JPS5890510A - 慢性関節リウマチ治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な免疫ｌ１１Ｍ節剤に関する〇近年、免疫
調節剤としてレバミゾール、Ｄ−ベニシラ之ン、００ム
（Ｍ−（２−カルボキシ７エ二ｋ　）−４−クロロアン
スラニル酸二ナトリウム〕など種々の化合物が開発され
ているが、生体に対する毒性が強いなど、充分満足しう
るものは少ないのが現状である。

本発明者はこの様な事情に鑑み鋭意研究した結果、下記
一般式（１）： 機酸残基を示す）で表わされるトリチアゾールペンタメ
チンシアニン系化合物が毒性や副作用のない免疫調節剤
として有効なことを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、前記一般式（１）で表わされるトリ
チアゾールペンタメチンシアニン系化合物を有効成分と
して含有する免疫関節剤に関する。

一般式（１）で表わされる化合物のうちＸがヨードであ
る化合物は公知化合物であり、このもののａｊＩ作用と
して抗菌作用、創傷治癒促進作用、網内系造血臓器や内
分泌腺賦活作用、抗体産生増強作用などが知られている
。

しかしながら、この化合物が毒性や副作用かはとんとな
く、とくに経口投与で優れた免疫調節作用を示すという
ことについては従来知られておらず、本発明により初め
て見聞されたものである。

すなわ転一般式（１）で表わされる化合物は免疫機能が
何らかのｍ因で低下しているばあいには活性化作用を、
また免疫機能が充進している時には抑制作用を示し、正
常のばあいはまったく作用しないという実機的な免疫―
節作用を有している。一方従来の免疫ｍ節剤の通弊であ
る執粒球減少などの細胞毒性や嘔吐、悪心、発熱、皮疹
、筋無力症などの副作用を有せずむしろ細胞の正常機能
を績持する作用を併せ持っているとし）うより理想的な
免疫ＩＭＩＩｉ剤であるので、長期にわたる薬剤の連続
投与が可能になり・とくに慢性関節リウマチ、腎炎など
の自己免疫疾患に対してきわめて有効であることが見出
された。

さらに他の免疫調節剤のばあいの十分の１かＣ１万分の
１という驚くべき微量の投与量で、しかもと（に経口投
与で優れた薬理効果を発揮することが明らかになり、前
述の、ごとく毒性、副作用がほとんどないことと併せて
、他の免疫調節剤に比べて非常に使いやすい薬剤である
ことが見出された。

一般に慢性関節リウマチ疾患のばあいは通院が内端であ
るので、他の疾患のばあいよりも一層経口投与が好まし
い。

したがって、前記化合物を有効成分とする本発明の免疫
調節剤は免疫疾患全般の予防および治療剤として、とく
に慢性関節リウマチの治療剤としてきわめて大きく貢献
するものである。

前記一般式（１）ニおいて、Ｘとしてはクロル、ブロム
、ヨードなどのハロゲン、過塩素酸残基、硝ａＩ残１、
ｐ−トルエンスルホン酸、ニコチン酸、オロト−などの
有機酸残基があげられる。中でもｘ　ｔｆｉａ−ドであ
る、４゜４−ジメチル−５、５’−ジーｎ−へブチル−
８−（２−（４−メチル−１１−へブチルチアゾール）
）−２，２−ジカルボシアニン・ジアイオダイド（以下
、プラ動二ンと称する）がとくに好ましい。

本発明の免疫調節剤の好ましい適応症としては、慢性関
節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＩＬ幻、腎炎
、自己免疫性瀉血性貧血などを含む自己免役疾患ならび
にその他の即時型および遅延型アレルギー症、あるいは
急性−瘍、重症感染症を始めとする免疫不全症、免疫低
下症などがあげられる。中でも慢性関節リウマチおよび
腎炎にとくに有効である。

本発明の免疫調節剤は成人投与敏（有効成分換算値、以
下同様）として１回１０〜５０−ｖ程度のごく微量で充
分にその効果を発揮する。とくに５０〜１００μｇ／ｌ
〜２日の投与量が好ましい。

本発明の免疫＃１節剤は経口投与で充分に活性を示し１
、たとえば錠剤、カプセル剤、奴酌、叡粒剤、液剤など
として使用できる。また点鼻剤挫剤などとしても使用で
きる。本発明の免疫１４ｊｔｉ剤を製剤するにあたって
はとくに制限はなく、通常用いられるキャリヤーを用い
常法にしたがって行なえばよい。

つぎに本発明の免疫調節剤を実施例をあげて説明する。

実施例１ 〔薬理試験〕 （１）アジュバント１１１節炎抑制作用７〜８週令の８
Ｄ系ラツ）（１５０９前後）を１群５匹で用い、ミコバ
クテリウム・プチリクム（ＩＩＦｏｏｂａｏｔ＠ｒｉｕ
ｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　）を流動パラフィンに１２ｍ
ｐ／ｍＡの濃度で懸濁したものをラット−匹あたり０・
０５ｍ１の割合で右後肢足踏の皮肉に注射し、アジュバ
ント＠節炎（−ムＡ）を誘起した。アジュバント注射後
６０日日まで両後足容積を水銀圧排法により測定し、Ａ
ムの評価とした。

（１）予防効果 プラ）ニンのムム予防効果モ検討するために、アジュバ
ント投与と同時に本則の投与を開始し、１日１回経口投
与で６００日目で行なった。結果を第１図に示す。同様
にしてプラトニンにかえてＤ−ペニシラミンおよびレバ
ミゾールを投与した結果を第２図に示す。

その結果、プラトニンはｏ、ｏｏｓμｇ〜０．０５μｇ
／匹という低用量でムムを抑制するが、Ｄ−ペニシラミ
ンおよびレバミゾールでは１．５ｍ９／匹という高用量
でも五ムを抑制しないことがわかった。

（ｂ）治療効果 プラトニンのムム治療効果を検討するために、アジュバ
ント投与後１４日日より本則の投与を開始し、１日１回
経口投与で４００日目で行なった。

比較薬剤としてハイドロコーチシンを用いて同様な実験
を行なった。結果を第６図に示す０その結果、プラトニ
ンは０．００５μｇ〜０．０５μｇ／匹という低用量で
ムムを抑制するが、これ以上の用量のプツトエンでは抑
制効果は光られず、主適用量が存在することがわかった
。

（２）カラゲニン惹起炎症に対する作用７〜８遍令のＢ
Ｄ系ラう）（１５０９前後）を１群５匹で用い、１％カ
ラゲニエンＩｉ！！濁液をＱ、１ｍＡｍ後右足瞳の皮肉
に注射し、以後６時間にわたって水銀圧排法により注射
足の容積を測定し、カラゲニン惹起炎症の評価とした。

プラトニンは、カラゲエンＷＡ４１液注射の６０分前に
経口投与した。結果を第４図に示す０その結果、プラ）
エンｏ、ｏｏｓμｇ〜０．０５μｇ／匹の用量ではカラ
ゲニン惹起抗炎症作用を認めることは出来なかった。し
たがってプラ）エンの薬理作用は抗炎症作用よりも免疫
調節作用によって発現しているものと考えられる。

（３）体重変化゛ 前記（１）　（＆）のアジュバント関節炎抑制作用の予
防効果の試験期間中において１日目、１００日目２００
日目よび６００日目各ラットの体重を測定した。結果を
第５図および第６図に示す。その結果、Ｄ−ぺ÷シラシ
ンおよびし７（ミゾール投与では対照に比べてラットの
体重変化に差が認められなかったが、プラトニン０・０
５μｇ〜０・５μ９２４瓜投与では足部の腫脹の減少に
もかかわらず、対照に比べてラットの体重変化に明らか
な増加が認められ、併せて全身的に著しい病状の改善示
兇られた。

（４）急性毒性 雄性ウィスター系ラツ）（１５０ｐ前俊）を１群−８匹
で用い、騙アラビアゴム液にｓｔｍさせたプラトニンを
腹腔内投与および胃ゾンデで経口投与し、７日間観察し
て死亡数を調べ、ファン・デル・ヴアエルデン法により
ＬＤｉＱ値を求めたＯその結果、腹腔内投与のＬＤｊＱ
値は５４ｍｇ／ｋｌであり、経口投与のＩｔｌ１５ｏ値
は１．５ｇ／ｋｇであった０削記のアジュバント関節炎
抑制作用において本則がｏ、ｏｏｓμｇ〜０．０５μｇ
ボで有効であることを考え合せるときわめて安全域の広
い化合物であることがわかる。

実施例２ 〔臨床例〕 （１）症例１ ６年前に発病し、右股関節に激鋤のある、ジオゾール（
登録商＊）２５町を週二回注射しても病状が変化しない
、多発性ｐｓｍｖウマチの４７オの患者にプラトニン５
０μすを１日１回全腹時内服投与し−たところ、５日目
より朝のこわばり、全身倦怠などが改善され、手首関節
の炎症がとれ、疼痛はほとんどなくなった。７日目の朝
には起き上ることができ、階段の下りも楽になり、すば
らしい効果をもたらした。副作用は観察されなかった。

（２）症例２ ８年前に発病し、ジオゾール（登録商標）、インドメタ
シン（登録商４１１）座薬を使用しても急化の傾向をた
どり、薬による副作用で胃潰瘍、ジンマシン、下痢など
が生じ、毎日痛みが継続し、ベットか松葉杖の状ｍにあ
る多発性間部リウマチの５７オの患者にプラトニン１０
０μＶを１日１回空腹時内服投与したところ、６日目よ
り全身倦怠感、朝のこわばりが改善さ°れた。５日目よ
り陶節の炎症が軽減してインドメタシン座薬が必要なく
なり、よくねむれるようになった。７日日より１ツトニ
ンを遍２回内服投与した。６週日より関節のｊｌｌｉｌ
ｉｌ（水のたまり）が改善され・歩行可能になった。制
作用は認められなかった。

実施例６ 公知化合物であるプラトニンを原料として次表に示され
る化合梼を製造した。

プラ）＝ンおよび前記で見られた化合物Ａ１〜５をそれ
ぞれ有効成分として用い、っぎのごとき各種剤層の免疫
関節剤を調製した。

（１）錠　剤 つぎの処方の錠剤を常法により調製した。

成分　　　　　　　　　　町／ｆｇｅ 有効成分　　　　　　　　ｏ、ｏ５ 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　７９・９５コーン
スターチ　　　　　　　　　６２．５０シ冒糖脂肪酸エ
ステル　　　　　　７・１３゜合１ｉ１５０ 胃溶性剤のばあいはｒｏ−５の５重社％コーティングを
施したのち糖衣を施した。ＪｉＩｍ性剤のばあいはＨＰ
−５５の１０重量襲コーティングを施したのち糖衣を施
した。

（２）カプセル剤 つぎの処方のカプセル剤を常法により調製した◇ 成分　　　　　　鳳−階 有効成分　　　　　　　　　０．０５ 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　１４６．９５合計
１５０ （ｓ）散　剤 つぎの処方の散剤を常法によりａｍした。

成分　　　　　　　　　　町 有効成分　　　　　　　　　０．０５ 合計５００ （４）座剤 ツｌ！ｌ）２４ｍの処方の層剤を常法により一纏した。

層剤Ａ 成分　　　　　　　　　ｍｙｌ剤 有効成分　　　　　　　　　０・ｏ５ ｐｚｏ＄１０００　　　　　　　１４４゜合＃１５ｏΩ 層剤Ｂ ６１　　　　　　　　　　　　　・Ｖ剤有効成分　　　
　　　　　　０．０５ ウイテプソールＨ−１５１２８０ 合計　１６００ （６）シロップ つぎの処方のシ３ツブ（ｌＮｇ１服用朧：５０ｉｔｇ１
５ｗｒｔ　）を常法により調製した。

成分　　　　　　　　含有’Ｉｌｋ／　１００ａｕ有効
成分　　　　　　　　　１ｍｐ 砂　　　糖　　　　　　　　　　　　　６ｏｐグリセリ
ン　　　　　　　　　　　１０ｇクエン酸ナトリウム　
　　　　　　　　　０．１ｇ安息査酸ナトリウム、　　
　　　　　　０．６９サツカリンナトリウム　　　　　
　　　０・１ｇ精　　製　水　　　　　　　　　　　　
　適臘

【図面の簡単な説明】

第１図はラットにおけるアジュバントＩ＆ＩＢ節炎に対
するブラ）＝ンの予防効果を示すグラフ、＄２図はラッ
トにおけるアジュバント関節炎に対するｆ）−ヘニシラ
ミンおよびレバミゾールの予防効果を示すグラフ、第６
図はラットにおけるアジュバント関節炎に対するプラト
ニンの治療効果を示すグラフ、第４図はラットにおける
カラゲニン惹起炎症に対するプラトニンの効果を示すグ
ラフ、第５図はプラトニンがアジュバント関節炎ラット
の体重に及ぼす影響を示すグチ７および第６図はＤ−ペ
ニシラミンおよびレバミゾールがアジュバント関節炎ラ
ットの停電に及ぼす影響を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（１）： （式中、Ｘはハロゲン、過壌巣歇ａ 有ｌＩ鹸残基を示す）で表わされるトリチアゾールペン
   タメチンシアニン系化合物を有効成分として含有する免
   疫関節剤。 ２　ｘが一一ドである特許請求の、軸−一１項記載の免
   疫関節剤。 ３　適応症が慢性関節リウマチである。４Ｈ１−請求の
   ｍｌｌＪｉｌ項または第２項記載の免疫−緬剤。 ４　投与形廂が経口剤である特Ｉｆｆ請求の範ｉ１ｆ１
   ｍ１項、第２項またはｉｓ６項紀威の免疫−虻剤。