CN1279980C - 一种抗实体肿瘤药物组合物 - Google Patents

一种抗实体肿瘤药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1279980C
CN1279980C CN 200410035924 CN200410035924A CN1279980C CN 1279980 C CN1279980 C CN 1279980C CN 200410035924 CN200410035924 CN 200410035924 CN 200410035924 A CN200410035924 A CN 200410035924A CN 1279980 C CN1279980 C CN 1279980C
Authority
CN
China
Prior art keywords
tumor
entity
hydroxylamine
medicine composition
methoxamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN 200410035924
Other languages
English (en)
Other versions
CN1628850A (zh
Inventor
孔庆忠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Tianyi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN 200410035924 priority Critical patent/CN1279980C/zh
Publication of CN1628850A publication Critical patent/CN1628850A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1279980C publication Critical patent/CN1279980C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种抗实体肿瘤药物组合物，属于药物技术领域。包括药用辅料和DNA修复酶抑制剂和/或亚硝脲类抗癌药物。其中DNA修复酶抑制剂选自甲氧胺、羟基胺及其类似物，可有效地破坏肿瘤细胞内的DNA修复功能，从而降低肿瘤细胞对亚硝脲类抗癌药物及其类似物的耐受性，而药用辅料为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的过程中能将DNA修复酶抑制剂缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。该抗实体肿瘤组合物肿瘤局部放置不仅能够降低亚硝脲类抗癌药物和/或DNA修复酶抑制剂的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

Description

一种抗实体肿瘤药物组合物
(一)技术领域
本发明涉及一种抗实体肿瘤药物组合物，属于药物技术领域。
(二)背景技术
实体肿瘤的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。在所用的各种化疗药物中，亚硝脲类抗癌药物的作用效果较为明显，已广泛应用于多种恶性肿瘤。然而，进一步研究发现，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在治疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细胞对亚硝脲类抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。
最近发现，灭活或抑制细胞内的DNA修复蛋白能够增强部分肿瘤细胞对化疗的敏感性(参见多兰等“06-苄基鸟嘌呤类似物对人肿瘤细胞对烷化剂的细胞毒敏感性的作用”《癌症研究》51期3367-3372页(1991年)(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991))。然而，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度(参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。
因此，本发明的一个具体的主题是抗实体肿瘤药物组合物，由于决定治疗效果的主要因素是肿瘤局部的药物浓度以及肿瘤细胞对药物的敏感程度。而肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种抗实体肿瘤药物组合物。
本发明抗实体肿瘤药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于，抗癌有效成分为下列之一：
A、DNA修复酶抑制剂，
B、DNA修复酶抑制剂和亚硝脲类抗癌药物的组合，
C、亚硝脲类抗癌药物，其中亚硝脲类抗癌药物是：雌莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、伊力替康、替莫唑胺、米妥唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺或6-氨基烟酰胺。
上述DNA修复酶抑制剂选自甲胺(methylamine，MA)、甲氧胺(methoxyamine，cefuroxime，MX)、DNA修复酶抑制剂还包括羟基胺(hydroxyamine，HX)及其衍生物如，但不限于，二甲胺四环素(minocycline，MC)、O-羟基胺(O-hydroxymine，OHX)、O-甲基羟基胺(O-methylhydroxylamine，MHX)、O-δ-氨氧丁基羟基胺(O-delta-aminooxybutylhydroxylamine，AOHX)中的一种或多种。在上述DNA修复酶抑制剂中，以甲氧胺和羟基胺为首选。
亚硝脲类药物选自，但不限于，阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯达莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，环己亚硝脲，罗氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲环亚硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、乌拉莫司汀(Uramustine，UracilMustard)、萨莫司汀(Sarmustine)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)、链佐星(streptozotocin，STZ)、米妥唑胺(mitozolomide，MTZ)、伊力替康、替莫唑胺(temozolomide，TMZ)、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺(5-(dimethyltriazeno)imidazole-4-caroxamide，DITC)、3-氨基苯酰胺(3-aminobenzimide，3-AB)或6-氨基烟酰胺(6-aminonicotinamide，6-AN)的一种或多种。
以上亚硝脲类药物还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
以上亚硝脲类药物及其盐可单选或多选。但以链佐星、尼莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺及6-氨基烟酰胺为优选。
亚硝脲类抗癌药物在组合物中的含量可从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以2％-30％为最佳，而DNA修复酶抑制剂在组合物中所占的比例也因具体情况而定，可从0.01％-99.99％，以1％-30％为佳，以2％-20％为最佳。以上均为重量百分比。
药用辅料包括下列之一或其组合：
(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂及赋型剂。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐类、聚羟基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacicacid)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白质及多糖，包括透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白等。
上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐将解较慢，熔点高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想(美国专利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物)，而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，葵二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)；当PLA和PLGA混合时，其含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000为优选；以10,000-20000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为5000到10000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到20000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为5000到10000的聚乳酸与葵二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与葵二酸混合。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于：有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。组合物可通过直接扩散的方式将有效成分释放出来。
为调节药物释放速度或改变本发明抗实体肿瘤药物组合物的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐和钠盐等。
本发明抗实体肿瘤药物组合物所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗实体肿瘤组合物可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
抗实体肿瘤药物组合物的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。除此之外，抗实体肿瘤组合物的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。
本发明的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
药用辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述药用辅料适用于含或不含添加剂的组合物。
本发明抗实体肿瘤药物组合物可制成多种剂型。如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊及缓释剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及模状。在各种剂型中，以体内缓慢释放剂为主。上述剂型和形状适用于含或不含添加剂的组合物。
由于本发明抗实体肿瘤药物组合物可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。
当与上述非手术疗法合用时，本发明抗实体肿瘤药物组合物可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性。DNA修复酶抑制剂对亚硝脲类抗癌药物有明显的增效作用，从而为根治各种人体及动物原发和转移实体肿瘤提供一种更有效的新的方法，具有非常高的临床应用价值及显著的经济和社会效益。
给药途径
本发明抗实体肿瘤药物组合物可经各种途径应用，如经脉、动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，为于肿瘤所在部位获有效浓度，药物可经其它多种途径给予，如选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内给药。在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵及缓释胶囊或体内缓释植入剂。
当抗实体肿瘤药物组合物的有效成分为亚硝脲类抗癌药物增效剂时，该抗实体肿瘤药物组合物以局部给药为主，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选。
给药剂量
抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。但其原则是能够降低肿瘤细胞对DNA的修复能力，增加化疗等疗法的作用效果。亚硝脲类抗癌药物增效剂的有效剂量为0.01-80毫克/公斤体重，以1-50毫克/公斤体重为理想，以2-10毫克/公斤体重为最理想。亚硝脲类抗癌药物增效剂在组合物中所占的比例因具体情况而定，可从0.01％-99.99％，以1％-80％为佳，以2％-40％为最佳。均为重量百分比。
当局部应用时，其血中浓度维持在较低水平，而瘤内浓度维持在较高水平。
当DNA修复酶抑制剂与亚硝脲类抗癌药物联合应用时，二者的比例可为1∶9到9∶1，而亚硝脲类抗癌药物的有效剂量为0.01-200毫克/公斤体重，以1-30毫克/公斤体重为理想，以2-20毫克/公斤体重为最理想。
本发明抗实体肿瘤药物组合物可以用于制备治疗人的各种实体肿瘤，包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻烟部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤的药物。
本发明抗实体肿瘤药物组合物也可以用于治疗宠物及动物的各种实体肿瘤，当用于治疗宠物及动物的各种实体肿瘤时，本发明抗实体肿瘤药物组合物的有效成份最好选用种属特异性的物质。
本发明抗实体肿瘤药物组合物中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。以上药用成分可单选或多选，可加入到含或不含添加剂的组合物，其含量因具体需要而定。
本发明抗实体肿瘤药物组合物可通过以下方式应用。
将上述有效成分包装于药用辅料中，然后局部应用。该组合物可经各种途径给药，以局部给药，如选择性动脉注射和直接瘤体内注射为佳，其中又以局部缓慢释放为最佳。当局部应用时，本发明抗实体肿瘤组合物可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。
本发明抗实体肿瘤药物组合物主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。
抗实体肿瘤药物组合物可制成各种形状，其中有效成份的含量因不同需要而定。可从0.1％-99.9％，以1％-80％为佳，以5％-40％为最佳。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物可制成各种剂型，如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、及植入缓释剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及模样；可经各种途径给药，以动脉途径为佳，肿瘤体内直接放置为最佳。本发明的最佳剂型为生物可容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗实体肿瘤药物组合物也可包装脂质体中。
本发明抗实体肿瘤药物组合物制备技术的特点在于将亚硝脲类抗癌药物增效剂和亚硝脲类抗癌药物单独或联合包装于药用辅料中，按照比例将有效成份和药用辅料溶解，待充份混匀之后乾燥。待乾燥后立即成形并消毒分装。
以上DNA修复酶抑制剂能够不同程度的抑制或降低肿瘤细胞DNA修复酶的活性，本发明的体内外实验发现其对亚硝脲类抗癌药物的明显增效作用。当二者联合局部应用，尤其是局部放置，不仅能够克服全身给药带来的毒性反应，而且解决了肿瘤局部药物浓度过低以及细胞对药物的敏感性问题。
试验一、DNA修复酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物的体外抑瘤作用。
所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将以下DNA修复酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果(％)见表1所示。
                                  表1
  瘤细胞   MX   BCNU   MX+BCNU   ACNU   MX+ACNU   CCNU   MX+CCNU   GCNU   MX+GCNU
  CNSC6SABCBALHPAT   68625854546054   64646064625856   90968694989094   66605654626266   98989284829298   64646054526866   90968694989094   66606664626066   98989284829298
注解：MX：甲氧胺；BCNU、ACNU、CCNU、GCNU分别为卡莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀和加莫司汀。其中MX为DNA修复酶抑制剂，属亚硝脲类抗癌药物增效剂，而BCNU、ACNU、CCNU、GCNU均为亚硝脲类抗癌药物。
试验二、DNA修复酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物的体外抑瘤作用。
用试验一中所用的肿瘤细胞，将以下DNA修复酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表2所示。
                                       表2
  瘤细胞   MA   Al   MA+Al   At   MA+At   Am   MA+Am   Be   MA+Be
  CNSC6SABCBALHPAT   67％62％56％54％57％62％54％   64％66％60％56％52％66％66％   92％96％88％94％96％90％96％   67％60％58％54％62％68％66％   96％98％90％84％80％90％98％   65％64％68％64％68％50％56％   94％96％86％90％98％92％94％   54％50％58％54％56％50％56％   96％94％92％86％82％90％98％
注解：MA：甲胺(methylamine)；Al：阿雌莫司汀、At：阿莫司汀、Am：氨莫司汀、Be：苯达莫司汀.其中MA为DNA修复酶抑制剂，属亚硝脲类抗癌药物增效剂，而阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、苯达莫司汀均为亚硝脲类抗癌药物。
试验三、DNA修复酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物的体外抑瘤作用。
用试验一中所用的肿瘤细胞，将以下DNA修复酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表3所示。
                                             表3
  瘤细胞   HX   Di   HX+Di   Bo   HX+Bo   El   HX+El   Ec   HX+Ec
  CNSC6SABCBALHPAT   67％62％56％54％57％62％54％   64％66％60％56％52％66％66％   92％96％88％94％96％90％96％   67％60％58％54％62％68％66％   96％98％90％84％80％90％98％   65％64％68％64％68％50％56％   94％96％96％0％98％92％94％   64％60％58％64％66％60％66％   96％94％92％86％82％90％98％
注解：HX：羟基胺(hydroxyamine)；Di：二硫莫司汀；Bo：波呋莫司汀；El：依莫司汀；Ec：依考莫司汀.其中羟基胺为DNA修复酶抑制剂，属亚硝脲类抗癌药物增效剂，而二硫莫司汀、波呋莫司汀、依莫司汀及依考莫司汀均为亚硝脲类抗癌药物。
试验四、DNA修复酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物的体外抑瘤作用。
用试验一中所用的肿瘤细胞，将以下DNA修复酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表4所示。
                                        表4
瘤细胞 MC Fo MC+Fo Es MC+Es He MC+He Ne MC+Ne
  CNSC6SABCBALHPAT   57％52％46％58％57％60％55％   68％76％60％66％58％68％66％   98％96％88％94％96％98％96％   68％62％58％54％68％68％68％   98％98％90％84％88％90％98％   68％64％68％60％68％50％58％   88％86％96％86％88％96％94％   64％60％48％54％76％70％66％   94％90％95％88％82％92％96％
注解：MC：二甲胺四环素(minocycline)；Fo：福莫司汀；Es：雌莫司汀；He：合莫司汀；Ne：奈莫司汀。其中MC为DNA修复酶抑制剂，属亚硝脲类抗癌药物增效剂，而福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀和奈莫司汀均为亚硝脲类抗癌药物。
试验五、DNA修复酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物的体外抑瘤作用。
所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将以下DNA修复酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表5所示。
                                        表5
  瘤细胞   MX   STZ   MX+STZ   BCNU   MX+BCNU   TMZ   MX+TMZ   DITC   MX+DITC
  CNSC6SABCBALHPAT   68％62％58％54％54％60％54％   64％64％60％64％62％58％56％   90％96％86％94％98％90％94％   66％60％56％54％62％62％66％   98％98％92％84％82％92％98％   64％64％60％54％52％68％66％   90％96％86％94％98％90％94％   66％60％66％64％62％62％66％   98％98％92％84％82％92％98％
注解：MX：甲氧胺；STZ：链佐星(streptozotocin)，BCNU：卡莫司汀；TMZ：替莫唑胺(temozolomide)；DITC：5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺。其中DNA修复酶抑制剂MX为亚硝脲类抗癌药物增效剂，而STZ、BCNU、TMZ、DITC均为亚硝脲类抗癌药。
结果表明，所用DNA修复酶抑制剂MX及各种亚硝脲类抗癌药物在该浓度时对肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，但二者合用时具有明显的增效作用。
试验六、DNA修复酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物的体内抑瘤作用。
以大白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表6)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为甲氧胺(MX)，第3到6组分别为阿莫司汀、ACNU、CCNU及雌莫司汀。第7到10组分别为MX与阿莫司汀、ACNU、CCNU及雌莫司汀的联合。所有药物均经瘤内注射，剂量为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表6)。
                          表6
  试验组(n)   所受治疗   肿瘤体积(cm3)   P值
  1(6)   对照   86.5±33cm3
  2(6)   MX   62±4.3cm3   ＜0.05
  3(6)   ACNU   54±2.3cm3   ＜0.01
  4(6)   阿莫司汀   46±3.6cm3   ＜0.01
  5(6)   CCNU   46±3.4cm3   ＜0.01
  6(6)   雌莫司汀   44±3.8cm3   ＜0.01
  7(6)   MX+ACNU   34±3.6cm3   ＜0.001
  8(6)   MX+阿莫司汀   32±3.6cm3   ＜0.001
  9(6)   MX+CCNU   22±3.6cm3   ＜0.001
  10(6)   MX+雌莫司汀   19±3.6cm3   ＜0.001
甲氧胺(MX)为DNA修复酶抑制剂，属亚硝脲类抗癌药物增效剂，而阿莫司汀、ACNU、CCNU及雌莫司汀均为亚硝脲类抗癌药物。结果表明，与对照组相比，DNA修复酶抑制剂(第2组)及亚硝脲类抗癌药物(第3到6组)单独应用均有明显抑瘤作用(P＜0.05)。而联合应用(第7到10组)具有明显的增效作用(P＜0.001)。
试验七、DNA修复酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物的体内抑瘤作用。
以大白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表7)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为甲氧胺(MX)，第3到6组分别为STZ(链佐星)，依莫司汀，TMZ(替莫唑胺)，DITC(5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺)。第7到10组分别为MX与STZ、依莫司汀、TMZ及DITC的联合。所有药物均经瘤内注射，剂量为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表7)。
                            表7
  试验组(n)   所受治疗   肿瘤体积(cm3)   P值
  1(6)   对照   90.5±12cm3
  2(6)   MX   50±5.3cm3   ＜0.05
  3(6)   STZ   61±2.3cm3   ＜0.01
  4(6)   依莫司汀   54±3.4cm3   ＜0.01
  5(6)   TMZ   48±3.0cm3   ＜0.01
  6(6)   DITC   44±3.cm3   ＜0.01
  7(6)   MX+STZ   33±3.0cm3   ＜0.001
  8(6)   MX+依莫司汀   32±3.6cm3   ＜0.001
  9(6)   MX+TMZ   23±3.6cm3   ＜0.001
  10(6)   MX+DITC   16±3.6cm3   ＜0.001
注解：MX：(甲氧胺，methoxyamine，cefuroxime)；其中DNA修复酶抑制剂MX为亚硝脲类抗癌药物增效剂，而STZ、依莫司汀、TMZ、DITC均为亚硝脲类抗癌药物类似物。
试验八、DNA修复酶抑制剂及亚硝脲类抗癌药物的体内抑瘤作用。
以大白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表7)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为HX：HX(羟基胺)，第3到6组分别为STZ(链佐星)，依莫司汀，TMZ(替莫唑胺)，DITC(5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺)。第7到10组分别为HX与STZ、依莫司汀、TMZ及DITC的联合。所有药物均经瘤内放置，剂量为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表8)。
                          表8
  试验组(n)   所受治疗   肿瘤体积(cm3)   P值
  1(6)   对照   86.5±15cm3
  2(6)   HX   51±5.0cm3   ＜0.05
  3(6)   STZ   60±2.3cm3   ＜0.01
  4(6)   依莫司汀   50±3.4cm3   ＜0.01
  5(6)   TMZ   46±3.0cm3   ＜0.01
  6(6)   DITC   42±3.cm3   ＜0.01
  7(6)   HX+STZ   30±3.0cm3   ＜0.001
  8(6)   依莫司汀   30±3.6cm3   ＜0.001
  9(6)   HX+TMZ   20±3.6cm3   ＜0.001
  10(6)   HX+DITC   16±3.6cm3   ＜0.001
注解：HX：(羟基胺)为DNA修复酶抑制剂，而STZ、依莫司汀、TMZ、DITC均为亚硝脲类抗癌药物类似物。
结果六到八的结果表明，所用DNA修复酶抑制剂及各种亚硝脲类抗癌药物在该浓度时对肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，但二者合用时具有明显的增效作用。
试验九、DNA修复酶抑制剂对O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶的抑制作用
如上所述，肿瘤细胞内DNA修复酶如O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶的增高是其对亚硝脲类抗癌药物及其类似物产生耐受性的主要原因，因此，检测化合物对该酶活力的影响可以用来筛选亚硝脲类抗癌药物增效剂。本实验以多种肿瘤细胞(包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等)为试验对象，用甲基转移酶诊断药盒对DNA修复酶抑制剂进行检测。体外培养24小时的各种肿瘤细胞中加入浓度为5mM/ml的药物，继续培养48小时后检测对甲基转移酶活力的抑制作用。抑制效果(％)见表9所示。
                      表9
  甲基转移酶抑制剂   甲基转移酶抑制率(％)
  甲胺甲氧胺二甲胺四环素羟基胺O-羟基胺O-甲基羟基胺O-δ-氨氧丁基羟基胺   88908080848088
由上表可以看出，所试DNA修复酶抑制剂对甲基转移酶均有明显抑制作用，其中甲氧胺的作用尤为明显，在90％以上。
本发明抗实体肿瘤药物组合物的制备方法如下：
1.将称重的药用辅料放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。
2.加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。抗癌有效成份与药用辅料的用量比例因具体要求而定。
3.去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。
4.将干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。
5.分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。
总之，上述所列的各种DNA修复酶抑制剂均能抑制甲基转移酶的活性。实验结果也表明本发明中的DNA修复酶抑制剂对所列亚硝脲类抗癌药物及其类似物的增效作用。因此，本发明所述的抗癌复合物的有效成分为任意一种(或多种)DNA修复酶抑制剂和/或任意一种(或多种)亚硝脲类抗癌药物及其类似物的联合或单独包装。含有以上有效成分的抗实体肿瘤药物组合物可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂型为优选。
(四)具体实施方式
实施例1.
将90mg分子量为10000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg甲氧胺(MX)，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比10％MX的抗癌复合物。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。
实施例2.
加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法步骤与实施例1相同，但所含有效成分为：
乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)      85毫克
二氯甲烷                        100毫升
DNA修复酶抑制剂(MX)             15毫克
将之按上述方法制成含重量百分比15％MX含药复合物。
实施例3.
加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法步骤与实施例1相同，但所含有效成分为：
分子量为20000的PLGA(乳酸和乙醇酸的共聚物)    75毫克
二氯甲烷                                     100毫升
羟基胺(HX)                                   25毫克
实施例4.
加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法步骤与实施例1相同，但所含有效成分为：
分子量为15000的PLGA              80毫克
二氯甲烷                         100毫升
O-羟基胺(OHX)                    20毫克
实施例5.
加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法步骤与实施例1相同，所含抗癌有效成分为：
(a)重量百分比1-30％的二甲胺四环素、O-羟基胺、O-甲基羟基胺或O-δ-氨氧丁基羟基胺；或者
(b)重量百分比1-30％的洛莫司汀、尼莫司汀、雌莫司汀、阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、1-30％苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、或雷莫司汀；或者
(c)重量百分比1-30％的泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、萨莫司汀、螺莫司汀、链佐星、伊力替康、替莫唑胺、米妥唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺或6-氨基烟酰胺。
实施例6.
将80mg药用辅料(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10mg MX和10毫克卡莫司汀(BCNU)，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比10％MX和重量百分比10％BCNU的抗癌复合物。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-25天，在小鼠皮下的释药时间为25-40天左右。
实施例7.
加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法步骤与实施例6相同，但其中的有效成分-DNA修复酶抑制剂(MX)分别为甲胺、羟基胺、二甲胺四环素、羟基胺、O-羟基胺、O-甲基羟基胺或O-δ-氨氧丁基羟基胺。
实施例8.
加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法步骤与实施例6相同，但其中的有效成分-亚硝脲类抗癌药物(BCNU)为阿雌莫司汀、洛莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、米妥唑胺、替莫唑胺、伊力替康、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺或6-氨基烟酰胺。
实施例9.
加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法步骤与实施例6相同，但所含有效成分为：
a)2-30％甲氧胺和2-20％尼莫司汀，或
b)2-30％甲氧胺和2-20％洛莫司汀，或
c)2-30％甲氧胺和2-20％司莫司汀，或
d)2-30％甲氧胺和2-20％甲基洛莫司汀，或
e)2-30％羟基胺和2-20％卡莫司汀，或
f)2-30％羟基胺和2-20％尼莫司汀，或
g)2-30％羟基胺和2-20％洛莫司汀，或
h)2-30％羟基胺和2-20％司莫司汀，或
i)2-30％羟基胺和2-20％甲基洛莫司汀
以上均为重量百分比。
实施例10.
加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法步骤与实施例6相同，但所含有效成分为：
对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(70∶30)    85毫克
DNA修复酶抑制剂(MX)                              5毫克
亚硝脲类抗癌药物(BCNU)                           10毫克
实施例11.
加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法步骤与实施例10相同，但其中的有效成分-DNA修复酶抑制剂(MX)为甲胺、羟基胺、二甲胺四环素、羟基胺、O-羟基胺、O-甲基羟基胺或O-δ-氨氧丁基羟基胺。用量为1-200mg/kg。
实施例12.
加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法步骤与实施例10或11相同，但其中的有效成分-亚硝脲类抗癌药物(BCNU)分别为阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、萨莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、链佐星、米妥唑胺、替莫唑胺、伊力替康、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺或6-氨基烟酰胺。用量为1-200mg/kg。
实施例13.
加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法步骤与实施例6相同，但所含有效成分为：
a)10％甲氧胺和10％链佐星；
b)10％甲氧胺和10％米妥唑胺；
c)10％甲氧胺和10％伊力替康；
d)10％甲氧胺和10％替莫唑胺；
f)10％甲氧胺和10％5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺；
g)10％甲氧胺和10％3-氨基苯酰胺；或
h)10％甲氧胺和10％6-氨基烟酰胺。
以上均为重量百分比。
实施例14。
加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法步骤与实施例6相同，但所含有效成分为：
a)10％羟基胺和10％链佐星；
b)10％羟基胺和10％米妥唑胺；
c)10％羟基胺和10％伊力替康；
d)10％羟基胺和10％替莫唑胺；
f)10％羟基胺和10％5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺：
g)10％羟基胺和10％3-氨基苯酰胺；或
h)10％羟基胺和10％6-氨基烟酰胺。
以上均为重量百分比。
实施例15.
加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法步骤同实施例1或6，但所用药用辅料分别为下列之一：
a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；
b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)；
c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；
d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)，均为重量百分比。
如上所述，本发明抗实体肿瘤药物组合物的制备方法是任一合适的现有技术，可制成各种剂型，因此，以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
上述抗实体肿瘤药物组合物可放置在肿瘤局部用于治疗上述人及动物各种实体肿瘤，如，脑肿瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤、食管癌、肺癌、胃肠道肿瘤、肝癌、卵巢癌、中枢神经系统肿瘤、白血病、结直肠癌、胰腺癌、骨肿瘤、宫颈癌、前列腺癌等。也可作为其它治疗如系统化疗或放疗的增效剂。

Claims (6)

1.一种抗实体肿瘤药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于，抗癌有效成分为DNA修复酶抑制剂和亚硝脲类抗癌药物或雌莫司汀、二硫氮芥、甘露莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、伊力替康之一的组合，
所述DNA修复酶抑制剂选自甲胺、甲氧胺、羟基胺、二甲胺四环素、O-羟基胺、O-甲基羟基胺或O-δ-氨氧丁基羟基胺中的一种或多种，
所述的亚硝脲类抗癌药物选自洛莫司汀、尼莫司汀、卡莫司汀、阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、加莫司汀、福莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、替莫唑胺、米妥唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺或6-氨基烟酰胺中的一种或多种，
药用辅料选自聚乳酸、乳酸和乙醇酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、对羧苯基丙烷：葵二酸共聚物，药物组合物为缓释剂。
2.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于，抗癌有效成分是甲氧胺或羟基胺与阿雌莫司汀、阿莫司汀、链佐星、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀链佐星、替莫唑胺、米妥唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺或6-氨基烟酰胺的组合。
3.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于，抗癌有效成分为：
2-30％甲氧胺和2-20％卡莫司汀，或
2-30％甲氧胺和2-20％尼莫司汀，或
2-30％甲氧胺和2-20％洛莫司汀，或
2-30％甲氧胺和2-20％司莫司汀，或
2-30％甲氧胺和2-20％甲基洛莫司汀，
以上均为重量百分比。
4.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于，抗癌有效成分为：
2-30％羟基胺和2-20％卡莫司汀，或
2-30％羟基胺和2-20％尼莫司汀，或
2-30％羟基胺和2-20％洛莫司汀，或
2-30％羟基胺和2-20％司莫司汀，或
2-30％羟基胺和2-20％甲基洛莫司汀，
以上均为重量百分比。
5.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于，该抗实体肿瘤药物组合物是适于瘤内或瘤周放置的剂型。
6.权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物的制药用途，用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。
CN 200410035924 2004-10-14 2004-10-14 一种抗实体肿瘤药物组合物 Expired - Fee Related CN1279980C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200410035924 CN1279980C (zh) 2004-10-14 2004-10-14 一种抗实体肿瘤药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200410035924 CN1279980C (zh) 2004-10-14 2004-10-14 一种抗实体肿瘤药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1628850A CN1628850A (zh) 2005-06-22
CN1279980C true CN1279980C (zh) 2006-10-18

Family

ID=34845740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200410035924 Expired - Fee Related CN1279980C (zh) 2004-10-14 2004-10-14 一种抗实体肿瘤药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1279980C (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100464785C (zh) * 2005-08-30 2009-03-04 孔庆忠 一种抗癌药物缓释注射剂及其应用
US20070197599A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-23 Matier William L Hydroxylamines and derivatives as anti-angiogenic agents
CN102370983B (zh) * 2010-08-10 2014-07-23 山东新时代药业有限公司 一种抗肿瘤药物组合物及其用途
WO2016062278A1 (zh) * 2014-10-24 2016-04-28 朗齐生物医学股份有限公司 内分泌疾病用药在制备抑制癌症的医药组合物中的应用
CN115227834A (zh) * 2022-06-02 2022-10-25 中国人民解放军海军军医大学 通过基因编辑技术联合dna损伤修复抑制剂特异杀伤癌细胞的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1628850A (zh) 2005-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1857221A (zh) 一种同载铂类化合物及其增效剂的抗癌缓释剂
CN1279980C (zh) 一种抗实体肿瘤药物组合物
CN1286526C (zh) 一种抗癌药物组合物
CN1736486A (zh) 一种抗癌植入剂
CN1299772C (zh) 一种抗癌药物组合物
CN1634586A (zh) 一种抗癌药物组合物
CN1875959A (zh) 一种抗癌药物组合物
CN100340296C (zh) 一种抗癌体内植入剂
CN100340297C (zh) 抗癌体内植入剂
CN100350975C (zh) 抗癌药物组合物
CN1857210A (zh) 一种同载抗代谢药物及其增效剂的抗癌缓释剂
CN1299773C (zh) 一种抗癌药物组合物
CN1839843A (zh) 氟尿嘧啶缓释注射剂
CN1686556A (zh) 一种含血管抑制剂的抗实体肿瘤药物组合物
CN1679952A (zh) 一种抗癌药物组合物
CN1679948A (zh) 抗癌体内植入剂
CN1686546A (zh) 含血管抑制剂的抗实体肿瘤药物组合物
CN1923283A (zh) 一种抗癌药物缓释注射剂及其应用
CN1679936A (zh) 一种抗癌药物组合物
CN1850042A (zh) 同载铂类药物及其增效剂的抗癌缓释剂
CN1733305A (zh) 抗癌植入剂
CN1733306A (zh) 一种含血管抑制剂和鸟嘌呤类似物的抗癌植入剂
CN1923286A (zh) 一种同载抗癌抗生素及其增效剂的抗癌缓释剂
CN1698592A (zh) 一种治疗颅外实体肿瘤的药物组合物
CN1733300A (zh) 一种抗癌植入剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NANJING TIANYI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: KONG QINGZHONG

Effective date: 20090904

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20090904

Address after: Room 28, building 112, hi tech Industrial Development Zone, Jiangsu, Nanjing

Patentee after: Nanjing Tianyi Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: Shandong Province, Lixia District of Ji'nan City 2-2 (Yanliu garden) Swallow Hill Road No. 9 Building 2 unit 602

Patentee before: Kong Qingzhong

DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Liu Lijun

Document name: Notification of Passing Examination on Formalities

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20061018

Termination date: 20161014

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee