WO2021218275A1 - 一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法 - Google Patents

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fluorobenzoylacetonitrile
synthesizing
alcohol
malononitrile
crude
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王凯
孙志斌
王显康
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南京远淑医药科技有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification

Definitions

  • the invention relates to a method for synthesizing and refining 4-fluorobenzoyl acetonitrile, including specific synthesis conditions, and belongs to the technical field of biomedicine.
  • 4-Fluorobenzoylacetonitrile is an important intermediate in the synthesis of a new drug for the treatment of schizophrenia—Blonanserin, and because of the special properties of its own functional group, it has been widely used in industry. After cyclization of 4-fluorobenzoyl acetonitrile and cyclooctanone, chlorination and amination can be used to prepare bunanserin.
  • the synthetic route is as follows:
  • 4-Fluorobenzoylacetonitrile is also called 3-oxo-3-(4-fluorophenyl)propionitrile. Its molecular formula is C 9 H 6 FNO and its molecular weight is 163.15. The structural formula is:
  • the present invention provides a method for synthesizing and refining 4-fluorobenzoyl acetonitrile to solve the problems in the prior art.
  • the molar ratio of fluorobenzene to malononitrile in the step (1) is 1.2-2:1; the molar ratio of trifluoromethanesulfonic acid to malononitrile is 1.1-1.5:1.
  • the mass of the solvent in the step (1) is 0-13 times the mass of malononitrile.
  • the solvent is any one of dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride.
  • the reaction temperature in the step (1) is 70-80°C; the reaction time is 8-12h.
  • the volume ratio of alcohol to small molecular alkane in the step (2) is 1:1.6-4.
  • the small molecular alkane in the step (2) is any one or more of petroleum ether, pentane, n-hexane, n-heptane, and isooctane; the alcohol is methanol, ethanol, Any one or more of (iso)propanol and (tert)butanol.
  • the mass ratio of alcohol to crude 4-fluorobenzoylacetonitrile in the step (2) is 1.3-1.8:1.
  • the step of recrystallization in the step (2) is as follows: the crude 4-fluorobenzoylacetonitrile is heated and dissolved in alcohol, and small molecular alkane is added dropwise to react, and the dropping is stopped after the reaction is completed. Add, cool and filter to obtain 4-fluorobenzoyl acetonitrile.
  • the temperature after cooling is 0-10°C.
  • reaction route of the synthetic method of the present invention is as follows:
  • the present invention Due to the adoption of the above technology, compared with the prior art, the present invention has the following beneficial effects:
  • the invention has short synthesis steps, safe and simple operation, high conversion rate and low cost, and provides a basis for the development and application of 4-fluorobenzoylacetonitrile.
  • Figure 1 is a high performance liquid chromatogram of 4-fluorobenzoylacetonitrile
  • Figure 2 is a hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum of 4-fluorobenzoylacetonitrile.
  • the raw materials of malononitrile, fluorobenzene and trifluoromethanesulfonic acid, and solvents used in the examples of the present invention are all commercially available.
  • the instrument used in the test and analysis in the examples is: AV-300 nuclear magnetic resonance instrument (Bruker, Germany); LCMS instrument is ThermoLcq Fleet 2 (Thermal Power Company); HPLC (High Performance Liquid Chromatograph) is Aglient 6890 (Agilent Technology Co., Ltd., USA) Company); WRS-2 Microcomputer Melting Point Apparatus (Shanghai Precision Scientific Instrument Co., Ltd.).

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Abstract

一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法，步骤如下：将丙二腈溶解于溶剂中，加入氟苯、三氟甲磺酸进行反应，得到4-氟苯甲酰基乙腈粗品；向4-氟苯甲酰基乙腈粗品中加入醇、小分子烷烃进行重结晶，即可得到4-氟苯甲酰基乙腈；所述方法合成步骤短、操作安全简单、转化率高、成本低廉，为4-氟苯甲酰基乙腈的开发应用提供了基础。

Description

一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法 技术领域
本发明涉及一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法，包括具体合成条件，属于生物医药技术领域。
背景技术
4-氟苯甲酰基乙腈是合成用于治疗精神分裂的新药—布南色林(Blonanserin)的重要中间体,且由于其自身官能团的特殊性质,在工业上得到广泛应用。4-氟苯甲酰基乙腈与环辛酮环合后经过氯代、胺化可制备得到布南色林，合成路线如下：
Figure PCTCN2021075371-appb-000001
4-氟苯甲酰基乙腈又称3-氧-3-(4-氟苯基)丙腈，其分子式为C 9H 6FNO，分子量为163.15。结构式为：
Figure PCTCN2021075371-appb-000002
文献报道的合成方法主要有：
1、以对氟苯甲腈为原料,与乙腈缩合，再经过酸化得到目标产物粗品(初始见于J.Med.Chem 197922.11.1385-1389)，精制获得纯品，第一步中的[base]不限于NaH、t-BuONa，其缺点是收率低(约63％)、反应耗时长，且第一步转化率受温度影响大；
Figure PCTCN2021075371-appb-000003
2、以对氟苯甲酸甲酯为原料在碱(如t-BuOK、t-BuONa)作用下，与乙腈反应，制得4-氟苯甲酰基乙腈(参考中国医药工业杂志2009,40(4))；其缺点是在产品中引入了苯甲酰乙腈类的杂质(F在强碱条件下，极少掉落和被相应烷氧基团替换成醚)，由于物性性质相似，很难纯化获得纯度99％+的产品，给精制带来不小困难；
Figure PCTCN2021075371-appb-000004
3、以对氟苯甲醇或对氟苯甲醛为原料在氧气氛、氯化铜催化作用下，与乙腈反应，制得4-氟苯甲酰基乙腈(见于Org.Lett.2014,16,350-353)；其缺点反应耗时很长(≥3天)、收率低；
Figure PCTCN2021075371-appb-000005
发明内容
本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法，以解决现有技术中存在的问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，步骤如下：
(1)将丙二腈溶解于溶剂中，加入氟苯、三氟甲磺酸进行反应，得到4-氟苯甲酰基乙腈粗品；
(2)向4-氟苯甲酰基乙腈粗品中加入醇、小分子烷烃进行重结晶，即可得到4-氟苯甲酰基乙腈。
作为本发明的一种改进，所述步骤(1)中氟苯与丙二腈的摩尔比为1.2-2：1；三氟甲磺酸与丙二腈的摩尔比为1.1-1.5：1。
作为本发明的一种改进，所述步骤(1)中溶剂的质量为丙二腈质量的0-13倍。
作为本发明的一种改进，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中任意一种。
作为本发明的一种改进，所述步骤(1)中反应温度为70-80℃；反应时间为8-12h。
作为本发明的一种改进，所述步骤(2)中醇与小分子烷烃的体积比为1:1.6-4。
作为本发明的一种改进，所述步骤(2)中小分子烷烃为石油醚、戊烷、正己烷、正庚烷、异辛烷中任意一种或几种；所述醇为甲醇、乙醇、(异)丙醇、(叔)丁醇中的任意一种或几种。
作为本发明的一种改进，所述步骤(2)中醇与4-氟苯甲酰基乙腈粗品的质量比为1.3-1.8:1。
作为本发明的一种改进，所述步骤(2)中重结晶的步骤如下：将4-氟苯甲酰基乙腈粗品加热溶于醇中，滴加小分子烷烃进行反应，待反应完毕后停止滴加，降温、过滤，即可得到4-氟苯甲酰基乙腈。
作为本发明的一种改进，降温后的温度为0-10℃。
本发明合成方法的反应路线如下所示：
Figure PCTCN2021075371-appb-000006
由于采用了以上技术，本发明较现有技术相比，具有的有益效果如下：
本发明合成步骤短、操作安全简单、转化率高、成本低廉，为4-氟苯甲酰基乙腈的开发应用提供了基础。
附图说明
图1为4-氟苯甲酰基乙腈的高效液相色谱图；
图2为4-氟苯甲酰基乙腈的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明。
本发明的实例中所使用的原料丙二腈、氟苯和三氟甲磺酸，溶剂都是商业购买的。实施例中测试分析使用的仪器为：AV-300核磁共振仪(德国Bruker公司)；LCMS仪器为Thermo Lcq Fleet 2(美国热电公司)；HPLC(高效液相色谱仪)为Aglient6890(美国安捷伦科技有限公司)；WRS-2微机熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)。
实施例1：
向500mL反应瓶中加入66.06g(1.0mol)丙二腈、160mL氯仿、144g(1.5mol)氟苯。搅拌30min后，室温下缓慢滴加180g(1.2mol)三氟甲磺酸，滴毕，在80℃保温反应12h， 反应完毕，倒入160mL冰水中淬灭，分出有机相，水相再加入二氯甲烷萃取2遍(共160ml)，分液，合并有机相，减压(50℃)浓缩，得到4-氟苯甲酰基乙腈粗品172.20g。
4-氟苯甲酰基乙腈粗品用300mL(约237g)乙醇加热至55℃溶解，待溶清后，用恒压滴液漏斗滴加900mL正己烷，至刚好出现浑浊，缓慢降温至10℃(正常水浴降温速度即可)，继续搅拌20min，过滤，滤饼用少量正己烷淋洗一次，干燥得到白色亮片状结晶150.6g(产率：92.39％，纯度：99.841％)。
实施例2：
向1L反应瓶中加入99.09g(1.5mol)丙二腈、230mL氯仿、216g(2.25mol)氟苯。搅拌40min后，室温下缓慢滴加270g(1.8mol)三氟甲磺酸，滴毕，在80℃保温反应12h，反应完毕，倒入230mL冰水中淬灭，分出有机相，水相再加入二氯甲烷萃取2遍(共230ml)，分液，合并有机相，减压(50℃)浓缩，得到4-氟苯甲酰基乙腈粗品242.03g。
4-氟苯甲酰基乙腈粗品用480mL(381g)乙醇加热至55℃溶解，待溶清后，用恒压滴液漏斗滴加1300mL正己烷，至刚好出现浑浊，缓慢降温至6℃(正常水浴降温速度即可)，继续搅拌50min，过滤，滤饼用少量正己烷淋洗一次，干燥得到白色亮片状结晶226.80g(产率：92.73％，纯度：99.817％)。
实施例3：
向500mL反应瓶中加入66.06g(1.0mol)丙二腈、160mL氯仿、144g(1.5mol)氟苯。搅拌30min后，室温下缓慢滴加180g(1.2mol)三氟甲磺酸，滴毕，在80℃保温反应12h，反应完毕，倒入160mL冰水中淬灭，分出有机相，水相再加入二氯甲烷萃取2遍(共160ml)，分液，合并有机相，减压(50℃)浓缩，得到4-氟苯甲酰基乙腈粗品169.70g。
4-氟苯甲酰基乙腈粗品用350mL(约276g)乙醇加热至55℃溶解，待溶清后，用恒压滴液漏斗滴加1150mL正己烷，至刚好出现浑浊，缓慢降温至10℃(正常水浴降温速度即可)，继续搅拌20min，过滤，滤饼用少量正己烷淋洗一次，干燥得到白色亮片状结晶150.16g(产率：92.12％，纯度：99.857％)。
H-NMR(400MHz,CDCl 3,δ)：7.96(d，2H),7.21(d，2H)，4.14(s，2H)；
MS：164(MH +)、186(MNa +)；
m.p：85.3-86.5℃。
上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于，步骤如下：
    (1)将丙二腈溶解于溶剂中，加入氟苯、三氟甲磺酸进行反应，得到4-氟苯甲酰基乙腈粗品；
    (2)向4-氟苯甲酰基乙腈粗品中加入醇、小分子烷烃进行重结晶，即可得到4-氟苯甲酰基乙腈。
  2. 根据权利要求1所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中氟苯与丙二腈的摩尔比为1.2-2：1；三氟甲磺酸与丙二腈的摩尔比为1.1-1.5：1。
  3. 根据权利要求1所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中溶剂的质量为丙二腈质量的0-13倍。
  4. 根据权利要求3所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中任意一种。
  5. 根据权利要求1所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中反应温度为70-80℃；反应时间为8-12h。
  6. 根据权利要求1所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中醇与小分子烷烃的体积比为1:1.6-4。
  7. 根据权利要求6所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述小分子烷烃为石油醚、戊烷、正己烷、正庚烷、异辛烷中任意一种或几种；所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的任意一种或几种。
  8. 根据权利要求1所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中醇与4-氟苯甲酰基乙腈粗品的质量比为1.3-1.8:1。
  9. 根据权利要求1所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中重结晶的步骤如下：将4-氟苯甲酰基乙腈粗品加热溶于醇中，滴加小分子烷烃进行反应，待反应完毕后停止滴加，降温、过滤，即可得到4-氟苯甲酰基乙腈。
  10. 根据权利要求9所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：降温后的温度为0-10℃。
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