CN1875959B - 一种抗癌药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种抗癌药物组合物，属于药物技术领域。包括药用辅料和抗癌有效成分DNA修复酶抑制剂。DNA修复酶抑制剂选自聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂和/或DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂，可有效地破坏肿瘤细胞内的DNA修复功能，降低肿瘤细胞对亚硝脲类抗癌药物及其类似物的耐受性，药用辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的过程中能将DNA修复酶抑制剂缓慢释放于肿瘤局部，在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。该抗癌药物组合物还含有亚硝脲类抗癌药物及其类似物，肿瘤局部放置该组合物能够降低亚硝脲类抗癌药物和或DNA修复酶抑制剂的全身毒性反应，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
Description
本申请是200410035923.7的分案申请。
(一)技术领域
本发明涉及一种抗癌药物组合物，属于药物技术领域。
(二)背景技术
实体肿瘤的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。在所用的各种化疗药物中，亚硝脲类抗癌药物的作用效果较为明显，已广泛应用于多种恶性肿瘤。然而，进一步研究发现，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在治疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细胞对亚硝脲类抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。
最近发现，灭活或抑制细胞内的DNA修复蛋白能够增强部分肿瘤细胞对化疗的敏感性(参见多兰等“O6-苄基鸟嘌呤类似物对人肿瘤细胞对烷化剂的细胞毒敏感性的作用”《癌症研究》51期3367-3372页(1991年)(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991))。然而，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度(参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Qet al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。
因此，本发明的一个具体的主题是抗癌药物组合物，所述抗癌药物组合物含亚硝脲类抗癌药物增效剂，后者可有效地抑制及破坏肿瘤细胞内的DNA修复功能，进而增加亚硝脲类抗癌药物的治疗效果。
由于决定治疗效果的主要因素是肿瘤局部的药物浓度以及肿瘤细胞对药物的敏感程度。而肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌药物组合物。
本发明抗癌药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分为：
(A)聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂 0.00-50％
(B)DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂 0.00-50％
(C)亚硝脲类抗癌药物及其类似物 0.00-60％，均为重量百分比。
其中有效成分(A)和(B)均为DNA修复酶抑制剂，二者不同时为零。除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对(C)的敏感性。
其中DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂(DNA-dependent protein kinase(DNA-PK)inhibitors)为：但不限于，渥曼青霉素(wortmannin，WM)、苯并吡喃(benzochromenone，NU7026)、2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基(2-(morpholin-4-yl)-benzo[h]chomen-4-one)、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-4H-吡喃-4-基(6-aryl-2-morpholin-4-yl-4H-pyran-4-ones)、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基(6-aryl-2-morpholin-4-yl-4H-thiopyran-4-ones)、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮(2-(4-morpholinyl)-8-phenylchromone，LY294002)、2-(4-吗琳基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-1(2-(4-morpholinyl)-8-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one，MPB)、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基)(1-(2-hydroxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-ethanone，HMPE)、激酶抑制剂(SU11752)、香草醛(vanillin，3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyde)、2-氨基嘌呤(2-Aminopurine，2-AP)、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38，7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1(3-cyano-6-hydrazonomethyl-5-(4-pyridyl)pyrid-[1H]-2-one，OK-1035)、苯基丁酸盐(Phenylbutyrate，PB)。以上蛋白激酶抑制剂可单选或多选，但以渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1和苯基丁酸为优选。
聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(poly(ADP-ribose)polymerase-1 inhibitor)为：但不限于，3-氨基苯甲酰胺(3-aminobenzamide，3-AB)、苯甲酰胺(benzamide)、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺(3，4-dihydro-5-methoxyisoquinolin-1(2H)-one，PD 128763)、聚合酶抑制剂(AG14361)、多聚聚合酶抑制剂(GPI 15427)、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺(2-arylbenzimidazole-4-carboxamide)、苯并咪唑-4-羧酰胺(benzimidazole-4-carboxamides，BZ1-6)、三环内酰胺硫化氢(tricyclic lactamindoles，TI1-5)、三环苯并咪唑羧酰胺(tricyclic benzimidazole carboxamide，TBC)、苯并咪唑(benzimidazole)、1H-三环苯并咪唑羧酰胺(1H-Benzimidazole-4-carboxamides，BC)、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-aryl-1H-benzimidazole-4-carboxamides，ABC)、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-phenyl-1H-benzimidazole-4-carboxamide，PBC)、2--(4-羟甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(4-hydroxymethylphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide，HMPBC)、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide，MPBC)、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮(NU1025，8-hydroxy-2-methylquinazolin-4-one)、2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺[NU1085，2-(4-hydroxyphenyl)benzamidazole-4-carboxamide]。
亚硝脲类药物选自，但不限于，阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯达莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，环己亚硝脲，罗氮芥)、甲基洛奠司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲环亚硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、乌拉莫司汀(Uramustine，Uracil°Mustard)、萨莫司汀(Sarmustine)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)、链佐星(streptozotocin，STZ)、米妥唑胺(mitozolomide，MTZ)、伊力替康、替莫唑胺(temozolomide，TMZ)、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺(5-(dimethyltriazeno)imidazole-4-caroxamide，DITC)、3-氨基苯酰胺(3-aminobenzimide，3-AB)及6-氨基烟酰胺(6-aminonicotinamide，6-AN)等.以上亚硝脲类药物还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等.
以上亚硝脲类药物及其盐可单选或多选。但以链佐星、尼莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺及6-氨基烟酰胺为优选。
以上亚硝脲类药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等，亚硝脲类药物及其盐可单选或多选。
亚硝脲类抗癌药物在组合物中的含量可从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以2％-30％为最佳，而聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂及DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂在组合物中所占的比例也因具体情况而定，可从0.01％-99.99％，以1％-30％为佳，以2％-20％为最佳。以上均为重量百分比。
药用辅料包括下列之一或其组合：
(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂及赋型剂。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐类、聚羟基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、癸二酸(sebacicacid)、聚苯丙生(对羧苯基丙烷与癸二酸的共聚物)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白质及多糖，包括透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白等。
上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐将解较慢，熔点高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想(美国专利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸(SA)的共聚物)，而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，癸二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)；当DLA和PLGA混合时，其含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％.聚乳酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选.当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000为优选；以10,000-20000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为5000到10000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到20000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为5000到10000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合.
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于：有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。组合物可通过直接扩散的方式将有效成分释放出来。
为调节药物释放速度或改变本发明抗癌药物组合物的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐和钠盐等。
本发明抗癌药物组合物所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或癸二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、癸二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗实体肿瘤组合物可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
抗癌药物组合物的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。除此之外，抗癌药物组合物的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。
本发明的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
药用辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述药用辅料适用于含或不含添加剂的组合物。
本发明抗癌药物组合物可制成多种剂型。如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊及缓释剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及模状。在各种剂型中，以体内缓慢释放剂为主。上述剂型和形状适用于含或不含添加剂的组合物。
由于本发明抗癌药物组合物可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。
当与上述非手术疗法合用时，本发明抗癌药物组合物可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性。DNA修复酶抑制剂(聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂和DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂)对亚硝脲类抗癌药物有明显的增效作用，从而为根治各种人体及动物原发和转移实体肿瘤提供一种更有效的新的方法，具有非常高的临床应用价值及显著的经济和社会效益。
给药途径
本发明抗癌药物组合物可经各种途径应用，如经脉、动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，为于肿瘤所在部位获有效浓度，药物可经其它多种途径给予，如选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内给药。在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵及缓释胶囊或体内缓释植入剂。
当抗癌药物组合物的有效成分为亚硝脲类抗癌药物增效剂(聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂和/或DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂)时，该抗实体肿瘤组合物以局部给药为主，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选。
给药剂量
抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。但其原则是能够降低肿瘤细胞对DNA的修复能力，增加化疗等疗法的作用效果。聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂或DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂的有效剂量为0.01-80毫克/公斤体重，以1-50毫克/公斤体重为理想，以2-10毫克/公斤体重为最理想。聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂和/或DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂在组合物中所占的比例因具体情况而定，可从0.01％-99.99％，以1％-80％为佳，以2％-40％为最佳。以上均为重量百分比。
当局部应用时，其血中浓度维持在较低水平，而瘤内浓度维持在较高水平。
当聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂和/或DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂与亚硝脲类抗癌药物联合应用时，二者的比例可为1∶9到9∶1，而亚硝脲类抗癌药物的有效剂量为0.01-200毫克/公斤体重，以1-30毫克/公斤体重为理想，以2-20毫克/公斤体重为最理想。以上均为重量百分比。
本发明抗癌药物组合物可以用于制备治疗人的各种实体肿瘤，包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤的药物.
本发明抗癌药物组合物也可以用于治疗宠物及动物的各种实体肿瘤，当用于治疗宠物及动物的各种实体肿瘤时，本发明抗癌药物组合物的有效成份最好选用种属特异性的物质。
本发明抗癌药物组合物中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。以上药用成分可单选或多选，可加入到含或不含添加剂的组合物，其含量因具体需要而定。
本发明抗癌药物组合物可通过以下方式应用。
将上述有效成分包装于药用辅料中，然后局部应用。该组合物可经各种途径给药，以局部给药，如选择性动脉注射和直接瘤体内注射为佳，其中又以局部缓慢释放为最佳。当局部应用时，本发明抗癌药物组合物可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。
本发明抗癌药物组合物主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。
抗癌药物组合物可制成各种形状，其中有效成份的含量因不同需要而定。可从0.1％-99.9％，以1％-80％为佳，以5％-40％为最佳。该抗癌药物组合物可制成各种剂型，如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、及植入缓释剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及模样；可经各种途径给药，以动脉途径为佳，肿瘤体内直接放置为最佳。本发明的最佳剂型为生物可容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗实体肿瘤组合物也可包装脂质体中。
本发明抗癌药物组合物制备技术的特点在于将聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂和/或DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂与亚硝脲类抗癌药物单独或联合包装于药用辅料中，按照比例将有效成份和药用辅料溶解，待充份混匀之后乾燥。待乾燥后立即成形并消毒分装。
以上聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂和/或DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂能够不同程度的抑制或降低肿瘤细胞DNA修复酶的活性，本发明的体内外实验发现其对亚硝脲类抗癌药物的明显增效作用。当二者联合局部应用，尤其是局部放置，不仅能够克服全身给药带来的毒性反应，而且解决了肿瘤局部药物浓度过低以及细胞对药物的敏感性问题。
试验一、DNA修复酶抑制剂对肿瘤细胞生长的抑制作用
如上所述，肿瘤细胞内DNA修复酶的活性增高是其对亚硝脲类抗癌药物产生耐受性的主要原因，因此，DNA修复酶抑制剂能够增强亚硝脲类抗癌药物对肿瘤细胞生长的抑制作用.本实验以肺癌(LH)肿瘤细胞为试验对象，向体外培养24小时的肿瘤细胞中加入浓度为5mM/ml的DNA修复酶抑制剂和5mM/ml的BCNU，继续培养48小时后检测对肿瘤细胞生长的抑制作用.抑制效果(％)见表1所示.
表1
注解：LY294002、NU7026、SU11752、SN-38、OK-1035、AG14361、GPI 15427、NU1025NU1085分别为2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、苯并吡喃、蛋白激酶抑制剂-11752、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、聚合酶抑制剂-14361、聚合酶抑制剂-15427、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮和2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺。
BCNU单独应用时对肺癌(LH)细胞生长的抑制率为59％。由上表可以看出，所试DNA修复酶抑制剂对BCNU均有明显增效作用，其中2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、GPI 15427和NU7026的作用尤为明显，在90％以上。
按照同样方法检测，用包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等)不同肿瘤细胞，对不同DNA修复酶抑制剂和其它亚硝脲类抗癌药物及其类似物的作用进行了比较后。
试验二、DNA修复酶抑制剂对肿瘤细胞生长的抑制作用
按照试验一的方法检测不同DNA修复酶抑制剂对ACNU的增效作用，乳腺癌(BA)细胞生长抑制率(％)见表2所示。
表2
表2中的LY294002、NU7026、SU11752、SN-38、OK-1035、AG14361、GPI 15427、NU1025NU1085分别为2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、苯并吡喃、蛋白激酶抑制剂-11752、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、聚合酶抑制剂-14361、聚合酶抑制剂-15427、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮和2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺。
试验三、DNA修复酶抑制剂对肿瘤细胞生长的抑制作用
按照试验一的方法检测不同DNA修复酶抑制剂对CCNU的增效作用，肝癌细胞生长抑制率(％)见表3所示。
表3
表3中的LY294002、NU7026、SU11752、SN-38、OK-1035、AG14361、GPI 15427、NU1025NU1085分别为2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、苯并吡喃、激酶抑制剂、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮和2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺.
试验四、DNA修复酶抑制剂对肿瘤细胞生长的抑制作用
按照试验一的方法检测不同DNA修复酶抑制剂对TMZ的增效作用，脑肿瘤细胞生长抑制率(％)见表4所示。
表4
表4中的LY294002、NU7026、SU11752、SN-38、OK-1035、AG14361、GPI 15427、NU1025NU1085分别为2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、苯并吡喃、激酶抑制剂、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮和2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺。
试验五、DNA修复酶抑制剂对肿瘤细胞生长的抑制作用
按照试验一的方法检测不同DNA修复酶抑制剂对MTZ的增效作用，胰腺癌细胞生长抑制率(％)见表5所示。
表5
表5中的LY294002、NU7026、SU11752、SN-38、OK-1035、AG14361、GPI 15427、NU1025NU1085分别为2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、苯并吡喃、激酶抑制剂、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮和2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺。
试验六、DNA修复酶抑制剂对肿瘤细胞生长的抑制作用
按照试验一的方法检测不同DNA修复酶抑制剂对STZ的增效作用，胃癌细胞生长抑制率(％)见表6所示.
表6
表6中的LY294002、NU7026、SU11752、SN-38、OK-1035、AG14361、GPI 15427、NU1025NU1085分别为2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、苯并吡喃、激酶抑制剂、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮和2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺.
试验二到六的结果表明，所用DNA修复酶抑制剂[聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂和DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂]及各种亚硝脲类抗癌药物在所用的浓度下对肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，但二者合用时具有明显的增效作用。
试验七、蛋白激酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物的体内抑瘤作用。
以大白鼠为试验对象，将2x105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表7)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为渥曼青霉素(WM)，第3到6组分别为BCNU(卡莫司汀)、ACNU、CCNU及雌莫司汀。第7到10组分别为MX与BCNU、ACNU、CCNU及雌莫司的联合。所有药物均经瘤内注射，剂量为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表7)。
表7
渥曼青霉素(WM)为DNA修复酶抑制剂，更具体的说，为蛋白激酶抑制剂，而BCNU、ACNU、CCNU及雌莫司汀均为亚硝脲类抗癌药物。
试验八、聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物的体内抑瘤作用。
以大白鼠为试验对象，将2x105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表8)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为，第3到6组分别为STZ(链佐星)，甲基洛莫司汀(meCCNU)，TMZ(替莫唑胺)，MTZ(米托唑胺)。第7到10组分别为MX与STZ、CPT-11、TMZ及MTZ的联合。所有药物均经瘤内注射，剂量为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表8)。
表8
注解：BD：苯并咪唑；其BD为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，而STZ、meCCNU、TMZ、MTZ均为亚硝脲类抗癌药物类似物。
试验九、聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物的体内抑瘤作用。
以大白鼠为试验对象，将2x105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表9)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为苯甲酰胺(BM)，第3到6组分别为STZ(链佐星)，甲基洛莫司汀(meCCNU)，TMZ(替莫唑胺)，DITC(5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺)。第7到10组分别为HX与STZ、CPT-11、TMZ及DITC的联合。所有药物均经瘤内放置，剂量为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表9)。
表9
注解：苯甲酰胺(BM)为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，而STZ、meCCNU、TMZ、DITC均为亚硝脲类抗癌药物类似物。
试验七到九的结果表明，所用DNA修复酶抑制剂[聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂和DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂]及各种亚硝脲类抗癌药物在该浓度时对肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，但二者合用时具有明显的增效作用。
本发明加工成抗癌药物组合物的的制备方法如下：
1.将称重的药用辅料放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。
2.加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。抗癌有效成份与药用辅料的用量比例因具体要求而定。
3.去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。
4.将干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。
5.分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。
总之，上述所列的各种DNA修复酶抑制剂，包括各种聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂和DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂均能抑制甲基转移酶的活性。实验结果也表明本发明中的DNA修复酶抑制剂对所列亚硝脲类抗癌药物的增效作用。因此，本发明所述的抗癌复合物的有效成分为任意一种(或多种)DNA修复酶抑制剂或是任意一种(或多种)DNA修复酶抑制剂和任意一种(或多种)亚硝脲类抗癌药物的联合。其中DNA修复酶抑制剂包括各种聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂和DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂。
含有以上有效成分的抗癌药物组合物可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂为优选。
(四)具体实施方式
本发明加工成抗癌药物组合物通过以下实施例进一步加以说明，但不限于此。
实施例1.
将90mg分子量为10000的PLGA(乳酸和乙醇酸的共聚物)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg渥曼青霉素(WM)，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比10％渥曼青霉素的抗癌药物组合物。该抗癌药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。
实施例2.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例1相同，但所含有效成分为：
a)重量百分比1-40％的苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基)、激酶抑制剂、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸盐；或者
b)重量百分比1-40％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三环内酰胺硫化氢、三环苯并咪唑羧酰胺；或者
c)重量百分比1-40％的苯并咪唑、1H-三环苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羟甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺。
实施例3.
将80mg药用辅料(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20mg2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂.将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比20％2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮的抗癌药物组合物.该抗癌药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为14-24天，在小鼠皮下的释药时间为20-35天左右.
实施例4.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例3相同，但所含有效成分为：
a)重量百分比1-40％的渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基)、激酶抑制剂、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸盐；或者
b)重量百分比1-40％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三环内酰胺硫化氢、三环苯并咪唑羧酰胺；或者
c)重量百分比1-40％的苯并咪唑、1H-三环苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羟甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺。
实施例5.
将80mg药用辅料(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10mg渥曼青霉素(WM)和10毫克卡莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比10％渥曼青霉素和重量百分比10％卡莫司汀的抗癌药物组合物。该抗癌药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-25天，在小鼠皮下的释药时间为25-40天左右。
实施例6.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例5相同，但其中的有效成分分别为：
a)重量百分比10％的卡莫司汀与重量百分比10％的苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基)、激酶抑制剂、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1或苯基丁酸盐的组合；或者
b)重量百分比10％的BCNU与重量百分比10％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三环内酰胺硫化氢或三环苯并咪唑羧酰胺的组合；或者
c)重量百分比10％的卡莫司汀与重量百分比10％的苯并咪唑、1H-三环苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羟甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的组合。
实施例7.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例5或6相同，但其中的有效成分-亚硝脲类抗癌药物(BCNU)分别为阿雌莫司汀、洛莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈奠司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、萨莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、米妥唑胺、替莫唑胺、伊力替康、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺或6-氨基烟酰胺。
实施例8.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例5相同，但所含有效成分为：
a)2-30％渥曼青霉素和2-20％尼莫司汀
或
b)2-30％渥曼青霉素和2-20％洛莫司汀
或
c)2-30％渥曼青霉素和2-20％司莫司汀
或
d)2-30％渥曼青霉素和2-20％甲基洛莫司汀
或
e)2-30％2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮和2-20％卡莫司汀
或
f)2-30％2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮和2-20％尼莫司汀
或
g)2-30％2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮和2-20％洛莫司汀
或
h)2-30％2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮和2-20％司莫司汀
或
i)2-30％苯并吡喃和2-20％卡莫司汀
或
j)2-30％苯并吡喃和2-20％尼莫司汀
或
k)2-30％苯并吡喃和2-20％洛莫司汀
或
l)2-30％苯并吡喃和2-20％司莫司汀
或
m)2-30％苯并吡喃和2-20％甲基洛莫司汀
或
n)2-30％苯并咪唑和2-20％卡莫司汀
或
o)2-30％苯并咪唑和2-20％尼莫司汀
或
p)2-30％苯并咪唑和2-20％洛莫司汀
或
q)2-30％苯并咪唑和2-20％司莫司汀
以上均为重量百分比。
实施例9.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例1和5相同，但所用药用辅料为下列a)-d)之一：
a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；
b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)；
c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；
d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)：葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)，均为重量百分比。
如上所述，本发明抗癌药物组合物的制备方法可根据具体情况加以选择。抗癌药物组合物可用现有的方法制成各种剂型，因此，以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
上述抗癌药物组合物一方面可放置在肿瘤局部用于人及动物各种实体肿瘤的治疗，另一方面可放置在肿瘤局部用作为其它治疗如系统化疗的增效剂。手术后局部放置该组合物对根治实体肿瘤具有独特的效果。某些肿瘤生长在人体的关键部位(如脑干等处)不能手术去除，局部药物缓慢释放该组合物可以取代手术切除。有些恶性肿瘤，手术操作可能促进肿瘤扩散，局部药物缓慢释放可能是更科学的选择。该组合物除单独应用外，还可与许多治疗措施联合应用：如与放射治疗、高热治疗、免疫治疗、光疗、电疗等联合应用。局部放置应用该组合物作为增效剂具有独特的优点及很高的临床应用价值。当该组合物与其它治疗措施联合应用时，该组合物可同时或先于其它治疗措施。
Claims (4)
1.一种抗癌药物组合物，其特征在于该组合物的抗癌有效成分为：
2-30％渥曼青霉素和2-20％尼莫司汀，或
2-30％渥曼青霉素和2-20％洛莫司汀，或
2-30％渥曼青霉素和2-20％司莫司汀，或
2-30％渥曼青霉素和2-20％甲基洛莫司汀，
以上均为重量百分比；
组合物的其他组分为药用辅料。
2.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物，其特征在于所述药用辅料选自聚乳酸、羟基乙酸和乳酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、对羧苯基丙烷/癸二酸共聚物。
3.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物，其特征在于该抗癌组合物是适于瘤内或瘤周放置的剂型。
4.权利要求1所述之抗癌药物组合物的制药用途，用于制备治疗肺癌、乳腺癌、肝癌、脑肿瘤和胰腺癌的药物。
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