HUT54059A

HUT54059A - Process for producing pharmaceutical compositions containing hmg coa reductaze inhibitor and/or squalene synthetaze inhibitor for treating peripherial artheriosclerosis

Info

Publication number: HUT54059A
Application number: HU903320A
Authority: HU
Inventors: Martin Eisman
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1989-06-05
Filing date: 1990-06-04
Publication date: 1991-01-28
Also published as: EP0401705A3; CA2016467A1; AU5495090A; EP0401705A2; HU903320D0; JPH0320226A; ZA904310B; USH1286H

Description

A találmány tárgya eljárás a periferikus erek elmeszesedésének (ártériosc1 erős is obliterans) kezelésére alkalmas, a 3-bidroxi-3-meti1-glutari1-koenzim A-reduktáz és/vagy a szkvalén-szintetáz enzimek inhibitorait tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint az arterioszklerozis kezelésére ezen gyo'gyszerkészítményekke 1 .

A Harrison’s Principles of Internál Medicine című kézikönyvben [Braunwald és munkatársai (szerk.), 11. kiadás, 1987] Strandness tárgyalja a végtagok ereinek betegségeit (198. fejezet, 1040-1046), — amelyeket más kézikönyvek (például a Merek Manual, 15. kiadás, 30. fejezet, 555-557) periferikus érbetegségeknek neveznek — és a következőket írja:

Az arteriosclerosis obliterans következtében fellépő tünetek ritkán jelentkeznek hirtelen, mert a folyamat fokozatos, progresszív jellegű. A leggyakoribb tünet a lábak fizikai megterhelésekor fellépő időszakos sántítas (claudicatio intermittens), amit a működő izmok elégtelen vérellátásából eredő görcsös fájdalom okoz.

Számos különböző vegyületcsoportot ismerünk, amelyek csökkentik a szérum koleszterinszintjét. Ezek egy része a 3-hidroxi-3-meti1-glutari1-koenzim A-reduktáznak (HMG-CoA-reduktáz), a koleszterin-szintézis egyik kulcsenzimének gátlószere; ilyenek a mevastatin (US 3,983,140 szabadalmi leírás), a lovastatin (más néven mevinolin, US 4,231,938 szabadalmi leírás), a pravastatin (US 4,346,227 szabadalmi leíra's) vagy a velostatin (más néven synvinolin, US 4,448,784 és 4,450,171 szabadalmi leírások).

Más koleszterinszint-csökkentő vegyületek a HMG-CoA-reduktáz inhibitoraitól teljesen eltérő módon hathatnak. Csökkenthető a szerűm koleszterinszintje az epesavak megkötése és kiürítése útján [így hatnak az úgynevezett epeadszorbensek: a kolesztiramin, a colestipol, a DEAE-Sephadex vagy a poli(dial1i1-meti1-amin)-származékok (US 4,759,923 és US 4,027,009 szabadalmi leírások)Jvagy az úgynevezett antihiper1ipémiás szerekkel (probucol és gemfibrozi1), amelyek ténylegesen csökkentik a béta-1ipoproteinek (low density lipoprotein, LDL/P) szintjét és vagy fokozzák a LDLT a'talakulását alfa-lipoproteinekké (high density lipoprotein, HŰLT).

A már említett, US 4,759,923 számú szabadalmi leírás a poli(diai 1i1-metil-amin)-származékok epeadszorbensként való használatát más hatásmechanizmusú koleszterinszint-csökkentő szerek együttes adásával is kivitelezhetőnek tartja. A leírásban felsorolt szerek között megtalálhatjuk a clofibratot, a nikotinsavat, a probucolt, a p-amino-szalicilsavat, a neomycint vagy a mevinolint (lovastat int) is.

A szkvalén-szintetáz egy mikroszomális enzim, amely a farnezi1-pirofoszfát (FPP) reduktív dimerizáciőját katalizálja redukált nikotin-amid-dinukleotid-foszfát (NADPH) jelenlétében: a reakció eredményeként szkvalén keletkezik [Poulter és Rilling, in Biosynthesis of Isoprenoid Compounds (J. Wiley and Sons, 1981), I. kötet, 8. fejezet, 413-444], Ez az enzim a koleszterinhez vezető bioszintézis-út első lépését katalizálja, ezért szelektív gátlása nem befolyásolja az izopentenil-tRNS -hez, az ubikinonhoz és a dolikolokhoz vezető bioszintézis-utakat. Mind a szkvalén-szintetáz, mind a HMG-CoA-reduktáz aktivitását csökkenti a LDLP receptor-közvetítésíí felvétele [Faust, Goldstein és Brown, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76, 5018-5022 (1979)], ami alapot ad annak a feltételezésnek, hogy a szkvalén-szintetáz gátlása megemeli a LDLP-receptor szintezés ezen keresztül a HMG-CoA-reduktáz gátlásához vezet. Ez a mechanizmus lehetővé teszi, hogy a szkvalén-szintetáz inhibitorait a hiperkoleszterinémia és az arterioszklerózis kezelésére vagy megelőzésére használjuk fel.

Szkvalén-szintetáz· inhibitorok keresése során az egyik lehetőség a FPP-analógok tervezése. Az irodalomból tudjuk, hogy a pirofoszfátcsoport nélkülözhetetlen az enzim-szubsztrát kapcsolódáshoz, azonban ez a csoport alkalmatlan arra, hogy gyógyszermolekulák része legyen: mind kémiailag, mind biokémiailag labilis, könnyen hidrolizáIható.

?.O, de Montellano és munkatársai [J. Med. Chem. 20, 243-249 (1977)] állították elő az (.&>_) általános képletű terpenoid-pirofoszfát-származékokat (1. táblázat), amelyekről kimutatták, hogy a szkvalén-szintetáz kompetítív inhibitorai. Ezekben a vegyületekben megtalálható a FPP instabil allil-pirofoszfát észterkötése.

1. táblázat. Szubsztituált terpenoid-pirofoszfátok

Vegyület	X	Y	Z
1	ch₃	ch₃	H
2	H	H	H
3	c₂h₅	H	H
4	I	H	H
5	H	I	H
6	ch₃	H	SCH₃

Corey és Volante [J. Am. Chem. Soc. 98, 1291-1293 (1976)] az (A) és (B) általános képletű FPP- illetve preszkvalén-pirofoszfát- (PSQ-PP) analógokat állították elő (ha a képletekben X jelentése oxigénatom, úgy azok a FPP illetve PSQ-PP; az analo'gok esetében X jelentése meti léncsoport) . A preszkvalén-pirofoszfát a FPP szkvalénné történő átalakításának egy köztiterméke. Ezekből a gát lőszerekből már hiányzik • · · • * ♦ · az al1i1-pirofoszfát észterkötés, de még mindig instabilak a foszfát-foszfát észterkötés jelenléte miatt.

Ά Poulter és munkatársai [Sandifer és munkatársai, J.

Am. Chem. Soc. 104, 7376-7378 (1982)] által előállított ciklopropánszármazék [(C) képlet] - mint az átalakítás egyik köztitermékének analógja — szervetlen pirofoszfát jelenlétében gátolja a szkvalén-szintetázt.

Altman és munkatársai, valamint Bértőlino és munkatársai [Biochem. Biophys. Acta 530, 17-23 (1978)] számoltak be arról, hogy a farnezi1-amin és származékai [(D) általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-eti1- vagy 2-metoxi-eti 1 csoport] gátolja'k ugyan a szkvalén-szintetázt, de hatásuk nem specifikus₍és valószínűleg membrán-károsításon alapszik.

Poulter és munkatársai [J. Org. Chem. 51, 4786 (1986)] egy szintézis-módszer bemutatása céljából előállították az (E) képletű vegyületet, de biológiai aktivitását egyáltalán nem vizsgálták meg. Ugyancsak előállították [Poulter és Stremler, J. Am. Chem. Soc. 109, 5542 (1987)] az (F) általános képletű vegyületeket (ahol X jelentése metilén- vagy difluor-metilén-csoport), amelyek a madármájban és a citromhéjban található farnezi1-difoszfát-cikláz (a terpénvázas olajok szintézisének egyik enzime) alternatív szubsztrátjainak bizonyultak .

McClard, valamint Poulter és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 109, 5544 (1987)] számoltak be arról, hogy a (G) és (H) képletű foszfini1-foszfonátok gátolják a madármáj farnezil-difoszfát-szintetáz működését (az enzim izopenteni1-difősztff· • · · · · · • · ·*· ··· · * · · · · · · ·· * * ·*· · « · ···· fátból és gerani1-difoszfátból 1'-4-kondenzációval állít elő farnezi1-difoszfátot): a két vegyület inhibíciós konstansa (Ki) 19 yuM és 71 yuM . Beszámoltak két feltételezett vegyület, a farnezi1-foszfini1-foszfonát (J) — amely a (G) vegyület és a gerani1-pirofoszfát —, illetve a gerani1-foszfoni1-foszfonát (K) —amely a (G) vegyület és a dimeti1-al1i1-pirofoszfát enzimes reakciójával keletkezne — izolálásáról is, de szerkezetüket csak valószínűsítették kromatográfia's tulajdonságaik alapja'n. Ennek ellenére úgy gondolják, hogy mindkét vegyület a szkvalén-szintetáz gátlo'szere lehetne.

Capson disszertációjában (PhD Thesis, University of

Utah, Dept. of Medicinái Chemistry, 1987) írta le az (L) képletú ciklopropi1-amin-származékot. mint a szkvalén-szintézis köztitermékéve 1 analóg inhibitorok egyikét.

Biller és munkatársai [J. Med. Chem. 31, 1869-1871 (1988)1 állították elő az (I) és (II) általános képletű izoprenoid. foszf ini 1-meti 1-foszfonátokat (PMP-k) , amelyek a szkvalén-szintetáz gátlőszerei; a képletben R¹ jelentése az (a) - (d) csoportok bármelyike lehet.

A találmány tárgyát tehát olyan gyógyszerkészítmények előa'l 1 ítása'ra szolgáló eljárás képezi, amelyek koleszterinszint-csökkentő hatóanyagokat: a 3-hidroxi-3-meti1-glutari1-koenzim Ά-reduktáz vagy a szkvalén-szintetáz enzimek gátlószereit vagy ezek kombinációit, vagy más, szintén koleszterinszint-csökkentő hatóanyagokkal való kombinációit tartalmazzák olyan mennyiségben, hogy ezek a gyógyszerkészítmények hosszabb ideig történő szisztemikus (orális vagy parenterális) adagolás esetén hatásosan gyógyítsák a periferikus erek elmeszesedéséből (arteriosclerosis obliterans) eredő kóros a'1 lapotokat, így például az időszakos sántítást (claudicatio intermittens) .

Ha a HMG-CoA-reduktáz és a szkvalén-szintetáz inhibitorainak kombinácio'ját alkalmazzuk, úgy a két hatóanyag tömegaránya 0,001 : 1 és 1000 : 1 között, előnyösen 0,05 : 1 és 100 : 1 között lehet. Ha a fenti hatóanyagokat más hatásmechanizmusú (például epeadszorbens vagy antihiper1ipémiás) hatóanyagokkal kombináljuk, úgy a HMG-CoA-reduktáz vagy a szkvalén-szintetáz inhibitor tömegaránya a más típusú hato'anyagra vonatkoztatva szintén 0,001 : 1 és 1000 : 1 között, előnyösen 0,05 : 1 és 100 : 1 között lehet. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazható, koleszterinszint-csökkentó vagy koleszterin-bioszintézis gátló vegyületek magukba foglalják a HMG-CoA-reduktáz és a szkvalén-szintetáz gátlőszereit is.

Az említett gyógyszerkészítményekben alkalmazható HMG-CoA-reduktáz inhibitorok az alábbiak lehetnek (a felsorolás nem kizárólagos): mevistatin és rokonvegyületei (US 3,983,140 szabadalmi leírás), lovastatin = mevinolin és rokonvegyületei (US 4,231,938 szabadalmi leírás), pravastatin és rokonvegyületei (US 4,346,227 szabadalmi leírás), velostatin = synvinolin és rokonvegyületei (US 4,448,784 és US 4,450,171 szabadalmi leírások); előnyös a lovastatin, pravastatin vagy velostatin használata. Használhatók továbbá más HMG-CoA-reduktáz inhibitorok is: a fluindostatin (Sandoz XU-62-320), a mevalolaktonszármazékok pirazol-analőgjai (US 4,613,610 szabadalmi leírás), egyéb mevalolaktonszármazék-analőgok (WO 86/0348 PCT szabadalmi leírás), a 6-[2-(szubsztituált-pirrol-l-i1)-a 1··· ·· ·

♦ ·< ·

-8ki1]-pirán-2-on-származékok (US 4,647,576 szabadalmi leírás), a 3-szubsztituált glutársavszármazékok (Searle SC-45355), a diklőr-ecetsav, a mevalolakton imidazol-analógjai (WO 86/07054 PCT szabadalmi leírás), a 2-hidroxi-3-karboxi-propán-foszfonsav-származékok (FP 2,596,393 szabadalmi leírás), az EP 0221025 számú szabadalmi leírás tárgyát képező 2,3-diszubsztituált pírról-, furán- és tiofénszármazékok, a mevalolakton naftil-analógjai (US 4,686,237 szabadalmi leírás), az US 4,499,289 szabadalmi leírás tárgyát képező oktanidronaftalin-származekok, a mevinolin (lovastatin) oxo-analógjai (EP 0,142,146 A2 szabadalmi leírás) vagy bármely más, ismert HMG-CoA-reduktáz inhibitor.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben használható HMG-CoA-reduktáz inhibitorok közé tartoznak a GB 2205837 szabadalmi leírás tárgyát képező, (e) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek (a képletben X oxigénatomot vagy iminocsoportot, Z egy hidrofób csoportot jelent, n pedig 1 vagy 2 lehet) is, amelyekre példaként soroljuk fel az alábbiakat :

(S)-4-{{£4 '-fluor-3,3¹,5-trímet il-(l,l'-bifenil)-2-ilJ-metoxi]—metoxi-foszfini lJ-3-hidroxi-vajsav - meti1-észter vagy monoiítium-só (S)^-4-££(4'-fluor-3,3’,5-trimeti1-(1,1¹-bi feni1)-2-i1J-metoxQ-hidroxi-foszfinilJ-3-hidroxi-vajsav - meti1-észter vagy dilitium-só (3S)-4-£{£4'-fluor-3,3' ,5-trimet i1-(1,1'-bifenil)-2-ilJ — -metoxi|—meti 1-f oszf ini l]-3-hidroxi-va jsav monoi ít ium-só .·, • * · . » • ··· ··· «r • · · > ·· ♦·* ··* ··»· (S)-4-{[{2,4-diklőr-6-[(4-fluor-feni 1)-metoxi]-feni 1}-metoxi]-metoxi-foszfini1}-3-hidroxi-vajsav monoiítium-só ;

(3S)-4-{ [ {2,4-diklőr-6- [ (4-f luor-f eni 1) -metoxi ] - feni 1J·—

-metoxi]-hidroxi-foszfini 1 }-3-hidroxi-vajsav dilítium-ső .·, (3S)-4-{[{2,4-diklór-6-[(4-fluor-feni1)-metoxi]-feni 1}-metoxi]-meti1-foszfini1}-3-hidroxi-vajsav met i1-észter vagy monoi ítium-ső ·, vagy (S)-4-({{[4'-fluor-3,3¹, 5-tr imet i 1-(1,1¹-bifeni 1)-2-i 1]-metil|-amino]-metoxi-foszfini1}-3-hidroxi-vajsav monoiítium-ső

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben használható HMG-CoA-reduktáz inhibitorok egy másik csoportja (GB

2205838 szabadalmi leíra's) az (f) általános képletű csoportot tartalmazza, ahol X jelentése metilén-, etilén-, vinilén-, trimetilén-, etinilén- vagy az oxigénatomon keresztül Z -hez kapcsolódó metilén-oxi-csoport, Z jelentése pedig egy hidrofób csoport. Ezekre a vegyületekre példaként soroljuk fel az alábbiakat:

(S)-4-f{(E)-2-[4’-fluor-3,3',5-trimeti1-(1,1¹-bifeni1)-2-i1]-vinil]-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-vajsav vagy dilítium-sója;

(S)-4-{{2-[4¹-fluor-3,3',5-trimeti1-(1,1¹-bifeni1)—

-2-i1]-éti 1}—hidroxi-foszfini1]-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere, mono- vagy dialkálifém-sója;

(S) -4-f£(4 ¹ -f luor-3,3 ¹,5-tr íme ti l-( 1,1 ¹ -bifeni 1) -2-i 1]-vinil]-metoxi-foszfinil]-3-hidroxi-vajsav vagy meti1-észtere;

(5Ζ)-4-[{2-[4'-fluor-3,3', 5-trimeti1-(1,1'-bifeni1)-2-i1]-vini1}-hidroxi-foszfini1J-3-hidroxi-vajsav-meti1-észter ;

(S)-4-f{2-[3-(4-fluor-feni1)-1-(1-meti1-etil)-lH-indol-2—i1]-éti Q-metoxi-foszfinil]-3-hidroxi-vajsav-meti1-észter ;

(3)-4-££2-[ (1,1 ’-bifeni 1 )-2-i 1 ]-eti l]--metoxi-foszf ini 1J-3-hidroxi-vajsav-meti1-észter ;

(S)-4-{£2-[4 *-fluor-3,3',5-trimeti1-(1,1’-bifeni1)-2-i1]-éti 1J-hidroxi-foszfinilJ-3-hidroxi-vajsav dilítium-ső (S)-4-[£2-[4¹-fluoi—3,3',5-trimeti1-(1,1¹-bi fenil)-2-i1]-vinil}-hidroxi-foszfinilJ-3-hidroxi-vajsav dilítium-ső (S£)-4-{{2-[4'-fluor-3,3',5-trimeti1-(1,1¹-bifeni1)-2-i1]-étil}-hidroxi-foszfini1J-3-hidroxi-vajsav dilítium-só (S)-4-[{2-[3-(4-fluor-feni1)-1-(1-meti1-eti1)-lH-indol-2- — i 1 ]-éti 1}·-hidroxi-foszfini 1J-3-hidroxi-vajsav dilítium-ső , (S)-4- [(1,1'-bi feni1)-2-i1)-et i1|-hidroxi-foszf ini1]-3-hidroxi-vajsav dilítium-ső ;

(S)-4-(hidroxi-metoxi-foszfini1)-3-{[(1,1-dimeti1-eti1)-difeni1-szi1i1]-oxi}-vajsav meti1-észtere vagy diciklohexi1-amin (1 : 1) sója;

(S)-4-{£2-[1-(4-fluor-feni1)-3-(1-meti1-eti1)-lH-indol-2-i1]-vinil}-hidroxi-foszfini1}-3-hidroxi-vajsav, meti1-észtere vagy di1ítium-sója;

(S)-4-££2-[1-(4-fluor-feni1)-3-(1-meti1-eti1)-lH-indol-2- — i 1 ]-éti 1}-hidroxi-foszfini 11|-3-hidroxi-vajsav, meti 1-észtere vagy di 1 ítium-so'ja;

(Ε)-4-££2-[3-(4-fluor-feni1)-1-(1-met i1-eti1)-lH-indol-2—11]-vinil}-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-vajsav, meti1-észtere vagy di1ítium-sója;

4-({2-[4'-fluor-3,3',5-trimetí1-(1,1'-bifenil)-2-i1]-éti1J—hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere vagy dilítium-sója;

(E)-4-{{2-[4'-fluor-3,3¹,5-trimeti1-(1,1'-bi feni 1)—2—11]-vini1J-hidroxi-foszfini1J-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere vagy dilítium-sója;

(S)-4-{[{2,4-dimeti1-6-[(4-fluor-feni1)-metoxi]-feni1|-éti 1]-hidroxi-foszfini1}-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere vagy dilítium-sója;

(S)—4—{[{2_r4-dimeti1-6-[(4-fluor-feni1)-metoxi]-feni1J-vini1]-hidroxi-foszfini1}-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere vagy di1ítium-sőja;

(S)-4-£^2-[3,5-dimet il-(l,l‘-bifenil)-2-il]-eti1J-hidroxi-foszfini1J-3-hidroxl-vajsav meti1-észtere vagy dilítium-sója;

(S)-4-£{2-£4'-fluor-3,5-dimeti1-(1,1'-bifenil)-2-il]-etilj-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere vagy di1ítium-sőja;

(S)-4-£{2-[(1,1‘-bifenil)-2-i1]-vini1J-hidroxi-foszfini1]-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere vagy dilítium-sója;

(S) -4-££2-(5-(4-f luor-feni 1) -3- (1-meti 1-eti l)-l-feni 1-1H-pirázol-4-i1J-vini1^-metoxi-foszfinilJ-3-hidroxi-vajsav-meti1-észter ;

(S)-4-££2-£5-(4-fluor-feni1)-3-(1-meti1-eti 1)-1-feni1-1H-pirazol-4-ilj-vinil}-hidroxi-foszfinilJ-3-hidroxi-vajsav di1ítium-sója;

(E)-4-{£2- [5-(4-fluor-feni1)-3-(1-meti1-eti1)-1-feni1-1H-pirazol-4-il]-vini1^-metoxi-foszfinilj-3-hidroxi-vajsav meti 1-észtere;

(E)-4-££2-£5-(4-fluor-feni1)-3-(1-meti1-eti1)-1-feni1-1H-pirazol-4-ilj-vini1^-hidroxi-foszfini lJ-3-hidroxi-vajsav di1ítium-sója;

(S)-4-[£2- £5-(4-fluor-feni1^-3-(1-meti1-eti1)-1-feni1-1H-pirazol-4-i 1J -étiij-metoxi-foszfini1J-3-hidroxi-vajsav-met i1-észter ; / (S)-4-££2-£5-(4-fluor-feni1)-3-(1-meti1-eti1)-l-feni1-1H-pirazol-4-ilj-etilj-hidroxi-foszfinilJ-3-hidroxi-vajsav di1ít ium-sója;

(S)-4-[{2-£3-(4-fluor-fenil)-5-(1-meti1-eti1)-1-feni1-1H-pirazol-4-i 1J -éti l}--metoxi-foszf ini lJ-3-hidroxi-vajsav-meti 1-észter ;

(S)-4-££2- £3-(4-fluor-feni1)-5-(1-meti1-eti1)-1-feni1-1H-pirazol-4-i1^-eti1J-hidroxi-foszfinilJ-3-hidroxi-vajsav di1ít ium-sója;

(S)-4-££2- £3-(4-fluor-feni1)-5-(1-meti1-eti1)-1-feni1-1H-pirazol-4-il]-vini1^-metoxi-foszfinilJ-3-hidroxi-vajsav-meti1-észter (S)—4—££2—£3—(4—fluor-fenil)-5-(l-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-i1J-vini1J-hidroxi-foszf inilJ-3-hidroxi-va jsav dilítium-sója;

(S) -4-ff f4- (4-fluor-feni 1) -1- (1-met i1-et i 1 )-3—f eni 1-1H-pirazol-5-ilj-vini lj--metoxi-f oszf inilJ-3-hidroxi-vajsav metil-észtere;

(S)-4-ff f4-(4-fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-3-fenil-lH-pirazol-5-i1^-vini1^-hidroxi-foszf ini lJ-3-hidroxi-vajsav dilítium-sőja;

(S)-4-ff2-f4-(4-fluor-feni1)-l-(1-meti1-eti1J-3-feni1-1H-pirazol-5-i 1^-etiiy-metoxi-foszfinilJ-3-hidroxi-vajsav meti 1-észtere;

(S)-4-ff2- f4-(4-í luor-f eni 1^-1-(1-meti1-etil)-3-feni1-1H-pirazol-5-i 1^-eti fj-hidroxi-foszfini1J-3-hidroxi-vajsav dilítium-sója;

(S)-4-{/ fi-(4-fluor-feni1)-4-(1-meti1-eti1)-3-feni1-1H—Párazol-5-if}-vini1^-metoxi-foszf inilJ-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere;

(S) -4-ff fi- (4-f luor-f eni 1) -4-( 1-met i 1-eti 1 J-3-feni 1-1H-pirázol-5-i1^-vinilj-hidroxi-foszf ini lJ-3-hidroxi-va jsav di1ít ium-sőja;

(S)-4-ff2- fi-(4-fluor-feni1)-4-(1-meti1-etil)-3-feni1-1H-pirazol-5-il}-eti1J-metoxi-foszfini lJ-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere;

(S)-4-((2-fi-(4-f luor-f eni l)-4-(1-meti 1-eti l)-3-feni 1-1H-pirazol-5-iij-eti1J-hidroxi-foszfiníl]-3-hidroxi-vajsav dilítium-sőja;

(S)-4-ff f2-(ciklohexi1-meti1)-4,6-dimeti1-feni1j-vini1J-hidroxi-foszfini1j-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere vagy dilit ium-sója;

(S)-4-f£2- [2-(ciklohexi 1-meti 1 )-4,6-dimeti1-feni lj-vinilj--hidroxi-foszfinilJ-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere vagy di1ít ium-sója;

(3)-4-((2-(2-(ciklohexi1-meti1)-4,6-dimeti1-fenilj-eti1J-hidroxi-foszfini1^-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere vagy di1ít ium-sója;

4-( luor-3,3¹,5-trimeti1-(1,1‘-bifeni1)-2-i1]-oxi}-metilj-hidroxi-foszfini1}-3-hidroxi-vajsav, meti1-észtere vagy dilítium-sója;

4-(((4'-fluor-3,3',5-trímeti1-(1,1'-bifeni1)-2-ilj-meti1J-hidroxi-foszfiniQ-3-hidroxi-vajsav, meti1-észtere vagy dilítium-sója; / (3)-4-(((1—(4-fluor-feni1)-3-met i1-2-naft i 1J -vinilj-hidroxi-foszfinilJ-3-hidroxi-vajsav, meti1-észtere vagy dilítium-sója;

(E)-4-((2- (1-(4-fluor-feni1)-3-meti1-2-naftilj-vinil^-hidroxi-foszfini1^-3-hidroxi-vajsav, meti1-észtere vagy dilítium-sója;

(S) -4-((2- £1- (4-f luor-feni 1) -3-meti 1-2-nafti 1] -et i 1^-hidroxi-foszfinilJ-3-hidroxi-vajsav, meti1-észtere vagy dilítium-sója;

4-(£3- (4 '-fluor-3,3',5-trimeti1-(1,1‘-bi feni1)-2-iij-propi1^-metoxi-foszfinilj-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere;

4-(£3-(4’-fluor-3,3',5-trimetil-(1,1'-bifeni1) — 2—íl]-propilj-hidroxi-foszfinilJ-3-hidroxi-vajsav di1ítium-sőja;

<lS-[l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a])-4-([2-(8-(2,2-dimetil-l-oxo-butoxi)-dekahidro-2-meti1-1-nafti1)-éti 1]-metoxi-foszfini1}-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere;

{lS-[l<a(R*), 2<a,4a<b,8<b,8a<a]}-4-[{2-[8-(2,2-dimetil-l-oxo-butoxi)-dekahidro-2-meti1-1-nafti 1]-étilj-hidroxi-foszfini 1}-3-1-1 idroxi-vaj sav di lítium-sója;

(S)—4—{[(3'-(4-fluor-feni1)spiro)-ciklopentán-1,1'-[(1H)-indén-2-i1]-vini1]-metoxi-foszfini1}-3-hidroxi-vajsav meti1-észtere; vagy (S)-4-{[(3'-(4-fluor-feni1)spiro)-ciklopentán-1,1'-[(1H)~ -indén-2-i1]-vini1]-hidroxi-foszfini1}-3-hidroxi-vajsav dilítium-sója.

Ά találmány szerinti gyógyszerkészítményekben használható szkvalén-szintetáz inhibitorok lehetnek a Biller és munkatársai . (idézett mii) által leírt (I) és (II) általános képletű izoprenoid-^foszfini 1-meti 1^-foszfonátok fa képletben R^x Jelentése az (a) - (d) csoportok bármelyike lehetj szabad savként, triészterként, trikálium- vagy trinátrium-sóként, valamint azok a további vegyületek, amelyek az US 141,744 (1988. 01. 11.) találmányi bejelentés tárgyát képezik illetve Biller és munkatársai közleményében lettek leírva [J.Med.

Chem., 31 (10), 1869-1871 (1988)].

A fentieken kívül a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben használhatók a de Montéilano és munkatársai (idézett mű) által leírt terpenoid-pirofoszfátok, a Corey és Volante (idézett mű) által leírt, (Ά) és (B) általa'nos képletű farnezi1-difoszfát- illetve preszkvalén-pirofoszfát analo'gok a McClard és munkatársai (idézett mű) által leírt, (G) és (H) képletű foszfini1-foszfonátok, valamint a CapSon (idézett mű) által leírt cikloprcÁ'nszármaze'kok is.

A fent említett szabadalmi leírások és találmányi bejelentések igénypontjait szakirodalmi hivatkoza'snak tekintjük.

A találma'ny szerinti eljárással előa'l 1 ított gyógyszerkészítmények előnyösen pravastatint, lovastat int vagy velostatint, egy Biller és munkatársai (idézett mű) szerinti szkvalén-szintetáz inhibitort vagy az előbbiek kombinácio'ját tar talmazhatjak; a kombinációkban a HMG-CoA-reduktáz^nhibitor : szkvalén-szintetáz inhibitor aránya 0,05 : 1 és 100 ; 1 között lehet.

A gyógyszerkészítményekben alkalmazható, a HMG-CoA-reduktáz inhibitoroktól és a szkvalén-szintetáz inhibitoroktól eltérő hatásmechanizmusú hatóanyagok a következők lehetnek f

(a felsorolás nem kizáro'lagos) :

-antihiperlipoproteinémiás szerek, mint a probucol, gemfibrozil vagy hasonló vegyületek (US 3,674,836 szabadalmi leírás); előnyös a probucol vagy gemfibrozil használata;

- epesavadszorbensek, mint a kolesztiramin, colestipol vagy a DEAE-Sephadex (SecholexR. Polidexide^R);

- egyéb szerek, , mint a clofibrát, a lipostabil (Rhone-Po- ulenc), az E-5050 (Eisai, egy N-szubsztituált etanol-aminszármazek), az imanixil (HOE-402), a tetrahidrolipstatin (THL), az istigmastanyl-foszforilkolin (SPC, Roche), az amino-ciklodextrin (Tanabe Seiyoku), az AJ-814 (Ajinomoto, egy azulénszármazék), a melinamid (Sumitomo), a Sandoz 58-035, a CL-277,082 és CL-283,546 (American Cyanamid, diszubsztituált karbamid-származékok), a nikotinsav, a neomycin, a p-amino-szalicilsav, az aszpirin, a poli(diai 1i1-meti1-amin)-szárma zékok (US 4,759,923) vagy a poli(diai 1i1-dimeti1-ammónium)-klorid származékok és jonénszármazékok (US 4,027,009 szabadalmi leíra's) , valamint bármely ismert szérum-koleszterin szintet csökkentő hatóanyag, amelynek hatásmechanizmusba HMG-CoA-reduktáz -inhibitorokétól vagyVszkvalén-szintetáz inhibitorokétól eltérő.

Előnyösek a HMG-CoA-reduktáz inhibitorok vagy a Biller és munkatársai által leírt izoprenoid foszfini 1-meti 1-foszfonátok bármelyikét és a probucolt vagy gemfibrozilt tartalmazó kombinációk.

A találmány szerinti eljárással készült gyógyszerkészítmények emlősöknek, például majom-, macska- vagy patkányfajoknak vagy embernek adhatók a szokásos szisztemikus gyógyszerformák, például tabletták, kapszulák, elixírek vagy injektálható' készítmények alakjában. Ezek a gyógyszerformák a hatóanyag(ok) mellett a szükséges segédanyagokat, igy hordozókat, exc ip ienseket, csúsztato'kat, pufferreket, ant ibakteriá 1 is vegyületeket, töltőanyagokat (például mannitot), antioxidánsokát (például aszkorbinsavat vagy natriu^hidrogén-szulfltot) vagy hasonlókat is tartalmazhatják. Előnyösek az orális gyógyszerformák, bárVparenterális formák is teljesen megfelelők.

A gyógyszerkészítmények adagolását körültekintően, a beteg életkorának, testtömegének és általános állapotának megfelelően kell végezni. A dózis függ még az adagolás mo'djától, a gyógyszer forrnája'to'l és az elérni kívánt eredménytől is.

Orális adagolás esetén jó eredményt várhatunk a HMG-CoA-redul^z gát lőszerektől, például a lovastatintól, ha a Phy sician's Desk Reference című kézikönyv (magyarországi megfelelője az Útmutató a gyógyszerkészítmények rendelésére aktuális kiadása) szerint eljárva napi 1 - 2000 mg-ot, célszerűen 4 - 200 mg-ot rendelünk, míg a szkvalén-szintetáz gátlőszerekből a napi adag 10 - 2000, célszerűen 25 - 200 mg.

A HMG-CoA-reduktáz és szkvalén-szintetáz gát lőszereket adhatjuk egymástól függetlenül; együtt, de külön gyógyszertormokban, vagy közös gyógyszertormában is.

A célszerű orális gyógyszerformák — tabletták vagy kapszulák — a HMG-CoA-reduktáz inhibitorokból 0,1 - 100 mg-ot, előnyösen 5-80 mg-ot, különösen előnyösen 10 - 40 mg-ot tartalmazhatnak. Ugyanezen gyógyszerformákban . a szkvalén-szintetáz inhibitorok adagja 10 - 500 mg, előnyösen 25 - 200 mg lehet.

Az egyéb szérum-koleszterint’csökkentő hatóanyagok adagolását a Physician’s Desk Reference ajánlásai szerint végezzük, általában 2 - 7500 mg/nap dózisban. Ha az egyéb hatóanyagokat a HMG-CoA-reduktáz vagy szkvalén-szintetáz inhibitorokkal együtt adagoljuk, úgy célszerű dózisuk 2 - 4000 mg/ nap. Az adagolás történhet ugyanazon gyógyszerkészítményben, vagy különböző, egyszerre adott gyógyszerkészítményekben.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a fent leírt formákban, naponta egyszer vagy adott dózisokban, napi egy-négy alkalommal rendelhetők. Tanácsos lehet az adagolást alacsonyabb hatóanyag-tartalmú kombinációval kezdeni, majd fokozatosan áttérni egy magasabb hatőanyagtartalmú készítményre .

/

A tabletták mérete változó: teljes tömegük 2 - 2000 mg között lehet. Tartalmazhatják az egyik vagy mindkét hatóanyagot az említett mennyiségi határok között, valamint a gyógyszerészetben elfogadott hordozó- és segédanyagokat. A tabletták osztóvonalakkal is el lehetnek választva az adagolás megkönnyítése érdekében. A zselatin-kapszulás formát is a gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően készíthetjük el.

A folyékony gyógyszerformákat a hatóanyag(ok) feloldásával vagy szuszpendálásával állíthatjuk eló bármely szokásos, folyékony gyógyszerészeti hordozóanyagban. A készítmény hato'anyag-koncentrációját ügy állíthatjuk be, hogy az a szokásos módon — napi 1-4 kávéskanállal — rendelhető legyen.

A fenti gyógyszerkészítmények napi 1 -4 adagban történő bevételre rendelhetők.

Egy sokkal pontosabb adagolási rend úgy valósítható meg, hogy a hatóanyagokat külön-külön formálva, egyedi adagokban, egyszerre vagy külön, de pontosan meghatározott időpontokban adjuk. A hatóanyag(ok) vérszintje így meghatározott módon alakul ki és marad fenn a kezelés során. A hatóanyagok külön-külon történő formálása ugyancsak a fent leírtak szerint végezhető.

Ha a HMG-CoA-reduktáz és a szkvalén-szintetáz gátlószereket és/vagy az egyéb koleszterinszint-csökkentő hatóanyagokat kombinációkban kívánjuk alkalmazni, úgy célszerű és előnyös a meghatározott hatóanyag-aranyt biztosító orális gyógyszerformák, különösen a tabletták vagy kapszulák használata.

A gyógyszerkészítmények előállítása a fent leírt hatóanyag-mennyiségek és gyógyszerészetilég elfogadott hordozó-, vivő-, excipiens-, kötő-, konzerváló'-, stabilizáló'- vagy ízesítő anyagok megfelelő mennyiségeinek egybe dolgozásával történhet .

A tablettákhoz szükséges segédanyagokra példaként említjük meg az alábbiakat: a kötőanyag lehet arab mézga, kukoricakeményítő, vagy zselatin; az excipiens lehet dikalcium-foszfát vagy cellulo'z; a duzzasztóanyag lehet kukorica- vagy burgonyakeményítő, alginsav vagy hasonlók; a csúsztatóanyag lehet sztearinsav vagy magnézium-sztearát; az édesító'szer lehet szacharóz, aszpartám , laktóz vagy szacharin; az ízesítőszer lehet narancs- vagy mentaszirup, boróka- vagy cseresznyemag-olaj. Ha a gyógyszerforma kapszula, úgy a fenti összetevők mellett még folyékony hordozót, például egy zsíros olajat is tartalmazhat. További anyagokat használhatunk a gyógyszerforma bevonásához vagy mo'do'sítasához, igy például a tabletták vagy kapszulák bevonhatók shellakkal, cukorral vagy mindkettővel. A folyékony orális gyo'gyszerformákban — szirup vagy elixir — a hatóanyag vízben, alkoholban vagy hasonló' hordozóban lehet oldva vagy eloszlatva; stabi1izálőszerként glicerin, édesítőszerként szacharóz, konze^á1 ószerként metilvagy propi1-4-hidroxi-benzoát, ízesítőszerként cseresznyevagy narancsaroma és egy színezék lehet még bennük.

A korábban felsorolt hatóanyagokkal egyenértékűeknek tekinthetők azok gyógyszerészeti lég elfogadható sói, például alkálifémekkel vagy más bázisokkal képezett, illetve savaddí21 ciós sóik. Az alapvegyületekre történt hivatkozások magukban foglalják a használható sókat is.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények adagolása hosszabb időn át történhet, azaz mindaddig, amíg az arterioszklerózis következményei fenyegetnek vagy a tünetek — elsősorban az időszakos sántítás — fennállnak. Ilyen esetekben célszerű lehet a tartós hatású győgyszerformák használata, amelyeket elég hetente kétszer, hetente vagy havonta alkalmazni. Általában legalább egy-két hét gyógyszeradás szükséges a minimális gyógyhatás eléréséhez.

A találmány szerinti eljárást a következő példákon mutatjuk be.

1. példa. Pravastatin hatóanyagú tabletta előállítása

A tablettát az alábbi összetevőkből készítjük el:

pravastatin	7 tömegrész
laktőz	67 - -
mikrokristályos cellulóz	20 - -
croscarmellóz nátriumsó	2 - -
magnézium-sztearát	1 - -
magnézium-oxid	3 - -

A pravastatint a magnézium-oxiddal és a laktőz 30 tömeg %-ával összekeverjük egy megfelelő keverőberendezésben (2 10 perc), majd a keveréket 12-től 40 csomóig terjedő szitasoron áttörjük. Hozzáadjuk a cellulózt, a croscarmellőz nátriumsót és a maradék laktőzt, majd újra keverjük 2-10 percen át, végül hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és további 1-3 percig keverjük.

Az így kapott homogén keveréket 5, 10, 20 vagy 40 mg pravostatint tartalmazó tablettákká sajtoljuk. A gyógyszerkészítmény a periférikus erek eImeszesedéséből eredő kóros állapotok kezeléséé használható.

2. példa. Szkvalén-szintetáz inhibitor hatóanyagú tabletta előállitasa

A tablettát az alábbi összetevőkből készítjük el:

(E,E)-<difluor-[hidroxi-(4,8,12-trimeti1- 100,0 mg

-3,7,11-tridekántrieni1)-foszf ini1]-meti1}-foszfinsav-trikáliumsó (Biller és munkatársai )

Avicel (mikrokrista'lyos cellulóz)	112,5	mg
laktóz	113,0	mg
kukori cakeményíto	17,5	mg
sztearinsav	7,0	mg

350,0 mg

A megfelelő mennyiségű hatóanyagot a cellulózzal és a sztearinsav egy részével összedolgozzuk, majd a keveréket porit juk és 2,számú szitán áttörjük. A kapott port összekeverjük a keményítővel, lakto'zzal és a maradék sztearinsawal , majd 350 mg-os, kapszula alakú, felező osztóvonal 1 a 1 ellátott tablettákká sajtoljuk.

A szkvalén-szintetáz inhibitor hatóanyagú tablettát a korábban leírt módon rendeljük az ártérioszklerózis kezelésére. A készítmény alkalmazható az 1. példa szerinti gyógyszerkészítménnyel együtt olymódon is, hogy a tablettákat porrá őrölve és összekeverve kapszulákba töltjük.

3. példa. Pravastatin hatóanyagú tabletta előállítása

A tablettát az alábbi összetevőkből készítjük el:

pravastatin	7,0	tömegrész
laktóz	67,0	_____ 1»	-
mikrokristályos cellulóz	20,0	íl	-
croscarmellóz nátriumsó	2,0	_____ ’ *	-
magnézium-sztearát	1,0	______ 1 1	-
magnézium-oxid	3,0	_ 1 »	-
FD&C Red #3 Laké	0,2	______ 11	-
példa szerinti összetételű	, 5,	10, 20	vagy 40 mg

pravastatint tartalmazó tablettákat úgy állítjuk elő, hogy az első keverés alkalmával a hatóanyagot, a laktóz egy részét és a magnézium-oxidot tartalmazó keverékhez 0,2 tömegrész piros színezéket (FD&C Red #3 Laké) is adunk.

Az így előállított gyógyszerkészítmény a 2. példa szerinti, szkvalén-szintetáz gátlőszert tartalmazó gyógyszerkészítménnyel együtt vagy önállóan rendelhető.

4. és 5. példa. Lovastatin hatóanyagú tabletta'k előállítása Lovastat in hatóanyagú tablettákat a'll ltunk elő szoka'sos gyógyszerészeti technikával. A tabletták 20 mg lovastatin mellett cellulózt, színezéket, laktőzt, magnézium-sztearátot, keményítőt és tartósítószerként gvajakol-butila'tot tartalmaznak .

A fenti módon készült tabletták önállóan vagy a 2. példa szerinti, szkvalén-szintetáz inhibitort tartalmazó gyógyszerkészítményekkel együtt, különböző vagy egyesített készítmények formájában rendelhetők az arterioszklerőzis kezelésére.

6. - 8. példák.

Tablettás gyógyszerkészítményt állítunk elő a 2. példa szerint az alábbi hatóanyagokból:

(E,E,E)-{difluor-[hidroxi-(4,8,12-trimeti1-

100,0 mg

-1,3,7,11-trideka-tetraeni1)-foszfini1]-meti1}-foszforsav-trikálχímső^, (Biller és munkatársai)

kukoricakeményítő	50,0 mg
zselatin	7,5 mg
Avicel (mikrokristályos cellulo'z)	25,0 mg
magnézium-sztearát	2^5 .mg 185,0 mg

Ezt a gyógyszerkészítményt az 1. példa szerinti právastatin-tablettával vagy a 4. példa szerinti lovastat in-tablettával együtt, önálló vagy kombinált gyógyszerkészítményként rendelhetjük az arterioszklero'zis kezelésére.

9. példa.

250 mg probucol hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő szokásos gyo'gyszerészeti technika'val . A tabletták a hatóanyag mellett kukoricakeményítőt, etil-cellulózt, glicerint, hidroxi-propi 1-cel lulo'zt, vas-oxidot, lakto'zt, magnézium-sztearátot, mikrokristályos cellulózt, poliszorbát 80-at, talkumot és titán-dioxidot tartalmaznak.

A példa szerinti probucol-tabletták az előző példákban leírt, HMG-CoA-reduktáz inhibitort vagy szkvalén-szintetáz • · « > · <* ♦♦ « . « * * A >

’2>

inhibitort tartalmazó gyógyszerkészítményekkel együtt arterioszklerózis kezelésére rendelhetők, vagy az előzőekben leírt készítmények bármelyikével összeorölhetők és együtt kapszulázhatok.

10. példa. Gemfibrozil hatóanyagú kapszula előállítása

300 mg gemfibrozilt tartalmazó kapszulákat készítünk szokásos gyo'gyszerészeti technikával . A készítmény a hatóanyag mellett poliszorbát 80 NF-et, keményítőt és szilikagélt tartalmaz.

A korábban leírt, szkvalén-szintetáz inhibitort vagy HMG-CoA-reduktáz inhibitort tartalmazó tablettákat és a gemfibrozil hatóanyagú kapszulákat adhatjuk együtt, vagy a tablettákat megőrölve a gemfibrozi1lal közös kapszulába tölthetjük. Az így készült kapszulás gyógyszerkészítmény az arterioszklerózis kezelésére rendelhető.

11. példa.

A korábban leírt, HMG-CoA-reduktáz inhibitort vagy szkvalén-szintetáz inhibitort tartalmazó tablettákat együtt adjuk egy olyan kapszulás gyógyszerkészítménnyel, amely 500 mg clofibratot, segédanyagokat, színezéket és zselatint tartalmaz. Ezt a kombinált kezelést az ártérioszklerózis gyógyítására rendeljük.

12. példa.

A korábban leírt, HMG-CoA-reduktáz inhibitort vagy szkvalén-szintetáz inhibitort tartalmazó tablettákat együtt adjuk egy epeadszorbensse1, amely 4 g kolesztiramin mellett ; :”· .·*.

♦ · ··« ·*· · * · · ♦ ·· *· ··» «·· ♦·*· arab mézgát, citromsavat, szín- és ízanyagot, poliszorbát 80at, propilénglikol-alginátot és szacharózt tartalmaz. Ezt a kombinált kezelést az arterioszklerózis gyógyítására rendeljük.

13. Példa.

A korábban leírt, HMG-CoA-reduktáz inhibitort vagy szkvalén-szintetáz inhibitort tartalmazó tablettákat együtt adjuk nikotinsavval, colestipollal, dextrotiroxinnal vagy más koleszterinszint-csökkentő hatású gyógyszer-hatóanyaggal. Ezt a kombinált kezelést az arterioszklerózis gyógyítására rendeljük.

A fentieknek megfelelően a találmány szerinti, HMG-CoA-reduktáz inhibitort vagy szkvalén-szintetáz inhibitort tartalmazó gyógyszerkészítmények egymással és/vagy más szérumkoleszterinszint-csökkentő gyógyszerekkel kombinálva használhatók .

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás a periférikus erek elmeszesedéséből (arteriosclerosis obliterans) eredő kóros állapotok, így az időszakos sántítás (claudicatio intermittens) kezelésére, azzal jellemezve, hogy emlős fajok kezelést igénylő egyedeinek a 3-meti1-3-hidroxi-glutáril-koenzim A reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) vagy a szkvalén-szintetáz enzimek inhibitorainak terápiásán hatékony mennyiségeit vagy azok kombináció'!t adagoljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a HMG-CoA-reduktáz enzim inhibitora a mevastatin, lovastatin, pravastatin vagy velostatin.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a HMG-CoA-reduktáz inhibitora a mevalolakton egy pirazol-, egy indán-, egy imidazol-, egy naftil- vagy egy heterociklusos analógja, egy 3-karboxi-2-hidroxi-propán-foszforsav-származék, egy 6-[2-(szubsztituált-pirrol-l-i1)-alki1]-pirán-2-on származék, egy oktahidronaftál inszármazék, a lovastatin egy oxo-analógja (fluindostatin) vagy egy 2,3-diszubsztituá1t pirrol-, furán- vagy tiofénszármazék.
4. Az 1. igénypont szerinti kombinációk, azzal jellemezve, hogy a szkvalén-szintetáz inhibitorok az (I) és (II) a'ltalános képletű [a képletekben R¹ jelentése az (a) - (d) képletű csoportok bármelyike lehet] vegyületek lehetnek.

• ··♦ ··♦ · • · · ♦ ·· ··· ··· ···*
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményekben a HMG-CoA-redukta'z inhibitor aránya a szkvalén-szintetáz inhibitoréhoz viszonyítva 0,001 : 1 és 1000 : 1 közötti érték lehet.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a HMG-CoA-reduktáz inhibitora a lovastatin, pravastatin vagy velostatin.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szkvalén-szintetáz inhibitort önmagában alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lovastatint, pravastatint vagy velostatint önmagában alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyha szkvalén-szintetáz inhibitort vagy a HMG-CoA-reduktáz inhibitort más hatásmechanizmusú koleszterinszint-csökkentő és/vagy koleszterin-bioszintézist gátló hatóanyagokkal együtt alkalmazzuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a más hatásmechanizmusú hatóanyag probucol, gemfibrozil, clofibrat, dextrotiroxin vagy nátriumso'ja, colestipol vagy hidroge'n-kl oridja, kolesztiramin, nikotinsav, neomycin, p-amino-szalici1sav vagy aszpirin lehet.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a más hata'smechanizmusú hatóanyag egy epeadszorbens.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az epeadszorbens kolesztiramin, colestipol, DEAE-Sephadex, egy poli(diai 1i1-meti1-amin)-származék, egy jonén vagy egy poli(diai1i1-dimeti1-ammónium)-klórid származék.
13. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a más hatásmechanizmusú hatóanyag a probucol vagy a gemfibrozil.
14. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a más hatásmechanizmusú hatóanyag a probucol, a gemfibrozil, a nikotinsav, a kolesztiramin, a clofibrat, a colestipol vagy a p-amino-szalicilsav, a HMG-CoA-reduktáz inhibitor pedig a pravastatin, lovastatin vagy velostatin.
15. Eljárás az időszakos sántítás (claudicatio intermittens) kezelésére, azzal jellemezve, hogy emlős fajok kezelést igénylő egyedeinek a 3-metil-3-hidroxi-glutáril--koenzim A reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) vagy a szkvalén-szintetáz enzimek inhibitorainak terápiásán hatékony mennyiségeit vagy azok kombinációit adagoljuk.
16. Az 15. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a HMG-CoA-reduktáz inhibitora a lovastatin, pravastatin vagy velostatin.
17. Eljárás a periférikus erek elmeszesedéséből (arteriosclerosis obliterans) eredő kóros állapotok kezelésére, azzal jellemezve, hogy emlős fajok kezelést igénylő egyedeinek a 3-meti1-3-hidroxi-glutáríl—koenzim A reduktáz (HMG-CoAreduktáz) vagy a szkvalén-szintetáz enzimek inhibitorainak terápiásán hatékony mennyiségeit vagy azok kombinációit adagoljuk.
18. Az 16. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a HMG-CoA-reduktáz inhibitora a lovastatin, pravastatin vagy velostatin.