，表示在0至約30,000範圍內之整數；且b表示在1至約30,000範圍內之整數，及其中任一個P在聚合物鏈中包含多個環狀部份基團，或n為至少1。
在一些具體實施例中，環狀部份基團係獨立選自環糊 精、冠狀醚類、環狀寡肽、隱體或隱性物、杯狀芳環、穴狀體及其任何組合。在某些具體實施例中，任一個P係在聚合物鏈中包含環糊精部份基團，或n為至少1。
於一方面，式C可以式C'表示： 其中CD表示環糊精部份基團或其衍生物；L4 ,L5 ,L6 及L7 ，獨立地對各存在處，可為不存在或表示連結基；D與D'，獨立地對各存在處，表示治療劑或其前體藥物；T與T'，獨立地對各存在處，表示相同或不同瞄靶配位體或其先質；f與y，獨立地對各存在處，表示在1與10範圍內之整數；g與z，獨立地對各存在處，表示在0與10範圍內之整數；且h為2至30,000之整數(例如從2,3,4,5或8至約25,50,100,500,1,000,5,000,10,000,15,000,20,000或25,000；或例如從2,3或4至5或10)。
於一方面，式C可以式D表示： 其中γ表示聚合物之單體單位；T，獨立地對各存在處，表示瞄靶配位體或其先質；L6 ,L7 ,L8 ,L9 及L10 ，獨立地對各存在處，可為不存在或表示連結基；CD，獨立地對各存在處，表示環糊精部份基團或其衍生物；D，獨立地對各存在處，表示治療劑或其前體藥物；m，獨立地對各存在處，表示在1至10範圍內之整數；o為2至30,000之整數(例如從2,3,4,5或8至約25,50,100,500,1,000,5,000,10,000,15,000,20,000或25,000；或例如從2,3或4至5或10)；且p、n及q，獨立地對各存在處，表示在0至10範圍內之整數，其中CD與D各存在於化合物中至少一次。
在某些具體實施例中，化合物具有數目平均(Mn )分子量在1,000至500,000 amu之間，在5,000至200,000 amu之間，或在 10,000至100,000 amu之間。
於一方面，本發明化合物或其藥學上可接受之酯、鹽或水合物可被包含在醫藥製劑中，其進一步包含醫藥賦形劑。
在某些具體實施例中，B為自行環化部份基團，一旦選擇性決定部份基團(A)與自行環化部份基團間之鍵結已被分裂，其係能夠自行環化，以釋出治療劑或其前體藥物。在某些此種具體實施例中，自行環化部份基團係能夠環化，以形成四氫咪唑酮。
在一些具體實施例中，治療劑為小分子，例如激素(例如促黃體生成激素－釋放激素(LHRH))、衣托糖苷(etoposide)、微管溶素(tubulysin)、艾波希酮(epothilone)或其類似物或衍生物。在某些具體實施例中，治療劑含有胺基、羥基或硫醇基。在某些具體實施例中，治療劑係經過胺基、羥基或硫醇基連接至自行環化基團。在某些具體實施例中，治療劑係經過羥基連接至自行環化基團。在某些具體實施例中，激素係促進細胞攝粒作用。
在某些具體實施例中，治療劑為小分子、肽、蛋白質、核苷酸、多核苷酸或聚合物，其具有治療功能。在某些具體實施例中，藥劑為抗癌、抗真菌、抗細菌、抗黴菌或抗病毒治療劑。在某些具體實施例中，藥劑為受體催動劑。在某些具體實施例中，藥劑為受體拮抗劑。在某些具體實施例中，治療劑為蛋白酶抑制劑。再者，本發明之聚合物可含有一種治療劑，或可含有超過一種治療劑。例如，兩種或多種不同癌症藥物，或一種癌症藥物與一種免疫壓抑 劑，或一種抗生素與一種消炎劑，可被接枝於聚合物上。藉由針對不同藥物選擇不同選擇性決定部份基團，各藥物之釋出可被減弱，以達成最大劑量與功效。
在某些具體實施例中，治療劑可含有胺基、羥基或硫醇基。在某些此種具體實施例中，治療劑可經過胺基、羥基或硫醇基連接至自行環化基團。在某些此種具體實施例中，治療劑為含羥基藥劑，包括但不限於柳酸、乙醯胺吩(acetaminophen)、嗎啡、衣托糖苷(etoposide)、微管溶素(tubulysin)(較佳為微管溶素A、微管溶素B或微管溶素C)、艾波希酮(epothilone)、喜樹鹼、吉丹那黴素(geldanamycin)、雷帕黴素或萬古黴素，或其類似物或衍生物。
在一些具體實施例中，此種治療劑係經過包含一或多個雜原子之官能基，例如羥基、硫醇、羧基、胺基及醯胺基團，以共價方式連接至主題聚合物。此種基團可經過如本文中所述之連結基，例如生物可分裂連結基，及/或經過繫留基，譬如包含以共價方式彼此連接之選擇性決定部份基團與自行環化部份基團之繫留基，以共價方式連接至主題聚合物。
在某些具體實施例中，治療劑係選自減食慾劑、防治關節炎藥、治氣喘劑、抗搐搦藥、抗抑鬱劑；抗組織胺類、消炎劑、止惡心藥、抗贅瘤藥、止癢藥、抗精神病藥、解熱劑、解痙藥、心血管製劑、抗高血壓劑、利尿劑、血管擴張劑、中樞神經系統興奮藥、咳嗽與感冒製劑、解除充血劑、診斷劑、激素、骨質生長刺激劑與骨質耗損抑制劑、 免疫壓抑劑、肌肉鬆弛劑、精神興奮劑、鎮靜藥、鎮定劑、消炎劑、抗癲癇劑、麻醉劑、安眠藥、鎮靜藥、致類神經病症劑、抗抑鬱劑、解焦慮劑、抗搐搦劑、神經元阻斷劑、抗膽鹼能藥與擬膽鹼劑、抗蠅蕈鹼劑與蠅蕈鹼劑、抗腎上腺素能藥、抗節律不齊藥及抗高血壓劑。
在某些具體實施例中，治療劑為疏水性，且具有log P>0.4。在某些具體實施例中，治療劑具有低水溶液溶解度。在某些具體實施例中，治療劑或瞄靶配位體係經由生物可水解鍵結(例如酯、醯胺、碳酸酯或胺基甲酸酯)共價結合至連結基。
在某些具體實施例中，治療劑或其前體藥物係構成化合物重量之至少5%、10%、15%或至少20%。
在某些具體實施例中，此化合物包含環糊精部份基團，且其中P之至少一個或多個環糊精部份基團係被氧化。在某些具體實施例中，P之環糊精部份基團係在聚合物鏈中與連結基部份基團交替。
在某些具體實施例中，本發明化合物可為水溶性。
在某些具體實施例中，連接至治療劑之連結基可包含自行環化部份基團或選擇性決定部份基團或兩者。在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團為會促進選擇性決定部份基團與自行環化部份基團間之鍵結分裂上之選擇性之部份基團。此種部份基團可例如促進選擇性決定部份基團與自行環化部份基團間之酵素分裂。或者，此種部份基團可在酸性條件或鹼性條件下促進選擇性決定部份基團與自行 環化部份基團間之分裂。
在某些具體實施例中，於選擇性決定部份基團係經選擇以致鍵結係以酵素方式被分裂之情況下，其可經選擇以致特定酵素或酵素種類會分裂該鍵結。在某些較佳此種具體實施例中，選擇性決定部份基團可經選擇，以致鍵結係被組織蛋白酶(較佳為組織蛋白酶B)分裂。
在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團包含肽，較佳為二肽、三肽或四肽。在某些此種具體實施例中，肽為二肽，選自KF與FK。在某些具體實施例中，肽為三肽，選自GFA、GLA、AVA、GVA、GIA、GVL、GVF及AVF。在某些具體實施例中，肽為四肽，選自GFYA與GFLG，較佳為GFLG。
在某些此種具體實施例中，肽譬如GFLG係經選擇，以致選擇性決定部份基團與自行環化部份基團間之鍵結係被組織蛋白酶(較佳為組織蛋白酶B)分裂。
在某些具體實施例中，連接至治療劑之連結基可包含磷酸酯基團，譬如磷醯胺酸酯基團。在某些具體實施例中，包含磷酸酯基團之連結基係以下式表示 其中P為磷；O為氧；E表示氧或NR40 ； K表示烴基；X係選自OR42 或NR43 R44 ；且R40 ,R41 ,R42 ,R43 及R44 係獨立表示氫，或視情況經取代之烷基，包括低碳烷基(例如甲基、乙基)。
在某些具體實施例中，E為NR40 ，且R40 為氫。在某些具體實施例中，K為低碳次烷基，例如次乙基。在某些具體實施例中，X為OR42 。
在某些具體實施例中，連結基係選自
在某些具體實施例中，連結基係經過治療劑上之羥基(例如酚性羥基)連接至治療劑。
在某些具體實施例中，連結基包含胺基酸或肽或其衍生物。
在某些具體實施例中，任何連結基表示次烴基，其中一或多個亞甲基係視情況被基團Y置換(其條件是Y基團均未彼此相鄰)，其中各Y，獨立地對各存在處，係選自經取代或未經取代之芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基或－O－、C(＝X)(其中X為NR1 、O或S)、－OC(O)－、－C(＝O)O、－NR1 －、－NR1 CO－、－C(O)NR1 －、－S(O)n －(其中n為0、1或2)、－OC(O)－NR1 、－NR1 －C(O)－NR1 －、一NR1 －C(NR1 )－NR1 －及－B(OR1 )－；且R1 ，獨立地對各存在處，表示H或低碳烷基。
在某些具體實施例中，任何連結基可包含自行環化部份 基團或自行環化部份基團或兩者。在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團可被結合至自行環化部份基團與聚合物間之自行環化部份基團。
在某些具體實施例中，任何連結基可獨立為烷基鏈、聚乙二醇(PEG)鏈、聚琥珀酸酐、聚－L－麩胺酸、聚(乙烯亞胺)、寡醣、胺基酸鏈或任何其他適當鍵結。在某些具體實施例中，連結基本身可在生理學條件下安定，譬如烷基鏈，或其可在生理學條件下分裂，譬如藉由酵素(例如此鍵結含有肽順序，其係為肽酶之受質)，或藉由水解作用(例如鍵結含有可水解基團，譬如酯或硫代酯)。連結基可為生物學上不活性，譬如PEG、聚乙醇酸或聚乳酸鏈，或可為生物學上活性，譬如寡或多肽，其當自部份基團分裂時，會結合受體，使酵素失活等等。生物學上可相容及/或生物可侵蝕之各種寡聚合連結基是此項技藝中已知的，且鍵結之選擇可影嚮物質之最終性質，譬如當被植入時其是否為耐久性，在植入後其是否會逐漸變形或縮小，或是否其會逐漸降解並被身體吸收。連結基可藉任何適當鍵結或官能基連接至部份基團，包括碳－碳鍵結、酯類、醚類、醯胺類、胺類、碳酸酯類、胺基甲酸酯類、磺醯胺類等。
在某些具體實施例中，任何連結基可獨立為烷基，其中一或多個亞甲基係視情況被基團Y置換(其條件是Y基團均未彼此相鄰)，其中各Y，獨立地對各存在處，係選自芳基、雜芳基、碳環基、雜環基或－O－、C(＝X)(其中X為NR1 、O或S)、－OC(O)－、－C(＝O)O、－NR1 －、－NR1 CO－、－C(O)NR1 －、－S(O)n －(其 中n為0、1或2)、－OC(O)－NR1 、－NR1 －C(O)－NR1 －、－NR1 －C(NR1 )－NR1 －及－B(OR1 )－；且R1 ，獨立地對各存在處，為H或低碳烷基。
在某些具體實施例中，任何連結基可獨立為經衍化或未經衍化之胺基酸。在某些具體實施例中，具有一或多個末端羧基之連結基可經共軛，例如以共價方式共軛至聚合物。在某些具體實施例中，一或多個此等末端羧基可藉由共價方式，經由(硫基)酯或醯胺鍵結，使彼等連接至治療劑、瞄靶配位體或環糊精部份基團，而被封端。於又其他具體實施例中，具有一或多個末端羥基、硫醇或胺基之連結基被可併入聚合物中。在較佳具體實施例中，一或多個此等末端羥基可藉共價方式，經由(硫基)酯、醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、硫代碳酸酯或硫代胺基甲酸酯鍵結，使彼等連接至治療劑、瞄靶配位體或環糊精部份基團，而被封端。在某些具體實施例中，此等(硫基)酯、醯胺、(硫基)碳酸酯或(硫基)胺基甲酸酯鍵結可為生物可水解，意即能夠在生物學條件下被水解。
在某些具體實施例中，如上述之聚合物具有多分散性低於約3，或甚至低於約2。
本發明進一步意欲涵蓋傳遞治療劑之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之一或多種本發明化合物。
微管溶素(tubulysin)及其衍生物及/或類似物可參閱例如WO2004/005269、WO2004/005327、WO2004/005326、WO1998/13375及WO2004/046170，及德國申請案序號DE 100 08 089.8，其內容物係以其全文併於本文。
例如，微管溶素衍生物及/或類似物可以式II表示： 其中A為經取代之5－或6－員雜芳基；X為O、S或NR13 或CR14 R15 ；Xa 為O、S或NRa ；Y為O、S或NR16 ；且R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,R8 ,R9 ,R10 ,R13 ,R14 ,R15 ,R16 及Ra 係獨立為H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R11 為H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、－C(＝O)－烷基、－C(＝O)－烯基、－C(＝O)－炔基、－C(＝O)－雜烷基、－C(＝O)－芳基、－C(＝O)－雜芳基、－C(＝O)－環烷基、－C(＝O)－烷基環烷基、－C(＝O)－雜烷基環烷基、－C(＝O)－雜環烷基、－C(＝O)－芳烷基或－C(＝O)－雜芳烷基；R12 為H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、－Xa －烷基、－Xa －烯基、－Xa －炔基、－Xa －雜烷基、－Xa －芳基、－Xa －雜芳基、－Xa －環烷基、－Xa －烷基環烷基、－Xa －雜烷基環烷基、－Xa －雜環烷基、－Xa －芳烷基或 －Xa －雜芳烷基；或兩個R一起採用，形成環烷基或雜環烷基環系統；或其藥理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或藥理學上可接受之配方。
在一些具體實施例中，式II之微管溶素衍生物係經過包含一或多個雜原子之官能基，例如羥基、硫醇、羧基、胺基及醯胺基團之存在處，以共價方式連接至主題聚合物，例如當此種基團存在於R11 或R12 中時。
在某些具體實施例中，式II之微管溶素衍生物及/或類似物可以式III表示： 其中其中R1 表示C1 －C4 烷基；R6 表示C1 －C6 烷基；R9 表示C1 －C6 烷基；R17 表示C1 －C6 烷基或C1 －C6 烯基；R19 表示芳烷基或雜芳烷基；R20 表示C1 －C4 烷基；且m等於1或2。
在某些具體實施例中，R19 表示下列結構： 其中R21 表示OH、NH2 、烷氧基、烷胺基或二烷胺基；R22 表示鹵素、OH、NO2 、NH2 、烷氧基、烷胺基或二烷胺基；且p等於0、1、2或3。
在一些具體實施例中，式III之微管溶素衍生物係經過包含一或多個雜原子之官能基之存在處，以共價方式連接至主題聚合物，該官能基例如羥基、硫醇、羧基、胺基及醯胺基團，譬如R21 或R22 之羥基或胺基。
在某些具體實施例中，式II之微管溶素衍生物及/或類似物可以式IV表示： 其中 m表示0、1、2或3；R1 表示甲基或乙基；R6 表示異丙基、異丁基、乙基、環丙基、CH2 －環丙基或CH(CH3 )CH2 CH3 ；R9 表示異丙基、三氟甲基、氯基甲基、異丁基、乙基、環丙基、CH2 －環丙基、CH(CH3 )CH2 CH3 、環戊基或環己基；R17 表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、CH＝C(CH3 )、環丙基、環丁基或環己基；R20 表示甲基、乙基、丙基、異丙基或苯基；且R19 表示
在一些具體實施例中，式IV之微管溶素衍生物係經過包含一或多個雜原子之官能基之存在處，以共價方式連接至主題聚合物，該官能基例如羥基、硫醇、羧基、胺基及醯胺基團，譬如R19 之羥基或羧基。
其他微管溶素衍生物及/或類似物可以式V表示： 其中R表示H、烷基、芳基、OR1 、NR1 R2 或NH(CH2 )2－4 ；R1 表示H、烷基或芳基；R2 表示H、烷基或芳基；Q表示H、鹵素、NO2 或NHR3 ；U表示H、鹵素、NO2 或NHR3 ；R3 表示H、HCO或C1－4 烷基－CO；T表示H、鹵素或OR4 ，例如T可表示H或OR4 ；R4 表示H、烷基、芳基、COR5 、P(O)(OR6 )2 或SO3 R6 ；R5 表示烷基、烯基、芳基或雜芳基；R6 表示H、烷基或金屬離子；V表示H、OR7 、鹵素，或與W一起採用以表示＝O；R7 表示H、烷基或COR8 ；R8 表示烷基、烯基或芳基；W表示H或烷基，或與V一起採用以表示＝O；X表示H、烷基、烯基、CH2 NR9 或CH2 OR9 ，例如X可表示H、烷基、烯基或CH2 OR9 ；R9 表示H、烷基、烯基、芳基或COR10 ； R10 表示烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基(例如正－丁基、異－丁基)、烯基(例如乙烯基、二甲基乙烯基)、芳基或雜芳基；Y表示自由電子對，當Z表示CH3 或COR11 時，或O，當Z表示CH3 時；R11 表示烷基、CF3 或芳基；且Z表示CH3 ，當Y表示O或自由電子對時，或COR11 ，當Y表示自由電子對時。
在一些具體實施例中，式V之微管溶素衍生物係經過包含一或多個雜原子之官能基之存在處，以共價方式連接至主題聚合物，該官能基例如羥基、硫醇、羧基、胺基及醯胺基團，於一些情況中，經過T或R。
式V之其他微管溶素衍生物可以式Va表示：
在一些具體實施例中，式Va之微管溶素衍生物係經過包含一或多個雜原子之官能基之存在處，以共價方式連接至主題聚合物，該官能基例如羥基、硫醇、羧基、胺基及醯胺基團，譬如式Va或R1 之羧基。
其他微管溶素衍生物及/或類似物可以式VI表示：
在一些具體實施例中，式VI之微管溶素衍生物係經過包含一或多個雜原子之官能基之存在處，以共價方式連接至主題聚合物，該官能基例如羥基、硫醇、羧基、胺基及醯 胺基團，例如經過式VI中所描繪之酚基或羧基。
此外，艾波希酮(epothilone)及其衍生物及/或類似物可參閱例如PCT公報案號WO2005/030767、WO2004/007492、WO2004/007483及WO2002/32844，及德國申請案號DE 197 13 970.1、DE 100 51 136.8、DE 101 34 172.5、DE 102 32 094.2，其內容物係以其全文併於本文。
例如，艾波希酮(epothilone)衍生物及/或類似物可以式VII表示： 其中A為雜烷基、雜環烷基、雜烷基環烷基、雜芳基、雜芳烯基或雜芳烷基；U為氫、鹵素、烷基、雜烷基、雜環烷基、雜烷基環烷基、雜芳基或雜芳烷基；G－E係選自下列基團或為視情況經取代苯環之一部份；R1 為C1 －C4 －烷基、C2 －C4 －烯基、C2 －C4 －炔基或C3 －C4 －環烷基；V－W為式CH2 CH或CH＝C之基團；X為氧，或式NR2 基團，其中R2 為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環烷基、雜烷 基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基；且R3 與R4 互相獨立地表示氫、C1 －C4 －烷基，或一起為具有3或4個環原子之環烷基之一部份，或其藥理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或配方；或其互變異構物、幾何異構物或立體異構物。
在一些具體實施例中，式VII之艾波希酮(epothilone)衍生物係經過包含一或多個雜原子之官能基之存在處，以共價方式連接至主題聚合物，該官能基例如羥基、硫醇、羧基、胺基及醯胺基團，例如式VII中所描繪之任一個羥基。
在式VII之某些具體實施例中，A為式VIII或IX基團， 其中Q為硫、氧或NR7 (尤其是氧或硫)，其中R7 為氫、C1 －C4 烷基或C1 －C4 雜烷基；Z為氮或CH(尤其是CH)；且R6 為OR8 、MHR8 、C1 －C4 烷基、C1 －C4 烯基、C1 －C4 炔基或C1 －C6 雜烷基(尤其是甲基、CH2 OR8 或CH2 NHR8 )，其中R8 為氫、C1 －C4 烷基或C1 －C4 雜烷基(尤其是氫)。
其他艾波希酮(epothilone)衍生物及/或類似物可以式X表示： 其中R1 為C1－6 烷基、C2－6 炔基或C2－6 烯基；R2 為氫原子或C1－6 烷基；X－Y係選自下列基團：R3 為鹵原子或C1－6 烷基、C2－6 烯基或C1－6 －雜烷基；R4 為雙環芳基、雙環雜芳基或式－C(R5 )＝CHR6 基團；R5 為氫原子或甲基；且R6 為視情況經取代之芳基或雜芳基；或其藥理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或藥理學上可接受之配方。
在某些具體實施例中，R4 表示
在一些具體實施例中，式X之艾波希酮(epothilone)衍生物係經過包含一或多個雜原子之官能基之存在處，以共價方式連接至主題聚合物，該官能基例如羥基、硫醇、羧基、胺基及醯胺基團，例如式VII中所描繪之任一個羥基。
在某些具體實施例中，式X化合物可以下列結構表示：
其他艾波希酮(epothilone)衍生物及/或類似物可以式XI表示： 其中B1 、B2 、B3 係選自單鍵；雙鍵，呈E(反式)形式、Z(順式)形式或作為E/Z混合物；環氧化物環，呈E(反式)形式、Z(順式)形式或E/Z混合物；環丙烷環，呈E(反式)形式、Z(順式)形式或E/Z混合物；及/或其組合；且較佳係選自單與雙鍵；而特佳係選自B1 作為Z雙鍵或環氧化物，且B2 與B3 為單鍵；R係選自H；烷基；芳基；芳烷基，譬如－CH2 －芳基、－C2 H4 －芳基等；烯基，譬如乙烯基；環烷基，特別是3－至7－員環烷基；CHn F3－n ，其中n＝0至3；氧環烷基，特別是3－至7－員氧環烷基；及/或其組合；特別是選自H、甲基、乙基、苯基、苄基；而特佳係選自H、甲基、乙基及其組合；R'係選自與R相同之基團，且較佳為H；R"係選自與R相同之基團，且較佳為甲基；Y係選自S、NH、N－PG、NR及O；較佳係選自NH、N－PG、NR及O，而特佳為O；Y'係選自H、OH、OR、O－PG、NH2 、NR2 、N(PG)2 、SR及SH； 較佳為O－PG及/或OH；Nu係選自R、O－PG、OR、N(PG)2 、NR2 、S－PG、SR、SeR、CN、N3 、芳基及雜芳基；較佳係選自R、O－PG、OR、N(PG)2 及NR2 ，而特佳為H；Z係選自－OH、－O－PG、－OR、＝O、＝N－Nu、＝CH－雜芳基、＝CH－芳基及＝PR3 ，其中所有先前所述之雙重結合基團可以E(反式)形式、Z(順式)形式存在，或作為E/Z混合物；較佳為＝CH－雜芳基；而特佳係選自＝O、(E)－(2－甲基噻唑－4－基)－CH＝及(E)－(2－甲基唑－4－基)－CH＝；Z'係選自O、OH、OR、O－PG、N(H)1－2 、N(R)－－2、N(PG)1－2 、SR、S－PG及R；較佳為O、O－PG及/或OR；B3 係選自單或雙鍵，呈E(反式)形式、Z(順式)形式，或作為E/Z混合物；較佳係選自單與雙鍵，具有雜原子，譬如O、S及N；而特佳為對O－PG及/或OH之單鍵；PG為保護基，且較佳係選自烯丙基、甲基、第三－丁基(較佳具有拉電子基)、苄基、矽烷基、醯基，及經活化之亞甲基衍生物，譬如甲氧基甲基、烷氧烷基或2－氧環烷基；較佳－－主要對於醇與胺官能基－－係選自三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基－第三－丁基矽烷基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、四氫哌喃基，以及在5－至7－員環之形成下共同地保護鄰近或二價基團(PG2 )之保護基，譬如琥珀醯基、鄰苯二甲醯基、亞甲基、次乙基、次丙基、2,2－二甲基丙－1,3－二基、丙酮化物；及/或所有先前所指稱保護基之組合；烷基係選自烴類，亦 具有分枝狀異構物，較佳具有C1－20 ，特別是具有1至8個碳原子；芳基係選自苯基、萘基、苄基及其衍生物，較佳具有至高五個烷基、烷氧基及/或鹵素取代基，較佳係選自具有至高三個取代基者，特佳係具有至高一個取代基；較佳係選自苯基與苄基衍生物；及此等之組合。
雜芳基(hetaryl)/雜芳基(heteroaryl)係選自具有一或多個O、S及N原子之五－或六－員雜芳族部份基團，及其衍生物，具有至高四個烷基、烷氧基及/或鹵素取代基，較佳係來自具有至高兩個取代基者，特佳具有至高一個取代基；較佳係選自唑、噻唑及嘧啶衍生物；而特佳為烷基噻唑衍生物；及其組合；其中特佳為Z＝O、(E)－(2－甲基噻唑－4－基)－CH＝、(E)－(2－甲基唑－4－基)－CH＝；R'＝H；R"＝Me；Y'、Z'＝O－PG、OH及/或Y＝O。
在一些具體實施例中，式XI之艾波希酮(epothilone)衍生物係經過包含一或多個雜原子之官能基之存在處，以共價方式連接至主題聚合物，該官能基例如羥基、硫醇、羧基、胺基及醯胺基團，譬如Y'或Z'之基團。
在某些具體實施例中，艾波希酮之衍生物及/或類似物可以式XII表示： 其中R係選自OR1 、NHR1 、烷基、烯基、炔基及雜烷基(例如CH2 OR1 或CH2 NHR1 )；且R1 係選自氫、C1－4 烷基及C1－4 雜烷基，較佳為氫。
在某些具體實施例中，R係選自甲基、CH2 OH及CH2 NH2 。
在一些具體實施例中，式XII之艾波希酮衍生物係經過包含一或多個雜原子之官能基之存在處，以共價方式連接至主題聚合物，該官能基例如羥基、硫醇、羧基、胺基及醯胺基團，例如式XII中所描繪之羥基。
在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團可為GFLG或KF或FK，自行環化部份基團可為可形成四氫咪唑酮之部份基團，且治療劑可為含羥基藥劑，包括但不限於衣托糖苷(etoposide)。例如，對於GFLG釋出衣托糖苷之階式反應，可如下文所示作說明。
當使用KF或FK取代GFLG作為選擇性決定部份基團時，類似階式反應係意欲被涵蓋在內。
在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團可為順式－烏頭醯基，自行環化部份基團可為可形成四氫咪唑酮之部份基團，且治療劑可為含羥基藥劑，包括但不限於衣托糖苷。釋出衣托糖苷之階式反應可如下文所示作說明，其中可使用順式－烏頭醯基之任一種異構重組物。
在某些具體實施例中，選擇性決定部份基團可在鹼性條件下分裂，自行環化部份基團可為可形成四氫咪唑酮之部份基團，且治療劑可為含羥基藥劑，包括但不限於衣托糖苷。釋出衣托糖苷之階式反應可如下文所示作說明。
在某些具體實施例中，本發明係意欲涵蓋線性水溶性含環糊精之聚合物，其中多種治療劑係經過連接物，以共價方式連接至聚合物，該連接物係於生物學條件下被分裂，以釋出如上文所討論之治療劑，其中對病患投予該聚合物會造成治療劑之釋出，歷經至少2,3,5,6,8,10,15,20,24,36,48或甚至72小時期間。
本發明之一項具體實施例係提供某些疏水性小分子治療劑之經改良傳遞，其係經由以共價方式使該治療劑共軛至如上文所討論含有環糊精之聚合物。此種共軛作用會改良該治療劑之水溶液溶解度，且因此是其生物利用率。因此，在本發明之一項具體實施例中，治療劑為疏水性化合物，具有log P>0.4,>0.6,>0.8,>1,>2,>3,>4或甚至>5。
本發明之聚合共軛物較佳係具有分子量在10,000至 500,000；30,000至200,000；或甚至70,000至150,000 amu之範圍內。
在某些具體實施例中，環糊精部份基團係構成經環糊精改質之聚合物重量比之至少約2%,5%或10%，至高達20%30%,50%或甚至80%。在某些具體實施例中，治療劑或瞄靶配位體係構成經環糊精改質之聚合物重量比之至少約1%5%,10%或15%,20%,25%,30%或甚至35%。數目平均分子量(Mn )亦可廣泛地改變，但一般係落在約1,000至約500,000道爾吞之範圍內，較佳為約5000至約200,000道爾吞，且又更佳為約10,000至約100,000。Mn 最佳係在約12,000與65,000道爾吞之間改變。在某些其他具體實施例中，Mn 係在約3000與150,000道爾吞之間改變。在主題聚合物之特定試樣內，可存在廣範圍之分子量。例如，試樣內之分子可具有分子量差異達2,5,10,20,50,100或更大之因數，或平均分子量差異達2,5,10,20,50,100或更大因數。舉例之環糊精部份基團包括環狀結構，基本上包含7至9個醣部份基團，譬如環糊精與經氧化之環糊精。環糊精部份基團視情況包含一個會在環狀結構與聚合物主鏈之間形成共價鍵結之連結基部份基團，較佳係具有1至20個原子在此鏈中，譬如烷基鏈，包括二羧酸衍生物(譬如戊二酸衍生物、琥珀酸衍生物等)，及雜烷基鏈，譬如寡乙二醇鏈。
在某些具體實施例中，本發明係意欲涵蓋經由在治療劑與聚合物之間引進各種繫留基團，使治療劑之釋出速率減弱。因此，在某些具體實施例中，本發明之聚合物治療劑 係為關於治療劑受控傳遞之組合物。熟諳此藝者亦明瞭的是，經由以放射核標識治療劑及/或瞄靶配位體，或經由形成NMR活性核(例如鎝、釓或鏑)之錯合物，本發明之聚合物可達成雙重診斷/治療利用性。
在其他具體實施例中，聚合化合物會使以活性與不活性形式間之平衡存在之治療劑之生物活性形式安定化。例如，使治療劑共軛至本發明之聚合物，可使藥劑之兩種互變異構形式間之平衡移轉至生物活性互變異構物。在其他具體實施例中，聚合化合物可減弱治療劑之內酯與酸形式間之平衡。
一種測定分子量之方法係藉由凝膠滲透層析("GPC")，例如混合床管柱、CH2 Cl2 溶劑、光散射偵測器及線外dn/dc。其他方法是此項技藝中已知的。
在其他具體實施例中，本發明之聚合共軛物可為可撓性或可流動物質。當所用之聚合物本身為可流動時，本發明之聚合組合物，即使當黏稠時，並不需要包含生物可相容之溶劑以成為可流動，惟微量或殘留量之生物可相容溶劑仍然可存在。
雖然在某些具體實施例中，生物可降解之聚合物或治療劑可被溶解於少量無毒性之溶劑中，以更有效地產生該生物活性劑在可撓性或可流動組合物中之非晶質整塊分佈或微細分散液是可行的，但在某些較佳具體實施例中，無需溶劑以形成可流動組合物。在某些具體實施例中，在溶劑係用以幫助混合或保持本發明聚合共軛物之流動性之情況 下，其較佳為無毒性，而其他方面為生物可相容，且較佳係以相對較小量使用。
適當生物可相容溶劑之實例，包括但不限於N－甲基－2－四氫吡咯酮、2－四氫吡咯酮、乙醇、丙二醇、丙酮、醋酸甲酯、醋酸乙酯、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、四氫呋喃、己內醯胺、油酸或1－十二基氮環庚酮。較佳溶劑包括N－甲基四氫吡咯酮、2－四氫吡咯酮、二甲亞碸及丙酮，因其具有溶劑化合能力及其生物相容性。
在某些具體實施例中，主題聚合共軛物係可溶於一或多種常用有機溶劑中，以易於製造與處理。常用有機溶劑包括但不限於氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、2－丁酮、醋酸丁酯、丁酸乙酯、丙酮、醋酸乙酯、二甲基乙醯胺、N－甲基四氫吡咯酮、二甲基甲醯胺及二甲亞碸。
II.瞄靶配位體 在某些具體實施例中，聚合共軛物係包含瞄靶配位體。因此，在某些具體實施例中，受體、細胞及/或組織之瞄靶配位體或其先質，係被偶合至聚合共軛物。
於本文中使用之"瞄靶配位體''一詞，係指可在活體內或活體外，以本發明之組合物促進瞄準受體、細胞及/或組織之任何物料或物質。瞄靶配位體可為合成、半合成或天然生成。可充作瞄靶配位體之物料或物質包括但不限於蛋白質，包括抗體、抗體片段、激素、激素類似物、糖蛋白與外源凝集素、肽、多肽、胺基酸、糖類、醣類(包括單醣與多醣)、碳水化合物、小分子、維生素、類固醇、類固醇類 似物、激素、輔因子、生物活性劑，及基因物質，包括核苷、核苷酸、核苷酸構造物及多核苷酸。
如上文所指出者，在某些情況中，瞄靶配位體可為激素，例如會促進細胞攝粒作用(譬如受體所媒介之細胞攝粒作用)之激素。此種細胞攝粒作用可關於本發明聚合共軛物，以其不同結構形式發生，譬如微球體、微粒子及毫微粒子。細胞攝粒作用可幫助本發明聚合共軛物之細胞吸收。在某些具體實施例中，瞄靶配位體可為促黃體生成激素－釋放激素(LHRH)。例如，瞄靶配位體，譬如激素，譬如LHRH，可用於主題聚合共軛物中，且併用如本文中所述之治療劑及其類似物或衍生物，譬如艾波希酮(epothilone)與微管溶素(tubulysin)及其類似物或衍生物。在一些具體實施例中，使用激素譬如LHRH作為瞄靶配位體，會增加本發明聚合共軛物在顯示異常增生之細胞中，譬如在癌症及/或腫瘤細胞中之細胞吸收。例如，使用激素譬如LHRH作為瞄靶配位體，可用以增加本發明聚合共軛物在乳房、肺臟、結腸及卵巢癌細胞中之細胞吸收。
於本文中使用關於瞄靶配位體之"先質"一詞，係指可被轉化成瞄靶配位體之任何物料或物質。此種轉化可涉及例如使先質錨定至瞄靶配位體。舉例之瞄靶先質部份基團包括順丁烯二醯亞胺基團、二硫化物基團(譬如鄰－吡啶基二硫化物)、乙烯基碸基團、疊氮化物基團及α－碘基乙醯基。瞄靶配位體或其先質對聚合物之連接，可以各種方式達成，包括但不限於螯合作用、共價連接或宿主－寄生物複合物之 形成。在某些具體實施例中，選用連結基可存在於瞄靶配位體或其先質與聚合物之間，其中連結基係經由螯合作用、共價連接或宿主寄生物複合物形成，連接至聚合物。例如，連結基之一個末端可連接至瞄靶配位體，同時另一端可連接至金剛烷基，或其他此種疏水性部份基團，其係與環糊精部份基團一起形成宿主寄生物複合物。因此，瞄靶配位體可連接至已接枝之環糊精部份基團，至聚合鏈內之環糊精部份基團，或至聚合鏈本身。每個聚合鏈之瞄靶配位體數目可根據各種因素而改變，該因素包括但不限於治療劑之身分、疾病之性質、聚合鏈之類型。可行連結基之結構係與本申請案中別處定義之連結基相同。
III.定義 於本文中使用之"活性"一詞，係意謂生物學上、治療上或藥理學上活性。
"佐劑"，當此術語被使用於本文中時，係為一種獨自具有極少或無治療價值，但會增加治療劑有效性之化合物。舉例之佐劑包括放射敏化劑、轉移感染加強劑(譬如氯喹及其類似物)、向化性劑與化學吸引劑、會調制細胞黏連及/或細胞移動之肽、細胞滲透劑、多重抗藥性之抑制劑及/或射流泵等。
於本文中使用之"催動劑"一詞，係意欲指稱一種模仿或向上調節(例如加強或補充)吾人感興趣之蛋白質生物活性之藥劑，或一種幫助或促進(例如加強或補充)多肽之中或多肽與另一種分子(例如類固醇、激素、核酸、小分子等) 間之交互作用之藥劑。催動劑可為野生型蛋白質，或其具有野生型蛋白質之至少一種生物活性之衍生物。催動劑亦可為小分子，其會向上調節基因之表現，或其會增加蛋白質之至少一種生物活性。催動劑亦可為蛋白質或小分子，其會增加吾人感興趣之多肽與另一種分子例如靶肽或核酸之交互作用。
於本文中使用之"拮抗劑''係意欲指稱一種向下調節(例如壓抑或抑制)吾人感興趣之蛋白質生物活性之藥劑，或一種抑制/壓抑或降低(例如去安定化或減少)多肽或其他分子(例如類固醇、激素、核酸等)間之交互作用之藥劑。拮抗劑亦可為一種向下調節吾人感興趣之基因表現，或會降低存在之野生型蛋白質量之化合物。拮抗劑亦可為蛋白質或小分子，其會減少或抑制吾人感興趣之多肽與另一種分子例如靶肽或核酸之交互作用。
"生物可相容聚合物"與"生物相容性"之術語，當關於聚合物使用時，是技藝上明瞭的。例如，生物可相容聚合物包括一些聚合物，其本身既非對宿主(例如動物或人類)有毒，亦不會在產生單體或寡聚合亞單位或其他副產物之速率下，於有毒濃度下在宿主中降解(若聚合物會降解時)。在本發明之某些具體實施例中，生物降解一般係涉及聚合物在生物體中降解成為例如其單體性亞單位，已知其可有效地為無毒性。但是，由於此種降解所形成之中間寡聚合產物可具有不同毒物學性質，或生物降解可涉及氧化作用或會產生分子而非聚合物之單體性亞單位之其他生物化學 反應。因此，在某些具體實施例中，欲供活體內使用譬如移植或注入病患中之生物可降解聚合物之毒物學，可於一或多種毒性分析後測得。無必要認為具有100%純度之任何主題組合物才是生物可相容的。因此，主題組合物可包含99%,98%,97%,96%,95%,90%,85%,80%,75%或甚至更低之生物可相容聚合物，例如包含本文中所述之聚合物及其他物質以及賦形劑，而仍然是生物可相容的。
為測定聚合物或其他物質是否為生物可相容，可能必須進行毒性分析。此種檢測係為此項技藝中所習知。此種檢測之一項實例可以活癌細胞，譬如GT3TKB腫瘤細胞，以下述方式進行：使試樣在1 M NaOH中，於37℃下降解，直到發現完全降解為止。然後，以1 M HCl使溶液中和。將約200微升不同濃度之已降解試樣產物置於96－井組織培養板中，並在104 /井密度下，以人類胃癌細胞(GT3TKB)接種。將已降解之試樣產物，與GT3TKB細胞一起培養48小時。可將檢測結果以相對生長%對已降解試樣在組織培養井中之濃度作圖。此外，本發明之聚合物與配方亦可藉由習知活體內試驗評估，譬如大白鼠中之皮下植入法，以確認其不會在皮下植入位置造成顯著程度之刺激或發炎。
"生物可降解"一詞係為技藝上所明瞭，且包括意欲在使用期間降解之聚合物、組合物及配方，譬如本文中所述者。生物可降解聚合物典型上與生物不可降解聚合物不同，因前者可在使用期間降解。在某些具體實施例中，此種利用係涉及活體內利用，譬如活體內治療，而在其他某些具體 實施例中，此種利用係涉及活體外利用。一般而言，可歸因於生物降解能力之降解，係涉及使生物可降解之聚合物降解成為其成份亞單位，或例如藉由生物化學過程，使聚合物消化成較小非聚合之亞單位。在某些具體實施例中，兩種不同類型之生物降解可一般性地被確認。例如，一種生物降解類型可涉及聚合物主鏈中鍵結(無論共價或其他)之分裂。在此種生物降解中，典型上會造成單體與寡聚物，而又更典型上為此種生物降解係藉由連接聚合物之一或多個亞單位之鍵結之分裂而發生。對照上而言，另一種生物降解類型可涉及在側鏈內部或使側鏈連接至聚合物主鏈之鍵結(無論共價或其他)之分裂。例如，以側鏈連接至聚合物主鏈之治療劑或其他化學部份基團，可藉由生物降解釋出。在某些具體實施例中，一種或另一種或兩種一般類型之生物降解，可發生在聚合物使用期間。
於本文中使用之"生物降解"一詞係涵蓋兩種一般類型之生物降解。生物可降解聚合物之降解速率，係經常部份依多種因素而定，包括負責任何降解之鍵結之化學身分，此種聚合物之分子量、結晶度、生物安定性及交聯度，植入物之物理特徵(例如形狀與大小)，及投藥之模式與位置。例如，分子量愈大，結晶度愈高，及/或生物安定性愈大，任何生物可降解聚合物之生物降解通常愈緩慢。"生物可降解"一詞係意欲涵蓋亦被稱為"生物可侵蝕"之物質與過程。
於某些具體實施例中，其中生物可降解之聚合物亦具有與其結合之治療劑或其他物質，此種聚合物之生物降解速 率可以此種物質之釋出速率為特徵。在此種情況中，生物降解速率不僅可依聚合物之化學身分與物理特性而定，而且依被併入其中之物質之身分而定。主題組合物之降解不僅包括使分子內鍵結藉由例如氧化作用及/或水解作用之分裂，亦包括分子間鍵結之瓦解，譬如宿主/寄生物複合物藉由與外來包藏宿主之競爭性複合物形式之解離。
在某些具體實施例中，本發明之聚合物配方係於所要之應用中可接受之期間內生物降解。在某些具體實施例中，譬如活體內治療，此種降解係在曝露至具有pH值在6與8之間，且具有溫度在25與37℃間之生理溶液時，於一段期間內發生，通常少於約五年、一年、六個月、三個月、一個月、十五天、五天、三天或甚至一天。在其他具體實施例中，此聚合物係在約一小時與數週間之期間內降解，依所要之應用而定。
於本文中使用之"生物可侵蝕"一詞，係指傳遞持續有效量之治療劑至靶組織，歷經所要之長期時間之聚合物。因此，於一方面，根據本發明之聚合物在宿主組織及其類似物之生物學環境中，係在宿主之炎性回應下，並與其成比例，接受水解酵素與氧化物種之作用。這會造成治療劑經由共價連結之鍵結之斷裂而釋出。因此，在某些具體實施例中，本發明物質係利用哺乳動物自有之傷口癒合修復過程，於是如前述被降解。
生物可降解之聚合物，聚乳酸、聚乙醇酸及聚乳酸－乙醇酸共聚物(PLGA)，已針對毫微粒子配方，被廣泛地研究。 此等聚合物為聚酯，其在植入體內時，會經歷簡易水解作用。此種水解作用之產物係為生物學上可相容且可生物代謝之部份物質(例如乳酸與乙醇酸)，其最後係藉由檸檬酸循環，自身體移除。聚合物生物降解產物係在極緩慢速率下形成，因此不會影嚮正常細胞功能。使用此等聚合物之數種植入物研究，已証實在以間質、微球體、骨骼植入物質、手術縫合形式使用之藥物傳遞應用中，以及在提供長期作用之避孕藥應用中，是是安全的。此等聚合物亦作為人造器官之移植材料使用，而近來在組織工程研究中係作為基底膜。Nature Med.824－826(1996)。因此，此等聚合物已在各種應用中歷經時間考驗，且証實對人類使用很安全。最重要的是，此等聚合物係經FDA許可，供人類使用。
當聚合物在活體內用於藥理學活性藥劑之傳遞時，聚合物本身必須是無毒性，且當聚合物被體液侵蝕時，其必須降解成無毒性降解產物。但是，許多合成生物可降解聚合物會在活體內侵蝕時產生寡聚物與單體，其會不利地與周圍組織交互作用。D.F.Williams,J.Mater.Sci.1233(1982)。為使完整聚合物載體及其降解產物之毒性降至最低，故聚合物已以天然生成之新陳代謝產物為基料作設計。此種聚合物之可能的最廣泛研究實例，係為衍生自乳酸或乙醇酸之聚酯，與衍生自胺基酸之聚醯胺。
多種生物可侵蝕或生物可降解之聚合物係為已知，且用於醫藥之受控釋出。此種聚合物係描述於例如美國專利4,291,013、4,347,234、4,525,495、4,570,629、4,572,832、4,587,268、 4,638,045、4,675,381、4,745,160及5,219,980中，其係以其全文併於本文。
生物可水解鍵結(例如酯、醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯或醯亞胺)，係指會在生理學條件下分裂之鍵結(例如酯係被分裂而形成羥基與羧酸)。生理學條件包括消化道(例如胃、腸等)之酸性與鹼性環境，腫瘤之酸性環境，酵素分裂、新陳代謝作用及其他生物學過程，而較佳係指脊椎動物譬如哺乳動物中之生理學條件。
在共單體先質與環糊精單體先質之共聚合作用時，兩個環糊精單體可經由一個環糊精單體之一級羥基側與另一個環糊精單體之一級羥基側接合，經由一個環糊精單體之二級羥基側與另一個環糊精單體之二級羥基側接合，或經由一個環糊精單體之一級羥基側與另一個環糊精單體之二級羥基側接合，而連接在一起。因此，此種鍵結之組合可存在於最後共聚物中。共單體A先質與最後共聚物之共單體A兩者，可為中性、陽離子性(例如藉由含有質子化基團，例如四級銨基團)或陰離子性(例如藉由含有去質子化基團，例如硫酸根、磷酸根、單羥基硼烷根或羧酸根)。共聚物之共單體A之電荷可經由調整pH值條件而作調整。適當共單體A先質之實例，包括但不限於琥珀醯亞胺(例如二硫基雙(丙酸琥珀醯亞胺醯酯)DSP與辛二酸雙琥珀醯亞胺醯酯(DSS))、麩胺酸酯及天冬胺酸酯)。
本發明之含環糊精聚合物可為線性、分枝狀或接枝狀。於本文中使用之"線性含環糊精聚合物"一詞，係指包含 (α、β或γ)環糊精分子或其衍生物而被插入聚合物鏈內之聚合物。於本文中使用之"接枝狀含環糊精聚合物"一詞，係指包含(α、β或γ)環糊精分子或其衍生物而懸垂離開聚合物鏈之聚合物。於本文中使用之"接枝聚合物"一詞係指一種聚合物分子，其具有以懸垂基團沿著聚合物主鏈連接之其他部份基團。"接枝聚合反應"一詞表示其中係使側鏈接枝於聚合物鏈上之聚合反應，該側鏈係由一或數種其他單體所組成。所獲得接枝共聚物之性質，例如溶解度、熔點、吸水率、可潤濕性、機械性質、吸附行為等，係或多或少激烈地偏離原始聚合物，作為經接枝單體之類型與數量之函數。於本文中使用之"接枝比"一詞，係意謂被接枝單體數量之重量百分比，以聚合物重量為基準。於本文中使用之分枝狀含環糊精聚合物，係指具有多個分枝點之聚合物主鏈，其中各分枝點係為聚合物主鏈之又另一股線之起始點，且聚合物主鏈之各區段可具有多個(α、β或γ)環糊精分子或其衍生物，被插入或接枝於鏈上。
"受控釋出"或"持續釋出"措辭係指允許長時間經控制或可調整傳遞一或多種本發明化合物或組合物之系統用途。例如，在某些情況中，本發明化合物或組合物係搭配受控釋出系統使用，該系統係傳遞有效量(譬如大約連續量、漸增量或漸減量)之化合物，歷經某一段期間，例如歷經至少約4,8,12,24,48或72小時期間，歷經至少約1,2,3,4或5天期間，歷經至少約1,2或3週期間，或歷經至少約1,2,3,4,5或6個月期間。此種受控釋出系統可搭配醫療裝置譬 如支架與導管使用，以提供醫療裝置，其係提供本發明化合物及/或組合物之受控釋出。舉例言之，一些適當受控釋出系統包括水凝膠、聚合物、網片及其他在此項技藝中所展現者。
"環糊精部份基團"一詞係指(α、β或γ)環糊精分子或其衍生物，其可呈其氧化或還原形式。環糊精部份基團可包含選用之連結劑。選用治療劑及/或瞄靶配位體可經由選用之連結劑，進一步連結至此等部份基團。此鍵結可為共價(視情況經由生物可水解鍵結，例如酯類、醯胺類、胺基甲酸酯類及碳酸酯類)，或可為宿主－寄生物複合物，在環糊精衍生物與治療劑及/或瞄靶配位體或各選用連結基之間。環糊精部份基團可進一步包含一或多個碳水化合物部份基團，較佳為簡單型碳水化合物部份基團，譬如半乳糖，無論是直接(意即經由碳水化合物鍵結)或經過連結基，連接至環狀核心。
於本文中使用之"EC50 "一詞係意謂產生其最大回應或作用之50%之藥物濃度。
"ED50 "一詞係意謂產生其最大回應或作用之50%之藥物劑量。
關於主題治療方法之主題化合物之"有效量"，係指治療劑在製劑中之量，當其被應用作為所要劑量服用法之一部份時，根據關於治療或預防特定病症之臨床上可接受之標準，係提供一項利益。
於本文中使用之"低水溶液溶解度"一詞，係指在水中具 有不良溶解度之水不溶性化合物，意即在生理pH(6.5－7.4)下<5毫克/毫升。其水溶解度較佳係<1毫克/毫升，更佳係<0.1毫克/毫升。一般期望藥物在水中係安定的成為分散液；否則，經凍乾或噴霧乾燥之固體形式可能是所想要的。
欲藉由主題方法治療之"病人"或"病患"，可意謂無論是人類或非人類病患。
本發明之"聚合反應"包括自由基、陰離子性及陽離子性機制，以及雙官能性分子之反應(類似尼龍之形成，例如使各帶有兩個或多個會互相反應之不同反應性部份基團之分子反應(但較佳為因立體、構形或其他限制，而不利於以分子內方式反應)，或使兩種或多種不同化合物反應，各化合物帶有兩個或多個反應性部份基團，其只會與不同化合物之反應性部份基團反應(意即以分子間方式))，以及金屬催化之聚合反應，譬如烯烴交換，及熟諳此藝者已知之其他聚合反應。
"預防"與"治療"術語係為技藝上所明瞭，且包括對宿主投予一或多種主題組合物。若其係在不想要症狀(例如宿主動物之疾病或其他不想要狀態)之臨床証明之前投藥，則處理即為預防，意即其係保護宿主抵抗不想要症狀之發展，然而，若其係在不想要症狀之表象後投藥，則處理即為治療(意即，其係意欲減少、改正或安定化現有之不想要症狀或副作用)。
"防止"一詞係為技藝上所明瞭，且當關於症狀譬如局部復發(例如疼痛)，疾病譬如癌症，徵候簇複徵譬如心臟衰 竭或任何其他醫療症狀使用時，是此項技藝中所極為明瞭的，且包括組合物之投藥，相對於未接受該組合物之病患，其會在病患中降低醫療症狀病徵之頻率或延遲其展開。因此，癌症之防止包括例如在接受預防治療之病患個體群中，相對於未經治療之對照個體群，降低可偵測癌生長之數目，及/或在經治療之個體群中，相對於未經治療之對照個體群，延遲可偵測癌生長之出現，例如達統計學上及/或臨床上之顯著量。感染之防止包括例如在經治療之個體群中，相對於未經治療之對照個體群，降低感染之診斷數目，及/或在經治療之個體群中，相對於未經治療之對照個體群，延遲感染病徵之展開。疼痛之防止包括例如在經治療之個體群中，相對於未經治療之對照個體群，減少病患所經歷疼痛感覺之頻率或者使其延遲。
"小分子"一詞係指具有分子量低於約2500 amu之化合物，較佳係低於約2000 amu，又更佳係低於約1500 amu，又更佳係低於約1000 amu，或最佳係低於約750 amu。
"經取代"一詞，係指部份基團，具有取代基，置換主鏈之一或多個碳上之氫。應明瞭的是，"取代"或"被取代"包括隱含附帶條件，此種取代係根據經取代原子與取代基之被允許價鍵，且該取代會造成安定化合物，例如其不會自發性地經歷轉變，譬如藉由重排、環化、脫除等。於本文中使用之"經取代"一詞，係意欲包括有機化合物之所有可容許取代基。在廣義方面，可容許取代基包括有機化合物之非環狀與環狀、分枝狀與未分枝、碳環族與雜環族、芳 族與非芳族取代基。可容許取代基對適當有機化合物而言，可為一或多個及相同或不同。對本發明之目的而言，雜原子，譬如氮，可具有氫取代基及/或本文中所述有機化合物之任何可容許取代基，其係滿足雜原子之價鍵。取代基可包括本文中所述之任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(譬如羧基、烷氧羰基、甲醯基或醯基)、硫代羰基(譬如硫酯、硫代醋酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、氫硫基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部份基團。熟諳此藝者應明瞭的是，在烴鏈上經取代之部份基團若適當則本身可經取代。除非明確地顯示為未經取代，否則帶有一或多個C－H鍵結之部份基團之所有存在處可無論是未經取代或如本文定義經取代。舉例言之，對"烷基"或"芳基"之指稱應明瞭係包括未經取代或其經取代之變型。
於本文中使用之"治療劑"一詞，包括任何合成或天然生成之生物活性化合物或物質組合物，當其被投予生物體(人類或非人類動物)時，會藉由局部及/或系統作用，誘發所要之藥理學、致免疫及/或生理學作用。因此，此術語係涵蓋傳統上被認為是藥物之化合物或化學品，疫苗及生物醫藥，包括分子，譬如蛋白質、肽、激素、核酸、基因構造物等。更特定言之，"治療劑"一詞包括供使用於所有主要治療領域之化合物或組合物，包括但不限於佐劑；抗傳染 劑，譬如抗生素與抗病毒劑；止痛劑與止痛劑組合、滅食慾藥、消炎劑、抗癲癇藥、局部與全身麻醉藥、安眠藥、鎮靜藥、抗精神病劑、致類神經病症劑、抗抑鬱劑、解焦慮劑、拮抗劑、神經元阻斷劑、抗膽鹼能與擬膽鹼藥劑、抗蠅蕈鹼劑與蠅蕈鹼劑、抗腎上腺素能藥、抗節律不齊藥、抗高血壓藥劑、激素與營養物、防治關節炎藥、治氣喘劑、抗搐搦藥、抗組織胺類、止惡心藥、抗腫瘤藥、止癢藥、退熱藥；解痙藥、心與血管製劑(包括鈣通道阻斷劑、β－阻斷劑、β－催動劑及抗節律不齊藥)、抗高血壓藥、利尿劑、血管擴張劑；中樞神經系統刺激劑；咳嗽與感冒製劑；解除充血劑；診斷劑；激素；骨骼生長刺激劑與骨質耗損抑制劑；免疫抑制；肌肉鬆弛劑；精神興奮劑；鎮靜藥；鎮定劑；蛋白質、肽及其片段(無論是天然生成、以化學方式合成或以重組方式製成)；及核酸分子(兩種或多種核苷酸之聚合物形式，無論是核糖核苷酸(RNA)或去氧核糖核苷酸(DNA)，包括雙與單股分子兩者、基因構造物、表現載體、反有意義分子等)、小分子(例如多克索紅菌素)及其他生物活性巨分子，例如蛋白質與酵素。此藥劑可為生物活性劑，用於包括獸醫之醫療應用上，及在農業上，譬如關於植物，以及其他領域。治療劑一詞亦包括但不限於藥劑；維生素；礦物質補充劑；用於疾病或病症之治療、防止、診斷、治癒或緩和之物質；或會影嚮身體結構或功能之物質；或前體藥物，在其被放置於預定生理環境中之後，其會變得具生物活性或較具活性。
化合物之"治療上有效量"，關於治療之方法，係指化合物在製劑中之量，當其被投予作為所要劑量服用法(對哺乳動物，較佳為人類)之一部份時，會減輕病徵、改正症狀或減緩疾病狀態之展開，根據關於待治療之病症或症狀或美觀目的之臨床上可接受標準，例如在適用於任何醫療處理之合理利益/風險比之下。
"生理學症狀"係描述生物體內部(意即活體內)之症狀。生理學症狀包括體腔與器官之酸性與鹼性環境、酵素分裂、新陳代謝作用及其他生物學過程，且較佳係指脊椎動物譬如哺乳動物中之生理學症狀。
於本文中使用之"生理pH"一詞，係指在標準生理溫度為37.4℃下為約7.4之pH。於本文中使用之"非生理pH"一詞，係指低於或大於"生理pH"之pH，較佳係在約4與7.3之間，或大於7.5而低於約12。於本文中使用之"中性pH"一詞，係指約7之pH值。在較佳具體實施例中，生理pH係指pH 7.4，而非生理pH係指在約6與7間之pH。"酸性pH"一詞係指低於pH 7之pH，較佳係低於約pH 6，或甚至是低於約pH 4。
"前體藥物"一詞係意欲涵蓋在生理學條件下被轉化成本發明治療活性劑之化合物。一種製造前體藥物之常用方法係包括經選擇之部份基團，其係在生理學條件下水解，以顯現出所要之分子。在其他具體實施例中，前體藥物係藉由宿主動物之酵素活性而被轉化。
於本文中使用之"增生"與"增生作用"係指進行有絲分裂之細胞。
"醯基"一詞係為技藝上所明瞭，且係指以通式烴基C(O)－表示之基團，較佳為烷基C(O)－。
"醯氧基"一詞係為技藝上所明瞭，且係指以通式烴基C(O)O－表示之基團，較佳為烷基C(O)O－。
"烷氧烷基"一詞係指被烷氧基取代之烷基，且可以通式烷基－O－烷基表示。
"烯基"與"炔基"術語係指不飽和脂族基團，於長度及可能取代上類似下文所述之烷基，但個別含有至少一個雙鍵或參鍵。
"烷氧基"一詞係指具有氧連接至其上之烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三－丁氧基等。
"烷基"一詞係指飽和脂族基團，包括直鏈烷基、分枝鏈烷基、環烷基(脂環族)基團、烷基取代之環烷基及環烷基取代之烷基。在較佳具體實施例中，直鏈或分枝鏈烷基在其主鏈中具有30個或較少碳原子(例如對直鏈為C1－30 ，對分枝鏈為C3－30 )，而更佳為20個或較少。
再者，"烷基"一詞，當使用於整個本專利說明書、實例及請求項中時，係意欲包括未經取代與經取代之烷基兩者，其中後者係指烷基部份基團，具有取代基，置換烴主鏈之一或多個碳上之氫，包括鹵烷基，譬如三氟甲基與2,2,2－三氟乙基等。
"Cx－y "一詞，當搭配化學部份基團，譬如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基，一起使用時，係意謂包括在此鏈中含有x至y個碳之基團。C0 烷基，在此基團係於末端 位置上之情況下表示氫，若於內部則為鍵結。例如，C1－6 烷基含有一至六個碳原子在此鏈中。
於本文中使用之"烷胺基"一詞，係指被至少一個烷基取代之胺基。
"烷基環烷基"一詞係指含有根據上文定義之環烷基，以及烷基、烯基或炔基之基團，例如烷基環烷基、烷基環烯基、烯基環烷基及炔基環烷基等。烷基環烷基較佳係由包含一或多個環，包含三至十個，較佳為三、四、五、六或七個碳原子之環烷基，及具有一或兩個至六個碳原子之一或兩個烷基、烯基或炔基所組成。
於本文中使用之"烷硫基"一詞，係指被烷基取代之硫醇基，且可以通式烷基－S－表示。
於本文中使用之"醯胺"或"醯胺基"術語係指基團 其中R9 與R10 各獨立表示氫或烴基，或R9 與R10 和彼等所連接之N原子一起採用，完成一個在環結構中具有4至8個原子之雜環。
"胺"與"胺基"兩術語係為技藝上所明瞭，且係指未經取代與經取代兩種胺類及其鹽，例如可以下列表示之部份基團： 其中R9 、R10 及R10’ 各獨立表示氫或烴基，或R9 與R10 和彼等所連接之N原子一起採用，完成一個在環結構中具有4至8 個原子之雜環。
於本文中使用之"胺基烷基"一詞，係指被胺基取代之烷基。
"脒"一詞表示基團－C(NH)－NHR，其中R為H或烷基或芳烷基。一種較佳脒為基團－C(NH)－NH2 。
於本文中使用之"芳烷基"一詞，係指被芳基取代之烷基。
於本文中使用之"芳基"一詞，包括經取代或未經取代之單環芳族基團，其中此環之每一個原子為碳。該環較佳為5－至7－員環，更佳為6－員環。"芳基"一詞亦包括具有兩個或多個環狀環之多環狀環系統，其中兩個或多個碳係為兩個鄰接環所共用，例如其中至少一個環為芳族，其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺等。
"胺基甲酸酯"一詞係為技藝上所明瞭，且係指基團 其中R9 與R10 係獨立表示氫或烴基。
"碳酸酯"一詞係為技藝上所明瞭，且係指基團－OCO2－。
於本文中使用之"羧基"一詞，係指以式CO2H表示之基團。
於本文中使用之"碳環"、"碳環基"及"碳環族"術語，係指非芳族飽和或不飽和環，其中該環之每一個原子為碳。碳環環較佳係含有3至10個原子，更佳為5至7個原子。
"羰基"一詞係為技藝上所明瞭，且包括譬如可以下列通 式表示之部份基團： 其中X為一個鍵結或表示氧或硫，且R11 表示氫、烷基、烯基、－(CH2 )m－R8 或藥學上可接受之鹽，R'11 表示氫、烷基、烯基或－(CH2 )m－R8 ，其中m與R8 均如上文定義。在X為氧，且R11 或R'11 不為氫之情況下，此化學式表示"酯"。在X為氧，且R11 係如上文定義之情況下，此部份基團於本文中係被稱為羧基，且特別是當R11 為氫時，此化學式表示"羧酸"。在X為氧，且R'11 為氫之情況下，此化學式表示"甲酸酯"。一般而言，在上式之氧原子被硫置換之情況下，此化學式表示"硫代羰基"。在X為硫，且R11 或R'11 不為氫之情況下，此化學式表示"硫代酯"。在X為硫，且R11 為氫之情況下，此化學式表示"硫代羧酸"。在X為硫，且R'11 為氫之情況下，此化學式表示"硫代甲酸酯"。另一方面，在X為一個鍵結，且R11 不為氫之情況下，上式係表示"酮"基團。在X為一個鍵結，且R11 為氫之情況下，上式係表示"醛"基團。
"環烷基"一詞係指飽和或部份不飽和(例如環烯基)環狀基團，包含一或數個環，較佳為一或兩個，含有三至十四個環碳原子，較佳為三至十個，較佳為三、四、五、六或七個環碳原子。再者，環烷基一詞係指其中一或多個氫原子係被F、Cl、Br、I、OH、＝O、SH、＝S、NH2 、＝NH或NO2 置換之基團，或環狀酮類，例如環己酮、2－環己烯酮或環戊酮。環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊烯基、螺[4,5]－ 癸基、正基、環己基、環戊烯基、環己二烯基、十氫萘基、五環并辛烷基、雙環并[4.3.0]壬基、四氫萘、環戊基環己基、氟環己基或環己－2－烯基。
於本文中使用之"酯"一詞，係指基團－C(O)OR9 ，其中R9 表示烴基。
於本文中使用之"醚"一詞，係指經過氧連結至另一個烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基－O－。醚類可為無論是對稱或不對稱。醚類之實例包括但不限於雜環－O－雜環與芳基－O－雜環。醚類包括"烷氧烷基"，其可以通式烷基－O－烷基表示。
於本文中使用之"鹵基"與"鹵素"術語，係意謂鹵素，且包括氯基、氟基、溴基及碘基。
於本文中使用之"雜芳基烷基"與"雜芳烷基"術語，係指被雜芳基取代之烷基。
於本文中使用之"雜芳基烯基"與"雜芳烯基"術語，係指被雜芳基取代之烯基。
"雜烷基"一詞係指烷基、烯基或炔基，其中數個，較佳為一、二或三個碳原子係被O、N、P、B、Se、Si或S原子，較佳為O、S、N置換。雜烷基一詞亦包括羧酸或其衍生之基團，例如醯基(烷基－CO)、醯基烷基、烷氧羰基、醯氧基、醯氧基烷基、羧基烷基醯胺或烷氧羰基氧基。
"雜環基"、"雜環"及"雜環族"術語係指經取代或未經取代之非芳族環結構，較佳為3－至10－員環，更佳為3－至7－員環，其環結構包含至少一個雜原子，較佳為一至四個雜原子， 更佳為一或兩個雜原子。"雜環基"與"雜環族"術語亦包括具有兩個或多個環狀環之多環狀環系統，其中兩個或多個碳係為兩個鄰接環所共用，例如其中至少一個環為雜環族，其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括例如六氫吡啶、六氫吡、四氫吡咯、嗎福啉、內酯、內醯胺等。
"雜烷基環烷基"一詞係指根據上文定義之烷基環烷基，其中一或數個，較佳為一、二或三個個碳原子係被O、N、Si、Se、P或S，較佳為O、S、N置換。在某些情況中，雜烷基環烷基包含一或兩個環系統，具有三至十個，較佳為三、四、五、六或七個環原子，及一或兩個烷基、烯基、炔基或雜烷基，具有一或兩個至六個碳原子。此種基團之實例為烷基雜環烷基、烷基雜環烯基、烯基－雜環烷基、炔基雜環烷基、雜烷基－環烷基、雜烷基雜環烷基及雜烷基雜環烯基，其中環狀基團為飽和或部份(例如兩倍或三倍)不飽和。
"雜芳基"與"雜芳"術語包括經取代或未經取代之芳族單環結構，較佳為5－至7－員環，更佳為5－至6－員環，其環結構包含至少一個雜原子，較佳為一至四個雜原子，更佳為一或兩個雜原子。"雜芳基"一詞亦包括具有兩個或多個環狀環之多環狀環系統，其中兩個或多個碳係為兩個鄰接環所共用，例如其中至少一個環為雜芳族，其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、吡 唑、吡啶、吡、嗒及嘧啶等。
於本文中使用之"雜原子"一詞，係意謂碳或氫以外之任何元素之原子。較佳雜原子為氮、氧及硫。
"雜環烷基"一詞係指上文定義之環烷基，其中一或多個，較佳為一、二或三個環碳原子係被O、N、Si、Se、P或S，較佳為O、S、N置換。雜環烷基較佳係由包含三至十個，較佳為三、四、五、六或七個環原子之一或兩個環所組成。再者，雜環烷基一詞係指其中一或多個氫原子係被F、Cl、Br、I、OH、＝O、SH、＝S、NH2 、NO2 置換之基團。雜環烷基之實例為六氫吡啶基、嗎福啉基、烏洛托品基、四氫吡咯基、四氫硫苯基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、氧環丙基、氮環丙基或2－二氫吡唑基，以及內醯胺類、內酯類、環狀醯亞胺類及環狀酐類。
"雜環基"、"雜環"及"雜環族"術語係指經取代或未經取代之非芳族環結構，較佳為3－至10－員環，更佳為6－至7－員環，其環結構包含至少一個雜原子，較佳為一至四個雜原子，更佳為一或兩個雜原子。"雜環基"與"雜環族"術語亦包括具有兩個或多個環狀環之多環狀環系統，其中兩個或多個碳係為兩個鄰接環所共用，例如其中至少一個環為雜環族，其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括例如四氫咪唑酮、六氫吡啶、六氫吡、四氫吡咯、嗎福啉、內酯類、內醯胺類等。
於本文中使用之"烴基"一詞，係指經過碳原子結合之基團，其視情況具有＝O或＝S取代基，且典型上具有至少一個 碳－氫鍵結，及主要是碳主鏈，但可視情況包含具有插入碳主鏈之雜原子之官能基。具有插入雜原子之此種官能基之實例，包括胺基、醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、醚(例如聚乙二醇)、酯、硫酯、硫脲及脲基。為達說明目的，烴基之其他實例包括甲基、乙氧基乙基、2－吡啶基、三氟甲基及乙醯基，但並非例如乙氧基(其係經過氧而非碳連結)。其他烴基包括但不限於芳基、雜芳基、碳環、雜環、烷基、烯基、炔基及其組合。烴基亦包括其相應之二價物種(意即次烴基)，譬如次烷基、次芳基等。
於本文中使用之"羥烷基"一詞，係指被羥基取代之烷基。
"低碳"一詞，當搭配化學部份基團，譬如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基，一起使用時，係意謂包括其中有十個或較少非氫原子在取代基中之基團，較佳為六個或較少。例如"低碳烷基"係指含有十個或較少碳原子之烷基，較佳為六個或較少。在某些具體實施例中，本文定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基係個別為低碳醯基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，無論其係單獨或併用其他取代基出現，譬如在列舉之羥烷基與芳烷基中(於此種情況中，例如，當計數烷基取代基中之碳原子時，在芳基內之原子未被計算)。
"多環基"、"多環"及"多環狀"術語係指兩個或多個環(例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或多個原子係為兩個鄰接環所共用，例如， 此環為"稠合環"。多環之每一個環可為經取代或未經取代。在某些具體實施例中，多環之每一個環含有3至10個原子在環中，較佳為5至7個。
"硫酸酯"一詞係為技藝上所明瞭，且係指基團－OSO3 H或其藥學上可接受之鹽。
"磺醯胺"一詞係為技藝上所明瞭，且係指以下列通式表示之基團 其中R9 與R10 係獨立表示氫或烴基。
"亞碸"一詞係為技藝上所明瞭，且係指基團－S(O)－。
''磺酸酯"一詞係為技藝上所明瞭，且係指基團SO3 H或其藥學上可接受之鹽。
"碸"一詞係為技藝上所明瞭，且係指基團－S(O)2 －。
於本文中使用之"硫酯"一詞，係指基團－C(O)SR9 或－SC(O)R9 ，其中R9 表示烴基。
"脲"一詞係為技藝上所明瞭，且可以下列通式表示 其中R9 與R10 係獨立表示氫或烴基。
類似取代可對烯基與炔基施行，以產生例如胺基烯基、胺基炔基、醯胺基烯基、醯胺基炔基、亞胺基烯基、亞胺基炔基、硫基烯基、硫基炔基、羰基取代之烯基或炔基。
於本文中使用之各措辭之定義，例如烷基、m、n等，當 在任何結構中出現超過一次時，係意欲與其在相同結構中別處之定義無關。
IV.醫藥組合物、配方及劑量 一部份而言，本發明之生物可相容聚合物組合物包含生物可相容及視情況生物可降解之聚合物，譬如具有在前述化學式之一中所示之重複單體單位之聚合物，視情況包含上文所提及或此項技藝中已知之任何其他生物可相容及視情況生物可降解之聚合物。在某些具體實施例中，組合物為非熱原，例如不會觸發病患體溫升高達超過臨床上可接受之量。
主題組合物可含有"藥物"、"治療劑"、"藥劑"或"生物活性物質"，其係為生物學上、生理學上或藥理學上活性之物質，其會在人類或動物身體中局部或系統地發生作用。例如，主題組合物可包含上文所討論之任何其他化合物。
可使用各種形式之藥劑或生物活性物質，其能夠自聚合物基質釋出，進入鄰近組織或流體中。其可為疏水性分子、中性分子、極性分子或能夠形成氫鍵之分子複合物。其可呈醚類、酯類、醯胺類及其類似物之形式，包括前體藥物，當被注入人類或動物身體中時，其係以生物學方式被活化，例如藉由酯或醯胺之分裂。在主題組合物中之治療劑，可隨著組合物之目的而廣泛地改變。
此項技藝中已知之增塑劑與安定劑可併入本發明之聚合物中。在某些具體實施例中，添加劑，譬如增塑劑與安定劑，係針對其生物相容性作選擇。在某些具體實施例中， 添加劑為肺臟界面活性劑，譬如1,2－二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)與L－α－磷脂醯膽鹼(PC)。
本發明之組合物可進一步含有一或多種輔助物質，譬如填料、增稠劑或其類似物。在其他具體實施例中，充作佐劑之物質可與聚合物基質結合。此種其他物質可影嚮所造成聚合物基質之特性。
例如，填料，譬如牛血清白蛋白(BSA)或老鼠血清白蛋白(MSA)，可與聚合物基質結合。在某些具體實施例中，填料之量，以聚合物基質之重量計，可涵蓋從約0.1至約50%或更多之範圍，或約2.5,5,10,25或40個百分比。此種填料之摻入可影嚮聚合物質之生物降解及/或任何被包覆物質之持續釋出速率。熟諳此藝者已知之其他填料，譬如碳水化合物、糖類、澱粉、醣、纖維素及多醣，包括甘露糖與蔗糖，可使用於本發明之某些具體實施例中。
在其他具體實施例中，球體化增強劑有助於一般為球形之主題聚合物基質之製造。一些物質，譬如玉米醇溶蛋白、微晶性纖維素或與羧甲基纖維素鈉共處理之微晶性纖維素，可對主題組合物賦予可塑性，以及植入物強度與完整性。在特定具體實施例中，於球體化期間，為硬質但非可塑性之壓出物會造成啞鈴形植入物之形成及/或高比例之微細粉末，而為可塑性但非硬質之壓出物易於黏聚且形成過度大之植入物。在此種具體實施例中，在剛性與可塑性間之平衡是所需要的。球體化增強劑在配方中之百分比，典型上係涵蓋從10至90%(w/w)之範圍。
在某些具體實施例中，主題組合物包含賦形劑。特定賦形劑可以其熔點、在所選定溶劑(例如會溶解聚合物及/或治療劑之溶劑)中之溶解度及微粒子或毫微粒子之所形成特性為基準作選擇。
賦形劑可佔主題組合物之數百分比，約5%,10%,15%,20%,25%,30%,40%,50%或更高百分比。
緩衝劑、酸與鹼可摻入主題組合物中，以調整其pH值。增加藥劑自聚合物基質釋出之擴散距離之作用劑亦可加入。
崩解劑係為於液體存在下促進主題組合物瓦解之物質。崩解劑最常被使用於植入物中，其中崩解劑之功能是抵抗或中和被使用於主題配方中之任何黏結物質之作用。一般而言，崩解之機制係涉及吸濕，及藉由不溶性物質之溶脹。
崩解劑之實例包括交聯羧甲基纖維素鈉與交聯波威酮(crospovidone)，其在某些具體實施例中，可以總基質重量之約1－20%範圍內，摻入聚合物基質中。在其他情況中，亦可添加可溶性填料，譬如糖類(甘露醇與乳糖)，以幫助植入物之崩解作用。
其他物質可用以獲得利益或控制治療劑對於特定治療擬案之所要釋出速率。例如，若持續釋出對特定應用而言太緩慢，則可添加孔隙形成劑，以在基質中產生其他孔隙。任何生物可相容水溶性物質可作為孔隙形成劑使用。其能夠溶解、擴散或分散離開所形成之聚合物系統，於是在系統中產生孔隙與微孔性通道。孔隙形成劑在組合物中之量 (及若適當則為此種孔隙形成劑之分散粒子大小)應會影嚮聚合物系統中孔隙之大小與數目。
孔隙形成劑包括任何藥學上可接受之有機或無機物質，其係實質上可溶混於水與體液中，且將自正在形成及已形成之基質散逸進入水性媒質或體液中，或水不可溶混物質，其會迅速降解成水溶性物質。
適當孔隙形成劑包括例如糖類，譬如蔗糖與右旋糖，鹽類，譬如氯化鈉與碳酸鈉，及聚合物，譬如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇及PVP。孔隙之大小與範圍可藉由改變被摻入聚合物系統中之孔隙形成劑之分子量與百分比，而於寬廣範圍內改變。
任何主題聚合物基質之電荷、親脂性或親水性可經由以某種方式，使適當化合物連接至基質之表面而被修正。例如，界面活性劑可用以加強不良溶解性或疏水性組合物之可潤濕性。適當界面活性劑之實例包括葡聚醣、聚花楸酸酯及月桂基硫酸鈉。一般而言，界面活性劑係以低濃度使用，一般係低於約5%。
黏合劑為可被摻入聚合物配方中，以結合並保持基質完整性之黏著物質。黏合劑可以乾粉或以溶液添加。糖類及天然與合成聚合物可充作黏合劑。
特別添加作為黏合劑之物質，一般係以基質配方之約0.5%－15% w/w之範圍加入。某些亦作為球體化增強劑使用之物質，譬如微晶性纖維素，亦具有額外黏結性質。
可塗敷各種塗層，以修改基質之性質。
塗層之三種舉例類型為密封、光澤及腸溶性塗層。具有各種溶解或侵蝕性質之其他類型塗層，可用以進一步修改主題基質行為，且此種塗層容易為一般熟諳此藝者所已知。
密封塗層可在水系腸溶性塗層塗敷期間，防止過量水份被基質吸收。光澤塗層一般會改良最後完成基質之處理性。水溶性物質，譬如羥丙基纖維素，可用以密封塗覆及光澤塗覆植入物。一般係將此密封塗層與光澤塗層噴塗於基質上，直到已獲得重量增加在約0.5%與約5%間為止，經常對密封塗層為約1%，而對光澤塗層為約3%。
腸溶性塗層係由不溶於胃之低pH值(低於3.0)中，但可溶於小腸之高pH值(大於4.0)中之聚合物所組成。聚合物，譬如EUDRAGITTM ,RohmTech公司(Malden,Mass.)與AQUATERICTM ,FMC公司(Philadelphia,Penn.)均可被使用，且自水溶液或懸浮液，或藉由噴霧乾燥方法，以薄膜層合於植入物上。腸溶性塗層一般係經噴塗至重量增加為約1%至約30%，較佳為約10至約15%，並可含有塗覆佐劑，譬如增塑劑、界面活性劑、在塗覆期間降低植入物膠黏性之分離劑及塗層滲透性調節劑。
本發明組合物可另外含有一或多種選用添加劑，譬如纖維增強料、著色劑、香料、橡膠改質劑、改質劑等。實用上，各此等選用添加劑應可與所形成之聚合物及其所意欲之用途相容。適當纖維增強料之實例，包括PGA微纖維、膠原微纖維、纖維素微纖維及烯烴微纖維。組合物中所採用之各此等選用添加劑之量，係為必須達成所要作用之量。
如本文中所述之治療聚合共軛物，可以各種醫藥配方投藥，依待治療病症與病患之年齡、症狀及體重而定，正如此項技藝中所習知。例如，在化合物欲以經口方式投藥之情況下，其可被調配成片劑、膠囊、顆粒、粉末或糖漿；或對非經腸投藥而言，其可被調配成注射液(靜脈內、肌內或皮下)、滴液灌注製劑或栓劑。對藉由眼部黏膜途徑施用而言，其可被調配成眼藥水或眼用軟膏。此等配方可藉習用方式製成，及若需要，則可將活性成份與任何習用添加劑混合，譬如賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、矯正劑、促溶劑、懸浮助劑、乳化劑或塗覆劑。雖然劑量係依病患之病徵、年齡及體重，欲被治療或預防病症之性質與嚴重性，投藥途徑及藥物形式而改變，但一般而言，對成年人類病患建議之日服劑量為0.01至2000毫克治療劑，且其可以單一劑量或以分離劑量投藥。
以在特定病患中之治療功效觀之，將產生最有效結果之治療用聚合共軛物之精確投藥時間及/或量，係係依特定化合物之活性、藥物動力學及生物利用率，病患之生理學條件(包括年齡、性別、疾病類型與階段、一般身體狀態、對所予藥物劑量及類型之回應性)、投藥途徑等而定。但是，上述指引可作為微調治療之基準使用，例如決定投藥之最適宜時間及/或量，其需要的將不超過例行實驗，包括監測病患，並調整劑量及/或計時。
於本文中採用之"藥學上可接受"之措辭，係指此等治療用聚合共軛物、物質、組合物及/或劑量形式，其在安全可 靠醫學判斷之範圍內，係適用於與人類及動物之組織接觸，而無過度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨著合理利益/風險比。
於本文中使用之"藥學上可接受之載劑"之措辭，係意謂藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，譬如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包膠物質。各載劑必須是"可接受的"，其意義是可與此配方之其他成份相容，且不會對病患有害。可充作藥學上可接受載劑之物質之一些實例，包括：(1)糖類，譬如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，譬如玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，譬如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及醋酸纖維素；(4)粉末狀西黃蓍樹膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，譬如可可豆脂與栓劑蠟類；(9)油類，譬如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇類，譬如丙二醇；(11)多元醇類，譬如甘油、花楸醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯類，譬如油酸乙酯與月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，譬如氫氧化鎂與氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)不含熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝劑溶液；及(21)醫藥配方中所採用之其他無毒性可相容物質。
"藥學上可接受之鹽"一詞，係指治療用聚合共軛物之相對較無毒性之無機與有機酸加成鹽。此等鹽可在治療用聚合共軛物之最後單離與純化期間當場製成，或經由個別地使呈其自由態鹼形式之已純化聚合物與適當有機或無機酸 反應，並單離如此形成之鹽而製成。代表性鹽類包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、酸性硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲烷磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳酸生物酸鹽及月桂基磺酸鹽等(參閱，例如Berge等人(1977)"醫藥鹽",J.Pharm.Sci. 66：1－19)。
在其他情況中，可用於本發明方法中之治療用聚合共軛物可含有一或多個酸性官能基，且因此能夠形成與藥學上可接受鹼之藥學上可接受鹽。"藥學上可接受之鹽"一詞，在此等情況中，係指聚合物之相對較無毒性之無機與有機鹼加成鹽。此等鹽可同樣地在聚合物之最後單離與純化期間當場製成，或經由個別地使經純化之聚合物以其自由態酸形式與適當鹼，譬如藥學上可接受金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，與氨或與藥學上可接受之有機一級、二級或三級胺反應。代表性鹼金屬或鹼土鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽等。可用以形成鹼加成鹽之代表性有機胺類，包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡及其類似物(參閱，例如Berge等人，如前文出處)。
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑，譬如月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂，以及著色劑、離型劑、塗覆劑，增甜、矯味及芳香劑，防腐劑及抗氧化劑，亦可存在於此等組合物中。
藥學上可接受抗氧化劑之實例，包括：(1)水溶性抗氧化劑，譬如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、酸性硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，譬如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基甲苯醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α－生育酚等；及(3)金屬螯合劑，譬如檸檬酸、乙二胺四醋酸(EDTA)、花楸醇、酒石酸、磷酸等。
可用於本發明方法中之配方，包括適用於口服、鼻、局部(包括眼睛、耳、面頰及舌下)、直腸、陰道、氣溶膠及/或非經腸投藥者。此等配方可合宜地以單位劑量形式呈現，且可藉製藥學技藝中所習知之任何方法製成。可與載劑物質合併以產生單一劑量形式之活性成份之量，係依被治療之宿主、特定投藥模式而改變。可與載劑物質合併以產生單一劑量形式之活性成份之量，一般係為化合物產生治療效果之量。一般而言，在一百個百分比之中，此量係涵蓋從約1百分比至約九十九百分比範圍之活性成份，較佳為約5百分比至約70百分比，最佳為約10百分比至約30百分比。
製備此等配方或組合物之方法，包括使治療用聚合共軛物與載劑及視情況選用之一或多種輔助成份產生結合之步驟。一般而言，此等配方係經由使治療用聚合共軛物與液體載劑或細分固體載劑或兩者均勻且密切地產生結合而製成，然後，若必要，則使產物成形。
適於口服投藥之配方可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、膠質、錠劑(使用矯味基料，通常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃 蓍樹膠)、粉末、顆粒形式，或作成在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液，或作成油在水中型或水在油中型液體乳化液，或作成酏劑或漿液，或作成軟錠劑(使用惰性基料，譬如明膠與甘油，或蔗糖與阿拉伯膠)，及/或作成漱口水等，各含有預定量之作為活性成份之治療用聚合共軛物。化合物亦可以大丸劑、舔劑或糊劑投藥。
片劑可藉由壓縮或模製製成，視情況使用一或多種輔助成份。壓縮片劑可使用黏合劑(例如明膠或羥丙甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如澱粉羥基乙酸鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性或分散劑製成。經模製之片劑可經由在適當機器中，模製已使用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀肽或擬肽之混合物而製成。
片劑及其他固體劑量形式，譬如糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒，可視情況經刻劃或被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層及醫藥調配技藝中習知之其他塗層。其亦可經調配以提供緩慢或受控釋出之活性成份，其中使用例如不同比例之羥丙甲基纖維素，以提供所要之釋出形態，其他聚合物基質、微脂粒及/或微球體。其可被滅菌，例如藉由經過留住細菌之濾器進行過濾，或在即將使用之前，藉由摻入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑，該無菌固體組合物可溶於無菌水或一些其他無菌可注射媒質中。此等組合物亦可視情況含有遮光劑，且可為組合物，其會釋出活性成份，僅在於或優先在於胃腸道之某一部份中，視情況以延遲方式。可使用之包埋組合物之實例，包括聚合物質與蠟類。 活性成份亦可呈微包膠形式，若適當，則使用一或多種上述賦形劑。
供口服投藥之液體劑量形式，包括藥學上可接受之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性成份以外，液體劑量形式可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3－丁二醇、油類(特別是棉將、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻及芝麻油類)、甘油、四氫呋喃基醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類，以及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，譬如潤濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、矯味、著色、香料及防腐劑。
懸浮液，除了活性治療用聚合共軛物以外，可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂基醇類、聚氧化乙烯花楸醇與花楸聚糖酯類、微晶性纖維素、偏氫氧化鋁、膨土、瓊脂及西黃蓍樹膠以及其混合物。
供直腸或陰道投藥之配方可以栓劑呈現，其可經由使一或多種治療用聚合共軛物與一或多種適當無刺激性賦形劑或載劑混合而製成，包括例如可可豆脂、聚乙二醇、栓劑蠟或柳酸鹽，且該配方在室溫下為固體，但在體溫下為液體，及因此將熔解於直腸或陰道孔穴中，並釋出活性劑。
適用於陰道投藥之配方亦包括陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫物或噴霧配方，含有譬如此項技藝中已 知為適當之載劑。
供局部或經皮投予治療用聚合共軛物之劑量形式，包括粉末、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸藥。活性成份可於無菌條件下，與藥學上可接受之載劑混合，及與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
軟膏、糊劑、乳膏及凝膠，除了配位體以外，可含有賦形劑，譬如動物與植物脂肪類、油類、蠟類、石蠟類、澱粉、西黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨土、矽酸、滑石及氧化鋅，或其混合物。
粉末與噴霧劑，除了治療用聚合共軛物以外，可含有賦形劑，譬如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，譬如氯氟烴類與揮發性未經取代之烴類，譬如丁烷與丙烷。
治療用聚合共軛物可替代地藉由氣溶膠投藥。此係藉由製備含有該化合物之含水氣溶膠、微脂粒製劑或固體粒子而達成。可使用非水性(例如氟碳推進劑)懸浮液。音波霧化器係為較佳，因其會使藥劑曝露至可能會造成化合物降解之剪切力降至最低。
通常，含水氣溶膠係經由將藥劑之水溶液或懸浮液與習用藥學上可接受之載劑與安定劑一起調配而製成。載劑與安定劑係隨著特定化合物之要求條件而改變，但典型上包括非離子性界面活性劑(Tweens、普洛尼克酸(Pluronic)或聚乙 二醇)、無毒蛋白質(例如血清白蛋白)、花楸聚糖酯類、油酸、卵磷脂，胺基酸類，譬如甘胺酸，緩衝劑、鹽類、糖類或糖醇類。氣溶膠一般係製自等滲溶液。
經皮貼藥具有提供治療用聚合共軛物之受控傳遞至身體之附加利益。此種劑量形式可經由使藥劑溶解或分散於適當媒質中而製成。吸收增強劑亦可用以增加配位體越過皮膚之通量。此種通量之速率可藉由無論是提供速率控制薄膜，或使擬肽分散於聚合物基質或凝膠中而加以控制。
眼用配方、眼用軟膏、粉末、溶液及其類似物，亦意欲被涵蓋在本發明之範圍內。
適用於非經腸投藥之本發明醫藥組合物，包含一或多種治療用聚合共軛物，且併用一或多種藥學上可接受之無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化液，或在即將使用之前，可經重製成為無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑，使得該配方與所意欲接受者之血液等滲之溶質，或懸浮或增稠劑。
可被採用於本發明醫藥組合物中之適當水性與非水性載劑之實例，包括水、乙醇、多元醇(譬如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適當混合物，植物油類，譬如橄欖油，及可注射有機酯類，譬如油酸乙酯。適當流動性可被保持著，例如利用塗層物質，譬如卵磷脂，在分散液之情況中，藉由維持所需要之粒子大小，及利用界面活性劑。
此等組合物亦可含有佐劑，譬如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由各種抗細菌劑與抗 真菌劑之加入而被確保，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚花楸酸等。亦可能需要將等滲劑，譬如糖類、氯化鈉等，加入組合物中。此外，可注射醫藥形式之長期吸收可經由加入會延遲吸收之作用劑譬如單硬脂酸鋁與明膠而產生。
在一些情況中，為延長藥物之作用，一般期望減緩得自皮下或肌內注射之藥物之吸收。這可利用具有不良水溶解度之結晶性或非晶質物質之液體懸浮液達成。於是，藥物之吸收速率係依其溶解速率而定，其依次可取決於晶體大小與結晶形式。或者，以非經腸方式投予之藥物形式之延遲吸收，係經由使藥物溶解或懸浮於油媒劑中而達成。
可注射積貯形式係經由形成治療用聚合共軛物在生物可降解聚合物(譬如聚內交酯－聚乙交酯)中之微膠囊基質而製成。依藥物對聚合物之比例及所採用特定聚合物之性質而定，藥物釋出之速率可加以控制。其他生物可降解聚合物之實例，包括聚(原酸酯類)與聚(酐類)。積貯可注射配方亦經由使藥物陷入可與身體組織相容之微脂粒或微乳化液中而製成。
當本發明之治療用聚合共軛物以醫藥投予人類與動物時，其可以本身給予，或以含有例如0.1至99.5%(更佳為0.5至90%)活性成份且併用藥學上可接受載劑之醫藥組合物給予。
藥劑之製劑可以口服、非經腸、局部或直腸方式給予。當然，其係藉由適合各投藥途徑之形式給予。例如，其係以片劑或膠囊形式，藉由注射、吸入、眼睛洗劑、軟膏、 栓劑、灌注；以局部方式，藉由洗劑或軟膏；及以直腸方式，藉由栓劑投藥。口服投藥為較佳。
於本文中使用之"非經腸投藥"與"以非經腸方式投予"之措辭，係意謂經腸與局部投藥以外之投藥模式，通常藉由注射，且係包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、椎管內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蜘蛛膜下、椎管內及胸骨內注射與灌注。
於本文中使用之"系統投藥"、"以系統方式投予"、"末梢投藥"及"以末梢方式投予"之措辭，係意謂治療用聚合共軛物、藥物或其他物質不直接進入中樞神經系統中之投藥，以致其係進入病患之系統，且因此接受新陳代謝作用及其他類似過程，例如皮下投藥。
本發明治療用聚合共軛物可藉任何適當投藥途徑，投予人類及其他動物以供治療，包括經口方式、經鼻方式，例如藉由噴霧劑，直腸方式、陰道內方式、非經腸方式、腦池內方式，及以局部方式，例如藉由粉末、軟膏或滴劑，包括面頰方式與舌下方式。
不管所選定之投藥途徑為何，可以適當水合形式使用之治療用聚合共軛物及/或本發明之醫藥組合物，係藉熟諳此藝者已知之習用方法，被調配成藥學上可接受之劑量形式。
活性成份在本發明醫藥組合物中之實際劑量程度可經改變，以致能夠獲得活性成份之量，其係有效達成對特定病患、組合物及投藥模式所要之治療回應，而不會對病患具 毒性。
V.主題組合物之物理結構 主題聚合物可以多種形狀製成。例如，在某些具體實施例中，主題聚合物基質可以微粒子或毫微粒子形式呈現。微球體典型上包含摻入藥物之生物可降解聚合物基質。微球體可藉由極多種熟諳此藝者已知之技術形成。微球體成形技術之實例，包括但不限於(a)藉由乳化作用之相分離，及後續有機溶劑蒸發作用(包括複合乳化方法，譬如油在水中型乳化液，水在油中型乳化液，及水－油－水乳化液)；(b)凝聚－相分離；(c)熔體分散；(d)界面沉積；(e)當場聚合反應；(f)噴霧乾燥與噴霧冷凝；(g)空氣混懸塗覆；及(h)淺盤與噴霧塗覆。此等方法，以及微球體之性質與特徵，係揭示於例如美國專利4,438,253；美國專利4,652,441；美國專利5,100,669；美國專利5,330,768；美國專利4,526,938；美國專利5,889,110；美國專利6,034,175；及歐洲專利0258780中，其全部揭示內容係併於本文供參考。
為製備本發明之微球體，可採用數種方法，依傳遞媒劑之所要應用而定。適當方法包括但不限於噴霧乾燥、凍乾、風乾、真空乾燥、流體化床乾燥、研磨、共沉澱及臨界流體萃取。在噴霧乾燥、凍乾、風乾、真空乾燥、流體化床乾燥及臨界流體萃取之情況中，首先使諸成份(安定化用之多元醇、生物活性物質、緩衝劑等)溶解或懸浮於水性條件中。在研磨之情況中，係將諸成份以已乾燥之形式混合，並藉此項技藝中已知之任何方法研磨。在共沉澱之情況中， 係將諸成份在有機條件中混合，並如下文所述進行處理。噴霧乾燥可用以使安定化多元醇負載生物活性物質。諸成份係於含水條件下混合，並在乾燥室中，使用精密噴嘴乾燥，以製造極端均勻之液滴。適當噴霧乾燥機，包括但不限於Buchi、NIRO、APV及實驗室設備噴霧乾燥器，根據製造者之說明書使用。
微粒子與毫微粒子之形狀，可藉由掃描式電子顯微鏡術測定。球狀毫微粒子係被使用於某些具體實施例中，以循環經過血流。若需要，可使用已知技術，將粒子製成較可用於特定應用之其他形狀。
除了治療劑之胞內傳遞以外，主題組合物之粒子，譬如微粒子或毫微粒子，亦可進行細胞攝粒作用，藉以獲得進入細胞。此種細胞攝粒過程之頻率，將同樣地取決於任何粒子之大小。
在某些具體實施例中，可用於界定形狀，並對聚合物基質提供剛性與結構強度之固體物件，均可使用。例如，聚合物可在網片或其他編織物上形成，以供植入。亦可將聚合物製成支架或支路，適合保持身體組織內之開口區域，或將流體從一個體腔或身體腔管排放至另一個。再者，可將聚合物製成排流溝或管件，適合移除來自手術後位置之流體，而在一些具體實施例中，可適合與密閉區段排流系統一起使用，譬如Jackson－Pratt排流溝，及如此藝中所熟悉之類似物。
聚合物之機械性質對於製造供植入用之模製或壓製物件 之加工性能是很重要的。例如，玻璃轉移溫度可廣泛地改變，但必須充分低於分解溫度，以順應習用製造技術，譬如壓縮模製、壓出或射出成型。
VI.生物降解能力與釋出特性 在某些具體實施例中，本發明之聚合物與摻合物在與體液接觸時，會進行逐漸降解。生物可降解聚合物在活體內之壽命係取決於特別是其分子量、結晶度、生物安定性及交聯度。一般而言，分子量愈大、結晶度愈高及生物安定性愈大，則生物降解將愈緩慢。
若將主題組合物與治療劑或其他物質一起調配，則當與從等滲鹽水溶液之釋出作比較時，一般係造成此種藥劑或其他物質歷經持久或長時期之釋出。此種釋出形態可造成藥劑或任何其他與聚合物結合物質之有效量(例如約0.0001毫克/公斤/小時至約10毫克/公斤/小時)之長期傳遞(歷經例如1至約2,000小時，或者，約2至約800小時)。
多種因素可影嚮本發明聚合物所要之水解速率、所形成固體基質所要之柔軟度與撓性、生物活性物質釋出之速率與程度。一些此種因素包括各種亞單位之選擇/身分、單體性亞單位之對掌異構物或非對映異構物純度、發現於聚合物中之亞單位之均一性及聚合物之長度。例如，本發明意欲涵蓋具有不同鏈結之雜聚物，及/或加入其他單體性元素於聚合物中，以控制例如基質之生物降解速率。
為進一步說明，廣範圍之降解速率可針對任何此種聚合物所意欲之用途，經由調整聚合物主鏈或側鏈之疏水性， 而仍然保持足夠生物降解能力而獲得。此種結果可經由改變聚合物之各種官能基而達成。例如，疏水性主鏈與親水性鏈結之組合，會產生非均質降解，因為分裂係被助長，然而水穿透卻被阻止。
在此領域中一般所接受之一項擬案，其可用以測定被負載於本發明聚合物基質中之任何治療劑或其他物質之釋出速率，係涉及任何此種基質在0.1 M PBS溶液(pH 7.4)中，於37℃下之降解，其係為此項技藝中已知之一種檢測。對本發明之目的而言，"PBS擬案"一詞係於本文中用以指稱此種擬案。
在某些情況中，本發明不同聚合物系統之釋出速率，可經由使其接受此種擬案而作比較。在某些情況中，可能必須以相同方式處理聚合物系統，以允許進行不同系統之直接且相對較精確比較。例如，本發明係陳述調配本發明聚合物基質之數種不同方式。此種比較可顯示任一種聚合物系統會釋出所併入之物質，在比另一種聚合物系統快約2或較小至約1000或更多倍之速率下。
或者，比較可顯現出速率差異為約3,5,7,10,25,50,100,250,500或750倍。又更高速率差異亦意欲被本發明與釋出速率擬案所涵蓋。
在某些具體實施例中，當以某一方式調配時，關於本發明聚合物系統之釋出速率可以單－或兩相呈現。
被併入經常以微球體提供之聚合物基質中之任何物質之釋出，在某些情況中，係藉由最初增加之釋出速率表現其 特徵，其可釋出約5至約50%或較多之任何所併入之物質，或者，約10，約15，約20，約25，約30或約40%，接著是較小程度之釋出速率。
任何所併入物質之釋出速率，亦可藉由每天每毫克聚合物基質所釋出之此種物質之量表現其特徵。例如，在某些具體實施例中，釋出速率可從每天每毫克聚合物系統約1毫微克或較少之任何所併入物質，改變至約500或更多毫微克/天/毫克。或者，釋出速率可為約0.05,0.5,5,10,25,50,75,100,125,150,175,200,250,300,350,400,450或500毫微克/天/毫克。於又其他具體實施例中，任何所併入物質之釋出速率可為10,000毫微克/天/毫克或甚至更高。在某些情況中，經併入且以此種釋出速率擬案為特徵之物質，可包括治療劑、填料及其他物質。
於另一方面，任何物質從本發明任何聚合物基質釋出之速率，可以此種物質在該基質中之半生期呈現。
除了涉及活體外測定釋出速率擬案之具體實施例以外，活體內擬案，其中在某些情況中，關於聚合物系統之釋出速率可於活體內測定，亦意欲被本發明所涵蓋。可用於測定任何物質自本發明系統之聚合物釋出之其他檢測，係為此項技藝中已知的。
VII.植入物與傳遞系統 在治療劑之生物可降解傳遞系統之最簡易形式中，係包括此種治療劑在聚合物基質中之分散體。在其他具體實施例中，係使用一種物件，供植入、注射或以其他方式全部 或部份放置在身體內，該物件包含主題組合物。特別重要的是，此種物件當被植入或注入充滿血管之組織中時，會造成最少組織刺激。
生物可降解之傳遞系統及其物件，可以此項技藝中已知之多種方式製備。主題聚合物可使用習用壓出或射出成型技術進行熔融加工，或此等產物可經由溶解在適當溶劑中，接著形成元件，及隨後藉蒸發或萃取移除溶劑而製成。
一旦系統或植入物件係在適當位置上，則其應保持至少部份與生物流體接觸，譬如血液、內臟器官分泌物、黏膜、腦脊髓液等，以允許任何被包覆治療劑之持續釋出。
VIII.方法與用途 在某些狀況中，本發明聚合共軛物可用於治療一或多種疾病，譬如會顯示異常細胞增生者，譬如癌症，例如乳房、肺臟、結腸及卵巢癌。當被採用於癌症之治療中時，主題聚合共軛物在一些情況中係包含一或多種治療劑，包括但不限於柳酸、乙醯胺吩(acetaminophen)、嗎啡、衣托糖苷(etoposide)、微管溶素(tubulysin)(較佳為微管溶素A、微管溶素B或微管溶素C)、艾波希酮(epothilone)、喜樹鹼或萬古黴素或其類似物或衍生物，特別是微管溶素、艾波希酮或其類似物或衍生物。
參考資料
可根據本發明之陳述內容經改質之其他含環糊精聚合物，以及製備此種聚合物之方法，係揭示於美國專利案號6,509,323；7,018,609；7,091,192；及7,166,302，以及美國專利申 請案號09/453,707中，其全部均據此以其全文併於本文供參考。
於本文中引用之所有參考資料、專利及公報均據此以其全文併入供參考。
 舉例 實例1：CDP－PEG－GFLG－MEDA－ETOP之合成
使Fmoc－PEG－醋酸(5.7克，13毫莫耳)、HBTU(4.9克，13毫莫耳)、HOBT(2.0克，13毫莫耳)及DIPEA(3.4克，26毫莫耳)溶於DMF(25毫升)中。使GFLG－MEDA－Z(5.1克，8.8毫莫耳)溶於DMF(13毫升)與DIPEA(3.7克，29毫莫耳)中，並添加至先前製成之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下移除DMF，並使所獲得之殘留物溶於200毫升CH2 Cl2 中，將溶液以0.1N HCl(200毫升)洗滌兩次，接著以水(200毫升)洗滌。然後，使其以MgSO4 脫水乾燥，及在真空下移除CH2 Cl2 ，而產生粗產物。接著，使其藉急驟式管柱層析純化，而產生白色固體產物FMOC－PEG－GFLG－MEDA－Z(6.2 克，72%)。
使FMOC－PEG－GFLG－MEDA－Z(3.0克，3.0毫莫耳)溶於0.2M 2－溴基－1,3,2－苯并二氧硼伍圜(2.4克，12毫莫耳)之CH2 Cl2 (60毫升)中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加MeOH(10毫升)使反應停止。在真空下移除溶劑。使所獲得之殘留物溶於小體積之甲醇中，並在冷乙醚中沉澱，而產生產物(2.6克，>99%)。ESI/MS(m/z)預期值860.01；實測值882.76[M＋Na].
使FMOC－PEG－GFLG－MEDA(2.6克，2.8毫莫耳)、Etop－NP(2.7克，3.6毫莫耳)、DIPEA(0.70克，5.5毫莫耳)及DMAP(34毫克，0.28毫莫耳)溶於DMF(60毫升)中，並在60℃下攪拌1.5小時。在真空下移除DMF。使所獲得之殘留物溶於CH2 Cl2 (150毫升)中。然後，將其以0.1N HCl(150毫升)洗滌兩次，接著以水(150毫升)洗滌。使其以MgSO4 脫水乾燥，且在真空下減體積，而產生粗產物。使粗產物藉急驟式管柱層析純化，而產生產物FMOC－PEG－GFLG－MEDA－ETOP(3.2克，80%)。ESI/MS(m/z)預期值1474.6；實測值1497.16[M＋Na].
使FMOC－PEG－GFLG－MEDA－ETOP(100毫克，0.068毫莫耳)溶於1.2毫升在DMF中之20%六氫吡啶內。將反應混合物在室溫下攪拌3分鐘。使產物在乙醚(50毫升)中沉澱，並洗滌以產生產物(60毫克，70%)。ESI/MS(m/z)預期值1252.32；實測值1274.87[M＋Na].
使環糊精為基之聚合物(CDP)(1.8克，0.36毫莫耳)溶於無水DMF(35毫升)中。將混合物攪拌，直到完全溶解為止。將DIPEA(0.94克，7.3毫莫耳)、EDC(0.70克，3.6毫莫耳)及NHS(420毫克，3.6毫莫耳)添加至上述溶液中。使 PEG－GFLG－MEDA－ETOP(1.4克，1.1毫莫耳)溶於DMF(10毫升)中，並添加至聚合物溶液中。將溶液攪拌4小時，然後，使聚合物在醋酸乙酯(150毫升)中沉澱。使沉澱物溶於DMF(15毫升)中，並在丙酮(75毫升)中沉澱。使已沉澱之產物溶於pH 4水(80毫升)中。將溶液使用25K MWCO薄膜(Spectra/Por 7)滲析24小時。使其經過0.2微米濾器(Nalgene)過濾，並凍乾，而產生白色固體(1.1克，61%)。藉由UV－Vis光譜學，在283毫微米下，測得衣托糖苷之裝填量為10% w/w。
實例2：CDP－胺基甲酸酯－S－S－衣托糖苷之合成
於乾燥100毫升圓底燒瓶中，使衣托糖苷(1.0克，1.7毫莫耳)與TEA(2.5克，25毫莫耳)在氬氣下溶於無水THF(35毫升)中。於此溶液中，逐滴添加無水THF(15毫升)中之氯甲酸4－硝基苯酯(0.39克，1.95毫莫耳)，歷經30分鐘。將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。過濾混合物，並在減壓下濃縮，而產生黃色固體。使固體藉急驟式管柱層析純化，而產生淡黃色固體(0.75克，59%)。
於乾燥25毫升圓底燒瓶中，使衣托糖苷之碳酸4－硝基苯酯(100毫克，0.13毫莫耳)、4－吡啶基硫醇半胱胺鹽酸鹽(35毫克，0.16毫莫耳)、DIPEA(34毫克，0.27毫莫耳)溶於DMF(5毫升)中。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。在減壓下移除DMF，而產生淡黃色固體。添加CH2 Cl2 (25毫升)，並將其以0.1N HCl(10毫升)洗滌兩次。然後，使其以MgSO4 脫水乾燥，並濃縮，而產生淡黃色固體。使固體藉急驟式管柱層析純化，而產生黃色固體(51毫克，48%)。
於10毫升圓底燒瓶中，使衣托糖苷之4－吡啶基硫醇半胱胺胺基甲酸鹽(50毫克，0.0625毫莫耳)與半胱胺鹽酸鹽(6.4毫克，0.057毫莫耳)溶於MeOH(2毫升)中。將混合物在室溫 下攪拌1小時。使溶液在真空下濃縮，並添加乙醚(5毫升)，以沉澱析出白色固體。將固體過濾，並再溶於MeOH(0.5毫升)中，且在CH2 Cl2 (15毫升)中沉澱。將固體過濾，並在真空下乾燥，而產生白色固體。然後，使其藉預備之HPLC純化，而產生白色固體(19毫克，38%)。ESI/MS(m/z)預期值767.84；實測值767.29[M]＋ .
使CDP(96毫克，0.020毫莫耳)溶於無水N,N－二甲基甲醯胺(2毫升)中。將混合物攪拌20分鐘。將衣托糖苷之半胱胺胺基甲酸鹽(35毫克，0.044毫莫耳)、N,N－二異丙基乙胺(5.6毫克，0.044毫莫耳)、N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(11毫克，0.059毫莫耳)及N－羥基琥珀醯亞胺(5.0毫克，0.044毫莫耳)添加至聚合物溶液中，並攪拌4小時。以醋酸乙酯(50毫升)使聚合物沉澱。使沉澱物溶於去離子水(10毫升)中。將溶液使用25K MWCO薄膜(Spectra/Por 7)滲析27小時。使其經過0.2微米濾器(Nalgene)過濾，並凍乾，而產生白色固體(57毫克，59%)。藉由UV－Vis光譜學，在283毫微米下，測得衣托糖苷之裝填量為12.5% w/w。
實例3：CDP－EDA－磷醯酯－衣托糖苷之合成
於100毫升圓底燒瓶中，使衣托磷酸酯(720毫克，1.1毫莫耳)、N,N'－二異丙基碳化二亞胺(96毫克，0.72毫莫耳)、N－羥基琥珀醯亞胺(83毫克，0.72毫莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(140毫克，2.3毫莫耳)溶於無水DMF(10毫升)中。將溶液在室溫下攪拌45分鐘。使EDA官能基化之CDP(1.5克，0.60毫莫耳)與N,N－二異丙基乙胺(160毫克，2.3毫莫耳)在個別100毫升圓底燒瓶中，溶於無水DMF(10毫升)內。在室溫下，將此反應混合物添加至先前混合物中，並在室溫下攪拌4小時。使混合物濃縮至10毫升，且在醋酸乙酯(500毫升)中沉澱析出。使聚合物溶於去離子水(150毫升)中，並將其使用25K MWCO薄膜(Spectra/Por 7)滲析26小時。然後，使其經過0.2微米濾器(Nalgene)過濾，並凍乾，而產生白色固體(1.1克，73%)。藉由UV－Vis光譜學，在283毫微米下，測得衣托糖苷之裝填量為8.3% w/w。
實例4：CDP一PEG－SS－微管溶素
CDP－PEG－SS－Py之合成 使根據已發表程序(Bioconjugate Chem. 2003,14,1007)所合成之CDP－PEG(2克，0.43毫莫耳)、吡啶二硫基乙胺鹽酸鹽(384毫克，1.73毫莫耳)、EDC(333毫克，1.73毫莫耳)及NHS(198毫克，1.73毫莫耳)之混合物在真空下，於200毫升圓底燒瓶中乾燥過夜。然後，添加無水DMF(40毫升)，接著為DIEA(0.3毫升，1.73毫莫耳)。將反應混合物在氬氣及室溫下攪拌4小時。然後，將乙醚(300毫升)添加至混合物中，以使聚合物沉澱。使粗產物溶於H2 O(400毫升)中，並將溶液使用25K MWCO薄膜(Spectra/Por 7)對著水滲析。在24小時期間內，更換滲析水兩次，然後，使含有聚合物之溶液經過0.2微米濾器薄膜過濾，並凍乾，而產生1.64克CDP－PEG－SS－Py(82%產率)，為白色固體。
CDP－PEG－SH之合成 於CDP－PEG－SS－Py(155毫克，0.032毫莫耳)之PBS(6.8毫升)溶液中，添加DTT之水(1毫升)溶液，其係獲致20毫克/毫升濃度之聚合物。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後藉由25K MWCO薄膜，在經脫氣之EDTA(1 nM，2升)水溶液中滲析。在24小時期間內，更換滲析水一次。以0.2微米濾器薄膜過濾後，使溶液凍乾，以定量產率產生白色固體(109毫克)。
微管溶素－SS－Py之合成 於吡啶二硫基乙胺鹽酸鹽(15.8毫克，0.071毫莫耳)在無水DMF(1.5毫升)中之溶液內，添加DIEA(25微升，0.142毫莫 耳)，接著為微管溶素A(40毫克，0.047毫莫耳)在無水DMF(0.5毫升)中之溶液。將反應混合物在氬氣及室溫下攪拌2小時。然後，使混合物在真空下蒸發。將粗產物藉矽膠管柱層析純化(CH2 Cl2 /MeOH，15/1)，以定量產率獲得白色固體(54毫克)。
CDP－PEG－SS－微管溶素("CDP－S－S－Tub")之合成 使CDP－PEG－SS－Py(43毫克，0.0094毫莫耳)溶於經脫氣之MeOH(1.8毫升)中，於其中添加Tub－S－S－pry(9.5毫克，0.0094毫莫耳)之甲醇溶液(0.35毫升)，以致使總反應體積為2.15毫升。將所形成之黃色混合物在氬氣及室溫下攪拌4小時。然後，添加N－乙基順丁烯二醯亞胺(118毫克，0.94毫莫耳)，以使反應淬滅，造成透明無色溶液。將此溶液使用25K MWCO薄膜滲析，並在24小時期間內，更換滲析水一次。接著，使溶液經過0.2微米濾器薄膜過濾，並凍乾，而得標的聚合物(27毫克，45%產率)，為白色固體。
實例5：衣托糖苷衍生物之活體外研究
藥物－聚合共軛物與連結基－藥物先質之細胞毒性，係在人類卵巢癌細胞系A2780中測定。使細胞於含有10%牛胎兒血清(FBS)之RPMI1640培養基中生長。將每井10,000個細胞接種在96－井板中，並於37℃下培養24小時，此時，將藥物在不同濃度下添加至一式三份井中。在37℃下，於藥物存在下培養72小時後，將細胞以PBS洗滌，以MTS溶液培養1小時，且根據製造者之說明書分析(CellTiter 96一種溶液細胞增生檢測，Promega,Madison,WI)。藥物殺死50%細胞之濃度(IC50 ) 係使用4－參數吻合測定(參閱表1)。
實例6：CDP－PEG－SS－微管溶素之活體外研究
CDP－PEG－SS－微管溶素(CDP－S－S－Tub)之抗增生活性係於活體外，在多種人類癌細胞系(NCI－H1299肺癌、HT29結腸癌及A2780卵巢癌)中評估，並與微管溶素A(Tub A)及硫衍化之微管溶素A(Tub－SH)比較(表2 )。數據顯示此共軛物係保持高抗增生活性。
實例7：CDP－S－S－Tub之最大容許劑量(MTD)研究
安置HRLN雌性nu/nu老鼠，並製備服用溶液。兩週測定體重一次，直到研究結束為止。終點係為其中平均重量損失 超過20%或組群中>10%動物死亡，立即停止服藥。使垂死動物在PRC SOP之後安樂死。使所有動物在最後服藥後14天安樂死。
CDP－PEG－SS－微管溶素(CDP－S－S－Tub)之最大容許劑量係在無毛老鼠中測定，且被發現為6毫克/公斤(以微管溶素當量表示)，然而微管溶素A之最大容許劑量為0.05毫克/公斤(表3 )。
實例8：CDP－S－S－Tub之功效研究
一 般程序 皮下人類腫瘤異種移植物. 將HT29結腸癌細胞系保持在無毛老鼠中。然後，將1立方毫米HT29腫瘤片段以皮下方式植入HRLN雌性nu/nu老鼠之右腰窩中。
腫瘤係以二次元，使用測徑器，兩週度量一次至研究結束。腫瘤體積係以方程式：腫瘤體積＝(長度x寬度2 )/2為基礎計算而得。腫瘤重量係得自腫瘤體積，假定1立方毫米係等於1毫克腫瘤重量。當腫瘤達到平均大小為80－120毫克時，進行配對，以將老鼠分類成各10隻之組群，然後開始治療(第1天)。
所有治療均藉由靜脈內給予。實驗之終點係為腫瘤體積為1克或90天。當腫瘤達到終點時，使老鼠安樂死，並因此計算終點腫瘤生長延遲。終點腫瘤大小係經選擇，以使對照動物中之指數生長期內之腫瘤加倍之數目達到最大程度。對於HT29，其係被設定在1000立方毫米下。
治療功效之測定. 治療功效係藉由特定腫瘤達到預定終點大小(對於HT29為1000立方毫米)所花費之時間測定。關於每隻老鼠之達終點時間(TTE)係計算自方程式TTE＝[log(終點)－b]/m，其中b為藉由經對數轉換之腫瘤生長數據集合之線性回歸所獲得直線之截距，而m為斜率，該集合包含超過研究終點體積之首次觀察，與達成終點體積前之鄰近三次連續觀察。等於研究最後一天之TTE值係被指定至其腫瘤體積未達終點大小之老鼠。等於死亡當天之TTE值係被指定至其死亡被分類為治療相關死亡之老鼠。其死亡被分類為非治療相關死亡之老鼠係被排除在TTE計算之外。腫瘤生長延遲(TGD)係被定義為治療組中間值TTE與對照組中間值TTE間之差異(TGD＝T－C)。其係以天數，及對照組中間值TTE之百分比表示：% TGD＝[(T－C)/C]x 100，其 中T等於治療組之中間值TTE，而C等於對照組之中間值TTE。
治療可造成動物中腫瘤之部份退化或完全退化。部份退化回應係被定義為在研究過程期間，對於三次連續度量，腫瘤體積為其第1天體積之≦50%，及對於一或多個此等三次度量，為≧13.5立方毫米。完全退化回應係被定義為在研究過程期間，對於三次連續度量，腫瘤體積為<13.5立方毫米。無腫瘤之存活者係為在研究結束時，具有完全退化回應之動物。
容許性之測定. 動物係於第1至5天每日稱重，然後每週兩次，直到研究完成為止。老鼠係經檢查關於任何不利藥物相關副作用之明顯跡象。關於最大容許劑量之可接受毒性係被定義為組群平均體重損失低於20%，或組群中之動物不超過10%死於毒性。
功效研究 功效係在帶有以皮下方式植入之HT－29結腸直腸癌異種移植物之無毛老鼠中評估。將HRLN雌性nu/nu老鼠以皮下方式在腰窩中安置1立方毫米HT－29腫瘤片段。然後，當腫瘤達到平均大小為80至120毫克時，進行配對，且接著開始治療。每日製備服用溶液，且兩週測定體重一次，直到研究結束為止。兩週採取測徑器度量值一次至研究結束。將動物個別監控，而實驗之終點為腫瘤體積1克或90天，無論那一個首先達到。追蹤回應者較長時間。當達到終點時，使動物安樂死。
CDP－PEG－SS－微管溶素(CDP－S－S－Tub)係以在100%水中之溶液投予。微管溶素A係以在10% DMSO：1% Tween 80：89%鹽水中之溶液投予。媒劑為10% DMSO：1% Tween 80：89%鹽水。長春花鹼係以在100%鹽水中之溶液投予。服用體積為10毫升/公斤(0.200毫升/20克老鼠)，對體重調整。
以CDP－PEG－SS－微管溶素(CDP－S－S－Tub)之治療係良好地被容許，未有死亡或顯著抗腫瘤作用。其係比長春花鹼與微管溶素A更良好地被容許。與長春花鹼作比較，以CDP－PEG－SS－微管溶素之治療會造成較高數目之退化，及在腫瘤生長延遲上之顯著增加。以微管溶素A之治療係証實對老鼠有毒性，於第26天造成50%死亡率與26.8%最高體重損失(表4 與圖1－2)。
聚合物－微管溶素共軛物CDP－PEG－SS－微管溶素係經合成，且發現可高度地溶於水中。此共軛物係在多種人類癌細胞系中顯示強抗增生活性。CDP－PEG－SS－微管溶素之MTD係經測得為在3與10毫克/公斤之間，然而，自由態藥物微管溶素A即使在0.1毫克/公斤下亦為嚴重有毒性。CDP－PEG－SS－微 管溶素在3毫克/公斤下之功效研究，証實其係良好地被容許，且在90天研究期間，產生實質抗腫瘤活性。比較上而言，自由態藥物微管溶素A係顯示過度毒性，造成50%死亡率。與CDP一PEG－SS－微管溶素作比較，長春花鹼，一種藉由結合至與微管溶素A相同結合位置以抑制微管蛋白聚合反應之長春花生物鹼，作為抗腫瘤劑係顯著地較不有效。此等結果証實共軛至環糊精為基之聚合物可改善溶解度，容許性，及抗腫瘤藥物譬如微管溶素A之臨床前抗腫瘤活性。
實例9：CDP－PEG－SS－微管溶素之特徵鑒定與釋出研究
藉由HPLC，測得裝填量為12%。母體聚合物之粒子大小係經度量為9－10毫微米，然而CDP－PEG－SS－微管溶素係自組成為具有粒子大小為127毫微米之毫微粒子。微管溶素A在水中之溶解度，於中性pH下，係經測得為0.1毫克/毫升，然而發現CDP－PEG－SS－微管溶素之溶解度係較高100倍。
釋出研究係經由將CDP－PEG－SS－微管溶素於PBS與人類血漿兩者中培養而進行。於24小時下，微管溶素自聚合共軛物之釋出動力學，係顯示在pH 5.5下於PBS中之4.5%釋出，在pH 7.4下於PBS中之48%釋出，及在pH 7.5下於人類血漿中之75%釋出。於48小時下，釋出動力學係經測得為在pH 5.5下於PBS中之9.2%釋出，在pH 7.4下於PBS中之68%釋出，及在pH 7.5下於人類血漿中之82%釋出。
實例10：環糊精為基之聚合物毫微粒子經由以LHRH肽瞄靶之增強吸收
為增加環糊精為基之聚合物(CDP)在癌細胞中之細胞吸 收，係使用促黃體生成激素－釋放激素(LHRH)作為瞄靶配位體，且在數種人類癌細胞系中，研究毫微粒子之受體所媒介細胞攝粒作用。
使LHRH－PEG－順丁烯二醯亞胺與羅達胺(Rho)－順丁烯二醯亞胺共軛至CDP，以形成LHRH標的毫微粒子聚合物(7.1% w/w LHRH,11.3% w/w Rho)。表5 係列出所製成CDP毫微粒子之性質。
藉由LHRH標的CDP－Rho(LHRH－CDP－Rho)、非標的聚合物(CDP－Rho，10.7% w/w Rho)、與過量LHRH混合之CDP－Rho及擾亂LHRH共軛聚合物(sLHRH－CDP－Rho)(5.2% w/w LHRH,8.8% w/w Rho)所形成之毫微粒子之細胞吸收研究，係在無論是37或4℃下，於MCF－7(乳癌)、OVCAR－3(卵巢癌)及SKOV－3(卵巢癌)細胞系中進行，且藉由微板讀取器或FACS分析。為研究LHRH－CDP－Rho之細胞攝粒作用，係將細胞在4℃下以共軛物培養，並在37℃下以新培養基溶出。LHRH－CDP－Rho之胞內 定位係藉由雷射掃描同焦顯微鏡術呈現。表6 係列出在各種細胞系中之細胞吸收程度。
為評估CDP－Rho系統之比較細胞吸收，係將MCF－7細胞以LHRHa標的、sLHRHa標的或非標的CDP－Rho共軛物在37℃或4℃下，於30 μM之濃度(羅達胺當量)下培養3小時。將在平行井中之細胞以CDP－Rho與LHRHa之混合物培養。然後，利用分光螢光計檢測細胞之螢光(圖3)。圖3中之各柱條係表示三次度量值之平均，其中誤差棒條係表示標準偏差。
在服藥後之CDP－Rho系統之分佈係經測定。使MCF－7細胞以標的(LHRHa－CDP－Rho)或非標的CDP－Rho共軛物在4℃下，於30 μM之濃度下脈衝3小時，然後在37℃下，於新培養基中溶出2小時。經溶出之培養基係以解離及/或再循環聚合物檢測。細胞表面結合聚合共軛物之量係藉由胰蛋白酶處理進行測定。最後，經溶解之細胞係以細胞吸收檢測。數據係被解釋為最初結合共軛物之百分比(圖4)。圖4中之各柱條係表示三次度量值之平均。
CDP一Rho對LHRH－CDP－Rho之細胞吸收之比較，亦藉由流動細胞計數法測定(圖5)。將MCF－7細胞以聚合共軛物在37℃下，於30 μM之濃度(羅達胺當量)下培養3小時。然後收集 細胞，洗滌，並藉由流動細胞計數法分析。
亦進行脈衝溶出研究(圖6)。將MCF－7細胞與1 μM綠色溶解追蹤劑(Lysotracker)DND－26及2.3 μM LHRHa－CDP－Rho(羅達胺當量)在37℃下共培養1小時。在圖6中，板塊(a)顯示LHRHa－CDP－Rho之定位；板塊(b)顯示綠色溶解追蹤劑DND－26之定位；板塊(c)顯示MCF細胞之表螢光影像；及板塊(d)顯示(a)與(b)之疊加，其係允許偵測LHRHa－CDP－Rho與綠色溶解追蹤劑DND－26之共定位。
結果 LHRH標的聚合物毫微粒子之細胞吸收，在各種癌細胞系中，係高於非標的聚合物毫微粒子40－60倍(圖3－4)。CDP－Rho與LHRH之混合物並未增加CDP－Rho之細胞吸收；與LHRH－CDP－Rho作比較，當使擾亂LHRH共軛至聚合物時，聚合物毫微粒子之細胞吸收係大為減少；且LHRH標的聚合物之經增加細胞吸收係於4℃下被抑制(圖3)。
百分比細胞吸收與細胞表面結合對LHRH－CDP－Rho係比對CDP－Rho遠為較大，然而解締合作用及/或再循環係被降低(圖4)。
細胞計數法進一步証實，以LHRH標的CDP毫微粒子所治療之細胞顯示比非標的毫微粒子較高之吸收(圖5)。
脈衝溶出研究証實LHRH－CDP－Rho之內部化作用係為溫度依存性。LHRH－CDP－Rho與綠色溶解追蹤劑(Lysotracker)之實質共定位係藉由焦顯微鏡術觀察(圖6)。
結論 經檢驗CDP毫微粒子之細胞吸收係藉由與LHRH之共軛作用而被大為增強。於此特定具體實施例中，吸收之增加係以LHRH對聚合物毫微粒子之共價連接，及在LHRH與LHRH－受體間之專一結合而被發現。此內部化作用過程亦為溫度依存性，且LHRH標的聚合物毫微粒子係經定位至細胞內途徑中。此等結果係顯示激素，譬如LHRH，可用以增加CDP聚合物微粒子或毫微粒子在細胞中之胞內濃度，該細胞係表現其相應之激素受體，譬如LHRH受體。
等效事物
熟諳此藝者將明瞭或能夠使用不超過例行實驗術確定本文中所述化合物及其使用方法之許多等效事物。此種等效事物係被認為是在本發明之範圍內，且係被下述請求項所涵蓋。
圖1顯示在以CDP－PEG－SS－微管溶素治療之老鼠中，關於HT29結腸癌瘤異種移植物之腫瘤體積平均摘要數據。
圖2顯示在以CDP－PEG－SS－微管溶素治療之老鼠中，關於HT29結腸癌瘤異種移植物之體重平均摘要數據。
圖3顯示5種不同CDP－Rho系統作為總服藥百分比之相對細胞吸收性質。
圖4顯示在服藥後，CDP－Rho在兩種系統中之相對分佈。
圖5顯示CDP－Rho與LHRH－CDP－Rho藉由流動細胞計數法之吸收。
圖6顯示當藉由同焦顯微鏡術觀察時，LHRH－CDP－Rho以綠色溶解追蹤劑(Lysotracker)之實質共定位。
(無元件符號說明)

Claims (19)

  1. 一種線性及含環糊精之聚合共軛物，其包含經過繫留基以共價方式連接至聚合物之治療劑，其中繫留基包含自行環化之部份基團及決定選擇性之部份基團：其中含環糊精之聚合物包含共聚物，該共聚物包含在該共聚物中交替的β-環糊精部份基團及PEG基團；其中治療劑係經由該治療劑之胺基、羥基或硫醇基連接至自行環化之部份基團；其中繫留基包含胺基酸或肽或其衍生物；其中決定選擇性之部份基團係鍵結至在自行環化之部份基團與聚合物間之自行環化之部份基團，且該決定選擇性之部份基團在生物學條件下促進該決定選擇性之部份基團與自行環化之部份基團間之鍵結的分裂；其中在決定選擇性之部份基團與自行環化之部份基團間之鍵結係選自由醯胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、酯、硫酯、脲及雙硫之鍵所組成之群；且其中在決定選擇性之部份基團與自行環化之部份基團間之鍵結的分裂導致自行環化之部份基團之環化作用，形成包含至少一個選自氮、氧或硫之雜原子之五-或六-員雜環，藉此釋出治療劑。
  2. 如請求項1之聚合共軛物，其中在決定選擇性之部份基團與自行環化之部份基團間之鍵結係酯鍵。
  3. 如請求項1之聚合共軛物，其中自行環化之部份基團之環化作用形成五-員環。
  4. 如請求項1之聚合共軛物，其中五-員環包含二個選自由氮、氧及硫所組成之群之雜原子。
  5. 如請求項1之聚合共軛物，其中五-員環包含二個氧原子。
  6. 如請求項1之聚合共軛物，其中該治療劑為具有治療功能的小分子、肽、蛋白質、核苷酸、多核苷酸或聚合物。
  7. 如請求項1之聚合共軛物，其中該治療劑為抗癌、抗真菌、抗細菌、抗黴菌或抗病毒治療劑。
  8. 如請求項1之聚合共軛物，其中該治療劑為蛋白酶抑制劑。
  9. 如請求項1之聚合共軛物，其中該治療劑包含胺基、羥基或硫醇基。
  10. 如請求項1之聚合共軛物，其中該治療劑係經由該治療劑之胺基連接至自行環化之基團。
  11. 如請求項1之聚合共軛物，其中該治療劑構成該聚合共軛物之重量比之至少5%。
  12. 如請求項1之聚合共軛物，其中該治療劑構成該聚合共軛物之重量比之至少10%。
  13. 如請求項1之聚合共軛物，其中該治療劑構成該聚合共軛物之重量比之至少15%。
  14. 如請求項1之聚合共軛物，其中該聚合共軛物具有10,000至500,000amu之分子量。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之聚合共軛物或其藥學上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中在投藥予個體後，該治療劑係歷經自約1至約2,000小時之期間傳遞至該個體。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其中在投藥予個體後，該治療劑係歷經自約2至約800小時之期間傳遞至該個體。
  18. 如請求項1之聚合共軛物，其中該聚合物包含一共聚物，其含有在該共聚物中交替的β-環糊精部份基團及PEG基團，且該治療劑為抗癌劑。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項18之聚合共軛物或其藥學上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑。
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