CN112679375B

CN112679375B - 一种连续制备乙酰金刚烷胺的方法

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Publication number: CN112679375B
Application number: CN202011549227.3A
Authority: CN
Inventors: 黄志健; 梁学文; 卢立鹏
Original assignee: Guangdong Renkangda Material Technology Co ltd
Current assignee: Guangdong Renkangda Material Technology Co ltd
Priority date: 2020-12-24
Filing date: 2020-12-24
Publication date: 2023-03-31
Anticipated expiration: 2040-12-24
Also published as: CN112679375A

Abstract

本发明涉及乙酰金刚烷胺合成技术领域，具体的更涉及一种连续制备乙酰金刚烷胺的方法。一种连续制备乙酰金刚烷胺的方法，包括以金刚烷、乙腈和酸为原料，卤代烷烃作为溶剂在微通道反应器中进行连续反应；其中，将金刚烷、乙腈、卤代烷烃的注入速度记为V1，酸的注入速度记为V2，满足(V1+V2)×停留时间＝持液量。

Description

一种连续制备乙酰金刚烷胺的方法

技术领域

本发明涉及乙酰金刚烷胺合成技术领域，具体的更涉及一种连续制备乙酰金刚烷胺的方法。

背景技术

盐酸金刚烷胺为一种对称的三环状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖，有治疗和预防病毒性感染的作用。盐酸金刚烷胺抗病毒谱较窄，主要是用于亚洲A型流感的预防。药物对震颤麻痹有明显疗效，缓解震颤、僵直效果好，起效快用药后48小时作用明显。鉴于此，盐酸金刚烷胺的合成方法研究一直受到广泛关注。

乙酰金刚烷胺可以作为盐酸金刚烷胺的合成前体，通过高温碱水解或酸水解得到盐金刚烷胺。乙酰金刚烷胺，白色晶体，分子式为C₁₂H₁₉NO，分子量193.29，CAS号880-52-4，目前文献报道的制备方法主要有：(1)金刚烷、乙腈在发烟硫酸作用下发生Ritter反应得到乙酰金刚烷胺(专利CN105523942A、CN107445848A、Org.Process Res.Dev.2017,21,11,1758-1760)，(2)在镍铑双金属催化剂作用下，金刚烷、乙腈与发烟硫酸反应得到乙酰金刚烷胺(CN 109265357A)；(3)在引发剂以及强酸作用下，金刚烷、乙腈被氧化剂氧化得到乙酰金刚烷胺(CN 111087308A)。以上几种合成方法都是传统釜式进行，由于使用了发烟硫酸或者其他氧化剂，反应放热明显，危险性大，同时局部过热容易导致原料分解或者产物过度氧化，造成收率降低，成本上涨。

发明内容

除非另有说明、从上下文暗示或属于现有技术的惯例，否则本申请中所有的份数和百分比都基于重量，且所用的测试和表征方法都是与本申请的提交日期同步的。如果现有技术中披露的具体术语的定义与本申请中提供的任何定义不一致，则以本申请中提供的术语定义为准。

本发明中的词语“优选的”、“优选地”、“更优选的”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。本发明中未提及的组分的来源均为市售。

本发明的目的在于解决上述现有技术的缺陷，而提供一种转化率高、反应温度低、对设备腐蚀性小，适合工业化生产，以金刚烷、乙腈和酸为原料，在微通道反应器中进行反应合成乙酰金刚烷胺的合成方法。

本发明第一个方面提供了一种连续制备乙酰金刚烷胺的方法，包括以金刚烷、乙腈和酸为原料，在微通道反应器中进行反应。

<微通道反应器>

本发明的微通道反应器在本发明的制备乙酰金刚烷胺的放热反应中具有显著的优势：能提高反应收率以及产品纯度，大大降低安全隐患，缩短反应时间，减少溶剂的使用和废物的生成，几乎没有放大效应，能够实现从实验室工艺开发到工业放大生产对接。

如图1所示，微通道反应器包括第一微通道反应器1和第二微通道反应器2，第一微通道反应器1和第二微通道反应器2之间通过后延长管3连接，其中，后延长管3的内径为1～3mm，长度为20～50m。后延长管3为等径等螺距圆形螺旋形管道。

进一步的，还包括进液管线，所述进液管线分为2个，由第一进液管线4和第二进液管线5组成，所述第一进液管线4和第二进液管线5均连接在第一微通道反应器1的进液口上，且在第一进液管线4和第二进液管线5上分别设置有计量泵6和计量泵7。其中，第一进液管线4用于注入反应物金刚烷、乙腈以及反应溶剂；第二进液管线5用于注入反应物酸。

进一步的，在所述第二微通道反应器2上还设置有进水管线8，进水管线8对流入第二微通道反应器2的反应体系有稀释作用。从第二微通道反应器流出的反应体系经分液，蒸馏除去溶剂，干燥即得产物乙酰金刚烷胺。

<乙酰金刚烷胺的制备>

在本发明的方法中，如图1所示，从第一进液管线4和第二进液管线5注入的原料包括金刚烷、乙腈、反应溶剂和酸；其中，作为反应溶剂优选为卤代烷烃，卤代烷烃例如包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳，在这些卤代烷烃中，通过研究最优选二氯甲烷。此外作为反应原料之一的酸，通常为浓硫酸、发烟硫酸、浓硝酸、发烟硝酸中的至少一种，其作为氧化剂使用，将乙腈氧化，在这些酸中可以是使用其中一种进行氧化，也可以使用两种以上进行氧化反应，优选采用发烟硫酸进行反应，发烟硫酸的浓度通常可以为20～50％，在本发明中由于控制了反应时间即下述的停留时间，因此发烟硫酸的浓度优选大于25％，最优选30％。

进料所用的原料包括金刚烷、乙腈、反应溶剂和酸，其各自的来源没有任何限制，通常采用工业上可得到的任一种即可。进料时，由第一进液管线4和第二进液管线5注入的原料优选为同时且连续不断的注入。

在反应时，将反应原料金刚烷、乙腈和反应溶剂卤代烷烃由第一进液管线4注入第一微通道反应器1中，优选金刚烷、乙腈、卤代烷烃的重量比为1：(0.1～1)：(15～30)，更优选1：0.5：25；其中，反应原料金刚烷、乙腈、卤代烷烃三者的注入方式为连续注入，优选以2～10ml/min的速度注入，最优选5ml/min。第一微通道反应器1的反应温度为10℃～50℃，优选为10℃～30℃。由于反应原料均为连续注入，反应原料之间的比例以及注入速度影响反应的剧烈程度，控制不好容易使原料分解或产物氧化过度，降低产率，因此反应条件可在上述范围内获得较好的结果。

而对反应物酸，例如发烟硫酸由第二进液管线5注入第一微通道反应器1中，注入方式同样为连续注入，优选以0.5～2ml/min的速度注入，最优选0.7～1ml/min，更优选0.9ml/min。

在本发明的方法中，进一步的最优选第一微通道反应器1的持液量为4mL。这里的持液量是微通道反应器内部容积。

对应的，当第一微通道反应器1的持液量为4mL时，第一微通道反应器中的反应体系的停留时间可依据进料的注入速度计算得出，即在本发明中可理解为：将金刚烷、乙腈、卤代烷烃的注入速度记为V1，单位为ml/min，酸的注入速度记为V2，单位为ml/min，满足(V1+V2)×停留时间＝持液量；即总注入速度×停留时间等于持液量。其中的总注入速度为第一进液管线4和第二进液管线5的原料的注入速度之和，即V1+V2。

通过对注入速度的优选，发明人计算得出的合适的停留时间为0.3～1.6min，最佳约为0.68min。停留时间表示物料刚进入反应器到刚出反应器所用的时间。

反应原料流经第一微通道反应器1到达后延长管，后延长管内径为1～3mm，长度为20～50m。后延长管3为等径等螺距圆形螺旋形管道，此时反应在后延长管3中进一步反应，在对各反应原料流速控制的基础上，特殊的长度与环形设计，使反应能稳定均质发生，且可通过对后延长管材质的选择避免其被腐蚀，比如采用镀层设计或特殊管材如四氟管的选择，最终得到纯度较高，且能适应放大生产的制备方法。

有益效果：本发明提供的提供乙酰金刚烷胺合成方法，步骤简单，容易操作，并能实现连续、高效、安全、节能的工业化生产。

附图说明

图1为反应流程连接结构示意图。

图2为乙酰金刚烷胺¹HNMR图。

具体实施方式

在下文中，通过实施例对本发明进行更详细地描述，但应理解，这些实施例仅仅是示例的而非限制性的。如果没有其它说明，下面实施例所用原料都是市售的。

实施例1

本发明的实施例1提供了一种乙酰金刚烷胺的合成方法，其具体步骤为：(1)第一微通道反应器1温度调整为30℃，第二微通道反应器2温度调整为0℃；(2)将金刚烷、乙腈、卤代烷烃的混合液，以及发烟硫酸(20％浓度)分别用计量泵注入第一微通道反应器1中；(3)将水用计量泵注入到第二微通道反应器2中进行水洗；(4)收集第二微通道反应器2流出物，分液，蒸馏除去有机相即得产物乙酰金刚烷胺。

所述的金刚烷、乙腈、卤代烷烃重量比为1：0.5：25，注入速度为5ml/min，卤代烷烃为二氯甲烷；发烟硫酸的浓度为20％，注入速度为0.6ml/min；微反应器I出口处连接内径为1.0mm，长20m的延长管；微反应器II中水注入速度为5ml/min。

实施例2

本发明的实施例2提供了一种乙酰金刚烷胺的合成方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述的第一微通道反应器1反应温度为20℃。

实施例3

本发明的实施例3提供了一种乙酰金刚烷胺的合成方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述的金刚烷、乙腈、卤代烷烃重量比为1：0.7：25。

实施例4

本发明的实施例4提供了一种乙酰金刚烷胺的合成方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述的发烟硫酸的注入的速度为0.9ml/min。

图2为本发明实施例4得到的乙酰金刚烷胺的¹HNMR图,与文献(Org.ProcessRes.Dev.2017,21,11,1758-1760)报道一致。

¹HNMR，GC-MS和IR表征如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.21(s,1H),2.07(s,3H),2.00(s,6H),1.92(s,3H)，1.69(s,6H)。

GC-MS(EI):m/z 193[M]⁺.

IR(KBr，cm^-1)：3316，2975，2907，2848，1674，1648，1541，1450，1370，1359，1342，1301，1283，1257，1135，1095，1024。

实施例5

本发明的实施例5提供了一种乙酰金刚烷胺的合成方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述的发烟硫酸的浓度为10％，注入的速度为0.9ml/min。

实施例6

本发明的实施例6提供了一种乙酰金刚烷胺的合成方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述的第一微通道反应器1的出口处连接内径为1.5mm，长20m的延长管3。

实施例7

本发明的实施例7提供了一种乙酰金刚烷胺的合成方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述的第一微通道反应器1的出口处连接内径为1.0mm，长30m的延长管3。

性能评估

每组实施例在连续运行1h后进行采样分析，分析方法采用气相色谱，面积归一法，对产物进行含量分析。

前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。

Claims

1.一种连续制备乙酰金刚烷胺的方法，其特征在于，包括以金刚烷、乙腈和酸为原料，卤代烷烃作为溶剂在微通道反应器中进行连续反应；

其中，将金刚烷、乙腈、卤代烷烃的注入速度记为V1，酸的注入速度记为V2，满足(V1+V2)×停留时间＝持液量；

所述卤代烷烃为二氯甲烷；所述酸为发烟硫酸；发烟硫酸的浓度为20％；

所述金刚烷、乙腈、卤代烷烃的重量比为1：0 .5：25；注入速度为5ml/min；

所述微通道反应器包括第一微通道反应器和第二微通道反应器，第一微通道反应器和第二微通道反应器之间通过后延长管连接；后延长管内径为1～3mm，长度为20～50m；所述后延长管为等径等螺距圆形螺旋形管道；

所述酸的注入速度为0.9ml/min；第一微通道反应器的持液量为4mL；

第一微通道反应器温度调整为30℃。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，制备得到的乙酰金刚烷胺采用气相色谱法测定含量在80％以上。