CN108026030B - 一种氘代化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体而言涉及一种氘代化合物的制备方法。本发明的制备方法，是在氘源的存在下，将至少含有一个式C‑N‑X的结构要素非氘代化合物转化为相应的氘代化合物，其中X为亚硝基、硝基、羟基、氰基或卤素，所用的氘源选自重水或氘代醇，氘源容易获得，且价格较低，操作简便易制备，氘代时间短，氘代率高，一次氘代率可达90%以上，所述氘代过程没有使用毒性较大的试剂，绿色环保，特别适合应用于开发氘代药物。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体而言涉及一种氘代化合物的制备方法。
背景技术
氢有三种同位素：氕(1H，Hydrogen，Protium)，氘(2H，Deuterium)和氚(3H，Tritium)。其中氘(2H或D)是得到最广泛使用的同位素之一，它是自然界中存在的氢(1H，氕)的一种稳定同位素，无放射性，是由Urey于1932首次在水中发现。氘的原子核是由一个中子和一个质子组成，而氢(氕)只有一个质子。氘在自然界中的含量大约为0.015％，目前大量的氘元素是从水中以氘代水的形式分离出来，其含量可达99.9％。氘代水又叫重水，是目前最经济而易得的氘源。
氘同位素及其氘代化合物在众多研究领域得到广泛地应用，氘代化合物不仅可以用作临床药品分析的内标、可以用于研究药代动力学、药物代谢途经和药物毒理学，近几年来，氘代化合物本身可以作为更好的药物来开发。
氘代化合物的合成，特别是氘代胺化合物的合成包括以下几种：
1)用氘代的小分子化合物为起始氘代源法-如氘代卤代烷烃的烷基化、氘代伯仲胺与醛酮的还原胺基化；
2)用氘代还原试剂法-如氘代四氢钾铝还原酰胺；
3)用金属催化的氢(H)与氘(D)交换法。
上述几种都有各自的缺点，从而限制了其应用。方法1)合成路线长和繁锁，氘代原料较贵；方法2)的氘代还原试剂价格高、不易得，目前氘代四氢钾铝(LiAlD4)市场短缺；方法3)的金属催化剂价格昻贵、氘代率难以达到要求。目前国外市场上有少量常用氘代胺类化合物供应，但不仅价格昂贵而且供应有限，如氘代哌嗪最多供应5克，价格每克高达500美元。昂贵的价格使开发氘代化合物及药物难以实现。因此，亟待开发一种成本低且制备简单易操作的氘代胺类化合物的制备方法。
发明内容
技术问题
本发明提供一种成本低、氘代率高且制备简单易操作的氘代化合物的制备方法。
解决方案
本发明提供一种氘代化合物I的制备方法，包括在氘源和碱的存在下，非氘代化合物Ia进行反应制备氘代化合物I，
所述非氘代化合物Ia为至少含有一个式C-N-X的结构要素的化合物，且其中所述式C-N-X的结构要素的C原子至少与一个氢原子连接，所述式C-N-X的结构要素的N原子不与氢原子连接，
所述氘代化合物I为所述非氘代化合物Ia的所述结构要素中，与N直接相连接的原子上的氢原子被氘原子全部取代后得到的化合物，该化合物至少含有一个式C-N-X的结构要素，且其中所述式C-N-X的结构要素的C原子至少与一个氘原子连接，所述式C-N-X的结构要素的N原子不与氘原子或氢原子连接，且与N直接相连接的原子不与氢原子连接，
其中X为亚硝基、硝基、羟基、氰基或卤素。
本发明还提供一种氘代化合物II的制备方法，包括本发明的制备方法制备得到的氘代化合物I在还原剂的存在下进行反应制备氘代化合物II，
其中所述氘代化合物II为所述氘代化合物I的所有式C-N-X的结构要素转化为式C-NH或C-ND的结构要素后的化合物或其盐。
本发明还提供一种氘代化合物III的制备方法，包括本发明的制备方法制备得到氘代化合物I在还原剂的存在下进行反应制备氘代化合物III，
其中所述氘代化合物III为所述氘代化合物I的所有式C-N-X的结构要素转化为式C-N-NH2的结构要素后的化合物或其盐。
根据本发明的制备方法制备得到的氘代化合物I用于制备含有氘代化合物I’结构片段的化合物用途，所述氘代化合物I’结构片段是指所述氘代化合物I的全部或部分式C-N-X的结构要素转化为式C-N的结构要素后的结构片段。
根据本发明的制备方法制备得到氘代化合物II用于制备含有氘代化合物II’结构片段的化合物用途，所述氘代化合物II’结构片段是指所述氘代化合物II的全部或部分式C-NH或C-ND的结构要素转化为式C-N的结构要素后的结构片段。
根据本发明的制备方法制备得到的氘代化合物III用于制备含有氘代化合物III’结构片段的化合物用途，所述氘代化合物III’结构片段是指所述氘代化合物III的全部或部分式C-N-NH2的结构要素转化为式C-N的结构要素后的结构片段。
本发明还提供一种式I所示的氘代化合物，
其中X1选自CH或N；A1、A2或Z1各自独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；优选地，A1和A2各自独立的选自氢，Z1选自乙基、羟乙基、亚硝基、苯基、6-硝基-吡啶-3-基、苄基、N-甲基哌嗪-1-基、吗啉-1-基或1H-吡唑-1-基；其中，当X1为N时，Z1不为甲基，优选不为甲基、亚硝基、硝基、羟基、氰基或卤素；其中，当X1为CH时，A1、A2、Z1不同时为氢，且当X1为CH，A1和A2同时为氢时，Z1不为氟或羟基。
本发明还提供一种式II所示的氘代化合物，
其中X1选自CH或N；A1、A2或Z1各自独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；优选地，A1和A2各自独立的选自氢，Z1选自乙基、羟乙基、亚硝基、苯基、6-硝基-吡啶-3-基、苄基、N-甲基哌嗪-1-基、吗啉-1-基或1H-吡唑-1-基。
本发明还提供下列氘代化合物，
有益效果
本发明氘代化合物的制备方法，所用氘源为重水或者氘代醇，氘源容易获得，且价格较低，操作简便易制备，氘代时间短，氘代率高，一次氘代率可达90％以上，所述氘代过程和后续转化过程没有使用毒性大的试剂，绿色环保，特别适合应用于开发氘代药物，使大规模工业化生产氘代药物成为可能。
具体实施方式
一方面，本发明提供了一种氘代化合物I的制备方法，包括在氘源和碱的存在下，非氘代化合物Ia进行反应制备氘代化合物I；
所述非氘代化合物Ia为至少含有一个式C-N-X的结构要素的化合物，且其中所述式C-N-X的结构要素的C原子至少与一个氢原子连接，所述式C-N-X的结构要素的N原子不与氢原子连接；
所述氘代化合物I为所述非氘代化合物Ia的所述结构要素中，与N直接相连接的原子上的氢原子被氘原子全部取代后得到的化合物，该化合物至少含有一个式C-N-X的结构要素，且其中所述式C-N-X的结构要素的C原子至少与一个氘原子连接，所述式C-N-X的结构要素的N原子不与氘原子或氢原子连接，且与N直接相连接的原子不与氢原子连接；
其中X为亚硝基(N＝O或NO)、硝基(NO2)、羟基(OH)、氰基(CN)或卤素，优选为亚硝基，更具体地，所述式C-N-X的结构要素优选为式C-N-N＝O的结构要素；
其中所述氘源选自重水(D2O)或C1-C4的氘代醇中的一种或几种，优选为重水、氘代乙醇-D(EtOD)、氘代甲醇-D(MeOD)或氘代甲醇-D4(CD3OD)中的一种或几种，最优选为重水、氘代乙醇-D、氘代甲醇-D、重水与氘代乙醇-D的混合溶剂、重水与氘代甲醇-D的混合溶剂或者重水与氘代甲醇-D4的混合溶剂；
需要说明的是，在氘代化合物的制备过程中，所述式C-N-X的结构要素的C原子至少与一个氘原子连接，但并不排除C-N-X的结构要素以外的其它基团上的氢原子被氘取代。
在本发明的一些实施方案中，所述氘源中含有重水，且重水的含量以体积比表示占氘源的30％以上，优选占50％以上，更优选占70％以上，最优选占90％以上，在本发明的一些具体实施方案中，重水与氘代乙醇-D的混合溶剂中的重水占氘源的50％；在本发明的另一些具体实施方案中，重水与氘代甲醇-D的混合溶剂中的重水占氘源的50％；在本发明的再一些具体实施方案中，重水与氘代甲醇-D4的混合溶剂中的重水占氘源的50％；在本发明的还一些具体实施方案中，所述氘源中重水以体积比表示占氘源的100％；
其中所述反应的温度不大于90℃，优选为不大于85℃，最优选为不大于80℃，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应的温度为70-80℃；在本发明的一些更加具体实施方案中，所述反应的温度为70℃、75℃或80℃；
其中所述碱包括但不限于C1-C4的醇钠、C1-C4的醇钾、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸锂(Li2CO3)、氘氧化钠(NaOD)、氘氧化钾(KOD)、叔丁醇锂(LiOtBu)或氘化钠(NaD)的一种或几种，优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氘氧化钠、氘氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氘化钠的一种或几种，更优选为氘氧化钠(NaOD)、甲醇钠(NaOMe)、乙醇钠(NaOEt)或叔丁醇锂(LiOtBu)中的一种或几种；
其中所述反应可以根据需要选择合适的反应时间，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应时间可为5-24小时，例如可以是5小时、10小时、15小时或24小时；
任选的，其中所述反应的体系还可以包括一种或多种不含活泼氢的有机溶剂，例如四氢呋喃或二氧六环；在本发明的一些具体实施方案中，四氢呋喃与氘源的体积比为2:1，所述氘源是重水；在本发明的另一些具体实施方案中，二氧六环与氘源的体积比为2:1，所述氘源是重水；
任选的，其中所述反应可以加入相转移催化剂或表面活性剂，所述相转移催化剂的非限制性例子包括四丁基溴化铵或冠醚，所述表面活性剂的非限制性例子包括十二烷基硫酸钠或十六烷基三甲基溴化铵；
任选的，其中所述反应在氮气或氩气保护下进行的。
在本发明的一些实施方案中，所述非氘代化合物Ia包含式
的结构要素，优选为包含式
的结构要素，更优选包含式
的结构要素，最优选包含式
的结构要素。
在本发明的一些实施方案中，所述非氘代化合物Ia包含式
的结构要素，且该结构要素中的N原子不在任何一个环状结构中；优选地，所述式
的结构要素为式
的结构要素；更优选为式
的结构要素。
在本发明的一些实施方案中，所述非氘代化合物Ia包含至少两个式
的结构要素；优选地，至少有两个式
的结构要素中的N原子在同一环状结构中；更优选为包含式
的结构要素，其中n＝0-7且m＝0-7，优选为n＝0-4且m＝0-4；更优选地，n＝1且m＝1。
在本发明的一些实施方案中，所述非氘代化合物Ia包含式
的结构要素，其中Xa选自C、N、O或S，其中n＝0-7且m＝0-7，优选为n＝0-4且m＝0-4；更优选地，当Xa选自C且n和m均为1时，该结构要素中至少有一个碳原子与非氢的基团相连接；更优选为当Xa选自C时，n和m不同时为1。
在本发明的一些实施方案中，所述非氘代化合物Ia包含式
的结构要素，其中n＝1-4；优选地，当n＝3时，该结构要素中至少有一个碳原子与非氢的基团相连接；更优选地，n不为3。
在本发明的一些具体实施方案中，所述式
的结构要素为式
的结构要素，优选为式
的结构要素，更优选为式
的结构要素，进一步优选为式
的结构要素，最优选地，含所述结构要素
的化合物不为
在本发明的一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia包含式
的结构要素，优选包含式
的结构要素，更优选为包含式
的结构要素，进一步优选为包含式
的结构要素，最优选为包含式
的结构要素。
在本发明的一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia包含式
的结构要素，优选为包含式
的结构要素，更优选为包含
的结构要素，最优选为包含
的结构要素；其中n＝0-4、m＝0-4、j＝0-4且k＝0-4，优选为n＝0-1、m＝0-1、j＝0-1且k＝0-1。
在本发明的一些更加具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia包含式
的结构要素，优选为包含式
的结构要素，更优选为包含式
的结构要素，进一步优选包含
的结构要素，最优选为包含式
的结构要素。
在本发明的一些实施方案中，所述式C-N-X的结构要素为式
的结构要素，优选为式
的结构要素；具体地，所述非氘代化合物Ia的结构为
其中R1、R2和R3各自独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，且R2不为氢，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；或者R1和R2相互连接共同形成3-12元的环；
优选地，R1和R3各自独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，且R2选自烷基；其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；或者R1和R2相互连接共同形成3-7元的环；
更优选地，R1和R3各自独立的选自氢、烷基、苯基和羧基，且R2选自烷基，其中烷基任选的被苯基或羧基取代；或者R1和R2相互连接共同形成3-7元的环。
在本发明的一些实施方案中，所述式C-N-X的结构要素为式
的结构要素，优选为式
的结构要素；具体地，所述非氘代化合物Ia的结构为
其中R4和R5各自独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，且R5不为氢，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；或者R4和R5相互连接共同形成3-12元的环；
优选地，R4独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，且R5选自烷基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；或者R4和R5相互连接共同形成3-7元的环；
更优选地，R4选自氢、烷基、苯基和羧基，且R5选自烷基，其中烷基任选的被苯基或羧基取代；或者R4和R5相互连接共同形成3-7元的环。
在本发明的另一些实施方案中，所述式C-N-X的结构要素为式
的结构要素，优选为式
的结构要素；具体地，所述非氘代化合物Ia的结构为
其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；或者R6和R7相互连接共同形成3-12元的环；或者R6和R7相互连接共同形成3-12元的环并且R8和R9相互连接共同形成3-12元的环；
优选地，R6、R7、R8、R9和R10各自独立的选自氢、烷基、苯基和羧基，其中烷基任选的被苯基或羧基取代；或者R6和R7相互连接共同形成3-7元的环。
在本发明的一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
或者
相应的，制备得到的氘代化合物I的结构为
或者
在本发明的另一些实施方案中，所述式C-N-X的结构要素为式
的结构要素，优选为式
的结构要素；具体地，所述非氘代化合物Ia的结构为
其中R11、R12、R13和R14各自独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；或者R11和R12相互连接共同形成3-12元的环；
优选地，当R11和R12相互连接共同形成6元的环时，所形成的环至少被一个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基或氨基取代，或者至少被一个取代或未取代的低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、杂环烷基、卤素取代的杂环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基或环烷基氨基取代；或者R11和R12相互连接共同形成3-12元的环并且R13和R14相互连接共同形成3-12元的环；
优选地，R11、R12、R13和R14各自独立的选自氢、烷基、苯基和羧基，其中烷基任选的被苯基或羧基取代；或者R11和R12相互连接共同形成3-7元的环。
在本发明的另一些实施方案中，所述式C-N-X的结构要素为式
的结构要素，优选为式
的结构要素；具体地，所述非氘代化合物Ia的结构为
其中R15、R16和R17各自独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；或者R15和R16相互连接共同形成3-12元的环；
优选地，R15、R16和R17各自独立的选自氢、烷基、苯基和羧基，其中烷基任选的被苯基或羧基取代；或者R15和R16相互连接共同形成3-7元的环；
优选地，当R15和R16相互连接共同形成6元的环时，所形成的环至少被一个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基或氨基取代，或者至少被一个取代或未取代的低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、杂环烷基、卤素取代的杂环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基或环烷基氨基取代。
在本发明的另一些实施方案中，所述式C-N-X的结构要素为式
的结构要素，优选为式
的结构要素；具体地，所述非氘代化合物Ia的结构为
其中R18和R19各自独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；或者R18和R19相互连接共同形成3-12元的环；
优选地，当R18和R19相互连接共同形成6元的环时，所形成的环至少被一个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基或氨基取代，或者至少被一个取代或未取代的低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、杂环烷基、卤素取代的杂环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基或环烷基氨基取代；
优选地，R18和R19各自独立的选自氢、烷基、苯基和羧基，其中烷基任选的被苯基或羧基取代；或者R18和R19相互连接共同形成3-7元的环。
在本发明的一些具体实施方案中，非氘代化合物Ia的结构为
相应的，制备得到的氘代化合物I的结构为
在本发明的另一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
其中所述结构中，Y1至Y7的每相邻的两个基团的连接方式为单键连接或者双键连接，所述Y1至Y7的每相邻的两个基团还可以相互连接共同形成3-12元的环，例如形成取代或未取代的苯环；优选地，当Y1-Y3相互连接共同形成6元的环时，所形成的环至少被一个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基或氨基取代，或者至少被一个取代或未取代的低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、杂环烷基、卤素取代的杂环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基或环烷基氨基取代。
Y1至Y7的每个基团各自独立的选自C(R23)(R24)、N(R25)、N(C(O)R26)、NHC(O)、C(O)、S(O)2、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、N(N＝O)或N(NO2)，优选为C(R23)(R24)、N(R25)、O、S或N(N＝O)，更优选为CH2、N(R25)、O、S或N(N＝O)；其中，R23和R24能够相互连接共同形成3-12元的环，优选形成4-6元的环；
其中R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26各自独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基。
在本发明的另一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
相应的，制备得到的氘代化合物I为
其中n＝0-7；当n为0时，为价键，表示三元环；具体地，非氘代化合物Ia的结构为
相应的，制备得到的氘代化合物I为
优选地，非氘代化合物Ia的结构为
相应的，制备得到的氘代化合物I为
在本发明的再一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
制备得到的氘代化合物I相应的为
其中n＝0-7且m＝0-7，优选为n＝1-7且m＝1-7，更优选为n＝1且m＝1；X1选自CH或N；Z1选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基，优选为乙基、羟乙基、亚硝基、苯基、6-硝基-吡啶-3-基、苄基、N-甲基哌嗪-1-基、吗啉-1-基或1H-吡唑-1-基；优选地，当X1为CH时，m、n不同时为1，且Z1不为氢；再优选地，当X1为N时，Z1不为亚硝基，优选不为亚硝基、硝基、羟基、氰基或卤素，进一步优选地，当X1为N时，Z1不为H；当m，n同时为0时，为价键，表示四元环。
需要说明的是，当非氘代化合物Ia转化为氘代化合物I时，所述基团Z1上的氢原子可以部分或全部转化为氘原子，也可以全部不转化为氘原子。
在本发明的再一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
制备得到的氘代化合物I相应的为
其中X1选自CH或N；A1、A2或Z1各自独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；优选地，A1和A2各自独立的选自氢，Z1选自乙基、羟乙基、亚硝基、苯基、6-硝基-吡啶-3-基、苄基、N-甲基哌嗪-1-基、吗啉-1-基或1H-吡唑-1-基；优选地，当X1为CH时，A1、A2、Z1不同时为氢；优选地，当X1为N时，Z1不为亚硝基，优选不为亚硝基、硝基、羟基、氰基或卤素；进一步优选地，当X1为N时，Z1不为氢。
需要说明的是，当非氘代化合物Ia转化为氘代化合物I时，所述基团Z1上的氢原子可以部分或全部转化为氘原子，也可以全部不转化为氘原子。
在本发明的另一些更加具体实施方案中，非氘代化合物Ia的结构为
相应的，制备得到的氘代化合物I的结构为
在本发明的再一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
相应的，制备得到的氘代化合物I为
其中n＝0-7且m＝0-7，优选为n＝1-7且m＝1-7，更优选为n＝1且m＝1；X1选自CH2、O、S或NH；再优选地，当X1为CH2时，m+n≠3。当m，n同时为0时，为价键，表示四元环。
在本发明的再一些更加具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
相应的，制备得到的氘代化合物I为
在本发明的再一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
制备得到的氘代化合物I相应的为
其中n＝1-7且m＝1-7，优选为n＝1且m＝1；X1和X2各自独立的选自CH或N；Z2选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基，优选为氢。
在本发明的再一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
制备得到的氘代化合物I相应的为
其中n＝0-7、m＝0-7、j＝0-7且k＝0-7，优选为n＝1-7、m＝1-7、j＝1-7且k＝1-7，更优选为n＝1、m＝1、j＝1且k＝1；X3选自CH2、O、S或NH。
在本发明的再一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
制备得到的氘代化合物I相应的为
其中n＝0-7且m＝0-7，优选为n＝0-1且m＝0-1；当m，n为0时，为价键，表示为六元环。
在本发明的再一些更具体实施方案中，非氘代化合物Ia的结构为
制备得到的氘代化合物相应的为
在本发明的再一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
制备得到的氘代化合物I相应的为
其中n＝0-7、m＝0-7、j＝0-7且k＝0-7，优选为n＝0-1、m＝0-1、j＝0-1且k＝0-1；更优选为n＝0、m＝0、j＝1且k＝1；当m、n、j或k为0时，为价键；其中X4为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；优选X4不为氢。
需要说明的是，当非氘代化合物Ia转化为氘代化合物I时，所述基团X4上的氢原子可以部分或全部转化为氘原子，也可以全部不转化为氘原子。
在本发明的一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
制备得到的氘代化合物I相应的为
其中所述氘代化合物I可分别进一步反应相应的得到
其中所述非氘代化合物Ia可相应的分别通过下述化合物制备：
在本发明的再一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
制备得到的氘代化合物I相应的为
其中n＝0-7、m＝0-7、j＝0-7且k＝0-7，优选为n＝0-1、m＝0-1、j＝0-1且k＝0-1；更优选为n＝1、m＝1、j＝0-1且k＝0-1；当m、n、j或k为0时，为价键；例如，所述非氘代化合物Ia的结构为
时，制备得到的氘代化合物I相应的为
其中所述氘代化合物I可分别进一步反应相应的得到
其中所述非氘代化合物Ia可相应的分别通过下述化合物制备：
在本发明的再一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
制备得到的氘代化合物I相应的为
其中n＝1-7且m＝1-7，优选为n＝1且m＝1。
在本发明的再一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
制备得到的氘代化合物I相应的为
其中n＝0-7，优选为n＝0-3；当n为0时，为价键。
在本发明的还一些具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
制备得到的氘代化合物I相应的为
其中A3、A4、A5、A6、A7和A8各自独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；优选地，A3、A4、A5、A6、A7和A8各自独立的选自氢。
在本发明的再一些更加具体实施方案中，所述非氘代化合物Ia的结构为
相应的，制备得到的氘代化合物I的结构为
另一方面，本发明提供了一种上述非氘代化合物Ia的制备方法，包括在试剂A的存在下，将非氘代化合物Ib转化为所述非氘代化合物Ia，其中非氘代化合物Ib为所述非氘代化合物Ia的所有式C-N-X的结构要素相应的为式C-NH的结构要素所对应的化合物；
其中X为亚硝基、硝基、羟基、氰基或卤素，优选为亚硝基；
其中所述试剂A是指能够提供X基团，使非氘代化合物Ib的式C-NH的结构要素全部转化为式C-N-X的结构要素的化合物；所述试剂A根据X的不同进行选择，例如当X为亚硝基时，试剂A可为亚硝酸钠；当X为硝基时，试剂A可为四氧化二氮；当X为羟基时，试剂A可为过氧化氢；当X为氰基时，试剂A可为氰化氢；当X为卤素时，试剂A可为次氯酸钠、次氯酸叔丁酯、碘(I2)、溴(Br2)或
其中所述反应可以根据需要选择合适的溶剂，在本发明的一些具体实施方案中，所用的溶剂为水。
所述非氘代化合物Ib可以根据具体结构的不同通过市售获得或者现有技术的方法进行制备。
还一方面，本发明提供了提供一种上述非氘代化合物Ia的制备方法，包括在亚硝酸钠和酸的存在下，将非氘代化合物Ib转化为所述非氘代化合物Ia；
其中非氘代化合物Ib为所述非氘代化合物Ia的所有式C-N-X的结构要素转化为式C-NH的结构要素后的化合物；
其中X为亚硝基；具体而言，所述式C-N-X的结构要素为式C-N-N＝O的结构要素；
其中所述酸可以是无机酸(例如HCl、H2SO4、H3PO4等)或有机酸(例如对甲苯磺酸、甲酸、三氟乙酸等)。
应当理解，上述式C-NH的结构要素中的H也可以是其它基团，只要能转化为式C-N-X结构要素即可；具体地说，式C-NH的结构要素也可以是式C-N-X'的结构要素，其中X'可以根据需要选择合适的基团，只要能够使得式C-N-X'的结构要素转化为式C-N-X结构要素即可。
还一方面，本发明提供了提供一种氘代化合物II的制备方法，包括氘代化合物I在还原剂的存在下进行反应制备氘代化合物II；
所述氘代化合物I为上述非氘代化合物Ia的所述结构要素中，与N直接相连接的原子上的氢原子被氘原子全部取代后得到的化合物，该化合物至少含有一个式C-N-X的结构要素，且其中所述式C-N-X的结构要素的C原子至少与一个氘原子连接，所述式C-N-X的结构要素的N原子不与氘原子或氢原子连接，且与N直接相连接的原子不与氢原子连接；
所述氘代化合物II为所述氘代化合物I的所有式C-N-X的结构要素转化为式C-NH或C-ND的结构要素后的化合物或其盐；
其中X为亚硝基(N＝O或NO)、硝基(NO2)、羟基(OH)、氰基(CN)或卤素，优选为亚硝基；更具体地，所述式C-N-X的结构要素优选为式C-N-N＝O的结构要素；
所述氘代化合物I可以是上述非氘代化合物Ia制备得到的氘代化合物I；
其中所述还原剂包括但不限于盐酸、氘代盐酸(DCl)、碘化钐(SmI2)、Al-Ni合金、Raney镍、SnCl2、Fe(CO)5或NaBH4/NiCl2中的一种或几种；
所述反应可以根据需要选择合适的溶剂，在本发明的一些具体实施方式中，所述溶剂为重水、正丁醚或氘代甲醇-D。
在本发明的一些具体实施方式中，所述反应是在氘代盐酸的存在下进行，更进一步的是在氘代盐酸和重水的存在下进行。
在本发明的另一些具体实施方式中，所述反应是先在Al-Ni合金和碱的存在下进行，然后再加入酸(例如盐酸)；更进一步的是先在Al-Ni合金和氘氧化钠或甲醇钠的存在下进行，然后再加入酸(例如盐酸)；更进一步是在Al-Ni合金、氘氧化钠或甲醇钠、以及重水的存在下进行，然后再加入酸(例如盐酸)。
在本发明的再一些具体实施方式中，所述反应是在Raney镍的存在下进行；更进一步的是在Raney镍和氘代甲醇-D的存在下进行。
在本发明的还一些具体实施方式中，所述反应是在Fe(CO)5的存在下进行；更进一步的是在Fe(CO)5和正丁醚的存在下进行。
在本发明的又一些具体实施方式中，所述反应是在碘化钐的存在下进行；进一步的是在碘化钐和四氢呋喃存在下进行；更进一步是在碘化钐、四氢呋喃、水和胺(例如三乙胺)的存在下进行。
在本发明的再一些具体实施方式中，所述反应是先在碘化钐、四氢呋喃和甲醇的存在下进行，再在酸酐(例如三氟乙酸酐)的存在下进行反应，最后在碘化钐、四氢呋喃和六甲基磷酰三胺或甲醇的存在下进行反应。
任选的，所述反应在氮气或氩气的保护下进行。
再一方面，本发明提供一种氘代化合物III的制备方法，包括氘代化合物I在还原剂的存在下进行反应制备氘代化合物III；
所述氘代化合物I为上述非氘代化合物Ia的所述结构要素中，与N直接相连接的原子上的氢原子被氘原子全部取代后得到的化合物，该化合物至少含有一个式C-N-X的结构要素，且其中所述式C-N-X的结构要素的C原子至少与一个氘原子连接，所述式C-N-X的结构要素的N原子不与氘原子或氢原子连接，且与N直接相连接的原子不与氢原子连接；
所述氘代化合物III为所述氘代化合物I的所有式C-N-X的结构要素转化为式C-N-NH2的结构要素后的化合物或其盐；
其中X为亚硝基(N＝O或NO)、硝基(NO2)、羟基(OH)、氰基(CN)或卤素，优选为亚硝基；更具体地，所述式C-N-X的结构要素优选为式C-N-N＝O的结构要素；
所述氘代化合物I可以是上述非氘代化合物Ia制备得到的氘代化合物I；
其中所述还原剂包括但不限于四氢锂铝、碘化钐(SmI2)、NaBH4/AlCl3、Et3SiH、PhMe2SiH、Ph2MeSiH中的一种或几种；
所述反应可以根据需要选择合适的溶剂，在本发明的一些具体实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃。
在本发明的一些具体实施方式中，所述反应是在Et3SiH、PhMe2SiH或Ph2MeSiH的存在下进行，更进一步的是在Et3SiH、PhMe2SiH或Ph2MeSiH和BF3的存在下进行。
在本发明的另一些具体实施方式中，所述反应是在碘化钐的存在下进行；进一步的是在碘化钐和四氢呋喃存在下进行；更进一步是在碘化钐、四氢呋喃和甲醇的存在下进行。
在本发明的再一些具体实施方式中，所述反应是在四氢锂铝的存在下进行；更进一步的是在四氢锂铝和四氢呋喃的存在下进行。
任选的，所述反应在氮气或氩气的保护下进行。
所述氘代化合物III还可以进一步反应制备氘代化合物II。
本发明的又一目的在于提供上述氘代化合物I用于制备含有氘代化合物I’结构片段的化合物用途，所述氘代化合物I’结构片段是指上述氘代化合物I的全部或部分式C-N-X的结构要素转化为式C-N的结构要素后的结构片段；其中X为亚硝基、硝基、羟基、氰基或卤素，优选为亚硝基，更具体地，所述式C-N-X的结构要素优选为式C-N-N＝O的结构要素。
还一方面，本发明提供了上述氘代化合物II用于制备含有氘代化合物II’结构片段的化合物用途，所述氘代化合物II’结构片段是指上述氘代化合物II的全部或部分式C-NH或C-ND的结构要素转化为式C-N的结构要素后的结构片段。
还一方面，本发明提供了上述氘代化合物III用于制备含有氘代化合物III’结构片段的化合物用途，所述氘代化合物III’结构片段是指上述氘代化合物III的全部或部分式C-N-NH2的结构要素转化为式C-N的结构要素后的结构片段。
还一方面，本发明提供了一种式XVII-1化合物的制备方法，包括在氘源和碱的存在下，式XVI-1化合物进行反应制备式XVII-1化合物，
其中所述氘源选自重水或C1-C4的氘代醇中的一种或几种，优选为重水、氘代乙醇-D、氘代甲醇-D或氘代甲醇-D4中的一种或几种，最优选为重水；
其中所述反应的温度不大于90℃，优选为不大于85℃，最优选为不大于80℃，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应的温度为70-80℃；在本发明的一些更加具体实施方案中，所述反应的温度为80℃；
其中所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氘氧化钠、氘氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氘化钠的一种或多种，优选为氘氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇锂中的一种或几种，最优选为甲醇钠；
其中所述反应可以根据需要选择合适的反应时间，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应时间可为5-24小时，例如可以是10小时；
任选的，其中所述反应在氮气或氩气保护下进行的。
上述式XVI-1化合物可以通过如下方法制备：式XV-1化合物在亚硝酸钠和酸的存在下进行反应制备式XVI-1化合物，
其中所述酸可以是无机酸或有机酸，无机酸的例子包括但不限于盐酸、硫酸或磷酸等，有机酸的例子包括但不限于对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸等，在本发明的一个具体实施方式中，所述酸为盐酸；
其中式XV-1化合物可以通过市售获得，也可以通过现有技术的方法制备。
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-1-0化合物的制备方法，包括：式XVII-1化合物在还原剂的存在下进行反应制备式XVIII-1-0化合物，
其中所述还原剂包括但不限于盐酸、氘代盐酸、碘化钐、Al-Ni合金、Raney镍、SnCl2、Fe(CO)5或NaBH4/NiCl2中的一种或几种，优选为Al-Ni合金；
任选的，所述反应可以根据需要选择碱，所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氘氧化钠、氘氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氘化钠的一种或多种，优选为氘氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇锂中的一种或几种，最优选为甲醇钠；
其中式XVIII-1-0化合物可以根据需要与不同的酸形成式XVIII-1-0化合物的酸式盐，所述酸可以是无机酸或有机酸，无机酸的例子包括但不限于盐酸、硫酸或磷酸等，有机酸的例子包括但不限于对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸等，在本发明的一个具体实施方式中，所述酸为盐酸，具体地，所述式XVIII-1-0化合物的酸式盐为式XVIII-1化合物，
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-6化合物的制备方法，包括式XVIII-1-0化合物与5-溴-2-硝基吡啶进行反应制备式XVIII-6化合物，
应当理解，式XVIII-1-0化合物可以以式XVIII-1-0化合物的酸式盐的形式进行反应，所述酸可以是无机酸或有机酸，无机酸的例子包括但不限于盐酸、硫酸或磷酸等，有机酸的例子包括但不限于对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸等，在本发明的一个具体实施方式中，所述酸为盐酸，具体地，所述式XVIII-1-0化合物的酸式盐为式XVIII-1化合物，
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-7化合物的制备方法，包括式XVIII-6化合物与二碳酸二叔丁酯进行反应制备式XVIII-7化合物，
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-8化合物的制备方法，包括式XVIII-1-0化合物与二碳酸二叔丁酯进行反应制备式XVIII-8化合物，
应当理解，式XVIII-1-0化合物可以以式XVIII-1-0化合物的酸式盐的形式进行反应，所述酸可以是无机酸或有机酸，无机酸的例子包括但不限于盐酸、硫酸或磷酸等，有机酸的例子包括但不限于对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸等，在本发明的一个具体实施方式中，所述酸为盐酸，具体地，所述式XVIII-1-0化合物的酸式盐为式XVIII-1化合物，
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-7化合物的制备方法，包括式XVIII-8化合物与5-溴-2-硝基吡啶进行反应制备式XVIII-7化合物，
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-9化合物的制备方法，包括式XVIII-7化合物在催化剂和氢源的存在下进行反应制备式XVIII-9化合物，
所述催化剂包括Pd(OH)2/C、Pd/C、PdCl2、Pd、Pd(OH)2、Raney镍等，优选为Pd/C；
所述的氢源包括氢气、HCOOH、HCOONH4、NH2NH2、环已烯、强酸等，优选为氢。
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-11化合物的制备方法，包括式XVIII-9化合物与式XVIII-10化合物进行反应制备式XVIII-11化合物，
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-12化合物的制备方法，包括式XVIII-11化合物与式XVIII-22-1化合物进行反应制备式XVIII-12化合物，
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-13化合物的制备方法，包括式XVIII-12化合物进行反应制备式XVIII-13化合物，
在本发明的一些具体实施方式中，所述反应是在酸的存在下进行的，
其中所述酸可以是无机酸或有机酸，无机酸的例子包括但不限于盐酸、硫酸或磷酸等，有机酸的例子包括但不限于对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸等，在本发明的一个具体实施方式中，所述酸为盐酸。
还一方面，本发明提供了一种式XVII-6化合物的制备方法，包括在氘源和碱的存在下，式XVI-6化合物进行反应制备式XVII-6化合物，
其中所述氘源选自重水或C1-C4的氘代醇中的一种或几种，优选为重水、氘代乙醇-D、氘代甲醇-D或氘代甲醇-D4中的一种或几种，最优选为重水；
其中所述反应的温度不大于90℃，优选为不大于85℃，最优选为不大于80℃，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应的温度为70-80℃；在本发明的一些更加具体实施方案中，所述反应的温度为80℃；
其中所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氘氧化钠、氘氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氘化钠的一种或多种，优选为氘氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇锂中的一种或几种，最优选为氘氧化钠；
其中所述反应可以根据需要选择合适的反应时间，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应时间可为5-24小时，例如可以是10小时；
任选的，其中所述反应在氮气或氩气保护下进行的。
上述式XVI-6化合物可以通过如下方法制备：
1)式XV-6化合物在酸(例如三氟乙酸)的存在下进行反应制备式XV-6-1化合物；
2)式XV-6-1化合物在亚硝酸钠和酸(例如盐酸)的存在下进行反应制备式XVI-6化合物；
其中式XV-6化合物可以通过现有技术的方法制备。
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-16化合物的制备方法，包括：式XVII-6化合物在还原剂的存在下进行反应制备式XVIII-16化合物，
其中所述还原剂包括但不限于盐酸、氘代盐酸、碘化钐、Al-Ni合金、Raney镍、SnCl2、Fe(CO)5或NaBH4/NiCl2中的一种或几种，优选为氘代盐酸和SnCl2的组合。
在本发明的一些具体实施方案中，式XVIII-16化合物的制备包括如下步骤：
1)式XVII-6化合物在还原剂的存在下进行反应，
2)步骤(1)的产物在碱的存在下进行反应制备式XVIII-16化合物，
其中步骤(1)所述还原剂包括但不限于盐酸、氘代盐酸、碘化钐、Al-Ni合金、Raney镍、SnCl2、Fe(CO)5或NaBH4/NiCl2中的一种或几种，优选为氘代盐酸和SnCl2的组合，
其中步骤(2)所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠的一种或多种，优选为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇锂中的一种或几种，最优选为氢氧化钠。
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-17化合物的制备方法，包括式XVIII-16化合物与二碳酸二叔丁酯进行反应制备式XVIII-17化合物，
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-21化合物的制备方法，包括式XVIII-17化合物与式XVIII-10化合物进行反应制备式XVIII-21化合物，
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-22化合物的制备方法，包括式XVIII-21化合物与式XVIII-22-1化合物进行反应制备式XVIII-22化合物，
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-23化合物的制备方法，包括式XVIII-22化合物进行反应制备式XVIII-23化合物，
在本发明的一些具体实施方式中，所述反应是在酸的存在下进行的，
其中所述酸可以是无机酸或有机酸，无机酸的例子包括但不限于盐酸、硫酸或磷酸等，有机酸的例子包括但不限于对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸等，在本发明的一个具体实施方式中，所述酸为盐酸。
还一方面，本发明提供了一种式XVII-3化合物的制备方法，包括在氘源和碱的存在下，式XVI-3进行反应制备式XVII-3化合物，
其中所述氘源选自重水或C1-C4的氘代醇中的一种或几种，优选为重水、氘代乙醇-D、氘代甲醇-D或氘代甲醇-D4中的一种或几种，最优选为重水；
其中所述反应的温度不大于90℃，优选为不大于85℃，最优选为不大于80℃，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应的温度为70-80℃；在本发明的一些更加具体实施方案中，所述反应的温度为80℃，
其中所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氘氧化钠、氘氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氘化钠的一种或多种，优选为氘氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇锂中的一种或几种，最优选为氘氧化钠；
其中所述反应可以根据需要选择合适的反应时间，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应时间可为5-15小时，例如可以是10小时；
任选的，其中所述反应在氮气或氩气保护下进行的。
上述式XVI-3化合物可以通过如下方法制备：式XV-3化合物在亚硝酸钠和酸(例如盐酸)的存在下进行反应制备式XVI-3化合物，
其中式XV-3化合物可以通过市售获得，也可以通过现有技术的方法制备。
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-3化合物的制备方法，包括：式XVII-3化合物在还原剂的存在下进行反应制备式XVIII-3化合物，
其中所述还原剂包括但不限于盐酸、氘代盐酸、碘化钐、Al-Ni合金、Raney镍、SnCl2、Fe(CO)5或NaBH4/NiCl2中的一种或几种，优选为Al-Ni合金，
任选的，所述反应可以根据需要选择碱，所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氘氧化钠、氘氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氘化钠的一种或多种，优选为氘氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇锂中的一种或几种，最优选为甲醇钠。
在本发明的一些具体实施方案中，式XVIII-3化合物的制备包括如下步骤：
1)式XVII-3化合物在还原剂和碱的存在下进行反应，
2)步骤(1)的产物在碱的存在下进行反应制备式XVIII-3化合物，
其中步骤(1)所述还原剂包括但不限于盐酸、氘代盐酸、碘化钐、Al-Ni合金、Raney镍、SnCl2、Fe(CO)5或NaBH4/NiCl2中的一种或几种，优选为Al-Ni合金；
其中步骤(1)所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠的一种或多种，优选为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇锂中的一种或几种，最优选为甲醇钠。
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-24化合物的制备方法，包括式XVIII-3化合物与5-溴-2-硝基吡啶进行反应制备式XVIII-24化合物，
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-25-0化合物的制备方法，包括式XVIII-24化合物进行反应制备式XVIII-25-0化合物，
其中式XVIII-25-0化合物可以根据需要与不同的酸形成式XVIII-25-0化合物的酸式盐，所述酸可以是无机酸或有机酸，无机酸的例子包括但不限于盐酸、硫酸或磷酸等，有机酸的例子包括但不限于对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸等，在本发明的一个具体实施方式中，所述酸为盐酸，具体地，所述式XVIII-25-0化合物的酸式盐为式XVIII-25化合物，
在本发明的一个具体实施方式中，所述反应是在氯甲酸-1-氯乙酯的存在下进行的。
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-26化合物的制备方法，包括式XVIII-25-0合物与二碳酸二叔丁酯进行反应制备式XVIII-26化合物，
应当理解，式XVIII-25-0化合物可以以式XVIII-25-0化合物的酸式盐的形式进行反应，所述酸可以是无机酸或有机酸，无机酸的例子包括但不限于盐酸、硫酸或磷酸等，有机酸的例子包括但不限于对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸等，在本发明的一个具体实施方式中，所述酸为盐酸，具体地，所述式XVIII-25-0化合物的酸式盐为式XVIII-25化合物，
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-27化合物的制备方法，包括式XVIII-26化合物在催化剂和氢源的存在下进行反应制备式XVIII-27化合物，
所述催化剂包括Pd(OH)2/C、Pd/C、PdCl2、Pd、Pd(OH)2、Raney镍等，优选为Pd/C；
所述的氢源包括氢气、HCOOH、HCOONH4、NH2NH2、环已烯、强酸等，优选为氢。
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-28化合物的制备方法，包括式XVIII-27化合物与式XVIII-10进行反应制备式XVIII-28化合物，
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-29化合物的制备方法，包括式XVIII-28化合物与式XVIII-22-1进行反应制备式XVIII-29化合物，
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-30化合物的制备方法，包括式XVIII-29化合物进行反应制备式XVIII-30化合物，
在本发明的一些具体实施方式中，所述反应是在酸的存在下进行的，
其中所述酸可以是无机酸或有机酸，无机酸的例子包括但不限于盐酸、硫酸或磷酸等，有机酸的例子包括但不限于对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸等，在本发明的一个具体实施方式中，所述酸为盐酸。
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-33化合物的制备方法，包括在氘源和碱的存在下，式XVIII-32化合物进行反应制备式XVIII-33化合物，
其中所述氘源选自重水或C1-C4的氘代醇中的一种或几种，优选为重水、氘代乙醇-D、氘代甲醇-D或氘代甲醇-D4中的一种或几种，最优选为重水和氘代甲醇-D的混合溶剂；
其中所述反应的温度不大于90℃，优选为不大于85℃，最优选为不大于80℃，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应的温度为70-80℃；在本发明的一些更加具体实施方案中，所述反应的温度为78℃，
其中所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氘氧化钠、氘氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氘化钠的一种或多种，优选为氘氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇锂中的一种或几种，最优选为氘氧化钠；
其中所述反应可以根据需要选择合适的反应时间，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应时间可为5-48小时，例如可以是34小时；
任选的，其中所述反应在氮气或氩气保护下进行的。
上述式XVIII-32化合物可以通过如下方法制备：
1)式XVIII-31化合物在亚硝酸钠的存在下进行反应，
2)步骤(1)的产物在碱的存在下进行反应制备式XVIII-32化合物，
其中所述反应的温度为-10℃-15℃，优选为-5℃-5℃，最优选为0℃，
其中所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠的一种或多种，优选为氢氧化钠或氢氧化钾的一种或两种，最优选为氢氧化钠，
其中式XVIII-31化合物可以通过现有技术的方法制备。
还一方面，本发明提供了一种式XVIII-34化合物的制备方法，包括：式XVIII-33化合物在还原剂的存在下进行反应制备式XVIII-34化合物，
其中所述还原剂包括但不限于盐酸、氘代盐酸、碘化钐、Al-Ni合金、Raney镍、SnCl2、Fe(CO)5或NaBH4/NiCl2中的一种或几种，优选为Al-Ni合金，
任选的，所述反应可以根据需要选择碱，所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氘氧化钠、氘氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氘化钠的一种或多种，优选为氘氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇锂中的一种或几种，最优选为氘氧化钠；
更加具体地，本发明提供了一种式XVIII-34化合物的制备方法，包括：
1)式XVIII-33化合物、碱和溶剂形成混合溶液，
2)步骤(1)的混合溶液在还原剂的存在下进行反应制备式XVIII-34化合物，
其中所述还原剂包括但不限于盐酸、氘代盐酸、碘化钐、Al-Ni合金、Raney镍、SnCl2、Fe(CO)5或NaBH4/NiCl2中的一种或几种，优选为Al-Ni合金，
其中步骤(1)的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氘氧化钠、氘氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氘化钠的一种或多种，优选为氘氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇锂中的一种或几种，最优选为氘氧化钠；
其中步骤(1)可以根据需要选择合适的溶剂，所述溶剂选自重水或C1-C4的氘代醇中的一种或几种，优选为重水、氘代乙醇-D、氘代甲醇-D或氘代甲醇-D4中的一种或几种，最优选为重水和氘代甲醇-D的混合溶剂，
其中步骤(1)可以根据需要选择合适的反应温度，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应的温度为70-90℃；在本发明的一些更加具体实施方案中，所述反应的温度为78℃，
其中步骤(1)可以根据需要选择合适的反应时间，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应时间可为1-24小时，例如可以是5小时，
其中步骤(2)可以根据需要选择合适的反应温度，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应的温度为35℃，
其中步骤(2)可以根据需要选择合适的反应时间，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应时间可为5-24小时，例如可以是15小时。
另一方面，本发明提供了式I所示的氘代化合物，
其中X1选自CH或N；A1、A2或Z1各自独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；其中，当X1为N时，Z1不为甲基，优选地不为甲基、亚硝基、硝基、羟基、氰基或卤素；其中，当X1为CH时，A1、A2、Z1不同时为氢，且当X1为CH，A1和A2同时为氢时，Z1不为氟或羟基。优选地，A1和A2各自独立的选自氢，Z1选自乙基、羟乙基、亚硝基、苯基、6-硝基-吡啶-3-基、苄基、N-甲基哌嗪-1-基、吗啉-1-基或1H-吡唑-1-基。
在本发明的另一些更加具体实施方案中，式I所示的氘代化合物为
另一方面，本发明提供了以下氘代化合物，
还一方面，本发明提供了式II所示的氘代化合物，
其中X1选自CH或N；A1、A2或Z1各自独立的选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、羧基和氨基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个卤素、羟基、硝基、亚硝基、羧基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；
优选地，A1和A2各自独立的选自氢，Z1选自乙基、羟乙基、亚硝基、苯基、6-硝基-吡啶-3-基、苄基、N-甲基哌嗪-1-基、吗啉-1-基或1H-吡唑-1-基；
在本发明的另一些更加具体实施方案中，式I所示的氘代化合物为
另一方面，本发明提供了以下氘代化合物，
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与所声称的主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。如果引用的是URL或其它这种标识符或地址，应理解这种标识符会改变，因特网上的特定信息来去自由，但是通过搜索因特网或其它合适的参考资源可以找到相应的信息。这里引用表明这些信息的可获得和公开传播。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、HPLC、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文描述的与分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的实验方法和技术有关的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体地文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“胺”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。
本文所用术语“基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，下文定义的“任选取代的烷基”是指“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未被取代(如CH2CH3)、完全取代(如CF2CF3)、单取代(如CH2CH2F)或介于完全取代和单取代之间的取代程度(如CH2CHF2、CF2CH3、CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式(例如，取代烷基包括任选取代的环烷基，相应地，环烷基被定义为包括任选取代的烷基，如此反复)。因此，所述取代基通常应被理解为最大分子量为约1,000道尔顿，更通常地，最大约500道尔顿(除显然需要大分子取代基的情况之外，例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA和RNA等)。
本文单独或组合使用的术语“烃”是指仅包含碳原子和氢原子的化合物或化学基团。
本文单独或组合使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃。本文的“烷基”可具有1-约18个碳原子，或具有1-约10个碳原子，优选1-6个碳原子。本文单独或组合使用的“低级烷基”是指碳数较少的烷基，例如其具有1-约8个碳原子，优选1-约6个碳原子，或1-约4个碳原子。本文的烷基实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。本文中出现数字范围时，例如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。
本文组合使用的“烷基”包括但不限于包含在“烷氧基”、“烷硫基”、“单-烷基氨基”和“二-烷基氨基”等中的“烷基”。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃，其具有一个或多个碳-碳双键。所述烯基例如具有2-约18个碳原子，或具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构型，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1,3-丁二烯基等。
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃，其具有一个或多个碳-碳三键。例如所述炔基具有2-约18个碳原子或2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。本文的炔基实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。
本文单独或组合使用的术语“卤素取代的烷基”是指任选取代的烷基基团，如上定义的，其中一个或多个氢原子被替换成氟、氯、溴或碘原子或其组合。在一些实施方式中，使用彼此相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如二氟甲基、三氟甲基)；在其它实施方式中使用彼此并不完全相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。卤素取代的烷基的非限定性实例为氟甲基和溴乙基。
本文单独或组合使用的术语“环”、“环状”以及“……元环”是指如本文所述的任意共价闭合的结构，其包括脂环、杂环、芳环、杂芳环和多环稠合环系或多环非稠合环系。环可被任意取代。环可形成稠合环系部分。术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。因此，举例而言，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶为六元环，而环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩为五元环。
本文单独或组合使用的术语“稠合”是指其两个或多个环共同具有一个或多个键的环结构。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指任选取代的一价饱和烃环，其包含3-约15个成环碳原子或3-约10个成环碳原子，也可包括作为取代基的其它非成环碳原子(例如甲基环丙基)。环烷基可具有3至约10个或3-约8个或3-约6个或3-5个成环原子，环烷基的实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
本文单独或组合使用的术语“低级环烷基”是指成环原子数较少的环烷基，例如含有5到约10个或5到约6个或5到6个成环原子或者3至6个成环原子，例如具有3、4、5或6个成环原子。
“杂环烷基”的非限制性实例包括吖嗪基(azinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氮杂氧杂环庚三烯基(oxazepinyl)、二氮杂环庚三烯(diazepinyl)、氮杂硫杂环庚三烯(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基(dioxanyl)、1,3-二氧戊环基(1,3-dioxolanyl)、吡唑啉基、二硫环己基(dithianyl)、二硫环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基等。该术语还包括糖类的所有环状形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。
本文单独或组合使用的术语“芳基”是指任选取代的芳香烃基，其具有6-约20个成环碳原子，并包括稠合环和非稠合芳基环。稠合芳基包含2-4个稠合的环，其中连接环是芳环，其它每个环可以为脂环、杂环、芳环、杂芳环或其任意组合。进一步的，术语芳基包括稠合和非稠合环。此外，术语芳基包括但不限于单环、双环、三环或更多环。芳基(例如单环芳基)包括例如6至约12个、6至约10个或6至约8个成环碳原子。单环芳基的非限制性实例包括苯基，稠合环芳基包括萘基、菲基、蒽基、薁基(azulenyl)，非稠合的双-芳基包括联苯基。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指任意取代的一价芳基，其包含约5至约20个骨架成环原子，其中一个或多个成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于此；其前提是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。在环中出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。术语杂芳基包括任选取代的具有至少一个杂原子的稠合的或非稠合的杂芳基。术语杂芳基还包括含5至约12个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基，以及含5至约10个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基。可通过碳原子或杂原子与杂芳基结合。因此，非限制性的举例，咪唑基可通过其任一碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子相连。类似地，杂芳基可通过其任意或全部碳原子和/或任意或全部杂原子被进一步取代。稠合的杂芳基可包含2-4个稠合环，其中连接环是杂芳环，其它每个环可以为脂环、杂环、芳环、杂芳环或其任意组合。单环杂芳基包括但不限于具有5至约12个、5至约10个、5至约7个或6个成环原子的单环杂芳基。单环杂芳基的非限定性实例包括吡啶基，稠合环杂芳基包括苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基，非稠合的双-杂芳基包括二吡啶基。杂芳基的其它实例包括但不限于：呋喃基、噻吩基、噁唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、吲嗪基(indolizinyl)、异噻唑基、异吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基(pteridinyl)、喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基(quinoxalinyl)、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基和噻二唑基(thiadiazolyl)等，及其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物等。
本文单独或组合使用的术语“杂环基/杂环”是指杂脂环和杂芳基。本文中指出杂环的碳原子数目时(例如C1-C6杂环)，所述环中必然存在至少一个非碳原子(杂原子)。例如“C1-C6杂环”的命名仅涉及环中碳原子的数目，而不涉及环中原子的总数。如“4-6元杂环”的命名是指环中所含的原子总数(即四、五或六元环，其中至少一个原子为碳原子，至少一个原子为杂原子，且剩余的2-4个原子为碳原子或杂原子)。对于具有两个或更多杂原子的杂环而言，所述两个或更多杂原子可以彼此相同或不同。杂环可被任意取代。非芳香杂环基团包括环上仅具有3个原子的基团，而芳香杂环基团环上必须至少具有5个原子。可通过杂原子或碳原子与杂环相连(即连接到母体分子或进一步取代)。本文中的“杂环基/杂环”包括杂环烷基。本文的“低级杂环基”或“低级杂环烷基”等是指成环原子数较少的杂环基，例如具有5至约10个或5-约8个或5或6个成环原子。
本文单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟、氯、溴和碘。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基，O-烷基，其包括O-脂基和O-碳环基，其中烷基、脂基和碳环基可被任选地取代，并且其中的术语烷基、脂基和碳环基如上文的定义。烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本文单独或组合使用的术语“烷硫基”是指“-S-烷基”，其包括-S-脂基和-S-碳环基。其中的烷基、脂基和碳环基如上文的定义。烷硫基的非限定性实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基等。
本文单独或组合使用的术语“低级烷基”、“低级烷氧基”、“低级烷硫基”是指碳原子数为1～约8个，或1～6个或1～5个或1～4个或1～3个或1～2个的所述烷基、烷氧基和烷硫基。
本文单独或组合使用的“结构要素”是指化合物结构中含有的部分结构。例如，包含式
结构要素的化合物可以是
或者
等；包含式
的结构要素的化合物可以是
(当X为C，n＝1且m＝1时)或
(当X为N，n＝1且m＝1时)等；而包含式
结构要素的化合物可以是
等，但不能是
本文单独或组合使用的Cn、Cm、(CH2)n或(CH2)m等，指化合物结构中具有m或n个C或者CH2结构连接，当m或n为0时，该结构为键。例如，“
其中n＝0且m＝0”指结构
式
的结构要素中，当n＝0且m＝0时为式
的结构要素。
本文单独或组合使用的术语“氘代”是指化合物的某个或某些氢原子被氘原子取代。
本文单独或组合使用的术语“氘代化合物”是指含有氘原子的化合物。
本文单独或组合使用的术语“非氘代化合物”是指不含有氘原子的化合物。
本文单独或组合使用的术语“氘代率”是指非氘代化合物转化为目标氘代化合物后将产物进行分离，分离的产物通过质谱检测得到的氘代百分比，它代表非氘代化合物目标位置上的氢转化为氘的程度。
本文单独或组合使用的术语“一次氘代率”是指将非氘代化合物转化为目标氘代化合物的反应进行一次的氘代率。
本文单独或组合使用的术语“二次氘代率”是指将非氘代化合物转化为目标氘代化合物的反应重复两次的氘代率。
本文单独或组合使用的术语“氘代醇”是指醇的羟基上的氢原子被氘原子取代的化合物，也包括醇上的其它氢原子部分或者全部取代后的化合物，例如，氘代甲醇-D(CH3OD)是指甲醇的羟基上的氢原子被氘原子取代，而其它氢原子未被氘原子取代的化合物；氘代甲醇-D4(CD3OD)是指甲醇上的所有氢原子均被被氘原子取代后的化合物。
本文所用C1-Cn包括C1-C2、C1-C3、……C1-Cn。举例而言，所述“C1-C4”基团是指该部分中具有1-4个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子，C1-C2和C1-C3也一样。因此，举例而言“C1-C4的氘代醇”是指有1-4个碳原子的氘代醇，即所述氘代醇选自氘代甲醇、氘代乙醇、氘代丙醇、氘代异丙醇、氘代正丁醇、氘代异丁醇、氘代仲丁醇和氘代叔丁醇；再如“C1-C4的醇钠”是指有1-4个碳原子的醇钠，即所述醇钠选自甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、异丁醇钠、仲丁醇钠和叔丁醇钠。
本发明氘代化合物I的制备方法，所用氘源为重水或者氘代醇，氘源容易获得，且价格较低，操作简便易制备，氘代时间短，氘代率高，一次氘代率可达90％以上，后续可以很容易的将氘代化合物I转化为氘代化合物II或氘代化合物III，所述氘代过程和后续转化过程没有使用毒性大的试剂，绿色环保，特别适合应用于开发氘代药物，使大规模工业化生产氘代药物成为可能。
实施例
本发明通过以下实施例可以更详细地说明本发明，它们仅仅是实施例，并不限制本发明，凡是基于本发明所实现的技术，均属于本发明的范围。
实施例1：N-[D3]甲基苯胺(式IV-1化合物)的制备
(E/Z)N-亚硝基-N-甲基苯胺(式II-1化合物)的制备：在0℃下将NaNO2(7.84g,112mmol)和水(20mL)的溶液慢慢滴加入到N-甲基苯胺(8.0g,74.68mmol)、水(9.6mL)和醋酸(48mL)组成的溶液中，滴加完毕后保持0℃搅拌反应2小时，反应完毕后用二氯甲烷萃取4次(每次20mL)，二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤二次(每次10mL)，加入无水碳酸钠和无水硫酸镁进行干燥，过滤，滤液减压浓缩，将浓缩物用二氯甲烷溶解后用饱和碳酸钠溶液调节至pH大于7。将有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压浓缩，得到9.5g黄绿色液体。
1HNMR(300MHz，CDCl3):δ7.56-7.53(2H,m),7.48(2H,m),7.36(1H,m),3.46(3H,m).HRMS(ESI,M+H+)m/z:137.0707.
N-亚硝基-N-[D3]甲基苯胺(式III-1化合物)的制备：将式II-1化合物(5.004g,36.7mmol)、MeOD(59mL)、D2O(59mL)和甲醇钠(5.964g,110.4mmol)加入三口瓶中。密封并用氮气冲洗五次后在氮气保护下加热至80℃反应24小时，反应毕加入甲苯后在40℃下减压浓缩，然后用二氯甲烷萃取，有机相用水洗至弱碱性再用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到4.60g黄色油状物，质谱检测一次氘代率>95％(D3)。
1HNMR(300MHz，CDCl3):δ7.55-7.52(2H,m),7.48(2H,m),7.36(1H,m),在3.46ppm左右的质子峰消失；HRMS(ESI,M+H+)m/z 140.0905.
N-[D3]甲基苯胺(式IV-1化合物)的制备：在0℃下将CuCl(18.3mg，0.184mmol)溶于35％DCl的重水溶液(10mL)中，氮气保护下加入含有式III-1化合物(144mg,1.034mmol)的三口瓶中，室温搅拌四十分钟，0℃下缓慢滴加10mol/L的NaOH溶液，调节反应液PH值大于9。用二氯甲烷萃取反应液，将有机项用水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得式IV-1化合物(87mg)。
1HNMR(300MHz,D2O):δ7.18(2H,m),6.6(1H,m),6.5(2H,m),在2.75ppm左右的质子峰消失；HRMS(ESI,M+H+)m/z 111.0996.
实施例2：二-[D3]甲基胺盐酸盐(式VIII-1化合物)的制备
(E/Z)N-亚硝基二甲基胺(式VI-1化合物)的制备：称量式V-1化合物(45g,0.552mol)和2mol/L的HCl水溶液(165mL)于500mL两颈瓶中，降温到0℃，将NaNO2(57g,0.826mol)用180mL水溶解后，在0℃下滴加进入反应瓶中，滴加完毕后保持0℃反应2小时，室温下搅拌过夜，反应完毕后用二氯甲烷萃取4次，二氯甲烷层加入无水碳酸钠和无水硫酸镁进行干燥，过滤，滤液在不高于30℃下减压浓缩，得到式VI-1化合物(29.33g，黄绿色液体)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ3.04(s,3H,与N＝O基团同则异构体),3.76(ms,3H,与N＝O基团反则异构体)；MS(ESI,M+H+)m/z 75.1.
N-亚硝基二-[D3]甲基胺(式VII-1化合物)的制备：将式VI-1化合物(28.82g,0.389mol)置于单颈烧瓶中，加入D2O(360mL)，分数次加入甲醇钠(10g,0.185mol)，氮气保护下加热至80℃，保持该温度下反应24小时，用二氯甲烷对反应液进行萃取4次(每次100mL)，有机层减压浓缩，得到式VII-1化合物(28.33g,黄色液体)，质谱检测一次氘代率大于94％(D6)。
1HNMR(300MHz，CDCl3):在3.04和3.76ppm左右的质子峰消失；MS(ESI,M+H+)m/z81.1；
二-[D3]甲基胺盐酸盐(式VIII-1化合物)的制备：将式VII-1化合物(2.10g,26.22mmol)、35％的DCl的重水溶液(18mL,216mmol)置于100mL两颈瓶中，于95℃下反应48小时，减压浓缩，得到油状液，向油状液中加入少量丙酮，搅拌，有透明晶体析出，抽滤得产物，置于50℃真空烘箱中干燥4小时，得透明状晶体式VIII-1化合物(1.124g)。
1HNMR(300MHz，D2O):在2.73ppm左右的质子峰消失；MS(ESI,M+H+)m/z 52.1.
参照实施例1的方法将其它链状亚硝基胺制备成相应的氘代亚硝基胺以及氘代胺，与实施例1和实施例2一起，汇总结果如表1。
表1链状氘代亚硝基胺以及链状氘代胺的结果
实施例3：[2,2,4,4-D4]氮杂环丁烷盐酸盐(式XIII-1化合物)的制备
N-亚硝基氮杂环丁烷(式XI-1化合物)的制备：在一圆底烧瓶中加入式X-1化合物(5.0g,87.57mmol)、亚硝酸钠(9.4g,136.24mmol)以及二氯甲烷(100mL).在0℃下一边搅拌一边加入对甲苯磺酸(21.8g,126.59mmol)，室温下搅拌1小时，过滤，滤液中加入无水硫酸钠(5.0g)。过滤，滤液减压浓缩，干燥，得式XI-1化合物(7.2g)。
1HNMR(300MHz，CDCl3):2.31(t,2H),4.0(t,2H,Z/E异构体),4.73(t,2H,Z/E异构体)；13CNMR:14.70,52.27(Z/E异构体),54.78(Z/E异构体)；MS(ESI,M+H+)m/z 87.1.
N-亚硝基-[2,2,4,4-D4]氮杂环丁烷(式XII-1化合物)的制备：在一圆底烧瓶中加入式XI-1化合物(1.1g,12.89mmol)、重水(15mL)以及40％NaOD的重水溶液(3mL)。在80℃下搅拌6小时，用二氯甲烷萃取4次(每次20mL)，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，干燥后得式XII-1化合物(0.98g)，质谱检测一次氘代率大于98％(D4)。
1HNMR(300MHz，CD3OD):2.41(s)；13CNMR:14.74,52.40(m,Z/E异构体),54.78(m,Z/E异构体)；MS(ESI,M+H+)m/z 91.1.
[2,2,4,4-D4]氮杂环丁烷盐酸盐(式XIII-1化合物)的制备：在一圆底烧瓶中加入式XII-1化合物(6.1g,67.69mmol)、0.5mol/L的NaOD重水溶液(80mL)，室温下加入Ni-Al合金(20g)，25℃下搅拌2小时，过滤，滤液中加入36％HCl水溶液(3mL)，过滤，滤液减压浓缩，干燥后得式XIII-1化合物(6.6g).
1HNMR(300MHz，CDCl3):2.38(s)；13CNMR:17.46,46.81(m)；MS(ESI,M+H+)m/z 62.1.
实施例4：[2,2,3,3,5,5,6,6-D8]哌嗪盐酸盐(式XVIII-1化合物)的制备
1,4-二亚硝基哌嗪(式XVI-1化合物)的制备：向反应瓶中加入式XV-1化合物(80g，930mmol)，滴加2mol/L的HCl水溶液(1040mL，2080mmol)，搅拌10分钟，然后向反应中滴加NaNO2的水溶液(152g，2196mmol)，30分钟滴完。反应室温搅拌2小时，再将反应瓶放置析出固体，过滤分离出固体产物，水洗，干燥后得到式XVI-1化合物(123.21g)，为淡黄色固体(产率92.02％)。
1HNMR(500MHz,CD3OD):4.54～4.55(d,J＝6.7Hz,2H),4.38～4.41(t,J＝11.5Hz,2H),4.02～4.05(t,J＝11.5,2H),3.80～3.81(d,J＝6.7Hz,2H).
HRMS(ESI,M+H+)m/z 145.0641.
1,4-二亚硝基[2,2,3,3,5,5,6,6-D8]哌嗪(式XVII-1化合物)的制备：分别向反应瓶中加入式XVI-1化合物(10.0g，69.4mmol)，甲醇钠(15.0g，277.7mmol)，氮气下，向反应瓶中加入重水(100mL，15.0mol)，然后加热到80℃，10小时后停止加热，待冷却到室温后，再将反应瓶放置析出固体，过滤分离出固体产物，干燥后得到式XVII-1化合物(8.569g)，为淡黄色固体(产率81.61％)。
1HNMR(300MHz,CD3OD)：内标2，4，6-三溴甲苯峰，7.73(s，2H)，2.50(s,3H),无1，4-二亚硝基哌嗪质子峰出现表明完全被氘取代。
HRMS(ESI,M+H+)m/z 153.1344.
[2,2,3,3,5,5,6,6-D8]哌嗪盐酸盐(式XVIII-1化合物)的制备：分别向反应瓶中加入式XVII-1化合物(3.0g，19.74mmol)，甲醇钠(5.99g，0.110mol)，氮气下，缓慢向反应液中加入重水(75mL)。分多次向反应中加入Al-Ni合金(24.0g)，约2小时加完，过滤，收集滤液，进行蒸馏，待液体全部蒸出后，缓慢向其中滴加35％的HCl水溶液(4mL)，减压浓缩，干燥后得到式XVIII-1化合物(2.865g)，为白色固体(产率82.45％)。
1HNMR(300MHz,CD3OD):内标对硝基苯甲醚峰，8.18～8.21(d,2H),7.05～7.08(d,2H),3.91(s,3H).无哌嗪二盐酸盐峰的质子峰。
HRMS(ESI,M+H+)m/z 95.1545.
参考实施例4的方法在不同反应条件下制备氘代哌嗪盐酸盐，结果如表2。
表2制备氘代哌嗪盐酸盐不同反应条件下的结果
| 编号 | 反应试剂 | 反应温度/时间 | 一次氘代率D<sub>8</sub> | 二次氘代率D<sub>8</sub> |
| 1 | D<sub>2</sub>O/CD<sub>3</sub>OD(体积比1：1)/NaOD | 75℃/5小时 | 94％ | ND |
| 2 | D<sub>2</sub>O/CH<sub>3</sub>OD(体积比1：1)/NaOD | 75℃/5小时 | 93％ | ND |
| 3 | D<sub>2</sub>O/CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>OD(1/1)/NaOD | 75℃/5小时 | 93％ | ND |
| 4 | D<sub>2</sub>O/四氢呋喃(体积比1：2)/NaOD | 80℃/5小时 | 91％ | ND |
| 5 | D<sub>2</sub>O/二氧六环(体积比1：2)/NaOD | 80℃/5小时 | 92％ | ND |
| 6 | D<sub>2</sub>O/NaOD | 80℃/5小时 | 95％ | >98％ |
| 7 | D<sub>2</sub>O/NaOMe | 80℃/5小时 | 95％ | >98％ |
| 8 | D<sub>2</sub>O/K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> | 80℃/5小时 | 94％ | ND |
| 9 | t-BuONa/CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>OD | 75℃/15小时 | 95％ | ND |
| 10 | t-BuONa/CH<sub>3</sub>OD | 75℃/15小时 | 95％ | ND |
注：ND表示未检测
实施例5：1,2,3,4-[2,2,3,3-D4]四氢喹喔啉(式XVIII-3化合物)的制备方法
1,4-二亚硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(式XVI-2化合物)的制备方法：按实施例3制备N-亚硝基氮杂环丁烷的方法合成，所得产物为E/Z异构物混和物(-N＝O不同取向)。
1HNMR(300MHz，CDCl3):4.12(s,4H),7.50(t,2H),8.25(d,2H)；13CNMR:37.10,114.5,127.5；MS(ESI,M+H+)m/z 193.1.
1,4-二亚硝基-1,2,3,4-[2,2,3,3-D4]四氢喹喔啉(式XVII-2化合物)的制备方法：在一圆底烧瓶中加入式XVI-2化合物(1.1g)、MeOD(15mL)以及NaOtBu(1.0g)。在70℃下搅拌10小时，减压浓缩，用二氯甲烷萃取4次(每次20mL)，减压浓缩，干燥后得式XVII-2化合物(0.97g)，质谱检测一次氘代率94％(D4)。
1HNMR(300MHz，CDCl3):7.51(t,2H),8.25(d,2H)；13CNMR:37.10(m),114.5,127.5；MS(ESI,M+H+)m/z 197.1.
1,2,3,4-[2,2,3,3-D4]四氢喹喔啉(式XVIII-2化合物)的制备方法：分别向反应瓶中加入式XVII-2化合物(2.0g，10.2mmol)，MeOD(10mL)，氮气下，向反应液中加入Raney镍粉末(2.0g)。在室温搅拌下用氢气取代氮气，反应混合物在室温下搅拌10小时，过滤，收集滤液，减压浓缩除去溶剂，干燥后得到式XVIII-2化合物(0.845g)。
1HNMR(300MHz，CDCl3):7.41(t,2H),8.15(d,2H)；13CNMR:37.10(m),114.5,127.5；MS(ESI,M+H+)m/z 139.1.
实施例6：1-苄基-[3,3,5,5-D4]哌嗪(式XVIII-3化合物)制备
步骤(1)1-苄基-4-亚硝基哌嗪(式XVI-3化合物)制备
向反应瓶中加入式XV-3化合物(50.0g,0.284mol)，滴加2mol/L的HCl水溶液(160mL,0.318mol)，得到的反应液搅拌10分钟，然后向反应中滴加NaNO2的水溶液(24.50g,0.335mol加入水58mL)，40分钟滴完。反应室温搅拌过夜。再将反应瓶放置析出固体，过滤分离出固体产物，水洗，水层再用二氯甲烷萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到固体产物，50℃干燥后得到式XVI-3化合物(56.71g)，为淡黄色固体(产率97.30％,两个异构体)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):7.26～7.34(m,5H),4.23～4.27(t,J＝10.4Hz,2H),3.81～3.85(t,J＝10.7Hz,2H),3.60(s,2H),2.66～2.70(t,J＝10.3Hz,2H),2.43～2.46(t,J＝10.7Hz,2H)；
13CNMR(300MHz,CDCl3):136.72,128.98,128.36,127.49,62.18,52.79,51.35,49.35,39.17；
MS(ESI,M+H+)m/z:206.1.
步骤(2):1-苄基-[3,3,5,5-D4]哌嗪(式XVIII-3化合物)的制备
1-苄基-4-亚硝基[3,3,5,5-D4]哌嗪(式XVII-3化合物)的制备：分别向反应瓶中加入式XVI-3化合物(20.0g，97.43mmol)，甲醇钠(15.79g，292.29mmol)，氮气下，缓慢向反应瓶中加入重水(120mL)。然后加热到80℃，10小时后停止加热，再将反应瓶放置析出固体，过滤分离出固体产物，50℃干燥后得到式XVII-3化合物(17.735g)，为淡黄色固体(产率86.98％)，质谱检测一次氘代率96％(D4)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):7.25～7.33(m,5H),3.56(s,2H),2.64(s,2H),2.41(s,2H).
MS(ESI,M+Na)m/z:232.2.
1-苄基-[3,3,5,5-D4]哌嗪(式XVIII-3化合物)的制备：
方法1：分别向反应瓶中加入式XVII-3化合物(10.0g，47.78mmol)、Fe(CO)5(18.68g，95.56mmol)及正丁醚(50mL)，氮气下，然后加热回流反应12小时，待冷却至室温后，水洗二次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到固体产物，干燥后得到式XVIII-3化合物(7.13g)，为淡黄色油状体(收率82.81％)。
方法2：向反应瓶中加入式XVII-3化合物(10.0g，47.78mmol)，甲醇钠(7.74g，143.34mmol)，氮气下，缓慢向反应中加入重水(75mL)及氘代乙醇(d1，75mL)。然后加热到70℃。反应24小时后停止加热，待冷却至室温后，分多次向反应中加入Al-Ni合金(30.0g)，约2小时加完，反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，通过抽滤除去固体金属，收集含有产物的滤液。再用CH2Cl2萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，通过抽滤除去干燥剂，旋转蒸发除去溶剂得到固体产物。最后通过减压干燥后得到式XVIII-3化合物(7.13g,82.8％)。
方法3：分别向反应瓶中加入亚硝基化合XVII-3(146.4mg，0.70mmol)，三乙胺(2.55g,25.2mmol)及重水(504mg,25.2mmol)。氮气下，加入碘化钐四氢呋喃溶液(0.1mol/L,42mL,4.2mmol)，室温下搅拌2小时。反应完毕后，过量的碘化钐被通入空气氧化。加入CH2Cl2(20mL)，用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥，通过抽滤除去干燥剂，旋转蒸发除去溶剂得到式XVIII-3化合物(0.120g,收率95.0％)。
1HNMR(300MHz,CD3OD):7.20～7.31(m,5H),3.47(s,2H),2.39(s,4H).
MS(ESI,M+H+)m/z:181.2.
参照实施例3-5的方法将环状亚硝基胺制备成相应的氘代亚硝基胺以及氘代胺，与实施例3一起，汇总结果如表3。
表3环状氘代亚硝基胺以及环状氘代胺的结果
参照实施例4-6的方法将取代环状亚硝基胺制备成相应的氘代亚硝基胺以及氘代胺，与实施例5-7一起，汇总结果如表4。
表4取代环状氘代亚硝基胺以及取代环状氘代胺的结果
实施例7：1-氨基-4-苄基-[2,2,6,6-D4]哌嗪(式XIX-3化合物)的制备
1-氨基-4-苄基-[2,2,6,6-D4]哌嗪(式XIX-3化合物)的制备：分别向反应瓶中加入四氢锂铝(156.6mg,4.12mmol)和干燥的四氢呋喃(4mL)，冷却反应液至-60℃，氮气下，缓慢向反应体系中加入式XVIII-3化合物(0.862g，4.12mmol)和干燥的四氢呋喃(2mL)的溶液，然后升温到25℃。反应完毕后，冷却反应液至-10℃，向反应中慢加入水(0.16mL)，15％的NaOH水溶液(0.16mL)及水(0.48mL)，反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤，滤液用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到固体产物式XIX-3化合物(0.7g)。
1HNMR(300MHz,CD3OD):7.20～7.31(m,5H),3.47(s,2H),2.39(s,4H)；
MS(ESI,M+H+)m/z:196.2.
实施例8：4-乙基-[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-胺(式XVIII-5化合物)的制备
步骤(1)4-乙基-1-亚硝基哌嗪(式XVI-5化合物)的制备
用N-乙基哌嗪代替N-苄基哌嗪，并参照实施例6步骤(1)所示方法制备制备式XVI-5化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ4.28(2H,t,J＝5.13Hz,piper),3.86(2H,t,J＝5.28Hz,piper),2.67(2H,t,J＝5.22Hz,piper),2.47-2.54(2H,q,J＝7.20Hz,CH3 CH2 ),2.43(2H,t,J＝5.40Hz,piper),1.12(3H,t,J＝7.20Hz,CH3 CH2).
HRMS(ESI,M+H+)m/z：144.1383.
步骤(2)4-乙基-1-亚硝基-[2,2,6,6-D4]哌嗪(式XVII-5化合物)的制备
用N-乙基-N-亚硝基哌嗪代替N-苄基-N-亚硝基哌嗪，并参照实施例6步骤(2)所示方法制备制备式XVII-5化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ2.64(2H,s,piper),2.45-2.52(2H,q,J＝7.20Hz,CH3CH2),2.40(2H,s,piper),1.11(3H,t,J＝7.20Hz,CH3 CH2).
HRMS(ESI,M+H+)m/z：148.1310.
步骤3)4-乙基-[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-胺(式XVIII-5化合物)的制备
称取4-亚硝基-N-乙基哌嗪(0.6g,4.1mmol)置于反应瓶中，然后加入苯硅烷(907mg,8.4mmol)和少量KOH(11.7mg,0.21mmol)，微波下加热，在120℃下反应1小时(戓油浴80℃,10h)。冷却后加入CH2Cl2(15mL)，无水硫酸镁干燥，通过抽滤除去干燥剂，旋转蒸发除去溶剂得到粗产物.通过柱层析分离(DCM:MeOH＝1:1至1:3)，得式XVIII-5化合物(0.387g)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ3.06(4H,s,piper),2.81-2.88(2H,q,J＝7.23Hz,CH3 CH2 ),1.23(3H,t,J＝7.23Hz,CH3 CH2).
HRMS(ESI,M+H+)m/z：134.1479.
实施例9：氘代Palbociclib-1(式XVIII-13化合物)的制备方法
方法一
步骤(1)4-(6-硝基吡啶-3-基)-[2,2,3,3,5,5,6,6-D8]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-7化合物)的制备1-(6-硝基吡啶-3-基)-[2,2,3,3,5,5,6,6-D8]哌嗪(式XVIII-6化合物)的制备
分别向反应瓶中加入式XVIII-1化合物(4.05g，24.24mmol)，固体氢氧化钠(2.69g，67.32mmol)，正丁醇(30mL)，加热到95℃，反应4个小时后，冷却至室温。加入无水硫酸镁除去生成的少量水，然后通过抽滤除去反应中固体。滤液转移到另一反应瓶中，同时加入5-溴-2-硝基吡啶(2.46g，12.12mmol)，加热到95℃，反应大于40个小时，通过TLC检测反应完成后。放冷至室温，通过抽滤分离出固体产物，用乙酸异丙酯洗。最后通过减压烘箱50℃干燥后得到式XVIII-6化合物(3.60g)，为黄色固体(产率83.52％)。
HNMRHRMS(ESI,M+H+)m/z:217.1657.
4-(6-硝基吡啶-3-基)-[2,2,3,3,5,5,6,6-D8]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-7化合物)的制备
分别向反应瓶中加入式XVIII-6化合物(3.60g，12.12mmol)，二碳酸二叔丁酯(3.176g，14.55mmol)，四氢呋喃(60mL)，将反应混合物放入低温槽中(6℃)搅拌。然后向反应中滴加碳酸钾的溶液(2.51g，18.18mmol，溶于19mL水中)，约三十分钟滴加完。然后反应加热到25℃，1小时后，抽滤(铺硅藻土)。将得到的滤液通过分液除去水相，有机相通过浓缩得到粗品产物，通过快速柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5～2：1)，最终得到式XVIII-7化合物(3.38g)，为淡黄色固体(产率88.25％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):8.11～8.19(m,2H),7.17～7.21(dd,J＝12.0.Hz,1H),1.49(s,9H)；
MS(ESI,M+Na)m/z:339.1.
方法二
[2,2,3,3,5,5,6,6-D8]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-8化合物)的制备
分别向反应瓶中加入XVIII-1化合物(4.0g，23.94mmol)，固体氢氧化钠(1.01g，25.14mmol)，甲醇(60mL)，加热回流3个小时。冷却至室温后，通过抽滤除去无机盐。滤液浓缩得到白色固体，再向其中加入水(26mL)，叔丁醇(30mL)，溶清后低温冷却，向其中加入2.5N氢氧化钠(24mL，60mmol)，再然后滴加二碳酸二叔丁酯(2.61g，11.97mmol)的叔丁醇溶液。滴加完毕后，室温搅拌过夜。通过旋转蒸发除去叔丁醇，再通过抽滤除去形成的固体副产物。得到滤液用用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。最后通过抽滤除去干燥剂，浓缩除去溶剂。通过减压干燥后得到化合物XVIII-8(1.845g)，为白色固体(产率79.53％)。
1HNMR(300MHz,D2O):1.45(s,9H)；
HRMS(ESI,M+H+)m/z:195.1947.
4-(6-硝基吡啶-3-基)-[2,2,3,3,5,5,6,6-D8]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-7化合物)的制备
氮气下，在微波反应瓶中将二甲基亚砜(4mL)和二异丙基乙胺(0.308g,2.38mmol)分别加入5-溴-2-硝基吡啶(0.483g,2.38mmol)中，后再向加入式XVIII-8化合物(0.6g,3.09mmol)。放入微波反应仪中，130℃，150PSI，100power，2个小时，滴加入水(6mL)淬灭反应，1个小时滴加完毕，将反应放冷至25℃超过2个小时。最后将得到的泥浆过滤，洗涤(先用正己烷：水＝1：1洗涤，再用水洗涤(4×5mL))，通过减压烘箱45℃干燥后得到式XVIII-7化合物(0.635g)，为淡黄色固体。(粗品产率84.33％)。
步骤(2)4-(6-氨基吡啶-3-基)-[2,2,3,3,5,5,6,6-D8]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-9化合物)的制备
分别向加氢反应釜中加入式XVIII-7化合物(2.45g，7.75mmol)，10％的Pd/C(0.37g),甲醇(37mL)。然后排气，氮气置换排气三次后，再用氢气置换排气三次。最后通过氢气阀加压反应，反应放热，搅拌一小时后，再等到内温降到30℃，打开反应釜，通过减压抽滤出去催化剂，滤液再通过减压蒸除溶剂，最后减压烘箱55℃干燥后得到式XVIII-9化合物(1.90g)，为棕色固体(产率85.66％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):7.74～7.75(d,J＝2.6Hz,1H),7.15～7.19(dd,J＝11.7Hz,1H),6.48～6.51(d,J＝8.82,1H),1.49(s,9H)；.
HRMS(ESI,M+H+)m/z:287.2442.
步骤(3)4-(6-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氢吡啶[2,3-d]并哌啶-2-基)-氨基)吡啶-3-基)-[2,2,3,3,5,5,6,6-D8]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-11化合物)的制备
氮气下，加入式XVIII-9化合物(1.76g，6.13mmol)，甲苯(15mL)及1.2mol/L的双三甲基硅基胺基锂的THF溶液(5.11mL,6.13mmol)，室温下10分钟搅拌形成深色溶液。同时在另外一个烧瓶中加入式XVIII-10化合物(1.0g，2.92mmol)及适量甲苯，在氮气下搅拌形成混悬液。在真空手套箱中，氮气下将式XVIII-10化合物的甲苯混悬液加入之前式XVIII-9化合物形成的深色溶液中。室温搅拌1个小时后，向反应混合物中缓慢滴加1mol/L的NaHCO3溶液淬灭反应。最后通过抽滤分离出固体产物，依次用甲苯，丙酮及水洗，抽干后通过真空烘箱60℃干燥，得到式XVIII-11化合物(1.074g)，为灰黄色固体(产率62.08％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3):8.80(s,1H),8.15～8.18(m,2H),8.04(s,1H),7.32～7.34(d,J＝8.9Hz,1H),5.96～6.00(m,1H),2.61(s,3H),2.32～2.35(m,2H),2.11(m,2H),1.89(m,2H),1.69(m,2H),1.49(s,9H).
HRMS(ESI,M+H+)m/z:592.2399.
步骤(4)4-(6-((6-(1-正丁氧基烯乙基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氢吡啶[2,3-d]并哌啶-2-基)-氨基)吡啶-3-基)-[2,2,3,3,5,5,6,6-D8]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-12化合物)的制备
在35mL微波反应瓶中，氮气下加入式XVIII-11化合物(1.074g，1.81mmol)，正丁基乙烯醚(0.555g，5.43mmol)，二异丙基乙胺(0.291g，2.23mmol)及正丁醇(8mL)，室温下搅拌成混悬物。然后在真空手套箱中，氮气冲洗两次，加入催化剂Pd(dppf)2Cl2(0.0307g)。微波反应，125℃，150PSI，100Power，反应两个小时后，加入异辛烷(6mL)，反应冷却至5℃左右，向反应瓶中滴加饱和K2CO3溶液(2mL)。后通过抽滤，异辛烷洗(2mL×3)分离出产物，最后通过真空烘箱45℃干燥，得到粗品产物，通过快速柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯＝2～1:1)，得到式XVIII-12化合物(1.014g)，为灰色固体(产率91.60％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):8.74(s,1H),8.26～8.29(m,2H),7.97(s,1H),7.37～7.40(d,J＝9.2Hz,1H),5.86～5.95(m,1H),4.52(s,1H),4.17(s,1H),3.84～3.88(t,J＝13.0Hz,2H),2.41(s,3H),2.37(m,2H),2.08～2.12(m,2H),1.85(m,2H),1.67～1.74(m,4H),1.49(s,9H),1.43～1.45(t,2H),0.92～0.97(t,J＝14.6Hz,3H)；
HRMS(ESI,M+H+)m/z:612.4005.
步骤(5)：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-([2,2,3,3,5,5,6,6-D8]哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶[2,3-d]并哌啶-7(8H)-酮盐酸盐(式XVIII-13化合物)的制备
向反应瓶中加入式XVIII-12化合物(1.0g，1.63mmol)，新蒸无水二氯甲烷(20mL)，室温下搅拌溶清。然后将反应置于冰浴中搅拌，缓慢向其中通入HCl气体。反应体系中逐渐由固体析出，反应室温搅拌过夜。最后向反应中加入无水乙醚(60mL)，在氮气保护下，抽滤分离固体产物，无水乙醚洗涤。得到固体通过真空烘箱50℃干燥，得到式XVIII-13化合物(0.634g)，为淡黄色固体(产率79.05％)。
1HNMR(300MHz,CD3OD):9.11(s,1H),8.16～8.20(dd,J＝13.0Hz,1H),7.98～7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.59～7.62(d,J＝9.2Hz,1H),5.98～6.04(m,1H),2.50(s,3H),2.43(s,3H),2.29～2.35(m,2H),2.09～2.15(m,2H),1.89～1.92(m,2H),1.70(m,2H)；HRMS(ESI,M+H+)m/z:456.2878.
HPLC纯度:～99.19％；
非氘取代的相应化合物光谱:1HNMR(300MHz,CD3OD):9.12(s,1H),8.19～8.23(dd,J＝12.4Hz,1H),7.99～8.00(d,J＝2.Hz,1H),7.58～7.61(d,J＝9.5Hz,1H),5.98～6.04(m,1H),3.54～3.57(m,4H),3.45～3.46(m,4H),2.50(s,3H),2.44(s,3H),2.29～2.33(m,2H),2.09(m,2H),1.89～1.92(m,2H),1.69～1.70(m,2H).
MS(ESI,M+H+)m/z:448.2.
实施例10：氘代Palbociclib-2(式XVIII-22化合物)的制备方法
步骤(1)1-(6-硝基-吡啶-3-基)-4-亚硝基哌嗪(式XVI-6化合物)的制备
氮气下，分别向反应瓶中加入式XV-6化合物(3.7g，0.012mol)，二氯甲烷(50mL)，三氟乙酸(4.75mL,0.0615mol)，加热到回流。5小时后，旋蒸除去溶剂，加入2mol/L的盐酸水溶液(6.75mL,0.0135mol)。10分钟后，滴加NaNO2(0.95g,0.138mmol)的水溶液，约30分钟加完，然后搅拌2小时。再将反应瓶放置析出固体，通过抽滤，水洗，分离出固体产物。最后通过减压烘箱50℃干燥得到式XVI-6化合物(1.779g)，为黄色固体。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):8.27～8.28(d,J＝3.0Hz,1H),8.18～8.20(d,J＝9.2.Hz,1H),7.49～7.52(dd,J＝12.3Hz,1H),4.45～4.48(t,2H),3.82～3.85(m,4H),3.69～3.75(m,2H)；
HRMS(ESI,M+H+)m/z:238.0940.
步骤(2):5-[3’,3’,5’,5’-D4]哌嗪-1’-基-吡啶-2-胺(式XVIII-16化合物)的制备
1-(6-硝基-吡啶-3-基)-4-亚硝基-[3,3,5,5-D4]哌嗪(式XVII-6化合物)的制备:氮气下，分别向反应瓶中加入式XVI-6化合物(2.0g，8.44mmol)，甲醇钠(1.37g,25.32mmol)，重水(30mL)及四氢呋喃(30mL)，加热到90℃，反应24小时，减压浓缩，通过抽滤得到固体产物，减压烘箱60℃干燥后，得到式XVII-6化合物，为黄色固体，质谱检测一次氘代率94％(D4)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):8.27～8.28(d,J＝2.7Hz,1H),8.18～8.21(d,J＝9.2.Hz,1H),7.48～7.52(dd,J＝12.3Hz,1H),3.82(s,2H),3.69(s,2H).
HRMS(ESI,M+H+)m/z:242.1190.
5-[3’,3’,5’,5’-D4]哌嗪-1’-基-吡啶-2-胺(式XVIII-16化合物)的制备:分别向反应瓶中加入二水氯化亚锡(13.40g,59.36mmol)，35％的DCl的重水溶液(30mL)，室温下搅拌10分钟后，放入低温槽中0℃搅拌15分钟。向反应瓶中加入式XVII-6化合物(1.432g,5.94mmol)，1.5小时后，水浴加热至35℃反应一个小时。加入去离子水(170mL)，滴加50％的NaOH至强碱性后，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。通过抽滤除去干燥剂，减压浓缩，减压干燥得到式XVIII-16化合物(1.06g，产率97.97％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):7.76～7.77(d,J＝2.5Hz,1H),7.44～7.47(dd,J＝11.67.Hz,1H),6.73～6.76(d,J＝8.88Hz,1H),3.02(s,4H).
HRMS(ESI,M+H+)m/z:183.1540.
步骤(3)4-(6-氨基吡啶-3-基)-[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-17化合物)的制备
分别向反应瓶中加入式XVIII-16化合物(0.33g，1.85mmol)，二氯甲烷(5mL)，(Boc)2O(0.404g，1.85mmol)，0℃下搅拌。4小时后缓慢升至室温反应。12小时后，加入乙酸乙酯搅拌，通过抽滤除去不溶的杂质，减压浓缩，通过减压干燥得到式XVIII-17化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3):7.60～7.61(d,J＝2.5Hz,1H),7.29～7.33(dd,J＝11.7Hz,1H),6.56～6.59(d,J＝8.9,1H),2.92(s,4H),1.47(s,9H).
MS(ESI,M+Na)m/z:305.2.
步骤(4)[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-19化合物)的制备
4-苄基-[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-18化合物)的制备：分别向反应瓶中加入化合物XVIII-3(2.0g，11.35mmol)，(Boc)2O(2.48g，11.35mmol)，加入I2(0.288g，1.135mmol)催化，室温搅拌。30分钟后，加入二氯甲烷(40mL)，然后再加入5％硫代硫酸钠的水溶液(15mL)，除去单质碘。通过二氯甲烷萃取，有机相合并后再用饱和碳酸钠的水溶液(15mL)洗，无水硫酸镁干燥。抽滤出去干燥剂，旋蒸除去溶剂。通过减压干燥得到式XVIII-18化合物(3.07g)，为黄色固体(产率97.77％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):7.24～7.31(m,5H),3.50(s,2H),2.36(s,4H),1.45(s,9H)；
MS(ESI,M+Na)m/z:303.2.
[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-19化合物)的制备:分别向加氢反应釜中加入式XVIII-18化合物(5.474g，19.52mmol)，10％的Pd/C(0.55g)，甲醇(90mL)。然后排气，氮气置换排气三次后，再用氢气置换排气三次。最后通过氢气阀加压反应，50℃反应6小时后，室温反应18小时后，通过减压抽滤出去催化剂，滤液再通过减压蒸除溶剂，最后减压烘箱40℃干燥后得到式XVIII-19化合物(3.98g)，为白色固体。
1HNMR(300MHz,CDCl3):2.86(s,4H),1.46(s,9H)；
MS(ESI,M+H+)m/z:191.2.
步骤(5)：4-(6-硝基吡啶-3-基)-[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-20化合物)的制备
参照制备式XVIII-7化合物的方法制备。1HNMR(300MHz,CDCl3):8.13～8.19(m,2H),7.19～7.23(dd,J＝11.9Hz,1H),3.44(s,4H),1.49(s,9H).MS(ESI,M+Na)m/z:335.2
步骤(6)：4-(6-氨基吡啶-3-基)-[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-17化合物)的制备
参照制备式XVIII-9化合物的方法制备。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.60～7.61(d,J＝2.5Hz,1H),7.29～7.33(dd,J＝11.7Hz,1H),6.56～6.59(d,J＝8.9,1H),2.92(s,4H),1.47(s,9H).MS(ESI,M+Na)m/z:305.2.
步骤(7)：(6-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氢吡啶[2,3-d]并哌啶-2-基)-氨基)吡啶-3-基)-[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-21化合物)的制备
参照制备式XVIII-11化合物的方法制备。
1HNMR(300MHz,CDCl3):8.81(s,1H),8.31(s,1H),8.18～8.21(d,J＝9.0Hz,1H),8.03～8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.32～7.36(dd,J＝11.9,1H),5.92～6.04(m,1H),3.11(s,4H),2.61(s,3H),2.29～2.35(m,2H),2.11(m,2H),1.85～1.90(m,2H),1.67～1.71(m,2H),1.49(s,9H).
HRMS(ESI,M+H+)m/z:588.2290.
步骤(8)：4-(6-((6-(1-正丁氧基烯乙基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氢吡啶[2,3-d]并哌啶-2-基)-氨基)吡啶-3-基)[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-22化合物)的制备
参照制备式XVIII-12化合物的方法制备。
1HNMR(300MHz,CDCl3):8.78(s,1H),8.38(s,1H),8.20～8.24(d,J＝9.0Hz,1H),8.04～8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.32～7.36(dd,J＝11.6,1H),5.84～5.96(m,1H),4.52～4.53(d,J＝2.0Hz,1H),4.17～4.18(d,J＝2.0Hz,1H),3.84～3.88(t,J＝13.1,2H),3.10(s,4H),2.42(s,3H),2.33～2.39(m,2H),2.07(m,2H),1.84～1.87(m,2H),1.65～1.75(m,2H),1.49(s,9H),1.40～1.45(t,2H),0.92～0.97(t,J＝14.73Hz,3H).
MS(ESI,M+H+)m/z:608.4.
步骤(9)：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-([3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶[2,3-d]并哌啶-7(8H)-酮盐酸盐(式XVIII-23化合物)的制备
参照制备式XVIII-13化合物的方法制备。
1HNMR(300MHz,CD3OD):9.14(s,1H),8.22～8.26(dd,J＝12.09Hz,1H),8.02～8.03(d,J＝2.34Hz,1H),7.58～7.61(d,J＝8.67Hz,1H),5.95～6.07(m,1H),3.56(s,4H),2.50(s,3H),2.44(s,3H),2.27～2.35(m,2H),2.10～2.16(m,2H),1.90～1.96(m,2H),1.69～1.73(m,2H).
HRMS(ESI,M+H+)m/z:452.2716.
实施例11：氘代Palbociclib-3(式XVIII-30化合物)的制备
步骤(1)1-苄基-4-(6-硝基吡啶-3-基)-[3,3,5,5-D4]哌嗪(式XVIII-24化合物)的制备
氮气下，将二甲亚砜(15mL)和三乙胺(4.10mL,29.40mmol)分别加入5-溴-2-硝基吡啶(5.97g,29.40mmol)中，后再向加入式XVIII-3化合物(6.89g,38.22mmol)。反应混合物加热到70℃，反应过程中有固体析出。持续加热搅拌30个小时后，滴加水(12mL)淬灭反应，1个小时滴加完毕，将反应放冷至25℃超过2个小时。最后将得到的泥浆过滤，洗涤(先用正己烷：水＝1：1洗涤，再用水洗涤(4×10mL))，通过减压烘箱45℃干燥后得到式XVIII-24化合物(8.807g，粗品)，为淡黄色固体(产率99.07％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):8.10～8.16(m,2H),7.26～7.34(m,5H),7.14～7.18(dd,J＝12.1Hz,1H),3.57(s,2H),2.61(s,4H)；
MS(ESI,M+H+)m/z:303.2.
步骤(2)1-(6-硝基吡啶-3-基)-[2,2,6,6-D4]哌嗪盐酸盐(式XVIII-25化合物)的制备
分别向反应瓶中加入式XVIII-24化合物(8.458g，27.97mmol)，氯仿(120mL)，0℃下搅拌30分钟后，向其中滴加氯甲酸-1-氯乙酯(6.0g，41.96mmol)。搅拌30分钟后，取出低温槽，加热到回流，1小时后降温至室温。室温搅拌20小时后，减压浓缩，加入甲醇(80mL)，加热至回流，1小时后放冷至室温，减压浓缩除去一半的甲醇，得到的悬浊液-20℃保存。24小时后，通过抽滤得到固体产物。最后通过减压烘箱50℃干燥后得到式XVIII-25化合物(6.397g)，为淡黄色固体(产率91.91％)。
1HNMR(300MHz,D2O):8.24～8.27(d,J＝9.27Hz,1H),8.15～8.16(d,J＝2.79Hz,1H),7.50～7.54(dd,J＝12.12Hz,1H),3.46(s,4H).
MS(ESI,M+H+)m/z:213.2.
步骤(3)4-(6-硝基吡啶-3-基)-[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-26化合物)的制备
分别向反应瓶中加入式XVIII-25化合物(6.0g，24.13mmol)，(Boc)2O(6.32g，28.96mmol)，四氢呋喃(90mL)，将反应混合物放入低温槽中(6℃)搅拌。然后向反应中滴加碳酸钾的溶液(5.0g，36.20mmol，溶于36mL水中)，约30分钟滴加完。然后反应加热到25℃，1小时后，抽滤(铺硅藻土)。将得到的滤液通过分液除去水相，有机相通过浓缩得到粗品产物，通过快速柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5～2：1)，最终得到式XVIII-26化合物(5.81g)，为淡黄色固体(产率77.06％)
1HNMR(300MHz,CDCl3):8.15～8.18(d,J＝9.1Hz,1H),8.11～8.12(d,J＝2.9,1H),7.17～7.21(dd,J＝12.1Hz,1H),3.62(s,4H),1.49(s,9H).
MS(ESI,M+Na)m/z:335.2.
步骤(4)：4-(6-氨基吡啶-3-基)-[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-27化合物)的制备
分别向加氢反应釜中加入式XVIII-26化合物(5.72g，18.31mmol)，10％Pd/C,(0.572g)，异丙醇(90mL)。然后排气，氮气置换排气三次后，再用氢气置换排气三次。最后通过氢气阀加压反应，反应放热，搅拌一小时后，再等到内温降到30℃，通过减压抽滤出去催化剂，滤液减压浓缩，最后减压干燥后得到式XVIII-27化合物(4.964g)，为棕色固体。
1HNMR(300MHz,CD3OD):7.60～7.61(d,J＝2.8Hz,1H),7.28～7.32(dd,J＝11.7Hz,1H),6.56～6.58(d,J＝8.9,1H),3.53(s,4H),1.47(s,9H).
步骤(5)：4-(6-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氢吡啶[2,3-d]并哌啶-2-基)-氨基)吡啶-3-基)-[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-28化合物)的制备
参照制备式XVIII-11化合物的方法制备。
1HNMR(300MHz,CDCl3):8.82(s,1H),8.39(s,1H),8.16～8.19(d,J＝9.0Hz,1H),8.05～8.06(d,J＝3.81Hz,1H),7.30～7.34(dd,J＝11.9,1H),5.93～6.04(m,1H),3.60(bs,4H),2.61(s,3H),2.29～2.35(m,2H),2.11(m,2H),1.85～1.90(m,2H),1.67～1.69(m,2H),1.49(s,9H).
HRMS(ESI,M+H+)m/z:588.2239.
步骤(6)4-(6-((6-(1-正丁氧基烯乙基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氢吡啶[2,3-d]并哌啶-2-基)-氨基)吡啶-3-基)-[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(式XVIII-29化合物)的制备
参照制备式XVIII-12化合物的方法制备。
1HNMR(300MHz,CDCl3):8.85(s,1H),8.48(s,1H),8.18～8.23(d,1H),8.05(d,1H),7.32～7.35(dd,1H),5.85～5.96(m,1H),4.52(d,1H),4.17(d,1H),3.84～3.88(t,2H),3.60(s,4H),2.41(s,3H),2.37(m,2H),2.07(m,2H),1.86(m,2H),1.68～1.75(m,2H),1.49(s,9H),1.38～1.40(t,2H),0.93～0.97(t,3H)；
MS(ESI,M-H)m/z:606.4.
步骤(7)6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((4-([2,2,6,6-D4]哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶[2,3-d]并哌啶-7(8H)-酮盐酸盐(式XVIII-30化合物)的制备
参照制备式XVIII-13化合物的方法制备。
1HNMR(300MHz,CD3OD):9.15(s,1H),8.22～8.26(dd,J＝9.57Hz,1H),8.01～8.02(d,J＝2.58Hz,1H),7.57～7.60(d,J＝9.5Hz,1H),5.95～6.07(m,1H),3.44(s,4H),2.50(s,3H),2.44(s,3H),2.27～2.38(m,2H),2.10(m,2H),1.86～1.96(m,2H),1.69～1.73(m,2H)；
HRMS(ESI,M+H+)m/z:452.2705.
实施例12：氘代哌嗪衍生物(式XVIII-34化合物)的制备
步骤(1)(R)-2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-亚硝基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(式XVIII-32化合物)的制备
将(R)-2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(式XVIII-31化合物,0.48g,1.18mmol)溶水(5mL)中，冷却至0℃，缓慢加入NaNO2水溶液(0.22g NaNO2+2mL H2O)，室温下觉拌过夜，再冷却至0℃,滴加NaOH水溶液，调节反应液pH至10,用二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，除去干燥剂及溶剂后得产物XVIII-32(0.35g).
MS(ESI,M+H+)m/z:364.3
步骤(2)(R)-2-(5-(6-[D3]甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-亚硝基-[6,6,8,8-D4]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(式XVIII-33化合物)的制备
将式XVIII-32化合物(0.45g,1.24mmol)溶于NaOD重水溶液(0.5M,10mL)和CH3OD(2mL)中，加热至78℃，搅拌34小时，除去溶剂，用CH2Cl2提取，无水MgSO4干燥，除去干燥剂及溶剂后得式XVIII-33化合物(0.42g)，质谱检测一次氘代率大于90％(D7)。
13CNMR(400MHz,CD3OD):167.1,163.4,157.2,146.3,145.6,136.6,126.6,126.2,122.5,114.3,71.6,61.4,47.1,35.4,34.5,30.8,29.4,29.3.
MS(ESI,M+H+)m/z:371.5.
步骤(3)(R)-2-(5-(6-[D3]甲基[2-D]嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-[6,6,8,8-D4]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(式XVIII-34化合物)的制备
将式XVIII-33化合物(1.0g,2.70mmol)溶于0.5mol/L的NaOD重水和CH3OD混和溶液(20mL)和CH3OD(5mL)中，加热至78℃，搅拌5小时，冷却至35℃。慢慢加入Al-Ni合金(3.5g)。加完后继续搅拌15小时。加CH2Cl2(10mL)，过虑除去固体，滤液减压蒸馏，将残留物溶于CH2Cl2(20mL)。饱和氯化钠溶液洗2次，无水MgSO4干燥，除去干燥剂及溶剂后得式XVIII-34化合物(0.680g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):7.87(s,1H),7.81(d,1H),7.41(s,1H),7.30(d,1H),3.91(m,1H),3.01-3.10(m,4H),2.75-2.85(m,2H),2.02-2.17(m,4H),1.80-1.91(m,2H).
13CNMR(400MHz,CDCl3)；167.2,163.6,145.2,136.6,126.5,126.1,122.5,116.1,71.5,63.1,52.8,36.1,35.5,34.3,31.1,29.5.
MS(ESI,M+H+)m/z:343.5
实用性
根据本发明实施例所提供的氘代化合物的制备方法可应用于化学合成领域，尤其适用于制备氘代化合物，能够大规模工业化生产氘代药物。
Claims (46)
1.氘代化合物I的制备方法，包括在氘源和碱的存在下，非氘代化合物Ia进行反应制备氘代化合物I，
其中所述非氘代化合物Ia的结构为
制备得到的氘代化合物I的结构相应的为
或者，其中所述非氘代化合物Ia的结构为
制备得到的氘代化合物I的结构相应的为
其中所述反应的温度不大于80℃；
其中所述氘源选自重水、氘代乙醇-D、氘代甲醇-D、重水与氘代乙醇-D的混合溶剂、重水与氘代甲醇-D的混合溶剂或者重水与氘代甲醇-D4的混合溶剂；
其中所述碱选自氘氧化钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂或叔丁醇钠的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述氘源中含有重水，且重水的含量以体积比表示占氘源的30％以上。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中所述氘源中含有重水，且重水的含量以体积比表示占氘源的50％以上。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述氘源中含有重水，且重水的含量以体积比表示占氘源的70％以上。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述氘源中含有重水，且重水的含量以体积比表示占氘源的90％以上。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述重水与氘代乙醇-D的混合溶剂中的重水占氘源的50％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述重水与氘代甲醇-D的混合溶剂中的重水占氘源的50％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述重水与氘代甲醇-D4的混合溶剂中的重水占氘源的50％。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述氘源中重水以体积比表示占氘源的100％。
10.根据权利要求1所述的制备方法，所述反应的温度为70-80℃。
11.根据权利要求1所述的制备方法，所述反应的温度为70℃、75℃或80℃。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述碱选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠的一种或几种。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中所述碱选自甲醇钠。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述反应时间为5-24小时。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中所述反应时间为5小时、10小时、15小时或24小时。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述反应的体系还包括一种或多种不含活泼氢的有机溶剂，其中所述不含活泼氢的有机溶剂为四氢呋喃或二氧六环。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其中四氢呋喃与氘源的体积比为2:1，所述氘源是重水。
18.根据权利要求16所述的制备方法，其中二氧六环与氘源的体积比为2:1，所述氘源是重水。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述反应加入相转移催化剂或表面活性剂，其中所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵或冠醚，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠或十六烷基三甲基溴化铵。
20.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述反应在氮气或氩气保护下进行的。
21.根据权利要求1所述的制备方法，包括在亚硝酸钠和酸的存在下，将非氘代化合物Ib转化为所述非氘代化合物Ia，
其中所述非氘代化合物Ia如权利要求1所定义，
其中所述非氘代化合物Ib相应的为
22.根据权利要求21所述的制备方法，其中将非氘代化合物Ib转化为所述非氘代化合物Ia所用的溶剂为水。
23.根据权利要求21所述的制备方法，其中所述酸是无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自HCl、H2SO4或H3PO4，其中所述有机酸选自对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸。
24.氘代化合物II的制备方法，包括：
(1)根据权利要求1-23中任一项的制备方法制备氘代化合物I，
(2)步骤(1)的氘代化合物I在还原剂的存在下进行反应制备氘代化合物II，
其中所述氘代化合物I如权利要求1所定义，
其中所述氘代化合物II相应的为
或其盐，或者
或其盐。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其中所述还原剂选自盐酸、氘代盐酸、碘化钐、Al-Ni合金、Raney镍、SnCl2、Fe(CO)5或NaBH4/NiCl2中的一种或几种。
26.权利要求24所述的制备方法，其中步骤(2)的反应溶剂选自重水、正丁醚或氘代甲醇-D。
27.根据权利要求24所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在氘代盐酸的存在下进行。
28.根据权利要求24所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在氘代盐酸和重水的存在下进行。
29.根据权利要求24所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是先在Al-Ni合金和氘氧化钠或甲醇钠的存在下进行，然后再加入盐酸。
30.根据权利要求24所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在Al-Ni合金、氘氧化钠或甲醇钠、以及重水的存在下进行，然后再加入盐酸。
31.根据权利要求24所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在Raney镍的存在下进行。
32.根据权利要求31所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在Raney镍和氘代甲醇-D的存在下进行。
33.根据权利要求24所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在Fe(CO)5的存在下进行。
34.根据权利要求33所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在Fe(CO)5和正丁醚的存在下进行。
35.根据权利要求24所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在碘化钐的存在下进行。
36.根据权利要求35所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在碘化钐和四氢呋喃的存在下进行。
37.根据权利要求36所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在碘化钐、四氢呋喃、水和三乙胺的存在下进行。
38.根据权利要求36所述的制备方法，其中所述反应是先在碘化钐、四氢呋喃和甲醇的存在下进行，再在三氟乙酸酐的存在下进行反应，最后在碘化钐、四氢呋喃和六甲基磷酰三胺或甲醇的存在下进行反应。
39.氘代化合物III的制备方法，包括：
(1)根据权利要求1-23中任一项的制备方法制备氘代化合物I；
(2)步骤(1)的氘代化合物I在还原剂的存在下进行反应制备氘代化合物III，
其中所述氘代化合物I如权利要求1所定义，
其中所述氘代化合物III相应的为
或其盐。
40.根据权利要求39所述的制备方法，其中所述还原剂选自四氢锂铝、碘化钐、NaBH4/AlCl3、Et3SiH、PhMe2SiH或Ph2MeSiH中的一种或几种。
41.根据权利要求39所述的制备方法，其中步骤(2)的反应的溶剂为四氢呋喃。
42.根据权利要求39所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在Et3SiH、PhMe2SiH或Ph2MeSiH的存在下进行。
43.根据权利要求39所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在Et3SiH、PhMe2SiH或Ph2MeSiH和BF3的存在下进行。
44.根据权利要求39所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在碘化钐和四氢呋喃的存在下进行。
45.根据权利要求39所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在碘化钐、四氢呋喃和甲醇的存在下进行。
46.根据权利要求39所述的制备方法，其中步骤(2)的反应是在四氢锂铝和四氢呋喃的存在下进行。
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