PT97660B

PT97660B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo um agente hipocolesterolizante e um inibidor da enzima de conversao da angiotensina

Info

Publication number: PT97660B
Application number: PT97660A
Authority: PT
Inventors: James L Bergey; Werner Tschollar; Cary S Yonce; James C Kawano
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1990-05-15
Filing date: 1991-05-14
Publication date: 1998-09-30
Also published as: KR100200467B1; ES2090244T3; IE911431A1; HUT57993A; CA2040865C; PT97660A; IE77637B1; DE69121464T2; AU7627091A; NZ237929A; DK0457514T3; GR3021703T3; DE69121464D1; KR910019614A; EP0457514A1; EP0457514B1; ZA913509B; CA2040865A1; HU911620D0; HU212102B

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO UM AGENTE HIPOCOLESTEROLIZANTE E

UM INIBIDOR DA ENZIMA DE CONVERSÃO DA ANGIOTENSINA.

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A presente invenção diz respeito a um método para prevenir, estabilizar ou regredir a aterosclerose em mamíferos, mediante a administração de composições farmacêuticas contendo um composto capaz de reduzir os níveis do colesterol, tai como um inibidor da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase) como, por exemplo, a pravastatina, e um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE), de preferência um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) contendo um radical mercapto como, por exemplo, o captopril ou o zofenopril; e a composições farmacêuticas para utilizar neste método.

O efeito proaterosclerõtico do coiesteroi sérico elevado sobre o tecido vascular encontra-se bem documentado (Weinstein e Heider, Protective action of calcium channei antagonists in atherogenesis and vascular injury, Am. J. Hypertens. 2: 205-12,1989).

Sabe-se também que as plaquetas que, eventualmente, participam no processo aterogénico o fazem através de mediadores libertados por activação [tromboxano A2 (TXA2), factor de agregação das plaquetas (PAF), etc.], que por sua vez estimulam quer a contracção quer a proliferação das células do músculo liso. A proliferação é um passo importante na formação da placa aterosclerótica (Hoak, Platelets and atherosclerosis, Semin. Thromb. Hemost. 14: 202-5, 1988). Muitos dos efeitos estimulantes de prostanóides sobre 0 músculo liso vascular podem ser anulados por acção do factor de relaxamento derivado do endotélio (EDRF), uma substância cuja estabilidade metabólica e/ou eficácia, o captopríl parece reforçar (Goldschmidt e Tallarida, Effect of captopríl exposure on endothelium - dependent relaxation in rabbit aorta, F.A.S.E.B. Journal 3: A1195,1989).

Adicionalmente, observou-se recentemente que o captopríl reduziu signilicativamente o colesterol sérico (-18%) e aumentou as lipoproteínas de densidade alta (HDL) (27%) em doentes hipercolesterolémicos (Costa et al, Use of captopríl to reduce serum lipids in hypertensive patients with hyperlipidemia, Am. J. Hyperten. 1: 2219-2239, 1988). Não se sabe se estes efeitos terapêuticos resultam da inibição do cicio de síntese do colesterol. Assim, o mecanismo terapêutico dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) é diferente do dos inibidores da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase) como, por exemplo, a pravastatina e a lóvastatina.

Edelman, S. et al., N. Engl. J. Med. (320, N°18, 1219-20, 1989), Hyperkalemia During Treatment with HMG CoA Reductase Inhibitor, descrevem o caso de um doente tratado com lóvastatina (LS) devido a hiperlipidemia e cuja hipertensão foi inicialmente bem controlada com lisinopril. O início do tratamento com lóvastatina (LS) observou-se quando o tratamento com colestiramina e niacina falhou. O doente, que desenvolveu miosite e hipercaliémia, recuperou após um tratamento de emergência e interrupção do tratamento com lóvastatina (LS). Mais tarde, este doente recomeçou o tratamento com lóvastatina, sem conhecimento do médico, tendo desenvolvido, novamente, miosite e hipercaliémia graves. O doente recuperou quando interrompeu o tratamento com lóvastatina. A administração de lóvastatina e de iisinoprii em associação, a doentes em risco de hipercaliémia deve ser feita com precaução.

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Ο pedido de patente de invenção europeia 0219782 de Schoikens (Hoechst) descreve o tratamento de aterosclerose, trombose e/ou de doenças vasculares periféricas em mamíferos, utilizando um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) ou sais desses inibidores aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico. Revela ainda que os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) podem interferir na interacção plaquetas-endotéiio porque a enzima de conversão da angiotensina (ACE) está predominantemente localizada na membrana piasmàtica iuminal da célula endoteliai. Adicionalmente, Schoikens afirma que a inibição da enzima de conversão da angiotensina (ACE) potência a acção da bradiquinina (um estimulador potente da libertação de prostaciclina pelas células endoteliais) mediante inibição da sua degradação e de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE), exibindo, consequentemente, uma acção inibidora da agregação plaquetária.

Zorn, J. et al., em Prevention of Arteriosclerotic Lesions with Calcium Antagonists or Captopril in Different Rat Hypertension Models, J. Cardiovasc. Pharmacol. Vol. 12 (Suppl. 6), 1988, descrevem efeitos benéficos em aterosclerose de artérias mesentéricas com captopril em ratos Okamoto espontâneamente hipertensos mas não em ratos Dahl sensíveis a cloreto de sódio.

Someya, N. et al., em Suppressive Effect of Captopril on Platelet Aggregation in Essential Hypertension, J. Cardiovasc. Pharmacol. 6: 840-843, 1984, afirmam na página 840 que a hipertensão está intimamente relacionada com o aparecimento e o desenvolvimento da aterosclerose, e que a acção plaquetária desempenha um papel muito importante na aterosclerose, sendo em muitas doenças vasculares demonstrável uma disfunção plaquetária. Tem sido referido que nos hipertensos a agregação plaquetária se encontra aumentada.... Na página 842 afirma-se que os dados demonstraram a inibição da agregação plaquetária in vivo após administração de captopril a indivíduos hipertensos...”. Na página 843 afirma-se que a capacidade de agregação é maior nos hipertensos do que nos normotensos... anormalidades piaquetárias podem ser um factor de risco em aterosclerose... se o captopril possuir um efeito anti-agregação em placas adicionalmente à sua acção hipotensora, pode ser muito útil na prevenção de aterosclerose e de doenças trombóticas associadas a hipertensão.

Mizuno, K. et al. em The effects of the angiotensin I - converting enzyme inhibitor, captopril, on serum lipoperoxides levei and the renin - angiotensin - aidosterone and kallikrein - kinin systems in hypertensive patients, Nipoon Nai-bunpi Gakkai Zasshi, 20 de Fevereiro de 1984, afirmam que o captopril é um agente anti-hipertensor benéfico na prevenção de aterosclerose induzida pela concentração de lipoperóxidos (LPX) séricos em doentes hipertensos.

Mizuno, K. et al. em Acute effects of captopril on serum lipid peroxides levei in hypertensive patients, Tohoku J. Exp. Med., Maio de 1984, 143 (1) p. 127-28, sugerem que a inibição da enzima de conversão da angiotensína pelo captopril oferece uma aproximação terapêutica possível ao tratamento de aterosclerose associada a hipertensão.

O papel do sistema renina-angiotensina na aterosclerose não é evidente. Campbell· -Boswell & Robertson, Exp. and Mol. Pathol. 35: 265 (1981), relataram que a angiotensina il estimulou a proliferação de células humanas isoladas de músculo liso vascular enquanto Geisterfer et al., Circ. Res. 62: 749-756 (1988) mostraram ausência de proliferação (não obstante estimulação de crescimento) de células murinas isoladas de músculo liso vascular.

Zl

Overturf, M. et al., em Atherosclerosis, 59: 383-399, 1986, afirmam que estudos com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) em coelhos alimentados com colesterol não mostram efeitos significativos no desenvolvimento de aterosclerose.

Cecil, Textbook of Medicine, 16 Ed., pãg. 239 a 241, indica na página 240 que a pressão sanguínea é um acelerador da aterosclerose.

As patentes de invenção norte-americanas N°^s 4 046 889 e 4 105 776 de Ondetti et al., descrevem derivados de prolina, incluindo o captopril, que são inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) úteis no tratamento da hipertensão.

A patente de invenção norte-americana N° 4 337 201 de Petrillo, descreve prolinas fosfinilalcanoil-substituídas, incluindo o fosinopril, que são inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) úteis no tratamento da hipertensão.

A patente de invenção norte-americana N° 4 374 829 descreve derivados carboxial' quílicos de dipeptido, incluindo o enaiapril, que são inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) úteis no tratamento da hipertensão.

A patente de invenção norte-americana N° 4 452 790 da autoria de Karanewsky et ai., descreve amino ou iminoãcidos fosfonato-substituidos e os seus sais e protege a (S)-1 -[6-amino-2-[[hidroxi(4-fenil-butiI)fosfinil]-oxi]-1 -oxo-hexil]-L-prolina (SQ 29852, ceranapril). Estes compostos são inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) úteis no tratamento da hipertensão.

A patente de invenção norte-americana N° 4 316 906 da autoria de Ondetti et al. descrevem éter e tioéter-mercaptoacil-prolinas que são inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) úteis no tratamento da hipertensão. Esta patente de Ondetti et ai., inclui o zofenopril.

Existem muitas ciasses diferentes de compostos que são capazes de reduzir os níveis do colesterol sérico. Alguns destes compostos são inibidores da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase) que é essencial na produção de colesterol, tai como a mevastatina (descrita na patente de invenção norte-americana N° 3 983 140); a lovastatina também designada por mevinoiina (descrita na patente de invenção norte-americana N° 4 231 938); a pravastatina (descrita na patente de invenção norte-americana N° 4 346 227); e a veiostatina também designada por sinvinoiina (descrita nas patentes de invenção norte-americanas N°^s 4 448 784 e 4 450171).

Outros compostos que reduzem os níveis do colesterol sérico, fazem-no mediante um mecanismo completamente diferente do dos inibidores da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase). Por exemplo, pode reduzir-se o nível do colesterol sérico utilizando sequestradores dos ácidos biliares tal como colestiramina, colestipol, dietilaminoetil-Sephadex (DEAE - Sephadex) e derivados de poli (diaiikmetilamina) como, por exemplo, os descritos nas patentes de invenção norte-americanas N°^s 4 759 923 e 4 027 009 ou utilizando compostos anti-hiperlipoproteinémicos como, por exemplo, probucoi e gemfibrozil que aparentemente reduzem as lipoproteínas de densidade baixa (LDL) séricas e/ou convertem as lipoproteínas de densidade baixa em lipoproteínas de densidade alta (HDL).

A patente de invenção norte-americana N° 4 759 923, citada antes, descreve derivados de poli (dialil-metilamina) que são sequestradores de sais biliares eventualmente utilizados em associação com compostos que reduzem o colesterol sérico mediante mecanismos diferentes do dos primeiros (sequestro) como, por exemplo, clofibrato, ãcido nicotinico, probucol, neomicina, ácido p-aminosalicílico ou mevinolina (também designada por lovastatina).

A esquaieno-sintetase é uma enzima microssomal que catalisa a dimerização redutora de duas moléculas de farnesil-pirofosfato (FPP) na presença de nicotinamida-adenina-dinucleotido-fosfato (forma reduzida) (NADPH) para formar esqualeno (Poulter, C. D.; Rilling, H. C., em Biosynthesis of Isoprenoid Compounds, Vol. I, Chapter 8, pág. 413-441, J. Wiley and Sons, 1981 e referências aí contidas). Esta enzima representa o primeiro passo responsável peio ciclo da biossíntese de novo do colesterol. A inibição selectiva deste passo permitirá que os ciclos essenciais do isopentenii-tRNA, ubiquinona e dolicoi continuem livres. Demonstrou-se que a enzima esquaieno-sintetase, juntamente com a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase), é mantida em um nível baixo mediante recaptação das lipoproteínas de densidade baixa (LDL) mediada por um receptor (Faust, J. R.; Goldstein, J. L.; Brown, M. S. Proc. Nat. Acad. Sei. USA 1979, 76, 5018-5022), conferindo crédito à hipótese de que a inibição da esquaieno-sintetase conduzirá a uma manutenção em niveis aitos das concentrações dos receptores das lipoproteínas de densidade baixa (LDL), como tem sido demonstrado para a 3-hidroxi-3-metil· -giutarii-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase) e deste modo sendo, finalmente, útil no tratamento e pre-venção da hipercoiesterolemia e da aterosclerose.

Uma tentativa para conseguir inibidores da esquaieno-sintetase consiste em conceber análogos do substrato farnesil-pirofosfato (FPP). A literatura da especialidade põe em evidência que o radicai pirofosfato é essencial para a ligação ao enzima. Estes pirofatos, contudo, são inadequados para componentes de agentes farmacológicos devido à sua instabilidade quimica e enzimática relativamente à cisão do C-0 alílico, bem como à sua susceptibilidade ao metabolismo via fosfatases.

P. Ortiz de Montellano et al. em J. Med. Chem.. 1977, 20, 243-249, descrevem a preparação de uma série de terpenóides-pirofosfatos substituídos (Quadro A) e demonstraram que estes compostos são inibidores competitivos da enzima esquaieno-sintetase. Estas substâncias retêm o radical pifofosfato alílico instável do famesil-pirofosfato (FPP).

Quadro A

NL JL Y_ 2

CH3 CH3 H

Η Η H

C2H5 Η H

I Η H

Η I H

CH3 H SCH3

Corey e Volante, J. Am. Chem. Soe., 1976, 98,1291-3, prepararam 0 análogo A do farnesil-pirofosfato (FPP) e 0 análogo B do presqualeno-pirofosfato (PSQ-PP) como inibidores da biossintese do esquaieno. [O presqualeno-pirofosfato é um composto intermédio na conversão de farnesikpirofosfato (FPP) em esquaieno]. Estes inibidores possuem grupos metileno em vez do átomo de oxigénio alíiico do famesil-pirofosfato (FPP) e do presqualeno-pirofosfato (PSQ-PP), mas retêm ainda a ligação pirofosfato instável sob o ponto de vista químico e enzimâtico.

xo o o \H/ \l|

P Pi - ΙΟ 0

A X = CH₂

FPP X = O

Poulter e colaboradores prepararam o ciclopropano Ç (Sandifer, R. M., et ai., J. Am. Chem. Soc.. 1982,104, 7376-8 que na presença de um pirofosfato inorgânico constitui um inibidor análogo intermédio da enzima esqualeno-sintase.

Attman e colaboradores, Bertolino, A. et al., em Biochim. Biophys. Acta., 1978, 530, 17-23, relataram que a farnesil-amina e derivados D relacionados inibem a esqualeno-sintase, esclarecendo entretanto que esta inibição não é específica, estando provavelmente retecionada com a ruptura da membrana._

-NH-R

R = H, CH₂CH₂OH_z CH₂CH₂OCH₃

D

Poulter, C. D., et al., em J. Org. Chem., 1986, 51,4768, prepararam o composto E como demonstração de um método de síntese, mas não relataram quaisquer dados biológicos.

Poulter, C. D., Stremler, K. E., J.A.C.S., 1987, 109, 5542 descrevem a sintese e a avaliação biológica de compostos com a estrutura F. Estes compostos foram avaliados como substratos alternativos relativamente ao farnesii-difosfato de figado de aves e à ciciase da casca de limão.

I I ΟΗ ΟΗ

F X=CH₂, CF₂

McCIard, R. W. e Pouiter, C. D., et al., em J.A.C.S. 1987,109, 5544, relataram que os fosfinil-fosfonatos de fórmulas G e H eram inibidores competitivos da condensação Γ-4 entre o isopentenil-disfofato e o geranil-difosfato catalisada pela farnesil-difosfato-sintetase do fígado de aves. Os fosfinil-fosfonatos de fórmulas G e H apresentaram valores de Ki de 19 pM e de 71 pM, respectivamente. Os mesmos autores relataram também o isolamento especulativo do farnesil-fosfiniPfosfonato de fórmula I e do geranil-fosfinil-fosfonato de fórmuia a partir da reacção ênzimática do composto de fórmuia G com geranil-pirofosfonato ou dimetilalii-pirofosfonato, respectivamente. As estruturas dos compostos de fórmulas i e J foram determinadas por tentativas com base nas mobilidades relativas observadas por CCF. Estes autores apresentaram a hipótese do composto de fórmula 1 ser um inibidor potencial da esqualeno-sintetase.

)

H

II

Ρ-0I

ΟΙ

I I

Ο- ΟCapson, Τ. L., na sua dissertação de doutoramento em Junho de 1987, Departamento de Química Médica da Universidade de Utah, Resumo, índice, pág. 16, 17, 40-43,48-51, Sumário, descreve ciciopropanos de estrutura

0

como inibidores análogos intermédios da esqualeno-sintetase.

S. A. Biller et ai., em Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, N° 10, pág.

1869 a 1871, afirmam que isoprenóide (fosfinil-metil)-fosfonatos (PMPs) inibem a esqualeno-sintetase. Estes fosfonatos exibem as estruturas

ο ο

II II

R¹-P-CH₂-P-O“ ι ι

Ο ~ ο0 ιι

Rl_p_Ç_F

I

Ο

II

-Ρ-0~

I

0“

2a-d

3a,b

R¹

J

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As patentes de invenção norte-americanas N°^s 4 871 721 e 4 924 024 descrevem inibidores da esqualeno-sintetase comportando átomos de fósforo

O R² 0

CH-C=CH-CH_O-CH_O-C=CH-Q-Z-P-C—P—OR ^{3 1 2 2 1} I 1 Iq ι -la

CH CH₃ OR¹ R 0R^la na qual

Q representa um grupo f (ch₂)₂-ç=^ch4CH₃ ou uma ligação;

Ζ representa um grupo de fórmula geral -(CH2)n- ou -(CH2)p-CH=CH-(CH2)m- em que n representa um número inteiro de 1 a 5, e m e p representam zero ou o número inteiro 1 ou 2;

R, R<j e R-ja, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um ião de um metal; e

R2 ^e ^3. iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo.

De acordo com a presente invenção, fornece-se um método para prevenir, estabilizar ou regredir a aterosclerose, utilizando um composto capaz de reduzir os níveis do colesterol, 0 qual é, de preferência, um inibidor da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase), em associação com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, método esse em que se administra sistemicamente, por exemplo, por via oral ou parentérica, durante um periodo prolongado, uma quantidade eficaz sob 0 ponto de vista terapêutico de compostos do tipo citado antes.

Adicionalmente, fornece-se, de acordo com a presente invenção, novas composições farmacêuticas contendo uma associação de compostos, que são eficazes quando utilizadas no método de acordo com a mesma invenção e que incluem um inibidor da 3-hidroxi-3-metii-giutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase) que é a pravastatina ou 0 sal dissódico do ácido (S)-4-[[[1-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)-1 H-indol-2-il3etinil]hidroxifosfinil]-3-hidroxi-butanóico (SQ 33600) ou 0 sal de di-lítio, e um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE).

A frase aterosclerose em estabilização, quando utilizada na presente memória descritiva diz respeito à diminuição do desenvolvimento da aterosclerose e/ou à inibição da formação de novas lesões ateroscleróticas.

A frase para regredir a aterosclerose, quando utilizada na presente memória descritiva diz respeito à redução e/ou eliminação de lesões ateroscleróticas.

A associação de um composto capaz de reduzir os níveis do colesterol e de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE), será utilizada em uma proporção, em peso, relativamente um ao outro, compreendida entre, aproximadamente, 0,001:1 e, aproximadamente, 1000:1 e, de preferência, entre, aproximadamente, 0,05:1 e, aproximadamente, 100:1.

J

A eliminação de estímulos aterogénicos múltiplos, mediante administração de uma composição farmacêutica apropriada incluindo uma associação de compostos de acordo com a presente invenção, constitui um beneficio terapêutico superior ao da monoterapia. Adicionalmente, serão necessárias doses significativamente mais baixas de cada um dos componentes da associação apropriada de compostos, para se obter o efeito terapêutico pretendido, do que as necessárias se se utilizassem individualmente os componentes especificados da associação. Assim, reduzindo a dose dos agentes individuais incluídos na associação terapêutica, minimiza-se a capacidade desses compostos para provocarem nos doentes acções secundárias, especialmente quando os componentes da associação exibem diferentes mecanismos farmacológicos de acção. Pensa-se que uma associação utilizada no método de acordo com a presente invenção, em que os compostos incluídos apresentam distintos mecanismos de acção, produzirá um efeito terapêutico máximo superior ao conseguido pelos mesmos compostos quando administrados individualmente, mesmo nas doses máximas toleradas.

Compostos capazes de reduzirem o nivel do colesterol ou compostos inibidores da biossíntese do colesterol, que se podem utilizar no método de acordo com a pre15 sente invenção incluem inibidores da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase), inibidores da esquuaieno - sintase , derivados do ácido fíbrl· co, sequestradores dos ácidos biliares, probucol, miacina ou outros similares.

Os inibidores da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzina A-redutase (HMG CoA-redutase) apropriados para utilizar de acordo com a presente memória descritiva incluem, embora não exclusivamente, a mevastatina e compostos relacionados como os descritos na patente de invenção norte-americana N° 3 983 140; a lovastatina (mevinolina) e compostos relacionados como os descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 231 938; a pravastatina e compostos relacionados como os descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 346 227; avelostatina (sinvinolina) e compostos relacionados como os descritos nas patentes de invenção norte-americanas N°s 4 448 784 e 4 450 171; preferindo-se a lovastatina, a pravastatina ou a velostatina. Outros inibidores da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase) que se podem utilizar na presente memória descritiva incluem, embora não exlusivamente, a fluindostatina (Sandoz XU-62-320), análogos pirazólicos de derivados da mevalonolactona como descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 613 610, análogos indénicos de derivados da mevalonolactona como descritos no pedido de patente de invenção PCT WO 86/03488, 6-(2-(pirrol-substituído-1-il)alquil]piran-2-onas e seus derivados como descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 647 576, o dicioroacetato do SC-45355 (um derivado do ácido pentanodióico 3-substituído) da Searle, análogos imidazóiicos da mevalonolactona como descritos no pedido de patente de invenção PCT WO 86/07054, derivados do ácido

3-carboxj-2-hidroxkpropano-fosfónico, como descritos na patente de invenção francesa N° 2 596 393, derivados de pirrol 2,3-di-substituídos, furano e tiofeno como descritos no pedido de patente de invenção europeia N° 0 221 025, análogos naftílicos da mevalonolactona como descritos na patente de invenção norte-americana N° ló

686 237, octa-hidro-naftalenos como os descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 499 289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) como descritos no pedido de patente de invenção europeia N° 0 142 146 A2, bem como outros inibidores conhecidos da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase).

Adicionalrnente, encontram-se descritos na patente de invenção inglesa N° 2 205 837 ácidos fosfínicos capazes de inibira 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase) apropriados para utilizar na presente memória descritiva, compostos esses que comportam um radical de fórmula geral

O

-P-CH2-CH-CH2-COX OH

(CH₂)_n

I z

na qual X representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH-; n representa 0 número inteiro 1 ou 2 e Z representa um grupo hidrofõbico que constitui uma superfície (âncora) que permite a adesão de outros grupos.

Exemplos destes compostos incluem 0

- éster metílico do ácido (S)-4-[[[4’-fluoro-3,3’,5-trimetil[1,1'-bifenil]-2-il]metoxi]metoxifosfinil]-3-hidroxibutanóico ou 0 seu sai de mono-lítio;

-sal de di-litio do ácido (SH-HH-fluoro-S,3’,5-trimetil[1,1‘-bifeníl]-2-il]metoxí]hidroxlfosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- sal de mono-lítio do ácido (3S)-4-[[í4^,-fluoro-3,3',5-trimetilI1,r-bifenil]-2-il]metoxiJmetil-fosfiníl]-3-hidroxibutanóico;

- sal de mono-lítio do ácido (S)-4-[[[2,4-dicloro-6-I(4-fluorofenil)metoxi]fenil]metoxi}metoxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- sal de dUítio do ácido (3S)-4-[[[2₎4-dicloro-6-[(4-fluorofenii)metoxi]fenil]metoxi]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- ácido (3S)-4-[[2,4-dicloro-6-[(4-fluorofenil)metoxi]fenil]metoxi]metilfosfinil]-3-hidroxibutanóico ou o seu éster metílico; e

- sal de mono-lítio do ácido (S)-4-[[[[4^,-fluoro-3,3^,,5-trimetil[1,1’-bifenil-2-i!]metil]aminoJmetoxifosfinilJ-3-hidroxibutanóico.

Outra classe de inibidores da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase) apropriados para utilizar no processo de acordo com a presente invenção, inclui ácidos fosfínicos descritos na patente de invenção inglesa N° 2 205 838, compostos esses que comportam um radical de fórmula gerai

O

-P-CH2-CH-CH2-COOH na qual X representa um grupo -CH2-, -CH2-CH2-, -CH-CH-, -CH2CH2CH2-, -C=Cou -CH2-O com a condição de 0 átomo de oxigénio se encontar ligado ao grupo representado pelo símbolo Z e Z representar um grupo hidrofóbico que constitui uma superfície (âncora) que permite a adesão de outros grupos.

Exemplos destes compostos incluem o(s)

- ácido (S)-4-[[[ 1 -(4-fluorofeníl)-3-( 1 -metil-eti,)-1 H-indol-2-il3etinilJhidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico ou 0 seu sal de sódio (SQ 33600) (0 preferido) ou 0 seu sai de dk

-lítio;

- ácido (S)-4-[[(E)-2-[4'-fluoro-3,3^,!5-trimetil[1,1 ’-bifenil]-2-il3etenil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóíco ou o seu sal de di-lftio;

- éster metilico do ácido (S)-4-[[2-[4^,-fiuoro-3,3’₅5-trimetil[1,1 ^,-bifenil]-2-il3etil]hidroxifosfinilJ-3-hidroxibutanóico ou os seus sais derivados de metais alcalinos (monoou di-alcalinos);

- ácido (S)-4-[[[4'-fluoro-3,3’,5-trimetil[1,1 '-bifenil]-2-il]etinii]metoxi-fosfinii]-3-hÍdroxibutanóico ou o seu éster metilico;

- éster metilico do ácido (5Z>4-[I2-í4’-fluoro-3,3’,5-trimetilj[1,1’-bifenii3-2-il]etenil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- éster metilico do ácido (S)-4-[[2-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1 H-indol-2-ilJetil]metoxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- éster metilico do ácido (S)-4-[[2-[[1 ,í-bifenil]-2-ii]etil]metoxifosfinil3-3-hidroxibutanóico;

- sal de di-lftio do ácido (S)-4-[[2-[4^,-fluoro-3,3^,,5-trimetil[1,1'-bifenilj-Z-iljetiljhidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- sal de di-lítio do ácido (S)-4-[[2-[4‘-fluoro-3,3^,,5-trimetíl[1,1'-bífenil]-2-il]etinil]hidroxifosfinil}-3-hidroxibutanóico;

- sal de di-lítio do ácido (SZ)-4-[[2-[4^,-fluoro-3,3^,J5-trimetil[1,1 ’-bifenil]-2-il]etenil]hidroxifosfinii]-3-hidroxibutanóico;

- sal de di-lítio do ácido (S)-4-[[2-[3-(4-fluorofenii)-1-(1-metiletii)-1 H-indol-2-il]etil]hl· droxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- sal de di-lítio do ácido (S>4-[[2-[(1 ,r-bifenii3-2-il3etil3hidroxifosfinill-3-butanóico;

- éster metilico do ácido (S>4-(hidroximetoxifosfinil)-3-[[(1,1-dimetiletil)difenii-sililJoxijbutanóico ou o seu sal de diciclo-hexiiamina (1:1);

- ácido (S)-4-[[2-[1-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)-1-indoi-2-il]etinil]hidroxifosfinii]-3-h'l· droxibutanóico ou o seu sal de di-lítio ou o seu sai dissódico ou éster metilico;

- ácido (E)-4-[[2-[3-(4-ftuorofenil)-1 -(1 -metiletil)-1 H-indol-2-ii]etenil]hidroxifosfinii]-3-hidroxibutanóico ou o seu sai de di-lítio ou o seu éster metiiico;

- ácido 4-[[2-[4'-fluoro-3,3',5-trimetil[ 1, 1 -bifeníl]-2-il]etil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico ou o seu sal de di-Iftio ou o seu éster metílico;

- ácido (E>4-í[2-[4^,-fluoro-3,3^,,5-trimetii[1,1 ^,-bifenil3-2-il]etenil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico ou o seu sal de di-lítio ou o seu éster metílico;

- ácido (S)-4-[[[2,4-dímetil-6-[(4-fluorofenil)metoxi]fenil]etil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico ou o seu sai de di-lítio ou o seu éster metiiico;

- ácido (S)-4-[[[2_J4-dimetil-6-[(4-fluorofenil)metoxi]fenil]etinil]hidroxifosfinil]-3-hidroxíbutanéico ou o seu sal de di-lítio ou o seu éster metiiico;

- ácido (S)-4-[[2-[3,5-dimetil[1,1’-bifenil]-2-il]etil]hidraxifQsfinilJ-3-hídroxibutanóico ou o seu sai de di-lítio ou o seu éster metílico;

- ácido (S)-4-[[2-[4'-fluoro-3₎5-trimetil[1,1 ’-bifenil]-2-il]etil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico ou o seu sai de di-lítio ou o seu éster metiiico;

- ácido (S)-4-[[2-l[1 ,r-bifenil]-2-il]etinil]hidroxifosfinil3-3-hidroxibutanóico ou o seu sal de di-Iftio ou o seu éster metílico;

- éster metílico do ácido (S)-4-[[2-(5-(4-fluorofenil)~3-(1-metiIetil)-1-fenil-1 H-pirazol-4-il]etinil]metoxifosfinil}-3-hidroxibutanóico;

- ácido (S)-4-[[2-[1-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletii)-1 H-indol-2-il3etil]hidroxifosiinil]-3-hl· droxibutanóico ou o seu sal de di-lítio ou o seu éster metiiico;

- sal de di-lítio do ácido (S)-4-[[2-[5-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)-1-fenil-1K-pirazol-4-il]etinil]hidroxifosfinil]-3-hÍdroxibutanóico;

- éster metílico do ácido (E)-4-[[2-[5-(4-fluorofenil)-3-(1-metíieíil)-1-fenil-1 H-pirazol-4-il]etenil]metoxifosfiniI]-3-hidroxibutanóico;

- sal de di-lítio do ácido (E)-4-[[2-[5-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]etenil]hidroxifosfinii]-3-hidroxibutanóico;

- éster metílico do ácido (S)-4-[[2-[5-(4-fluorofeni!)-3-( 1 -metiletil)-1 -fenil· 1H-pirazol-4-il]etil]metoxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- sai de dUítio do ácido (S)-4-[[2-[5-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)-1 -fenil· 1H-pirazol-4-il]etil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- éster metílico do ácido (S)-4-[(2-[3-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-l-feniHH-pirazol-4-il]etil]metoxifosíinii]-3-hidroxibutanóico;

- sal de di-lítio do ácido (S)-4-[[2-[3-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-1-feniHH-pirazoi-4-il]etil]hidroxifosfinilJ-3-hidroxibutanóico;

- éster metílico do ácido (S)-4-[[2-[3-(4-fiuorofeníl)-5-(1-rnetíletil)-1-feniI-1 H-pirazol-4-il]etinil]metoxifosfinil3-3-hidroxibutanóico;

- sal de di-lítio do ácido (S)-4-[[2-[3-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]etinil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

-éster metílico do ácido (S)-4-[[[4-(4-fIuorofenil)-1-(1-metiletil)-3-fenil-1 H-pirazol-5-il]etinil]metoxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- sal de di-lítio do ácido (S)-4-[[[4-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-3-fenil-1H-pirazol-5-ii]etinil]hidroxifosflnil]-3-hidroxibutanóico;

- éster metílico do ácido (S)-4-[[2-[4-(4-fiuorofenil)-1-(1-metiletil)-3-fenil-1 H-pirazol-5-il]etil]metoxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- sal de di-lítio do ácido (S)-4-[[2-[4-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-3-feniHH-pirazol-5-il]etil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- éster metílico do ácido (S)-4-[[[1-(4-fluorofenil)-4-(1-metiletil)-2-feniHH-imidazol-5-ii]etinil]metoxifosfinii]-3-hidroxibutanóico;

- éster metílico do ácido (S)-4-[[[1-(4-fiuorofenil)-4-(1-metiletil)-2-fenil-1 H-imidazoi-5-il]etinil]metoxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- éster metílico do ácido (S)-4-[[2-[1-(4-fluorofeni,)-4-(1-metiletil)-2-fenil-1 H-imidazoi-5-il]etii]metoxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- sal de dNítio do ácido (S)-4-[[2-[1-(4-fluorofenil>4-(1-metiletil)-2-fenil-1H-imidazoi-5-il]etil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutarióico;

- ácido (S)-4-[[[2-(ciclo-hexil-metii)-4,6-dimetil-fenil]etiniI]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico ou o seu sai de dNítio ou o seu éster metilico;

- ácido 4-[í2-[2-(ciclo-hexil-metil)-4,6-dimetil-fenil]etenilJhidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico ou o seu sal de dNítio ou o seu éster metílico;

- ácido (S)-4-[[2-[2-(ciclo-hexil-metil)-4,6-ciímetil-fenil]etil]hidroxifosfinii]-3-hidroxibutanóico ou o seu sal de dNítio ou o seu éster metílico;

- ácido 4-[[[[4'-fluoro-3,3^,,3-trimetil[1 ,r-bifenÍl]-2-il]oxi]metil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico ou o seu sal de di-litio ou o seu éster metílico;

- ácido 4-[[[4’-fluoro-3_!3^,,5-trimetil[1,1 ’-bifenil3-2-il]metii]hidroxifosfinilJ-3-hidroxibutanóico ou o seu sal de dNítio ou o seu éster metílico;

- ácido (S)-4-[[[1-(4-fluorofenil)-3-metii-2-nafl:alenilJetinilJhidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico ou o seu sal de di-litio ou o seu éster metílico;

- ácido (E)-4-[[2-[1 -(4-fluorofenil)-3-metil-2-naftalenil]etenil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico ou o seu sai de dNítio ou o seu éster metílico;

- ácido (S)-4-[[2-[1-(4-fluorofenil)-3-metil-2-naftalenil]etil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico ou o seu sal de dNítio ou o seu éster metílico;

- éster metílico do ácido 4-[[3-[4^,-fluoro-3₎3^,,5-trimetil[1,r-bifenil]-2-il]propii]metoxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- sal de di-litio do ácido 4-[[3-[4^,-fluoro-3,3',5-trimetil[1 ,r-bifenil]-2-il]propil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- éster metílico do ácido [1S-[1a(R*),2,4aB,8B,8aB]]-4-í[2-[8-(2,2-dimetil-1-oxobutoxi)deca-hidro-2-metil-1-na1talenil]etil]metoxifosfinil3-3-hidroxibutanóico;

- sal de dNítio do ácido [1S-[1a(R*),2a,4aS,8S,8aB]]-4-Q2-[8-(2,2-dimetil-1-oxobutoxi)deca-hidro-2-metiH-nattalenil]etil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico;

- éster metílico do ácido (S)-4-[[[3^,-(4-fluorofenii)espiro]ciclopentano-1₎r-[1H]indenoJ-2-il]etinil]metoxifosfinilJ-3-hidroxibutanóico; e

- sal de di-lítio do ácido (S)-4-[[[3'-(4-fluorofenil)espiro]ciclopentano-1 ,r-[1H]indenoJ-2-illetinillhidroxifosíinil}-3-hidroxibutanóico.

Os inibidores da esqualeno-sintetase apropriados para utilizar na presente invenção incluem, embora não exclusivamente, os compostos descritos por Biller et al. e citados antes, incluindo (fosfinil-metil)fosfonatos de isoprenóides como, por exemplo, os de fórmulas gerais

O O O O

II II II II

R1-P-CH2-P-O- Ri-P-CF₂-P-OI I o- o- o- o JJ —

R¹

incluindo os seus tri-ácidos, tri-ésteres e sais tripotâssicos e trissódicos bem como outros inibidores da esqualeno-sintetase descritos nas patentes de invenção norte-

-americanas pendentes N°^s 4 871 721 e 4 924 024 e por Biller et al., em J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, N° 10, pág. 1869 a 1871.

Adicionalmente, outros inibidores da esquaieno-sintetase apropriados para utilizar na presente invenção incluem os pirofosfatos de terpenóides descritos por P. Ortiz de Montellano et al., em J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249; o análogo A do famesll-difosfato e os análogos de presqualeno-pirofosfato (PSQ-PP) como descritos por Corey e Volante em 4. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293; fosfinil-fosfonatos relatados por McCIard, R.W. et. al., em J.A.C.S., 1987, 109, 5544 e ciclopropanos descritos por Capson, T.L., na sua dissertação de doutoramento, Junho de 1987, Departamento de Química Médica da Universidade de Utah, Resumo, Índice, pág. 16,17,40-43,48-51, Sumário.

Preferidos são a pravastatina, a lovastatina ou a veiostatina ou um inibidor da esquaieno-sintetase como, por exemplo, os descritos por Biller et. al., anteriormente ou associações destes compostos que incluam uma proporção, em peso, entre o inibidor da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase) e o inibidor da esquaieno-sintetase compreendida entre, aproximadamente, 0,05:1 e, aproximadamente, 100:1.

Outros compostos capazes de reduzir os níveis do colesterol, que actuam não peia inibição da 3-hidroxi-3-metiI-glutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase) ou da esquaieno-sintetase, apropriados para utilizar na presente invenção, incluem, embora não exciusivamente, agentes anti-hiperlipoproteinémicos como, por exemplo, derivados do ácido fíbrico, tal como o fenofibrato.o gemfibrozil, o clofibrato, o bezafibrato, o ciprofibrato, o clinofibrato ou outros similares; o probucol e compostos relacionados como descritos na patente de invenção norte-americana N° 3 674 836, prefe7 rindo-se o probucoi e o gemfibrozil, sequestradores dos ácidos biliares tal como a colestiramina o colestipol e a DEAE-Sephadex (Sechoiex®, Polidexide®), bem como o clofibrato, o lipostabil (Rhone-Pouienc), o Eisai E-5050 (um derivado de etanolamina N-substituído), o imanixii (HOE-402), a tetra-hidrolipstatina (THL), a istigmastanik -fosforil-colina (SPC, Roche), a aminociciodextrina (Tanabe Seiyoku), o Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), a melinamida (Sumitomo), o composto 58-035 da Sandoz, os compostos CL-277082 e CL-283546 (derivados de ureia di-substituidos) da American Cyanamid, o ácido nicotínico, a neomicina, o ácido p-aminosalicílico, a aspirina, derivados de poli (dialii-metiiamina) tai como os descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 759 923, uma amina quartenária, poli (cloreto de dt-alil-dimetiiamónio) e ionenos como, por exemplo, os descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 027 009 e outros agentes conhecidos capazes de reduzirem os níveis do colesterol sérico que actuam por um mecanismo diferente da inibição da

3-hidroxi-3-metil-glutari!-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase) ou da esqualeno-sintetase.

Preferidas são também as associações de um qualquer dos inibidores da 3-hidroxl· -3-metil-glutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase), de preferência a pravastativa e de (fosfinil-metil)-fosfonatos de isoprenóides descritos por Bi,ler et. ai. e anteriormente referidos, o gemfibrozil ou o fenofibrato.

Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina que se podem utilizar na presente invenção incluem, de preferência, os que comportam um radica, mercapto (-S) como, por exemplo derivados de prolina substituídos, tal como um qualquer dos inibidores descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 046 889 da autoria de Ondetti et. ai., mencionada antes, de preferência com o captoprii, isto é, a 1-[(2S)-3-mercapto-2-metil-propionii]-L-pro,ina, e derivados mercaptoacíiicos de proii7 nas substituídas tai como um qualquer dos descritos na patente de invenção norte -americana N°4 316 906, de preferência com o zofenoprfl.

Outros exemplos de inibidores de enzima de conversão da angiotensina (ACE) comportando um radical mercapto, que se podem utilizar na presente invenção, incluem o rentiaprii (fentiapril, Santen) referido em Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983); bem como o pivopril, isto é, o composto de fórmula

e o composto YS980, isto é, o composto de fórmula

HS-CEL-CH-CO-N S «4. v | co₂h

Outros exemplos de inibidores da enzima de conversão da angiotensina, que se podem utilizar na presente invenção, incluem um qualquer dos inibidores descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 374 829, citada antes, de preferência a N-(1-etoxicarbonil-3-fenil-propil)-L-aianil-L-proiina, isto é, o enalapril; um qualquer dos amino- ou iminoácidos fosfonato-substituidos ou os seus sais descritos na patente de invenção norte-americana N°4 452 790, de preferência a (S)-1-[6-amino-2-[[hidroxi-(4-fenil-butíl)fos1inil]oxi3-1-oxo-hexil)-L-prolina (SQ 29852 ou ceranapril); fosfinilalcanoíPproiinas descritas na patente de invenção norte-americana N° 4 168 267, citada antes, de preferência o fosinopril; uma qualquer das prolinas fosfinilalcanoíl-substituídas descritas na patente de invenção norte-americana

Ν° 4 337 201; e fosfonamidatos descritos na patente de invenção norte-americana N°4 432 971 discutida antes.

Outros exemplos de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) que se podem utilizar na presente invenção, incluem o composto BRL 36378 da Beecham descrito nas patentes de invenção europeias N° 80822 e 60668; o composto MC-838 de Chugai descrito em CA 102:72588v e Jap. J. Pharmacoi. 40:373 (1986); o composto CGS 14824 da Ciba-Geigy, o cloridrato do ácido 3-[(1-etoxicarbonii-3-fenil-(1 S)-propil)amino]-2,3,4,5-tetra-hidro-2-oxo-1 -(3S)-benzazepina-1 -acético, descrito na patente de invenção inglesa N° 2103 614, e o composto CGS 16 617, o ácido 3(S)-[[(1S)-5-amino-1-carboxipentil]amino}-2_J3,4,5-tetra-hidro-2-oxo-1H-1-benzazepina-1-etanóico, descrito na patente de invenção norte-americana N° 4 473 575; o cetapril (alacepril, Dainippon) descrito em Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986); ramipril (Hoechst) descrito na patente de invenção europeia N° 79 022 e Curr. Ther. Res. 40:74 (1986); o composto Ru 44 570 (Hoechst) descrito em Arzneimitteiforschung 35:1254 (1985); o cilazapril (HoffmanLa Roche) descrito em J. Cardiovasc. Pharmacoi. 9:39 (1987); o composto R_o 31-2201 (Hoffman-La Roche) descrito em FEBS Lett. 165:201 (1984); o lisinopril (Merck) descrito em Curr. Therap. Res. 37:342 (1985) e no pedido da patente de invenção europeia N° 12 401, o indalapril (delapríi) descrito na patente de invenção norte-americana N° 4 385 051; o indolaprii (Schering) descrito em J. Cardiovasc. Pharmacoi. 5:643, 655 (1983); o espirapril (Schering) descrito em Acta. Pharmacoi. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986); o perindopril (Servier) descrito em Eur. J. Clin. Pharmacoi. 31:519 (1987); o quinapril (Warner-Lambert) descrito na patente de invenção norte-americana N° 4 344 949 e o composto Ci 925 (Warner-Lambert), o cloridrato do ácido [3S-[2-R(*)R(*)]]3R(*)J-2-[2-[[1-(etoxicarbonil)-3-fenil-propil]amino]-1 -oxopropiIJ-1,2,3,4-tetra-hidro-6,7-di-metoxi-3-isoquinolinacarboxílico, descrito

em Pharmacologist 26: 243, 266 (1984); o composto WY-44221 (Wyeth) descrito em J. Med. Chem. 26:394 (1983).

Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) preferidos são os derivados de proiina eventualmente substituídos sendo os mais preferidos aqueles que incluem um grupo mercapto.

As patentes de invenção norte-americanas citadas antes incorporam-se na presente memória descritiva a titulo de referência.

Na realização do método de acordo com a presente invenção pode administrar-se uma associação de um composto capaz de reduzir os níveis do colesterol e de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE), a espécies de mamíferos como, por exemplo, macacos, cães, gatos, ratos, o homem, etc. e como tal pode incorporar-se em uma forma de dosagem sistémica convencional como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, elixires ou injectáveis. As formas de dosagem citadas antes incluirão também um veículo, um tampão, um agente antibacteriano, um excipiente, (como por exemplo o mamitoi), um antioxidante (ácido ascórbico ou bissuifito de sódio) ou outros compostos similares necessários. Preferem-se formas dosagem oral, embora as formas de administração parentèrica sejam também bastantes satisfatórias.

A dose administrada deve ser cuidadosamente ajustada de acordo com a idade, peso e situação do doente, bem como a via de administração, a forma galénica e a posologia e o resultado pretendido.

Assim, para administração oral, pode obter-se um resultado satisfatório utilizando um inibidor da HMG-CoA-redutase nas doses administradas, por exemplo, de iovastatina como indicado em Physician's Desk Reference, tai como em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 1 e 2000 mg, de preferência entre, aproximadamente, 4 e, aproximadamente, 200 mg. O inibidor da esqualeno-sintetase pode administrar-se em doses compreendidas entre, aproximadamente, 10 mg e, aproximadamente, 2000 mg, de preferência entre, aproximadamente, 25 mg e, aproximadamente, 200 mg.

Uma forma galénica preferida, para administração orai, como, por exempio, comprimidos ou cápsulas, incluirá o inibidor da HMG-CoA-redutase em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 0,1 e, aproximadamente, 100 mg, de preferência entre, aproximadamente, 5 e, aproximadamente, 80 mg e preferivelmente entre, aproximadamente, 10 e, aproximadamente, 40 mg.

Uma forma galénica preferida para administração oral como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas conterá o inibidor da esqualeno-sintetase em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 10 e, aproximadamente, 500 mg, de preferência entre, aproximadamente, 25 e, aproximadamente, 200 mg.

Os outros compostos capazes de reduzirem os niveis do colesterol sérico, quando presentes, administrar-se-ão nas doses normaimente utilizadas, como indicado em Physician's Desk Reference para cada um desses agentes como, por exempio, em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 2 mg e, aproximadamente, 7500 mg e de preferência entre, aproximadamente, 2 mg e, aproximadamente, 4000 mg.

Relativamente ao inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE), para administração oral, pode obter-se um resultado satisfatótio administrando esse inibidor em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 0,01 mg/kg e aproximadamente, 100 mg/kg, de preferência entre, aproximadamente 0,1 mg/kg e, aproximadamente, 5 mg/kg.

Uma forma galénica preferida para administração oral como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, conterá o inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 0,1 e, aproximadamente, 500 mg, de preferência entre, aproximadamente, 2 e, aproximadamente, 5 mg e mais preferivelmente entre, aproximadamente, 1 e, aproximadamente, 3 mg.

Para administração parentérica, o inibidor da ACE será administrado em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 0,005 mg/kg e, aproximadamente, 10 mg/kg, e de preferência entre, aproximadamente, 0,005 mg/kg e, aproximadamente 0,3 mg/kg.

O agente capaz de reduzir os níveis do colesterol e o inibidor da ACE podem administrar-se, simultaneamente, na mesma forma de dosagem para administração orai ou em formas galénicas separadas para administração oral, que se ingerem simultaneamente.

As composições farmacêuticas descritas antes podem administrar-se nas formas de dosagem também descritas antes em doses individuais ou múltiplas, uma a quatro vezes por dia. É aconselhável começar o tratamento de um doente com uma associação de doses baixas e prosseguir o mesmo tratamento até à administração de uma associação de doses altas.

7'

Podem preparar-se comprimidos de diversas dimensões, por exemplo, de peso total compreendido entre, aproximadamente, 2 e 2000 mg, contendo uma ou ambas as substâncias activas nas quantidades descritas antes, sendo o peso restante constituído pelo veiculo ou outros materiais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, e de acordo com a prática farmacêutica convencional. Estes comprimidos podem, evidentemente, exibir uma ranhura permitindo o seu fraccionamento. As fórmulas das cápsulas de gelatina podem ser concebidas de um modo semelhante.

J

As fórmulas líquidas podem preparar-se também dissolvendo ou suspendendo uma substância activa ou a associação de substâncias activas em um veículo líquido convencionai aceitável para administração farmacêutica, de modo a obter-se a dosagem pretendida em uma a quatro colheres de chá.

Estas formas galénicas podem administrar-se aos doentes uma a quatro vezes por dia.

De acordo com outra modificação, de modo a regular com maior prefeição a posoloJl gia, as substâncias activas podem administrar-se separadamente em unidades de dosagem individuais, simuitâneamente ou a intervalos cuidadosamente ajustados.

Uma vez conseguidas as concentrações sanguíneas máximas e mantidas mediante uma escala regular de administração, o mesmo resultado é alcançado pela presença simultânea das duas substâncias. As substâncias respectivas podem incorporar-se individualmente em formas galénicas unitárias separadas, de um modo similar ao descrito antes.

Vy

As associações fixas de um composto capaz de reduzir os níveis de colesterol e de um inibidor da ACE sendo mais práticas são as preferidas, especialmente sob a forma de comprimidos ou de cápsulas para administração oral.

Na concepção de fórmulas das composições farmacêutidas, as substâncias activas, nas quantidades descritas antes, associam-se, de acordo com tecnologia farmacêutica convencional, com um veículo, um excipiente, um aglutinante, um conservante, um estabilizante, um aromatizante, etc., aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, obtendo-se um modelo particular de forma galênica unitária.

Exemplos de adjuvantes que se podem incorporar em comprimidos são os seguintes: um aglutinante tai como goma tragacanta, acácia, amido de milho ou gelatina; um excipiente tal como o fosfato dicáicico ou a celulose; um desagregante tal como o amido de milho, o amido de batata, o ácido aiginico ou outro similar; um lubrificante tai como o ácido esteário ou o estearato de magnésio; um edulcorante tal como a sacarose, o aspartame, a lactose ou a sacarina; um aromatizante tal como o aroma de laranja, o aroma de hortelã-pimenta, o aroma de óleo de gaultéria ou o aroma de cereja. Quando a forma unitária de dosagem se apresenta sob a forma de uma cápsula, pode conter, adicionalmente aos componentes do tipo citado antes, um veículo liquido tal como um óleo gordo. Outros materiais diversos podem apresentar-se sob a forma de revestimentos ou para modificar de qualquer outro modo a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos ou cápsulas podem revestir-se com shellac, açúcar ou ambos os produtos. Um xarope pode conter o composto activo, água, álcool ou outro produto similar como veículo, glicerina como agente solubilizante, sacarose como edulcorante, metil- e propil-parabenos como conservantes, um corante e um aromatizante tai como o aroma de cereja ou o aroma de laranja.

Algumas das substâncias activas descritas antes formam, na generalidade, sais conhecidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo, sais de um metai alcalino e outros sais alcalinos comuns ou sais de adição de ácido, etc.. Consequentemente, as referências a estas substâncias básicas destinam-se a incluir aqueles sais comuns conhecidos que sejam essencialmente adequados ao composto original.

As composições farmacêuticas descritas antes serão administradas durante um período prolongado, isto é, enquanto a arteriosclerose se mantiver ou os sintomas continuarem. Eventualmente, utilizar-se-ão também as composições farmacêuticas descritas antes sob a forma de composições farmacêuticas de libertação controlada que podem fornecer as quantidades pretendidas bi-semanalmente, semanalmente, mensaimente ou durante outro qualquer período. Para se obter o efeito mínimo torna-se necessário um período de tratamento de, peio menos, uma a duas semanas.

Exemplo 1

De acordo com a técnica descrita seguidamente prepararam-se comprimidos de pravastatina com a composição seguinte:

Componentes

Pravastatina

Lactose

Celulose microcristatina

Croscarmelose sádica Estearato de magnésio Óxido de magnésio

Partes em peso

Durante 2 a 10 minutos, misturaram-se, utilizando um misturador apropriado, a pravastatina, o óxido de magnésio e uma parte (30%) da lactose. Fez-se passar a mistura resultante através de um peneiro N° 12 a N° 40. Adicionaram-se a celulose microcristalina, a croscarmeiose sódica e a lactose restante e misturou-se a mistura durante 2 a 10 minutos, depois do que se adicionou o estearato de magnésio e continuou a mistura durante 1 a 3 minutos.

Comprimiu-se a mistura homogénea resultante, obtendo-se comprimidos de pravastatina contendo, cada um, 5 mg do princípio activo.

Seguindo-se a técnica descrita antes, prepara-se uma fórmula contendo captopril apropriada para administração orai em associação com pravastatina.

Utilizando os componentes seguintes prepararam-se 1000 comprimidos contendo, cada um 100 mg de 1-[(2S)-3-mercapto-2-metil-propionil]-L-prolina.

1-[(2S)-3-mercapto-2-metil-propionil]-L-proiina (captopril) 7 g

Amido de miiho 50 g

Gelatina 7,5 g

Avicei (celulose microcristalina) 25 g

Estearato de magnésio 2,5 g

Misturam-se o captopril e o amido de milho com uma solução aquosa da gelatina. Seca-se a mistura e pulveriza-se até à obtenção de um pó fino. Com o granulado resultante misturam-se o Avicei e depois o estearato de magnésio. Comprime-se a mistura obtendo-se 1000 comprimidos contendo, cada um, 7 mg de princípio activo.

De acordo com as informações transmitidas peia presente invenção, para tratar ou prevenir a aterosclerose, podem administrar-se comprimidos de pravastatina e comprimidos de captopril em associação. Adicionalmente, podem pulverizar-se comprimidos de pravastatina e de captopril e acondicionarem-se os pós resultantes em uma única cápsula.

Exemplo 2

J

Utilizando técnicas farmacêuticas convencionais, preparam-se comprimidos de pravastatina contendo 20 mg de princípio activo e componentes inertes como os utilizados em comprimidos de lovastatina, designadamente celulose, corantes, lactose, estearato de magnésio e amido de milho e hidroxi-anisol butiiado como conservante, de acordo com Physician's Desk Reference 1999.

Para tratar ou prevenir a aterosclerose de acordo com a presente invenção, podem utilizar-se comprimidos de pravastatina em associação com comprimidos de enalapril contendo 7 mg de enalapril e componentes inactivos, como referido em Physician's Desk Reference 1990, como formas galénicas diferentes ou em uma única forma galénica.

Exemplo 3

Para tratar ou prevenir a aterosclerose de acordo com a presente invenção, podem utilizar-se comprimidos contendo 500 mg de ciofibrato e 5 mg de enalapril e componentes inactivos, como referido em Physician's Desk Reference 1990, em formas galénicas separadas ou em uma única cápsula.

Exemplos 4 a 6

Utilizando as técnicas descritas antes nos Exemplos 1 a 3, podem preparar-se associações de ciprofibrato, bezafibrato ou ciinofibrato com captopril, ceranapril ou fosl· nopril para utilizar no tratamento ou prevenção da aterosclerose.

Exemplo 7

J

Utilizando técnicas convencionais, preparam-se comprimidos de fenofibrato contendo 250 mg desse principio activo e ainda os componentes seguintes: amido de milho, etii-celuiose, glicerina, hidroxipropil-celuiose, hidroxipropii-metil-celuiose 2910, óxido de ferro, lactose, estearato de magnésio, celulose microcristalina, poiissorbato 80, talco e dióxido de titânio.

Os comprimidos de fenofibrato administram-se com comprimidos contendo 5 mg de lisinopril para tratamento ou prevenção da aterosclerose.

Exemplo 8

Comprimidos com a composição seguinte preparam-se de acordo com a técnica descrita.

Sal tripotãssico do ácido (E,E)-[difluoro[hidroxí(4,8,12-trimetil-3,7,11-tridecatrienil)-fosfinil]metil]fosfónico (inibidor da esqualeno-sintetase preparado de acordo com a técnica descrita por

Componentes

Peso (mg)

Biiier et al., como referido antes) 100 mg

Avicei 112,5 mg

Lactose 113 mg

Amido de milho 17,5 mg

Ácido esteárico 7 mg

350 mg

Estes comprimidos preparam-se formando slugs (comprimidos de grandes dimensões) do inibidor da esquaieno-sintetase, do Avicei e de uma parte do ácido esteárico. Granulam-se os slugs obtidos e fazem-se passar através de uma rede N° 2 depois do que se mistura o granulado com lactose, amido de milho e o ácido esteário restante. Comprime-se a mistura em comprimidos com a forma de cápsula e com o peso de 350 mg. Os comprimidos apresentam uma ranhura que os divide ao meio.

J

De acordo com as informações transmitidas pela presente invenção, podem administrar-se comprimidos contendo um inibidor da esquaieno-sintetase em associação com comprimidos contendo 5 mg de captopríl, para tratar ou prevenir a ateroscierose.

Exemplos 9 e 10

Utilizando técnicas farmacêuticas convencionais, preparam-se comprimidos de lovastatina contendo 20 mg do princípio activo, celulose, corante, lactose, estearato de magnésio, amido de milho e hidroxi-anisol-butilado como conservante, como descrito em Physician's Desk Reference 1990.

Estes comprimidos de lovastatina podem utilizar-se em associação com comprimidos de fenofibrato (descritos no Exemplo 7) em formas galénicas separadas ou em uma única forma galénica para, de acordo com a presente invenção, tratar ou prevenir a aterosclerose.

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Exemplos 11 a 12

Utilizando a técnica descrita no Exemplo 1, preparam-se comprimidos com a seguinte composição:

Componentes Peso (mg)

Sal tripotássico do ácido (E,E,E)-[difluoro[hidroxi-(4,8,12-trimetil-1,3,7,11-tridecatetraenil)-fosfinil]metil3fosfónico (inibidor da esquaieno-sintetase preparado de acordo com a ténica descrita por

Biller et al., mencionada antes) 100 mg

Amido de milho 50 mg

Gelatina 7,5 mg

Avicel (celulose microcristalina) 25 mg

Estearato de magnésio 2.5 mg

185 mg

As composições farmacêuticas descritas antes para comprimidos de captopril ou comprimidos de ceranapril, podem utilizar-se em formas galénicas separadas ou sob

a forma de uma única cápsula, para tratar a aterosclerose de acordo com a presente invenção.

Exemplo 13

Utilizando técnicas convencionais, preparam-se comprimidos de probucol contendo 250 mg de princípio activo e ainda os componentes seguintes, como estabelecido em Physician's Desk Reference 1990: amido de milho, etil-celulose, glicerina, hidroxipropii-metil-celulose 2910, óxido de ferro, lactose, estearato de magnésio, celulose microcristalina, polissorbato 80, talco e dióxido de titânio.

De acordo com a informação fornecida pela presente invenção, as fórmulas farmacêuticas contendo um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) e descritas nos exemplos anteriores, podem administrar-se com comprimidos de probucol, para tratar a aterosclerose. Adicionalmente, um ou todos os comprimidos dos compostos descritos antes e os de probucol podem pulverizar-se para se utilizarem simultâneamente acondicionados em uma única cápsula.

Exemplo 14

Utilizando técnicas farmacêuticas convencionais, preparam-se cápsulas contendo 300 mg de gemfibrozil e ainda os componentes seguintes como referido em Physician’s Desk Reference 1990: polissorbato 80 NF, amido NF e gel de sílica.

As cápsulas de gemfibrozil podem administrar-se sob a forma de uma associação com um qualquer dos comprimidos contendo um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, podendo pulverizar-se e utilizar-se em uma única cápsula contendo

gemfibrozil e um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, para tratar a aterosclerose.

Exemplo 15

Para tratar a aterosclerose, de acordo com a presente invenção, podem utilizar-se comprimidos contendo um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, em associação com resina colestiramina contendo 4 g de colestiramina, acácia, ácido cítrico, corante, aromatizante, polissorbato 80, propiienogiicol, alginato e sacarose, como descrito em Physician's Desk Reference.

Exempio 16

De acordo com as informações transmitidas pela presente invenção, para tratar ou prevenir a aterosclerose, podem utilizar-se comprimidos contendo um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, descritos antes, em associação com ácido nicotínico, colestipol, dextrotiroxina ou outro agente capaz de reduzir os níveis do colesterol sérico.

De acordo com a presente invenção, deve ter-se em atenção também, que se pode utilizar um qualquer dos compostos capazes de reduzir os níveis do colesterol em associação com um qualquer dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) descritos na presente memória descritiva.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no controlo, estabilização ou regressão, ou prevenção de aterosclerose em um mamífero hipertenso ou normotenso, caracterizado pelo facto de se associarem em uma forma de dosagem galênica quantidades terapêuticamente eficazes de um agente hipocolesterolizante e de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, simuitâneamente com um ou mais excipientes aceitáveis em farmácia.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente hipocolesterolizante um inibidor da enzima 3-hidroxi-3-metilgIutaril-coenzima A-redutase (HMG CoA-redutase).
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado peio facto de se utilizar como inibidor da HMG-CoA-redutase a mevastatina, a lovastatina, a pravastatina ou a velostatina.
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como inibidor da enzima HMG-CoA-redutase um análogo pirazóiico, indénico, imidazólico, heterocíclico ou naftílico de uma mevalonoiactona, um derivado do ácido

3-carboxi-2-hidroxipropano-fosfínico, uma 6-[2-(pirroI-1-il substituído)-alquil]piran-2-ona, um octa-hidro-naftaleno, a fluindostatina, um análogo ceto da lovastatina ou um pirrol 2,3-di-substituído, o furano ou o tiofeno.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente hipocolesterolizante um inibidor da enzima esqualeno-sintetase de fórmula gerai

R₁-P-CH2-P“0I ι ο- οem que

R-j representa um grupo r₁-P_CF2-P-O o- o- ou
6. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar um inibidor da HMG-CoA-redutase de fórmula geral ?

-P-CH2-ÇH-CH2-COX OH

I (ÇH₂)_n

Z na qual

X representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH-, n representa 0 número inteiro 1 ou 2, e

Z representa um grupo hidrofóbico que constitui uma superfície sólida (âncora) que permite a adesão de outros grupos
7. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar um inibidor da HMG-CoA-redutase de fórmula geral O

-P-CH2-CH-CH2-COX OH

I z

na qual

X representa um grupo -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-CH2-, -C=C- ou -CH2O em que 0 átomo de oxigénio se liga ao grupo representado pelo símbolo Z, e

Z representa um grupo hidrofóbico que constitui uma superfície sólida (âncora) que permite a adesão de outros grupos
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se utilizar como inibidor da HMG-CoA-redutase 0 ácido (S)-4-[[{1 -(4-fluorofenil)-3-(1-metiletii)-1H-indol-2-ii]-etinil]-hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico ou 0 seu sal dissódico (SQ 33 600) ou 0 seu sai que comporta duas moléculas de iitio.

J
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente hipocolesterolizante um derivado do ácido fíbríco escolhido entre 0 gemfibrozil, 0 fenofibrato, 0 clofibrato, 0 bezafibrato, 0 ciprofibrato ou 0 ciinofibrato.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente hipocolesterolizante 0 probucol, 0 gemfibrozil, 0 clofibrato, a dextrotiroxina ou 0 seu sal sódico, 0 colestipol ou 0 seu cloridrato, a colestiramina, 0 ácido nicotínico, a neomicina, 0 ácido p-aminosalicílico ou a aspirina.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um inibidor da enzima de conversão da angiotensina comportando um radical mercapto.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como inibidor da enzima de conversão da angiotensina um derivado substituido da proiina.

J
13. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 11, caracterizado pelo facto de se utilizar como inibidor da enzima de conversão da angiotensina que inclui um radicai mercapto um derivado substituído da proiina.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como inibidor da enzima de conversão da angiotensina o captopril, o zofenopril, o enaiaprii, o cernapril, o fosinoprii, o iisinopril ou o fentiaprii.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peio facto de se utl· lizar como inibidor da enzima de conversão da angiotensina um imino ou aminoácido fosfonato-substituido ou um seu sai, um derivado da proiina eventualmente substituído, um derivado mercaptoacilo de uma proiina substituída, um derivado de um carboxiaiquil-dipeptido, um derivado de uma fosfinilalcanoíl-prolina ou um derivado de um fosfonamidato.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se utilizar como inibidor da enzima de conversão da angiotensina um derivado de um carboxialquil-dipeptido.
17. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peio facto de se utilizar como inibidor da enzima de conversão da angiotensina um derivado de uma fosfinilaicanoíi-proiina, um derivado de um fosfonamidato ou um imino ou aminoácido fosfonato-substituido ou um seu sal.
18. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um agente hipocoiesterolizante em uma proporção, em peso, relativamente ao inibidor da enzima de conversão da angiotensina, compreendida entre, aproximadamente, 0,001:1 e, aproximadamente, 1000:1.
19. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente hipocoiesterolizante a pravastatina.
20. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se incluir na forma de dosagem gaiénica, que se administra diariamente a um doente de uma só vez ou em duas a quatro doses múltiplas, uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 0,1 e, aproximadamente, 500 mg do inibidor da enzima de conversão da angiotensina.
21. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se associarem como agente hipocoiesterolizante a pravastatina e como agente inibidor da enzima de conversão da angiotensina o captopril, o fosinopril ou o ceranapril.
22. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como inibidor da HMG-CoA-redutase a pravastatina ou o sal dissódico do ácido (S)-4-[í[1-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)-1H-indol-2-il3etinil]hidroxifosfinil3-3-hidroxibutanóico (SQ 33 600).
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo facto de se associar a pravastatina ou o composto SQ 33 600 com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina em uma proporção, em peso, relativamente a esse inibidor, compreendida entre, aproximadamente, 0,001:1 e, aproximadamente, 1000:1.
24. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo facto de se utilizar como inibidor da enzima de conversão da angiotensina o captopril, o ceranapril, o zofenopril, o fosinopril, o enalapril ou o lisinopril.
25. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peio facto de se associarem a pravastatina e o captopril.