CN112695337A

CN112695337A - 一种采用电化学微通道连续制备1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的方法

Info

Publication number: CN112695337A
Application number: CN202011499494.4A
Authority: CN
Inventors: 杨照; 刘莹沛; 方正; 林鑫鑫; 王志祥
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2020-12-17
Filing date: 2020-12-17
Publication date: 2021-04-23
Anticipated expiration: 2040-12-17
Also published as: CN112695337B

Abstract

本发明公开了一种采用电化学微通道连续制备1‑（甲基磺酰基）‑2‑（苯基乙炔基）苯的方法，将如式Ⅰ所示的甲基（2‑（苯基乙炔基）苯基）硫烷和电解质溶于溶剂中，得到均相溶液；再将均相溶液泵入电化学微通道反应装置中，进行电解反应，即得含有式Ⅱ所示的1‑（甲基磺酰基）‑2‑（苯基乙炔基）苯的反应液。与现有技术相比，本发明采用电化学微通道反应装置，反应时间短，反应产物收率高，显著地提高了反应效率。同时，本发明中无需加入昂贵的金属催化剂或氧化剂，成本低，操作简便，环保绿色。

Description

一种采用电化学微通道连续制备1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种利用电化学微通道反应装置连续制备1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的方法。

背景技术

砜是一类重要的有机合成中间体，在化学、医药、农药以及材料科学的合成中具有广泛且良好的应用。例如，多种芳基砜类化合物表现出良好的抗真菌、抗菌、抗癌、抗艾滋病、抗麻风病等药理活性，除此之外，在COX-2抑制剂中也发现了芳基砜类化合物的作用。近几年的研究还发现砜类物质还是多种新型燃料的合成中间体。还有，砜官能团易于在温和的条件下引入和脱除，砜基的引入有利于活化a-位碳原子，使其作为反应中心与酸和各种亲电试剂（如卤代烃、醛）等发生反应，在有机合成领域中具有极高的应用价值。

目前，制备砜类化合物的方法主要有硫醚氧化、二氧化硫加成、傅克磺酰化和过渡金属催化偶联等。这些方面都是目前合成砜类化合物有效方法，但是这个过程中都不可避免地加入了金属氧化剂或无机和有机强氧化剂等，氧化剂的使用虽然使得反应得到了有效的提升和促进，但是他们在合成过程中往往具有两面性，比如生成的副产物多，对环境不友好，易造成环境污染等问题。此外，这些方法还存在反应时间长，反应条件苛刻，催化剂价格昂贵或副产物多等问题。

随着近几年的科学技术的发展，绿色化学已然成为有机合成的一个局势，近几年，电化学合成方法已经成为一种高效的合成方法，它是一种清洁、高效的“氧化还原剂”，可以避免传统高毒、价格昂贵和对环境不友好的氧化剂或还原剂的使用。因此电化学合成方法具有高原子经济型可极大地提升反应收率、选择性、安全性以及产品的品质，避免不必要的副产物的产生。不仅如此，电化学微反应器的应用还能极大地提高反应速率，缩短反应时间，操作简便。

通过电化学微反应器来实现连续制备1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯，该方法相比较于传统的合成方法而言（Synthesis(2018), 50(11), 2231-2234, Synthesis(2016), 48(3), 429-436），极大地缩短了反应时间，避免了氧化剂和金属催化剂剂的加入，条件温和，操作简便，还可根据循环伏安法从机理上探究反应的可能性，具有潜在的工业应用价值。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种采用电化学微通道连续制备1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的方法，以克服了传统氧化体系的反应流程周期长、需要使用大量强氧化剂等问题。

发明思路：微通道反应器技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微通道反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三维结构元件。微通道反应器通常含有很小的通道尺寸（当量直径小于500 μm）和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积（表面积/体积）。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性、安全性，以及产品质量的关键。因此，本发明使用的电化学微通道反应器是一种通道直径小、传质效率高的微通道反应器与电化学反应器的相结合的电化学微通道装置。利用电化学微通道反应器快速合成1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯，易于实现放大反应，而且反应过程更加安全、高效、绿色。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种采用电化学微通道连续制备1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的方法，其反应式如下所示：

具体地，将如式Ⅰ所示的甲基（2-（苯基乙炔基）苯基）硫烷和电解质溶于溶剂中，得到均相溶液；再将均相溶液泵入电化学微通道反应装置中，进行电解反应，收集流出液，即得含有式Ⅱ所示的1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的反应液；

Ⅰ Ⅱ。

其中，所述的均相溶液中，甲基（2-（苯基乙炔基）苯基）硫烷的浓度为0.02-0.05mmol/mL，优选为0.025 mmol/mL。

其中，所述的电解质为高氯酸锂、四丁基六氟磷酸铵、四丁基四氟硼酸铵、四乙基高氯酸铵、醋酸钠、氯化钠和溴化钠中的任意一种或几种组合，优选为醋酸钠。

其中，所述的甲基（2-（苯基乙炔基）苯基）硫烷与电解质的摩尔比为1:0.5-3，优选为1:2。

其中，所述的均相溶液中，电解质的浓度为0.01-0.15 mmol/mL，优选为0.05mmol/mL。

其中，所述的溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂；其中，所述的有机溶剂为乙醇、乙腈、三氟乙醇和六氟异丙醇中的任意一种或几种组合。

优选地，所述的溶剂为乙醇和水的混合溶剂，两者的体积比为4:1。

其中，所述的电化学微通道反应装置包括泵、阴极片、阳极片、微通道反应器和接收器；其中，所述的泵、微通道反应器和接收器以串联的方式连接；其中，所述的微通道反应器的两侧分别设有阴极片和阳极片；其中，所述的连接为通过管道连接。

其中，所述的电化学微通道反应器的厂家为Syrris Ltd，名称为the Asia Fluxmodule，型号为Model No.2200554。

其中，所述的电化学微通道反应器的反应体积为225 mL；所述的均相溶液泵入电化学微通道反应器的流速为45-900 mL/min，优选为225 mL/min。

其中，所述的阴极片为石墨板，所述的阳极片为石墨板。

其中，所述的电解反应中，电流的强度为5-20 mA，优选为10 mA。

其中，所述的电解反应的温度为0-50℃，优选为室温。

其中，所述的电解反应的反应停留时间为0.25-5 min，优选为1 min。

有益效果：与现有的技术相比，本发明具有如下优势：

（1）本发明首次报道了通过电化学微反应器制备1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯。

（2）本发明采用电化学微通道反应装置，操作简便，缩短了反应时间，目标产物收率高，显著提高了反应效率。

（3）本发明无需添加昂贵的金属催化剂或有毒的强氧化剂，绿色高效且成本低。

（4）本发明通过注射泵与电化学微通道反应装置连续反应，制备工艺易操作控制，反应条件安全温和，具有潜在的工业放大潜力。

附图说明

下面结合附图对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。

图1是本发明的电化学微通道反应装置图。

图2为本发明的反应路径图。

图3为1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的氢谱图。

图4为1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的碳谱图。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

利用图1的装置图，以下实施例中所述的微通道反应器的厂家为Syrris Ltd，名称为the Asia Flux module，型号为Model No.2200554。

按照如图2所示的反应路径，即按照下述步骤：（1）将按比例配置好的均相溶液A添加到注射泵a中；（2）通过注射泵按照一定比例注入到电化学微通道反应装置中进行混合和反应；（3）调节所需电流；（4）收集流出反应液，以过柱称重方法计算产物收率；通过高效液相测得产物收率，再经柱层析分离得到目标产物。

实施例1 1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的合成：

将0.25 mmol（0.056 g）化合物1和0.5 mmol醋酸钠（0.041 g）溶于10 mL的乙醇和水的混合溶液（乙醇：水=4：1，即8 mL的乙醇和2 mL的水），得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为225 mL/min；设置电流为10 mA，温度为室温；微通道反应器反应体积V = 225 mL，反应时间1 min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为90%，反应液体，经水洗、干燥、过滤后，柱层析分离后得到产物1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯。如图3和图4所示，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ7.89 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.75 – 7.68 (m, 2H), 7.63 – 7.59 (m, 3H),7.50 – 7.46 (m, 3H), 2.87 (s, 3H).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 148.21 , 132.87, 131.85 , 131.28 , 130.51 , 130.10 , 129.40 , 123.66 , 121.72, 118.80 ,97.91 , 84.67 , 42.31 . HRMS (ESI) Calcd for C₁₅H₁₂SO₂ [M+H]⁺: 257.0631; found:257.0626.

实施例2 1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的合成：

将0.25 mmol（0.056 g）化合物1和0.5 mmol醋酸钠（0.041 g）溶于10 mL的乙腈和水的混合溶液（乙腈：水=4：1，即8 mL的乙腈和2 mL的水），得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为225 mL/min；设置电流为10 mA，温度为室温；微通道反应器反应体积V = 225 mL，反应时间1 min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为50%，反应液体，经水洗、干燥、过滤后，柱层析分离后得到产物1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯。

实施例3 1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的合成：

将0.25 mmol（0.056 g）化合物1和0.5 mmol醋酸钠（0.041 g）溶于10 mL的三氟乙醇和水的混合溶液（三氟乙醇：水=4：1，即8 mL的三氟乙醇和2 mL的水），得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为225 mL/min；设置电流为10 mA，温度为室温；微通道反应器反应体积V = 225 mL，反应时间1 min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为68%，反应液体，经水洗、干燥、过滤后，柱层析分离后得到产物1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯。

实施例4 1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的合成：

将0.25 mmol（0.056 g）化合物1和0.5 mmol醋酸钠（0.041 g）溶于10 mL的六氟异丙醇和水的混合溶液（六氟异丙醇：水=4：1，即8 mL的六氟异丙醇和2 mL的水），得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为225 mL/min；设置电流为10 mA，温度为室温；微通道反应器反应体积V = 225 mL，反应时间1 min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为46%，反应液体，经水洗、干燥、过滤后，柱层析分离后得到产物1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯。

实施例5 1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的合成：

将0.25 mmol（0.056 g）化合物1和0.5 mmol高氯酸锂（0.053 g）溶于10 mL的乙醇和水的混合溶液（乙醇：水=4：1，即8 mL的乙醇和2 mL的水），得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为225 mL/min；设置电流为10 mA，温度为室温；微通道反应器反应体积V = 225 mL，反应时间1 min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为60%，反应液体，经水洗、干燥、过滤后，柱层析分离后得到产物1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯。

实施例6 1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的合成：

将0.25 mmol（0.056 g）化合物1和0.5 mmol四丁基六氟磷酸铵（0.193 g）溶于10mL的乙醇和水的混合溶液（乙醇：水=4：1，即8 mL的乙醇和2 mL的水），得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为225 mL/min；设置电流为10 mA，温度为室温；微通道反应器反应体积V = 225 mL，反应时间1 min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为77%，反应液体，经水洗、干燥、过滤后，柱层析分离后得到产物1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯。

实施例7 1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的合成：

将0.25 mmol（0.056 g）化合物1和0.5 mmol四丁基四氟硼酸铵（0.165 g）溶于10mL的乙醇和水的混合溶液（乙醇：水=4：1，即8 mL的乙醇和2 mL的水），得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为225 mL/min；设置电流为10 mA，温度为室温；微通道反应器反应体积V = 225 mL，反应时间1 min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为80%，反应液体，经水洗、干燥、过滤后，柱层析分离后得到产物1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯。

实施例8 1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的合成：

将0.25 mmol（0.056 g）化合物1和0.5 mmol四乙基高氯酸铵（0.115g）溶于10 mL的乙醇和水的混合溶液（乙醇：水=4：1，即8 mL的乙醇和2 mL的水），得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为225 mL/min；设置电流为10 mA，温度为室温；微通道反应器反应体积V = 225 mL，反应时间1 min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为57%，反应液体，经水洗、干燥、过滤后，柱层析分离后得到产物1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯。

实施例9 1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的合成：

将0.25 mmol（0.056 g）化合物1和0.5 mmol氯化钠（0.029 g）溶于10 mL的乙醇和水的混合溶液（乙醇：水=4：1，即8 mL的乙醇和2 mL的水），得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为225 mL/min；设置电流为10 mA，温度为室温；微通道反应器反应体积V = 225 mL，反应时间1 min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为65%，反应液体，经水洗、干燥、过滤后，柱层析分离后得到产物1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯。

实施例10 1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的合成：

将0.25 mmol（0.056 g）化合物1和0.5 mmol溴化钠（0.051 g）溶于10 mL的乙醇和水的混合溶液（乙醇：水=4：1，即8 mL的乙醇和2 mL的水），得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为225 mL/min；设置电流为10 mA，温度为室温；微通道反应器反应体积V = 225 mL，反应时间1 min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为75%，反应液体，经水洗、干燥、过滤后，柱层析分离后得到产物1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯。

实施例11 1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的合成：

将0.25 mmol（0.056 g）化合物1和0.5 mmol醋酸钠（0.041 g）溶于10 mL的乙醇和水的混合溶液（乙醇：水=4：1，即8 mL的乙醇和2 mL的水），得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为225 mL/min；设置电流为5 mA，温度为室温；微通道反应器反应体积V = 225 mL，反应时间1 min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为50%，反应液体，经水洗、干燥、过滤后，柱层析分离后得到产物1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯。

实施例12 1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的合成：

将0.25 mmol（0.056 g）化合物1和0.5 mmol醋酸钠（0.041 g）溶于10 mL的乙醇和水的混合溶液（乙醇：水=4：1，即8 mL的乙醇和2 mL的水），得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为225 mL/min；设置电流为15 mA，温度为室温；微通道反应器反应体积V = 225 mL，反应时间1 min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为68%，反应液体，经水洗、干燥、过滤后，柱层析分离后得到产物1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯。

实施例13 1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的合成：

将0.25 mmol（0.056 g）化合物1和0.5 mmol醋酸钠（0.041 g）溶于10 mL的乙醇和水的混合溶液（乙醇：水=4：1，即8 mL的乙醇和2 mL的水），得到均相溶液A，添加到注射泵a中；注射泵a的注射流速为225 mL/min；设置电流为20 mA，温度为室温；微通道反应器反应体积V = 225 mL，反应时间1 min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为50%，反应液体，经水洗、干燥、过滤后，柱层析分离后得到产物1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯。

实施例14：1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的合成：

同实施案例1，仅将乙醇和水的体积比替换为1：0，1：1，1：4，0：1，其收率分别为0%，40%，34%，0%，相比较于实施案例1而言，目标产物的收率远低于乙醇和水的体积比为4：1时的收率。

本发明提供了一种采用电化学微通道连续制备1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims

1.一种采用电化学微通道连续制备1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的方法，其特征在于，将如式Ⅰ所示的甲基（2-（苯基乙炔基）苯基）硫烷和电解质溶于溶剂中，得到均相溶液；再将均相溶液泵入电化学微通道反应装置中，进行电解反应，即得含有式Ⅱ所示的1-（甲基磺酰基）-2-（苯基乙炔基）苯的反应液；

Ⅰ Ⅱ。

2.根据权利要1所述的方法，其特征在于，所述的均相溶液中，甲基（2-（苯基乙炔基）苯基）硫烷的浓度为0.02-0.05 mmol/mL。

3.根据权利要1所述的方法，其特征在于，所述的电解质为高氯酸锂、四丁基六氟磷酸铵、四丁基四氟硼酸铵、四乙基高氯酸铵、醋酸钠、氯化钠和溴化钠中的任意一种或几种组合。

4.根据权利要1所述的方法，其特征在于，所述的均相溶液中，电解质的浓度为0.01-0.15 mmol/mL。

5.根据权利要1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂；其中，所述的有机溶剂为乙醇、乙腈、三氟乙醇和六氟异丙醇中的任意一种或几种组合。

6.根据权利要1所述的方法，其特征在于，所述的电化学微通道反应装置包括泵、阴极片、阳极片、微通道反应器和接收器；其中，所述的泵、微通道反应器和接收器以串联的方式连接；其中，所述的微通道反应器的两侧分别设有阴极片和阳极片；其中，所述的连接为通过管道连接。

7.根据权利要6所述的方法，其特征在于，所述的阴极片为石墨板，所述的阳极片为石墨板。

8.根据权利要1所述的方法，其特征在于，所述的电解反应中，电流的强度为5-20 mA。

9.根据权利要1所述的方法，其特征在于，所述的电解反应的温度为0-50℃。

10.根据权利要1所述的方法，其特征在于，所述的电解反应的反应停留时间为0.25-5min。