CN1524580A - 卡氮芥缓释膜片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡氮芥缓释膜片及其制备方法，属于以大分子化合物载体为特征的医药配置品，或抗肿瘤药。该缓释膜片由卡氮芥和可降解的高分子聚合物制成膜片，经手术植入肿瘤部位，聚合物通过降解，药物以一定的速率缓慢释放达到肿瘤局部化疗目的。本发明药物释放速率比较平稳，脑局部药物浓度高，远隔脑组织及身体其它脏器组织内药物浓度很低，符合缓释药物要求，缓释膜片所采用的高分子聚合物组织相容性较好，主药卡氮芥是临床常规应用的抗癌药物，抑瘤效果显著。
Description
技术领域
本发明涉及以大分子化合物载体为特征的医药配置品，或抗肿瘤药，具体是一种卡氮芥缓释膜片及其制备方法。
背景技术
原发性脑肿瘤的半数是胶质瘤，大多数(77％)恶性胶质瘤在确诊后1年内死亡。脑胶质瘤难以治愈的主要原因是易于复发，因其呈浸润性生长，与正常脑组织分界不清，手术不可能彻底切除。恶性胶质瘤单纯手术治疗，平均生存期仅6个月，而手术后辅以放疗，平均生存期不超过一年。近10年来，在化疗方面取得了重要进展，但化疗药物通过常规静脉给药难以透过血脑屏障，药物在体内呈非特异性分布，而在肿瘤局部浓度较低，加大给药量又会导致全身毒副作用的增加。因此，临床上迫切需要能找到解决化疗所带来的毒副作用的新方法。
聚合物作为控制药物释放的载体辅料，其自身代谢物无毒、具有足够载药率、最大生物相容性和最小抗原性。这些大分子物质能从聚合物内以弥散的方式逐步释放。可生物降解型有如聚酯(Polyester)包括聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)，等；聚酸酐(Polyanhydride)，如二(对羟基苯氧基)丙烷与癸二酸共聚物{poly[bis-(p-carboxyphenoxy)propane]-sebacicacid}(PCPP-SA)、脂肪酸二聚癸二酸(fattyaciddimer-sebacicacid，FAD-SA)等；聚原酸酯(Poly-ortho-ester)等。其中聚酸酐和聚乳酸作为缓释药物载体应用最广泛。聚乳酸(PLA)是以乳酸为单体首先合成丙交酯，然后开环聚合而成。聚乳酸在体内降解为乳酸，乳酸可被人体代谢，生物相容性较好。临床研究表明，聚乳酸可维持药物长时间相对稳定的释放速率，对药物具有缓释作用。用作载体的多聚体还有聚乙烯乙二醇(polyethyleneglycol)、明胶(gelatin)等。
市售静脉给药的卡氮芥(BCNU)是目前临床上常用的抗肿瘤化疗药物，通过血脑屏障布及全身，而不能特异性的作用于肿瘤部位，毒性反应较大。
中国专利1282580公开了一种“抗肿瘤药物长春新碱控制释放药膜”，系采用长春新碱、共聚乳酸乙醇酸和表面活性剂，通过油中干燥法制备长春新碱微球，加入胶原溶胀液，冷冻干燥制备药膜，以达到体内外恒速释放。
中国专利1363394公开的是“羟基喜树碱聚乳酸纳米粒的制备方法”，它是通过表面活性处理的羟基喜树碱的水溶液加碱调pH，超声波处理后冷却，加聚乳酸水浴中搅拌，分离的沉淀物水洗后，离心获得羟基喜树碱纳米粒，供静脉给药。
发明内容
本发明是为了解决全身化疗所带来的毒副作用，而利用人体可吸收的生物可降解高分子材料作载体，物理包埋或化学结合抗肿瘤药物，加工成适当的形状后手术植入肿瘤部位，药物通过扩散、结合链断裂或聚合物降解，以一定的速率缓慢释放达到肿瘤局部化疗目的，提供一种局部缓释的卡氮芥缓释膜片。
其主要理论依据：
1.临床观察发现，80％的恶性胶质瘤术后复发均在原发灶周围2cm以内，极少发生中枢神经系统以外的转移，术后瘤床内立即植入高分子材料包埋的药物，便于杀死术后残余肿瘤细胞。
2.由于血脑屏障的存在，许多经典的对其它肿瘤有效的抗癌药如卡铂、四羟过氧环磷酸酰胺(4-HC)等，即使体外细胞药敏试验有效也不能采用全身给药用于脑肿瘤治疗。目前，临床上应用于脑肿瘤化疗的药物主要还是亚硝脲类如卡氮芥(BCNU)，环已呀硝脲(CCNU)等几种，向肿瘤部位直接给药，避开了血脑屏障，大大增加了脑瘤化疗药物选择范围。
3.载体与药物组成药库，可控制药物的释放行为，能延长肿瘤内的有效药物浓度的时间，可使处于不同细胞周期的癌细胞均有机会被化疗药物杀死。
4.载体材料无毒且可生物降解，药物释放完毕后不必再次手术取出，减轻了病人的痛苦。
5.由于化疗药物可缓慢释放，避免了普通制剂血药浓度出现波峰波谷现象。
许多学者的实验研究证实，动物脑瘤局部植入控缓释化疗药物，可以保持局部较高的药物浓度，维持长时间作用，又避免了全身的毒副作用，明显延长荷瘤动物的平均生存期。据报道测定局部药物的峰浓度是对侧脑组织或外周血药浓度的40余倍；局部药物可测浓度的持续时间是外周或对侧脑组织的10倍，而腹腔内局部给药后的脑内浓度低，持续时间短。一种卡氮芥缓释膜片，它是由以下重量百分比的原料制成的，卡氮芥10-30％，可降解的高分子聚合物70-90％。
所述的缓释膜片，可降解的高分子聚合物是至少两种一定分子量的L-聚乳酸的混合物。
所述的缓释膜片，可降解的高分子聚合物是丙交酯乙交酯共聚物。
所述的缓释膜片，可降解的高分子聚合物是聚原酸酯。
所述的卡氮芥聚乳酸缓释膜片中可降解的高分子聚合物是由2万分子量L-聚乳酸与7万分子量L-聚乳酸各按50％的重量百分比混合而成。
所述的缓释膜片，卡氮芥缓释剂中可降解的高分子聚合物是由以下重量百分比的原料制成的，丙交酯10％，乙交酯90％。
所述的缓释膜片，该缓释剂呈圆形膜片。
所述的缓释膜片，该缓释剂中的卡氮芥含量分别为10％、15％、20％、25％、30％等不同有效浓度。
一种卡氮芥缓释膜片的制备方法，
a.聚乳酸-三氯甲烷(CHCL3)溶液的制备：先将2万分子量L-聚乳酸与7万分子量L-聚乳酸各按50％的重量百分比混合成固体聚乳酸粉剂；在10％的L-聚乳酸粉剂中加入90％的三氯甲烷溶液，缓慢加热，保持微沸1h，当溶液降至室温；
b.按载药量比例，在上述溶液中以L-聚乳酸的重量百分比70-90％，加入卡氮芥10-30％，使之完全溶解；
c.采用溶剂浇铸法，将以上制备的聚乳酸-卡氮芥-三氯甲烷溶液分倾于数个聚乙烯模具中，制成直径约13-15mm，厚度约0.8-1.0mm，重约1.0-1.3g的膜片；膜片风干后，置干燥器中，钴60辐射6小时。
这样制备的本发明的特点是：1 释放速率比较平稳。
2 脑局部缓释剂浓度高，远隔脑组织及身体其它脏器组织内药物浓度很低，符合缓释药物要求。
3 聚乳酸生物相容性较好
4.脑组织局部短期内可出现水肿及软化灶，但对其它器官影响不大。
5 BCNU是临床常规应用的抗癌药物，抑瘤效果显著。
附图说明
附图为植入缓释膜片后荷瘤鼠生存曲线图。
图中横坐标示天数，纵坐标示生存率，--·--BCNU膜组、—·—空白膜组、
假手术组。
具体实施方式
聚乳酸-三氯甲烷(CHCL3)溶液的制备：先将2万分子量L-聚乳酸与7万分子量L-聚乳酸各0.05kg混合成固体聚乳酸粉剂；将固体聚乳酸粉剂0.1kg放入圆底烧瓶中，加入三氯甲烷溶液0.9kg，将烧瓶置于匹配的电热套中，瓶口安装冷凝装置，接通电源(与可调变压器连接)，缓慢加热，待沸腾时调节电压使之保持微沸1h，后断开电源停止加热。
当溶液温度降至室温，加入卡氮芥0.01kg，轻轻摇动，使卡氮芥完全溶解。
浇铸成膜：在超净台中，将以上制备的聚乳酸-卡氮芥-三氯甲烷溶液分倾于数个聚乙烯模具中，即可制成含10％卡氮芥的直径约13-15mm，厚度约0.8-1.0mm，重约1.0-1.3g的膜片。膜片风干后，置干燥器中，4℃避光保存，备用。
如果在聚乳酸-三氯甲烷溶液中分别加入卡氮芥0.01kg、0.015kg、0.02kg、0.025kg、0.03kg则可制成卡氮芥含量分别为10％、15％、20％、25％、30％等不同有效浓度的膜片。
这样制备的本发明物理性状：本缓释剂为淡黄色、半透明或不透明、质韧的圆形膜片。其聚乳酸载体在三氯甲烷、丙酮中溶解，在水中不溶；BCNU在乙醇或甲醇中溶解，在水中微溶。
该缓释膜片的消毒方法：将装有BCNU-PLA缓释膜片的干燥器置冰袋中，送放射所钴60辐射6小时。
用法：将BCNU-PLA缓释膜片放入脑胶质瘤切除后形成的瘤腔中，或将其直接置入不宜切除的肿瘤中，使BCNU从载体PLA中逐步释放出来，维持一个较为稳定而有效的药物浓度。根据使用对象(人、或实验动物)的体重及脑容量大小，选择不同规格的膜片。
用量：一般成人植入缓释膜片，可按其含BCNU的总量为125mg，决定选用不同规格膜片的数量(如含10％BCNU的膜片，一次性需植入8-10片，20％的膜片，一次性植入4-5片)。
这样制备的本发明采用的聚L-乳酸由合肥工业大学控释材料研究室制备，其分子量为70000，是国家药品监督管理局批准可应用临床聚合物。
卡氮芥粉剂：分子式C5H9Cl2N3O2，分子量214.05，天津人民制药厂生产标准原料药。
本发明的实验研究
采用3H标记BCNU-PLA缓释膜片研究BCNU在体外及大鼠体内的释放特性，通过常规病理检查，观察该膜片对植入局部及其相邻的脑组织、心、肺、肝、脾、等器官的影响，及对血液系统的影响。还将BCNU-PLA植入大鼠脑胶质瘤内，采用核磁动态观察肿瘤的生长情况，并记录大鼠体重及存活时间。实验结果显示，该缓释膜片在体内外释放特性稳定，局部浓度高，植入局部的药量是血液中的数倍，甚或是几十倍。全身毒性小，对植入局部及其相邻的脑组织、心、肺、肝、脾、等器官的影响及对血液系统的影响很小，荷瘤鼠体重无明显减轻。抑瘤效果良好，实验组与BCNU常规腹腔注射和脑局部注射组相比，荷瘤鼠的生存期显著延长。为临床治疗脑胶质瘤提供了有益参考。
C6大鼠胶质瘤瘤株由中国医学科学院上海肿瘤研究所提供。
Wistar大白鼠，体重210±20g，雌雄各半，由中国人民解放军62034部队实验动物中心提供。
3H-BCNU-PLA缓释膜片的制备：
将39.25mg BCNU溶解于1mL三氯甲烷中，加入100uL 3H-BCNU混合得溶液I。再将20mL 10％PLA三氯甲烷液与溶液I混均后倾于一聚乙烯模具中，于干燥器中4℃成膜，最后加工成的膜片规格为圆形，直径3mm，厚1mm，重10mg，含BCNU3.33mg。
BCNU-PLA缓释膜片抑瘤实验：
50只Wistar大鼠，随机分5组。接种细胞第5天后，治疗组植入BCNU-PLA膜；空白膜组，在原接种部位植入同等规格的不含BCNU的聚乳酸膜片；假手术组仅用镊尖在原接种细胞部位造成与植入膜片相似的手术创伤；局部注射组在接种部位注射BCNU3.33mg；全身用药组则在腹腔内注射与药膜同等剂量的BCNU3.33mg，连续3天。
MRI检查
接种后于不同时间内行核磁检查。用Marconi公司1.5T Eclipse MR机，选3in(1in＝2.54cm)表面线圈成像。行冠状和水平面T1WI平扫和增强扫描(尾静脉注射Gd-DTPA0.2mmol/kg)。
病理检查，死后解剖动物，得到完整大脑，固定后送病理。数据处理，实验数据以均数±标准差(x±s)表示，并采用方差分析进行统计处理。
体外累计释放率测定结果见表1。由表1可见BCNU-PLA缓释膜片在体外能缓慢平稳释放，符合设计要求。
表1.BCNU的体外累计释放率(
x±s)
时间(h) n 累计释放率(％)
0.16 4 7.54±1.08
0.5 4 8.83±1.80
1 4 10.40±2.48
2 4 12.31±2.85
4 4 17.72±3.28
7 4 22.78±4.71
24 4 26.78±5.32
51 4 31.62±5.41
BCNU-PLA缓释膜片的生物相容性
BCNU-PLA缓释膜片植入大鼠颅内后，未见警觉降低，分泌物增多，体毛不整，步态不稳及胃肠道反应，如呕吐等，动物体重均匀增加。与植入前相比，动物白细胞、血小板、血红蛋白没有显著改变。如表2所示。于植入后第7、14、30、90天处死大鼠，发现仅在植入的开始，由于创伤出现脑局部炎性水肿，4-5天消失。随着时间延长，脑组织无明显变化，有些大鼠植入后还可能出现星形胶质细胞及小胶质细胞增生等，个别鼠植入后会出现软化灶。植入BCNU-PLA缓释膜片后，小脑组织及脾结构正常，心肌纤维结构正常，肺及支气管正常，肝组织正常，偶可见少许肝细胞浊肿变性。大多数鼠的肾正常，在植入缓释膜片的第7天，有1个鼠的肾小球轻度淤血。
表2 PLA-BCNU缓释膜片对大鼠血细胞的影响(n＝6)
时间 WBC/109.L-1 PLT/109.L-1 HGB/g.L-1g
空白PLA PLA-BCNU 空白PLA PLA-BCNU 空白PLA PLA-BCNU
植入前 9.95±2.62 8.33±1.20 204.00±59.33 240.67±51.58 157.50±24.75 149.00±0.83
植7d 9.00±2.54 8.25±1.96 211.67±85.65 221.17±65.97 148.00±16.97 137.25±18.89
入14d 8.30±0.14 8.10±1.55 195.33±63.52 210.50±64.26 160.00±8.49 145.50±18.27
后31d 8.95±1.34 8.15±1.72 207.33±83.39 203.67±68.33 146.50±9.19 129.25±23.61
植入BCNU-PLA缓释膜片后，大鼠的体重没有明显的减低，与植入空白膜组相比，两者无显著差异。参见表3。
表3 PLA-BCNU缓释膜片对大鼠体重的影响 单位：g
| 时间 n 空白PLA PLA-BCNU | |
| 植入前 6 215.00±35.00 190.00±24.15 | |
| 植入后 | 7d 6 233.33±40.10 214.00±20.1814d 6 241.67±46.46 207.75±53.3631d 6 240.00±52.92 203.33±15.28 |
经方差分析，两组间差别无显著意义，p＞0.05。
BCNU-PLA颅内植入膜片药物体内分布测定结果
脑及其它组织的每分计数值参见表4。结果表明，PLA-BCNU缓释膜片植入局部脑组织的BCNU浓度明显高于其它组织(小脑、心、肝)(P＜0.0001)，48小时以内大脑组织的每分钟计数为血液中的10-80倍，且15天时仍为其3倍。释放速度前4h较快，24h后趋于平缓。
表4大鼠颅内植入缓释膜片后体内各器官放射性测定 单位：每分钟计数(min-1)
时间 n 大脑 小脑 心 肝 血 大脑/血
0.5h 6 992.46±87.86 56.51±10.47* 24.32±7.12* 25.04±6.43* 11.97±3.07* 82.91
1h 6 844.22±67.37 44.42±8.08* 34.14±8.60* 26.98±7.33* 20.51±5.39* 41.16
4h 6 758.56±58.18 89.62±13.03* 37.82±10.65* 27.97±8.80* 22.84±5.26* 33.21
24h 6 349.13±32.48 96.70±15.31* 30.24±3.29* 33.10±5.30* 25.25±2.20* 13.83
48h 6 410.80±25.51 64.45±12.62* 61.53±15.42* 53.70±8.80* 47.75±7.50* 8.60
5d 6 197.42±13.80 51.13±13.85* 33.30±10.42* 23.69±5.78* 28.24±6.23* 6.99
15d 6 73.44±4.67 20.27±7.36* 30.90±6.83* 19.84±3.72* 26.85±4.51* 2.74
注：与大脑相比，*P＜0.0001
BCNU-PLA缓释膜片抑瘤实验
假手术组和空白膜组的大鼠多在接种胶质瘤细胞后的第15-20天内死亡，最长的存活了24天，而BCNU膜组生存期最短的是23天，大多数超过30天，存活80天以上者有3只。其中2只已存活140天，仍未出现神经症状，参见表5、图1。
表5.荷瘤鼠的存活天数
组别 n 平均生存时间 中位生存期 长期存活只数
d d
假手术组 10 17.5±1.65 18 0
空白膜组 10 18.1±3.11 19 0
局部注射组 10 18.9±3.58 19 0
腹腔注射组 10 28.2±4.3abc 27 0
BCNU膜组 10 57.9±46.95abcd 32 3
注：a与假手术组相比，p＜0.05；b与空白膜组相比，p＜0.05。c与局部注射组相比，p＜0.05；d与腹腔注射组相比，p＜0.05。长期存活指存活天数大于80天。
4个对照组在接种后第15天各检查了3只大鼠，T1WI增强扫描显示的病灶呈环状强化，中央有或无强化的坏死灶。BCNU膜组的大鼠在31天和80天的MRI显示，肿瘤强化减弱，中央坏死区增大，肿瘤体积增大缓慢。
Claims (9)
1.一种卡氮芥缓释膜片，其特征在于该缓释膜片是由以下重量百分比的原料制成的，卡氮芥10-30％，可降解的高分子聚合物70-90％。
2.根据权利要求1所述的缓释膜片，其特征在于可降解的高分子聚合物是至少两种一定分子量的L-聚乳酸的混合物。
3.根据权利要求1所述的缓释膜片，其特征在于可降解的高分子聚合物是丙交酯乙交酯共聚物。
4.根据权利要求1所述的缓释膜片，其特征在于可降解的高分子聚合物是聚原酸酯。
5.根据权利要求1或2所述的缓释膜片，其特征在于卡氮芥聚乳酸缓释膜片中可降解的高分子聚合物是由2万分子量L-聚乳酸与7万分子量L-聚乳酸按重量百分比各50％的混合而成。
6.根据权利要求1或3所述的缓释膜片，其特征在于卡氮芥缓释剂中可降解的高分子聚合物是由以下重量百分比的原料制成的，丙交酯10％，乙交酯90％。
7.根据权利要求1所述的缓释膜片，其特征在于该缓释膜片为圆形膜片。
8.根据权利要求1或2或3所述的缓释膜片，其特征在于该缓释膜片中的卡氮芥含量分别为10％、15％、20％、25％、30％的有效浓度。
9.一种卡氮芥缓释膜片的制备方法，其特征在于：
a聚乳酸-三氯甲烷(CHCL3)溶液的制备：先将2万分子量L-聚乳酸与7万分子量L-聚乳酸按重量百分比各50％混合成固体聚乳酸粉剂；在10％的L-聚乳酸粉剂中加入90％的三氯甲烷溶液，缓慢加热，保持微沸1h，当溶液降至室温；
b.按载药量比例，在上述溶液中以L-聚乳酸的重量百分比70-90％，加入卡氮芥10-30％，使之完全溶解；
c.采用溶剂浇铸法，将以上制备的聚乳酸-卡氮芥-三氯甲烷溶液分倾于数个聚乙烯模具中，制成直径约13-15mm，厚度约0.8-1.0mm，重约1.0-1.3g的膜片；膜片风干后，置干燥器中，钴60辐射6小时。
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| CNA031052762A CN1524580A (zh) | 2003-02-26 | 2003-02-26 | 卡氮芥缓释膜片及其制备方法 |
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| CNA031052762A CN1524580A (zh) | 2003-02-26 | 2003-02-26 | 卡氮芥缓释膜片及其制备方法 |
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| CN1524580A true CN1524580A (zh) | 2004-09-01 |
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2003
- 2003-02-26 CN CNA031052762A patent/CN1524580A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |