CN107674022A - 一种帕博西林中间体的合成方法 - Google Patents

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任吉秋
杨昆
李海涛
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Abstract

本发明提供一种帕博西林中间体的合成方法，属于有机合成领域。该方法使用的微通道反应器或微反应器进行反应，所述微通道反应器或微反应器包括一个以上预热模块和一个以上反应模块组，预热模块与反应模块组串联或并联组合，每个反应模块组由1‑6个反应模块串联而成；合成步骤为：1).将4‑(6‑硝基‑3‑吡啶基)‑1‑哌嗪甲酸叔丁酯加入有机溶剂中，加入负载Pd的活性炭催化剂后，作为物料I进入微通道反应器或微反应器的预热模块；2)物料I预热后与氢气进入反应模块组进行反应，收集流出的反应液，后处理得到4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯。使用上述方法合成帕博西林中间体，产率高、产物纯度高，且安全环保。

Description

一种帕博西林中间体的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成中的抗肿瘤类药物合成领域，具体涉及一种合成帕博西林中间体的 方法。
背景技术
帕博西林英文名称为Plabociclib，是一种细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂，临床研究 显示帕博西林和来曲唑联合使用能有效增加对RB磷酸化、下游信号和肿瘤生长的抑制作用， 可显著延长肿瘤患者无进展生存期。帕博西林的化学结构如下：
此外帕博西林在2016年2月获得FDA批准扩大适应症，联合阿斯利康抗癌药物氟维司 群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性晚期或转移 性乳腺癌女性患者的治疗，市场反响良好。
帕博西林上市时间不久，与之相关的工艺路线较多，但是用于可工业化生产的方法并不 多，综合分析，其合成顺序为氨基片段的合成，随后与母核经过缩合得到产物帕博西林，路 线如下：
这其中关于帕博西林母核的合成方法较多，不同的母核与侧链缩合均可以合成帕博西林 中间体，而这其中氨基侧链是指化合物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其化学结构 如下：
该侧链合成主要是前步的硝基物即4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯转化而来，化 学反应式如下：
关于该步还原反应目前常用的有下面几种方法：1).金属+盐酸还原，该方法常用的金属有 铁、锌、锡等，通常需要比较高的反应温度与时间，其特点是原料易得、成本低廉，但是由 于该工艺会产生大量的废酸与废渣，大规模工业生产会面临这巨大的环境污染压力，因此该 方法目前已经有渐渐被淘汰的趋势；2).氢化锂铝还原，该方法的特点是反应速度快，时间短， 但是由于氢化锂铝极强的还原能力，常常有大量的副反应发生，产品的纯度差、收率低，并 且大量的副产物铝盐难以除去，操作难度较大；3).催化加氢还原，该方法常以Pd、Pt、Ni 等重金属为催化剂，氢气为气源还原硝基为氨基，比较而言该方法的副产物仅仅是水，催化 剂回收后可反复使用，是一种绿色、环保的工业生产方法，但是由于气-液-固三相交换效率 差导致该类反应通常要在高温高压下进行，而氢气的易燃易爆属性决定了该类反应在工业生 产中属于“高危险”反应，在反应釜中进行操作时安全隐患极大。
发明内容
为克服上述困难，本发明利用一种创新型的微通道或微反应器技术完成4-(6-氨基吡啶-3- 基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(帕博西林中间体氨基物)的催化加氢反应，该合成方法迄今为止未见 文献报道。为了解决传统釜式合成反应中收率低、纯度低、产生大量有害废物污染环境或环 保治理成本过高、易发生剧烈爆炸产生危险、高温下反应时间长造成降解、催化剂回收套用 利用率低等问题，本发明所要解决的技术问题是提供了一种本质安全和绿色环保的4-(6-氨基 吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的催化加氢合成技术。为了实现上述发明目的，申请人提供了 以下技术方案：
反应在微通道反应器或微反应器中进行，使用的微通道反应器或微反应器包括一个以上 预热模块和一个以上反应模块组，预热模块与反应模块组串联，每个反应模块组由1-6个单 元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成；连接方式为(结 合图2)：物料1经过预热模块1与反应模块2串联；氢气不经预热模块直接接入反应模块2；
合成帕博西林中间体的方法包括以下步骤：
1).将4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯加入到有机溶剂中，加入负载10％(w/w) Pd的活性炭催化剂后，作为物料I进入微通道反应器或微反应器的预热模块；2)物料I预热后 与物料II氢气分别打入微通道反应器或微反应器的反应模块组进行反应，收集流出的反应液， 后处理得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤2)物料在反应模块组中的总停留时间为15s～60s。
步骤2)所述的反应温度为80～120℃；优选100℃。
步骤1)4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯与负载10％(w/w)Pd的活性炭催化剂的 质量比为1:0.01～1:0.10；4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯与氢气的摩尔比为1:3.0～ 1:4.0；反应的压力为0.5～1.5MPa。
步骤1)所述有机溶剂为甲醇或乙醇中的一种或二种的混合物；4-(6-硝基-3-吡啶基)-1- 哌嗪甲酸叔丁酯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.3mol/L。
物料I与氢气用浆料泵和气体流量计来控制；所述反应模块的材质为特种玻璃、碳化硅陶 瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属或聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～ 1.8MPa；所述反应模块组有1-6个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串 联或并联组合而成。
当反应在微通道反应器中进行时，所述预热模块为直型结构或两进一出的心型结构模块； 所述反应模块为两进一出或单进单出的心型结构模块，连接顺序为预热模块、两进一出结构 的反应模块、单进单出结构的反应模块，两进一出结构的反应模块用于预热后混合反应，单 进单出结构的反应模块用于延长反应停留时间。使用的微通道反应器包括预热模块组和反应 模块组，预热模块组与反应模块组串联，预热模块组包括一个预热模块或两个以上并联的预 热模块，反应模块组包括一个反应模块或两个以上串联的反应模块；物料1经过浆料泵进入 预热模块1，预热模块1与反应模块2串联；物料2通过气体流量计A进入反应模块2。
有益效果
本发明提供的合成帕博西林中间体的方法中，微通道反应器中的特点设计可以保证气- 液-固三相在极短的时间内即可完成充分的混合，其本征反应速度能够得到很大的提高，反应 时间能够从10小时以上缩短为不到30秒，这过程中长时间高温产生的降解杂质会大大减少， 同时极小的持液量也大大降低了氢气泄露燃烧爆炸的安全隐患，而催化剂的回收套用效率也 能够得到很大的提升。
由于硝基的催化加氢还原反应是强放热反应，而传统釜式反应催化加氢时反应温度极易 失控，加之所用氢气和空气极易形成爆炸性混合气体，在生产中经常出现爆炸事故而造成重 大人身伤亡和和财产损失。而传统设备在应对这些高危化学反应时往往显得束手无策，而微 通道反应器与常规反应釜相比由于本身设计不同比表面积会增大100倍以上，反应放出的大 量热可以在很短的时间内被导热介质带走，即便在高温下也不需要担心局部过热、高温失控 等安全问题；而传统反应釜换热能力及导热速率的大小往往取决于反应器的大小，搅拌棒的 大小，搅拌和液位。这些影响的不确定性也导致了传统釜式反应器工艺放大的难度，但是对 于微通道反应器而言尺寸的缩小意味着反应器壁除去热量的速率以及反应器壁通过环境的热 量传到速率大大提升，化学反应的安全性得到了极大的保障，这是一种“颠覆性”的创新。
同时就爆炸的破坏力分析，传统的催化加氢高压反应釜500立升反应釜的持液体积在 350-400立升左右，持有气体的体积在150-200立升，而年通量大约微通道反应器的持液量经 过计算大约只有其体积的1/125，因此即便生产过程发生意外，其破坏力也是完全可控的，只 要做好相关的防护措施，其安全性能够得到最大程度的保障。
因此，运用创新性微通道或微反应器进行帕博西林中间体的催化加氢反应在理论和实践 上都是本质安全的。同时，微通道反应器可以大大的提升催化加氢的反应效率，从而减少催 化剂的用量，通常只是传统催化加氢用量的10-20％；同时由于只有几十秒的快速反应使催 化剂Pd/C表面结构改变极少，且催化剂Pd/C的活性降低极小，从而大大提高了催化剂Pd/C 的循环套用次数，同时减少了重污染Pd/C催化剂固体废弃物的产生。因此微通道或微反应方 法催化加氢合成帕博西林中间体的反应中体现了较强的绿色、环保特性。
本发明还产生了其它有益的技术效果：
1).催化加氢还原是典型的气-液-固三相反应，由于高压搅拌反应釜设备的局限性会导致 反应必须在高温高压下进行，反应时间长、大量分解杂质导致产品纯度差、收率低，通过釜 氏反应的考察，收率只有不到80％，纯度不超过97％，而本提案中所提高的连续流微通道反 应器因其微结构的独特设计对气-液-固三相非均相有非常好的接触，无需在很高的压力下反 应时间可以由24小时缩短到不足1分钟，由于反应时间短分解杂质的含量大大降低，反应的 收率可以提高至90％以上，纯度大于99％，同时大大降低了反应的能耗及工艺的经济成本。
2).经济性，微通道或微反应进行帕博西林中间体催化加氢反应中催化剂Pd/C用量减少 和循环套用次数大幅增加(实验结果表明催化剂在循环8次使用后仍有很高的活性)，Pd/C 成本降低。
3).可操作性强，配合电子终端设备能够实现一天24小时或一年360天连续不间断生产， 提高设备使用效率，易于连续生产和易于实现自动化控制，操作用工可减少50％到70％，生 产成本得以降低，生产经济性得到保障。
附图说明
图1有机玻璃材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图，其中(a)为心型 单进单出模块，(b)为心型两进一出模块，(c)为直型模块。
图2催化加氢反应流程及微通道反应器连接关系示意图，其中A为气体流量计，B为浆 料泵，1为直型预热模块，2为心型两进一出反应模块，用于预热后混合反应，3-6分别为心 型单进单出反应模块.
具体实施方式：
下面结合具体实施例进一步阐明本技术发明；应该理解以下所列举的实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围；此外应理解，在阅读本发明所描述的内容之后，本领域 技术人员可以对本发明作各种修改或变动，但这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书 所限定的范围。
实施例1
称取200g的4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯加入4L的无水乙醇，搅拌均匀后加 入10g的10％Pd/C，充分搅拌混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为28.0g/min， 调节H2气体流量计的流速为500ml/min，反应温度为100℃，4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸 叔丁酯与H2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为35s，反应压力为1.5Mpa；收集从反应器 出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，加入2L的乙酸乙酯溶解，加入 10g的活性炭室温脱色搅拌1小试，过滤，滤液搅拌下滴入4L的环己烷析晶，滴加完毕，降 温至0～10℃保温搅拌1小试，过滤，滤饼用200ml的正己烷淋洗，40℃下真空干燥12小时 得到帕博西林中间体胺基物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯164.50g，收率91.11％， 纯度99.78％。
实施例2
称取250g的4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯加入5L的无水乙醇，搅拌均匀后加 入15g的10％Pd/C，充分搅拌混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为35.0g/min， 调节H2气体流量计的流速为600ml/min，反应温度为120℃，4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸 叔丁酯与H2的摩尔比为1:3.2，反应的停留时间为27s，反应压力为1.5Mpa；收集从反应器 出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，加入2.5L的乙酸乙酯溶解，加入 12.5g的活性炭室温脱色搅拌1小试，过滤，滤液搅拌下滴入5L的环己烷析晶，滴加完毕，降 温至0～10℃保温搅拌1小试，过滤，滤饼用250ml的正己烷淋洗，40℃下真空干燥12小时 得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯192.83g，收率85.44％，纯度98.75％。
实施例3
称取150g的4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯加入3L的无水甲醇，搅拌均匀后加 入10g的10％Pd/C，充分搅拌混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为32.0g/min， 调节H2气体流量计的流速为550ml/min，反应温度为100℃，4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸 叔丁酯与H2的摩尔比为1:3.4，反应的停留时间为29s，反应压力为1.2Mpa；收集从反应器 出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，加入1.5L的乙酸乙酯溶解，加入 7.5g的活性炭室温脱色搅拌1小试，过滤，滤液搅拌下滴入3L的环己烷析晶，滴加完毕，降 温至0～10℃保温搅拌1小试，过滤，滤饼用150ml的正己烷淋洗，40℃下真空干燥12小时 得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯124.16g，收率91.69％，纯度99.61％。
实施例4
称取200g的4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯加入4L的无水甲醇，搅拌均匀后加 入15g的10％Pd/C，充分搅拌混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为30.0g/min， 调节H2气体流量计的流速为500ml/min，反应温度为90℃，4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸 叔丁酯与H2的摩尔比为1:3.2，反应的停留时间为36s，反应压力为1.5Mpa；收集从反应器 出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，加入2L的乙酸乙酯溶解，加入 10g的活性炭室温脱色搅拌1小试，过滤，滤液搅拌下滴入4L的环己烷析晶，滴加完毕，降 温至0～10℃保温搅拌1小试，过滤，滤饼用200ml的正己烷淋洗，40℃下真空干燥12小时 得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯155.13g，收率85.92％，纯度98.81％。
实施例5
称取300g的4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯加入6L的无水乙醇，搅拌均匀后加 入20g的10％Pd/C，充分搅拌混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为35.0g/min， 调节H2气体流量计的流速为600ml/min，反应温度为100℃，4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸 叔丁酯与H2的摩尔比为1:3.2，反应的停留时间为27s，反应压力为1.4Mpa；收集从反应器 出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，加入3L的乙酸乙酯溶解，加入 15g的活性炭室温脱色搅拌1小试，过滤，滤液搅拌下滴入6L的环己烷析晶，滴加完毕，降 温至0～10℃保温搅拌1小试，过滤，滤饼用300ml的正己烷淋洗，40℃下真空干燥12小时 得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯249.24g，收率92.03％，纯度99.59％。
实施例6
称取160g的4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯加入3.2L的无水乙醇，搅拌均匀后 加入12g的10％Pd/C，充分搅拌混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为28.0g/min， 调节H2气体流量计的流速为500ml/min，反应温度为110℃，4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸 叔丁酯与H2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为35s，反应压力为1.4Mpa；收集从反应器 出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，加入1.6L的乙酸乙酯溶解，加入 16g的活性炭室温脱色搅拌1小试，过滤，滤液搅拌下滴入3.2L的环己烷析晶，滴加完毕，降 温至0～10℃保温搅拌1小试，过滤，滤饼用160ml的正己烷淋洗，40℃下真空干燥12小时 得到帕4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯124.38g，收率86.11％，纯度98.84％。
实施例7-15
结果显示，反应温度在80-120℃之间时可保证较高的纯度和收率，从整体规律看来，反 应温度在该范围内变化对纯度和收率影响不大，但取100℃时，反应产物收率和纯度最高且 数值出现很大的量变，不符合整体规律，该有益效果是未得知本申请的技术方案和技术效果 之前不可预料的。
在工艺参数的筛选和优化过程中，我们为了考查催化剂的回收套用效果，共设计了循环 套用8次的实验内容，其中保证每次反应的催化剂用量均是7％，反应的压力为1.5Mpa，氢 气用量为3.5eq，100℃下反应30秒钟，重点研究了反应的转化率及收率，结果如下：
以上实例说明催化剂Pd/C回收套用8次后依然有很好的活性，能够保证较高的产品收率 和纯度。
对比例1
向5L的高压釜中加入4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯150.0g，加入3.0L的甲醇 和30g的催化剂10％钯炭，向高压釜内通入H2，保证反应釜内的压力为2.0～3.0Mpa，升温至 100℃并保温反应10小时，降温至室温，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，加入1.5L的 乙酸乙酯溶解，加入7.5g的活性炭室温脱色搅拌1小试，过滤，滤液搅拌下滴入3.0L的环己 烷析晶，滴加完毕，降温至0～10℃保温搅拌1小试，过滤，滤饼用150ml的正己烷淋洗， 40℃下真空干燥12小时得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯124.38g，收率73.22％， 纯度95.84％。
以上结果显示常规反应釜与微通道反应器相比由于在空间设计上的种种缺陷导致反应必 须长时间在高温高压下才能保证反应完毕，这其中会产生大量的降解杂质及副产物，对最终 产品的质量与收率均有很大的影响，因此微通道反应器与常规釜式反应器相比具有反应时间 短、氢气持有量小、安全环保、收率高、产品质量更佳等优势。

Claims (5)

1.一种帕博西林中间体的合成方法，其特征在于：使用的微通道反应器或微反应器进行反应，所述微通道反应器或微反应器包括一个以上预热模块和一个以上反应模块组，预热模块与反应模块组串联或并联组合，每个反应模块组由1-6个反应模块串联而成；合成步骤为：
1).将4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯加入到有机溶剂中，加入负载10％(w/w)Pd的活性炭催化剂后，作为物料I进入微通道反应器或微反应器的预热模块；2)物料I预热后与物料II氢气进入微通道反应器或微反应器的反应模块组进行反应，收集流出的反应液，后处理得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)物料在反应模块组中的总停留时间为15s～60s。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述的反应温度为80～120℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯负载10％(w/w)Pd的活性炭催化剂的质量比为1:0.01～1:0.10；步骤1)中来4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯与步骤2)中氢气的摩尔比为1:3.0～1:4.0；反应的压力为0.5～1.5MPa。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)所述有机溶剂为甲醇或乙醇中的一种或二种的混合物；4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.3mol/L。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112724078A (zh) * 2021-01-13 2021-04-30 山东邹平大展新材料有限公司 一种哌柏西利中间体杂质的去除方法
CN113121424A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 浙江瑞博制药有限公司 连续化反应制备哌嗪吡啶化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106608879A (zh) * 2015-10-27 2017-05-03 甘李药业股份有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
CN106905245A (zh) * 2015-12-23 2017-06-30 正大天晴药业集团股份有限公司 2,4-二取代的嘧啶类化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106608879A (zh) * 2015-10-27 2017-05-03 甘李药业股份有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
CN106905245A (zh) * 2015-12-23 2017-06-30 正大天晴药业集团股份有限公司 2,4-二取代的嘧啶类化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘兆利等: ""微反应器在化学化工领域中的应用"", 《化工进展》 *
庞啟雄: "《浅谈微反应器的特点及应用》", 《科技资讯》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113121424A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 浙江瑞博制药有限公司 连续化反应制备哌嗪吡啶化合物
CN112724078A (zh) * 2021-01-13 2021-04-30 山东邹平大展新材料有限公司 一种哌柏西利中间体杂质的去除方法

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