CN1241141A - 关节炎的新疗法 - Google Patents

Abstract

本发明提供具有极低全身性作用的糖皮质激素物在制备用于非局部治疗关节炎的口服或直肠给药的药物中的用途。

Description

关节炎的新疗法

技术领域

本发明提供一种新的关节炎治疗方法。

发明背景

关节的炎性症状一般与脊椎关节病(例如关节强直性脊椎炎、牛皮癣性关节病、反应性关节炎和骶髂关节炎)和类风湿性关节炎有关。在上述多种病症中关节炎症局限在不同的关节内。在关节强直性脊椎病中，炎症位于脊柱、骶髂关节内，并且常常位于外周大关节(例如膝关节、肘关节和踝关节)内。在骶髂关节炎中，炎症只局限在骶髂关节内，但有时也会出现于外周关节。其他脊椎关节病变具有与发炎的关节相类似的临床症状。在类风湿性关节炎中出现对称性关节炎症。

通常，类风湿性关节炎和关节强直性脊椎炎在滑膜和外滑膜结构(例如腱和韧带)处患有慢性炎症。某些炎症细胞(例如嗜中性粒细胞、活化的淋巴细胞和巨噬细胞)决定着关节的炎性反应，它们均可导致关节疼痛及关节破坏。

以往用于关节炎治疗的药物是基于症状性抗炎治疗或疾病改善疗法。症状治疗所用的主要药物为非甾类抗炎药物，如口服主要具有全身性作用的活性糖皮质激素类药物，或关节内注射糖皮质激素类药物。所述的疾病改善疗法采用那些通过影响机体免疫反应减轻关节炎症的药物。疾病改善性药物包括氨甲喋呤、硫唑嘌呤、金盐类、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶。不幸的是，这些疗法均引起严重的副作用并且不特别有效。例如，糖皮质激素通常是直接对抗局部炎症，即直接治疗关节炎内的炎症细胞。这种途径的糖皮质激素治疗方式给机体带来严重的副作用，其中包括对骨骼和肌肉的影响。

现惊奇地发现，具有极低全身性作用的糖皮质激素物经口服或直肠给药可有效控制关节炎。

发明概述

本发明提供具有极低全身性作用的糖皮质激素物在制备用于关节炎非局部治疗中的口服或直肠给药的药物中的应用。

本发明还提供一种治疗关节炎患者或人以外哺乳动物的治疗方法，该方法包括将治疗有效量的糖皮质激素非局部地口服或直肠施用于人或人以外的哺乳动物，所用糖皮质激素具有极低的全身性作用。

本发明还提供一种含有与可药用稀释剂、辅料或载体相结合并具有极低全身性作用的糖皮质激素物的药物组合物，该组合物适用于关节炎的非局部治疗。发明详述

本发明适宜治疗人或人以外的哺乳动物所患有的类风湿性关节炎、外周不全性关节炎(oligoarthritis)、外周性关节病或脊椎关节病，尤其是关节强直性脊椎炎、牛皮癣性关节病、反应性关节炎和骶髂关节炎。本发明也适于治疗人或人以外的哺乳动物所患有的肠炎相关性关节炎症状。

适合本发明治疗的非人类哺乳动物包括家畜类哺乳动物，例如猫、狗、马、绵羊和牛。

本发明所用的糖皮质激素物优选是一种首过代谢至少为90％的糖皮质激素物。利用Andersson，P等人在Xenobiotica(1987)17：35-44中描述的方法可以测出糖皮质激素物的首过代谢。

更优选的糖皮质激素物为：布地奈德、rofleponide或其衍生物、倍氯美松双丙酸酯、单丙酸倍氯米松、环索奈德、替泼尼坦、氟尼缩松、曲安奈德或丙酸氟替卡松。特别优选布地奈德。

所述糖皮质激素物为非局部施用，并且可以经口服或直肠给药。当经口服给药时，一般是以片剂、丸剂、胶囊、糖浆、粉剂或颗粒剂的形式经食道给药；当经直肠给药时，给药任选地采用栓剂或灌肠剂。

糖皮质激素可单独施用，或者将其与可药用稀释剂、辅料或载体混合成为药物组合物给药。特别优选的组合物中不合有会引起副作用(例如过敏反应)的原料。

可以与糖皮质激素混合的有：辅料或载体，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(如土豆淀粉、玉米淀粉和支链淀粉)、纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡和/或石蜡；随后将混合物压片。若需得到包衣片剂，可将按照上述方法制备的芯片用糖的浓溶液包衣，所述糖的浓溶液中含有例如阿拉伯胶、明胶、滑石和/或二氧化钛。此外，可以用溶于易挥发性有机溶剂中的适当聚合物对片剂进行包衣。所述片剂优选具有肠溶包衣，目的是将糖皮质激素释放在肠下段内。采用EP-A-502092、WO 95/08323或WO 97/27843所公开的方法制备适宜的胶囊剂。

为了制备软明胶胶囊，可将糖皮质激素物与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以包含采用上述片剂赋形剂(例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、纤维素衍生物)或明胶的颗粒状物质。

适合口服给药的液体制剂可以是糖浆或悬浮液的形式，例如含有糖皮质激素物并且余量为糖与乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物的溶液。此类液体制剂任选地含有着色剂、矫味剂、糖精以及作为增稠剂的羧甲基纤维素或其他本领域已知的赋形剂。

直肠用灌肠制剂可以是糖皮质激素物在可药用载体中的简单悬浮液形式，或者是直肠用泡沫制剂形式，例如那些在EP-A-46855中公开的形式。

糖皮质激素物的优选给药剂量为0.1至40mg，更优选0.5至20mg，最优选1至10mg，并且给药既可以是单剂量，也可以是每天2至4次的分用剂量。本发明中用于口服给药的药物组合物适宜制成这样一种方式，也就是该组合物在小肠下段或大肠上段释放所述糖皮质激素物。优选制备可在小肠下段第3节或大肠上段第4节释放糖皮质激素物的组合物。

本发明通过下列实施例说明，其中口服给药的布地奈德采用在EP-A-502092中公开的EntocortTM制剂。

                     实施例1

本实施例以1名36岁的男子为对象，该男子患有长达7年的骶髂关节炎和外周不全性关节炎，并且已接受了多种不成功的抗炎和疾病改善性药物(例如非甾类抗炎药物、泼尼松龙和氨甲蝶呤)的治疗。

在治疗开始前，该患者左膝和左踝肿胀并且表现出炎性骶髂关节的临床症状，并已无法工作达8个月。其初始的清晨强直率、关节指数、脊椎活动情况及关节疼痛情况均列于表1中。

该患者在开始时接受每天1次每次9mg布地奈德且为期4周的第一期治疗，随后将日剂量减少至6mg。2个月后的治疗结果列于表1中。在停止本发明所述治疗2个月后，该患者的病情恶化。

                              表1

试验	治疗前	治疗后
			清晨强直率/分钟	120	20
关节炎指数	127	0
			脊椎活动情况/厘米	1	4
关节疼痛情况：静止时/运动时	5/9.5	1.5/1.5

清晨强直的正常值为0分钟。利用正常值为0的Lansbury指数测出关节炎指数。用正常值为5至6厘米的Shober氏试验测出脊椎活动情况。静止和运动时的关节疼痛是以VAS(视同源量表)进行评估，其中0代表无疼痛，而10表示疼痛极其严重。

                        实施例2

本试验以一名43岁的男子为对象，该男子患有历时12年的关节强直性脊椎炎，并且已接受了非甾类抗炎药物和疾病改善性药物(例如柳氮磺胺吡啶和氨甲喋呤)的治疗但不成功。试验开始时，该患者的左膝、两踝和两侧胸锁以及骶髂关节均为临床性发炎并且具有表2所示的症状。

该患者接受每天1次每次9mg的布地奈德，并且自治疗开始1个月后，其症状出现如表2所示的明显改善。停止所有治疗1个月后，该患者的病情恢复到治疗开始时的状态。

                              表2

试验	治疗前	治疗后
			清晨强直率/分钟	270	0
关节炎指数	127	80
			脊椎活动情况/厘米	2.5	3.5
关节疼痛情况：静止时/运动时	8/8	1/1.7
			ESR率/mm/h	85	30
C-反应蛋白质/(mg/l)	140	25

除用ESR(红细胞沉降率)测定试验炎症活性以外，按照与实施例1相同的方式进行上述试验，其中ESR的正常值低于5mm/h，并且C-反应蛋白质的血浆浓度通常低于10mg/L。

                      实施例3

本实施例以一名71岁的妇女为试验对象，该妇女患有手部和足部的发展性小关节炎症，并且在18个月前在两个腕关节、所有指关节以及踝关节处开始出现对称性炎症。她被诊断为患有类风湿性关节炎。

该妇女接受每天1次每次9mg布地奈德的治疗。其初始症状以及治疗4个月后的结果如表3所示。

                      表3

试验	治疗前	治疗后
			清晨强直率/分钟	180	0
关节炎指数	205	0
			ESR率/mm/h	70	16
C-反应蛋白质/(mg/l)	41	10

按照与实施例1和2相同的方法对上述症状进行测定。

                      实施例4

本实施例以一名47岁的先前健康且未患任何关节病的男性患者为对象，该男子在两踝和两足的跗骨间关节中出现关节炎性反应发展。并且逐渐发展成为左膝关节炎和两侧跟腱炎。用非甾类抗炎药物和泼尼松龙治疗该患者可使其关节疼痛得到一定缓解。入院4个月后，确诊为HLA-B27相关性反应性关节炎。在用9mg/次/天的布地奈德治疗3周后，其跟腱炎消失并且症状得到显著改善，正如表4所示。

                     表4

试验	治疗前	治疗后
			清晨强直率/分钟	120	60
关节炎指数	112	6
			Ritchie指数	9	4

其中Ritchie指数是一个交替关节炎指数。

                     实施例5

本实施例以一名22岁的男性患者为对象，该男子患有8年的HLA-B27相关性骶髂关节炎和外周性关节病。该患者已接受了多种药物-氨甲蝶呤、柳氮磺胺吡啶、金盐和泼尼松龙的治疗，但未产生任何明显的疾病改善作用。住院后，该患者出现直接的骶髂关节疼痛以及左膝和左踝炎症。骶髂放射照片显示为骶髂关节炎。用布地奈德以9mg/次/天的用量治疗2周后该患者的病情开始改善，并且随后用布地奈德临床治疗6周后，其病情显著改善，参见表5。

                         表5

试验	治疗前	治疗后
			清晨强直率/分钟	180	0
关节炎指数	127	0
			Ritchie指数	3	0
关节疼痛：静止时/运动时	9.5/8	0/0

                         实施例6

本实施例以一名48岁的男性患者为对象，该男子患有弥散性关节疼痛和清晨强直。该患者病情恶化因而被收容入院。他患有指关节(掌指关节和邻近指(趾)间关节)和左腕关节的隆凸对称性滑膜炎。其类风湿因子试验为阳性并被确诊为类风湿性关节炎。该患者接受9mg/次/天布地奈德的治疗，在4周后该患者病情得到控制，如表6中的数据所示。在另一为期4周的治疗后，其病情进一步得到改善并且能够重新工作。

                      表6

试验	治疗前	治疗后
			清晨强直率/分钟	120	60
关节炎指数	64	0
			Ritchie指数	8	5

                       实施例7

本实施例以一名73岁的妇女为对象，该妇女所患的关节肿胀及关节疼痛已长达5个月左右。入院后，该妇女指关节、两膝和左踝均为对称性肿胀。该患者正在接受双氯酚酸钠的治疗。其类风湿因子为阳性并被确诊为类风湿性关节炎。停止双氯酚酸钠的治疗，使其接受9mg/次/天的布地奈德。3周后，患者表现显著改善，如表7所示。

                      表7

试验	治疗前	治疗后
			清晨强直率/分钟	210	15
关节炎指数	112	15
			Ritchie指数	19	5
关节疼痛：静止时/运动时	10/5	0/0

                       实施例8

本实施例以一名73岁的男子为对象，该男子的双手指关节(掌指关节、邻近指(趾)间关节)和腕关节患有2周的速发型进行性炎症。他被确诊为类风湿性关节炎。经过用9mg/次/天布地奈德治疗后，该患者在14天后感觉转好，并且在用布地奈德治疗3周的第一期临床中患者的情况开始正常化(参见表8中的关节炎指数和Ritchie指数)。在随后为期3周的第二期临床治疗中，患者的病情在临床症状和实验数据(参见表8的关节疼痛)上均得到进一步改善。

                         表8

试验	治疗前	治疗后
			关节炎指数	90	0
Ritchie指数	16	2
			关节疼痛：静止时/运动时	7/7	1/1

Claims (15)

1.具有极低全身性作用的糖皮质激素物在制备用于非局部治疗关节炎的口服或直肠给药的药物中的应用。

2.权利要求1所述的应用，其中所述药物适用于类风湿性关节炎或脊椎关节病的治疗。

3.权利要求1或2所述的应用，其中所述药物适用于关节强直性脊椎炎的治疗。

4.权利要求1、2或3所述的应用，其中所述药物含有一定量的可提供0.1至40mg日剂量的糖皮质激素物。

5.权利要求4所述的应用，其中所述药物以单次日剂量给药或以2至4个分剂量给药。

6.一种治疗关节炎患者的方法，该方法包括：将治疗有效量的全身性作用极低糖皮质激素非局部地口服或直肠施用于人或人以外的哺乳动物。

7.权利要求6所述的方法，其中所述患者患有类风湿性关节炎和脊椎关节病。

8.权利要求6或7所述的方法，其中所述患者患有关节强直性脊椎炎。

9.权利要求6、7或8所述的方法，其中该方法包括施用一定量的可提供0.1至40mg日剂量的糖皮质激素物。

10.权利要求9所述的方法，其中以单次的日剂量或以2至4个分剂量施用所述糖皮质激素物。

11.一种适用于关节炎非局部治疗药物的组合物，该组合物含有与可药用稀释剂、辅料或载体相配合并且具有极低全身性作用的糖皮质激素物。

12.权利要求11所述的组合物，该组合物适用于类风湿性关节炎或脊椎关节病的治疗。

13.权利要求11或12所述的组合物，该组合物适用于关节强直性脊椎炎的治疗。

14.权利要求11、12或13所述的组合物，其中该组合物含有一定量的可提供0.1至40mg日剂量的糖皮质激素物。

15.权利要求14所述的组合物，其中所述药物以单次的日剂量或以2至4个分剂量给药。