JPWO2010087117A1 - ジクロロピラジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2009年1月28日に日本に出願された特願2009−016221号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
中でも式(V)で表される6位フッ素置換のピラジンカルボキサミド誘導体(括弧内は互変異性体を示す。)は、抗インフルエンザ活性が強く、抗ウイルス剤として優れている(特許文献1を参照)。
本発明の目的は、ニトロ化反応を経ないで式(VIII)で表される化合物に代表されるジクロロピラジン誘導体を安価に効率よく製造する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、前記ジクロロピラジン誘導体の製造中間体であるヒドロキシピラジン誘導体を安価に効率よく製造する方法を提供することである。
すなわち本発明は以下に記載する発明である。
〈1〉 式(I)で表されるヒドロキシピラジン誘導体と塩素化剤とを反応させることを含む式(II)で表されるジクロロピラジン誘導体の製造方法。
〈3〉 Mが、周期律表第I族、第IIa族または第IIIa族に属する金属元素から形成されたカチオン種である、前記〈2〉に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
本発明のジクロロピラジン誘導体の製造方法は、式(I)で表されるヒドロキシピラジン誘導体と塩素化剤とを反応させることを含むものである。
塩素化剤の使用量は、式(I)で表されるヒドロキシピラジン誘導体1モルに対して、通常2〜10モル、好ましくは2〜5モルである。
溶媒としては、塩素化反応に対して悪影響を及ぼさない不活性なものであれば、特に制限されない。例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチルなどのエステル系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒;n−ペンタン、n−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、n−ヘプタンなどの飽和炭化水素系溶媒;アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒;ジメチルスルホキシド、スルホランなどの含イオウ溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセタミド、ヘキサメチルホスホロアミドなどのアミド系溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒;ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒などが挙げられる。これらの溶媒は1種単独でもしくは2種以上を組み合わせて用いることができる。これら溶媒のうち、ニトリル系溶媒および芳香族炭化水素系溶媒などが好ましい。
溶媒が用いられる場合の溶媒の使用量は、式(I)で表されるヒドロキシピラジン誘導体1質量部に対して、通常0.001〜100質量部である。
塩基としては、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン;アニリン、N,N−ジメチルアニリンなどのアリールアミン;ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)などの複素環状アミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。これらのうち、三級アルキルアミンまたは複素環状アミンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが特に好ましい。
塩基の使用量は、式(I)で表されるヒドロキシピラジン誘導体1モルに対して、通常2〜10モル、好ましくは2〜5モルである。
本発明の製造方法の出発原料、式(I)で表されるヒドロキシピラジン誘導体は、以下の方法によって製造することが好ましい。
すなわち、本発明のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法は、式(III)で表されるピラジン誘導体とハロゲン化剤とを反応させることを含むものである。
Mとしては、周期律表第I族に属する金属元素、第IIa族に属する金属元素、または第IIIa族に属する金属元素から形成されたカチオン種;鉄、銅等の遷移金属元素から形成されたカチオン種;アンモニウム塩;トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ヒドラジン等の有機塩基から形成されたカチオン種などが挙げられる。ここで、「から形成されたカチオン種」とは、前記金属元素または有機塩基がイオン化されたカチオン種を意味する。
これらのうち、周期律表第I族、第IIa族または第IIIa族に属する金属元素から形成されたカチオン種などが好ましい。
第IIa族に属する金属元素は、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウムである。これらのうち、マグネシウムまたはカルシウムなどが好ましい。
第IIIa族に属する金属元素は、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、インジウム、タリウムであり、特にホウ素またはアルミニウムが好ましい。
これらのなかでも、Mとしては、アルカリ金属元素から形成されたカチオン種がより好ましく、ナトリウムまたはカリウムなどから形成されたカチオン種が特に好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、式(III)で表されるピラジン誘導体1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1.1〜2モルである。
これら溶媒のうち、アルコール系溶媒、エステル系溶媒およびニトリル系溶媒などが好ましく、式(III)で表されるピラジン誘導体の溶解度の観点からアルコール系溶媒を含む2種以上の混合溶媒が特に好ましい。
溶媒の使用量は、式(III)で表されるピラジン誘導体1質量部に対して、通常0.001〜100質量部である。
式(III)で表されるピラジン誘導体は、公知の方法、実施例に記載する方法もしくはこれらに準じる方法により、またはこれらを適宜組み合わせることにより、容易に入手することができる。
〔HPLC分析〕 ポンプ:LC−10ATvp、検知器:SPD−10Avp、恒温槽:CTO−10ACvp、クロマトパック:CR−8A、島津製作所社製;
〔1H−NMR測定〕 FT−NMR、 JNM−AL400、日本電子社製
6−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミドの合成(1)
工程1:ナトリウム 2−カルバモイルピラジン−3−ヒドロキシレートの合成
18%水酸化ナトリウム水溶液231.5gを−10℃に冷却し、それに2−アミノマロン酸ジアミド97.3gを懸濁させた。次いで、40%グリオキサール水溶液148.4gを40分間掛けて滴下した。滴下終了後、該反応混合物を−5℃で1時間撹拌し、22℃に加温してさらに3時間撹拌した。5℃以下に冷却して固体生成物を濾取し、80%アセトニトリル水溶液166mlで洗浄し、次いでアセトニトリル166mlで洗浄し、ナトリウム 2−カルバモイルピラジン−3−ヒドロキシレート149.0g(収率92.0%)を得た。
メタノール153mlとアセトニトリル612mlの混合液に、上記工程1で得られたナトリウム 2−カルバモイルピラジン−3−ヒドロキシレート149.0gを懸濁させた。次いで、15〜24℃で臭素152.8gを8分間掛けて滴下し、20〜24℃で1時間撹拌した。0℃に冷却して、水1529mlを滴下し、滴下終了後0℃にて1時間撹拌した。固体生成物を濾取して水765mlで洗浄し、6−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミド126.0g(収率75.6%)を得た。
6−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミドの合成(2)
メタノール20mlと酢酸エチル80mlの混合液に、ナトリウム 2−カルバモイルピラジン−3−ヒドロキシレート1.62gを懸濁させた。次いで、16〜17℃で臭素2.16gを10分間掛けて滴下し、18〜19℃で1時間撹拌した。水20mlを添加して、さらに15分間撹拌した。次いで40℃で、残液の重量が16.8gになるまで減圧濃縮した。5℃に冷却し、固体生成物を濾取した。水40mlで洗浄し、6−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミド1.64g(収率75.2%)を得た。
6−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミドの合成(3)
アセトニトリル10mlに3−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミド139mgを懸濁させた。0℃に冷却し、臭素0.28gを添加して、0℃で2時間撹拌し、室温で2.5時間撹拌し、そして40℃で1.5時間撹拌した。反応液をHPLCで分析したところ、6−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミドと3−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミドの総面積比は1:10.5であった。
3,6−ジクロロピラジン−2−カルボニトリルの合成
モノクロロベンゼン10mlに6−ブロモ−3−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミド2.18gを懸濁させ、オキシ塩化リン6.13gを添加した。60℃に加温し、60℃で30分間撹拌した。次いでジイソプロピルエチルアミン3.88gを10分間掛けて滴下した。90〜100℃でさらに2.5時間撹拌した。室温に冷まし、反応混合物にトルエン20mlを添加し、減圧留去した。留出物が留出しなくなるまで濃縮し、残液にトルエン20mlと水10mlを添加して、40℃で2.5時間撹拌し、次いで分液を行った。有機層を、水で洗浄し、5%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで10%食塩水で洗浄して、3,6−ジクロロピラジン−2−カルボニトリルのトルエン溶液を得た。HPLCを用いた定量分析によると、3,6−ジクロロピラジン−2−カルボニトリルの純分収量は1.44g(収率83.0%)であった。
6−フルオロ−3−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
工程1:3,6−ジフルオロピラジン−2−カルボニトリルの合成
トルエン40mlとジメチルスルホキシド20mlの混合液に、フッ化カリウム3.49gとテトラブチルアンモニウムブロマイド1.33gを懸濁させた。常圧でトルエンを留去した。次いでトルエン40mlを添加し、再度留去することによって系中の水分を除去した。濃度24.7%の3,6−ジクロロピラジン−2−カルボニトリルのトルエン溶液14.08gを添加し、60℃で2.5時間撹拌した。次いでトルエン20mlと水30mlを添加し、分液した。有機層を水20mlで洗浄し、水20mlと濃塩酸を添加してpHを1.6に調整し、分液した。5%食塩水20mlで洗浄した。得られた有機層をHPLCで定量分析したところ、3,6−ジフルオロピラジン−2−カルボニトリルの純分収量は2.60g(収率92.3%)であった。
濃度12.7%の3,6−ジフルオロピラジン−2−カルボニトリルのトルエン溶液19.92gにジメチルスルホキシド18ml、水9ml、および酢酸ナトリウム2.95gを順次添加した。この混合物を50℃に加温し、7時間撹拌した。次いで室温に冷まし、水9mlと濃塩酸を添加してpHを2.5に調整した。酢酸エチル54mlを添加して分液した。取り出した有機層を水18mlで洗浄し、次いで10%食塩水で洗浄した。各水層を酢酸エチル18mlで抽出して得た有機層を、最初の有機層と合わせ、酢酸エチルを減圧留去し、オイル状の6−フルオロ−3−ヒドロキシピラジン−2−カルボニトリル3.45gを得た。
6−フルオロ−3−ヒドロキシピラジン−2−カルボニトリルのオイル3.45gに濃硫酸14.39gを添加し、50℃で4時間撹拌した。3℃に冷却した水44.5mlに前記反応混合物を20分間掛けて滴下した。滴下終了後、10℃以下で20分間撹拌した。濃度28%の水酸化ナトリウム水溶液10.17gを15分間掛けて滴下した。滴下終了後、同温度で30分間撹拌した。固体生成物を濾取し、水18mlで洗浄して、6−フルオロ−3−ヒドロキシピラジン−2−カルボキサミド2.22g(収率92.3%)を得た。
Claims (4)
- Mが、周期律表第I族、第IIa族または第IIIa族に属する金属元素から形成されたカチオン種である、請求項2に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
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