CN106866507B - 一种维莫地尼的合成方法 - Google Patents

一种维莫地尼的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106866507B
CN106866507B CN201710004631.4A CN201710004631A CN106866507B CN 106866507 B CN106866507 B CN 106866507B CN 201710004631 A CN201710004631 A CN 201710004631A CN 106866507 B CN106866507 B CN 106866507B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
phenylpyridine
amino
nitro
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710004631.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106866507A (zh
Inventor
张方林
张雪琼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuhan Bocheng Hengrui Medicine Science And Technology Co Ltd
Original Assignee
Wuhan Bocheng Hengrui Medicine Science And Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuhan Bocheng Hengrui Medicine Science And Technology Co Ltd filed Critical Wuhan Bocheng Hengrui Medicine Science And Technology Co Ltd
Priority to CN201710004631.4A priority Critical patent/CN106866507B/zh
Publication of CN106866507A publication Critical patent/CN106866507A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106866507B publication Critical patent/CN106866507B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种维莫地尼的合成方法，它包括以下反应，首先将2‑氯‑5‑硝基苯硼酸与2‑溴吡啶发生偶联反应，生成中间体2‑(2‑氯‑5‑硝基)苯基吡啶，然后将2‑(2‑氯‑5‑硝基)苯基吡啶中的硝基还原为氨基，得到2‑(2‑氯‑5‑氨基)苯基吡啶；最后将2‑(2‑氯‑5‑氨基)苯基吡啶与2‑氯‑4‑甲砜基苯甲醛发生催化反应，生成维莫地尼。本发明采用的原料廉价易得，操作简便，催化剂用量少；反应产物的收率高，同时反应条件温和，后处理工艺简单，主要以柱分离为主，因此可以实现工业化大量生产。

Description

一种维莫地尼的合成方法
技术领域
本发明涉及维莫地尼的合成方法。
背景技术
维莫地尼(Vismodegib)，商品名为Erivedge，化学名为2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，于2012年通过美国食品与药物管理局(FDA)上市审批，作为Hedgehog通路小分子靶向抑制剂用于基地细胞癌的治疗。维莫地尼能够有效抑制Hedgehog通路的Smoothened癌蛋白，并具有良好的溶解度、游离率及临床效果。目前，文献报道的维莫地尼合成工艺主要有以下三种：
WO2009126863公开的合成方法，如合成线路1所示，该方法路线虽短，但原料成本高。且吡啶-2-锌(Ⅱ)-氯化物的制备过程中需要用到易燃易爆的正丁基锂，难以实现工业化大生产。
合成路线1
CN102731373A公开的合成方法，如合成路线2所示，该方法有以下缺点：原料对氯苯甲酸价格高，进行重排时，需要用到活泼的叠氮磷酸二苯酯，使用时具有一定的危险性，并且价格昂贵，导致维莫地尼的生产成本很高。
合成路线2
WO2006028958公开的合成方法，如合成路线3所示，该方法所采用的原料难以获得且价格昂贵；采用苯甲酰基进行保护，去保护时需要高温和强碱性条件；反应步骤过长，反应条件苛刻，导致生产成本极高。
合成路线3
发明内容
本发明的目的在于针对上述缺陷，提供一种步骤简单，原料易得，反应条件温和，产物收率高的维莫地尼合成方法。
本发明提供的方法，其合成路线如下：
1)将2-氯-5-硝基苯硼酸与2-溴吡啶发生偶联反应，生成中间体2-(2-氯-5-硝基)苯基吡啶；
2)将中间体2-(2-氯-5-硝基)苯基吡啶中的硝基还原为氨基，得到中间体2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶；
3)将对甲砜基苯甲醛与N-氯代丁二酰亚胺在醋酸钯催化下反应生成2-氯-4-甲砜基苯甲醛；
4)将中间体2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶与2-氯-4-甲砜基苯甲醛在四丁基碘化铵和过氧叔丁醇催化条件下发生反应，生成维莫地尼。
其中，步骤1)中所述偶联反应是在碳酸钾和醋酸钯催化下进行的，反应溶剂是异丙醇和水混合溶液，反应温度是20～30℃，所述2-氯-5-硝基苯硼酸与2-溴吡啶的摩尔比为1：1～1.2。
步骤3)中，将对甲砜基苯甲醛、N-氯代丁二酰亚胺、醋酸钯混合，加入非极性有机溶剂作为反应溶剂，并向反应体系中加入有机酸，于60℃反应24h；所述对甲砜基苯甲醛、N-氯代丁二酰亚胺、醋酸钯的摩尔比为1：2.5：0.1。所述非极性有机溶剂是1,2-二氯乙烷或二氯甲烷，所述有机酸是三氟乙酸。
步骤4)中，所述2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶、2-氯-4-甲砜基苯甲醛、四丁基碘化铵、过氧叔丁醇的摩尔比为1：1：0.2：0.5，反应以乙腈为溶剂，反应温度为80℃，时间是6h。
本发明的优点在于：
1、本发明采用廉价易得、安全性高的原料为起始原料，避免了使用昂贵且、危险系数高的原料，如正丁基锂；
2、本方法合成路线短，操作简单，后处理也非常简单，反应温度较低，催化剂、还原剂用量小；
3、本发明不需要预处理，预保护官能团等，极大地减少了原料的浪费，节省人力物力；
4、本发明产物收率高，单步产物产率可以达到85％以上，维莫地尼总收率可以达到60％以上，纯度在99％以上；
5、本发明环保性好，反应过程中不释放有毒气体。且本方法采用的有机溶剂，具有稳定，不易变质，无毒，良好水溶性等优点。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细地说明。
1.中间体2的合成
在反应管中加入2-氯-5-硝基苯硼酸(0.201g,1mmol)，碳酸钾(0.138g，1mmol，1eq)，醋酸钯(0.0112g,0.05mmol，5mol％)，异丙醇(5mL)与水(5mL)的混合溶剂中，待固体溶解后在搅拌条件下逐滴加入2-溴吡啶(0.174g,1.1mmol，1.1eq)，于25℃下反应3h，用乙酸乙酯萃取三次，所得有机相合并到一起，加硅胶旋干，干法装柱，以石油醚：乙酸乙酯(v:v＝1:1)过柱子，得产物中间体2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(2)0.219g，收率96％。
2.中间体3的合成
在反应管加入中间体2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(2)(0.114g，0.5mmol)，还原剂Pd/C(5％Pd)(0.020g)、有机碱甲酸铵(0.032g，0.5mmol，1eq)，水合肼(85％)(150μL)，在90℃条件下回流18h，冷却，过滤，旋干浓缩，即得中间体2-(2-氯-5-硝基氨基)吡啶(3)0.085g，收率86％。
1HNMR(500M,DMSO)δ8.62-8.64(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝2.8Hz,1H),6.61(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),5.31(s,1H)。
3中间体2-氯-4-甲砜基苯甲醛(5)的合成
将4-甲砜基苯甲醛(4)(0.184g，1.0mmol)与N-氯代丁二酰亚胺(NCS，0.334g，2.5mmol，2.5eq)、配体邻氨基苯甲酸(0.041g，0.3mmol，30mol％)、催化剂Pd(OAc)2(0.022g，0.1mmol，10mol％)加入到反应管中，以1,2-二氯乙烷(DCE)：三氟乙酸(TFA)＝4:1(5mL)为溶剂，在60℃条件下反应24h，加硅胶旋干，干法装柱纯化得中间体2-氯-4-甲砜基苯甲醛(5)0.136g，收率62％。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.31(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝7.1Hz,1H),3.37(s,3H).
4.目标化合物维莫地尼的合成
将中间体2-(2-氯-5-硝基氨基)吡啶(3)(0.085g，0.43mmol)与中间体2-氯-4-甲砜基苯甲醛(5)(0.103g，0.47mmol，1.1eq)、四丁基碘化铵(0.032g，0.086mmol，20mol％)、过氧叔丁醇(0.019g，0.215mmol，50mol％)加入到反应管里边，加入乙腈(4mL)，在80℃条件下反应6h，加硅胶旋干，干法装柱纯化，得2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，即产物维莫地尼。收率0.154g，85％。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.94(s,1H),8.72-8.70(d,J＝5.6Hz 1H),8.14(s,1H),8.02-8.0(m,2H),7.92-7.90(m,2H).7.76-7.70(m,2H),7.70-7.58(d,J＝8.4Hz 1H),7.46-7.44(m,1H),3.34(s,1H)。

Claims (1)

1.一种维莫地尼的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将2-氯-5-硝基苯硼酸与2-溴吡啶发生偶联反应，生成中间体2-(2-氯-5-硝基)苯基吡啶，所述偶联反应是在碳酸钾和醋酸钯催化下进行的，反应溶剂是异丙醇和水混合溶液，反应温度是20～30℃，所述2-氯-5-硝基苯硼酸与2-溴吡啶的摩尔比为1：1～1.2；
2)将中间体2-(2-氯-5-硝基)苯基吡啶中的硝基还原为氨基，得到中间体2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶；
3)将对甲砜基苯甲醛与N-氯代丁二酰亚胺在醋酸钯催化下反应生成2-氯-4-甲砜基苯甲醛，将对甲砜基苯甲醛、N-氯代丁二酰亚胺、醋酸钯混合，加入1,2-二氯乙烷或二氯甲烷作为反应溶剂，并向反应体系中加入三氟乙酸，于60℃反应24h，所述对甲砜基苯甲醛、N-氯代丁二酰亚胺、醋酸钯的摩尔比为1：2.5：0.1；
4)将中间体2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶与2-氯-4-甲砜基苯甲醛在四丁基碘化铵和过氧叔丁醇催化条件下发生反应，生成维莫地尼，所述2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶、2-氯-4-甲砜基苯甲醛、四丁基碘化铵、过氧叔丁醇的摩尔比为1：1：0.2：0.5，反应以乙腈为溶剂，反应温度为80℃，时间是6h。
CN201710004631.4A 2017-01-04 2017-01-04 一种维莫地尼的合成方法 Active CN106866507B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710004631.4A CN106866507B (zh) 2017-01-04 2017-01-04 一种维莫地尼的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710004631.4A CN106866507B (zh) 2017-01-04 2017-01-04 一种维莫地尼的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106866507A CN106866507A (zh) 2017-06-20
CN106866507B true CN106866507B (zh) 2019-08-02

Family

ID=59164623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710004631.4A Active CN106866507B (zh) 2017-01-04 2017-01-04 一种维莫地尼的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106866507B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110156692A (zh) * 2019-07-02 2019-08-23 安徽瑞赛生化科技有限公司 醋酸钯催化合成5-乙酰基-3-氯亚氨基二苄的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013013614A1 (zh) * 2011-07-28 2013-01-31 南京英派药业有限公司 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
CN103910672A (zh) * 2013-01-08 2014-07-09 连云港润众制药有限公司 Vismodegib的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013013614A1 (zh) * 2011-07-28 2013-01-31 南京英派药业有限公司 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
CN103910672A (zh) * 2013-01-08 2014-07-09 连云港润众制药有限公司 Vismodegib的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Diverse ortho-C(sp2)-H Functionalization of Benzaldehydes Using Transient Directing Groups;Xi-Hai Liu et al.;《J.Am.Chem.Soc.》;20161222;第139卷;888-896
Highly efficient dehydrogenative cross-coupling of aldehydes with amines and alcohols;Ramesh Deshidi et al.;《RSC Adv.》;20151016;第5卷;90521-90524

Also Published As

Publication number Publication date
CN106866507A (zh) 2017-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110903248B (zh) 一种5-氯-4-氨基哒嗪的合成方法
CN104011036A (zh) 用于选择性氧化5-羟甲基糠醛的改进的方法
CN105732444B (zh) 一种贝利司他的合成方法
CN106866507B (zh) 一种维莫地尼的合成方法
CN102516122B (zh) 制备邻羟基苯甲腈的dmf溶液的方法
CN103724258A (zh) 一种索拉非尼的制备方法
FI3765440T3 (fi) Menetelmä n-alkyylinitratoetyylinitramiinien valmistamiseksi
CN106349161A (zh) 一种4‑(2’,2’,2’‑三氟)乙基喹啉系列物的制备方法
Gupta et al. Base promoted peroxide systems for the efficient synthesis of nitroarenes and benzamides
CN108003091B (zh) 一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法
CN105440014A (zh) 一种来那度胺的制备方法
US20120022262A1 (en) Process of hydrolysis of heteroaromatic nitrils in aqueous fluids
CN106995399A (zh) 一种制备赛洛多辛的方法
CN104513198A (zh) 一种2-氯烟酸的合成方法
CN102060761B (zh) 一种制备喹啉衍生物的方法
EP0747359A4 (en) METHOD FOR PRODUCING NICOTIC ACID
CN105294501B (zh) 一种卡非佐米中间体化合物的制备方法
CN104910068A (zh) 一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法
CN106673978B (zh) 3,5-二氯-2-戊酮的连续化合成方法
CN104876861A (zh) 一种生产2-氯烟酸的方法
CN100375743C (zh) 2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法
CN110078661A (zh) 一种3-烯基-2,2′-联吡啶-6-甲酰胺衍生物的制备方法
CN104016872A (zh) 一种手性α-非天然氨基酸的合成方法
CN106977493A (zh) 一种噻吩衍生物及其合成方法
CN102161660A (zh) 2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant