CN100431607C - 一种抗实体肿瘤的药物组合物 - Google Patents

一种抗实体肿瘤的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN100431607C
CN100431607C CNB2005100424368A CN200510042436A CN100431607C CN 100431607 C CN100431607 C CN 100431607C CN B2005100424368 A CNB2005100424368 A CN B2005100424368A CN 200510042436 A CN200510042436 A CN 200510042436A CN 100431607 C CN100431607 C CN 100431607C
Authority
CN
China
Prior art keywords
guanine
benzyl
tumor
entity
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2005100424368A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1679951A (zh
Inventor
孔庆忠
孙娟
刘恩祥
张婕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DASEN BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Original Assignee
Shandong Lanjin Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Lanjin Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Shandong Lanjin Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to CNB2005100424368A priority Critical patent/CN100431607C/zh
Publication of CN1679951A publication Critical patent/CN1679951A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100431607C publication Critical patent/CN100431607C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种抗实体肿瘤药物组合物。包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分铂类化合物和鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物。而药用辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的过程中能将抗癌药物缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置该组合物不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

Description

一种抗实体肿瘤的药物组合物
(一)技术领域
本发明涉及一种抗实体肿瘤的药物组合物，属于药物技术领域。
(二)背景技术
癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。在所用的各种化疗药物中，铂类化合物的作用效果较为明显，已广泛应用于多种恶性肿瘤。由于铂类化合物是通过与DNA结合而抑制RNA合成而发挥其抗肿瘤作用，而许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在治疗之后明显增加，所以有效的降低或抑制肿瘤细胞内的DNA修复功能便成为当前研究的重点。
最近发现，灭活或抑制细胞内的DNA修复蛋白能够增强部分肿瘤细胞对化疗的敏感性，参见多兰等“O6-苄基鸟嘌呤类似物对人肿瘤细胞对烷化剂的细胞毒敏感性的作用”《癌症研究》1991年51期3367-3372页(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991)。然而，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度(参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。
除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》2004年111期484-93页(Liang Y，et al.，IntJ Cancer.2004；111(4)：484-93)。
由于决定治疗效果的主要因素是肿瘤局部的药物浓度以及肿瘤细胞对药物的敏感程度。而肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌药物组合物。
本发明抗实体肿瘤的药物组合物，包括抗癌有效量的抗癌有效成分和/或药用辅料，其中抗癌有效成分为铂类化合物和鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物。
可选用的铂类化合物及其类似物或衍生物，如，但不限于，顺铂(顺氯氨铂、DDP)、卡铂(Carboplatin，碳铂)、庚铂、得那铂、恩洛铂(Enloplatin)、环硫铂(环乙二胺硫酸铂)、顺螺铂(螺磺铂胺)、右奥马铂(Dexormaplatin)、异丙铂(Iproplatin)、洛铂(Lobaplatin)、米铂(Miboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥马铂(Ormaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin，Oxaloplatin)、司铂(Sebriplatin)、螺铂(Spiroplatin)及折尼铂(Zeniplatin)等。
以上铂类化合物可单选或多选，以顺铂、卡铂、右奥马铂、庚铂、和奥沙利铂为优选。
上述铂类化合物在组合物中的重量百分比为0.1％-60％，以1％-50％为佳，5％-30％为最佳。
上述鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物选自，但不限于，2-氨基-6-氧嘌呤(2-amino-6-oxypurine)、鸟嘌呤(2-氨基-6-羟嘌呤)、苄基鸟嘌呤(benzylguanine)、O6-苄基鸟嘌呤(O6-BG)、O6-丁基鸟嘌呤(O6-butylguanines)、O6-甲基鸟嘌呤(O6-MG)、O6-烷基鸟嘌呤(O6-Alkylguanine)、O6苄基-2’-脱氧鸟苷(O6-benzyl-2’-deoxyguanosine)、8-氨基-O6-苄基鸟嘌呤(8-Amino-O.sup.6-benzylguanine)、8-甲基-O6-苄基鸟嘌呤(8-methyl-O.sup.6-benzylguanine)、8-羟基-O6-苄基鸟嘌呤(8-hydroxy-O.sup.6-benzylguanine)、8-溴基-O6-苄基鸟嘌呤(8-bromo-O.sup.6-benzylguanine)、8-氧-O6-苄基鸟嘌呤(8-Oxo-O.sup.6-benzylguanine)、8-三氟甲基-O6-苄基鸟嘌呤(8-trifluoromethyl-O.sup.6-benzylguanine)、O6-苄基尿酸(O.sup.6-Benzyluric acid)、O6-苄基黄嘌呤(O.sup.6-Benzylxanthine)、O6-苄基-2-氟次黄嘌呤(O.sup.6-Benzyl-2-fluorohypoxanthine)、二乙酰-O6-苄基-8-氧鸟嘌呤(Diacetyl-O.sup.6-benzyl-8-oxoguanine)、O6-苄基-8-甲基鸟嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-methylguanine)、O6-苄基-8-氧代鸟嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-oxoguanine)、O6-苄基-8-溴化鸟嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-bromoguanine)、O6-苄基-8-三氟甲基鸟嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-trifluoromethylguanine)、O6-苄基-N2-甲基鸟嘌呤(O.sup.6-benzyl-N.sup.2-methylguanine)、O6-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤(O.sup.6-benzyl-N.sup.2，N.sup.2-dimethylguanine)、O6-苄基-8-三氟甲基-9-甲基鸟嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-trifluoromethyl-9-methylguanine)、O6-苄基-8-溴基-9-甲基鸟嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-9-methylguanine)、O6-苄基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鸟嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤(O.sup.6-benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、O6-苄基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮杂-O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-9-(pivaloyloxymethyl)guanine )、8-氮杂-O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮杂-O6-苄基鸟嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzylguanine)、8-氮杂-O6-苄基-9-甲基鸟嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-9-methylguanine)、乙酰基-O6-苄基-8-氧基鸟嘌呤(N.sup.2-Acetyl-O.sup.6-benzyl-8-oxoguanine)、O6-苄基-N2-甲基鸟嘌呤(O.sup.6-Benzyl-N.sup.2-methylguanine)、O6-苄基-N2 N2-二甲基鸟嘌呤(O.sup.6-Benzyl-N.sup.2，N.sup.2-dimethylguanine)、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤(2Amino-6-chloro-8-methylpurine)、2，8-二氨基-6-氯嘌呤(2，8-Diamino-6-chloropurine)、O6-苄基-N2-鸟苷(O6-benzyl-N2-acetylguanosine)、O6-苄基-9-氰基鸟嘌呤(O6-benzyl-9-cyanomethylguanine(CMBG))、N(7)-甲基鸟嘌呤(N(7)-methylguanine)、O6-苄基-N2-鸟苷(O6-benzylguanosine(BGS))、O6-环烷基鸟嘌呤(O(6)-cycloalkylguanines)、O6-烯丙基鸟嘌呤(O(6)-allylguanine)、O6-(2-氧烷基鸟嘌呤(O(6)-(2-oxoalkyl)guanine)、O6-环链烯基鸟嘌呤(O(6)-Cycloalkenylguanines，O6-CAG)、1-环丁烯甲基鸟嘌呤(1-cyclobutenylmethylguanine，CBMG)、1-环戊烯基甲基鸟嘌呤(1-cyclopentenyl methylguanine，CPMG)和O6-溴噻吡二胺基鸟嘌呤(O(6)-(4-bromothenyl)guanine，O6-BTG)。
上述鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
以上鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物可单选或多选，以O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、O6-苄基-2’-脱氧鸟苷、8-氨基-O6-苄基鸟嘌呤、8-甲基-O6-苄基鸟嘌呤、8-羟基-O6-苄基鸟嘌呤、8-溴基-O6-苄基鸟嘌呤和8-氧-O6-苄基鸟嘌呤为优选。
本发明抗癌药物组合物中的铂类化合物通过与DNA结合而抑制RNA合成，从而用于治疗各种癌症，鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物用于治疗各种癌症外，还可有效的降低或抑制肿瘤细胞内的DNA修复功能，进而增加肿瘤细胞对铂类化合物的敏感性。
鸟嘌呤衍生物、鸟嘌呤类似物在组合物中所占的重量百分比因具体情况而定，一般而言，可从0.01％-80％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。以上均为重量百分比。
铂类化合物与鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物的重量比为1-9∶1到1∶1-9。
上述药用辅料包括下列之一或其组合：
(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂及赋型剂。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐类、聚羟基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白质及多糖，包括透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白原和琼脂糖等。
上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐将解较慢，熔点高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想，参见美国专利4757128。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物)，而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，葵二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述，见US 4857311；4888176；4789724。
上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)；当PLA和PLGA混合时，其含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量为，但不限于，5000-100,000，以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000为优选；以10,000-20000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为5000到10000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到20000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为5000到10000的聚乳酸与葵二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与葵二酸混合。所指分子量均为由GPC测得的分子量峰值范围。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于：有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。组合物可通过直接扩散的方式将有效成分释放出来。
为调节药物释放速度或改变本发明抗实体肿瘤药物组合物的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐和钠盐等。
本发明抗实体肿瘤药物组合物所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为优选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了一些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗实体肿瘤组合物可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
抗实体肿瘤药物组合物的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。除此之外，抗实体肿瘤组合物的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。
本发明的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
药用辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述药用辅料适用于含或不含添加剂的组合物。
本发明抗实体肿瘤药物组合物可制成多种剂型。如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、缓释剂、植入剂、植入缓释剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放剂或植入剂为主。上述剂型和形状适用于含或不含添加剂的组合物。
本发明的最佳剂型为生物可容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用于微球的制造，抗实体肿瘤药物组合物也可包装于脂质体中。
本发明抗实体肿瘤药物组合物可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强，因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。
给药途径
本发明抗实体肿瘤药物组合物可经各种途径给药，如经脉、动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，为于肿瘤所在部位获有效浓度，药物可经其它多种途径给予，如选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内给药。在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射或放置为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵、缓释胶囊、缓释剂、植入剂或缓释植入剂。以动脉途径为佳，肿瘤体内直接放置为最佳。
给药剂量
抗实体肿瘤药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。一般而言，鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物可为0.01-200毫克/公斤体重，以1-100毫克/公斤体重为理想，以5-80毫克/公斤体重为最理想，铂类化合物可为0.01-100毫克/公斤体重，以1-180毫克/公斤体重为理想，以5-50毫克/公斤体重为最理想。
本发明抗实体肿瘤药物组合物可以用于制备治疗人的各种实体肿瘤的药物，包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本发明抗实体肿瘤药物组合物也可以用于治疗宠物及动物的各种实体肿瘤的药物，当用于治疗宠物及动物的各种实体肿瘤时，本发明抗实体肿瘤药物组合物的有效成份最好选用种属特异性的物质。
本发明抗实体肿瘤药物组合物中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。以上药用成分可单选或多选，可加入到含或不含添加剂的组合物，其含量因具体需要而定。
将上述有效成分包装于药用辅料中，然后局部应用。该组合物可经各种途径给药，以局部给药，如选择性动脉注射和直接瘤体内注射为佳，其中又以局部缓慢释放为最佳。当局部应用时，本发明抗实体肿瘤组合物可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。
本发明抗实体肿瘤药物组合物主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。
以上铂类化合物局部放置，不仅能够克服全身给药带来的毒性反应，而且解决了肿瘤局部药物浓度过低以及细胞对药物的敏感性问题。有关试验如下。
试验一、铂类化合物的体外抑瘤作用。
所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将以下铂类化合物按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表1所示。
表1
  瘤细胞   庚铂   得那铂   洛铂   司铂   右奥马铂   恩洛铂   米铂   奈达铂   奥沙利铂
  CNS   68％   64％   66％   64％   90％   56％   58％   49％   56％
  C6   62％   64％   60％   64％   96％   60％   68％   64％   54％
  SA   58％   60％   56％   60％   86％   56％   62％   62％   62％
  BC   54％   64％   54％   54％   94％   64％   64％   60％   62％
  BA   54％   62％   62％   52％   98％   62％   62％   58％   60％
  LH   60％   58％   62％   68％   90％   62％   58％   56％   64％
  PAT   54％   56％   66％   66％   94％   56％   58％   59％   58％
试验二、铂类化合物的体内抑瘤作用。
以大白鼠为试验对象，将2x105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表2)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。铂类化合物的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表2)。
表2
 试验组(n)   所受治疗  肿瘤体积(cm<sup>3</sup>)  P值
 1(6)   对照  82.5±12cm<sup>3</sup>
 2(6)   右奥马铂  64±10cm<sup>3</sup>  ＜0.05
 3(6)   奥沙利铂  61±8cm<sup>3</sup>  ＜0.01
 4(6)   洛铂  54±6cm<sup>3</sup>  ＜0.01
 5(6)   庚铂  58±6.4cm<sup>3</sup>  ＜0.01
 6(6)   恩洛铂  56±6.8cm<sup>3</sup>  ＜0.01
 7(6)   米铂  38±4.6cm<sup>3</sup>  ＜0.001
 8(6)   螺铂  36±3.6cm<sup>3</sup>  ＜0.001
 9(6)   折尼铂  34±4.6cm<sup>3</sup>  ＜0.001
10(6) 司铂 28±2.6cm<sup>3</sup> ＜0.001
注：以上铂类化合物均有明显抑瘤作用(P＜0.05)。
试验三、不同途径铂类化合物的体内抑瘤作用比较。
以大白鼠为试验对象，将2x105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2到4组为奥沙利铂，第5到7组为庚铂，第8到10组为恩洛铂。药物分别经腹腔注射(ip)、瘤内注射(it)和瘤内放置(itp)。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。
表3
 试验组(n)  所受治疗   肿瘤体积(cm<sup>3</sup>)  P值
 1(6)  对照   88±16
 2(6)  奥沙利铂(ip)   58±10.3  ＜0.05
 3(6)  奥沙利铂(it)   48±12.3  ＜0.01
 4(6)  奥沙利铂(itp)   36±9.4  ＜0.01
 5(6)  庚铂(ip)   48±6.0  ＜0.01
 6(6)  庚铂(it)   44±5.0  ＜0.01
 7(6)  庚铂(itp)   33±3.0  ＜0.001
 8(6)  恩洛铂(ip)   42±6.6  ＜0.001
 9(6)  恩洛铂(it)   22±3.6  ＜0.001
 10(6)  恩洛铂(itp)   18±3.6  ＜0.001
试验四、鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物对铂类化合物的体内抑瘤增效作用。
以大白鼠为试验对象，将2x105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表4)。第一组为对照，第2到5组为铂类化合物治疗组，第6组为鸟嘌呤类似物治疗组，第7到10组为联合治疗组。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。
表4
 试验组(n)   所受治疗   肿瘤体积(cm<sup>3</sup>)  P值
 1(6)   对照   84±12
 2(6)   奥沙利铂   48±8.3  ＜0.05
 3(6)   庚铂   58±10.3  ＜0.01
 4(6)   顺铂   56±11.4  ＜0.01
 5(6)   卡铂   58±12.0  ＜0.01
 6(6)   O6-BG   64±13.0  ＜0.01
 7(6)   奥沙利铂+O6-BG   30±8.0  ＜0.001
 8(6)   庚铂+O6-BG   22±3.6  ＜0.001
 9(6)   顺铂+O6-BG   20±3.6  ＜0.001
 10(6)   卡铂+O6-BG   18±3.6  ＜0.001
以上结果表明，局部放置上述各种药物在该浓度时对肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，然而，O6-BG对所试铂类化合物具有明显增效作用。
试验五、鸟嘌呤类似物对O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶的抑制作用
如上所述，肿瘤细胞内DNA修复酶如O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶的增高是其对铂类化合物产生耐受性的主要原因，因此，检测化合物对该酶活力的影响可以用来筛选铂类化合物增效剂。本实验以肺癌细胞为试验对象，用甲基转移酶诊断药盒对鸟嘌呤类似物及其衍生物进行筛选。体外培养24小时的各种肿瘤细胞中加入浓度为5mM/ml的药物，继续培养48小时后检测对甲基转移酶活力的抑制作用。抑制效果(％)见表5所示。
表5
  甲基转移酶抑制剂   甲基转移酶抑制率(％)
  O6-苄基鸟嘌呤2-氨基-6-羟嘌呤苄基鸟嘌呤O6-丁基鸟嘌呤O6-甲基鸟嘌呤O6-烷基鸟嘌呤2-氨基-6-氧嘌呤O6-苄基2’-脱氧鸟苷8-氨基-O6-苄基鸟嘌呤8-甲基-O6-苄基鸟嘌呤8-羟基-O6-苄基鸟嘌呤8-溴基-O6-苄基鸟嘌呤8-氧-O6-苄基鸟嘌呤8-三氟甲基-O6-苄基鸟嘌呤O6-苄基尿酸O6-苄基黄嘌呤O6-苄基-2-氟次黄嘌呤二乙酰-O6-苄基-8-氧鸟嘌呤O6-苄基-8-甲基鸟嘌呤O6-苄基-8-氧代鸟嘌呤O6-苄基-8-溴化鸟嘌呤O6-苄基-8-三氟甲基鸟嘌呤O6-苄基-N2-甲基鸟嘌呤O6-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤O6-苄基-8-三氟甲基-9-甲基鸟嘌呤O6-苄基-8-溴基-9-甲基鸟嘌呤O6-苄基-8-溴基-9-新戊酰氧甲鸟嘌呤O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤O6-苄基-8-溴基-7-新戊酰氧甲鸟嘌呤8-氮杂-O6-苄基-7-新戊酰氧甲鸟嘌呤8-氮杂-O6-苄基-7-新戊酰氧甲鸟嘌呤8-氮杂-O6-苄基鸟嘌呤8-氮杂-O6-苄基-9-甲基鸟嘌呤乙酰基-O6-苄基-8-氧基鸟嘌呤O6-苄基-N2-甲基鸟嘌呤O6-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤   88606680808480808878787890864846484886888890686870808682808486908082826068
  2，8-二氨基-6-氯嘌呤O6-苄基-N2-鸟苷O6-苄基-9-氰基鸟嘌呤O6-苄基-N2-鸟苷N(7)-甲基鸟嘌呤O6-环链烯基鸟嘌呤1-环丁烯甲基鸟嘌呤1-环戊烯基甲基鸟嘌呤O6-溴噻吡二胺基鸟嘌呤   627880808688868689
由上表可以看出，所试药物对甲基转移酶均有明显抑制作用，其中O6-苄基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、8-氨基-O6-苄基鸟嘌呤、8-氧-O6-苄基鸟嘌呤、O6-苄基-8-甲基鸟嘌呤、O6苄基-8-氧代鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴化鸟嘌呤、O6-苄基-8-三氟甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基9-新戊酰氧甲鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基鸟嘌呤、O6-环链烯基鸟嘌呤、1-环丁烯甲基鸟嘌呤、1-环戊烯基甲基鸟嘌呤和O6-溴噻吡二胺基鸟嘌呤等的作用尤为明显，均在80％以上。这一特性乃鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物具有的共性，也即其对所列铂类化合物具有明显增效作用的基础。
以多种其它肿瘤细胞(包括脑肿瘤(CNS-1、C6、9L)、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌、胰腺癌、肾癌及食管癌等)为试验对象得出类似结果。
总之，上述所列的各种鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物均能抑制甲基转移酶的活性。实验结果也表明本发明中的鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物对所列铂类化合物具有明显的增效作用。因此，本发明所述的抗癌复合物的有效成分为任意一种(或多种)鸟嘌呤及其衍生物和任意一种(或多种)铂类化合物的联合或单独包装。含有以上有效成分的抗实体肿瘤药物组合物可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂型为优选。
因此，本发明所述的抗实体肿瘤药物组合物的有效成分为任意一种(或多种)。含有以上有效成分的抗实体肿瘤药物组合物可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂(或植入剂)型为优选。
本发明抗实体肿瘤药物组合物的制备方法如下：
1.将称重的药用辅料放入容器中，加有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。
2.按上述重量百分比加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。
3.去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。
4.将干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。
5.分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。
(四)具体实施方式
实施例1.
将80mg分子量为10000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg奥沙利铂和10mg O6-苄基鸟嘌呤，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％奥沙利铂和10％O6-苄基鸟嘌呤的抗实体肿瘤药物组合物。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例2.
如实施例1所述，所不同的是抗癌有效成分为：
1-50％的顺铂、卡铂、庚铂、得那铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥马铂、司铂、螺铂、奥沙利铂或折尼铂与1-50％的苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基2’-脱氧鸟苷、鸟嘌呤(2-氨基-6-羟嘌呤)、8-氨基-O6-苄基鸟嘌呤、8-甲基-O6-苄基鸟嘌呤、8-羟基-O6-苄基鸟嘌呤、8-溴基-O6-苄基鸟嘌呤、8-氧-O6-苄基鸟嘌呤、8-三氟甲基-O6-苄基鸟嘌呤、O6-苄基尿酸、O6-苄基黄嘌呤、O6-苄基-2-氟次黄嘌呤、二乙酰-O6-苄基-8-氧鸟嘌呤、O6-苄基-8-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-氧代鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴化鸟嘌呤、6-苄基-8-三氟甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-三氟甲基-9-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-9-甲基鸟嘌呤、乙酰基-O6-苄基-8-氧基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2 N2-二甲基鸟嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-苄基-N2-鸟苷、N(7)-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-9-氰基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-鸟苷、O6-环链烯基鸟嘌呤、1-环丁烯甲基鸟嘌呤、1-环戊烯基甲基鸟嘌呤或O6-溴噻吡二胺基鸟嘌呤的组合。均为重量百分比。
实施例3.
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg顺铂和10mg O6-丁基鸟嘌呤，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％顺铂和10％O6-丁基鸟嘌呤的抗实体肿瘤药物组合物。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例4.
如实施例3所述，所不同的是抗癌有效成分为：
5-30％的顺铂、卡铂、庚铂、得那铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥马铂、司铂、螺铂、奥沙利铂或折尼铂与5-30％的苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-苄基2’-脱氧鸟苷、鸟嘌呤(2-氨基-6-羟嘌呤)、8-氨基-O6-苄基鸟嘌呤、8-甲基-O6-苄基鸟嘌呤、8-羟基-O6-苄基鸟嘌呤、8-溴基-O6-苄基鸟嘌呤、8-氧-O6-苄基鸟嘌呤、8-三氟甲基-O6-苄基鸟嘌呤、O6-苄基尿酸、O6-苄基黄嘌呤、O6-苄基-2-氟次黄嘌呤、二乙酰-O6-苄基-8-氧鸟嘌呤、O6-苄基-8-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-氧代鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴化鸟嘌呤、6-苄基-8-三氟甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-三氟甲基-9-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、O6-苄基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基鸟嘌呤、8-氮杂-O6-苄基-9-甲基鸟嘌呤、乙酰基-O6-苄基-8-氧基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-N2 N2-二甲基鸟嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-苄基-N2-鸟苷、N(7)-甲基鸟嘌呤、O6-苄基-9-氰基鸟嘌呤、O6-苄基-N2-鸟苷、O6-环链烯基鸟嘌呤、1-环丁烯甲基鸟嘌呤、1-环戊烯基甲基鸟嘌呤或O6-溴噻吡二胺基鸟嘌呤的组合。均为重量百分比。
实施例5.
将80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10毫克卡铂和10mg O6-甲基鸟嘌呤，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％卡铂和10％O6-甲基鸟嘌呤抗实体肿瘤药物组合物。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。均为重量百分比。
实施例6.
将80mg分子量为20000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10毫克右奥马铂和10mg O6-烷基鸟嘌呤，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％右奥马铂和10％O6-烷基鸟嘌呤抗实体肿瘤药物组合物。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。均为重量百分比。
实施例7.
如实施例1、3、5或6所述，所不同的是所用药用辅料分别为下列之一或其组合：
a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；
b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)；
c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；
d)对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物(聚苯丙生)，对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；
e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
实施例8.
如实施例1、3、5或6所述，所不同的是抗癌有效成分为：
5-30％的顺铂、卡铂、右奥马铂、庚铂或奥沙利铂与5-30％的苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤或O6-烷基鸟嘌呤的组合。均为重量百分比。
实施例9.比较抗实体肿瘤组合物体内外释放特性
取实施例8中的含药复合物，放在室温生理盐水中浸泡，测不同时间药物释放量，计算体外累计释放百分数(％)。放于小白鼠皮下，定时取出测药物含量，根据剩余药物量，计算体内累计释放百分数(％)。结果表明，所试不同药物体外释放无明显差异，第一天释放20％，第14天释放85-90。所试不同药物体内释放也无明显差异，第一天释放10％，第28天释放98％以上。但体内外释放却有明显差异，体外释放较体内释放为快。在体内可维持一个月。
本发明所用的鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物和铂类化合物具有普遍意义，且体内外释放较为缓慢且平稳，抗实体肿瘤组合物可用现有的方法制成各种剂型。以上实施例仅用于说明，而并非局限于此。

Claims (3)

1.一种抗实体肿瘤药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于该药物组合物为植入缓释剂，所述的抗癌有效成分为：5-30％的顺铂、卡铂、右奥马铂、庚铂或奥沙利铂与5-30％的苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤或O6-甲基鸟嘌呤的组合；以上均为重量百分比；
所述的药用辅料是缓释药用辅料，选自下列之一：
a)分子量为10000-20000的聚乳酸；
b)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；
c)对羧苯基丙烷与癸二酸的共聚物，对羧苯基丙烷∶癸二酸重量比为20∶80。
2.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于，抗癌有效成分和药用辅料为下述的药物组合之一：
1)10％奥沙利铂、10％06-苄基鸟嘌呤和80％分子量为10000的聚乳酸；
2)10％顺铂、10％06-丁基鸟嘌呤和80％的对羧苯基丙烷与癸二酸的共聚物，对羧苯基丙烷∶癸二酸重量百分比为20∶80；
3)10％卡铂、10％06-甲基鸟嘌呤和80％的乙烯乙酸乙烯酯共聚物；
以上均为重量百分比。
3.权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。
CNB2005100424368A 2005-02-03 2005-02-03 一种抗实体肿瘤的药物组合物 Expired - Fee Related CN100431607C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005100424368A CN100431607C (zh) 2005-02-03 2005-02-03 一种抗实体肿瘤的药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005100424368A CN100431607C (zh) 2005-02-03 2005-02-03 一种抗实体肿瘤的药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1679951A CN1679951A (zh) 2005-10-12
CN100431607C true CN100431607C (zh) 2008-11-12

Family

ID=35066944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005100424368A Expired - Fee Related CN100431607C (zh) 2005-02-03 2005-02-03 一种抗实体肿瘤的药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100431607C (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1341418A (zh) * 2001-09-14 2002-03-27 殷劲 增效型抗癌药物
WO2003080077A1 (fr) * 2002-03-26 2003-10-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Utilisation combinee de derives anticancereux de l'indolopyrrolocarbazole et d'un autre agent anticancereux

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1341418A (zh) * 2001-09-14 2002-03-27 殷劲 增效型抗癌药物
WO2003080077A1 (fr) * 2002-03-26 2003-10-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Utilisation combinee de derives anticancereux de l'indolopyrrolocarbazole et d'un autre agent anticancereux

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
O6-苄基鸟嘌呤逆转人脑胶质瘤对BCNU耐药性的研究. 官卫.中华神经外科杂志，第18卷第2期. 2002
O6-苄基鸟嘌呤逆转人脑胶质瘤对BCNU耐药性的研究. 官卫.中华神经外科杂志，第18卷第2期. 2002 *
顺铂对A549细胞DNA修复酶MGMT和DNA-PKCS表达的影响. 张霞.环境与职业医学，第21卷第1期. 2004
顺铂对A549细胞DNA修复酶MGMT和DNA-PKCS表达的影响. 张霞.环境与职业医学，第21卷第1期. 2004 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1679951A (zh) 2005-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101336899A (zh) 含紫杉烷的抗癌缓释注射剂
CN100500219C (zh) 一种含铂类化合物的抗实体肿瘤药物组合物
CN1923171B (zh) 同载抗癌抗生素及其增效剂的复方抗癌药物缓释剂
CN100431607C (zh) 一种抗实体肿瘤的药物组合物
CN100563711C (zh) 一种抗癌缓释注射剂
CN1311818C (zh) 一种抗实体肿瘤的药物组合物
CN100569288C (zh) 一种抗实体肿瘤药物组合物
CN100431605C (zh) 一种抗癌药物组合物
CN1299774C (zh) 一种植入体内缓慢释放的抗癌药物组合物
CN100464783C (zh) 一种含抗肿瘤抗生素的抗癌药物组合物
CN1311872C (zh) 一种抗癌药物组合物
CN100402091C (zh) 一种抗癌药物组合物
CN100500220C (zh) 一种含血管抑制剂的抗实体肿瘤药物组合物
CN1330299C (zh) 一种治疗颅外实体肿瘤的药物组合物
CN101249066A (zh) 一种含激素类抗癌药物缓释剂
CN100340296C (zh) 一种抗癌体内植入剂
CN100464785C (zh) 一种抗癌药物缓释注射剂及其应用
CN100386115C (zh) 一种抗癌药物组合物
CN1875959B (zh) 一种抗癌药物组合物
CN100500217C (zh) 一种抗实体肿瘤药物组合物
CN100369632C (zh) 抗癌药物组合物
CN100563710C (zh) 含嘧啶类似物的抗癌药物缓释剂
CN100586478C (zh) 一种抗实体肿瘤药物组合物
CN1676165A (zh) 一种体内缓慢释放的抗癌药物组合物
CN101336898A (zh) 同载铂类药物及其增效剂的抗癌缓释剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750

Co-patentee after: Kong Qingzhong

Patentee after: Shandong Lanjin Pharmaceuticals Co., Ltd.

Address before: 250100 No. 69, building 7, Pioneer Park, Huayang Road, Ji'nan hi tech Development Zone, Shandong, -802

Co-patentee before: Kong Qingzhong

Patentee before: Shandong Lanjin Pharmaceuticals Co., Ltd.

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SHANDONG ENDUO BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SHANDONG LANJIN BIOENGINEERING CO., LTD.

Effective date: 20110315

Free format text: FORMER OWNER: KONG QINGZHONG

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 250101 NO. 1750, TIANCHEN ROAD, HIGH-TECH. ZONE, JI'NAN CITY, SHANDONG PROVINCE TO: 250101 ROOM 201, NO. 1750, TIANCHEN ROAD, HIGH-TECH. ZONE, JI'NAN CITY, SHANDONG PROVINCE

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20110315

Address after: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Room 201

Patentee after: Shandong many biological pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750

Co-patentee before: Kong Qingzhong

Patentee before: Shandong Lanjin Pharmaceuticals Co., Ltd.

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: DASEN BIOPHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: SHANDONG ENDUO BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO., LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Room 201

Patentee after: DASEN BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Address before: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Room 201

Patentee before: Shandong many biological pharmaceutical Co., Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20081112

Termination date: 20170203