CZ219399A3

CZ219399A3 - Použití glukokortikoidů s minimálním systémovým účinkem pro přípravu léku

Info

Publication number: CZ219399A3
Application number: CZ992193A
Authority: CZ
Inventors: Roger Hällgren
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-16
Publication date: 1999-09-15
Also published as: NZ336025A; IL130485A0; KR20000069594A; CA2274769A1; AU5502598A; HUP0000397A3; PL334012A1; IS5056A; NO993066L; EP0957922A1; US6432937B1; ID21763A; WO1998027987A1; BR9713975A; SK82699A3; EE9900258A; JP2001507024A; TR199901413T2; SE9604751D0; HUP0000397A2

Description

Použití glukokortikoidú s minimálním systémovým účinkem pro přípravu léku

Oblast techniky

Předkládaný vynález umožňuje nový způsob léčení kloubního zánětu.

Dosavadní stav techniky

Symptomy kloubního se spondyloartropatiemi spondylitida, psoriatická zánětu jsou obecně spojeny (jako např. ankylozující artropatie, reaktivní artritidy a sakroiliitida) a revmatoidní artritidou. Při těchto stavech je kloubní zánět lokalizován na různých kloubech. Při ankylozující spondylitidě je zánět lokalizován v páteři, sakroiliakálních kloubech, a také často ve velkých periferních kloubech (v kolenu, lokti a kotníku). V případě sakroiliitidy je zánět omezen na sakroiliakální klouby, ale někdy se také vyskytuje i v periferních kloubech. Ostatní spondyloartropatie mají podobný klinický obraz, co se týče kloubů se zánětem. V případě revmatoidní artritidy se objevují symetrické kloubní záněty.

Pro revmatoidní artritidu a spondyloartropatie jsou společné chronické záněty synoviálních a extrasynoviálních struktur jako jsou např. šlachy a ligamenta. Při zánětlivé reakci kloubů převládají určité typické buňky (např. neutrofily, aktivované lymfocyty a makrofágy), které přispívají k bolesti v kloubu a k destrukci kloubu.

• · ·· · ··· ···* • · ····· ·*·· • · ·· ·· ·· ······ • · ♦··· · · «··· ·· ·· ·· ··

Léky používané v minulosti pro léčení kloubních zánětů jsou založeny na symptomatickém protizánětlivém léčení nebo na léčení modifikujícím nemoc. Hlavními léky vhodnými pro symptomatické léčení jsou nesteroidní protizánětlivé léky, perorálně aktivní glukokortikosteroidy se zejména systémovým účinkem nebo intraartikulární injekce glukokortikosteroidů.

Pro nemoc modifikující léčení se užívají léky, která tím, že ovlivňují imunitní reakci v těle, redukují kloubní zánět. Příkladem takových nemoc modifikujících léků je např. metotrexát, azathioprin, soli zlata, cyklofosfamid a sulfasalazin. Všechny tyto způsoby léčení ale projevují značné vedlejší účinky a nejsou nijak zvlášť účinné. Tak např. glukokortikoidy jsou často podávány proti lokálním zánětům, tj . užívají se přímo k působení na zánětlivé buňky přítomné v zánětu kloubu. Způsoby aplikace těchto glukokortikoidů při léčení však vedou ke značným vedlejším účinkům v těle včetně toho, že ovlivňují kostru i svalstvo.

Překvapivě bylo zjištěno, že perorální nebo rektální podávání glukokortikoidové látky, která má minimální systémový účinek, je velmi účinné pro potlačení kloubního zánětu.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje použití glukokortikoidových látek, které mají minimální systémový účinek, pro přípravu léku pro perorální nebo rektální podávání pro netopické použití (použití jiné než lokální) při léčení kloubního zánětu.

Vynález se dále týká způsobu léčení člověka nebo jiného savce trpícího kloubním zánětem, přičemž tento způsob obsahuje netopické podání perorální nebo rektální, člověku • · nebo jinému savci, terapeuticky účinného množství glukokortikoidové látky, která má minimální systémový účinek.

Vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek obsahující glukokortikoidovou látku, která má minimální systémový účinek, ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem, adjuvans nebo nosičem, přičemž tento přípravek je pro netopické použití při léčení kloubního zánětu.

Podrobný popis vynálezu

Vynález je možné výhodně použít při léčení člověka nebo jiného savce, který trpí revmatoidní artritidou, periferní oligoartritidou, periferními artropatiemi nebo spondyloartropatií, zvláště pak ankylozující spondylitidou, psoriatickou artropatií, reaktivními artritidami a sakroiliitidou. Může se také využít při léčení člověka nebo jiného savce trpícího stavy, kdy je kloubní zánět spojen se střevním zánětem.

Mezi savce jiné než člověk, pro které lze užít přípravek podle předkládaného vynálezu, patří domácí savci jako kočky, psi, koně, ovce a krávy.

Glukokortikoidová látka použitá podle předkládaného vynálezu je výhodně jedna z těch látek, které mají přinejmenším 90% metabolismus prvního podání. Metabolismus prvního podání glukokortikoidových látek lze měřit metodou, kterou popsali Andersson, P. et al., Xenobiotica (1987) 17: 35-44.

Výhodněji je glukokortikoidová látka budesonid, rofleponid nebo jejich deriváty, beklometason dipropionát, beklometason monopropionát, ciklesonid, tipredan, flunisolid, triamcinolon acetonid nebo fluticason propionát. Obzvláště výhodný je budesonid.

• · · ·

Glukokortikoidová látka se užívá netopickým způsobem a může se podávat buďto perorálně nebo rektálně. Pokud se podává perorálně, podává tablet, pilulek, tobolek, se esofageálně obecně ve formě sirupů, prášků nebo granulátu, pokud se podává rektálně, je volitelně ve formě čípků nebo klystýru.

Může se podávat sama o sobě nebo ve formě farmaceutického přípravku ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem, adjuvans nebo nosičem. Zvláště výhodné jsou přípravky, které neobsahují materiál schopný způsobit nepříznivou reakci, zejména alergii.

Glukokortikoidová látka se může smíchat s adjuvans nebo s nosičem, jako je např. laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby jako jsou bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivá jako je např. želatina nebo polyvinylpyrolidon, a lubrikanty, jako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylenglykol, vosky a/nebo parafin, a pak lisovat do tablet. Pokud jsou žádoucí potahované tablety, jádra tablet se připraví jak bylo popsáno výše, a mohou se potáhnout koncentrovaným roztokem cukru, který může ještě obsahovat arabskou gumu, želatinu, mastek a/nebo oxid titaničitý. Alternativně se mohou tablety potahovat vhodnými polymery rozpuštěnými v těkavých organických rozpouštědlech. Tablety jsou výhodně opatřeny enterosolventním potahem, aby se glukokortikoidová látka uvolnila až v dolní částí trávicí soustavy. Vhodné tobolky je možné připravit způsobem popsaným v dokumentech EP A 502092, WO 95/08323 a WO 97/27843.

Pro přípravu měkkých želatinových tobolek se může glukokortikoidová látka smíchat např. s rostlinnými oleji nebo polyetylenglykolem. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat granule látky společně s excipienty uvedenými výše • ···· · · ·· · · · · • · · · · · ···· • · ····· ···· • · ·· · · ·· ······ • · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· pro tablety jako je např. laktóza, sacharóza, sorbitol, manítol, škroby, deriváty celulózy a želatina. Do tvrdých želatinových tobolek se také mohou plnit kapalné nebo polotuhé formulace látky.

Kapalné přípravky pro perorální podávání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, např. jako roztoky obsahující glukokortikoidovou látku doplněnou cukrem a směsí etanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Případně takové kapalné přípravky mohou obsahovat barviva, chuťová korigencia, sacharin a karboxymetylcelulózu jako zahušťovadlo nebo i jiné pomocné látky odborníkovi známé.

Přípravky pro rektální klystýry mohou být ve formě jednoduchých suspenzí glukokortikoidové látky ve farmaceuticky přijatelném nosiči nebo ve formě rektální pěny, jak bylo popsáno např. v dokumentu EP-A-46855.

Glukokortikoidová látka se podává výhodně v dávce od 0,1 do 40 mg, výhodněji od 0,5 do 20 mg a nejvýhodněji od 1 do 10 mg, buďto jako jediná denní dávka nebo rozdělená na více dávek podávaných 2 až 4x denně. Farmaceutický přípravek pro perorální podávání podle předkládaného vynálezu by měl být připraven tak, aby se glukokortikoidová látka uvolňovala ve spodní části tenkého střeva nebo v horní části tlustého střeva. Výhodně je přípravek formulován tak, aby se látka uvolnila ve spodní třetině tenkého střeva nebo v horní čtvrtině tlustého střeva.

Předkládaný vynález je podrobněji vysvětlen a ilustrován pomocí následujících příkladů, kdy byl budesonid podáván perorálně jako přípravek Entocort™ popsaný v EP-A-502092.

• · · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Muž ve věku 36 let, trpící 7 let sakroiliitidou a periferní oligoartritidou, byl dříve léčen bezúspěšně různými protizánětlivými a nemoc upravujícími léky (například nesteroidní protizánětlivé léky, prednisolon a metotrexát).

Před zahájením léčby měl oteklé levé koleno a kotník, klinické známky zanícených sakroiliakálních kloubů a již 8 měsíců nebyl schopen práce. Hodnocení jeho ranní ztuhlosti, kloubního indexu, hybnosti páteře a bolesti kloubů je uvedeno v následující tabulce 1.

Zpočátku byl léčen dávkou 9 mg budesonidu 1 x denně po první čtyři týdny a pak byla dávka snížena na 6 mg. Výsledky po dvou měsících jsou uvedeny v tabulce 1. 2 měsíce po přerušení léčby podle předkládaného vynálezu se jeho stav opět zhoršil.

Tabulka 1

Test	Před	Po
Ranní ztuhlost (min)	120	20
Kloubní artritický index	127	0
Hybnost páteře (cm)	1	4
Bolestivost kloubů: v klidu/za pohybu	5/9, 5	1,5/1,5

Normální hodnota ranní ztuhlosti je 0 minut. Kloubní artritický index byl měřen pomocí Lansburyho indexu, jehož normální hodnota je 0. Hybnost páteře byla měřena pomocí Shoberova testu, jehož normální hodnota je 5 až 6 cm. Bolestivost kloubů v klidu a za pohybu se určovala pomocí • · · · vizuální analogové škály (VAS), kde 0 představuje žádnou bolest a 10 reprezentuje velmi silnou bolest.

Příklad 2

Muž ve spondylitidou věku 43 let byl dříve trpící 12 bezúspěšně let ankylozující léčen různými upravujícími léky nesteroidními protizánětlivými a nemoc (jako jsou sulfasalazin a metotrexát). Jeho levé koleno, oba kotníky a oba sternoklavikulární a sakroiliakální klouby byly na počátku klinicky zaníceny a jevily symptomy popsané v tabulce 2.

Zpočátku byl léčen dávkou 9 mg budesonidu 1 x denně a po měsíci bylo patrné zlepšení jeho symptomů, jak je uvedeno v tabulce 2. Měsíc po přerušení léčby podle předkládaného vynálezu se jeho stav opět navrátil ke stejnému stavu, jaký byl před zahájením léčby.

Tabulka 2

Test	Před	Po
Ranní ztuhlost (min)	270	0
Kloubní artritický index	127	80
Hybnost páteře (cm)	2,5	3, 5
Bolestivost kloubů: v klidu/za pohybu	8/8	1/1,7
Sedimentace (mm/h)	85	30
C-reaktivní protein (mg/1)	140	25

Testy se prováděly stejně jak bylo popsáno v příkladu 1, kromě toho, že zánětlivá aktivita se laboratorně měřila pomocí rychlosti sedimentace erytrocytů (ESR), jejíž normální hodnota je menší než 5 mm/h, a měřila se plazmatická • · · • · • 9 • · • · ·· · 9 ·· ······ • 9 · · · · · · • · · * · · · 9 99 99 koncentrace C-reaktivního proteinu, jehož normální hodnota je méně než 10 mg/1.

Příklad 3

Žena ve věku 71 let, u které se před 18 měsíci vyvinul zánět malých kloubů ruky a nohou, měla zpočátku symetrický zánět obou zápěstí, všech kloubů prstů a kotníků. Její stav byl diagnostikován jako revmatoidní artritida.

Byla léčena dávkou 9 mg budesonidu 1 x denně. Její počáteční symptomy a stav po 4 měsících jsou ukázány v tabulce 3.

Tabulka 3

Test	Před	Po
Ranní ztuhlost(min)	180	0
Kloubní artritický index	205	0
Sedimentace (mm/h)	70	16
C-reaktivní protein (mg/1)	41	10

Testy byly prováděny stejně jak bylo uvedeno v příkladech 1 a 2.

Příklad 4

U pacienta ve věku 47 let, který byl dříve zcela zdráv a bez jakýchkoliv kloubních potíží, se začala rozvíjet artritická reakce v obou kotnících a středních tarzálních kloubech obou dolních končetin. Později se u něho vyvinul zánět levého kolena a zánět obou Achillových šlach. Byl léčen nesteroidními protizánětlivými léky a prednisolonem, což • · · · • · * « · · « · • · · »·· · · · · • · ·*··« · * · · • · « · * · · · ··· · * · • · ···· · * ···* ·· · · ·· · · vedlo k určitému zmírnění kloubních bolestí. 0 čtyři měsíce později byl přijat do nemocnice a byla stanovena diagnóza jako reaktivní artritida asociovaná s HLA-B27. Po léčení 9 mg budesonidu 1 x denně po dobu 3 týdnů zánět Achillových šlach neměl a pociťoval výrazné zlepšení symptomů, jak je vidět z tabulky 4. Ritchieho index je alternativou kloubního artritického indexu.

Tabulka 4

Test	Před	Po
Ranní ztuhlost(min)	120	60
Kloubní artritický index	112	6
Ritchieho index	9	4

Příklad 5

22-letý pacient trpěl 8 let sakroiliitidou s periferními artropatiemi s výskytem HLA-B27. Byl předtím léčen různými léky jako je a prednisolon, účinku. Při sakroiliakálních kloubů metotrexát, sulfasalazin, soli zlata bez jakéhokoliv zjevného modifikujícího příjmu do nemocnice trpěl bolestmi a zánětem levého kolena a levého kotníku. Sakroiliakální radiogram ukázal sakroiliitidu. Po 2 týdnech léčení 9 mg budesonidu jedenkrát denně se začal lepšit a klinické sledování po následujících 6 týdnech od zahájení léčby budesonidem ukázalo, že jeho stav se významně zlepšil, jak ukazuje tabulka 5.

• · * · • · · « · · · » ί t · t> * · · * · » • · ···»« * * » ♦ « « «· «· ·· »»···* t · « · * · « · ««ta ·· * · *· ·*

Tabulka 5

Test	Před	Po
Ranní ztuhlost(min)	180	0
Kloubní artritický index	127	0
Ritchieho index	3	0
Bolestivost kloubů: v klidu/za pohybu	9, 5/8	0/0

Příklad 6

Pacient ve věku 48 let trpěl 10 měsíců difúzní bolestí v kloubech a ranní ztuhlostí. Jeho stav se zhoršoval a byl přijat do nemocnice. Měl prominentní symetrický synoviální zánět kloubů prstů (metakarpofalangeální klouby a proximální interfalangeální klouby) a pravého zápěstí. Měl pozitivní test na revmatický faktor a diagnóza byla revmatoidní artritida. Byl léčen denní dávkou 9 mg budesonidu a po následujících 4 týdnech byla nemoc pod kontrolou jak je vidět v tabulce 6. Po dalších 4 týdnech se jeho stav dále zlepšil a pacient byl schopen návratu do práce.

Tabulka 6

Test	Před	Po
Ranní ztuhlost(min)	120	60
Kloubní artritický index	64	0
Ritchieho index	8	5

··«·· ·· · · ·* ·> Μ • » « · < * » « » · • · ····· · * « • · · » β» 4 · ·»»··* ·« · · « · « · > » · · « · ·· ·* *·

Příklad 7

Žena ve věku 73 let trpěla asi 5 měsíců otoky a bolestmi kloubů. Při příjmu měla symetrické otoky kloubů prstů, obou kolen a otok levého kotníku. Byla léčena diklofenakem.

Test na revmatoidní faktor byl pozitivní a byla diagnostikována revmatoidní artritida. Byla zastavena léčba diklof enakem a podával se budesonid 9 mg denně. 0 tři týdny později se stav výrazně zlepšil, jak lze vidět z tabulky 7.

Tabulka 7

Test	Před	Po
Ranní ztuhlost(min)	210	15
kloubní artritický index	112	15
Ritchieho index	19	5
Bolestivost kloubů: v klidu/za pohybu	10/5	0/0

Příklad 8 let starý muž trpěl 2 měsíce rychle progredujícími záněty kloubů prstů na obou rukou (metakarpofalangeální klouby, proximální interfalangeální klouby) a zápěstí. Diagnóza byla revmatoidní artritida. Po podávání 9 mg budesonidu jedenkrát denně se po 14 dnech začal cítit lépe a při prvním klinickém vyšetření 3 týdny od počátku podávání budesonidu se jeho stav začal normalizovat (viz hodnoty kloubního artritického indexu a Ritchieho indexu v tabulce 8) . Při druhém vyšetření po dalších 3 týdnech se ukázalo, že stav se dále zlepšil, jak podle klinických tak • · · · • · • · • · i laboratorních vyšetření (viz bolestivost kloubů v tabulce 8).

Tabulka 8

Test	Před	Po
Kloubní artritický index	90	0
Ritchieho index	16	2
Bolestivost kloubů: v klidu/za pohybu	7/7	1/1

• * ····· * ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití glukokortikoidové látky, která má minimální systémový účinek, pro přípravu léku pro esofageální nebo rektální podávání pro netopickou aplikaci při léčení kloubního zánětu.
2. Použití podle nároku 1, kdy lék je pro použití při léčení revmatoidní artritidy nebo spondyloartropatie.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kdy lék je pro použití při léčení ankylozující spondylitidy.
4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kdy glukokortikoidová látka je budesonid nebo jeho derivát.
5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kdy glukokortikoidová látka je rofleponid nebo jeho derivát.
6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kdy lék obsahuje glukokortikoidovou látku v množství, které poskytne denní dávku od 0,1 do 40 mg.
7. Použití podle nároku 6, kdy lék se podává ve formě jedné denní dávky nebo je podávání rozděleno do 2 až 4 dávek.
8. Způsob léčení pacienta trpícího zánětem kloubů, vyznačující se tím, že obsahuje krok, kdy se podá pacientovi netopickým esofageálním nebo rektálním způsobem terapeuticky účinné množství glukokortikoidové látky, která má minimální systémový účinek.

• ·

14 • · · · • · · t • · · · 9. Způsob podle nároku 8 v y z n a č u jící se t i m, že pacient trpí spondyloartropatií. revmatoidní artritidou nebo 10. Způsob podle nároku 8 tím, že pacient trpí nebo 9 v y z ankylozuj ící načuj ící spondylitidou. s e
11. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 8 až 10 vyznačující se tím, že glukokortikoidová látka je budesonid nebo jeho derivát.
12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 8 až 10 vyznačující se tím, že glukokortikoidová látka je rofleponid nebo jeho derivát.
13. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 8 až 12 vyznačující se tím, že obsahuje krok, kdy se podá glukokortikoidová látka v množství, které poskytuje denní dávku od 0,1 do 40 mg.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že glukokortikoidová látka se podává v jedné denní dávce nebo rozdělena do 2 až 4 dávek.
15. Farmaceutický přípravek pro esofageální nebo rektální podávání pro netopickou aplikaci při léčení kloubního zánětu vyznačující se tím, že obsahuje glukokortikoidovou látku, která má minimální systémový účinek, ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem, adjuvans nebo nosičem.

• · · · • · · · · · · ···· ·· ·· »· ♦ ·
16. Přípravek podle nároku 15 vyznačující se tím, že je pro použití při léčení revmatoidní artritidy nebo spondyloartropatie.
17. Přípravek podle nároku 15 nebo 16 vyznačuj ící se tím, že je pro použití při léčení ankylozující spondylitidy.
18. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17 vyznačující se tím, že glukokortikoidová látka je budesonid nebo jeho derivát.
19. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17 vyznačující se tím, že glukokortikoidová látka je rofleponid nebo jeho derivát.
20. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 15 až 19 vyznačující se tím, že obsahuje glukokortikoidovou látku v množství, které poskytuje denní dávku od 0,1 do 40 mg.
21. Přípravek podle nároku 20, vyznačující se tím, že lék se podává v jedné denní dávce nebo ve formě 2 až 4 dávek.