CN108003091A - 一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法 - Google Patents

一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，该方法使用2‑苯基吡啶为起始原料，经过金属催化的胺化，再依次经过氯化和还原反应，制备重要中间体4‑氯‑3‑(吡啶‑2‑基)苯胺，最后在新型微通道反应装置中经过两步连续流，与2‑氯‑1‑甲基‑4‑(甲基磺酰基)苯进行氧化酰胺化反应，制备维莫德吉。本发明中涉及的新型微通道反应装置具有价格便宜、便于运输、清洗方便、传热传质效率更高、更易于工业放大等特点。同时，与已有技术相比，该合成方法起始物料简单廉价易得，工艺简洁，能够有效降低生产成本，适应工业化生产。

Description

一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法
技术领域
本发明涉及一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，属于药物化学领域。
背景技术
维莫德吉(Vismodegib)是由瑞士罗氏制药公司驻美国制药厂开发的首个口服的、具有高选择性的Hedgehog信号通路小分子抑制剂。维莫德吉能够结合Smoothened受体并抑制其信号传导。体内、体外研究表明:维莫德吉可通过拮抗Smoothened(SMO)受体，作为潜在的Hedgehog-神经胶质瘤相关癌基因(GLI)信号通路的抑制剂。维莫德吉于2012年1月30日经美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Erivedge。该药适用于不能手术或放疗的局部晚期皮肤基底细胞癌患者和肿瘤已转移的患者。因此对其合成方法的研究以及改进具有重要意义。
WO2006028958公开了维莫德吉的合成路线，该方法虽然有效的合成了维莫德吉，但存在以下问题：该方法涉及的Negishi偶联反应使用有机锌试剂，需在严格无水、无氧条件下进行反应，条件较为苛刻。该方法涉及的Suzuki偶联反应，使用的有机硼试剂价格昂贵，生产成本较高。该方法涉及的Stille偶联反应使用昂贵且有毒的有机锡试剂，且需在严格无水、无氧条件下进行反应，条件较为苛刻。
专利CN103910672A和专利CN103910671A公开了维莫德吉及其中间体的制备方法，其和WO2006028958所述方法相比，具有反应条件基本无无水要求，对无氧要求较低等特点。但仍存在以下问题：均以硝基化合物为起始原料，成本较高。尤其是最后的酰化反应，选用相应的羧酸或酰氯为起始原料，利用EDCI或DCC作为缩合剂，增加了合成成本。所用到的DMAP，草酰氯，二氯亚砜，DIEA这类高毒性、强腐蚀性、刺激性以及易燃的试剂。操作比较复杂，后处理繁琐，条件比较苛刻，反应时间较长。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，借助于新型微通道反应装置，以解决现有技术存在的成本较高，反应条件复杂，反应时间过长等问题，并提高反应效率，实现工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，包括如下步骤：
步骤(1)：以化合物Ⅰ【2-苯基吡啶】和二苯磺酰亚胺为原料，经金属催化制备得到化合物Ⅱ【N-(苯基磺酰基)-N-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺】，
步骤(2)：化合物Ⅱ与氯化剂进行氯化反应得到化合物Ⅲ【N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺】，
步骤(3)：化合物Ⅲ通过还原反应得到化合物Ⅳ【4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺】，
步骤(4)：化合物Ⅳ与氯化剂分别同时流入微通道反应装置中的第一微结构反应器中反应；
步骤(5)：步骤(4)得到的的流出液与化合物Ⅵ【2-氯-1-甲基-4-(甲基磺酰基)苯】分别同时流入微通道反应装置中的第二微结构反应器中进行氧化酰胺化反应，从而连续制备维莫德吉。
其中，步骤(1)在有机溶剂、氧化剂和金属催化剂存在下进行金属催化反应，所述有机溶剂选自氯苯、乙腈、二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种，优选二氯乙烷或1，2-二甲氧基乙烷，进一步优选二氯乙烷；所述氧化剂选自二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、双(三氟乙酰氧基)碘苯(PhI(TFA)2)、过硫酸钾和过硫酸氢钾中的一种或多种，优选二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)或过硫酸氢钾(oxone)，进一步优选二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)；所述金属催化剂选自二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌([RuCl2(p-cymene)]2)、十二羰基三钌(Ru3(CO)12)、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(Cp(PPh3)2RuCl)、三(三苯基膦)氯化钌(RuCl2(PPh3)3)和二氯四(三苯基膦)钌(RuCl2(PPh3)4)中的一种或多种，优选双(4-甲基异丙基苯基)钌([RuCl2(p-cymene)]2)或十二羰基三钌(Ru3(CO)12)，进一步优选十二羰基三钌(Ru3(CO)12)，催化剂在反应结束后回收利用；所述所述化合物Ⅰ、二苯磺酰亚胺、金属催化剂、氧化剂的摩尔比为1:1～2:0.01～0.2:1～2.5，优选1:1.5:0.05:2；步骤(1)反应的温度为25～125℃，优选100℃。
步骤(2)反应在有机溶剂和金属催化剂存在下，化合物Ⅱ与氯化剂发生苯基临位的氯化反应，所述氯化剂选自三氯乙腈、四氯化碳、六氯乙烷、三氯乙酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)中的一种或多种，优选三氯乙腈或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，进一步优选N-氯代丁二酰亚胺(NCS)；所述有机溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸中的一种或多种，优选乙酸或丙酸，进一步优选乙酸；所述金属催化剂选自双(二亚芐基丙酮)钯、醋酸钯、六氟乙酰丙酮钯、二(乙酰丙酮)钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、三氟乙酸钯和氯化钯中的一种或多种，优选醋酸钯或氯化钯，进一步优选醋酸钯；所述化合物Ⅱ、氯化剂、金属催化剂的摩尔比为1:1～1.5:0.01～0.2，优选1:1.1:0.05；步骤(2)反应的温度为80～120℃，优选100℃。
步骤(3)中，化合物Ⅲ与强酸通过砜基的还原脱除反应得到化合物Ⅳ，反应的温度为0～50℃，优选25℃。
步骤(4)反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙腈、二氯乙烷和四氢呋喃中的一种或多种，优选乙腈或二氯乙烷，进一步优选乙腈；所述氯化剂选自三氯乙腈、四氯化碳、六氯乙烷、三氯乙酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)中的一种或多种，优选三氯乙腈或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，进一步优选N-氯代丁二酰亚胺(NCS)。
所述化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，浓度为0.05～0.2mol/L，优选0.1mol/L，所述氯化剂溶于有机溶剂中，浓度为0.05～0.2mol/L，优选0.1mol/L，化合物Ⅳ与氯化剂反应的摩尔比为1:0.5～1.5，优选1:1；步骤(4)第一微结构反应器中的反应的温度为25～100℃，优选50℃；反应停留时间为5～20min，优选10min；第一微结构反应器的总流速为0.01～0.2mL/min，优选0.1mL/min。
步骤(5)反应在有机溶剂、水、碘代物和氧化剂存在下进行，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙腈、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种，优选乙腈和水，进一步优选乙腈/水(V/V)＝4:1；所述碘代物选自碘单质、碘化钾、N-碘代丁二酰亚胺、四丁基碘化铵(TBAI)中的一种或多种，优选碘化钾或四丁基碘化铵(TBAI)，进一步优选四丁基碘化铵(TBAI)；所述氧化剂选自二叔丁基过氧化物、过硫酸钾、叔丁基过氧化氢(TBHP)、过苯甲酸特丁酯和过氧化二异丙苯中的一种或多种，优选二叔丁基过氧化物或叔丁基过氧化氢(TBHP)，进一步优选叔丁基过氧化氢(TBHP)。
所述有机溶剂先与水以体积比4:1混合，化合物Ⅵ、碘代物和氧化剂均溶解其中，所述化合物Ⅵ的浓度为0.1～1.0mol/L，优选0.5mol/L，所述碘代物的浓度为0.01～0.1mol/L，优选0.05mol/L，所述氧化剂的浓度为0.1～0.5mol/L，优选0.25mol/L，化合物Ⅵ、碘代物和氧化剂与步骤(4)中原料化合物Ⅳ的摩尔比为3.5～6:0.3～0.6:2～3:1，优选5:0.5:2.5:1；步骤(5)第二微结构反应器中的反应温度为50～120℃，优选80℃；反应停留时间为10～50min，优选25min；第二微结构反应器的总流速为0.1～0.5mL/min，优选0.2mL/min。
所述微通道反应装置包括第一原料储罐、第二原料储罐、第一微结构混合器、第一微结构反应器、第二微结构混合器、第二微结构反应器和产品收集瓶；其中，第一原料储罐与第二原料储罐分别通过连接管与第一微结构混合器串联，第一微结构混合器依次通过连接管与第一微结构反应器、第二微结构混合器、第二微结构反应器和产品收集瓶串联，第三原料储罐通过连接管与第二微结构混合器串联；反应原料和产物通过精确且低脉动的泵(如HPLC泵或注射泵)实现输入和输出，所述微结构混合器为T型、Y型和倒Y型，优选Y型；微结构反应器为管道式反应器，心型结构反应器，优选管道式反应器，第一微结构混合器和第二微结构混合器相同；第一微结构反应器和第二微结构反应器相同。
所述连接管材质为聚四氟乙烯，内径为0.1～2mm，长度为0.5～40m，孔道数量根据需要可以增加或减少。
有益效果：
(1)本申请采用简单廉价易得的起始原料，利用金属催化的高效性，制备重要中间体。
(2)本申请采用4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(化合物Ⅳ)与2-氯-1-甲基-4-(甲基磺酰基)苯(化合物Ⅵ)的氧化酰胺化反应，制备维莫德吉，条件温和。
(3)本申请利用微通道反应装置，反应时间大大缩短，反应的转化率提高，高通量，产品的质量稳定，连续性高有利于连续不间断放大生产，操作简单，安全性高，可以有效克服传统反应釜的缺点。
(4)本申请中采用的微通道反应装置材质为聚四氟乙烯，便于运输且大大降低生产成本。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为本发明的采用微通道反应装置合成路线示意图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
实施例1
(1)N-(苯基磺酰基)-N-)3-(吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(化合物Ⅱ)的制备：
向100mL的反应瓶中加入10mmol 2-苯基吡啶、15mmol二苯磺酰亚胺、0.5mmol十二羰基三钌、20mmol二乙酸碘苯、40mL二氯乙烷，即化合物Ⅰ、二苯磺酰亚胺、金属催化剂(十二羰基三钌)、氧化剂(二乙酸碘苯)的摩尔比为：1:1.5:0.05:2，放入100℃油浴锅回流24h，降温到室温，过滤，回收十二羰基三钌，然后向滤液中加入水100mL，再加入二氯甲烷萃取三次(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(流动相V/V:乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得到白色固体，收率80％；HRMS(ESI-TOF-MS)m/z:451.0776([M+H]+)；
(2)N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(化合物Ⅲ)的制备：
向100mL的反应瓶中加入15mmol N-(苯基磺酰基)-N-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺、16.5mmol N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、0.75mmol醋酸钯、40mL乙酸，即化合物Ⅱ、氯化剂(N-氯代丁二酰亚胺)、金属催化剂(醋酸钯)的摩尔比为：1:1.1:0.05，放入100℃油浴锅回流24h，降温到室温，过滤，回收醋酸钯，然后向滤液中加入水(100mL)，再加入二氯甲烷萃取三次(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(流动相V/V:乙酸乙酯/石油醚＝1/8)，得到白色固体，收率86％。HRMS(ESI-TOF-MS)m/z:485.0393([M+H]+)；
(3)4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(化合物Ⅳ)的制备：
向100mL的反应瓶中加入10mmol N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(化合物Ⅲ)，再加入30mL浓硫酸，25℃反应1h，把反应液倒入100mL的水中，加入固体NaOH调节pH至中性，再加入乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状液体，收率96％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.72-8.68(ddd,J＝4.9,1.8,1.0Hz,1H),7.74(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.66(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.27(ddd,J＝7.5,4.9,1.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝2.9Hz,1H),6.65(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),3.73(s,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ157.00,149.42,145.42,139.57,135.73,130.71,124.88,122.31,121.00,117.75,116.35；HRMS(ESI-TOF-MS)m/z:205.0530([M+H]+)；
(4)维莫德吉的制备(见附图1)：
取20mmol 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺溶于200ml的乙腈中，待完全溶解后装载在第一原料储罐1中；取20mmol N-氯代丁二酰亚胺(NCS)溶于200ml的乙腈中，待完全溶解后装载在第二原料储罐2中；取100mmol 2-氯-1-甲基-4-(甲基磺酰基)苯(化合物Ⅵ)，10mmol四丁基碘化铵(TBAI)，50mmol叔丁基过氧化氢(TBHP)溶于200mL乙腈/水(V/V＝4:1)中，待完全溶解后装载在第三原料储罐3中，即化合物Ⅳ、氯化剂(N-氯代丁二酰亚胺)、化合物Ⅵ、碘代物(四丁基碘化铵)、氧化剂(叔丁基过氧化氢)的摩尔比为1:1:5:0.5:2.5；将第一原料储罐1和第一原料储罐2中的料液同时泵入微通道反应装置，经第一微结构混合器4混合后进入盘管内径为0.5mm的第一微结构反应器(反应器1)中反应，设置微反应器参数：第一步连续流的流速为0.1mol/min，反应温度控制在50℃，停留时间10min，该反应主要生成中间体Ⅴ；再将第三原料储罐3中的料液和反应器1得到的流出液同时泵入第二微结构混合器5混合后进入盘管内径为0.5mm的第二微结构反应器(反应器2)中混合反应，设置微反应器参数：第二步连续流的流速为0.2mol/min，反应温度控制在80℃，停留时间25min。用烧杯收集反应液，水洗涤，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，得白色固体，产率90％。1H NMR(CD3CN,600MHz)：δ9.09(s,1H),8.67(d,J＝4.84Hz,1H),8.03(d,J＝1.68Hz,1H),7.93(dd,J＝7.92,1.62Hz,1H),7.88(d,J＝2.65Hz,1H),7.85(td,J＝7.73,7.67,1.86Hz,1H),7.78(d,J＝7.92Hz,1H),7.73(dd,J＝8.70,2.70Hz,1H),7.69(dd,J＝7.92,1.03Hz,1H),7.53(d,J＝8.70Hz,1H),7.37(td,J＝7.59,4.89,1.09Hz,1H),3.11(s,3H).13C NMR(CD3CN,150MHz):δ165.06,157.17,150.61,144.35,141.75,140.76,138.34,137.27,132.79,131.59,130.93,129.73,127.93,127.13,125.80,123.97,123.68,122.08；HRMS(ESI-TOF-MS)m/z:421.0171([M+H]+)。
实施例2
制备方法与实施例1相同，但步骤(1)反应温度为125℃，得到白色N-(苯基磺酰基)-N-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(化合物Ⅱ)，收率75％；
步骤(2)反应温度为120℃，得到白色N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(化合物Ⅲ)，收率82％；
步骤(3)反应温度为50℃，得到无色油状4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(化合物Ⅳ)，收率94％；
步骤(4)第一微结构反应器反应温度为100℃，停留5min，第二微结构反应器反应温度为120℃，停留10min，得到白色维莫德吉，产率85％。
实施例3
制备方法与实施例1相同，但步骤(1)反应温度为25℃，得到白色N-(苯基磺酰基)-N-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(化合物Ⅱ)，收率65％；
步骤(2)反应温度为80℃，得到白色N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(化合物Ⅲ)，收率83％；
步骤(3)反应温度为0℃，得到无色油状4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(化合物Ⅳ)，收率90％；
步骤(4)第一微结构反应器反应温度为25℃，停留20min，第二微结构反应器反应温度为50℃，停留50min，得到白色维莫德吉，产率80％。
实施例4
制备方法与实施例1相同，但步骤(1)中，化合物Ⅰ、二苯磺酰亚胺、金属催化剂(双(4-甲基异丙基苯基)钌)、氧化剂(过硫酸氢钾)的摩尔比为：1:1:0.01:1，得到白色N-(苯基磺酰基)-N-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(化合物Ⅱ)，收率76％；
步骤(2)中化合物Ⅱ、氯化剂(三氯乙腈)、金属催化剂(氯化钯)的摩尔比为：1:1:0.01，得到白色N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(化合物Ⅲ)，收率81％；
步骤(4)中化合物Ⅳ、氯化剂(三氯乙腈)、化合物Ⅵ、碘代物(碘化钾)、氧化剂(二叔丁基过氧化物)的摩尔比为1:0.5:3.5:0.3:2，得到白色维莫德吉，产率83％。
实施例5
制备方法与实施例1相同，但步骤(1)中，化合物Ⅰ、二苯磺酰亚胺、金属催化剂(十二羰基三钌)、氧化剂(二乙酸碘苯)的摩尔比为：1:2:0.2:2.5，得到白色N-(苯基磺酰基)-N-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺(化合物Ⅱ)，收率74％；
步骤(2)中化合物Ⅱ、氯化剂(N-氯代丁二酰亚胺)、金属催化剂(醋酸钯)的摩尔比为：1:1.5:0.2，得到白色N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(化合物Ⅲ)，收率80％；
步骤(4)中化合物Ⅳ、氯化剂(N-氯代丁二酰亚胺)、化合物Ⅵ、碘代物(四丁基碘化铵)、氧化剂(叔丁基过氧化氢)的摩尔比为1:1.5:6:0.6:3，得到白色维莫德吉，产率86％。
本发明提供了一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (10)

1.一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)：以化合物Ⅰ和二苯磺酰亚胺为原料，经金属催化制备得到化合物Ⅱ；
步骤(2)：化合物Ⅱ与氯化剂进行氯化反应得到化合物Ⅲ，
步骤(3)：化合物Ⅲ通过还原反应得到化合物Ⅳ，
步骤(4)：化合物Ⅳ与氯化剂分别同时流入微通道反应装置中的第一微结构反应器中反应；
步骤(5)：步骤(4)得到的流出液与化合物Ⅵ分别同时流入微通道反应装置中的第二微结构反应器中进行氧化酰胺化反应，连续制备维莫德吉。
2.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，其特征在于，步骤(1)在有机溶剂、氧化剂和金属催化剂存在下进行金属催化反应，所述有机溶剂选自氯苯、乙腈、二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种；所述氧化剂选自二乙酸碘苯、双(三氟乙酰氧基)碘苯、过硫酸钾和过硫酸氢钾中的一种或多种；所述金属催化剂选自二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌、十二羰基三钌、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌、三(三苯基膦)氯化钌和二氯四(三苯基膦)钌中的一种或多种；所述化合物Ⅰ、二苯磺酰亚胺、金属催化剂、氧化剂的摩尔比为1:1～2:0.01～0.2:1～2.5；步骤(1)反应的温度为25～125℃。
3.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，其特征在于，步骤(2)反应在有机溶剂和金属催化剂存在下，化合物Ⅱ与氯化剂发生苯基临位的氯化反应，所述氯化剂选自三氯乙腈、四氯化碳、六氯乙烷、三氯乙酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺中的一种或多种；所述有机溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸中的一种或多种；所述金属催化剂选自双(二亚芐基丙酮)钯、醋酸钯、六氟乙酰丙酮钯、二(乙酰丙酮)钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、三氟乙酸钯和氯化钯中的一种或多种；所述化合物Ⅱ、氯化剂、金属催化剂的摩尔比为1:1～1.5:0.01～0.2；步骤(2)反应的温度为80～120℃。
4.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物Ⅲ与强酸通过砜基的还原脱除反应得到化合物Ⅳ，反应的温度为0～50℃。
5.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，其特征在于，步骤(4)反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙腈、二氯乙烷和四氢呋喃中的一种或多种；所述氯化剂选自三氯乙腈、四氯化碳、六氯乙烷、三氯乙酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，其特征在于，所述化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，浓度为0.05～0.2mol/L，所述氯化剂溶于有机溶剂中，浓度为0.05～0.2mol/L，化合物Ⅳ与氯化剂反应的摩尔比为1:0.5～1.5；步骤(4)第一微结构反应器中的反应温度为25～100℃，反应停留时间为5～20min，第一微结构反应器的总流速为0.01～0.2mL/min。
7.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，其特征在于，步骤(5)反应在有机溶剂、水、碘代物和氧化剂存在下进行，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙腈、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种；所述碘代物选自碘单质、碘化钾、N-碘代丁二酰亚胺和四丁基碘化铵中的一种或多种；所述氧化剂选自二叔丁基过氧化物、过硫酸钾、叔丁基过氧化氢、过苯甲酸特丁酯和过氧化二异丙苯中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，其特征在于，所述有机溶剂先与水以体积比4:1混合，化合物Ⅵ、碘代物和氧化剂均溶解其中，所述化合物Ⅵ的浓度为0.1～1.0mol/L，所述碘代物的浓度为0.01～0.1mol/L，所述氧化剂的浓度为0.1～0.5mol/L，化合物Ⅵ、碘代物和氧化剂与步骤(4)中原料化合物Ⅳ的摩尔比为3.5～6:0.3～0.6:2～3:1；步骤(5)第二微结构反应器中的反应温度为50～120℃，反应停留时间为10～50min，第二微结构反应器的总流速为0.1～0.5mL/min。
9.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，其特征在于，所述微通道反应装置包括第一原料储罐、第二原料储罐、第一微结构混合器、第一微结构反应器、第二微结构混合器、第二微结构反应器和产品收集瓶；其中，第一原料储罐与第二原料储罐分别通过连接管与第一微结构混合器串联，第一微结构混合器依次通过连接管与第一微结构反应器、第二微结构混合器、第二微结构反应器和产品收集瓶串联，第三原料储罐通过连接管与第二微结构混合器串联。
10.根据权利要求9所述的一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，其特征在于，所述连接管材质为聚四氟乙烯，内径为0.1～2mm，长度为0.5～40m。
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