CN1330299C - 一种治疗颅外实体肿瘤的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种治疗颅外实体肿瘤的药物组合物，该药物组合物含抗癌有效量的卡莫司汀和药用辅料。药用辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的过程中能将卡莫司汀缓慢释放于肿瘤局部，在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置该抗药物组合物不仅能够降低卡莫司汀的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。颅外实体肿瘤包括肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、头颈部肿瘤和源于外周神经系统原发或继发的癌。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种治疗颅外实体肿瘤的药物组合物，属于药物技术领域。
(二)背景技术
关于癌症的研究虽已取得了较大进展，但其死亡率仍居各种常见死因的前列。在我国每年约有160万人患癌症，近130万人死于癌症，占总死亡人数的五分之一。癌症发病率逐年上升且呈年轻化趋势，有资料显示，在不到20年的时间里，我国癌症发病率上升了69％，死亡率增长了29.4％。据世界卫生组织最新统计，到2020年全球癌症发病率将增加百分之五十，发病人数增到一千五百万。因此，探讨一种有效的治疗癌症的方法或药物已经成为目前研究的热点。
多年来，BCNU一直被作为治疗脑肿瘤的首选药物，而用BCNU局部缓释治疗脑肿瘤的经验更表明，局部药物缓释保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度，降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用，给胶质瘤化疗带来了希望。之所以用BCNU，特别是局部缓释BCNU治疗脑肿瘤，其理论根据在于：(1)由于受血脑屏障的限制，许多化疗药物在常规静脉化疗时不能进入脑内或药物浓度难以达到或保持长时间有效浓度，相比之下，BCNU受血脑屏障的限制较小；(2)90％的病人于手术后1年内在局部(2cm内)复发；(3)BCNU作为最常用的治疗脑肿瘤的药物，对脑肿瘤具有相对高的选择性。
(三)发明内容
基于以上对现有技术的考查，本发明对脑肿瘤和某些颅外肿瘤进行了比较，结果发现卡莫司汀对肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌及直肠癌等颅外实体肿瘤具有较为明显的作用效果。进一步研究发现BCNU局部缓释对甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它颅外实体肿瘤也具有很好的治疗作用。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用。
本发明针对现有技术的不足，提供一种治疗颅外实体肿瘤的药物组合物。
本发明治疗颅外实体肿瘤的药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其中抗癌有效成分为卡莫司汀，又称卡氮芥、BCNU或carmustine。
药用辅料包括下列之一或其组合：
(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂及赋型剂。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐类、聚羟基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid)、聚苯丙生(对羧苯基丙烷与葵二酸的共聚物)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白质及多糖，包括透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶、白蛋白等。
上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐将解较慢，熔点高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想(美国专利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物)，而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，葵二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)；当PLA和PLGA混合时，其含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000为优选；以10,000-20000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为5000到10000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到20000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为5000到10000的聚乳酸与葵二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与葵二酸混合。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于：有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。组合物可通过直接扩散的方式将有效成分释放出来。
为调节药物释放速度或改变本发明抗癌药物组合物的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐和钠盐等。
本发明药物组合物所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗实体肿瘤组合物可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
因此，本发明的药用辅料主要选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶及白蛋白中的一种或其组合。其中聚乳酸(PLA)的分子量峰值为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000；聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量峰值为5000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000；聚乙醇酸与羟基乙酸的重量比为10∶90，20∶80，30∶70，40∶60，50∶50或60∶40；聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物)中对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比为10∶90，20∶80，30∶70，40∶60，50∶50或60∶40。
本发明的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
药用辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述药用辅料适用于含或不含添加剂的组合物。
为调节药物释放速度或改变本发明抗癌体内植入剂的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐和钠盐等。
药物组合物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。但其原则是在能够降低肿瘤细胞的修复能力，增加化疗作用效果的同时并不明显增加药物的毒性反应。有效剂量为0.01-100毫克/患者，以1-30毫克/患者为理想，以2-20毫克/患者为最理想。
本发明可制成各种形状，其中有效成份的含量因不同需要而定。可制成各种剂型，如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及植入缓释剂等，其中植入剂主要为缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂；呈各种形状，如，但不限于，颗粒状、片状、球形、块状、针状、棒状及膜状；可经各种途径给药，如动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，如肿瘤所在部位、是否手术或转移、肿瘤体积大小、肿瘤类别、病人年龄、身体状况、生育状况及要求等。为于肿瘤所在部位获得有效药物浓度，可选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内(intraspinal)给药，也可脏器内放置，如肠腔内、膀胱内、宫腔内、阴道内、胃内及食道内等。在各种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔放置缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵、缓释胶囊、缓释剂、植入剂及缓释植入剂。
可用任意的方法制备。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利US5651986中已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌药物组合物也可包装脂质体中。组合物的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。
本发明治疗颅外实体肿瘤的药物组合物优选下列之一，均为重量百分比：
(A)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(B)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(C)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚乳酸；
(D)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚乳酸；
(E)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚苯丙生；
(F)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚苯丙生；
(G)5-35％的卡莫司汀和1-95％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和1-95％的聚苯丙生；
(H)5-35％的卡莫司汀和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚苯丙生；
(I)5-35％的卡莫司汀和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(J)5-35％的卡莫司汀和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和1-95％的聚苯丙生。
本发明药物组合物用于治疗颅外实体肿瘤，包括肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮肤癌、头颈部肿瘤和源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛、的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。因此，本发明的应用是用于制造治疗上述肿瘤的上述各种药物制剂，其中以针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及缓释植入剂为优选，以缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂为最优选。
本发明治疗颅外实体肿瘤的药物组合物中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。由于本发明抗癌药物组合物可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。当与上述非手术疗法合用时，本发明抗癌药物组合物可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性，从而为根治各种人体及动物原发和转移实体肿瘤提供一种更有效的新的方法，具有非常高的临床应用价值及显著的经济和社会效益。
当局部应用时，该组合物可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。
本发明治疗颅外实体肿瘤的药物组合物中主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。对颅外实体肿瘤具有明显的治疗作用。
本发明治疗颅外实体肿瘤的药物组合物中可通过许多方案予以实施，其目的只是为了进一步说明，并非对本发明的实施加以任何限制。
试验一、卡莫司汀对颅外肿瘤细胞生长的抑制作用。
为验证卡莫司汀对颅外肿瘤细胞生长的抑制作用，本试验将卡莫司汀(10ug/ml)加到体外培养24小时的各种颅外肿瘤细胞中(表1)，继续培养48小时后计数细胞总数并计算其对肿瘤细胞生长的抑制率(％)。
肿瘤细胞生长的抑制率(％)＝((对照组细胞数-试验组细胞数)/对照组细胞数)×100％
表1
| 肿瘤细胞 | 抑制率(％) |
| 肝癌肺癌食管癌胃癌乳腺癌胰腺癌甲状腺癌鼻咽癌卵巢癌子宫内膜癌子宫颈癌肾癌前列腺癌膀胱癌结肠癌直肠癌皮肤癌睾丸癌 | 929082888494928868808068708282808684 |
试验一的结果表明，与对照组相比，卡莫司汀对所试肿瘤的生长均有明显抑制作用(P＜0.05)，其中对。这一意外发现构成本发明的主要技术特征，为颅外实体肿瘤的治疗提供了新的选择。
本发明治疗颅外实体肿瘤的药物组合物可制成任意剂型或形状，但以植入的缓慢释放剂为优选。
本发明治疗颅外实体肿瘤的药物组合物制备方法如下：
(1)将称重的药用辅料放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。
(2)加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。抗癌有效成份与药用辅料的用量比例因具体要求而定。
(3)去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。
(4)将干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。
(5)分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。
(四)具体实施方式
实施例一：
将90mg的药用辅料分子量为10000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加有机溶剂100毫升二氯甲烷溶解混匀，加入10mg卡莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到含重量百分比10％卡莫司汀的治疗颅外实体肿瘤的药物组合物，做为抗癌体内植入剂。
实施例二：如实施例一所述，所不同的是组分为下列之一，均为重量百分比：
(A)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(B)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(C)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚乳酸；
(D)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚乳酸；
(E)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚苯丙生；
(F)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚苯丙生。
实施例三：
将称重85mg的药用辅料分子量为15000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加有机溶剂100毫升二氯甲烷溶解混匀，加入15mg卡莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到含重量百分比15％卡莫司汀的治疗颅外实体肿瘤的药物组合物，做为抗癌体内植入剂。
实施例四：如实施例三所述，所不同的是组分为下列之一，均为重量百分比：
(A)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(B)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(C)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚乳酸；
(D)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚乳酸；
(E)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚苯丙生；
(F)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚苯丙生。
实施例五：
将称重80mg的药用辅料分子量为15000的乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加有机溶剂100毫升二氯甲烷溶解混匀，加入20mg卡莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到含重量百分比20％卡莫司汀的治疗颅外实体肿瘤的药物组合物，做为抗癌体内植入剂。
实施例六：如实施例五所述，所不同的是组分为下列之一，均为重量百分比：
(A)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(B)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(C)5一15％的卡莫司汀和85-95％的聚乳酸；
(D)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚乳酸；
(E)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚苯丙生；
(F)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚苯丙生。
实施例七：
将85mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入15mg卡莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到含重量百分比15％卡莫司汀的治疗颅外实体肿瘤的药物组合物，做为抗癌体内植入剂。该体内植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-25天，在小鼠皮下的释药时间为25-40天。
实施例八：如实施例七所述，所不同的是组分为下列之一，均为重量百分比：
(A)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(B)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(C)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚乳酸；
(D)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚乳酸；
(E)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚苯丙生；
(F)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚苯丙生。
实施例九：
将称重80mg的药用辅料分子量为10000的乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20mg卡莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到含重量百分比20％卡莫司汀的治疗颅外实体肿瘤的药物组合物，做为抗癌体内植入剂。
实施例十：
将称重的药用辅料40mg分子量为20000的聚乳酸和40mg分子量为20000的聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20mg卡莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到含重量百分比20％卡莫司汀的治疗颅外实体肿瘤的药物组合物，做为抗癌体内植入剂。
实施例十一：如实施例十所述，所不同的是组分为下列之一，均为重量百分比：
(A)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(B)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(C)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚乳酸；
(D)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚乳酸；
(E)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚苯丙生；
(F)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚苯丙生；
(G)5-35％的卡莫司汀和1-95％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和1-95％的聚苯丙生；
(H)5-35％的卡莫司汀和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚苯丙生；
(I)5-35％的卡莫司汀和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(J)5-35％的卡莫司汀和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和1-95％的聚苯丙生。
实施例十二：
如实施例一到实施例十一所述的治疗颅外实体肿瘤的药物组合物，所不同的是所用药用辅料选自下列之一或其组合：
a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；
b)分子量为5000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)；
c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；
d)聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量百分比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；
e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
实施例十三：不同实施例药物体外释放特性比较
将实施例十一中的植入剂放在室温生理盐水中浸泡，测不同时间药物(卡莫司汀)的释放量，并计算累计释放百分数(％)。见表2所示。
表2
| 实施例十二 | 1天 | 3天 | 5天 | 7天 | 14天 |
| (A) | 19 | 40 | 59 | 78 | 92 |
| (B) | 20 | 39 | 61 | 78 | 88 |
| (C) | 21 | 41 | 61 | 72 | 89 |
| (D) | 21 | 42 | 61 | 81 | 89 |
| (E) | 21 | 41 | 61 | 71 | 86 |
| (F) | 23 | 39 | 60 | 79 | 92 |
| (G) | 12 | 31 | 52 | 68 | 80 |
| (H) | 13 | 32 | 48 | 72 | 81 |
| (I) | 12 | 30 | 50 | 73 | 80 |
| (J) | 11 | 31 | 49 | 70 | 78 |
实施例十四：不同实施例药物体内释放特性比较
将实施例十一中的抗癌体内植入剂放于小白鼠皮下，定时取出测定药物含量，根据剩余药物量，并计算累计释放百分数(％)。见表3所示。
表3
| 实施例十二 | 1天 | 3天 | 5天 | 7天 | 14天 | 21天 | 28天 |
| (A) | 10 | 27 | 33 | 50 | 72 | 92 | 95 |
| (B) | 12 | 21 | 33 | 52 | 72 | 92 | 96 |
| (C) | 11 | 22 | 33 | 51 | 73 | 91 | 95 |
| (D) | 14 | 20 | 29 | 48 | 72 | 89 | 94 |
| (E) | 12 | 23 | 26 | 49 | 69 | 88 | 89 |
| (F) | 12 | 23 | 26 | 48 | 68 | 90 | 89 |
| (G) | 6 | 15 | 20 | 36 | 62 | 78 | 85 |
| (H) | 9 | 17 | 21 | 31 | 60 | 74 | 84 |
| (I) | 8 | 15 | 19 | 33 | 58 | 76 | 86 |
| (J) | 9 | 16 | 18 | 36 | 56 | 74 | 82 |
由表2和3可以看出，体内外释放却有明显差异，体外释放较体内释放为快，体外释放50％需5天时间，而体内外释放50％却需10-14天时间。体外第一天释放11-23％左右，第14天释放78-92；体内第一天释放6-12％左右，第14天释放56-73，第28天释放82-96％。特别值得注意的是，当聚苯丙生与PLGA或PLA合用时明显延长了药物的释放时间，这一意外发现构成本发明的又一主要技术特征，为更好控制药物释放时间提供了新的指导。
在此基础上，本发明进一步发现体内植入BCNU对肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它颅外实体肿瘤也具有很好的治疗作用。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用。
肿瘤内植入BCNU对颅外实体肿瘤的抑制作用实验
方法和步骤：肿瘤细胞接种于小鼠的右侧腋窝皮下，当肿瘤直径生长至0.8cm左右时(接种后第8天)，将动物随机分为7组，每组10只。即生理盐水组、卡莫司汀腹腔注射组(以下简称卡莫司汀腹腔组)、卡莫司汀局部注射组(简称卡莫司汀局部组)、高分子聚合物组(简称高聚组)、卡莫司汀缓释植入剂7.5％组、卡莫司汀缓释植入剂15％组，卡莫司汀缓释植入剂30％组(简称植入剂7.5％、植入剂15％、植入剂30％)。用70％酒精消毒肿瘤表面皮肤，选择距肿瘤下缘1cm处，剪开1mm长切口，用穿刺针将卡莫司汀植入剂植入肿瘤组织中，不含药高分子聚合物、卡莫司汀植入剂7.5％、卡莫司汀植入剂15％、卡莫司汀植入剂30％。
缝合切口防止植入剂漏出。每3天用游标卡尺测量肿瘤大小，植入剂包埋后15天处死动物，称体重后完整剥离肿瘤并称瘤重。计算肿瘤抑制率％，DAS.ver1.0药理学软件做统计学处理。
实施例十五：肿瘤内植入卡莫司汀缓释植入剂对小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用
按照上述方法和步骤检验卡莫司汀缓释植入剂对小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用。所用的辅料为PLGA(分子量为10000-15000，聚乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50∶50)。实验结果见表4
表4、肿瘤内植入卡莫司汀植入剂小鼠肺癌(Lewis)的生长抑制作用
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 给药途径次数 | 体重(x±s，g) | 瘤重(x±s.g) | 抑制率(％) | p值 | |
| 前 | 后 | |||||||
| 生理盐水组 | 10 | ip×1 | 19.61±1.15 | 21.775±1.1 | 5.4089±0.921 | - | ||
| 卡莫司汀腹腔组 | 21.768 | 10 | ip×1 | 19.84±2.0 | 21.057±1.6 | 3.669±0.728 | 32.14 | ＜0.001 |
| 卡莫司汀局部组 | 21.768 | 10 | ip×10 | 19.64±1.8 | 22.387±2.1 | 4.309±0.549 | 20.47 | ＝0.005 |
| 高聚组 | 0 | 10 | 瘤内植入 | 19.52±1.5 | 23.634±0.95 | 5.389±0.644 | 0.36 | ＞0.1 |
| 植入剂7.5％组 | 117.18 | 10 | 瘤内植入 | 19.42±1.2 | 22.089±1.5 | 4.738±0.834 | 12.37 | ＞0.1 |
| 植入剂15％组 | 234.37 | 10 | 瘤内植入 | 19.89±1.1 | 19.043±1.7 | 1.353±0.764 | 74.9 | ＜0.001 |
| 植入剂30％组 | 468.75 | 10 | 瘤内植入 | 19.11±1.7 | 16.803±1.7 | 0.458±0.266 | 91.5 | ＜0.001 |
本次实验结果证明不同剂量的卡莫司汀植入剂(117.18mg.Kg-1、234.37mg.Kg-1、468.75mg.Kg-1)植入小鼠模型乳腺癌实体肿瘤中，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系，实验结果：卡莫司汀植入剂肿瘤抑制率分别为12.37％、74.9％、91.5％，与卡莫司汀局部注射组比较；P值均小于0.001。重复实验：肿瘤抑制率分别为10.46％、71.77％、90.73％，与卡莫司汀局部注射组比较；P值均小于0.001。差异有高度统计学意义。卡莫司汀腹腔注射组和卡莫司汀局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为12.71％和5.085％，重复实验：肿瘤抑制率为11.11％和11.568％。卡莫司汀植入剂的抑瘤率明显超过卡莫司汀腹腔注射组和卡莫司汀局部注射组，两次实验结果重复性好。
实施例十六：肿瘤内植入卡莫司汀缓释植入剂对小鼠乳腺癌的抑瘤作用
按照实施例十五所述方法和步骤检验卡莫司汀缓释植入剂对小鼠乳腺癌的抑瘤作用，所用的植入剂辅料为聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量百分比为50∶50)。实验结果表明卡莫司汀植入剂肿瘤抑制率分别为12.37％、74.9％、91.5％，与卡莫司汀局部注射组比较；P值均小于0.001。用重复实验：肿瘤抑制率分别为10.46％、71.77％、90.73％，与卡莫司汀局部注射组比较；P值均小于0.001。差异有高度统计学意义。卡莫司汀腹腔注射组和卡莫司汀局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为12.71％和5.085％，重复实验：肿瘤抑制率为11.11％和11.568％。卡莫司汀植入剂的抑瘤率明显超过卡莫司汀腹腔注射组和卡莫司汀局部注射组，两次实验结果重复性好。
实施例十七：肿瘤内植入卡莫司汀缓释植入剂对小鼠肝癌的抑瘤作用
按照实施例十五所述方法和步骤检验卡莫司汀缓释植入剂对小鼠肝癌的抑瘤作用，所用的植入剂辅料为聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量百分比为50∶50)。实验结果证明不同剂量的卡莫司汀植入剂(117.18mg.Kg-1、234.37mg.Kg-1、468.75mg.Kg-1)植入小鼠肝癌(H22)实体肿瘤中，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系，实验结果：卡莫司汀植入剂肿瘤抑制率分别为51.35％、69.93％、88.14％，与卡莫司汀局部注射组比较；低剂量组P值等于0.001，中、高剂量组P值均小于0.001。重复实验：肿瘤抑制率分别为35.297％、70.617％、85.93％，与卡莫司汀局部注射组比较；低剂量组P值小于0.05。中、高剂量组P值均小于0.001。差异有高度统计学意义。卡莫司汀腹腔注射组和卡莫司汀局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为29.286％和24.564％，重复实验：肿瘤抑制率为26.36％和19.899％。卡莫司汀植入剂的抑瘤率明显超过卡莫司汀腹腔注射组和卡莫司汀局部注射组，两次实验结果重复性好。
实施例十八：肿瘤内植入卡莫司汀缓释植入剂对小鼠食道癌的抑瘤作用
按照实施例十五所述方法和步骤检验卡莫司汀缓释植入剂对小鼠食道癌的抑瘤作用，所用的植入剂辅料为PLGA(分子量为20000-35000，聚乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50∶50)。实验结果证明不同剂量的卡莫司汀植入剂(117.18mg.Kg-1、234.37mg.Kg-1、468.75mg.Kg-1)植入裸鼠模型人食管癌(9706)实体肿瘤中，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系，实验结果：卡莫司汀植入剂肿瘤抑制率分别为24.15％、63.08％、78.761％，与卡莫司汀局部注射组比较；P值均小于0.001。重复实验：肿瘤抑制率分别为59.767％、81.23％、83.815％，与卡莫司汀局部注射组比较；P值均小于0.001。差异有高度统计学意义。卡莫司汀腹腔注射组和卡莫司汀局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为12.71％和5.085％，重复实验：肿瘤抑制率为11.11％和11.568％。卡莫司汀植入剂的抑瘤率明显超过卡莫司汀腹腔注射组和卡莫司汀局部注射组，两次实验结果重复性好。
实施例十九：肿瘤内植入卡莫司汀缓释植入剂对小鼠胰腺癌的抑瘤作用
按照实施例十五所述方法和步骤检验卡莫司汀缓释植入剂对小鼠胰腺癌的抑瘤作用，所用的植入剂辅料为PLGA(分子量为20000-35000，聚乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50∶50)。实验结果证明不同剂量的卡莫司汀植入剂(117.18mg.Kg-1、234.37mg.Kg-1、468.75mg.Kg-1)植入裸鼠模型人胰腺癌(JF305)实体肿瘤中，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系，实验结果：卡莫司汀植入剂肿瘤抑制率分别为29.34％、56.71％、86.212％，与卡莫司汀局部注射组比较；P值均小于0.001。重复实验：肿瘤抑制率分别为57.845％、74.16％、81.9％，与卡莫司汀局部注射组比较；P值均小于0.001。差异有高度统计学意义。卡莫司汀腹腔注射组和卡莫司汀局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为20.34％和6.71％。重复实验：肿瘤抑制率为11.51％和8.995％。卡莫司汀植入剂的抑瘤率明显超过卡莫司汀腹腔注射组和卡莫司汀局部注射组，两次实验结果重复性好。
另外，肿瘤内植入卡莫司汀缓释植入剂对胃癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它颅外实体肿瘤也具有很好的治疗作用，其作用明显超过卡莫司汀腹腔注射组和卡莫司汀局部注射组。这一意外发现构成本发明的主要技术特征，为颅外实体肿瘤的治疗药物提供了又一新的选择。
Claims (3)
1.一种治疗颅外实体肿瘤的药物组合物，其特征在于该药物组合物为植入剂，该药物组合物中抗癌有效成分和缓释辅料的组成为下列组合之一：
(A)5-15％的卡莫司汀和85-95％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的重量比为50∶50；
(B)15-35％的卡莫司汀和65-85％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的重量比为25∶75；
以上组合中，各组分的百分比之和为100％。
2.如权利要求1所述之治疗颅外实体肿瘤的药物组合物，其特征在于所述植入剂为缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂。
3.权利要求1所述之治疗颅外实体肿瘤的药物组合物，其特征在于用于制备治疗颅外实体肿瘤的药物，所述的颅外实体肿瘤包括肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮肤癌、头颈部肿瘤和起源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Co-patentee after: Kong Qingzhong Patentee after: Shandong Lanjin Pharmaceuticals Co., Ltd. Address before: 250100 No. 69, building 7, Pioneer Park, Huayang Road, Ji'nan hi tech Development Zone, Shandong, -802 Co-patentee before: Kong Qingzhong Patentee before: Shandong Lanjin Pharmaceuticals Co., Ltd. |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANDONG ENDUO BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SHANDONG LANJIN BIOENGINEERING CO., LTD. Effective date: 20110315 Free format text: FORMER OWNER: KONG QINGZHONG |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 250101 NO. 1750, TIANCHEN ROAD, HIGH-TECH. ZONE, JI'NAN CITY, SHANDONG PROVINCE TO: 250101 ROOM 201, NO. 1750, TIANCHEN ROAD, HIGH-TECH. ZONE, JI'NAN CITY, SHANDONG PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20110315 Address after: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Room 201 Patentee after: Shandong many biological pharmaceutical Co., Ltd. Address before: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Co-patentee before: Kong Qingzhong Patentee before: Shandong Lanjin Pharmaceuticals Co., Ltd. |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: DASEN BIOPHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: SHANDONG ENDUO BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Room 201 Patentee after: DASEN BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Room 201 Patentee before: Shandong many biological pharmaceutical Co., Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070808 Termination date: 20170513 |