FI84697B - Foerfarande foer framstaellning av en farmakologisk komposition med derivat av peroxidifosforsyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en farmakologisk komposition med derivat av peroxidifosforsyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84697B FI84697B FI852504A FI852504A FI84697B FI 84697 B FI84697 B FI 84697B FI 852504 A FI852504 A FI 852504A FI 852504 A FI852504 A FI 852504A FI 84697 B FI84697 B FI 84697B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- parts
- ester
- pdp
- pbs
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 title description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 title 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 23
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 22
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 4
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NUGJFLYPGQISPX-UHFFFAOYSA-N peroxydiphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OOP(O)(O)=O NUGJFLYPGQISPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N butyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 33
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 102100039167 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 101710106699 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000001572 5'-adenylyl group Chemical group C=12N=C([H])N=C(N([H])[H])C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 description 4
- 125000001417 5'-guanylyl group Chemical group C=12N=C(N([H])[H])N([H])C(=O)C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 3
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100028789 Arabidopsis thaliana PBS1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100191768 Caenorhabditis elegans pbs-4 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100028791 Caenorhabditis elegans pbs-5 gene Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012480 LAL reagent Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000609860 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229910003873 O—P—O Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012454 limulus amebocyte lysate test Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003639 thymyl group Chemical group C1(=CC(C)=CC=C1C(C)C)* 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 84697
Menetelmä peroksidifosforihapon johdannaiseen perustuvan farmakologisen koostumuksen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisen koostumuksen valmistamiseksi.
Syöpätauti on tulosta malignien tuumoreiden kasvamisesta. Syöpävitsauksen lieventämiseen ja voittamiseen on uhrattu valtava määrä lääketieteellistä tutkimustyötä. Syöpälääkettä ei ole vielä tänään keksitty. Mutta paljon on kuitenkin opittu siitä mekanismista, jonka avulla lämminveriset eläimet välttävät syöpään sairastumisen. Esillä oleva keksintö perustuu tähän tietoon ja tarjoaa materiaalia, jonka avulla voidaan inhiboida tuumorin kasvu, ja menetelmän tällaisen kasvun inhiboimiseksi.
Imettäväisten ruumiin nesteissä olevia soluja ovat lymfosyytit, monosyytit, makrofagit ja polymorfonuklaarisolut. Nämä solut toimivat luonnon vartioimissysteeminä tuumorin kasvua vastaan alemmista imettäväisistä kuten jyrsijöistä aina ihmisiin saakka. Viime vuosina on havaittu, että eräs tietty lymfosyyttien tai lymfoidisolujen subpolulaatio, jota kutsutaan nimellä "Natural Killer" eli "luonnolliset tappajat" tai "NK"-solut, tuhoavat tuumorisoluja ja estävät tällä tavoin syövän kehittymisen. Ilmeisten todisteiden perusteella oletetaan, että NK-soluilla on sytolyyttinen vaikutus, joka on sukua aktiivista happea kehittävien aineiden kuten vetyperoksidin (H2O2) tai happea sisältäviä radikaaleja, esimerkiksi hydrok-syylianionia (.OH) Ja superoksidianionia (02*) kehittävien aineiden toiminnalle. NK-soluja ja aktiivisen hapen ilmiötä on selostanut Herberman et ai., Science, osa 214, lokakuun 2. päivältä 1981, sivut 24-30; Roder et ai.; Nature, osa 298, elokuun 5. päivältä 1982, sivut 569-572; Nathan et ai., Journal of Immunology, osa 129, no 5, marraskuu 1982, sivut 2164-2171; ja Mavier et ai., Journal of Immunology, osa 132, no 4, huhtikuu 1984, sivut 1980-1986.
On tietenkin olemassa useita yhdisteitä, jotka vapauttavat happilajeja. Kuitenkaan tämä seikka ei yksinään ole merkin 2 84697 nyt sitä, että tällainen yhdiste voitaisiin tuoda ruumiiseen täydentämään NK-solujen toimintaa, tai sinne missä tuumorin kehittyminen ei vielä esiinny riittävän voimakkaana, aikaansaamaan NK-solujen toiminnan ja estämään tuumorin kasvu. Yhdisteet, jotka vapauttavat aktiivisia happilajeja, tekevät sen tavallisesti nopeasti, kun taas tehokkuus tuumorin kehittymistä vastaan lämminverisillä eläimillä näyttäisi vaativan ainakin hitaampaa ja kauemmin jatkuvaa vapautumisnopeutta. Tähän keksintöön asti tätä ei ole saatu tehokkaasti aikaan. Kun hapen vapautuminen on liian nopeata, saattavat vaikutuksen kohteeksi joutua sekä tuumori- että normaalit solut.
US-patentissa 4 041 149 on selostettu eräs seos erilaisissa muodoissa, mm. hammashoitotabletteina, joka estää pahan suunha-jun syntymisen ja jossa vaikuttavana aineosana oli peroksidi-fosfaatti. Peroksidifosfaattiyhdiste eroaa useimmista happea synnyttävistä yhdisteistä siinä, että se ei aiheuta vetyperoksidin alkupurkausta. Päinvastoin se vapauttaa vetyperoksidia hitaasti, niin että kun ekvivalentteja konsentraatioita verrataan vetyperoksidiin, on peroksidifosfaatin vapauttaman hapen määrä yksi kymmenesosa vetyperoksidin vapauttaman hapen määrästä. Lisäksi vain noin 50 % aktiivisesta hapesta vapautuu 20 tunnin kuluessa 25°C:ssa alkalisen fosfataasin tai happaman fosfataasin läsnäollessa, joita kumpiakin on lämminveristen eläimien, kuten hiirien, rottien, ihmisten ym. ruumiissa.
Tämän keksinnön etuna on se, että tuumorin kasvu inhiboidaan tuumorisoluissa in vitro ja todellinen malignin tuumorin kehittyminen inhiboidaan in vivo lämminverisillä eläimillä, kuten jyrsijöillä ihmisiin asti. Keksinnölle on siten pääasiassa . .. tunnusomaista se, mitä sanotaan patenttivaatimuksen 1 tunnus- merkkiosassa.
Keksinnön etuna on vielä sekin, että se tarjoaa menetelmiä, joiden avulla voidaan inhiboida tuumorin muodostuminen tuomalla hitaasti happea vapauttavaa ainetta elävään isäntäeläimeen.
Tämän keksinnön erään aspektin mukaan se koskee menetelmää, jonka avulla voidaan inhiboida tuumorin muodostuminen, jossa on maligneja 3 84697 tuumorisoluja, siten, että annetaan lääkkeeksi ei-toksinen, noin 0,1-6 g annosmäärä lämminverisen eläimen ruumiinpainon kiloa kohti ei-toksista, vesiliukoista,farmaseuttisesti vaaratonta yhdistettä, joka on peroksidifosforihapon johdannaista liuotettuna tai dis-pergoituna johonkin farmaseuttiseen kantaja-aineeseen, lämminveriselle isäntäeläimelle oraalisesti lääkekuurina, jossa annetaan noin 0,1-6 g mainittujen lämminveristen eläimien ruumiinpainokiloa kohti päivässä.
Tämän keksinnön erään lisäaspektin mukaan se koskee menetelmää, jonka avulla inhiboidaan tuumorin kehittyminen siten, että annetaan sys-teemisesti seosta, jossa on ei-toksinen annosmäärä, noin 0,1-2 g lämminverisen eläimen ruumiinpainokiloa . kohti, jolla on maligneja tuumorisoluja, ei-toksista vesiliukoista farmaseuttisesti sopivaa yhdistettä,joka on peroksidifosforihapon johdannaista liuotettuna tai dispergoituna johonkin farmaseuttiseen kantaja-aineeseen lämminveriselle isäntäeläimelle lääkekuurina, jossa annetaan noin 0,1-2 g mainitun lämminverisen eläimen ruumiinpainokiloa kohti.
Peroksidifosfaattiyhdiste (PDP) on ei-toksisen farmaseuttisesti vaarattoman yhdisteen muodossa, joka on parempi kuin edellä mainitussa US-patentissa 4 041 149 mainittu suola. Yhdisteet ovat alkalimetalli-(esimerkiksi litium, natrium ja kalium), maa-alkalimetalli- (esi-- merkiksi magnesium, kalsium ja strontium), sinkki- ja tinasuoloja *: samoin kuin orgaanisia peroksidifosfaattiestereitä, kuten : kyyli-,adenylyyli-, guanylyyli-, sytosylyyli- ja tymylyyli-estereitä : : : ja myös kvaternäärisiä ammonium- ym suoloja. Epäorgaanisista suo loista pidetään parhaina alkalimetallisuoloja, erikoisesti kalium-suolaa. Tetrakalium-peroksidifosfaatti on stabiili, hajuton, hienojakoinen, vapaasti soluva, valkoinen, ei-hygroskooppinen kiteinen aine, jonka molekyylipaino on 346,35 ja aktiivisen hapen pitoisuus 4,6 %. Tetrakalium-peroksidifosfaatti on 47-51-prosenttisesti vesiliukoinen o°-61°C:ssa, mutta liukenematon tavallisiin liuottimiin kuten asetonitriili, alkoholit, eetterit, ketonit, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ym. 2-prosenttisen vesiliuoksen pH on noin 9,6 ja sen kyllästetyn liuoksen pH on noin 10,9. 10-prosenttinen vesi-liuos 25°C:ssa ei osoittanut aktiivisen hapen häviämistä neljän kuukauden kuluttua; ja 50°C:ssa 10-prosenttinen liuos menetti 3 % aktiivista happea 6 kk aikana.
4 84697
Orgaaniset suolat voivat olla erikoisen sopivia annettaviksi maligne-ja tuumoreja vastaan. Orgaanisista estereistä pidetään parhaina niitä, jotka antavat hydrofobisia ominaisuuksia, kuten 2~al^Yylira_ dikaali ja niitä, jotka helpottavat solujen nopeata peroksidifos-faattipuoliskon vastaanottamista, kuten adenylyyli, guanylyyli, sy-tosylyyli ja tymylyyliesterit.
Oraalisesti nautittaviksi sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita ovat päällystetyt tabletit, jotka on tehty aineesta, joka kestää rikkoutumatta vatsahappoja mahalaukun pH:ssa (noin 1-3), sillä nämä vatsahapot inaktivoisivat peroksidifosfaatin. Kantaja-aineet, joiden sisällä on tabletoituina granuloina peroksidifosforihapon suolan kiinteää ainetta, annetaan liuota mieluummin suoliston nesteisiin, joiden pH on korkeampi (noin 5,5-10), ja jotka eivät in-aktivoi peroksidifosfaattia, vaan jättävät sen fosfataasin entsy-maattisen vaikutuksen alaiseksi, jota on ihmisissä ja muissa lämminverisissä eläimissä. Edullinen tablettien päällystysliuos sisältää rasvahappoesteriä kuten N-butyylistearaattia (tyypillisesti noin 40-50, mieluummin noin 45 paino-osaa), vahaa kuten karnaubavahaa (tyypillisesti noin 15-25, mieluummin noin 20 paino-osaa), rasvahappoa kuten steariinihappoa (tyypillisesti noin 20-30 osaa, mie-luummin 25 paino-osaa) ja selluloosaesteriä kuten selluloosa-ase-taattiftalaattia (tyypillisesti noin 5-15, mieluummin noin 10 paino-osaa) ja orgaanista liuotinta (tyypillisesti noin 400-900 osaa) .
Muita edullisia päällystysaineita ovat sellakka ja kopolymeerit, jot-' ka muodostuvat maleiinianhydridistä ja etyleeniyhdisteistä kuten polyvinyylimetyylieetteri. Tällaiset päällykset ovat erilaisia kuin tabletit, jotka murtuvat suuontelossa, ja joissa tablettiaines sisäl- _____ tää tyypillisesti noin 80-90 paino-osaa mannitolia ja noin 30-40 paino-osaa magnesiumstearaattia.
Peroksidifosfaattisuolan tabletoituja granuloita muodostetaan se-koittamalla noin 30-50 paino-osaa peroksidifosfaattisuolaa noin : 45-65 paino-osan kanssa polyhydroksisokerikiteitä kuten mannitolia ja kostutetaan noin 20-35 paino-osan kanssa polyhydroksisokeriyh-disteen liuosta, kuten esimerkiksi sorbitolin liuosta, seulotaan oikeaan kokoon, sekoitetaan noin 20-35 paino-osaa sitovaa ainetta kuten magnesiumstearaattia mukaan ja puristetaan granulat tableteiksi puristuskoneen avulla. Tabletoidut granulat päällystetään suih- s 84697 kuttamalla niihin päällystysaineen liuoksen vaahtoa ja kuivataan liuottimen poistamiseksi. Tällaiset tabletit eroavat hammashoito-tableteista, jotka ovat tyypillisesti puristettuja granuloita ilman erikoista suojaavaa päällystä.
Kun lääkekuuri on määrätty annettavaksi oraalisesti nautittavaksi, on tehokas peroksidifosfaatin annostus noin 0,1-6 g/kg ruumiin painokiloa päivässä; kun antaminen tapahtuu systeemisesti, kuten intramuskulaarisesti, intraperitoneaalisesti tai intravenöötti-sesti injektoimalla, annostus on noin 0,1-2 g/kg ruumiin painokiloa päivittäin.
Fysiologisesti sopivat pyrogeenivapaat liuottimet ovat sopivia kantaja-aineita käytettäviksi tekniikasta tunnetulla tavalla systeemiseen lääkkeen antamiseen. Suolaliuos, joka on puskuroitu fosfaatin avulla fysiologiseen pH-arvoon noin 7-7,4 on parhaana pidetty kantaja-aine systeemiseen lääkkeen antamiseen. Tällaiset liuottimet ovat erilaisia kuin vesi-kostutusai-neet,joita käytetään tyypillisesti hampaanpuhdistusaineissa. Tällainen liuos valmistetaan tyypillisesti steriloimalla deponoitua tislattua vettä, kontrolloidaan ei-pyrogeenisyyden varmis-tamiseksi käyttäen Limulus Amebosyytti-lysaatti (LAL)-testiä, jonka ovat selostaneet Tsuji et ai, "Pharmaceutical Manufacturing", lokakuu 1984, sivut 35,41, ja lisätään sitten fosfaattipuskuria (pH esimerkiksi noin 8,5-10), joka on tehty pyrogeenivapaaseen steriiliin veteen ja noin 1-100 mg peroksidifosfaattiyhdisteen johdannaista ja natriumkloridia konsentraatioon noin 0,5-1,5 paino-%. Liuos voidaan pakata lääkepulloihin käytettäväksi uudel-leensteriloinnin jälkeen mikrohuokossuodattimen läpi. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää muita liuoksia kuten Ringer'in liuosta, joka sisältää 0,86 paino-% natriumkloridia, 0,03 paino-% kalium-kloridia ja 0,033 paino-% kalsiumkloridia.
Peroksidifosfaattiyhdiste (PDP) vapauttaa vetyperoksidia hitaasti fosfataasientsyymien läsnäollessa seuraavan yhtälön mukaisesti: 6 84697 « « fosfataasit H H2° H2°2*P04~3 X.-O-P-O-O-P-O tostataasit -0-0-P-0----->
4 I I I
0 0 0- jossa X on ei-toksinen farmaseuttisesti vaaraton kationi tai täydentää orgaanisen esterin puoliskon. Fosfataasia, joka hajottaa peroksidifosfaatin, on läsnä syljessä samoin kuin plasmassa, suolistonesteissä ja valkoisissa verisoluissa. Hidas hapen vapautuminen on erikoisen tehokas täydentämään NK-solujen vaikutusta maligneja tuumorisoluja vastaan, jotka vastaavat peroksidifos-faattiterapiaan. Kun lämminverisiä eläimiä käsitellään PDPrllä kyseessä olevan keksinnön mukaisesti, on edullista noudattaa lääkekuuria, jossa hoito jatkuu ainakin siihen asti kunnes tuumoreissa on tapahtunut regressiota.
Seuraavat vertailevat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki määrät ovat painomääriä, ellei toisin ilmoiteta.
Esimerkit Esimerkki 1
In vitro-tutkimus PDP:n sytotoksisesta vaikutuksesta tuumoriin .·· . Tässä tutkimuksessa tutkitaan PDP:n vaikutuksia eri konsentraa-‘ tioilla hiiren myeloman solujen kasvuun (SP2*-linja) (taulukko 1) . Ihmisen ienfibroblasteja käytetään normaalien solujen kontrolleina (taulukko 2). Soluja kasvatetaan Dulbecco’n muunnellussa Eagles’in väliaineessa, johon on lisätty täydennykseksi 10 % naudan sikiön seerumia, 1 X MEM-vitamiineja, 1 XL-glutamiinia, 1 X-NEAA-, 1 X-gentamysiiniä. Niitä inkuboidaan 37°C:ssa kostute- J 5 tussa (X^-atmosfäärissä. Noin 1 - 3 x 10 solua pannaan kuhunkin 25 mikrotiitterilevyn syvennykseen, jotka sisältävät kukin /. 2 ml väliainetta. Lisätään PDP:ä (kaliumsuolaa) eri konsentraa- tioissa.
'· · - Inkuboinnin jälkeen määrätään solun elinkelpoisuus siirtämällä ·:··· pois tasamääriä syvennyksistä taulukossa 1 esitetyn ajan kuluessa. Elinkelpoisuus määrätään trypaanisinin poissulkemistestin avulla. Tuoretta väliainetta lisätään kuhunkin syvennykseen ^ 84697 joka päivä kasvulle välttämättömien olosuhteiden ylläpitämiseksi. Inhibitio laskettiin vertaamalla elossa olevien solujen prosentuaaliseen määrään fosfaattipuskuria sisältävässä suolaliuoksessa (PBS) versus PDP. Datat on koottu taulukkoon 1.
Taulukko 1 PDP:n vaikutukset hiiren myelomasoluihin (SP^-linja)
Hoito N Solujen lukumäärä x 10^ % elinkelpoisia _ _ _(72 h kuluttua) _soluja
Kontrolli (PBS) 4 8,98 + 0,14 100 % PDP pH 7,0 100 yg/ml 4 1,86+0,14 47 500 yg/ml 4 1,33 + 0,03 33 1000 yg/ml 4 1,07+0,17 29 2500 yg/ml 4 0,48 + 0,15 12 Nämä tulokset osoittavat, että verrattuna puskurikontrolliin on PDP:n kaliumsuola hyvin sytotoksista ja inhiboi hiiren myeloman (syövän) soluja.
Taulukko 2 esittää vaikutuksia normaaleihin soluihin (ihmisen ienfibroblastisoluihin).
Taulukko 2 PDP:n vaikutukset ihmisen ienfibroblastiin
Hoito N Elinkelpoisten-solujen % elinkelpoisia lukumäärä x 10”* soluja _ _ (72 h kuluttua)_ _
Kontrolli (PBS) 4 2,67 + 0,17 100 PDP pH 7,0 100 yg/ml 4 2,61 + 0,16 98 500 yg/ml 4 2,58 + 0,13 97 1000 yg/ml 4 2,12 _+ 0,15 79 2500 yg/ml 4 1,97+0,11 74
Datat taulukossa 2 eivät esitä mitään huomattavaa vaikutusta solun kasvuun konsentraatiolla 100-500 y.g/ml PDP:ä, mutta että jopa normaaleilla soluilla elinkelpoisuus on vähentynyt konsentraa-tioilla 1000 ja 2500 yg/ml. On huomattava, että vaikutus myeloma- 8 84697 tuumorin soluihin (taulukko 1) jopa korkeilla konsentraatioilla on selvempi kuin vaikutus normaaleihin soluihin (taulukko 2).
Samankaltaisia tuloksia saadaan PDP:n litium-, natrium-, magnesium-, kalsium-, strontium-, sinkki- ja stannosuoloilla, orgaanisella peroksidifosfaatilla samoin kuin PDP:n C^_^2-alkyyli-, adenylyyli-, guanylyyli-, sytosylyyli-, tymylyyliestereillä ja tetrametyyli-ammoniumsuolalla.
Esimerkki 2 PDP:n, kaliumpyrofosfaatin (KPP) ja PBS:n (fosfaatilla puskuroidun suolaliuoksen) vaikutukset tuumorin kasvuun in vivo_
Seitsemänkymmentäviisi geneettisesti identtistä Balb/C hiirtä, joiden keskimääräinen paino oli 20 g + 3 g 25 eläimen ryhmissä käsiteltiin: a) kontrollin vuoksi fosfaatilla puskuroidulla suolaliuoksella (PBS); b) kaliumperoksidifosfaatilla (PDP) ja PBS:llä, pH 7,0; ja c) kaliumpyrofosfaatilla (KPP) ja PBSrllä fosfaattikontrollin vuoksi. Kukin eläin saa 0,2 ml Pristane'a intraperitoneaalisesti (i.p.) malignien SP2_solujen (hiiren myelomacarcinoman tuumorisolujen) istuttamista varten eläimiin. Kolmen viikon kuluttua eläimet joutuvat oraalisesti nautittavaan hoitokuuriin seuraavasti: ryhmä a) saa i.p. 0,2 ml PBS; ryhmä b) saa 2,0 mg PDP suspendoituna 0,2 ml:aan PBS, ja ryhmä c) saa 2,0 mg KPP 0,2 ml:ssa PBS, kolmena peräkkäisenä päivänä. 48 h kolmannen injektion antamisesta kuhunkin eläimeen ympätään (i.p.) 2-3 x 10^ S?2!n solua (hiiren tuumorisoluja, hiiren myeloma).
Sen jälkeen eläimille annetaan vastaavia aineita, kerran päivässä viitenä päivänä/viikko, eli a) PBS, b) PDP tai c)KPP. Eläimistä tutkitaan tuumorin kehittyminen ja kuolemat joka viikko. Datat analysoitiin käyttäen Mantel-Haenszel-menetelmää (Statistical : Aspects of the Analysis of Data from Retrospective Studies of
Disease, J. National Cancer Institute, osa 3, 719-748, 1959).
Datat taulukoissa 3, 4 ja 5 ilmoittavat, että PDP on selvästi tehokas kontrolloimaan tuumorin kasvua hiirissä, kun sitä verrataan PBS:ään tai KPP:hen, mikä todistaa sen, että tuumorin kasvua inhiboiva vaikutus johtuu aktiivisen happilajin kehittämisestä, eikä fosfaatista.
9 84697
Taulukko 3 PBS1 versus KPP2
Kymmenen viikon tutkimus tuumorin kehittymisestä
Viikko Käsittely Tuumori ja Ei tuumoria Riskiryhmä _ _ kuolema _ _ 1-4 PBS 11 14 25 KPP 10 15 25 5 PBS 4 10 14 KPP 4 11 15 6 PBS 5 5 10 KPP 2 9 11 7 PBS 2 35 KPP 4 59 8 PBS O 33 KPP 1 45 9 PBS 2 13 KPP 3 14 10 PBS 1 0 1 KPP O 11
Mantel-Haenszel khi-neliö = 0,36 ja 1, d.f., P = 0,55 Erotussuhde = 1,34 Nämä tulokset eivät ole merkityksellisiä, eivätkä todista merkittävää eroa PBS:n ja KPP:n välillä tuumorin kehittymisen vähentämisessä eläimillä.
PBS = Fosfaattipuskuria sisältävä suolaliuos 2 KPP = Kaliumpyrofosfaatti 10 84697
Taulukko 4
Kymmenen viikon tuumori-tutkimus PBS1 versus PDP2
Viikko Käsittely Tuumori ja Ei tuumoria Riskiryhmässä _ _ kuolema _ _ 1-4 PBS 11 14 25 PDP 2 23 25 5 PBS 4 10 14 PDP 4 19 2 3 6 PBS 5 5 10 PDP 5 14 19 7 PBS 2 25 PDP 2 13 14 8 PBS 033 PDP 2 10 12 9 PBS 213 PDP 3 7 10 10 PBS 1 O 1 PDP 167
Mantel-Haenszel khi-neliö = 10,40 ja 1, d.f., P = 0,001.
Erotussuhde = 3,66.
Nämä datat osoittavat, että PBS-kontrolliryhmässä tuumorit kehit---- tyvät selvästi nopeammin kuin PDPrllä käsitellyissä eläimissä (P = 0,001) .
PBS = fosfaattipuskuria sisältävä suolaliuos 2 PDP = kaliumperoksidifosfaatti.
11 84697
Taulukko 5
Kymmenen viikon tuumoritutkimus KPP* versus PDP***
Viikko Käsittely Tuumori ja Ei tuumoria Riskiryhmässä _ _ kuolema _ _ 1-4 KPP 10 15 25 PDP 2 23 25 5 KPP 4 11 15 PDP 4 19 23 6 KPP 2 9 11 PDP 5 14 19 7 KPP 45 9 PDP 2 14 14 8 KPP 14 5 PDP 2 10 12 9 KPP 31 4 PDP 3 7 10 10 KPP 0 1 1 PDP 16 7
Mantel-Haenszel khi-neliö = 5,86 ja 1, d.f., P = 0,02.
Erotussuhde = 2,60.
Datat osoittivat, että KPP-ryhmässä kehittyvät tuumorit selvästi ... nopeammin kuin PDP:llä käsitellyissä eläimissä (P = 0,001).
*KPP = kaliumpyrofosfaatti ***PDP = kaliumperoksidifosfaatti
Samankaltaisia tuloksia voidaan havaita, kun PBS, KPP ja PDP annetaan kukin intramuskulaarisesti ja intravenööttisesti samoissa kon-sentraatioissa PBS:ssä tai oraalisesti konsentraatiolla 1 mg/ml (0,1 %) stabiilissa kantaja-aineessa, jossa on 45 osaa N-butyyli-stearaattia, 20 osaa karnaubavahaa, 25 osaa steariinihappoa ja 10 osaa selluloosa-asetaattiftalaattia.
Samankaltaisia tuloksia saadaan muiden PDP:n epäorgaanisten suolo-jen kanssa erikoisesti litium-, natrium-, magnesium-, kalsium-, strontium-, sinkki- ja stannosuolojen kanssa. PDP:n orgaaniset suolat, erikoisesti C^_^2~alkyyli-, adenylyyli-, guanylyyli-, i2 84697 sytosylyyli-, tymylyyliesterit ja tetrametyyliammoniumsuolat ovat myös tehokkaita estämään hiirep myeloman malignien tuumorisolujen kasvua.
Esimerkki 3 500 osaa kaliumperoksidifosfaattia ja 641 osaa mannitolia sekoitetaan ja kostutetaan 32,5 osalla 10-prosenttista sorbitolin liuosta, jolloin muodostuu kosteata granulaattia, joka kuivataan 49°C:ssa ja seulotaan 12 mesh U.S.-seulan läpi (1,68 mm seulan reiät).
Sitten lisätään 35 osaa magnesiumstearaattia sideaineeksi ja muodostetaan tabletoituja granuloita puristamalla seos tablettien puris-tuslaitteella.
Tabletit päällystetään suolistossa liukenevalla päällystysliuok-sella, jonka kokoomus on seuraava:
Selluloosa-asetaattiftalaattia 120 osaa
Karnauba-vahaa 30 osaa
Steariinihappoa 10 osaa 95-prosenttista etanolia 450 osaa
Asetonia q.s. 1000 osaan Päällystäminen suoritetaan päällevalamismenetelmällä konventionaalisessa päällystyspannussa.
Kun näin valmistettuja tabletteja nautitaan suun kautta, ne kulkevat mahalaukun läpi ilman särkymistä ja päällyste liukenee sitten suolinesteissä.
Esimerkki 4
Deionoitua tislattua vettä stabiloidaan atmosfäärin paineessa 20 min ajan autoklaavissa. Jäähdyttyä sen ei-pyrogeenisyyttä testataan käyttäen Limulus Amebocyte Lysaattia (LAL), kuten ovat selostaneet Tsuji et ai "Pharmaceutical Manufacturing", lokakuu, 1984, sivut 35-41. 50 osaa kaliumperoksidifosfaattia, natriumkloridia määrä, joka vastaa 0,9-prosenttista liuosta ja 0,1 M fosfaatti-puskuria, joka sisältää K^PO^ ja ^2^0^, pH 9,4, lisätään i3 84697 pyrogeeni-vapaaseen steriiliin veteen. Liuos steriloidaan kuljettamalla se 0,5 mikrohuokossuodattimen läpi ja pakataan sitten steriileihin pulloihin.
Vaikka keksintöä on selostettu erikoisiin esimerkkeihin perustuen, on asiantuntijalle selvää, että voidaan tehdä useita muunnoksia, jotka ovat sen piirissä.
Claims (2)
1. Menetelmä farmakologisen komposition valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan n. 0,1-10 paino-% suuruisen annosmäärän myrkytöntä vesiliukoista peroksi-difosforihapon farmakologisesti hyväksyttävää ainejohdannaista sellaisen farmakologisen kantoaineen kanssa, joka muodostuu päällystetystä tablettimateriaalista, joka kestää vatsahappojen hajottavaa vaikutusta mutta hajoaa sellaisten suolistonesteiden vaikutuksesta, joiden pH on n. 5,5-10, jolloin mainittu peroksi-difosforihapon ainejohdannainen sekoitetaan kiinteän polyhydroksisokerin kanssa ja kostutetaan seos polyhydroksisokeriyhdisteen seoksella, seulotaan haluttuun kokoon, sekoitetaan joukkoon sideaine, puristetaan tabletti-maisten rakeiden aikaansaamiseksi ja päällystetään tabletti-rakeet ruiskuttamalla niihin kerros päällystysliuosta, joka kerros ei hajoa eikä liukene vatsahappojen vaikutuksesta mutta liukenee suolistonesteisiin, joiden pH on n. 5,5-10, jolloin mainitun farmakologisen kantoaineen muodostaman tablettimateriaalin päällystys käsittää n. 40-50 paino-osaa rasvahappoesteriä, edullisesti N-butyylistearaattia, n. 15-25 paino-osaa vahaa, edullisesti carnaubavahaa, n. 20- 30 paino-osaa rasvahappoa, edullisesti steariinihappoa, ja n. 5-15 paino-osaa selluloosaesteriä, edullisesti selluloo-sa-asetaattiftalaattia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että myrkytön vesiliukoinen peroksi-difosforihapon aine johdannainen on sen Ci-C^-alkyyliesteri, adenylyylies-teri, guanilyyliesteri, sytosylyyliesteri, tymylyyliesteri tai kvaternaarinen ammoniumsuola, tai on sellaisen metallin suola, joka on alkalimetalli, maa-alkalimetalli, sinkki tai tina, edullisesti kaliumperoksidifosfaatti. 15 84697
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62506784A | 1984-06-27 | 1984-06-27 | |
| US62506784 | 1984-06-27 | ||
| US72654585A | 1985-04-24 | 1985-04-24 | |
| US72654585 | 1985-04-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852504A0 FI852504A0 (fi) | 1985-06-25 |
| FI852504L FI852504L (fi) | 1985-12-28 |
| FI84697B true FI84697B (fi) | 1991-09-30 |
| FI84697C FI84697C (fi) | 1992-01-10 |
Family
ID=27089811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852504A FI84697C (fi) | 1984-06-27 | 1985-06-25 | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologisk komposition med derivat av peroxidifosforsyra. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0623108B2 (fi) |
| KR (1) | KR880002266B1 (fi) |
| AT (1) | AT392002B (fi) |
| AU (1) | AU578104B2 (fi) |
| BE (1) | BE902732A (fi) |
| CH (1) | CH668361A5 (fi) |
| DE (1) | DE3523263A1 (fi) |
| DK (1) | DK168191B1 (fi) |
| ES (1) | ES8801122A1 (fi) |
| FI (1) | FI84697C (fi) |
| FR (1) | FR2566665B1 (fi) |
| GB (1) | GB2161074B (fi) |
| GR (1) | GR851575B (fi) |
| IE (1) | IE58434B1 (fi) |
| IL (1) | IL75518A0 (fi) |
| IT (1) | IT1209961B (fi) |
| LU (1) | LU85976A1 (fi) |
| MA (1) | MA20467A1 (fi) |
| MC (1) | MC1672A1 (fi) |
| NL (1) | NL8501840A (fi) |
| NZ (1) | NZ212301A (fi) |
| PH (1) | PH25613A (fi) |
| PT (1) | PT80707B (fi) |
| SE (1) | SE468501B (fi) |
| WO (1) | WO1986000225A1 (fi) |
| ZW (1) | ZW9585A1 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3528379A1 (de) * | 1985-08-07 | 1987-02-12 | Peter Berger | Mittel zur behandlung waessriger systeme sowie zur regenerierung von koerperzellen |
| DE3627759A1 (de) * | 1985-08-22 | 1987-03-19 | Colgate Palmolive Co | Pharmazeutische zusammensetzung zum inaktivieren bakterieller endotoxine |
| FR2586350B1 (fr) * | 1985-08-22 | 1992-05-15 | Colgate Palmolive Co | Composition pharmaceutique a base de peroxodiphosphate pour l'inhibition de la secretion d'hormone parathyroidienne |
| DE4201858A1 (de) * | 1992-01-24 | 1993-07-29 | Renschler Aloys Dr Med | Mittel zur behandlung maligner zellen |
| KR100426450B1 (ko) * | 2002-03-16 | 2004-04-13 | 박래옥 | 구연산, 알부민 및 아연을 함유한 항암 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4041149A (en) * | 1976-01-12 | 1977-08-09 | Colgate-Palmolive Company | Composition and method of controlling and preventing mouth odor |
| US4430325A (en) * | 1981-12-23 | 1984-02-07 | Colgate-Palmolive Company | Topical treatment of skin lesions |
-
1985
- 1985-06-03 DK DK248085A patent/DK168191B1/da active
- 1985-06-04 NZ NZ212301A patent/NZ212301A/en unknown
- 1985-06-04 ZW ZW95/85A patent/ZW9585A1/xx unknown
- 1985-06-11 SE SE8502876A patent/SE468501B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-13 FR FR8508957A patent/FR2566665B1/fr not_active Expired
- 1985-06-14 GB GB08515105A patent/GB2161074B/en not_active Expired
- 1985-06-14 MC MC851774A patent/MC1672A1/fr unknown
- 1985-06-14 IL IL75518A patent/IL75518A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-17 IT IT8548226A patent/IT1209961B/it active
- 1985-06-21 WO PCT/US1985/001168 patent/WO1986000225A1/en not_active Ceased
- 1985-06-24 BE BE0/215249A patent/BE902732A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 PT PT80707A patent/PT80707B/pt unknown
- 1985-06-25 FI FI852504A patent/FI84697C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 AT AT0188385A patent/AT392002B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-26 ES ES544565A patent/ES8801122A1/es not_active Expired
- 1985-06-26 LU LU85976A patent/LU85976A1/fr unknown
- 1985-06-26 MA MA20694A patent/MA20467A1/fr unknown
- 1985-06-26 KR KR1019850004549A patent/KR880002266B1/ko not_active Expired
- 1985-06-26 NL NL8501840A patent/NL8501840A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-06-26 JP JP60140118A patent/JPH0623108B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-26 AU AU44187/85A patent/AU578104B2/en not_active Ceased
- 1985-06-26 IE IE159785A patent/IE58434B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-26 DE DE19853523263 patent/DE3523263A1/de not_active Ceased
- 1985-06-27 CH CH2758/85A patent/CH668361A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-27 GR GR851575A patent/GR851575B/el unknown
-
1987
- 1987-03-11 PH PH35012A patent/PH25613A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2525478B2 (ja) | 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤 | |
| JP3536106B2 (ja) | 製剤及びその製造方法 | |
| HU227530B1 (en) | Delayed-release compositions containing risedronate and process for their production | |
| UA29513C2 (uk) | Фармацевтична композиція, що включає (е)-3,5-дигідрокси-7-[4'-4''-фторфеніл-2'-циклопропілхінолін-3'-іл]-6- гептенову кислоту | |
| IE883505L (en) | Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations | |
| NZ220097A (en) | Oral pharmaceutical preparations with acid-labile active ingredients | |
| CZ369292A3 (en) | Per-orally applicable form of a medicament for treating central states of dopamine insufficiency | |
| FI84697B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologisk komposition med derivat av peroxidifosforsyra. | |
| US4975423A (en) | Inhibition of tumor development | |
| DE4124409B4 (de) | Pharmazeutische Zubereitungen | |
| JPH07507303A (ja) | 非イオン系セルロースエーテル誘導体およびキチン由来の重合体を含む医薬用粉末組成物 | |
| CS271461B2 (en) | Method of pellet granules production with coating | |
| CA1259259A (en) | Inhibition of tumor developement | |
| CN108992456B (zh) | 含有香叶木苷硫酸酯衍生物的药物组合物及其应用 | |
| US5089265A (en) | Stabilized phytic acid compositions | |
| CA1282004C (en) | Inactivation of bacterial endotoxins | |
| US5028439A (en) | Inhibition of parathyroid hormone secretion | |
| US5034383A (en) | Inactivation of bacterial endotoxins using peroxy-diphosphate compoounds | |
| US3584126A (en) | Anthelmintic method employing phosphonate derivative | |
| JP2004043343A (ja) | 医薬組成物 | |
| GB2179255A (en) | Inhibition of parathyroid hormone secretion | |
| JPH11343244A (ja) | 経口用組成物 | |
| JPS58206522A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPH01230515A (ja) | 活性酸素生成抑制剤 | |
| JPS62123121A (ja) | 細菌内毒素の不活化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: COLGATE-PALMOLIVE COMPANY |