CN1686556A - 一种含血管抑制剂的抗实体肿瘤药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种含血管抑制剂的抗实体肿瘤药物组合物。包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分主要包括血管抑制剂或血管抑制剂与亚硝脲类抗癌药物的组合。血管抑制剂有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管的形成，促进了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，从而降低其对亚硝脲类抗癌药物的耐受性；亚硝脲类抗癌药物能抑制肿瘤细胞的生长；药用辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。该组合物肿瘤局部放置不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种抗实体肿瘤药物组合物，属于药物技术领域。
(二)背景技术
实体肿瘤的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不仅不能清楚散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)。
抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1997 Oct；64：268-273)。还可参见参见中国专利ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272及美国发明专利：专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862。
然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种抗实体肿瘤药物组合物。该药物组合物可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管，同时能抑制肿瘤细胞，因而能够更好的治疗肿瘤，减少复发。
本发明抗实体肿瘤药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分为血管抑制剂或血管抑制剂与抗癌药物的组合。
血管抑制剂除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管的形成，进而不仅使肿瘤细胞失去生长所需的支架及营养物质的来源，还促进了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。
上述血管抑制剂选自下列之一或组合：
羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole，CAT)、反应停(thalidomide，沙利度胺)、雷诺胺(linomide，inhibitors of integrin)、恩基斯肽亭(angiostatin)、恩多斯肽亭(endostatin)或血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂。
其它血管抑制剂参见国际专利(申请号：WO97/22596，WO97/30035，WO97/32856 andWO98/13354)。
以上血管抑制剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
上述血管抑制剂以羧基氨基三唑(CAT)、沙利度胺、雷诺胺、恩基斯肽亭或恩多斯肽亭为优选。
血管抑制剂除单独应用外还可与抗癌药物合用，抗癌药物是指具有抑制肿瘤细胞生长的药物，主要为亚硝脲类药物，选自下列之一或组合：
链佐星(streptozotocin，STZ)、阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯达莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，环己亚硝脲，罗氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲环亚硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、乌拉莫司汀(Uramustine，Uracil Mustard)、萨莫司汀(SarCNU)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)或螺莫司汀(Spiromustine)。
以上亚硝脲类药物还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐或马来酸盐等。
上述亚硝脲类药物优选链佐星、尼莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀或甲基洛莫司汀。
上述血管抑制剂在组合物中的重量百分比为0.01-99％，抗癌药物在组合物中的重量百分比为0-50％。
本发明抗实体肿瘤药物组合物抗癌有效成分优选如下：
羧基氨基三唑、沙利度胺、雷诺氨、恩基斯肽亭(angiostatin)或恩多斯肽亭与阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀或螺莫司汀的组合。
本发明抗实体肿瘤药物组合物抗癌有效成分优选如下：
链佐星、尼莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀或甲基洛莫司汀与羧基氨基三唑、沙利度胺、雷诺氨、恩基斯肽亭或恩多斯肽亭的组合。
本发明抗实体肿瘤药物组合物抗癌有效成分优选如下：
(a) 0.1-50％的羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole，CAT)；
(b) 0.1-50％的沙利度胺(thalidomide，反应停)；或
(c) 0.1-50％的雷诺胺(linomide，inhibitors of integrin)。以上均为重量百分比。
本发明抗实体肿瘤药物组合物抗癌有效成分还可优选如下：
2-35％羧基氨基三唑、雷诺胺或沙利度胺和5-25％卡莫司汀的组合，或
2-35％羧基氨基三唑、雷诺胺或沙利度胺和5-25％尼莫司汀的组合，或
2-35％羧基氨基三唑、雷诺胺或沙利度胺和5-25％萨莫司汀的组合，或
2-35％羧基氨基三唑、雷诺胺或沙利度胺和5-25％洛莫司汀的组合，或
2-35％羧基氨基三唑、雷诺胺或沙利度胺和5-25％甲基洛莫司汀的组合，或
2-35％羧基氨基三唑、雷诺胺或沙利度胺和5-25％链佐星的组合，或
2-35％羧基氨基三唑、雷诺胺或沙利度胺和5-25％司莫司汀的组合。
以上均为重量百分比。
本发明的药用辅料是可经酶、酸碱或组织液水解或降解的。包括下列之一或其组合：
(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂及赋型剂。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐类、聚羟基酸、聚酯、聚酰胺、多肽(polypeptides)、聚交酯(polylactides)如聚乳酸、聚交酯与乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸、脂质体、聚乙二醇(polyglycolide)(羟基乙酸和乳酸的多聚体)、羧酸类(carboxylic acids)，脂肪酸，磷脂，核酸、多聚氨基酸(polyamino acids)、氨基酸如苯丙氨酸(phenylalanine)、酪氨酸(tyrosine)、异亮(isoleucine)、多核苷酸(polynucleotides)；天然的多聚物如，但不限于，蛋白质及多糖， 包括透明质酸(hyaluronic acid)、硫酸软骨素(chondroitinsulfate)、胶原蛋白、明胶、白蛋白等。其中，优选的多聚物为聚交酯、聚乙二醇或聚交酯与乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))。
上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐将解较慢，熔点高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想(美国专利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物)，而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，葵二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述(US4857311；4888176；4789724)。
上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)。以上聚羟基酸可单选或多选，当单选时，聚乳酸(PLA)的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50,000为优选，以10,000-30,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50,000为优选，以10,000-20,000为最优选；乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50,000为优选；以10,000-20,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为5000到10000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到20000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为5000到10000的聚乳酸与葵二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与葵二酸混合。当PLA和PGA混合时，其含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。组合物可通过直接扩散和/或降解的方式将有效成分释放出来。以上分子量峰值范围主要为GPC测得。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于：聚乙烯丙烯(polyvinyl propylene)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)、硅酮(silicone)及聚磷腈等。组合物可通过直接扩散的方式将有效成分释放出来。
为调节药物释放速度或改变本发明抗实体肿瘤药物组合物的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐或钠盐等。
本发明抗实体肿瘤药物组合物所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗实体肿瘤组合物可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
抗实体肿瘤药物组合物的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。除此之外，抗实体肿瘤组合物的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。
本发明的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
药用辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述药用辅料适用于含或不含添加剂的组合物。
由于本发明抗实体肿瘤药物组合物可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。
当与上述非手术疗法合用时，本发明抗实体肿瘤药物组合物可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性。血管抑制剂对亚硝脲类抗癌药物有增效明显的作用，从而为根治各种人体及动物原发和转移实体肿瘤提供一种更有效的新的方法，具有非常高的临床应用价值及显著的经济和社会效益。
给药途径
本发明抗实体肿瘤药物组合物可经各种途径应用，如经脉、动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，为于肿瘤所在部位获有效浓度，药物可经其它多种途径给予，如选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内给药。在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵及缓释胶囊或体内缓释植入剂。
当抗实体肿瘤药物组合物的有效成分为血管抑制剂时，该抗实体肿瘤药物组合物以局部给药为主，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选。
给药剂量
抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。但其原则是能够降低肿瘤细胞对DNA的修复能力，增加化疗等疗法的作用效果。血管抑制剂的有效剂量为1-800毫克/公斤体重，以10-500毫克/公斤体重为理想，以20-200毫克/公斤体重为最理想。血管抑制剂在组合物中所占的比例因具体情况而定，可从0.01％-99％，以1％-70％为佳，以2％-40％为最佳。
当局部应用时，其血中浓度维持在较低水平，而瘤内浓度维持在较高水平。
当血管抑制剂与亚硝脲类抗癌药物联合应用时，二者的比例可为1∶9到9∶1，而亚硝脲类抗癌药物的有效剂量为0.01-200毫克/公斤体重，以1-30毫克/公斤体重为理想，以2-20毫克/公斤体重为最理想。
本发明抗实体肿瘤药物组合物可以用于制备治疗人的各种实体肿瘤的药物，包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本发明抗实体肿瘤药物组合物也可以用于治疗宠物及动物的各种实体肿瘤的药物，当用于治疗宠物及动物的各种实体肿瘤时，本发明抗实体肿瘤药物组合物的有效成份最好选用种属特异性的物质。
本发明抗实体肿瘤药物组合物中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。以上药用成分可单选或多选，可加入到含或不含添加剂的组合物，其含量因具体需要而定。
将上述有效成分包装于药用辅料中，然后局部应用。该组合物可经各种途径给药，以局部给药，如选择性动脉注射和直接瘤体内注射为佳，其中又以局部缓慢释放为最佳。当局部应用时，本发明抗实体肿瘤组合物可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。
本发明抗实体肿瘤药物组合物主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。
抗实体肿瘤药物组合物可制成各种形状，其中有效成份的含量因不同需要而定。可从0.1％-99.9％，以1％-80％为佳，以5％-40％为最佳。本发明抗实体肿瘤药物组合物可制成多种剂型。如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、缓释剂、植入剂、植入缓释剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放剂为主。上述剂型和形状适用于含或不含添加剂的组合物；可经各种途径给药，以动脉途径为佳，肿瘤体内直接放置为最佳。本发明的手选剂型为生物可容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法。其中溶解法可用于微球的制造，其方法是任意的，抗实体肿瘤药物组合物也可包装脂质体中。
本发明抗实体肿瘤药物组合物制备技术的特点在于将血管抑制剂和亚硝脲类抗癌药物单独或联合包装于药用辅料中，按照比例将有效成份和药用辅料溶解，待充份混匀之后乾燥。待乾燥后立即成形并消毒分装。
以上血管抑制剂能够不同程度的抑制或降低肿瘤细胞血管再生的活性，本发明的体内外实验发现血管抑制剂对亚硝脲类抗癌药物的明显增效作用。当二者联合局部应用，尤其是局部放置，不仅能够克服全身给药带来的毒性反应，而且解决了肿瘤局部药物浓度过低以及细胞对药物的敏感性问题。
通过如下试验和实施例对本发明抗实体肿瘤组合物的技术方作进一步的描述：
试验一、血管抑制剂及亚硝脲类抗癌药物的体内抑瘤作用。
以大白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为羧基氨基三唑(CAT)，第3到6组分别为BCNU(卡莫司汀)、ACNU、CCNU及雌莫司汀。第7到10组分别为CAT与BCNU、ACNU、CCNU及雌莫司的联合。除羧基氨基三唑(CAT)经瘤内放置外，BCNU(卡莫司汀)、ACNU、CCNU及雌莫司汀均为腹腔给药。剂量计量除羧基氨基三唑(CAT)为50mg/kg外均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。
表1
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤体积(cm3) | P值 |
| 1(6) | 对照 | 60±16cm3 | |
| 2(6) | CAT | 44±11cm3 | ＜0.05 |
| 3(6) | ACNU | 41±12cm3 | ＜0.01 |
| 4(6) | BCNU | 44±10cm3 | ＜0.01 |
| 5(6) | CCNU | 38±10cm3 | ＜0.01 |
| 6(6) | 雌莫司汀 | 41±8cm3 | ＜0.01 |
| 7(6) | CAT+ACNU | 22±6cm3 | ＜0.001 |
| 8(6) | CAT+BCNU | 20±6cm3 | ＜0.001 |
| 9(6) | CAT+CCNU | 24±6cm3 | ＜0.001 |
| 10(6) | CAT+雌莫司汀 | 18±3.6cm3 | ＜0.001 |
注：羧基氨基三唑(CAT)为血管抑制剂，而BCNU、ACNU、CCNU及雌莫司汀均为亚硝脲类抗癌药物。结果表明，与对照组相比，血管抑制剂(第2组)及亚硝脲类抗癌药物(第3到6组)单独应用均有明显抑瘤作用(P＜0.05)。而联合应用(第7到10组)具有明显的增效作用(P＜0.001)。
试验二、血管抑制剂及亚硝脲类抗癌药物的体内抑瘤作用。
以大白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表2)。第1组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为沙利度胺(TLM)；第3到6组分别为亚硝脲类抗癌药物。第7到10组分别为沙利度胺及不同亚硝脲类抗癌药物的联合。除沙利度胺经瘤内放置外，BCNU(卡莫司汀)、ACNU、CCNU及雌莫司汀均为腹腔给药。剂量计量除沙利度胺为200mg/kg外均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表2)。
表2
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤体积(cm3) | P值 |
| 1(6) | 对照 | 75±23cm3 | |
| 2(6) | TLM | 56±5.3cm3 | ＜0.05 |
| 3(6) | 福莫司汀 | 43±2.3cm3 | ＜0.01 |
| 4(6) | 司莫司汀 | 42±3.6cm3 | ＜0.01 |
| 5(6) | 牛磺莫司汀 | 44±3.4cm3 | ＜0.01 |
| 6(6) | 螺莫司汀 | 44±3.8cm3 | ＜0.01 |
| 7(6) | TLM+福莫司汀 | 22±3.6cm3 | ＜0.001 |
| 8(6) | TLM+司莫司汀 | 20±3.6cm3 | ＜0.001 |
| 9(6) | TLM+牛磺莫司汀 | 22±3.6cm3 | ＜0.001 |
| 10(6) | TLM+螺莫司汀 | 20±3.6cm3 | ＜0.001 |
注：沙利度胺(TLM)为血管抑制剂，而福莫司汀、司莫司汀、牛磺莫司汀及螺莫司汀均为亚硝脲类抗癌药物。
试验三、局部应用血管抑制剂对亚硝脲类抗癌药物的增效作用。
以大白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为雷诺氨(LNM)，第3到6组分别为BCNU(卡莫司汀)、ACNU、CCNU及雌莫司汀。第7到10组分别为LNM与BCNU、ACNU、CCNU及雌莫司的联合。BCNU(卡莫司汀)、ACNU、CCNU及雌莫司汀。所有药物经均为瘤内放置，剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。
表3
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤体积(cm3) | P值 |
| 1(6) | 对照 | 60±14m3 |
| 2(6) | LNM | 48±10cm3 | ＜0.05 |
| 3(6) | ACNU | 40±12cm3 | ＜0.01 |
| 4(6) | BCNU | 33±8cm3 | ＜0.01 |
| 5(6) | CCNU | 34±8cm3 | ＜0.01 |
| 6(6) | 雌莫司汀 | 32±8cm3 | ＜0.01 |
| 7(6) | LNM+ACNU | 22±3.6cm3 | ＜0.001 |
| 8(6) | LNM+BCNU | 20±4cm3 | ＜0.001 |
| 9(6) | LNM+CCNU | 18±3.6cm3 | ＜0.001 |
| 10(6) | LNM+雌莫司汀 | 16±3.6cm3 | ＜0.001 |
注：雷诺胺(LNM)为血管抑制剂，而BCNU、ACNU、CCNU及雌莫司汀均为亚硝脲类抗癌药物。结果表明，与对照组相比，血管抑制剂(第2组)及亚硝脲类抗癌药物(第3到6组)单独应用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)。然而联合应用(第7到10组)具有明显的增效作用(P＜0.001)。
类似增效作用还见于其它血管抑制剂与其它亚硝脲类抗癌药物的联合。以多种其它肿瘤细胞(包括脑肿瘤(CNS-1、C6、9L)、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌、胰腺癌、肾癌及食管癌等)为试验对象得出类似结果。
总之，实验结果表明本发明中的血管抑制剂对所列亚硝脲类抗癌药物的增效作用。因此，本发明所述的抗癌复合物的有效成分为任意一种或多种血管抑制剂和任意一种或多种亚硝脲类抗癌药物的联合或单独包装。含有以上有效成分的抗实体肿瘤药物组合物可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂型为优选。
本发明抗实体肿瘤药物组合物的制备方法如下：
1.将称重的药用辅料放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。
2.加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。抗癌有效成份与药用辅料的用量比例因具体要求而定。
3.去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。
4.将干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。
5.分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。
(四)具体实施方式
实施例1.
将90mg分子量峰值为10000-20000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg羧基氨基三唑，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％羧基氨基三唑的抗实体肿瘤药物组合物。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例2.如实施例1所述，所不同的是所含抗癌有效成分为：
(a)0.1-50％的羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole，CAT)；
(b)0.1-50％的沙利度胺(thalidomide，反应停)；或
(c)0.1-50％的雷诺胺(linomide，inhibitors of integrin)。以上均为重量百分比。
实施例3.
将80mg分子量峰值为20000-30000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10mg沙利度胺和10毫克卡莫司汀(BCNU)，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％沙利度胺和10％卡莫司汀抗实体肿瘤药物组合物。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。实施例4.如实施例3所述，不同的是所含抗癌有效成分为：
(a)1-50％的羧基氨基三唑与1-30％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀或螺莫司汀的组合；或者
(b)1-50％的沙利度胺与1-30％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀或螺莫司汀的组合；或者
(c)1-0％的雷诺胺与1-30％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀或螺莫司汀的组合。
以上均为重量百分比。
实施例5.
将50mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为80∶20)共聚物放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入50mg沙利度胺，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含50％沙利度胺抗实体肿瘤药物组合物。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例6.如实施例5所述，所不同的是所含抗癌有效成分为：
(a)0.1-50％的羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole，CAT)；
(b)0.1-50％的沙利度胺(thalidomide，反应停)；或
(c)0.1-50％的雷诺胺(linomide，inhibitors of integrin)。以上均为重量百分比。
实施例7.
将60mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为80∶20)共聚物放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入30mg沙利度胺和10毫克卡莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含30％沙利度胺和10％卡莫司汀抗实体肿瘤药物组合物。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例8. 如实施例7所述，所不同的是抗癌有效成分为：
(a)1-50％的羧基氨基三唑与1-30％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀或螺莫司汀的组合；或者
(b)1-50％的沙利度胺与1-30％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀或螺莫司汀的组合；或者
(c)1-50％的雷诺胺与1-30％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀或螺莫司汀的组合。
以上均为重量百分比。
实施例9.
将60mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入40mg沙利度胺，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含40％沙利度胺的抗实体肿瘤药物组合物。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例10.如实施例9所述，所不同的是抗癌有效成分为：
0.1-50％的羧基氨基三唑(CAT)；或
0.1-50％的沙利度胺；或
0.1-50％的雷诺胺。以上均为重量百分比。
实施例11.
将60mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入30mg沙利度胺和10毫克卡莫司汀(BCNU)，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含30％沙利度胺和10％卡莫司汀抗实体肿瘤药物组合物。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例12.
加工成抗实体肿瘤药物组合物的方法与实施例11相同，所不同的是抗癌有效成分为：
(a)1-50％的羧基氨基三唑与1-30％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀或螺莫司汀的组合；或者
(b)1-50％的沙利度胺与1-30％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀或螺莫司汀的组合；或者
(c)1-50％的雷诺胺与1-30％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀或螺莫司汀的组合。
以上均为重量百分比。
实施例13.如实施例1、2或3所述，所不同的是所用药用辅料分别为下列之一：
a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；
b)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)；
c)乙烯乙酸乙烯酯(EVAc)；
d)重量比10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷∶葵二酸共聚物(聚苯丙生)；或
e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、蛋白质、多糖、透明质酸、硫酸软骨素、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
实施例14.如实施例1或3所述，所不同的是抗癌有效成分为：
(a)30％沙利度胺；
(b)30％沙利度胺与20％的尼莫司汀的组合；
(c)30％沙利度胺与20％的卡莫司汀的组合；
(d)30％沙利度胺与20％的雌莫司汀的组合；
(e)30％沙利度胺与20％的洛莫司汀的组合；
(f)30％沙利度胺与20％的甲基洛莫司汀的组合；
(g)30％沙利度胺与20％的司莫司汀的组合；或
(h)30％沙利度胺与20％的萨莫司汀。以上均为重量百分比。
试验四、抗实体肿瘤组合物对肿瘤血管的抑制作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组。第一组为对照，第2到9组为治疗组，分别接受实施例14中的八种肿瘤药物组合物。所有药物经均为瘤内放置，药物组合物的量均为0.25mg。治疗后第10天取出肿瘤，经H.E.染色观察血管抑制情况，并计对肿瘤血管的抑制率(％)。结果表明，所试不同药物对肿瘤血管具有明显的抑制作用，抑制率在48％-78％之间。表明本发明所用的肿瘤血管抑制剂具有普遍意义。
Claims (10)
1.一种抗实体肿瘤药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于抗癌有效成分为血管抑制剂或血管抑制剂与抗癌药物的组合，所述的抗癌药物为亚硝脲类抗癌药物。
2.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于所述血管抑制剂选自羧基氨基三唑、沙利度胺、雷诺胺、恩基斯肽亭或恩多斯肽亭中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于所述亚硝脲类抗癌药物选自阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀或螺莫司汀中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于抗癌有效成分为：
(a)0.1-50％的羧基氨基三唑；或
(b)0.1-50％的沙利度胺；或
(c)0.1-50％的雷诺胺；或
(d)1-50％的羧基氨基三唑与1-30％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀或螺莫司汀的组合；或者
(e)1-50％的沙利度胺与1-30％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀或螺莫司汀的组合；或者
(f)1-50％的雷诺胺与1-30％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀或螺莫司汀的组合；
以上均为重量百分比。
5.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于抗癌有效成分为：
(a)30％沙利度胺；或
(b)30％沙利度胺与20％的尼莫司汀的组合；或
(c)30％沙利度胺与20％的卡莫司汀的组合；或
(d)30％沙利度胺与20％的雌莫司汀的组合；或
(e)30％沙利度胺与20％的洛莫司汀的组合；或
(f)30％沙利度胺与20％的甲基洛莫司汀的组合；或
(g)30％沙利度胺与20％的司莫司汀的组合；或
(h)30％沙利度胺与20％的萨莫司汀；
以上均为重量百分比。
6.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于该抗癌组合物为针剂、浑悬液、软膏、胶囊、缓释剂、植入剂或植入缓释剂。
7.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于，药用辅料为生物可容性可降解吸收的高分子聚合物、糖或蛋白质中的一种或其组合。
8.根据权利要求7所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于所述生物可容性可降解吸收的高分子聚合物选自下列之一：聚乳酸、乙醇酸和乳酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、对羧苯基丙烷与葵二酸的共聚物以及其混合物。
9.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于所用药用辅料选自木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、多糖、透明质酸、硫酸软骨素、胶原蛋白、明胶或白蛋白中的一种。
10.权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物的应用，用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。
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Effective date of registration: 20110421 Address after: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 201 Patentee after: Shandong many biological pharmaceutical Co., Ltd. Address before: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Co-patentee before: Kong Qingzhong Patentee before: Shandong Lanjin Pharmaceuticals Co., Ltd. |
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| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090617 Termination date: 20120406 |