MXPA02007890A - Derivados innovadores de piracina o sales para la misma, composicion farmaceutica que contiene la misma, y produccion de intermediarios para la misma. - Google Patents

Abstract

Derivados de Piracina representados por la formula general[11]: (ver formula) donde las variables son como se definen en la especificacion, o las sales del mismo que tienen una excelente actividad antiviral y son utiles como un agente terapeutico para tratar infecciones virales. Adicionalmente, los derivados de fluoropiracina-carboxamida representados por la formula general [2]: (ver formula) donde las variables son como se definen en la especificacion o las sales del mismo son utiles como un intermediario para la produccion de compuestos de la formula general [1], y como un intermediario para la produccion de derivados de fluoropiracina-carboxamida de los cuales un ejemplo tipico es 6-fluoro-3- hidroxi-2-piracina-carboxamida que tiene una actividad antiviral.

Description

DERIVADOS INNOVADORES DE PIRACINA O SALES PARA LA MISMA, COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE LA MISMA, Y PRODUCCIÓN DE INTERMEDIARIOS PARA LA MISMA CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con derivados innovadores de piracina o sales para la misma, una composición farmacéutica que contiene la misma y producción de intermediarios para la misma. ANTECEDENTES DE LA TECNOLOGÍA Como agentes antivirales clínicamente utilizados actualmente, puede hacerse referencia al aciclovir y vadarabina para controlar el virus del herpes, ganciclovir y foscarnet para controlar el citomegalovirus y el interferon, etc. para controlar el virus de la hepatitis. Además, la prevención a través de la utilización de vacunas se ha adoptado ampliamente contra el virus de la influenza, y los compuestos moleculares bajos como el clorhidrato de amantadita y la ribavirina también se utilizan para este propósito. Además, el zanamivir también se ha utilizado recientemente . Por otro lado, en cuanto a la actividad antiviral de los neuclósidos y de los análogos de neuclósidos que tienen un anillo de piracina como una base, por ejemplo, se ha reportado que los compuestos de la siguiente fórmula general: donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de, etilo o C?oH2?, que tienen una actividad antiviral. Sin embargo, este tipo de compuestos no muestran una "actividad del virus Visna" [Nucleósidos y Nucleótidos, Vol. 15 Nos. 11 y 12, Páginas 1849-1861 (1996)]. Adicionalmente, los análogos de neuclósidos y los análogos de nucleótidos tienen un anillo de piracina sustituido con un grupo de carbamoilo que no se ha reportado hasta ahora. Como se ha mencionado, los problemas de la amantadina son que no es efectiva contra la influenza del tipo B aunque es efectiva contra la influenza del tipo A, debido a su mecanismo de acción, que su virus de resistencia puede aparecer, que causa una alteración nerviosa, etc. Por otro lado, aunque la ribavirina muestra una actividad inhibidora de la polimerasa y es efectiva contra la influenza tipo A y tipo B, no exhibe suficientes efectos clínicos cuando se utiliza oralmente.

Es asi como, es deseable desarrollar un agente antiviral que tenga un efecto preventivo a la infección contra varios virus y especialmente contra el virus de la influenza y que exhiba un efecto terapéutico. En PCT/JP99/04429 (woOO/10569) , se mencionan los derivados de carbamoilo heterociclico que contienen nitrógeno representados por la siguiente fórmula general [22] : donde el anillo A representa un anillo de piracina sustituida o sin sustituir, de piramidita, de piridacina o de triacina, R23 representa 0 u OH, R24 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de acilo o un grupo de carbamoiloalquilo, y la linea punteada reprenda un solo enlace o un enlace doble, y las sales del mismo, que son útiles como un agente antiviral.

Aunque se hace mención en la solicitud de patente del proceso para producir los compuestos representados por la fórmula general [22] y los intermediarios utilizados para la producción, no existe una descripción en la solicitud de patente antes mencionada sobre la utilidad de los derivados de la fluoropiracina de la presente solicitud de patente como un producción intermediaria para los compuestos representados por la fórmula general [22] . Se describe ahi que, entre los compuestos de la fórmula general [22] , aquellos en los que el sustituyente del anillo de piracina es un átomo de flúor, concretamente, los compuestos representados por la siguiente fórmula general [23] donde el anillo A es un anillo de piracina, y R , R .2. la linea punteada tienen los mismos significados anteriores, tienen una fuerte actividad contra el virus de la influenza y son excelentes como una agente antiviral .

REVELACIÓN DE LA INVENCIÓN Con el propósito de resolver los problemas antes mencionados, los presentes inventores han conducido estudios extensos. Como resultado, se ha encontrado que el derivado de piracina representada por la siguiente fórmula general [1] : donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de azido monofosfórico protegido o sin proteger o un grupo de ácido bifosfórico o trifosfórico; R3, R4, R5 y R6 que pueden ser iguales o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo azido, un grupo sustituido o sin sustituir, protegido o sin proteger de hidróxilo o de amino o R4 y R6, tomados conjuntamente, representan una unidad de enlazamiento; A representa un átomo de oxigeno o un grupo de metileno; n representa 0 o 1; e Y representa un átomo de oxigeno un átomo de sulfuro o un grupo NH, o una sal del mismos que tiene una excelente actividad antiviral. Con base en este hallazgo, se ha logrado la presente invención. Adicionalmente, también se ha encontrado que un derivado de fluoropiracina representado por la siguiente fórmula general [21] : donde R21 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, un grupo de metilo halogenado, un grupo de metilo sustituido con un grupo de mercapto protegido o sin proteger, un grupo de formilo, un grupo de nitrilo, un grupo de carbonilo halogenado o un hidroximetilo protegido o sin proteger, un grupo de aminometilo, carbamoilo o carboxilo; R22 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo protegido o sin proteger de hidróxilo o amino, un grupo de nitro, un grupo de azido o un grupo sustituido o sin sustituir de fenilsulfanilo, fenilsulfinilo o fenilsulfonoilo; considerando que en un caso en el que R21 es un grupo de carbamoilo o un grupo de carbamoilo sustituido con un grupo de acilo y R22 es un grupo de hidróxilo y un caso donde la excepción es que R21 es un átomo de hidrógeno y R22 es un átomo de hidrógeno, o una sal de los mismos es un intermediario excelente para la producción industrial de el derivado de fluoropiracina- carboxamida en el que un intermediario para la producción del compuesto representado por la fórmula general [1] en el que R1 es un átomo de flúor. Sobre la base de este hallazgo, se ha logrado la presente invención. Además, también se ha encontrado que el derivado de fluoropiracina representado por la fórmula general [21] o una sal del mismo es un excelente intermediario para la producción industrial del derivado de fluoropiracina-carboxamida representado por la fórmula general [23] que tiene una actividad antiviral . Sobre la base de estos hallazgos, se ha logrado la presente invención. A continuación se detallará la presente invención . Como se utiliza en esta especificación, los significados de los siguientes términos se encuentran a continuación, a menos que de definan de otra forma. El término "átomo de halógeno" significa un átomo flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; "grupo metilo halogenado" significa un grupo mono-, bi- o tri- sustituido de metilo halogenado como fluorometilo, clorometilo, bromometilo, yodometilo, diclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo y similares; "grupo de carbamoilo halogenado" significa un fluorocarbonilo, clorcarbonilo, bromocarbonilo o yodocarbonilo; "grupo alquilo inferior" significa un grupo de alquilo C?_5 como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, Pert-butilo, pentilo y similares; "un grupo de alcoxilo inferior" significa un grupo alcoxilo C?_5 como metoxilo, teoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, Pert-butoxilo, pentiloxilo y similares; "un grupo alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo alcoxicarbonilo C?_5 como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y similares; "grupo alquilamino inferior" significa un grupo mono- o bi-alquilamino C?_5 como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino y similares; "grupo alquilo inferior de halógeno" significa un grupo de alquilo halógeno-C?_5 como fluorometilo, clorometilo, bromometilo, biclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo, cloropropilo y similares; "grupo alquenilo inferior" significa un grupo de alquenilo C2-5 como vinilo, alilo y similares; "grupo cicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo C3_6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexailo y similares; "grupo arilo" significa un grupo de fenilo, un grupo de naftilo o similares; un "grupo heterociclico" significa un grupo heterociclico de 4-6 miembros o fusionado que se contiene en por lo menos un átomo hetero seleccionado del átomo de oxigeno, átomo de nitrógeno y átomo de azufre, como azetidinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinililo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiaxiazolilo, 1, 2, -tiadiazolilo, 1, 3, , 4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, tiatriazolilo, piridilo, piraxinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piranilo, morfolinilo, 1, 2, 4-triacinilo, benzotiaenilo, naftotienilo, benzofurilo, isobenzofurilo, crómenlo, idolicinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalacinilo, naftatilidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalidinilo, isocromanilo, cromanilo, indolinilo, isoindolinilo, benzoaxozolilo, triazolopiridilo, tetrazolopiridacinilo, tetrazolopirimidinilo, tiazolopiridacinilo, tiadiazolopiridacinilo, triazolopiridacinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, imidazo [ 1, 2-b] [ 1, 2, 4 ] -triacinilo, quinuclidinilo y similares. En los casos donde el compuesto de la presente invención y el intermediario de producción del mismo tiene un grupo de hidróxilo, un grupo de mercapto, un grupo de amino, un grupo de carbamoilo o un grupo de carboxilo, esos sustituyentes pueden protegerse con los grupos de protección conocidos. Los términos "grupo de ácido monofosfórico", "grupo de ácido bifosfórico" y "grupo de ácido trifosfórico" significan grupos de la siguiente fórmula general : donde k es 1, 2 y 3, respectivamente. Como grupos protectores para el grupo de ácido monofosfórico, el grupo de ácido bifosfórico y el grupo de ácido trifosfórico, puede hacerse referencia a todos los grupos utilizables convencionalmente para la protección de los grupos de ácido fosfórico. Los ejemplos de los mismos incluyen los grupos de alquilo inferior como metilo, ciclopropilometilo, tert-butilo, etano-1, 2-diilo y similares; los grupos de alquilo inferior de halógeno como 2, 2, 2-triocloroetilo, 2,2,2-tricloro-1, 1.dimetiletilo, 2, 2 , 2-tribromoetilo y similares; los grupos de alquilo inferior de acilo como 1-acetiletilo y similares; los grupos de alquilo inferior de ciano como -cianoetilo y similares; grupos de alquilo inferior de alquilosulfonilo inferior como 2-metilsulfoniletilo y similares; grupos de alquilo inferior de arilosulfonilo como 2-fenilosulfoniletilo y similares; grupos alquenilo como alilo y similares; grupos de arilo como fenilo, o-hidroxifenilo, o-clorofenilo, p-clorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, p-nitrofenilo, 2-dimetilamino-4-4nitrofenilo, 2-6345-butilfenilo, 2-clorometilo-4-nitrofenilo, o-fenileno y similares; grupos de de alquilo inferior ar- como bencilo, o-nitrobencilo, p-nitrofeniletilo y similares; grupos heterociclicos como 8-quinolilo, 5-cloro-dquinolilo y similares, etc. Uno o más tipos de los grupos protectores mencionados anteriormente pueden utilizarse para la protección. Como grupos protectores para el grupo de carboxilo, puede hacerse referencia a todos los grupos utilizables convencionalmente para protección del grupo de carboxilo. Los ejemplos el mismo incluyen grupos de alquilo inferior como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1, 1-dimetilpropilo, n-butilo, tert-butilo y similares; grupos de arilo como fenilo, naftilo y similares; grupos de alquilo inferior ar- como bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, bis (p-metoxifenilo) -metilo y similares; grupos de alquilo inferior de alcilo- como acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metanosulfonilbenzoilmetilo y similares; grupos heterociclicos que contienen oxigeno como 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo y similares; grupos de alquilo inferior de halógeno como 2,2,2-tricloroetilo y similares; grupos de alquilo-sililo-alquilo inferior como 2- ( trimetilsililo) etilo y similares; grupos de aciloxialquilo como acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo y similares; grupos de alquilo inferior heterociclo que contienen nitrógeno como ftalimidometilo, succinimidometilo y similares; grupos de cicloalquilo como ciciohexilo y similares; grupos de alquilo inferior de alcoxi- como metoximetilo, metoxietoximetilo, 2- (tri etilsililo) etoximetilo y similares; grupos de alquilo inferior de alcoxi inferior ar- como benciloximetilo y similares; como grupos de alquilo inferior de alquilotio como metiltiometilo, 2-metiltioetilo y similares; grupos de alquilo inferior de ariltio- como feniltiometilo y similares; grupos de alquenilo inferior como 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butinilo, alilo y similares; y grupos alquilo inferior sustituido por sililo como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo, di fenilmetilsililo, tert-butilmetoxifenilsililo y similares . Como grupos protectores para los grupos de amino y alquilamino inferior, puede hacerse referencia de todos los grupos utilizables convencionalmente. Los ejemplos de los mismos incluyen grupos de acilo como tricloroeto icrabonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, o-bromobenciloxicarbonilo, (mono-, bi- y tri-) cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, tert-amiloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 3, 4-dimetoxibencilo icarbonilo, 4- (fenilazo) benciloxi-carbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1, 1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo y similares; grupos de alquilo inferior ar- como bencilo, difenilmetilo, tritilo y similares; grupos arilotio como 2-nitrofeniltio, 2,4-dinitrofeniltio y similares, grupos de alcano- o aleno-sulfonilo como metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos de alquilideno inferior de bi-alquilamino inferior como N, N-dimetilaminometileno y similares, grupos de alquilideno inferior ar- como bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-l-naftilmetileno y similares; grupos de alquilideno heterociclicos que contienen nitrógeno como 3-hidroxi-4-piridilmetileno y similares; grupos de cicloalquilideno como ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarboniIciclopéntilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3.3dimetil-5-oxiciclohexilideno y similares; grupos de fosforilo de alquilo inferior di- ar- como fosforilo difenilo, fosforilo dibencilo y similares; grupos alquilo heterociclico que contiene oxigeno como 5-metil-2-oxo-2H-l, 3-diocol-4-ilometilo y similares; y grupos de alquilo inferior sustituidos por sililo como el grupo de trimetilsililo y similares. Como grupo protector para el grupo de hidróxilo y el grupo de mercapto, puede hacerse referencia a todos los grupos utilizables convencionalmente de los grupos de hidróxilo. Los ejemplos de los mismos incluyen los grupos de acilo como benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbónilo, 4 -metoxibenciloxicarbonilo, 3, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, etoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, 1,1-di etilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2, 2, 2-tribromoetoxicarbonilo, 2- (trimetilsililo) etoxicarbonilo, 2- ( fenilsulfonilo) -etoxicarbonilo, 2- (trifenilfosfonio) etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-bencilotiocarbonilo, 4-etoxi-l-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo y similares; grupos de alquilo inferior como metilo, tert-butilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, 2-trimetilsililoetilo y similares; grupos de alquenilo inferior como alilo y similares; grupos de alquilo inferior ar- como bencilo, p-metoxibencilo, 3, 4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, tritilo y similares; grupos heterociclicos que contienen oxigeno y que contienen azufre como tetrahidroxifurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y similares; grupos de alquilo inferior alcoxi-inferior y alquilotio inferior como metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2, 2, 2-tricloroetoximetilo, 2- (trimetilsililo) etoximetilo, 1-etoxietilo y similar; grupos de alcano o aleno-sulfonilo como metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos sustituidos de sililo como trimetilosililo, trietilosililo, triisopropilosililo, dietiloisopropilosililo, tert-butilodimetilosililo, tert-butilometoxifenilosililo y similares; grupos de arilo sustituido como hidroquinona, p-metoxifenilo y similares; grupos de eno-éter como (2-metil-3-oxo-l-ciclopenteno-1-ilo) y similares. Como grupos protectores para el grupo de carbamoilo, puede hacerse referencia a los grupos utilizables convencionalmente para protección del grupo de carbamoilo. Los ejemplos de los mismos incluyen grupos de alquilo inferior ar- como bencilo, 4-metoxibencilo, 2, 4-dimetoxibencilo y similares; los grupos de alcoxialquilo inferiores como metoximetilo y similares: grupos alcoxi inferior ar- como benciloximetilo y similares; grupos de alcoxi inferiores ar- como benciloximetilo y similares; grupos de alquilo inferior - alcoxi inferior sustituidos por sililo como tert-butilodimetilosiloximetilo y similares; grupos de alcoxi inferior como metoxi y similares; grupos alcoxi inferior ar- como benciloxi y similares; grupos de alquilotio inferior como etilotio, trifenilmetilotio y similares; grupos de alquilotio inferiores ar- como bencilotio y similares; grupos sustituidos por sililo como tert-butilodimetilosililo y similares; grupos de arilo como 4-metoxifenilo, 4-metoximetilfenilo, 2-metoxi-l-naftilo y similares; grupos de acilo como tricloroetoxicarbonilo, trifluoroacetilo, tert-butoxicarbonilo y similares; etc. Como sustituyente del grupo de hidróxilo representado por R3, R4, R5, R6, Z3, Z4 Y Z5 que pueden sustituirse, puede hacerse referencia a un grupo de carboxilo protegido o sin proteger, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxicarbonilo inferior, un grupo de arilo, un grupo de cicloalquilo, in grupo de alquenilo inferior, un grupo de alquilo inferior de halógeno y un grupo heterociclico. Uno o más de los tipos seleccionados de estos sustituyentes pueden utilizarse para la sustitución. Como sustituyente para el grupo amino representado por R3, R4, R5, R6, Z2, Z3, Z4 y Z5 que puede ser sustituido, puede hacerse referencia a un grupo protegido o sin protección de carboxilo, hidróxilo, grupos de amino y alquilamino inferior, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo de arilo, un grupo de cicloalquilo, un grupo de alquenilo inferior, un grupo de alquilo inferior de halógeno y un grupo heterociclico. Uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos antes mencionados pueden utilizarse para la sustitución. Como el sustituyente para el grupo fenilsulfanilo, el grupo fenilsulfinilo, y el grupo fenilsulfonilo representados por R22, puede hacerse referencia a los grupos de alquilo inferior como metilo, etilo y similares. Como las sales de los compuestos de las fórmulas generales [1] y [21], puede hacerse referencia a las sales usualmente conocidas en el sitio del grupo básico como grupo amino, etc. y las sales en el sitio del grupo acidito como el grupo de hidróxilo, el grupo de fosforilo, el grupo de carboxilo, etc. Las sales en el sitio del grupo básico incluyen, por ejemplo, sales con un ácido mineral como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico y similares; las sales con un ácido orgánico como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido tricloracético, ácido trifluoroacético y similares; y sales con un ácido sulfónico como un ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfonico, ácido naftalenosulfónico y similares. Las sales en el sitio del grupo ácido incluyen sales con un metal álcali como sodio, potasio y similares; sales con un metal de tierra alcalino, como calcio, magnesio y similares; sales de amonio; y sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, dicilohexilamina, procaina, dibencilamina, N-bencil-ß-fenotilamina, 1-efenamina, N, N' -dibenciletilenodiamina y similares. De las sales antes mencionadas, se prefieren las que son aceptables farmacológicamente. En algunos casos, los compuestos de las fórmulas generales [1] y [21] y las sales de los mismos tienen isómeros como isómeros ópticos, isómeros geométricos y tautómeros. En estos casos, la presente invención involucra a esos isómeros, y además involucra productos solvatados, hidratos y también varias formas cristalinas . De las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se prefieren las composiciones farmacéuticas que son agentes antivirales, y además se prefieren las composiciones antivirales que son agentes antivirales para controlar el virus de la influenza, el virus RS, el virus del SIDA, el virus de papiloma, adenovirus, virus de hepatitis A, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, poliovirus, virus de eco, virus de Coxsackie, enterovirus, rinovirus, rotavirtus, virus de la enfermedad de newcastle, virus de paperas, virus de estomatitis vesicular y virus de encefalitis japonesa. Igualmente, puede hacerse referencia que aún se prefieren adicionalmente los agentes antivirales, contra el rotavirus, el virus RS y el virus de la influenza. Puede hacerse referencia que se prefiere aún más un agente antiviral contra el virus de la influenza. De los compuestos de la presente invención, los compuestos de preferencia son aquellos en los que R3, R4, R5 y R6 los cuales pueden ser iguales o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo sustituido o sin sustituirse, protegido o sin protección de hidróxilo o R4 y R6 se toman conjuntamente para formar una unidad de enlace, y las sales de estos compuestos; y adicionalmente de preferencia son los compuestos en los que R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo de ácido monofosfórico protegido o sin protección o un grupo de ácido trifosfórico; y aún adicionalmente se prefieren compuestos en los que R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo de ácido monofosfórico protegido o sin protección, R3, R4, R5 y R6n que puede ser igual o diferente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo de hidróxilo protegido o sin protección, A es un átomo de oxigeno, y n es 0, asi como las sales de los mismos; y adicionalmente más preferidos son los compuestos en los que R2 es un átomo de hidrógeno, y las sales de los mismos . Aún de mayor preferencia, puede hacerse referencia a los compuestos en los que R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un átomo de flúor, o sales de los mismos. De los compuestos intermediarios de la presente invención, son de preferencia aquellos en los que R21 es un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, un grupo de metilo halogenado, un grupo de formilo, un grupo de nitrilo, un grupo de carbonilo halogenado o un grupo protegido o sin protección de hidroximetilo, cabamoilo o carboxilo y las sales de los mismos; y se prefiere adicionalmente aquellos en los que R22 es un grupo protegido o sin protección de hidróxilo o amino, un átomo de halógeno, un grupo de nitro o un grupo de azido, y sales de los mismos; y aún de mayor preferencia son aquellos en los que R21 es un grupo de metilo, un grupo de metilo halogenado, un grupo de formilo, un grupo de carbamoilo, un grupo de nitrilo, un grupo de carbonilo halogenado o un grupo protegido o sin protección de hidroximetilo o carboxilo, y las sales de los mismos; y más preferentemente aquellos en los que R21 es un grupo de metilo halogenado, un grupo de formilo, un grupo de carbamoilo, un grupo de nitrilo, un grupo de carbonilo halogenado o un grupo protegido o sin protección de hidroximetilo o de carboxilo, y las sales de los mismos; y adicionalmente más preferente son aquellos en los que R21 es un grupo de carbamoilo, un grupo protegido o sin protección de carboxilo, un grupo de nitrilo o un grupo de carbonilo halogenado y las sales de los mismos. Sin embargo entre estos compuestos mencionados anteriormente, aquellos en los que R21 es un grupo de carbamoilo o un grupo de carbamoilo sustituido con un grupo de acilo y R22 es un grupo de hidróxilo y aquellos en los la excepción es que R21 sea un átomo de hidrógeno y R22 sea un átomo de hidrógeno. Entre los compuestos de la presente invención, tipicamente se encuentran, por ejemplo, los mostrados en la Tabla 1-1, donde "Bn" representa un grupo de bencilo y "-" representa una unidad de enlace.

Tabla 1-1 R1 R2 R3 R4 R5 R6 A n Y H H H OH H OH 0 0 0 H H H OH H OH 0 0 NH H H H OH H OH 0 0 S 6-F H H OH H OH 0 0 0 6-F H H OH H OH 0 0 NH 6-Cl H H OH H OH 0 0 0 6-F H H OH H H 0 0 0 H H H OH H H 0 0 0 H H H OH H F .0 0 0 6-F H H OH H NH, 0 0 0 6-F H H NH2 H OH 0 0 0 6-F H H OH OH H 0 0 0 H H H OH H NH2 0 0 0 H H H NH2 H OH 0 0 0 H H H OH OH H 0 0 0 H H H OH F H 0 0 0 H H H OH N3 H 0 0 0 6-F H H N3 H H 0 0 0 6-F H H H H H 0 0 0 6-F (HO)2PO H OH H OH 0 0 0 H H H N3 H H 0 0 0 H H H H H H 0 0 0 H (H0)2P0 H OH H OH 0 0 0 H (BnO)2PO H OH H OH 0 0 0 -F H H OH H OH CH2 0 0 H H H OH H OH CH2 0 0 H H H OH OH H CH2 0 0 H H H H H H CH2 0 0 H H H - H - CHZ 0 0 H , H H OH H H 0 1 0 H H H OH H OH 0 1 0 -F H[OP(0)OH]3 H OH H OH 0 0 0 H H[OP(0)OH)3 H OH H OH 0 0 0 -F [CH2 =CHCH20] P(0) H OH H OH 0 0 0 H [CH2 =CHCH20] P(0) H OH H OH 0 0 0 Tipicamente, los intermediarios para los compuestos de la presente invención se muestran en la siguiente Tabla II-l a la 5, donde "Et" representa un grupo de etilo, "Ac" representa un grupo de acetilo, "Ph" representa un grupo de fenilo, "Bz" representa un grupo de benzoilo, "tBu" representa un grupo de tert-butilo, "OPh (p-OH) representa un grupo de parahidroxifeniloxilo, y C6H70" representa un grupo de 2-metilo-3-oxo-l-ciclopenteno-1-ilo.

R21 R22 H OCH3 H NH2 CH3 H CH3 OH CH3 OCH3 CH3 NH2 CH3 F CH2OH H CH2OH OH CH2OH 0CH3 CH2OH NH2 CH2OH F CH2C1 H CH2C1 OH CH2C1 OCH3 CH2C1 NH2 CH2C1 F CH2Br H CH2Br OH CH2Br NH2 Tabla II-2 R TG R TT CHO H CHO OH CHO OCH3 CHO NH2 CHO F C0NH2 H CONH2 OCH3 C0NH2 NH2 CONH2 Cl CONH2 F CONH2 N02 CONH2 N3 COOH H COOH OH COOH OCH3 COOH NH2 COOH F COOH N02 COOH N3 Tabla II-3 R21 R22 CO0CH3 H COOCH3 OH COOCH3 OCH3 COOCH3 NH2 COOCH3 F COOCH3 N02 COOEt H COOEt OH COOEt OCH3 CN H CN OH CN OCH3 CN NH2 CN F CN N02 CN N3 CN OCH2Ph CN 0CH2CH=CH2 CN OPh (P-OH) CN SPh CN SOPh CN S02Ph CN OS02CH3 CN OC6H70 COCÍ OH COCÍ OCH3 COCÍ NH2 COCÍ F COF OCH3 COF NH2 COF F t-3 ?-3 s H tr 0) H H H H I I .fc.

A continuación se describe el proceso de producción de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden producirse de acuerdo con las rutas del Proceso de Producción 1-1 a 4 mostrados a continuación. [Proceso de Producción 1-1] donde R1, R3, R4, R5, R6, A, Y y n son como se define anteriormente; R8 representan un grupo de alquilo inferior; Z1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo de hidróxilo; Z2, Z3, Z4 Y Z5 que pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de azido, un grupo de hidroxi protegido o un grupo de amino; o Z3 y Z5 pueden tomarse conjuntamente para formar una unidad de enlace. (a) El compuesto de la fórmula general [Ia] o una sal del mismo puede obtenerse al someter un compuesto de la fórmula general [2a] o una sal del mismo hacia una reacción de desprotección. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa sobre la reacción. Los ejemplos de solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como el benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter dietilo glicol dietileno, celosolve dimetilo y similares; los nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N,N-dimetilacetamida y similares; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; agua, etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como agentes de protección, pueden utilizarse los agentes generalmente utilizados para la desprotección del grupo hidróxilo, del grupo de amino, y del grupo de ácido fosfórico. Sin embargo, preferentemente, se utilizan bases como metóxido de sodio, gas de hidrógeno, gas de amoniaco, butilamina y similares; ácidos como ácido fórmico, ácido acético acuoso, ácido trifluoroacético acuoso, ácido clorhídrico y similares; catalíticos de paladio como paladio de tetraquis-trifenilfosfina (0) y similares; y -•" fosfinas como trifenilfosfina y similares. Estos agentes de desprotección pueden utilizarse en combinación, o pueden producirse en el sistema de reacción. El agente de desprotección se utiliza en una cantidad de por lo menos 0.01 moles por moles de compuesto de la fórmula general [2a] o la sal de la misma. Si se desea, también es posible utilizar el agente de desprotección como un solvente. La reacción de desprotección se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -50°C a 170°C y preferentemente a -20°C hasta 100°C, durante un período de 1 minuto a 100 horas y preferentemente de 5 minutos a 50 horas. (b) Puede obtenerse un compuesto de la fórmula general [la] en el que Y es un átomo de oxígeno, o una sal del mismo, hacia una reacción de amonólisis de éster carboxílico en la presencia o la ausencia de un catalítico. El solvente que se utiliza en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa sobre la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éster dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; agua, etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Esta reacción puede llevarse a cabo con los agentes y bajotas condiciones convencionalmente utilizadas en la amonólisis de esteres carboxílicos aromáticos. Sin embargo, preferentemente, se utiliza gas de amoniaco, amoniaco lídquido o amoniaco acuoso. Estos agentes se utilizan en una cantidad de por lo menos 0.5 moles por moles de compuesto de la fórmula [2b] o su sal. También es posible utilizar estos solventes como un solvente, si se desea. Como el catalítico que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo con la necesidad, puede hacerse referencia a las sales de amonio ácido como cloruro de amoniaco; bases como un metóxido de sodio, butilolitio y similares; y amidas de metal álcali como amida de sodio y similares. El catalizador se utiliza en una cantidad de 0.02 a 100 moles y preferentemente 0.01 a 20 moles, por moles de compuesto de la fórmula [2b] o sus sales. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura desde -100°C hasta 250°C y preferentemente desde -78°C haste 100°C, durante un período de 1 minuto hasta 72 horas y preferentemente desde 30 minutos hasta 50 horas. [Proceso de Producción 1-2] Donde R1, R3, R4, R5, R6, R8, Z2, Z3, Z4, Z5, A, n e Y son como se define anteriormente; R9 representa un grupo de ácido monofosfórico protegido o sin protección o un cloruro de ácido monofosfórico; y R12 representa un grupo protegido o sin proteger de ácido bifosfórico o trifosfórico . (a) El compuesto de la fórmula general [2c] o sal del mismo puede obtenerse al proteger un compuesto de la fórmula general [2b] o la sal del mismo con un agente en presencia o ausencia del catalizador ácido o una base. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa sobre la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; esteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N, N-dimetilacetamida y similares, alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; cetonas como acetona y similares; agua, etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como reactivo, pueden utilizarse generalmente aquellos utilizados para la protección del grupo de hidroxilo y el grupo de amino, y preferentemente, 2,2-dimetoxipropano, cloruro de acetilo y cloruro de benzoilo. Si se desea, estos reactivos pueden producirse en el sistema de reacción. La cantidad del reactivo es por lo menos una cantidad equimolar y preferentemente de 1.0-10 moles por mol de compuesto de la fórmula [2b] o las sales del mismo. Como catalizador ácido o la base utilizada en esta reacción, por ejemplo, puede hacerse referencia al ácido p-toluenosulfónico, trietilamina y similares. La cantidad para ambos puede ser de 0.01 - 10 moles y preferentemente de 0.05-10 moles por mol de compuesto de la fórmula [2b] o sales de los mismos. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de - 50°C a 170°C y preferentemente de 0°C a 150°C, durante un periodo de un minuto a 24 horas y preferentemente de 5 minutos a 10 horas. (b) El compuesto de la fórmula general [2d] o sales del mismo puede obtenerse al (1) reaccionar un compuesto de la fórmula general [2c] o sales del mismo con un agente de fosforilatación en presencia o ausencia de un aditivo de acuerdo con el método descrito en Jikken Kagaku Koza, 4a. Edición, Vol. 22, Páginas 313-438 (editado por la Sociedad Química de Japón (persona jurídica corporativa), 1992) +o (2) al reaccionarlo con un agente de fosfitación y después un oxidante. En el método (1), el solvente que se utiliza en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; esteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter dietilo de glicol de dietileno, celosolve dimetilo y similares; los nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; piridina; etc. Estos solventes puede utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como agente de fosforilatación puede utilizarse los reactivos utilizados generalmente en la fosforilatación del grupo de hidroxilo. Los ejemplos de este agente de fosforilatación incluye diésteres de ácido fosfórico como fosfato de dibencilo y similares; ditioésteres de ácido fosfórico como monociclohexilamonio, de S, S' -difenilofosoroditioato y similares; cloruros de ácido fosfórico como cloruro de fosforilo, clorofosfanato de dialilo y similares; etc. El agente de fosforilatación se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0 - 5.0 moles por mol de compuesto de la fórmula [2c] y sales del mismo. Como aditivos, puede hacerse referencia, por ejemplo, a los compuestos de azo como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo y similares; fosfinas como trifenilfosfina y similares; cloruros de ácido alenosulfónico como cloruro de ácido 2,4,6-triisopropilbencenosulfónico y similares; bases como piridina, cloruro de tert-butilmagnesio y similares; etc. Estos aditivos pueden utilizarse en combinación, si se desea. El aditivo se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0 - 5.0 moles por mol de compuesto de la fórmula [2c] o sales del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -50°C hasta 170°C y preferentemente de 0°C a 100°C, durante un período desde 1 minuto hasta 72 horas y preferentemente desde 5 minutos hasta 24 horas. En el método (2), el solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; esteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; piridina; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o mas. Como agentes de fosfitización, pueden utilizarse los reactivos generalmente utilizados en la fosfitización del grupo de hidroxilo. Los ejemplos incluyen fosforamiditas como fiisopropilfosforamidita de dialilo y similares, y cloruros de ácido fosfórico como fosforocloridita de dialilo y similares. El agente de fosfitización se utiliza en una cantidad de por lo menos una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0-3.0 moles por mol de compuesto de la fórmula [2c] y sales de los mismos. Como aditivo, por ejemplo, los compuestos de tetrazol como 1H- . tetrazol y similares, y se utilizan bases como piridina, colidina y similares y esos aditivos pueden utilizarse en combinación, si se desea. El aditivo se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0 - 5.0 moles por mol de compuesto de la fórmula [2c] o sales del mismo. Como oxidantes utilizado en esta reacción puede hacerse referencia, por ejemplo a, peróxidos como ácido m-cloroperbenzóico, hidroperóxido de tert-butilo y similares, y compuestos de halógeno como yodo y similares. El oxidante se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0 - 5.0 moles por mol de compuesto de la fórmula [2c] o las sales del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente desde -78°C a 100°C y preferentemente de -50°C hasta 50°C, durante un período de 1 minuto hasta 24 horas y preferentemente de 5 minutos a 6 horas. (c) El compuesto de la fórmula general [lb] o sales del mismo pueden obtenerse al llevar a cabo una reacción de acuerdo con el Proceso de Producción 1-1 (b) , a través del uso de un compuesto de la fórmula general [2b] o sales del mismo. (d) El compuesto de la fórmula general [lc] o sales del mismo pueden obtenerse al llevarse a cabo una reacción de acuerdo con el Proceso de Producción 1-1 (a), a través del uso de un compuesto de la fórmula general [lb] o sales del mismo. (e) El compuesto de la fórmula general [lb] o sales del mismo pueden obtenerse al llevar a cabo una reacción de acuerdo con el proceso de Producción 1-2 (b) , a través de utilizar un compuesto de la fórmula general [Id] o sales del mismo. 4 (f) El compuesto de la fórmula general [le] o sales del mismo puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [lc] o sales del mismo con un agente de fosforilatación en presencia o ausencia de un agente de condensación de acuerdo con el procedimiento descrito en, por ejemplo, Chem. Rev., Vol. 100, Páginas 2047-2059 (2000) . El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; esteres como diozano, tetrahidrofurano, anisol, éter dietilo de glicol dietileno, celosolve de dimetilo y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; piridina; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como agente de fosforilatación, pueden utilizarse los reactivos generalmente utilizados en la fosforilatación del grupo de ácido monofosfórico. Los ejemplos de este agente de fosforilatación incluye sales de ácido fosfórico como fosfato de tri-n-butilamonio, pirofosfato de n-butilamonio y similares, y estos agentes de fosforilatación pueden sintetizarse en el sistema de reacción, si se desea. El agente de fosforilatación se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0 - 10 moles, por mol de compuesto de la fórmula [le] o la sal del mismo. Como agente de condensación, por ejemplo, imidazoles como N,N-carbonilodiimidazol, N-metilimidazol y similares, y pueden utilizarse aminas como morfolina, diisopropilamina y similares y estas aminas pueden utilizarse en combinación, si se desea. El agente de condensación se utiliza en por lo menos una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0 - 5.0 moles por mol del compuesto de la fórmula [lc] o sales del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente desde -50°C hasta 100°C, y preferentemente de 0°C hasta 50°C, durante un período de 1 minuto hasta 72 horas y preferentemente durante 5 minutos hasta 24 horas. [Proceso de Producción 3] donde R1, R8, A, n, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5son como se define anteriormente; Y1 representa un átomo de oxígeno o un grupo de NH; y R10 representa un átomo de halógeno, un grupo de carboniloxi o un grupo de sulfoniloxi. (a) El compuesto de la fórmula general [2a] o sal del mismo pueden obtenerse al (1) convertir un compuesto de la fórmula general [3a] o sal del mismo en un compuesto de la fórmula general [3b] o sal del mismo de acuerdo con el método de sililación utilizado usualmente en la presencia o ausencia de un aditivo y a partir de esto (2) reaccionarlo con un compuesto de la fórmula general [4a] o sal del mismo en la presencia o ausencia de un ácido de Lewis. Los solventes utilizados en estas reacciones no están limitados particularmente, a menos que ejerzan una influencia adversa en las reacciones. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; e hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El agente de sililación utilizado en la reacción (1) puede ser cualquier agente de sililación convencionalmente utilizados para convertir un grupo de carbonilo en un éter de enol sililo. Los ejemplos de esto incluyen 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano, N,0-bis (trimetilsililo) acetamida, cloruro de trimetilsililo, si similares. El agente de sililación se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0-10.0 moles por mol del compuesto de la fórmula [3a] o la sal del mismo.

Como aditivo que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo a la necesidad, puede hacerse referencia, por ejemplo, al sulfato de amonio. Este aditivo se utiliza en una cantidad de 0.01-10.0 moles y preferentemente de 0.05 - 5.0 moles por mol del compuesto de la fórmula [3a] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de 0°C-200°C y preferentemente de 0°C - 150°C, durante un período de 5 minutos a 24 horas y preferentemente de 5 minutos a 12 horas . En la reacción (2), el compuesto de la fórmula [4a] o la sal del mismo se utiliza en una cantidad de 0.5-10 moles y preferentemente de 0.5-5 moles, por mol del compuesto de la fórmula [3a] o la sal del mismo. Como el ácido Lewis que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo a la necesidad puede hacerse referencia, por ejemplo, al ácido trimetilsililtrigluorometanosulfónico, cloruro estánico (IV), cloruro de titanio (IV), cloruro de zinc y similares. El ácido Lewis se utiliza por lo menos en una cantidad de 0.5 moles y preferentemente en una cantidad de 0.5 - 10 moles por mol del compuesto de la fórmula [3a] o la sal del mismo. Esta reacción puede llevarse a cabo usualmente de 0°C - 100°C y preferentemente de 0°C - 50°C, durante un período de 1 minuto hasta 72 horas y preferentemente de 5 minutos a 24 horas. (b) El compuesto de la fórmula general [2a] o la sal del mismo puede obtenerse a través de reaccionar un compuesto de la fórmula general [3a] o la sal del mismo con un compuesto de la fórmula general [4b] o la sal del mismo en presencia o ausencia de un aditivo, a través del uso de una base como agente de desacidificación. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos de la misma incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; los hidrocarburos halogenados como metileno, cloruro, cloroformo, ' dicloroetano y similares; los esteres como diozano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; etc. Estos solventes puede utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como las bases utilizadas en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo a, las bases inorgánicas y orgánicas como trietilamina, tert-butóxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio y similares. En esta reacción, el compuesto de la fórmula general [4b] o la sal del mismo se utilizan en una cantidad de 0.1-5 moles y preferentemente de 0.2-2 moles por mol del compuesto de la fórmula general [3a] o la sal del mismo. Como aditivo que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo a la necesidad, puede hacerse referencia, por ejemplo a, catalizadores de paladio como paladio de tetraquis-trifenilfosfina y similares; y poliéteres como 18-crown-6-éter y similares. El aditivo se utiliza en una cantidad de 0.01 - 10 moles y preferentemente de 0.03 - 5.0 moles, por mol de compuesto de la fórmula [3a] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente desde -50°C hasta 170°C y preferentemente de 0°C hasta 120°C, durante un período de un minuto a 72 horas y preferentemente de 5 minutos hasta 24 horas. [Proceso de Producción 1-4] donde R1, A, n, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son como se define anteriormente . El compuesto de la fórmula general [2g] o la sal del mismo puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [2f] o la sal del mismo con un agente tionizante en presencia o ausencia de una base de acuerdo con la descripción de, por ejemplo, Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, páginas 1819-1831 (editado por la Sociedad Química de Japón (persona jurídica corporativa), 1978). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa sobre la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo, y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como agente tionizante, pueden utilizarse reactivos que se utilizan convencionalmente para la tionización de las amidas acidas. Los ejemplos de los mismos incluyen sulfuro de hidrógeno, pentasulfuro bifosfórico, reactivo de Lawson, etc. El agente tionizante que se utiliza en esta reacción en una cantidad de 0.1-10 moles y preferentemente de 0.2-5.0 moles, por mol de compuesto de la fórmula general [2f] o la sal del mismo. Como base utilizada en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo a bases como amonio, trietilamina, morfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y similares. En esta reacción, la base se utiliza por lo menos en una cantidad de 0.01 moles por mol del compuesto de la fórmula [2f] o la sal del mismo. Si se desea, la base puede utilizarse como un solvente. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -50°C hasta 170°C y preferentemente de 0°C hasta 120°C, durante un período de 1 minuto hasta 24 horas y preferentemente de 5 minutos hasta 6 horas. Enseguida se describe el proceso para producir los compuestos de las fórmulas generales [2a], [2b], [3a'] y [3j] y las sales del mismo que son materiales de inicio para la producción del compuesto de la presente invención.

Los compuestos de las fórmulas generales [2a] , [2b], [3a'] y [3j] pueden producirse de acerado con los métodos bien conocidos por si mismos o por la combinación correcta de los métodos. Por ejemplo, estos compuestos pueden producirse de acuerdo con el siguiente Proceso de Producción I-A. [Proceso de Producción I-A] donde R1, R3, R4, R5, R6, R8, A, n, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y R10 son como se define anteriormente. (a) El compuesto de la fórmula general [2e] o la sal del mismo puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [3c] o la sal del mismo con un compuesto de la fórmula general [4a] o la sal del mismo de acuerdo con el método del Proceso de Producción 1-3 (a) . (b) El compuesto de la fórmula general [2e] o la sal del mismo puede obtenerse la reaccionar un compuesto de la fórmula general [3c] o la sal del mismo con un compuesto de la fórmula general [4b] o la sal del mismo de acuerdo con el método del Proceso de Producción 1-3 (b) . (c) El compuesto de la fórmula general [2b] o la sal del mismo puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [2e] o la sal del mismo de acuerdo con el método del Proceso de Producción I-1 (a) . Entre los materiales de inicio de las reacciones antes mencionadas, el compuesto de la fórmula general [3c] o la sal del mismo puede producirse de acuerdo con, por ejemplo, J. Heterociclic Chem., Vol. 34, No. 1, Páginas 27-32 (1997) o J. Med Chem., Vol. 12, No. 2, Páginas 285-287 (1969); el compuesto de la fórmula general [4a] o la sal del mismo puede producirse de acuerdo con, por ejemplo, J. Med. Chem., Vol. 28, No. 7, Páginas 904-910 (1985); y el compuesto de la fórmula general [4b] o la sal del mismo que puede producirse de acuerdo con J. Chem. Soc. PERKIN TRANS.1, Páginas 2419-2425 (1992), J. Med. Chem., Vol. 36, No. 14, Páginas 2033-2040 (1993) o Bio. Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 13, Páginas 1457-1460 (1996) . [Proceso de Producción I-B] [3e] [3f] Í3g] Amidación Amidación donde R8 es como se define anteriormente; Rla representa un átomo de halógeno; R11 representa un grupo protector para el grupo de hidroxilo; y X representa un átomo de halógeno diferente al átomo de flúor. (a) El compuesto de la fórmula general [3f] o la sal del mismo puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [3e] o la sal del mismo a través de la utilización de un agente de diazotización y un alcohol. Los solventes utilizados en esta reacción puede ser cualquier solvente a menos que ejerza una influencia adversa sobre la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen ácidos inorgánicos como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido nítrico y similares; esteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; aminas y óxidos de aminas como trietilamina, N, -dimetilanilina, óxido de N-pirridina y similares; cetonas como acetona y similares; alcoholes como metanol, etanol y similares; agua; etc. Si se desea, estos solventes pueden utilizarse como una mezcla. Los agentes de diazotización utilizados en esta invención no están limitados particularmente, en la medida que se utilizan convencionalmente para diazotización de compuestos de amina aromática. Sin embargo, preferentemente, se utilizan los nitrilos de metales álcali como nitrito de sodio y similares. El agente de diazotización se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0-5.0 moles, por mol de compuesto de la fórmula [3e] o la sal del mismo. Como el alcohol utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo, al metanol. El alcohol se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar a la del compuesto de la fórmula [3e] o la sal del mismo. También es posible utilizar el alcohol como un solvente, si se desea. Esta reacción se lleva a cabo usualmente desde -70°C hasta 200°C y preferentemente desde -50°C hasta 100°C, durante un período de 1 minuto hasta 24 horas y preferentemente de 30n minutos a 10 horas. (b) El compuesto de la fórmula general [3g] o la sal del mismo puede obtenerse a través de (1) reaccionar un compuesto de la fórmula general [3f] o la sal del mismo con una imina en la presencia de un catalizador y una base como un agente desacidificador de acuerdo con el método revelado en la literatura [Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 36, Páginas 6367-6370 (1997)], y a partir de entonces (2) se hidroliza en la presencia de un aditivo. En la reacción (1), los solventes utilizables no están limitados particularmente a menos que ejerzan una influencia adversa sobre la reacción. Los ejemplos de los mismos incluyen hidrocarburos aromáticos como el benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. En esta reacción, el catalizador puede seleccionarse de combinaciones de un catalizador de paladio como acetato de paladio (II), tris (dibencilideno-acetona) dipaladio y similares, un catalizador de níquel como bis (1, 5-ciclooctadieno) -níquel (0) y similares y un ligando de fosfina como 1,1' -bis (difenilofosfina) -ferroceno, (s)-(-)-2,2'~ bis (difenilofosfina) -1, 1' -binaftilo y similares. El catalizador utilizado en una cantidad de 0.001-1.0 moles y preferentemente de 0.002-0.5 moles por mol del compuesto de la fórmula [3f] o la sal del mismo. Como la base utilizada en esta reacción, puede hacerse referencia a las sales de metal álcali como tert-butóxido de sodio, carbonato de cesio y similares. La base se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0-3.0 moles por mol del compuesto de la fórmula [3f] o la sal del mismo. Como la imina utilizada en esta reacción, puede hacerse referencia por ejemplo a, benzofenolamina y similares. La imina se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0-3.0 moles por mol del compuesto de la fórmula [3f] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de 0-120°C y preferentemente de 5-100°C, durante un período de 1 minuto hasta 48 horas y preferentemente de 5 minutos hasta 24 horas. (2) In la reacción (2), los solventes utilizables no están limitados particularmente, a menos que ejerzan una influencia adversa sobre la reacción. Los solventes utilizables incluyen, por ejemplo, éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo, y similares; alcoholes como metanol, etanol y similares; agua; etc. Estos solventes se utilizan solos o como una mezcla de dos o más. Como el aditivo utilizado en esta reacción, puede hacerse mención por ejemplo a, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos como acetato de sodio, clorhidrato de hidroxilamina, formato de amonio y similares; ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico y similares; y catalizadores de paladio como carbono de paladio y similares. Es posible utilizar estos aditivos en combinación, si se desea. Los aditivos se utilizan en una cantidad de 0.01 - 50 moles y preferentemente de 0.1 - 20 moles, por mol del compuesto de la fórmula general [3f] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de 0-120°C y preferentemente de 5-100°C, durante un período de 1 minuto a 48 horas y preferentemente de 3 minutos a 24 horas. (c) El compuesto de la fórmula general [3h] o la sal del mismo pueden obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [3g] o la sal del mismo de acuerdo con el método del Proceso de Producción I-Kb) . (d) El compuesto de la fórmula general [3i] o la sal del mismo puede obtenerse al someter el compuesto de la fórmula general [3h] a una desaminación del grupo de amina a través de la utilización de un agente de diazotización en la presencia de un ácido, en la presencia o ausencia de un aditivo de acuerdo con el método descrito por ejemplo, en Fusco Kagaku Nyumon, Páginas 219-230 (editado por Nipón Gakujutsu Shinkokai, 155 Fluorine Chemistry Comité, 1997) y sometiéndolo a partir de esto a una reacción de fluorización. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente utilizable incluyen éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; aminas como óxidos de amina como trietilamina, N,N-dimetilanilina, piridina, óxido de N-piridina y similares; cetonas como acetona y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse como una mezcla, si se desea. Los agentes de diazotización utilizados en esta reacción puede ser cualquier reactivo en la medida que se utilicen convencionalmente para diazotización de compuestos de amina aromática. Preferentemente, los agentes de diazotización son, por ejemplo, sales de metal álcali de ácido nitroso como nitito de sodio y similares. El agente de diazotización se utiliza en una cantidad equimolar, preferentemente en una cantidad de 1.0 - 5.0 moles y de mayor preferencia de 1.0 - 1.5 moles, por mol del compuesto de la fórmula [3h] o la sal del mismo. El ácido utilizado en esta reacción no está limitado particularmente/ a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen ácidos como ácido clorhídrico, ácido hidrofluorobórico, fluoruro de hidrógeno y similares; las soluciones de fluoruro de hidrógeno en bases como una solución de fluoruro de hidrógeno como una solución de fluoruro de hidrógeno en piridina, etc. Estos ácidos pueden utilizarse como una mezcla, si se desea. En esta reacción, el ácido se utiliza por lo menos en una cantidad de 1 mL y preferentemente de 1-50 mL por g del compuesto de la fórmula general [3H} o la sal del mismo, como se expresa en los términos de la relación de volumen/ peso. Como aditivo utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia al ácido hidrofluorobórico, tetrafluoruro de sodio, fluoroborato de amonio y similares. El ácido se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente de 1.0-20.0 moles, por mol del compuesto de la fórmula [3h] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -70°C a 100°C y preferentemente de -60°C a 30°C, durante un período de 50 minutos hasta 24 horas y preferentemente de una hora a 10 horas. (e) El compuesto de la fórmula general [31] o la sal del mismo pueden obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [3f] o la sal del mismo de acuerdo con el Proceso de Producción 1-1 (b) . (f) El compuesto de la fórmula general [3a'] o la sal del mismo, puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [3i] o la sal del mismo con un agente desprotector. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos de los mismo incluyen agua; alcoholes como el metano, etanol, propanol y similares; tioalcoholes como etanetiol, tiofenol y similares; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; éteres como diozano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; esteres de tio como sulfuro de dimetilo y similares; cetonas como acetona, metil-etil-cetona y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; ácidos inorgánicos como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y similares; ácidos carboxílicos como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares; ácidos sulfónicos como ácido trifluorometanosulfónico y similares; bases orgánicas como piridina, trietilamina y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como agente desprotector, pueden utilizarse agentes que se utilizan son utilizados convencionalmente para desproteger el alcohol protegido aromático. Preferentemente, puede hacerse referencia al yoduro de trimetilsililo y similares. También se permite general el agente desprotector en el sistema de reacción. El agente desprotector se utiliza en una cantidad de 0.01-50 moles y preferentemente de 0.1-30 moles, por mol del compuesto de la fórmula [3i] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -80°C a 200°C y preferentemente de 0°C a 160°C, durante un período de un minuto hasta 48 horas y preferentemente de 5 minutos hasta 20 horas. El compuesto de la fórmula general [3e] o la sal del mismo es un material de inicio de la reacción antes mencionado puede producirse de acuerdo, por ejemplo con, el método descrito en J. Am. Chem. Soc., Vol. 71, Páginas 2798-2800 (1949). [Proceso de Producción I-C] donde R1 es como se define anteriormente, y R13 representa un grupo alcoxi inferior o un grupo ariloxi. (a) El compuesto de la fórmula general [3k] o la sal del mismo puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [31] o sal del mismo en un alcohol en la presencia o ausencia de un catalizador ácido o una base de acuerdo con el procedimiento descrito, por ejemplo en, Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1599-1602 (editado por la Chemical Society Japan [persona jurídica corporativa), 1978). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; éteres como diozano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como el alcohol utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo, a metanol, etanol, fenol y similares. El alcohol se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar basada en el compuesto de la fórmula [31] o la sal del mismo. También puede permitirse la utilización del alcohol como un solvente, si se desea. Como el catalizador ácido utilizado en esta reacción, pueden utilizarse los reactivos que se utilizan convencionalmente para imitación de nitrilos. Por ejemplo, pueden utilizarse el cloruro de hidrógeno y similares para este propósito. El catalizador ácido se utiliza en una cantidad de por lo menos 0.1 moles por mol del compuesto de la fórmula [31] o las sales del mismo. Como la base utilizada en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo a, alcóxidos de metal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, fenóxido de sodio y similares. También se permite producir estas bases en el sistema de reacción, si se desea. En esta reacción, la base se utiliza en una cantidad de por lo menos 0.01 moles y preferentemente 1.0-5.0 moles, por mol del compuesto de la fórmula [31] o las sal del mismo . Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -78°C a 170°C y preferentemente de -40°C a 120°C, durante un período de un minuto hasta 72 horas y preferentemente de 5 minutos a 24 horas. (b) El compuesto de la fórmula general [3j] o la sal del mismo puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [3k] o la sal del mismo con un reactivo de acuerdo con el procedimiento descrito, por ejemplo, en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1614-1617 (editado por the Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1978). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos de lo mismo incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno, y similares; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más . Como el reactivo utilizado en esta reacción, pueden utilizarse los reactivos que se utilicen convencionalmente para la amidinación de imidatos. Los ejemplos de este reactivo incluyen amoniaco gaseoso, solución alcohólica de amoniaco, solución acuosa de amoniaco y sales de ácidos de amoniaco como cloruro de amonio y similares. El reactivo se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar basado en el compuesto de la fórmula [3k] o la sal del mismo. También se permite utilizar el reactivo como un solvente, si se desea. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -78°C a 170°C y preferentemente de 0°C a 120°C, durante un período de un minuto a 72 horas y preferentemente de 5 minutos a 24 horas. [Proceso de Producción I-D] I3o] C3n] C3M donde Rla es como se define anteriormente. (a) El compuesto de la fórmula general [3m] o la sal del mismo puede producirse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [3n] o la sal del mismo con un agente de diazotización y un agente hidroxilatante en la presencia o ausencia de un aditivo, de acuerdo con el procedimiento descrito por ejemplo en, Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 537-538 (editado por la Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1977). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen ácidos orgánicos como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; aminas y óxidos de aminas como trietilamina, N, N-dimetilanilina, óxido de N-piridina y similares; cetonas como acetona y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla. Los agentes de diazotización utilizados en esta reacción no están limitados particularmente, en la medida que se utilicen convencionalmente para la desaminohidroxilación de compuestos de aminas aromáticas. Preferentemente, se utilizan nitritos de metal álcali como nitrito de sodio y similares. El agente de diazotización se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar, preferentemente en una cantidad desde 1.0 - 5.0 moles, y más preferentemente de 1.0 -2.0 moles, por mol del compuesto de la fórmula general [3n] . Como el agente hidroxilatante utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo al agua y similares. El agente hidroxilatante se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar al compuesto de la fórmula [3n] , aunque también es posible utilizar el agente hidroxilatante como un solvente, si se desea. Como el aditivo utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo a las sales de cobre como sulfato de cobre y similares; y bases inorgánicas como hidróxido de sodio, carbonato de sodio y similares. El aditivo se utiliza en una cantidad de 0.01-100 moles y preferentemente de 0.1-50 moles, por mol del compuesto de la fórmula [3n] . Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -70°C a 200°C y preferentemente de -50°C a 100°C, durante un período de un minuto a 24 horas y preferentemente de 30 minutos a 10 horas. (b) El compuesto de la fórmula general (3n] o la sal del mismo puede obtenerse a través de (1) reaccionar un compuesto de la fórmula general [3o] o la sal del mismo con un agente fluorización electrofílica en la presencia o ausencia de un aditivo, y concretamente, de acuerdo con el procedimiento descrito en Fusco no Kagaku, Páginas 28-37 (editado por Kodanzha Scientific, 1993) o (2) reaccionando un compuesto de la fórmula [3o] o la sal del mismo con un agente de halogenación en la presencia o ausencia de un aditivo de acuerdo con el procedimiento descrito por ejemplo en, Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 354-360 (editado por la Chemical Society Japan (persona jurídica) , 1977) . En el método (1), los solventes que se utilizan no están limitados particularmente, a menos que ejerzan una influencia adversas en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, fluorotriclorometano, 1, 1, 2-triclorotrifluoroetano y similares; éteres como éter de dietilo, tetrahidrofurano, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; alcoholes como metanol y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; ácidos orgánicos, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético y similares; ácidos inorgánicos como ácido hídrofluórico, ácido sulfúrico y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Los agentes de fluorización electrofílica utilizados en esta reacción no están limitados particularmente, en la medida que se utilicen convencionalmente para la reacción de adición de átomos de fluoruro a enlaces múltiples de carbono-carbono. Preferentemente los ejemplos de los mismos incluyen gas de fluoruro, hipofluorito de trifluorometilo, hipofluorito de acetilo, difluoroxenon, fluoruro de perclorilo, fluorito de sulfato de cesio, triflato de N-fluoropiridio, N-fluoro-N-alquilalenosulfonamida, sultam de N-fluorosacarina, N-fluorobis (trifluorometanosulfona) -imida, N-fluorobis-(bencenosulfona) -imida y N-fluoro-0-bencenodisulfonimida. De estos agentes de fluorinización electrofílica, además se prefiere el gas de fluoruro. El agente de fluorinización electrofílica se utiliza en una cantidad de 0.05 - 50 moles y preferentemente de 0.1-20 moles, por mol del compuesto de la fórmula [3o] o la sal del mismo. El aditivo que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo con la necesidad no está limitado particularmente, en la medida que se utilice convencionalmente en las reacciones de fluorinización electrofílica. Los ejemplos de preferencia del mismo incluyen catalizadores ácidos como trifluoruro de boro, ácido hidrofluórico y similares; las bases orgánicas e inorgánicas como trietilamina, fluoruro de sodio y similares; y halógenos como cloro, bromo, yodo y similares. Estos aditivos pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. En esta reacción, el aditivo se utiliza en una cantidad de 0.01- 10 moles y preferentemente de 0.1-10 moles, por mol del compuesto de la fórmula [3o] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -80°C a 170°C y preferentemente de -80°C a 100°C, durante un período de un minuto hasta 72 horas y preferentemente de 5 minutos hasta 48 horas. (2) En el método (2), los solventes utilizados en la reacción no están limitados particularmente, a menos que ejerzan una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, fluorotriclorometano, 11,1,2-triclorotrifluoroetano y similares; éteres como éter de dietilo, tetrahidrofurano, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; alcoholes como metanol y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; ácidos orgánicos como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético y similares; ácidos inorgánicos como ácido salfúrico y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o mas . Los agentes de halogenación utilizados en esta reacción no están limitados particularmente, en la medida que se utilicen convencionalmente en la halogenación de compuestos aromáticos. Los ejemplos de preferencia de los mismos incluyen broma, cloro, cloruro de sulfurilo, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida y similares. El agente de halogenación se utiliza en una cantidad cte 0.05-50 moles y preferentemente de 0.1-20 moles, por mol del compuesto de la fórmula [3o] o la sal del mismo. Los aditivos utilizados en esta reacción de acuerdo con la necesidad no están limitados particularmente, en la medida que se utilicen convencionalmente en la halogenación de compuestos aromáticos. Preferentemente los ejemplos de los mismos incluyen el bromo sódico, tetraacetato áe plomo, cloruro de titanio (IV) , cloruro de aluminis, sulfato de plata y similares. Estos aditivos pueden tilizarse solos o como una mezcla de dos o más. En esta reacción, el aditivo se utiliza en una cantidad de 0.01 - 10 moles y preferentemente de 0.1-10 moles, por mol del compuesto de la fórmula [3o] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -80°C hasta 170°C y preferentemente de -80°C a 100°C, durante un período de un minuto a 72 horas y preferentemente de 5 minutos a 48 horas. En el proceso de producción mencionado anteriormente, todos los compuestos pueden utilizarse en la forma de sal del mismo. Y esta sal, misma que se describen en el párrafo de sal del compuesto de la formula general [1] puede ser utilizada. Si se desea, estas reacciones pueden llevarse a cabo en una atmósfera de gas inerte como gas de nitrógeno. El compuesto de la fórmula general [1] o la sal del mismo que se obtuvo de la manera antes mencionada puede convertirse en otros compuestos de la fórmula general [1] o la sal del mismo, al someterlos a reacciones conocidas entre sí como oxidación, reducción, reacondicionamiento, sustitución halogenación, deshidratación, hidrólisis y similares o una combinación correcta de estas reacciones. Algunos de los compuestos referidos en los procesos de producción antes mencionados pueden tener isómeros, como isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros, etc. En estos casos, estos isómeros también se utilizan en la presente invención, y los productos solvatados, hidratos y formas diversas de cristal también se utilizan. Después de la terminación de la reacción, el compuesto objetivo puede enviarse al siguiente paso de reacción sin ser aislado, si se desea. Algunos de los compuestos referidos en los procesos de producción antes mencionados pueden tener un grupo de amina, un grupo de hidroxilo o un grupo de carboxilo. También es posible, si se desea, proteger previamente a estos grupos con el grupo de protección usual a través de un método bien conocido. El compuesto de la fórmula general [1] o la sal del mismo pueden aislarse, purificarse o recristalizarse a través de métodos convencionales como la extracción, la cristalización y/o cromatografía de columna, etc. El compuesto de la presente invención se formula junto con varios aditivos farmacéuticos como excipiente, aglutinador, desintegrador, preventivo de desintegración, agente antibloqueador y antiadherente, lubricante, portador de absorción-adsorción, solvente, extensor, agente de isotonicidad, asistente de disolución, agente emulsificante, agente suspensor, agente espesador, agente recubridor, promotor de absorción, promotor de gelación - coagulación, estabilizador de luz, conservador, agente de comprobación de humedad, estabilizador de emulsión-suspensión-dispersión, protector de color, preventivo de desoxigenación-oxidación, agente endulzante-saborizante, agente de coloración, agente espumante, agente antiespumante, analgésico, agente antiestática, agente tamponador, regulador de pH, etc., y formados en una composición farmacéutica como un agente oral (tableta, cápsula, polvo, granulo, granulo fino, gragea, suspensión, emulsión, solución, jarabe, etc.), inyección, supositorio, agente externo (ungüento, emplasto, etc.), aerosol, etc. Las formulaciones antes mencionadas se realizan en preparaciones farmacéuticas de acuerdo con los métodos usuales. Las preparaciones sólidas para uso oral como tableta, polvo, granulos y similares se preparan, de acuerdo con el método usual, junto con los aditivos farmacéuticos para preparaciones sólidas que incluyen excipientes como lactosa, sucrosa, cloro, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, fosfato secundario de calcio anhidro, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón de maíz, ácido algínico y similares; aglutinantes como jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, alcohol de polivinilo, éter de polivinilo, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, laca, metilcelulosa, etilcelulosa, alginato de sodio, goma arábica, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, agua, etanol y similares; desintegradotes como almidón seco, ácido algínico, polvo de agar, almidón, pirrolidona de polivinilo reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulado, caboximetilcelulosa de calcio, glicolato de almidón de sodio, y similares; preventores de desintegración como alcohol de estearilo, ácido esteárico, crema de cacao, aceite hidrogenado y similares; agentes antibloqueadores y antiadherentes como silicato de aluminio, fosfato hidrogenado de calcio, óxido de magnesio, talco, anhídrido de ácido silícico y similares; lubricantes como cera de carnauba, anhídrido de ácido silícico ligero, silicato de aluminio, silicato de magnesio, aceite endurecido, derivados de aceite vegetal endurecido, aceite de ajonjolí, cera blanqueada de abeja, óxido de titanio, gel de hidróxido de aluminio seco, ácido esteárico, estearato de calcio, estearato de magnesio, talco, fosfato de hidrógeno de calcio, sulfato de lauril sódico, glicol de polietileno y similares; promotores de absorción como sales de amonio cuaternario, sulfato de lauril sódico, urea, enzimas y similares; portadores de absorción-adsorción como almidón, lactosa, caolín, bentonita, anhídrido de ácido silícico, bióxido de silicón hidratado, magnesio metasilicato-aluminato, ácido sílicito coloidal y similares, etc. Además, si se desea, una tableta puede hacerse en tabletas recubiertas usuales como una tableta recubierta de azúcar, tableta recubierta de gelatina, tableta con cubierta soluble en el estómago, tableta recubierta soluble en el intestino o una tableta recubierta de película soluble en agua. Una cápsula se prepara al mezclar juntos los Ingredientes farmacéuticos antes presentados y se llena la mezcla obtenida de esta forma en una cápsula de gelatina dura, cápsula suave, etc. Además, puede prepararse una suspensión acuosa u oleosa, una solución, un jarabe y un elixir a través de formar la composición farmacéutica junto con los aditivos antes mencionados para preparaciones líquidas como solvente, extensor, agente de izotonización, emulsificador, estabilizador de suspensión, espesador, etc., en una preparación líquida de acuerdo con el método usual. Un supositorio puede prepararse al añadir un promotor de absorción correcto a un glicol de polietileno, crema de cacao, lanolina, alcohol superior, éster de alcohol superior, glicérido semisintético, itepsol o similares y formar una mezcla junto con la composición farmacéutica en un supositorio. Una inyección puede prepararse al mezclar la composición farmacéutica junto con los aditivos farmacéuticos para la preparación líquida que incluye diluyentes como agua, alcohol etílico, Macrogol, glicol de propileno, ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido láctico, lactato de sodio, ácido sulfúrico, hidróxido de sodio y similares; los reguladores de pH y los agentes de tamponeamiento como el citrato de sodio, acetato de sodio, fosfato de sodio y similares; estabilizadores como pirosulfito de sodio, ácido etilenediamina-tetraacético. Ácido tioglicólico, ácido tioláctico y similares; agentes de isonización como un cloruro de sodio, glucosa, manitol, glicerina y similares; asistentes de disolución como celulosa de carboximetilo de sodio, glicol de propileno, benzoato de sodio, benzoato de bencilo, uretano, etanolamina, glicerina y similares; analgésicos como gluconato de calcio, clorobutanol, glucosa, alcohol bencílico y similares; anestésicos locales; etc., y formar la mezcla en una inyección de acuerdo con el método usual.

Un ungüento que tiene una forma de pasta, crema o gel puede prepararse a través de formar la composición farmacéutica junto con una base como vaselina blanca, polietileno, parafina, glicerina, derivados de celulosa, glicol de polietileno, silicona, bentonita y similares; conservadores como paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de etilo, paraoxibenzoato de propilo y similares; estabilizadores; agentes de humectación; etc. y realizar la mezcla en un ungüento de acuerdo con el método usual . Un emplasto puede preparase aplicando el ungüento, crema, gel o pasta antes mencionados en un soporte usual de acuerdo con el método usual, Como soporte pueden utilizarse telas tejidas y sin tejer hechas de algodón, fibrazas, o fibras químicas; y películas u hojas de espuma fabricadas de cloruro de vinilo suave, polietileno, poliuretano y similares. El método para administrar la composición farmacéutica antes mencionada no se especifica particularmente, pero el método puede decidirse de acuerdo con la forma de la preparación, la edad, la sexualidad y otras condiciones del paciente, así como la extensión de los síntomas del paciente. La dosis de ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención se decide correctamente de acuerdo con el método para utilizar la composición, la edad y la sexualidad del paciente, la forma de enfermedad y otras condiciones. Sin embargo, por lo general, la composición en términos de sustancia activa puede administrarse a «na dosis de 0.1-100 mg/kg/día a adultos, ya sea una vez o en varias porciones . Enseguida, se explicará el .método para producir los derivados de fluoropiracina o las sales del mismo que son intermediarios de la presente invención. [Proceso de Producción II-l] 125] [243 donde R21 es como se define anteriormente; R22a representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de nitro, un grupo de amina protegido, un grupo de hidroxilo protegido o un grupo sustituido o sin sustituir de fenilsulfanilo, fenilsulfinilo o fenilsulfonilo; y X representa un átomo de halógeno diferente al átomo de fluoruro; considerando en un caso donde R21 es un átomo de hidrógeno y R es un átomo de hidrógeno es la excepción. El compuesto de la fórmula general [24] o la sal del mismo pueden obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [25] o la sal del mismo con un agente de fluorización en la presencia o ausencia de un aditivo, de acerado con el método descrito, por ejemplo, en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 321-322 (editado por la Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1977). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos de los mismos incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano, éter de dietilo de glicol de dietileno y similares; nitrilos como acetonitrilo, benzanitrilo, y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N-N-dimetilacetamida, N—metil-2-pirrolidona, 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; sulfonas como sulfolano, sulfona de dimetilo y similares, compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno como colidina y similares; etc. Estos solventes puede utilizarse como una mezcla, si se desea. Como el agente fluoronizador utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia a los fluoruros de metal álcali como fluoruro de cesio, fluoruro de rubidio, fluoruro de potasio, fluoruro de sodio, fluoruro de litio y similares; fluoruros de metal de tierra alcalina como fluoruro de calcio y similares; otros fluoruros de metal como el fluoruro de zinc, fluoruro de plata y similares; fluoruro de hidrogénesales de amonio como fluoruro de tetrabutilamonio fluorinado y similares; sales de fosfonio; y complejos de fluoruro de hidrógeno de los mismos. Estos reactivos pueden utilizarse como una mezcla, si se desea. Aunque la cantidad de agente de fluorinización utilizado en esta reacción varía dependiendo del tipo de agente de fluorinización, la cantidad del agente de fluorinización puede ser por lo menos una cantidad equimolar basada en el compuesto de la fórmula general [25] o la sal del mismo, y preferentemente de 1.0 - 20 moles y más preferentemente de 1.0-10 moles por mol del compuesto de la fórmula [25] o la sal del mismo. Como el aditivo que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo con la necesidad, puede hacerse mención, por ejemplo a, sales de amonio cuaternario como bromo tetra-n-butilamonio, cloruro de tetrametilamonio, fluoruro de tetrametilamonio y similares; sales de fosfonio cuaternario como bromo de tetrafenilfosfonio y similares; poliéteres como 18-crown-6-éter, glicol de polietileno y similares; etc. Estos aditivos pueden utilizarse como una mezcla, si se desea . Aunque la cantidad del aditivo varía dependiendo del tipo de aditivo, la cantidad de aditivo es de 0.01 - 2.0 moles y preferentemente de 0.1-1.0 moles, por mol del compuesto de la fórmula [25] o la sal del mismo. Esta reacción puede llevarse a cabo en una atmósfera de nitrógeno, si se desea. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de 0-300°C y preferentemente de 20-200°C, durante un período de 10 minutos a 24 horas. El compuesto de la fórmula general [25] o la sal del mismo utilizado como un compuesto de la reacción antes mencionada pueden producirse de acuerdo con el método bien conocido por sí mismo, concretamente de acuerdo con la descripción de la literatura [J. Med. Chem., Vol. 27, Páginas 1634-1639 (1984); o Acta Poloniae Pharmaceutica, Vol. 33, Páginas 153-161 (1976) ] . [Proceso de Producción II-2] [27 ] C2€3 donde R21a representa un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, un grupo protegido o sin proteger de hidroximetilo, aminometilo, carbamoilo o carboxilo, un grupo de metilo sustituido con un grupo de mercapto protegido o sin proteger, un grupo de halógeno-metilo, un grupo de formilo o un grupo de nitrilo; y R22 representa un grupo protegido de hidroxi o amina o un átomo de halógeno. El compuesto de la fórmula general [26] o la sal del mismo puede obtenerse a través de desanimizar el grupo de amina del compuesto de la fórmula general [27] o la sal del mismo con un agente de diazotización en la presencia de un ácido, en la presencia o ausencia de un aditivo y a partir de entonces del producto de fluorinización, de acuerdo con el método descrito en Fusco no Kagaku Nyomon, Páginas 219-230 (editado por Nipón Gakujutsu Shinkokai, Fluorine Chemistry No. 155 Committee, 1997) . El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; aminas y óxidos de amina como trietilamina, N, N-dimetilanilina, piridina, piridina-N-óxido y similares; cetonas como acetona y similares; agua; etc. Estos solventes puede utilizarse como mezcla, si se desea. El agente de diazotización utilizado en esta reacción puede ser cualquier agente de diazotización convencionalmente utilizado para la diazotización de compuestos de amina aromáticos. Los ejemplos de preferencia de los mismos incluyen nitrilos de metal álcali como nitrito de sodio y similares. El agente de diazotización se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar, preferentemente de 1.0 - 5.0 moles, y más preferentemente de 1.0-1.5 moles, por mol del compuesto de la fórmula general [27] o la sal del mismo. El ácido utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa sobre la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen ácidos como ácido clorhídrico, ácido hidrofluorobórico, fluoruro de hidrógeno y similares; y la solución mezclada ael fluoruro de hidrógeno en una sustancia básica como una solución de fluoruro de hidrógeno en piridina; etc. Estos ácidos y las soluciones pueden utilizarse como una mezcla, si se desea. Los ácidos pueden utilizarse como un solvente, de la manera que se encuentran. Como se expresó en términos de relación de volumen / peso (mL/g) , la cantidad del ácido utilizado en esta reacción es de por lo menos 1 mL y preferentemente de 1-50 mL, por gramo del compuesto de la fórmula general [27] o la sal del mismo. Como el aditivo utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia al ácido hidrofluorobórico, tetrafluoruro de sodio, borofluoruro de amonio y similares. La cantidad de aditivo es por lo menos una cantidad equimolar y preferentemente de 1.0 - 20.0 moles, por mol del compuesto de la fórmula [27] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente desde -70°C hasta 100 °C y preferentemente de -60°C hasta 30°C, durante un período de 30 minutos a 24 horas y preferentemente de 1 a 10 horas. [ 26 ] [21] Donde R21 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, un hidrometilo protegido o sin proteger, un grupo de aminometilo, carbamoilo o carboxilo, un grupo de metilo sustituido con un grupo de mercapto protegido o sin proteger, un grupo de halógeno-metilo, un grupo de formilo, un grupo de nitrilo o un grupo de carbonilo halogenado; y RZ2e representa un grupo protegido o sin proteger de hidroxilo o de amina, un átomo de halógeno, un grupo de nitro o un grupo de azido. El compuesto de la fórmula general [21] o la sal del mismo puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [28] o la sal del mismo con un agente de fluoronización electrofílica en la presencia o ausencia de un aditivo, y concretamente, de acuerdo con la descripción de, por ejemplo, Fusco no Kagaku, Páginas 28-37 (editado por Kodansha Scientific, 1993) . El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, fluorotriclorometano, 1,1,2-triclorotrifluoroetano y similares; éteres corso éter de dietilo, tetrahidrofurano, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; alcoholes como un metanol y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; ácidos orgánicos como ácido acético, ácido fórmico, ácido triglucoacético y similares; ácidos inorgánicos como fluoruro de hidrógeno, ácido sulfúrico y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El agente de fluorización electrofílica utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que se utilice convencionalmente para la adición de átomos de fluoruro a los enlaces múltiples de carbono - carbono. Preferentemente los ejemplos de los mismos incluyen gas de fluoruro, hipofluorito de trifluorometilo, hipofluorito de acetilo, difluoroxenon, perclorilo fluorinado, fluorito de sulfato de cesio, N-fluoropiridina triflato, N-Fluoro-N-alquiloalenosulfonamida, N-fluorosacarina sultam, N-fluorobis (trifluorometano-sulfona) -imida, N-fluorobis (bencenosulfona) -imida, y N-fluoro-0-bencenodisulfona-imida, y un ejemplo más preferente es el gas de fluoruro. El agente de fluorinación electrofílica se utiliza en una cantidad de 0.05-50 moles y preferentemente de 0.1-20 moles, por mol del compuesto de la fórmula general [28] o la sal del mismo. El aditivo que puede utilizarse en esta invención de acuerdo con la necesidad no está limitado particularmente, en la medida que sea un reactivo convencionalmente utilizado en las reacciones de fluorización electrofílica. Los ejemplos de preferencia del mismo incluyen catalizadores ácidos como trifluoruro de boro, fluoruro de hidrógeno y similares; bases orgánicas e inorgánicas como trietilamina, fluoruro de sodio y similares; y halógenos como cloro, bromo, yodo y similares. Estos aditivos pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. En esta reacción, el aditivo se utiliza en una cantidad de 0.01 - 10 moles y preferentemente de 0.1 - 10 moles, por mol del compuesto de la fórmula general [28] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -80°C a 170°C y preferentemente de -80°C a 100°C, durante un período de un minuto a 72 horas y preferentemente de 5 minutos a 48 horas. El compuesto de la fórmula general [28] o la sal del mismo se utilizan como el material de inicio de la reacción antes mencionada puede producirse de acuerdo con un método bien conocido, concretamente de acuerdo con el método descrito en JP-A-53.119882. [Proceso de Producción II-4] t] cción [21c] donde R21 es como se define anteriormente, R22c representa un átomo de halógeno, y R22f representa un grupo de amina protegido. (4-1) El compuesto de la fórmula general [21d] o la sal del mismo puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [21a] o la sal del mismo con un agente reductor en la presencia o ausencia de un catalizador, de acuerdo con la descripción, por ejemplo, de Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1333-1335 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1978). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos de la misma incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno, y similares: éteres como diozano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; cetonas como acetona y similares; amidas como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; ácidos orgánicos como ácido acético y similares; aminas como hidracina y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El agente reductor utilizado en esta invención no está particularmente limitado, en la medida en que sea un agente convencionalmente utilizado para la reducción del grupo de nitro en loa compuestos de nitro aromático. Preferentemente los ejemplos de los mismos incluyen amida de sodio, amida de litio, zinc, aluminio-níquel, bronce, cloruro de estaño (II), hierro, borhídrido de sodio, ciciohexano, gas de hidrógeno, etc. El agente reductor se utiliza en una cantidad de 0.01-100 moles y preferentemente de 0.01-30 moles, por mol del compuesto de la fórmula [21a] o la sal del mismo. Como el catalizador que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo con la necesidad, puede hacerse referencia, por ejemplo a, ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares; ácidos Lewis como cloruro de níquel (II), cloruro de estaño (II) y similares; sales metálicas como bis- (acetilacetonato) cobre (II) y similares; catalizadores de paladio como paladio-carbono, carbonato de paladio-calcio envenenado con plomo y similares; rodio; níquel de Raney; óxido de platino (IV) ; etc. Los catalizadores de paladio y de níquel Raney se utilizan en una cantidad de 0.01-100 partes por peso y preferentemente de 0.1 - 10 partes por peso del compuesto de la fórmula [21a] o las sales del mismo. Los catalizadores diferentes a los catalizadores de paladio y de níquel Raney se utilizan en una cantidad de 0.01-10 moles y preferentemente de 0.01 -5.0 moles, por mol del compuesto de la fórmula [21a] o la sal del mismo.

Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -78°C a 250°C y preferentemente de -50°C a 150°C, durante un período de un minuto a 72 horas y preferentemente de 30 minutos a 24 horas. (4-2) El compuesto de la fórmula general [21d] o la sal del mismo pueden obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [21b] o la sal del mismo con un agente reductor en la presencia o ausencia de un catalizador, de acuerdo con el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Página 1336 (editado por la Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1978). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; cetonas como acetona y similares; amidas como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; ácidos orgánicos como ácido acético y similares; aminas como hidracina y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El agente reducto utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que sea un agente convencionalmente utilizado en la reducción del grupo azido de los compuestos de azido aromático. Los ejemplos de preferencia de los mismos incluyen zinc, cloruro de cromo (II), hidruro de aluminio litio, gas de hidrógeno y similares. El agente de reducción se utiliza en una cantidad de 0.01-100 moles y preferentemente de 0.01 - 30 moles, por mol del compuesto de la fórmula general [21b] o la sal del mismo. Como el catalizador utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo a los ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares, carbono de paladio, carbonato de paladio-calcio envenenado con plomo, óxido de platino (IV) y similares. El catalizador se utiliza en una cantidad de 0.01 - 10 moles y preferentemente de 0.01 -5.0 moles, por mol del compuesto de la fórmula [21b] o la sal del mismo. Por ejemplo, cuando se utiliza un catalizador de paladio y de níquel Raney, la cantidad del catalizador puede ser de 0.01-10 partes por peso y preferentemente de 0.1-5.0 partes por peso por parte por peso del compuesto de la fórmula [21a] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -78°C a 250°C y preferentemente de -50°C a 150°C, durante un período de un minuto a 72 horas y preferentemente de 30 minutos a 24 horas. (4-3= El compuesto de la fórmula general [21d] o las sal del mismo puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [21c] o la sal del mismo con un agente de aminatación en presencia o ausencia de un catalizador de cobre de acuerdo con el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1342-1351 (editado por Chemical Society Japan (una persona jurídica corporativa), 1978). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como dioxano, tetrafurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El agente de aminación utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que es un agente utilizado convencionalmente en la aminación por la sustitución nucleofílica de compuesto de halógeno aromático. Los ejemplos de preferencia incluyen amoniaco gaseoso; amoniaco acuoso; amidas de metal álcali como amida de sodio y similares; y sales de amonio como carbonato de amonio y similares. El agente de aminación se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 2.0-30 moles por mol del compuesto de la fórmula [21c] o la sal del mismo. Como el catalizador de cobre utilizado en esta reacción, por ejemplo puede hacerse referencia a, polvo de cobre, cloruro cuproso, y similares. El catalizador de cobre se utiliza en una cantidad de 0.01-30 moles y preferentemente de 0.05-2 moles, por mol del compuesto de la fórmula [21c] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de 0-250°C y preferentemente de 0-40°C, durante un período de un minuto a 96 horas y preferentemente de 30 minutos a 7 horas. (4-4) El compuesto de la fórmula general [21b] o la sal del mismo pueden obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula [21c] o la sal del mismo. Con un agente de formación de azido de acuerdo con el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1659-1666 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1978). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; esteres como diozano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno. Celosolve de dimetilo y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; esteres como acetato de etilo y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El agente formador de azido utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que es un agente utilizado convencionalmente en la formación de azido por sustitución nucleofílica de compuestos de halógeno aromático. Los ejemplos de preferencia del mismo incluyen azido de sodio y similares. El agente de formación de azido se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar, y preferentemente en una cantidad de 1.0-30 moles y más preferentemente de 1.0-1.5 moles, por mol del compuesto de la fórmula [21c] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de 0-250°C y preferentemente de 0-40°C, durante un período de un minuto a 96 horas y preferentemente de 5 minutos a 6 horas. (4-5) El compuesto de la fórmula general [21d] o la sal del mismo puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [21t] o la sal del mismo con un agente desprotector en la presencia o ausencia de un catalizador, de acuerdo con el método usual, concretamente de acuerdo con el método descrito en Teodora W. Greene: GRUPOS PROTECTORES EN SÍNTESIS ORGÁNICA, Tercera Edición, Páginas 494-653 (editado por John Wiley & Sons, Inc., 1999). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen agua; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; tioalcoholes como etanetiol, tiofenol y similares; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares; éteres como diozano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; tioéteres como sulfuro de dimetilo y similares; cetonas como acetona y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; ácidos inorgánicos como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y similares; ácidos carboxílicos como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares; ácidos sulfónicos como ácido trifluorometanosulfónico y similares; nitroalcanos como nitrometano y similares; bases orgánicas como piridina, trietilamina y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El agente desprotector utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida en la que se utiliza convencionalmente para la desprotección de grupos de amina protegidos. Los ejemplos de preferencia de los mismos incluyen gas de hidrógeno; formato de amonio; zinc; sodio; cloruros ácidos como cloroformato de vinilo, cloruro de acetilo y similares; organosilanos como tietilsilano, yodo de trimetilsililo y similares; hidruro de tributilestaño; alcóxidos de metal álcali como tert-butóxido de potasio y similares; tioalcóxidos de metal álcali como tiometóxido de sodio y similares; 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-1, 4-benzoquinona; borohidruro de sodio; sales de metal álcali como fluoruro de potasio, yoduro de sodio y similares; ácidos de Lewis como trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, cloruro de rutenio, cloruro de zinc y similares; ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico y similares; ácidos orgánicos como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares; bases inorgánicas como carbonato de potasio, carbonato de hidrógeno de sodio, hidróxido de sodio y similares; bases orgánicas como piperidina y similares; aminas como amonio, hidracina y similares; compuestos de organolitio como metilolitio y similares; nitrato de cerio de diamonio; peróxidos como peróxido de hidrógeno, ozono, ácido permangánico y similares. El agente de desprotección se utiliza en una cantidad de 0.01-1,000 moles y preferentemente de 0.1-100 moles, por mol del compuesto de la fórmula [21t] o la sal del mismo.

El catalizador utilizado en esta reacción de acuerdo con la necesidad, no está limitado particularmente, en la medida que se utiliza convencionalmente para la desprotección de grupos de amina protegida. Los ejemplos de preferencia del mismo incluyen catalizadores de paladio como carbono de paladio y similares, rodio, níquel de Raney, óxido de platino (IV) y similares. Los catalizadores diferentes al carbono de paladio y al níquel de Raney se utilizan en una cantidad de 0.01 - 10 moles y preferentemente de 0.01-5 moles por mol del compuesto de la fórmula [21t] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -80°C a 200°C y preferentemente de 0°C a 160°C, durante un período de un minuto a 48 horas y preferentemente de 5 minutos a 12 horas. [Proceso de Producción II-5] t21f] donde R22c es como se define anteriormente; R21b representa un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, un grupo protegido o desprotegido de hidroximetilo, aminometilo o carboxilo, un grupo sustituido de metilo con un grupo de mercapto protegido o desprotegido, un grupo de metilo halogenado, un grupo de formilo, un grupo de carbamoilo protegido, un grupo de nitrilo o un grupo de carbonilo halogenado; y R*25 representa un grupo protector del grupo de hidroxilo; considerando que un caso en el que R21b la excepción es un grupo de carbamoilo protegido con un grupo de acilo. (5-1) El compuesto de la fórmula general [21h] o la sal del mismo puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula [21e] o la sal del mismo con un agente de diazotización y un agente de hidroxilación en la presencia o ausencia de un aditivo, de acuerdo con el método descrito, por ejemplo en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 537-538 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1977). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen ácidos inorgánicos como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido nítrico y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares, hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N, -dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; aminas y óxidos de amina como trietilamina, N, -dimetilanilina, piridina-N-óxido y similares; cetonas como acetona y similares; agua; etc.- Estos solventes pueden utilizarse como una mezcla, si se desea. El agente de diazotización utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que se utiliza convencionalmente para la hidroxilación desaminizante de los compuestos de amina aromática. Los ejemplos de preferencia del mismo incluyen nitritos de metal álcali como nitrito de sodio y similares. El agente de diazotización se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar, preferentemente en una cantidad de 1.0-5.0 moles y más preferentemente de 1.0 - 2.0 moles, por mol del compuesto de la fórmula [21e] o la sal del mismo . Como agente de hidroxilación utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo, al agua y similares. El agente de hidroxilación se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar al compuesto de la fórmula [21e] o la sal del mismo. También es posible utilizar el agente de hidroxilación como un solvente. Como el aditivo utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo a las sales de cobre como sulfato de cobre y similares; y bases inorgánicas como hidróxido de sodio, carbonato de sodio y similares. El aditivo se utiliza en una cantidad de 0.01-100 moles y preferentemente de 0.1-50 moles por mol del compuesto de la fórmula [21e] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -70°C a 200 °C y preferentemente de -50°C a 100°C, durante un período de un minuto a 24 horas y preferentemente de 30 minutos a 10 horas. (5-2) El compuesto de la fórmula general [21h] o la sal del mismo puede obtenerse a través de hidroxilatar un compuesto de la fórmula general [21f] o la sal del mismo de acuerdo con el método descrito, por ejemplo en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 535-536 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1977). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como diozano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; cetonas como acetona y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El agente de hidroxilación utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que es un agente utilizado convencionalmente para la hidroxilación por sustitución nucleofílica de compuestos de halógeno aromático. Los ejemplos de preferencia del mismo incluyen bases inorgánicas y orgánicas como hidróxido de sodio, hidróxido litio, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de potasio carbonato de hidrógeno de potasio, acetato de sodio y similares; y los ácidos inorgánicos y orgánicos como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido fórmico acuoso, y similares. El agente de hidroxilación se utiliza en una cantidad de por lo menos 0.01 moles y preferentemente de 0.05-20 moles, por mol del compuesto de la fórmula [21f] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -78°C a 180°C y preferentemente de -20°C a 100°C durante un período de un minuto hasta 96 horas y preferentemente de 10 minutos a 72 horas. (5-3) El compuesto de la fórmula general [21g] o la sal del mismo puede obtenerse (1) al reaccionar un compuesto de la fórmula [21f] o la sal del mismo con un agente de sustitución nucleofílica en la presencia o ausencia de un catalizador de cobre de acuerdo con el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, Páginas 570-571 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1977) o (2) al reaccionar un compuesto de la fórmula [21f] o la sal del mismo con un agente de sustitución nucleofílica en la presencia de una base. En el método (1), el solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como diozano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El agente de sustitución nucleofílica que se utiliza en esta reacción no está limitad particularmente, en la medida que se utiliza convencionalmente para la sustitución nucleofílica de compuestos de halógeno aromático. Los ejemplos de preferencia incluyen alcóxidos inferiores -Ci-e de metal álcali como metóxido de sodio y similares; alcóxidos inferiores de metal-ar-C?-6 álcali como óxido de bencilo de potasio y similares; y sales de metal álcali de ácidos carboxílicos orgánicos como acetato de sodio y similares. Si se desea, estos agentes de sustitución nucleofílica pueden sintetizarse en el sistema de reacción. El agente de sustitución nucleofílica se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0-5.0 moles por mol de compuesto de [21f] o la sal del mismo. El catalizador de cobre que puede utilizarse de acuerdo con la necesidad no está limitado particularmente, en la medida que es un reactivo utilizado convencionalmente para la sustitución nucleofílica de compuestos de halógeno aromático. Los ejemplos de preferencia el mismo incluyen catalizadores de cobre como cobre pulverizado, yodo cuproso y similares. El catalizador de cobre se utiliza en una cantidad de 0.01-30 moles y preferentemente de 0.05-2 moles, por mol del compuesto de la fórmula [21f] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -70°C a 200°C y preferentemente de -20°C a 50°C, durante un período de un minuto a 24 horas y preferentemente de 5 minutos a 6 horas. En el método (2) , los solventes utilizados en la reacción no están limitados particularmente, a menos que ejerzan una influencia adversa en ia reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; amidas como N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El agente de sustitución nucleofílica utilizado en esta reacción no se limita particularmente, en la medida que se utiliza convencionalmente para la sustitución nucleofílica de compuestos de halógeno aromático. Los ejemplos de preferencia incluyen alcoholes inferiores C?-6 como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol de alilo, y similares; alcoholes inferiores ar-C?_6 como alcohol de bencilo y similares; fenoles sustituidos como hidroquinona, p-metoxifenol y similares; alfa-dicetonas como 3-metil-l, 2-ciclopentanodiona y similares; beta-dicetonas como 2-metil-l, 3-ciclopentadiona y similares; etc. El agente de sustitución nucleofílica se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0-5.0 moles por mol del compuesto de la fórmula [21f] o la sal del mismo. La base utilizada en esta reacción no está limitada particularmente, en la medida que se utiliza convencionalmente para la sustitución nucleofílica de los compuestos de halógeno aromáticos. Los ejemplos de preferencia del mismo incluyen bases orgánicas como piridina de trietilamina y similares; y bases inorgánicas como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. La base se utiliza en una cantidad de 0.01 a 30 moles y preferentemente de 0.5-2 moles por mol del compuesto de la fórmula [21f] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de - 70°C hasta 200°C y preferentemente de -20°C a 100°C, durante un período de un minuto hasta 24 horas y preferentemente de 5 minutos hasta 6 horas. (5-4) El compuesto de la fórmula general [21h] o la sal del mismo pueden obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula [21g] o la sal del mismo con un agente desprotector en la presencia o ausencia de un catalizador, de acuerdo con el método descrito, por ejemplo en Teodora W. Greene: GRUPOS PROTECTORES EN SÍNTESIS ORGÁNICA, Tercera Edición, Páginas 75 y 249-287 (editado por John Wiley & Sons, Inc., 1999). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen agua; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; alcoholes tio como etanotiol, fenol tio y similares; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo, y similares; éteres de tio como sulfuro de dimetilo y similares; cetonas como acetona, cetona de etilo de metilo y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares Sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; ácidos inorgánicos como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y similares; ácidos carboxílicos como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares; ácidos sulfónicos como ácido trifluorometanosulfónico y similares; bases orgánicas como piridina, trietilamina y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más.

El agente desprotector utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que se utiliza convencionalmente para la desprotección de alcoholes aromáticos protegidos. Los ejemplos de preferencia de los mismos incluyen gas de hidrógeno; ácidos de Lewis como aluminio, tricloruro, tribromuro de boro, complejo de yodo-magnesio y similares; ácidos inorgánicos como ácido hidrobrómico y similares; sales acidas como clorhidrato de piridina y similares; bases inorgánicas como carbonato de potasio, carbonato de hidrógeno de sodio, hidróxido de sodio y similares; un oxidantes como nitrato diamonio de cerio, cloruro de hierro (III), 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, -benzoquinona; etc. El agente desprotector se utiliza en una cantidad de 0.01-50 moles y preferentemente de 0.1-30 moles por mol del compuesto de la fórmula [21g] o la sal del mismo. El catalizador que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo con la necesidad no está limitado particularmente, en la medida que se utilice convencionalmente para la desprotección de alcoholes aromáticos protegidos. Los ejemplos de preferencia de los mismos incluyen catalizadores de paladio como carbono de paladio y similares; rodio; níquel de Raney; óxido de platino (IV) y similares. El carbono de paladio y el níquel de Raney se utilizan en una cantidad de 0.001-10 partes por peso y preferentemente de 0.01-5 partes por peso, por partes por peso del compuesto de la fórmula [21g] o la sal del mismo. Los catalizadores diferentes al carbono de paladio y al níquel de Raney se utilizan en una cantidad de 0.001-10 moles y preferentemente de 0.01-5 moles por mol del compuesto de la fórmula [21g] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -80°C a 200°C y preferentemente de 0°C a 160°C, durante un período de un minuto a 48 horas y preferentemente de 5 minutos a 12 horas. (5-5) El compuesto de la fórmula general [21g] o la sal del mismo pueden obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula [21e] o la sal del mismo con un agente de diazotización y un alcohol o un ácido sulfónico . El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del mismo incluyen ácidos inorgánicos como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido nítrico y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; aminas y óxidos de amina como trietilamina, N,N-dimetilanilina, piridina-N-óxido y similares; cetonas como acetona y similares; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; agua; etc. Estos solventes puede utilizarse como una mezcla, si se desea. El agente de diaxotización utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que se utiliza convencionalmente para la diazotización de los compuestos de aminas aromáticas. Los ejemplos de preferencia del mismo incluye nitrito de metal álcali como nitrito de sodio y similares. El agente de diazotización se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0-5.0 moles por mol del compuesto de la fórmula [21e] o la sal del mismo. Como el alcohol utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo, al metanol y similares. El alcohol se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar al compuesto de la fórmula [21e] o la sal del mismo. El alcohol puede utilizarse como un solvente, si se desea. Los ácidos sulfónicos utilizados en esta reacción incluyen el ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. El ácido sulfónico se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0-5.0 moles por mol del compuesto de la fórmula [21e] o la sal del mismo. También ü.s posible utilizar el ácido sulfónico como un solvente, si se desea. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -70°C a 200°C y preferentemente de -50°C a 100°C, durante un período de un minuto a 24 horas y preferentemente de 30 minutos a 10 horas. [Proceso de Producción II-6] donde R.2"2 es como se define anteriormente; R,2*1c representa un grupo de metilo, un grupo protegido o sin proteger de hidroximetilo o aminometilo, un grupo de metilo sustituido con un grupo mercapto protegido o sin proteger, un grupo de metilo halogenado o un grupo de formilo; R26 representa un grupo protector para el grupo de carboxilo; y R27 representa un átomo de halógeno. (6-1) El compuesto de la fórmula [21j] o la sal del mismo puede obtenerse al reaccionar un compuesto de [21i] o la sal del mismo con un oxidante de acuerdo con el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, Páginas 922-926 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa) 1977) o íbidem Vol. 14, Páginas 1051-1053 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1977). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; cetonas como acetona y similares; bases orgánicas como piridina y similares; ácidos orgánicos como ácido acético y similares; ácidos inorgánicos como ácido nítrico, ácido sulfúrico y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El oxidante utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que se utiliza convencionalmente como un oxidante para los ácidos carboxílicos aromáticos. Preferentemente los ejemplos incluyen permanganato de potasio, óxido de cromo (VI), bicromato de sodio, bióxido de selenio, óxido de plata, óxido de molibdeno (VI) y similares. El oxidante se utiliza en una cantidad de 0.1-20 moles y preferentemente de 0.5-10 moles por mol del compuesto de [21i] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -50°C a 170°C y preferentemente a 0-150°C, durante un período de 5 minutos a 72 horas y preferentemente de 30 minutos a 24 horas. (6-2) El compuesto de la fórmula general [21m] o la sal del mismo pueden obtenerse al esterificar un compuesto de la fórmula general [21j] o la sal del mismo de acuerdo con el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1002-1016 y 1106-1119 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1977). Concretamente, los métodos que pueden adoptarse son (1) condensación por deshidratación con un alcohol en presencia o ausencia de un catalizador o un agente deshidratante, (2) tratamiento con un agente alquilatante, (3) un método de reaccionar una sal de metal álcali o sal de amonio de un compuesto de la fórmula general [ 21j ] con sulfato de dialquilo o haluro de alquilo, (4) un método de reaccionar un compuesto de la fórmula general [21j] o la sal del mismo con un agente halogenante o similar en presencia o ausencia de un catalizador para formar un intermediario activo como un haluro ácido [211] o similar, seguido por una reacción con alcohol en la presencia o ausencia de una base, etc. En el método (1), el solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenantes como cloruro de metileno, cloroformo y similares; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como el catalizador que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo a la necesidad, puede hacerse referencia, por ejemplo a, ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares; ácidos orgánicos como ácidos sulfónicos aromáticos y similares; y ácidos de Lewis como eterato de trifluoruro de boro y similares. El catalizador se utiliza en una cantidad de 0.01-20 moles y preferentemente de 0.01-10 moles por mol del compuesto de la fórmula [21j] o la sal del mismo. Como agente deshidratante que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo con la necesidad, puede hacerse referencia por ejemplo a carbodiimidas como carbodiimida de diisopropilo y similares. El agente deshidratador se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1-20 moles, por mol del compuesto de la fórmula [21j] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de - 20°C a 200°C y preferentemente de 0-180°C, durante un período de 5 minutos a 10 horas y preferentemente de 30 minutos a 6 días. En el método (2), el solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen éteres como éter de dietilo, dioxano, tetrahidrofurano y similares; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; esteres orto como ortoformato de trietilo y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como agente alquilatante utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo, a compuestos de diazo como diazometano y similares, esteres orto como ortoformato de trietilo y similares, etc. El agente alquilatante se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1-20 moles por mol del compuesto de la fórmula [21j] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -20°C a 200°C y preferentemente de 0-180°C, durante un período de 5 minutos a 72 horas y preferentemente de 30 minutos a 48 horas. En el método (3), el solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; cetonas como acetona y similares; amidas como N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como las sales de metal álcali utilizadas en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo a las sales de sodio y sales de potasio. Como la sal de amonio, puede hacerse referencia, por ejemplo, a las sales de base orgánica como sales de tetrametilamonio y similares. Estas sales pueden generarse en el sistema de reacción, si se desea. Como el sulfato de alquilo utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo a los sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo y similares. Como el haluro de alquilo utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo a los haluros de alquilo como yoduro de metilo, yoduro de etilo y similares. El sulfato de dialquilo y el haluro de alquilo se utilizan por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1-20 moles por mol de compuesto de la fórmula general [21j] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -20°C a 250°C y preferentemente de 0-180°C, durante un período de 5 minutos a 72 horas y preferentemente de 30 minutos a 48 horas. En el método (4) el solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y similares; éteres de dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; cetonas como acetona y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como agente halogenante utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia a los compuestos de halógeno inorgánicos como cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, cloruro de fosforilo y similares; haluros de ácido oxálico como cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo y similares; etc. El agente halogenante se utiliza en esta reacción en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1-10 moles por mol del compuesto de la fórmula [21j] o la sal del mismo.

Como el catalizador que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo con la necesidad, puede hacerse referencia a las bases orgánicas como trietilamina, piridina y similares; ácidos de Lewis como cloruro de zinc y similares; yodo; N,N-dimetilformamida; etc. El catalizador se utiliza en una cantidad de 0.001-10 moles y preferentemente de 0.001-0.5 moles por mol del compuesto de la fórmula [21j] o la sal del mismo. Como la base utilizada en esta reacción, puede hacerse referencia a las bases orgánicas e inorgánicas como piridina, dimetilanilina, magnesio metálico y similares. La base se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1-10 moles por mol del compuesto de la fórmula [21j] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -20°C a 200°C y preferentemente de -10°C a 120°C, durante un período de un minuto a 72 horas y preferentemente de 10 minutos a 24 horas. (6-3) El compuesto de la fórmula general [21m] o la sal del mismo. pueden obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [21k] o la sal del mismo con un éster en presencia o ausencia de un catalizador de acuerdo con el método descrito, por ejemplo, en Collect. Czech. Chem. Común., Vol. 54, No. 5, Páginas 1306-1310 (1989). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen ácido sulfúrico, agua y similares. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como el éster utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia, por ejemplo, a los esteres como piruvato de metilo, piruvato de etilo y similares. El éster se utiliza en una cantidad de 0.1-10 moles y preferentemente de 0.2-5 moles por mol del compuesto de la fórmula [21k] o la sal del mismo. Como el catalizador utilizado en esta reacción, de acuerdo con la necesidad, puede hacerse referencia, por ejemplo al, sulfato de cobre, peróxido de hidrógeno acuoso y similares. Los catalizadores utilizados en una cantidad de 0.01-10 moles y preferentemente de 0.1-5 moles por mol del compuesto de la fórmula [21k] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -50°C a 150°C y preferentemente de -20°C a 100°C, durante un período de 5 minutos a 72 horas y preferentemente de 30 minutos a 24 horas [Proceso de Producción II-7] [ 21p ] [ 21s ] donde R26 y R27 son como se define anteriormente; y R22d representa un grupo de hidroxilo protegido, un grupo de amina protegida, un átomo de halógeno, un grupo de notro o un grupo de azido. (7-1) El compuesto de la fórmula general [21q] o la sal del mismo pueden obtenerse al amidatizar un compuesto de la fórmula general [21n] o la sal del mismo de acuerdo con el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza,, Vol. 14, Páginas 1106-1119 y 1136-1147 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1977). Concretamente, los métodos que pueden adoptarse incluyen (1) la deshidratación del compuesto [21n] o la sal del mismo con amoniaco en presencia o ausencia de un catalizador o un agente deshidratante, (2) un método de reaccionar un compuesto [21n] o la sal del mismo con un agente amidatizante, (3) un método de reaccionar un compuesto [21n] o la sal del mismo con un compuesto halógeno para formar un intermediario activo como un compuesto de haluro ácido [21o] o similar por una reacción con amoniaco, etc. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno y similares; éteres como diozano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; cetonas como acetona y similares; amidas como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como el catalizador utilizado en la reacción (1) de acuerdo con la necesidad, puede hacerse referencia, por ejemplo, a una alúmina activada, ácidos orgánicos como ácidos sulfónicos aromáticos, etc. El catalizador utilizado en una cantidad de 0.01-20 moles y preferentemente de 0.1-10 moles por mol del compuesto de la fórmula [21n] o la sal del mismo. Como agente deshidratante utilizado en la reacción (1), puede hacerse referencia, por ejemplo a las, carbodiimidas como carbodiimida de diciclohexilo, carbodiimida diisopropilo y similares. Como el agente de amidatación utilizado en la reacción (2), puede hacerse referencia por ejemplo a los agentes de amidatación como urea y similares. Como el compuesto de halógeno utilizado en la reacción (3), puede hacerse referencia por ejemplo a los agentes halogenantes como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo y similares. En estas reacciones, el agente deshidratante, el agente de amidatación y el compuesto de halógeno se utilizan por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1-20 moles por mol del compuesto de la fórmula [21n] o la sal del mismo. Estas -20°C a 200°C y preferentemente de 0-180°C, durante un período de 5 minutos a 72 horas y preferentemente de 30 minutos a 48 horas. (7-2) El compuesto de la fórmula general [21q] o la sal del mismo pueden obtenerse al someter un compuesto de la fórmula general [21p] o la sal del mismo a una reacción de amonólisis de éster carboxílico en la presencia o ausencia de un catalizador de acuerdo con el método descrito, por ejemplo en, Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1147-1151 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1977). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Aunque esta reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones utilizadas convencionalmente para la amonólisis de esteres carboxílicos aromáticos, se prefiere un método de utilización de amoniaco gaseoso, amoniaco líquido o amoniaco acuoso. Como catalizador utilizado en esta reacción de acuerdo con la necesidad, puede hacerse referencia a las sales de amonio de ácidos como cloruro de amonio y similares; bases como metóxido de sodio, butilolitio y similares; las amidas de metal álcali como amida de sodio y similares; etc. El catalizador se utiliza en una cantidad de 0.01 - 100 moles y preferentemente de 0.01-20 moles, por mol del compuesto de la fórmula [21p] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -100°C a 250°C y de -78°C a 100°C, durante un período de un minuto a 72 horas y preferentemente de 30 minutos a 50 horas. (7-3) El compuesto de la fórmula [21q] o la sal del mismo puede obtenerse al amidatizar un compuesto de la fórmula general [21r] o la sal del mismo ya sea (1) bajo una condición acida, (2) bajo una condición básica en presencia o ausencia de un perecido, o (3) bajo una condición neutral, de acuerdo con el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1151-1154 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1977). En el método (1), el solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico y similares; ácidos orgánicos como ácido acético, ácido fórmico y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como el ácido utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia por ejemplo a los ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico y similares; ácidos orgánicos saturados con un ácido de Lewis como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, trifluoruro de boro y similares; etc. El ácido se utiliza en una cantidad de 0.1-100 mL y preferentemente de 0.5 -50 mL por gramo del compuesto de la fórmula [21r] o la sal del mismo, como se expresa en términos de relación de volumen/ peso (mL/g) . Si se desea, estos ácidos pueden utilizarse como un solvente. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de 0-200°C y preferentemente 0-160°C, durante un período de un minuto a 72 horas y preferentemente de 5 minutos a 48 horas. En el método (2), el solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; esteres como acetato de etilo y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. La base utilizada en esta reacción no está limitada particularmente, en la medida que se utiliza convencionalmente para la carbamoilatación de nitrilos aromáticos. Los ejemplos de preferencia de los mismos incluyen bases de metal álcali como hidróxido de sodio y similares y soluciones acuosas de aminos como amoniaco acuoso y similares. La base se utiliza en una cantidad de 0.1-20 moles y preferentemente de 0.5-10 moles por mol del compuesto de la fórmula [21r] o la sal del mismo. Como el perecido utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia por ejemplo al peróxido de hidrógeno y similares. El perecido se utiliza en una cantidad de 0.1-20 moles y preferentemente de 0.5-10 moles por mol del compuesto de la fórmula [21r] o la sal del mismo.

Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -20°C a 170°C y preferentemente de 0-160°C durante un período de un minuto a 72 horas y preferentemente de 5 minutos a 48 horas. En el método (3), el solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno y similares; esteres como un dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El reactivo utilizado en esta reacción no se limita particularmente, en la medida que es un reactivo utilizado convencionalmente en la carbamoilatación de nitrilos aromáticos. Los ejemplos de preferencia de los mismos incluyen bióxido de manganeso y similares. El reactivo se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1-100 moles por mol del compuesto de la fórmula [21r] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -20°C a 170°C y preferentemente de 0-160°C, durante un período de 5 minutos a 72 horas y preferentemente de 30 minutos a 48 horas. (7-4) El compuesto de la fórmula general [21q] o la sal del mismo pueden obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [21s] o la sal del mismo con una amida en presencia o ausencia de un catalizador, de acuerdo con el método descrito, por ejemplo en, Collect. Czech. Chem. Commun., Vol. 54, No. 5, Páginas 1306-1310 (1989) . El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen ácido sulfúrico, agua, etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. Como la amida utilizada en esta reacción, puede hacerse referencia por ejemplo a formamidas y similares. La amida se utiliza en una cantidad de 0.1-100 moles y preferentemente 0.2-50 moles, por mol del compuesto de la fórmula general [21s] o la sal del mismo. Como el catalizador que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo con la necesidad, puede hacerse referencia por ejemplo al sulfato de cobre, peróxido de hidrógeno acuoso, y similares. El catalizador se utiliza en una cantidad de 0.01-10 moles y preferentemente de 0.1-5 moles, por mol del compuesto de la fórmula [21s] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -50°C a 150°C y preferentemente de -20°C a 100°C, durante un período de 5 minutos a 72 horas y preferentemente de 30 minutos a 24 horas. [Proceso de Producción II-8] [21uJ [ 2 lv] IZlwl donde R22c es como se define anteriormente; y R21d representa un grupo de metilo, un grupo de hidroximetilo protegido o desprotegido, un grupo de aminometilo, carbamoilo o carboxilo, un grupo de metilo sustituido con un grupo de mercapto protegido o sin protección, un grupo de formilo, un grupo de nitrilo o un grupo de carbonilo halogenado. (8-1) El compuesto de la fórmula general [21v] o la sal del mismo pueden obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [21u] o la sal del mismo con un oxidante en presencia o ausencia de un catalizador, de acuerdo con el método descrito por ejemplo en Jikken Kagaku Koza, Cuarta Edición, Vol. 23, (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1991). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos de solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y similares; cetonas como acetona y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; nitrilos como acetonitrilo, benzonitirlo y similares; ácidos orgánicos como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El oxidante utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que se utiliza convencionalmente para la oxidación de aminas terciarias. Los ejemplos de preferencia de los mismos incluyen perecidos orgánicos, ácido per-trifluoroacético y similares; dioxisilanos como dimetildioxisilano y similares; peróxidos como peroxisulfato de potasio, peroxiborato de sodio y similares; ozono; oxígeno gaseoso, etc. Estos oxidantes pueden sintetizarse en el sistema de reacción, si se desea. El oxidante se utiliza en una cantidad de 0.01-10 moles y preferentemente 1.0-5.0 moles por mol del compuesto de la fórmula [21u] o la sal del. mismo. Como el catalizador que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo con la necesidad, puede hacerse referencia por ejemplo, al óxido de molibdeno, óxido de hierro (III) y similar. El catalizador se utiliza en una cantidad de 0.01-100 partes por peso y preferentemente de 0.1-10 partes por peso por parte por peso del compuesto de la fórmula [21u] o la sal del mismo . Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -78°C a 200°C y preferentemente de 0-150°C, durante un período de un minuto a 24 horas y preferentemente de 30 minutos a 8 horas. (8-2) El compuesto de la fórmula general [21w] o la sal del mismo pueden obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general o la sal del mismo con un agente halogenante de acuerdo con el método descrito en Heterokan Kagoubutsu no Kadaku, Páginas 177-201 (editado por Kodansha Scientific, 1988). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; amidas como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El reactivo utilizado en esta reacción no está limitado, en la medida que es un agente halogenante. Los ejemplos de preferencia del agente halogenante incluyen oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo y similares. El agente halogenante se utiliza en una cantidad de 0.3-100 moles y preferentemente de 1-30 moles por mol del compuesto de la fórmula general [21v] o la sal del mismo. La reacción se lleva a cabo usualmente de -20°C a 200°C y preferentemente de 0-120°C, durante un período de un minuto a 24 horas y preferentemente de 30 minutos a 6 horas. [Proceso de Producción II-9] [21x] [21y] Donde R ,21c es como se define anteriormente; R 26 representa un grupo de fenilo sustituido o sin sustituir; y n representa 1 o 2. El compuesto de la fórmula general [21y] o la sal del mismo pueden obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [21x] o la sal del mismo con un oxidante de acuerdo con el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1749-1756 y 1759-1763 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1978). El oxidante utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que es un reactivo utilizado convencionalmente en la oxidación de sulfuros. Los ejemplos de preferencia del mismo incluyen perecidos como peróxido de hidrógeno, ácido peracético, ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico y similares; metaperiodato de sodio, hidroperóxidos, ozono, bióxido de selenio, ácido crómico, tetraóxido de dinitrógeno, nitrato de acilo, yodo, bromo, N-bromosuccinamida, yodosilbenceno, cloruro de sulfurilo más gel de sílice hidratado, hipoclorito de tert-butilo, óxido de rutenio, óxido de osmio (VIII) y similares. Estos oxidantes pueden sintetizarse en el sistema de reacción si se desea. Estos oxidantes se utilizan en una cantidad de 0.01-10 moles y preferentemente de 1.0-5.0 moles por mol del compuesto de la fórmula general [21x] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -78°C a 200°C y preferentemente de 0-150°C, durante un período de un minuto a 24 horas y preferentemente de 30 minutos a 8 horas. En seguida, se describirán los métodos para sintetizar los compuestos de las fórmulas generales [25] y [27] o las sales del mismo utilizadas en los Procesos de Producción II-l y II-2. [Proceso de Producción II-A] donde R21, R 22a R )2"2c" y X son como se define anteriormente . (A-l) El compuesto de la fórmula [25] o la sal del mismo puede obtenerse (1) a través desaminatizar el grupo amino de un compuesto de la fórmula general [29] o la sal del mismo con un agente de diazotización en la presencia de un aditivo de acuerdo con el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 383-387 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1977), seguido de someter el producto desaminizado a halogenación, o (2) al reaccionar un compuesto de la fórmula [29] o la sal del mismo con un agente protector en presencia o ausencia de un aditivo de acuerdo con el método descrito en Teodora W. Greene: GRUPOS PROTECTORES EN SÍNTESIS ORGÁNICA, Tercera Edición, Páginas 503-615 (1999) . En el método (1), El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen ácidos inorgánicos como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido nítrico y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; nitrilos como acetonitrilo y similares; amidas como ?,?-dimetilformamida, ?, ?-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; aminas y óxidos de amina como trietilamina, ?,?-dimetilanilina, piridina-?-óxido y similares; cetonas como acetona y similares; agua, etc. Estos solventes pueden utilizarse como una mezcla, si se desea. El agente de diazotización utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que es un reactivo utilizado convencionalmente para la diazotización de compuestos de amina aromática. Los ejemplos de preferencia del mismo incluyen nitrilos de metal álcali como nitrito de sodio y similares. El agente de diazotización se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar, preferentemente en una cantidad de 1.0-5.0 moles, y más preferentemente de 1.0 a 2.0 moles, por mol del compuesto de la fórmula [29] o la sal del mismo. Como aditivo utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia por ejemplo a las sales de cobre como cloruro cúprico, bromuro cúprico y similares; sales de hierro como cloruro de hierro, bromuro de hierro y similares; etc. El aditivo se utiliza en una cantidad de 0.01-100 moles y preferentemente 1-50 moles, por mol del compuesto de la fórmula [29] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -70°C a 200°C y preferentemente de -50°C a 100°C, durante un período de un minuto a 24 horas y preferentemente de 30 minutos a 10 horas. En el método (2) El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen agua; alcoholes como metanol, etanol, propanol y similares; hidrocarburos alifáticos como n-hexano y similares; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; éteres de tio como sulfuro de dimetilo y similares; cetonas como acetona, cetona de etilo de metilo y similares; nitrilos como acetonitrilos y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; acétalos como acétalo de dimetilo de N,N-dimetilformamida y similares; ácidos inorgánicos como ácido sulfúrico, ácido hidroclórico y similares; ácidos carboxílicos como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares; bases orgánicas como piridina, trietilamina y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El agente protector utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que es un reactivo utilizado convencionalmente para la protección de compuestos de amina aromática. Los ejemplos de preferencia del mismo incluyen compuestos halógenos orgánicos como cloruro de benzoilo, cloroformato de bencilo, cloruro de tritilo y similares; los anhídridos de ácido orgánico como anhídrido acético, bicarbonato de di-tert-butilo y similares; aldehidos como benzaldéido y similares; acétalos como acétalo de dimetilo de N,N-dimetilformamida y similares; etc. El agente protector se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0-5.0 moles y más preferentemente de 1.0-3.0 moles, por mol del compuesto de la fórmula [29] o la sal del mismo, excepto para un caso donde el agente protector se utilice como solvente como en el caso de acétalo de dimetilo de N,N-dimetilformamida. Como el aditivo utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia por ejemplo a las bases inorgánicas como carbonato de hidrógeno de sodio, hidruro de sodio, hidróxido de sodio y similares; dales de ácido carboxílico como acetato de sodio y similares; bases orgánicas como piridina, trietilamina y similares; compuestos de organolitio como n-butilolitio y similares; compuestos de órgano-silicona como cloruro de trimetilsililo y similares; sales de metal álcali como sulfato de sodio y similares; ácidos orto como ortoformato de etilo y similares; ácidos orgánicos como ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, N-hidroxisuccinimida y similares; ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido tetrafluorobórico y similares; metales álcali como sodio y similares; carbodiimidas como carbodiimida de N,N' -diciclohexilo; diimidazole de N, N-carbonilo y similares; éteres crown como 18-crown-6 y similares; sales de amonio como yoduro de tetra-n-butilamonio y similares; sales de cobre como cloruro de cobre y similares; sales de paladio como cloruro de paladio y similares; etc. El aditivo utilizado en una cantidad de 0.01-100 moles y preferentementel-50 moles por mol del compuesto de la fórmula [29] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -70°C a 200°C y preferentemente de -50°C a 160°C, durante un período de un minuto a 24 horas y preferentemente de 10 minutos a 10 horas. El compuesto de la fórmula general [29] o la sal del mismo que es un compuesto de inicio para la reacción antes mencionada pueden producirse de acuerdo con el método descrito por ejemplo en, J. Med. Chem., Vol. 8, Páginas 638-642 (1965) . (A-2) El compuesto de la fórmula [25] o la sal del mismo pueden obtenerse al halogenizar un compuesto de la fórmula general [30] en la presencia o ausencia de un aditivo. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse como una mezcla, si se desea. El agente halogenante utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que es un agente halogenante convencional. Los ejemplos del mismo incluyen halogénidos de fósforo como oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo, diclorotrifenilfosforano y similares; compuestos que tienen un ion de haluro como fosgeno, cloruro de tionilo, cloruro de bencenosulfonilo y similares; etc. Si se desea, estos reactivos pueden utilizarse como una mezcla. Aunque la cantidad de agente halogenante varía dependiendo del tipo de agente halogenante, puede utilizarse por lo menos en una cantidad equimolar al compuesto de la fórmula general [30] o la sal del mismo. Si se desea, el agente halogenante puede utilizarse como un solvente. Por ejemplo, cuando se utiliza un oxicloruro de fósforo, puede utilizarse como un solvente, y su cantidad puede ser de 2.0-100 moles y preferentemente de 2.09 -30 moles por mol del compuesto de la fórmula [30] o la sal del mismo. Como el aditivo que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo con la necesidad, puede hacerse referencia por ejemplo a las bases como piridina, N,N-dietilanilina y similares. Aunque la cantidad de aditivo varía dependiendo del tipo de aditivo, puede utilizarse en una cantidad de 0.1-30 moles y preferentemente de 1.0-10 moles por mol del compuesto de la fórmula [30] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de 0-300°C y preferentemente de 20-120°C, durante un período de 30minutos a 48 horas y preferentemente de una hora a 24 horas. El compuesto de la fórmula general [30] o la sal del mismo puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [31] o la sal del mismo con un agente de nitratación de acuerdo con el método descrito, por ejemplo en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14 (III), Páginas 1266-1277 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1978). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen ácidos inorgánicos como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y similares; ácidos carboxílicos alifáticos como ácido acético y similares y anhídridos de ácido; éteres como éter de dietilo y similares; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno y similares; agua; etc. Estos solventes pueden utilizarse como una mezcla, si se desea. Como el agente de nitración utilizado en esta reacción, puede hacerse referencia por ejemplo a los ácidos inorgánicos como ácido nítrico; nitratos de metal álcali como nitrato de potasio y similares; sales de nitronio como tetrafluoroborato de nitronio, trifluorometanosulfonato de nitronio y similares; etc. Estos reactivos pueden utilizarse como una mezcla, si se desea. Aunque la cantidad del agente de nitración utilizado en esta reacción varia dependiendo del tipo del agente de nitración, puede utilizarse por lo menos en una cantidad equimolar del compuesto de la fórmula general [31] o la sal del mismo, y preferentemente en una cantidad de 1.0 - 10 moles y más preferentemente de 1.0 - 3.0 moles por mol del compuesto de la fórmula [31] o la sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -60°C a 200°C y preferentemente de 0.-100°C, durante un período de 10 minutos a 48 horas y preferentemente de una hora a 24 horas. (A-3) El compuesto de la fórmula general [25] o la sal del mismo pueden obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [34] o la sal del mismo con un agente halogenante en presencia o ausencia de un catalizador de acuerdo con el método descrito, por ejemplo en, Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1106-1119 (editado por Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1977). El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; cetonas como acetona y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El agente halogenante utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que es un agente halogenante utilizado convencionalmente. Los ejemplos del mismo incluyen compuestos de halógeno inorgánico como cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, cloruro de fosforilo y similares; haluros de ácido oxálico como cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo y similares; etc. El agente halogenante se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1-10 moles por mol del compuesto de la fórmula [34] o la sal del mismo. Como el catalizador que puede utilizarse en esta reacción de acuerdo con la necesidad, puede hacerse referencia por ejemplo a bases orgánicas como trietilamina, piridina y similares; ácidos de Lewis como cloruro de zinc y similares; yodo; N,N-dimetilformamida; etc. El catalizador se utiliza en una cantidad de 0.001-10 moles y preferentemente de 0.001-0.5 moles por mol del compuesto de la fórmula [34] o sales del mismo. Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -20°C a 200°C y preferentemente de -10°C a 120°C, durante un período de un minuto a 72 horas y preferentemente de 10 minutos a 24 horas. ÍA-4) El compuesto de la fórmula general [25] o la sal del mismo. pueden obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula general [35] o la sal del mismo con un agente de sustitución nucleofílica en la presencia de una base. El solvente utilizado en esta reacción no está limitado particularmente, a menos que ejerza una influencia adversa en la reacción. Los ejemplos de este solvente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilo de glicol de dietileno, celosolve de dimetilo y similares; amidas como N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y similares; etc. Estos solventes pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más. El agente de sustitución nucleofílica utidlizado en esta reacción no está limitado particularmente, en la medida que es un reactivo utilizado convencionalmente en la sustitución nucleofílica de los compuestos de halógeno aromático. Los ejemplos de preferencia del mismo incluyen fenoles sustituidos como hidroquinona, p-metoxifenol y similares, mercaptanos de arilo como tiofenol y similares; etc. El agente de sustitución nucleofílica se utiliza por lo menos en una cantidad equimolar y preferentemente en una cantidad de 1.0-5.0 moles por mol del compuesto de la fórmula [35] o la sal del mismo. La base utilizada en esta reacción no está limitada particularmente en la medida que es un reactivo convencionalmente utilizado en la sustitución nucleofílica de compuestos de halógeno aromático. Los ejemplos de preferencia del mismo incluyen bases orgánicas como trietilamina, piridina y similares; y bases inorgánicas como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. La base se utiliza en una cantidad de 0.01-30 moles y preferentemente de 0.5 - 2 moles del compuesto de la fórmula [35] o la sal del mismo . Esta reacción se lleva a cabo usualmente de -70°C a 200°C y preferentemente de -20°C a 50°C, durante un período de un minuto a 24 horas y preferentemente de 5 minutos a 6 horas. [Proceso de Producción II-B] donde R21a y R22 son como se define anteriormente. (B-l) El compuesto de la fórmula general [27] o la sal del mismo pueden obtenerse al someter un compuesto de la fórmula general [32] o la sal del mismo a la misma reacción mencionada en el Proceso de Producción II-4-1. (B-2) El compuesto de la fórmula general [32] o la sal del mismo pueden obtenerse al someter un compuesto de la fórmula general [33] o la sal del mismo a la misma reacción en el Proceso de Producción II-A-2. En seguida, de describirá un método para producir un compuesto de la fórmula general [23] utilizando un compuesto de la fórmula [21] o la sal del mismo como un compuesto de inicio. [ 31] donde A', R21, R22, R23, R24 y la línea punteada son como se define anteriormente; considerando que la excepción es el caso en el que R21 es un grupo de carbamoilo o un grupo de carbamoilo sustituido con un grupo de acilo y R22 es un grupo de hidroxilo. El compuesto de la fórmula general [23] o la sal del mismo pueden producirse al someter un compuesto de la fórmula general [21] o la sal del mismo, a una reacción de hidroxilación y/o una reacción de carbamoilación . En esta reacción, la hidroxilación puede llevarse a cabo al someter un compuesto de la fórmula [21] o la sal del mismo a un método bien conocido como la reducción, sustitución, reacción de Sandmeyer, hidrólisis y/o reacción de desprotección, etc., mencionadas en los Procesos de Producción II-4-1, II-4-2 , II-4-3, II-4-4, II-5-1, II-5-2, II-5-3, II-5-4, etc., o a través de combinar estos métodos correctamente . En esta reacción, la carbamoilación puede llevarse a cabo al someter un compuesto de la fórmula [21] o la sal del mismo a una reacción bien conocida como la oxidación, reducción, sustitución, adición, halogenación, deshidratación y/o hidrólisis, etc. mencionados en los Procesos de Producción II-6-1, II-6-2, II-6-3, II-7-lm II-7-2, II-7-3, II-7-4, etc., o a través de combinar estas reacciones correctamente. En un caso en el que tanto la hidroxilación como la carbamoilación se llevan a cabo en estas reacciones, puede llevarse a cabo cualquiera de entre la hidroxilación y la carbamoilación antes que la otra. Como la sal de los compuestos de las fórmulas [21] a [35] en los métodos antes mencionados para producir compuestos intermedios, puede hacerse referencia las sales usualmente conocidas en el sitio del grupo básico como el grupo de aminas y las que se encuentran en el sitio del grupo ácido como el grupo de hidroxilo, el grupo de carboxilo y similares. Como la sal en el sitio del grupo básico, puede hacerse referencia por ejemplo a las sales formadas con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico y similares; las sales formadas con un ácido carboxílico orgánico como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y similares; y sales formadas con ácido sulfónico como ácido metasulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfonico, ácido naftalenosulfónico y similares. Como la sal en el sitio del grupo ácido, puede hacerse referencia por ejemplo a las sales formadas con un metal álcali como sodio, potasio y similares; sales formadas con metal de tierra alcalina como calcio, magnesio y similares; sales de amonio; y sales formados con una base orgánica con contenido de nitrógeno como trimetilamina, tietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diclorohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-ß-fenoetilamina, 1-efenamina, N,N' -dibenciletilenodiamina y similares. Además, en los proceso de producción descritos anteriormente, las sales de los compuestos de las fórmulas generales [21] a [35] pueden utilizarse en lugar de los compuestos de las fórmulas [21] a [35], y como las sales, pueden utilizarse las mismas sales mencionadas anteriormente. En algunos casos, los compuestos de las fórmulas generales [21] a [35] y las sales de los mismos pueden tener isómeros como tautómeros, isómeros ópticos, isómeros de posición, etc. y productos solvatados. En estos casos, todos los isómeros y productos solvatados pueden utilizarse en la presente invención. Después de la terminación de la reacción, el compuesto objetivo de la reacción pueden ser utilizadas en el siguiente paso del proceso como está, sin aislamiento. Particularmente, en el compuesto de la fórmula general [21] donde R22 es OH, existen las siguientes formas de ceto y enol de tautómeros, y estos tautómeros son el mismo compuesto sustancialmente.

En los procesos de producción mencionados anteriormente, los compuestos de las fórmulas generales [21] -[35] o las sales de los mismos pueden tener un grupo de aminas, un grupo de carbamoilos, un grupo de hidroxilos, un grupo de mercapto o un grupo de carboxilo. En estos casos, es posible proteger previamente estos grupos con un grupo protector convencional, y después de la reacción, eliminar el grupo protector de acuerdo con el método bien conocido. En seguida, se describirán las actividades antivirales y citotóxicas de los derivados de la piracina representados por la fórmula general [1] de la presente invención o las sales de los mismos. Ejemplo: Un derivado de piracina representado por la fórmula general [1] o la sal del mismo se disolvió en un sulfóxido de dimetilo para preparar una solución que tiene una concentración de 10 mg/mL. En el momento de utilizarse, la solución se diluyó a una concentración deseada con un medio de cultivo y se puso en uso. Medio de cultivo: Se utilizó 10% de suero de bovino fetal con E'-MEM añadido en el momento de multiplicar las células de MDCK (originadas a partir del riñon de perro) , MA-104 (originadas a partir del riñon de mono) y HEp-2 (originadas de cáncer faríngeo humano) y una prueba de citotoxicidad. Como células huésped del virus de influenza en el momento de una prueba de toxicidad se utilizaron células MDCK. Se utilizaron células MA-104 como células huésped de rotavirus y células HEp-2 se utilizaron como células huésped del virus RS . Ejemplo de Prueba 1 [actividad del virus antiinfluenza] Las células MDCK se laminan en una placa de 6 posos (fabricada por CORNING) con celdas de una densidad de 5 x 105 y se realiza el cultivo durante toda la noche a 35°C bajo una condición de 5% de bióxido de carbono. Se diluyó un virus de influenza (cepa A/PR/8/34) a 200 PFU/mL con un medio de cultivo libre de suero, y se re hizo que infectara y se adsorbiera a una tasa de 0.5 ml/pozo durante una hora. Después de terminar la infección y la adsorción, se añadió un medio de cultivo E'-MEM conteniendo un compuesto de prueba con una concentración predeterminada junto con 0.6% de agar noble, 1% de albúmina de suero bovino y 3 µg/mL de tripsina acetilatada. Después de una coagulación suficiente, se volteó la placa hacia abajo y se continuó el cultivo durante 3 días. Después de la terminación del cultivo, las células vivas se secaron con 1% de Rojo Neutral, se fijaron las células con 10% de formalina, se retiró el medio de agar por medio de agua corriente y se contabilizó el número de placas. La tasa inhibidora de la placa se expresó en términos de porcentaje basado en la muestra de control que no contenía ningún compuesto de prueba. Los resultados se muestran en la Tabla 1-2, donde los números de los compuestos de prueba son los mismos que los de los Ejemplos. TABLA 1-2 Concentración del Tasa de compuesto de prueba Ejemplo No. Inhibición añadido (%) (mg/mL) 1-2 10 95 1-4 100 80 1-6 10 47 1-7 100 42 1-8 100 42 1-9 100 31 1-10 100 26 1-12 100 28 1-13 100 39 Adicionalmente, las actividades del virus anti-influenza de los derivados de carbamoilo heterocíclico que contiene nitrógeno representados por la fórmula general [23] que pueden derivarse de los compuestos de la presente invención o de la sal de estos derivados también se evaluaron de la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 1. Como compuesto de prueba se utilizó, 6-fluoro-3-hidroxi-2-piracinacaboxamida disuelta en sulfóxido de dimetilo para preparar un medio de 10 mg/mL, que se diluyó con la solución de cultivo a una concentración predeterminada antes de utilizarse. Como resultado, se encontró que la actividad del virus anti-influenza fue del 100% en términos de la tasa de inhibición de placa en una concentración del compuesto de prueba de 1 µg/mL, demostrando una excelencia del compuesto de prueba como un agente antiviral. Ejemplo de Prueba 2 (Actividad anti-rotavirus) Las células MA-104 se laminaron en una placa de 6 pozos (fabricada por CORNING) en una densidad de 5 x 105 células/pozo y cultivado durante la noche a 37 °C bajo una condición del 5% de bióxido de carbono. El rotavirus (cepa Ku) activado con 10 µg/ML de tripsion acetilatado durante 30 minutos se diluyó hasta 140 PFU/mL con una solución de cultivo libre de suero y se realizó para infectar y adsorberse durante una hora a una tasa de 0.5 mL/pozo. Después de terminar la infección y la adsorción, se retiró el medio infectando, y se añadió un medio de cultivo de E'MEM que contiene 30 µg/mL del compuesto de prueba, 5 µg/mL de tripsina y 1.4% de azarosa. Se cultivaron las¡ células MA-104 infectadas con el rotavirus durante 3 días a 37 °C bajo una condición de 5% de bióxido de carbono, después de lo cual se superpuso 0.7% de azarosa con un contenido de 0.005% de Rojo Neutral y el cultivo continuó durante un día adicional bajo las mismas condiciones anteriores. Después de terminar el cultivo, la placa de prueba se fijó con 3% de solución de formaldehído, se retiró el medio de cultivo de prueba solidificado con agar, y a partir de entonces se contó el número de placas. La tasa de inhibición contra el rotavirus se calculó a partir de los números de placas en el grupo tratado con el compuesto y el grupo sin tratar. Como resultado, se encontró que el compuesto del Ejemplo 1-1 mostró una actividad anti-rotavirus . Ejemplo de Prueba 3 [Actividad de virus anti-RS (virus sincitial respiratorio) ] Se dispersaron células HEp-2 en una placa de 6 pozos (fabricada por CORNING) con una densidad de 5 x 10 células por pozo y se cultivaron durante la noche a 37°C bajo una condición de 5% de bióxido de carbono. Se diluyó el virus RS (cepa A-2) a 140 PFU/mL con un medio de cultivo libre de suero, y se realizó para infectar y adsorberse durante una hora a una tasa de 0.5 mL/ orificio. Después de la terminación de la infección y la adsorción, se retiró el medio infectante, y se añadió un medio de cultivo E'MEM que contiene 30 µg/mL del compuesto de la prueba, 0.12% de glutamato, 2% de suero de bovino fetal y 1% de celulosa de metilo. Las células HEp-2 infectadas con el virus RS se cultivaron durante 3 días a 35°C bajo una condición de 5% de bióxido de carbono. Después de terminar el cultivo, la placa de prueba se fijó con 3% solución de formaldehído, y se retiró el medio de cultivo de la prueba que contenía celulosa de metilo. A partir de entonces, se secó la placa de prueba con una solución de 5% de Giemza y se contó el número de placas. La tasa de inhibición contra el virus RS se calculó a partir de los números de la placa en el grupo tratado con el compuesto y el grupo sin tratar. Como resultado, se encontró que el compuesto del Ejemplo 1-14 mostró una actividad de virus anti-RS. Ejemplo de Prueba 4 (Actividad citotóxica) Se añadió un medio de cultivo que contiene el compuesto de la prueba a una concentración predeterminada en una placa de 96 pozos (fabricada por CORNING CO.) en un volumen de 100 µL/pozo. Subsecuentemente se prepararon las células MDCK dentro de una dispersión con una concentración de 2 x 104 células/mL en un medio de cultivo, se dispersaron a una tasa de 100 µL/orificio, y se cultivaron durante 3 días a 37 °C bajo una condición de 5% de bióxido de carbono. Al momento de terminar el cultivo, se contó el número de células vivas de acuerdo con el método de XTT [por ejemplo, INVESTIGACIÓN DEL CÁNCER, Vol. 48, Páginas 4827-4833 (1988) , etc. ) . Como resultado, todos los compuestos relacionados en la Tabla 1-2 mostraron una concentración de inhibición de crecimiento de célula del 50% (IC50) de 100 µg/mL o superior. LA MEJOR FORMA DE REALIZACIÓN PARA REALIZAR LA INVENCIÓN Enseguida se explicarán, los compuestos de la presente invención y los intermediarios de producción de la presente invención al referirse a los Ejemplos de Referencia y a los Ejemplos. La presente invención no se limita de ninguna manera por éstos. En los Ejemplos de Referencia y en los Ejemplos presentados a continuación, las relaciones de mezcla referidas en los eluentes son todos en términos de "relación por volumen". El portador para la cromatografía de columna fue Gel de Sílice BW-127ZH (fabricado por Fuji Silesia Chemical Co.); el portador para la fase inversa de la cromatografía fue YMC*GEL ODS-AM ' 120-S50 (YMC CO . , ' LTD); y el portador para el intercambio de iones de la cromatografía de columna fue de Celulosa DEAE (fabricada por Wako Puré Chemical Industries ) . La marca utilizada en los Ejemplos de referencia y en los Ejemplos tiene el siguiente significado : DMSO-de: sulfóxido de dimetilo deuteratado Ejemplo de Referencia 1-1 En 100 mL de ácido sulfúrico concentrado se disolvieron 17.0 g de 3-amino-6-bromo-2-piracinacarboxilato de metilo. A una temperatura helada, se añadieron 10.1 g de nitrito de sodio y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació a 920 mL de metanol y se calentó bajo reflujo durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, ésta se concentró bajo presión reducida, el residuo obtenido de esta forma se añadió a la mezcla de 500 mL de agua helada y 600 mL de cloroformo, y la mezcla obtenida de esta forma se separó en capas. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. De esta forma, se obtuvieron 6.30 g de 6-bromo-3-metoxi-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto oleoso amarillo claro. IR (KBr) cm"1: 1735 XH-NMR (CDCL3) d: 3.97 (3H,s), 4.06 (3H,s), 8.37 (1H,S) Ejemplo de Referencia 1-2 En una atmósfera de gas de nitrógeno, se disolvieron 11.4 g de 6-bromo-3-metoxi-2-píracinacaboxilato de metilo en 227 L de tolueno y se añadieron exitosamente 10.3 g de benzofenonaimina, 0.42 g de dipaladio de tris (dibenzilidenoacetona) , 0.86 g de (s) -(-) -2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, l'-binaftilo y 6.20 g de tert-butóxido de sodio. La mezcla obtenida de esta forma se agitó a 80°C durante una hora. Después de enfriar la mezcla de reacción, se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía de columna [eluente: tolueno : acetato de etilo= 20:1]. El producto oleoso obtenido de esta forma se disolvió en 140 mL de tetrahidrofurano, se añadieron 7 mL de 2 moles/L de ácido clorhídrico, y la mezcla obtenida de esta forma se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una mezcla de 200 mL de cloroformo y 50 mL de agua a la mezcla de reacción y después 1 mol/L de hidróxido de sodio se añadió para alcalinizar la mezcla, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secón en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna [eluente: tolueno ¡acetato de etilo =1:1] para obtener 3.64 g de 6-amino-3-metoxi-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto oleoso color amarillo. IR (KBr) cm*-l*: 1716, 1670 1H-NMR (DMSO-de) d: 3.80 (3H,s), 3.82(3H,s), 7.20 (2H, brs) , 7.77 (lH,s) Ejemplo de Referencia 1-3 En 70 mL de metanol se disolvieron 3.5 g de 6-amino-3-metoxi-2-piracinacarboxilato de metilo. Después se introdujo amoniaco gaseoso en la solución para preparar una solución saturada, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A través de retirar el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvo 3.1 g de 6-amino-3-metoxi-2-piracinacarboxamida como un producto sólido. IR (KBr) cm-1: 1684 XH-NMR (DMSO-de) d: 3.79(3H,s), 5.87 ( 2H, brs) , 7.30-7.75 (3H, m) Ejemplo de Referencia 1-4 En una atmósfera de gas de nitrógeno, se disolvió 1.50 g de 6-amino-3-metoxi-2-piracinacarboxamida en 12 mL de 70% de solución de fluoruro-piridina de hidrógeno a una temperatura helada. Después se añadió 0.71g de nitrito de sodio a -50°C, y la mezcla obtenida de esta forma se agitó a 10°C durante una hora. Después de agitar la mezcla de reacción durante una hora adicional, se añadió una mezcla de 50mL de agua helada y 100 mL de cloroformo, y la mezcla obtenida de esta forma se separó en capas. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró bajo presión reducida. De esta forma se obtuvo 1.29 g de 6-fluoro-3-metoxi-2-piracinacarboxamida como un producto sólido IR (KBr) cm -i. 1707 1H-NMR (DMSO-de) d: 3.95(3H,s), 7.55-8.15 (2H,m) , 8.39 (lH,d, J=8.3Hz) Ejemplo de Referencia 1-5 En una atmósfera de gas de nitrógeno, se disolvió 1.50 g yoduro de sodio en 22 mL de acetonitrilo. Después de añadir 1.10 g de cloruro de tri etilsililo, la mezcla obtenida de esta forma se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se añadió 0.43 g de 6-fluoro-3-metoxi-2-piracinacarbozamida, y la mezcla obtenida de esta forma se agitó a la misma temperatura anterior durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 10 mL de agua y 200 mL de cloroformo, y la mezcla obtenida de esta forma se separó en capas. La capa orgánica se lavó sucesivamente con 5% de solución acuosa de tiosulfato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, después se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna [eluente: hexano : acetato de etilo= 2:1] para obtener 0.06 g de 6-fluoro-3-hidroxi-2-piracinacarboxamida como un producto sólido de color blanco . IR (KBr) cm _1: 1685, 1658 1H-NMR (CDC13) d: 5.40-7.80 (2H,m), 8.31 (1H, d, J=7.8Hz), 12.33 (lH,s) Ejemplo de Referencia 1-6 En 40mL de dicloroetano se disolvió 1.0 g de 6-cloro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo. En_ una atmósfera de gas de nitrógeno, Se añadieron exitosamente 1.0 mL de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano y 5.4 mL de clorotrimetilsilano y se calentó a 90°C durante 2 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 30 mL de dicloroetano, y se añadieron sucesivamente 2.68 de ß-D-riboruranosa-l-acetato-2 , 3, 5-tríbenzoato y 1.24 ml de cloruro esténico (IV), y la mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió a 30 mL de agua helada y se ajustó a un pH de 8 con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, separándose e capas. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, retirando el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna [31unete: hexano : acetato de etilo =4:1] para obtener 1.76 g de 4-{ (2R, 3S, 4S, 5S)-3, 4-bis (benzoiloxi) -5- [ (benzoiloxi ) metilo] tetrahidro-2-furanilo} -6-cloro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto oleoso color amarillo. IR (neat) cm _1: 1728 XH-NMR (CDCl3)d: 3.94 (3H, s), 4.5-4.9 (3H,m), 5.6- 6.0(2H,m), 6.3-6.5 (lH,m) , 7.1-8.2 (16H,m) Ejemplo de Referencia 1-7 En 16 mL de metanol se suspendieron 0.80 g de 4-{ (2R,3S,4S,5S)-3,4-bis (benzoioloxi ) -5- [ (benzoiloxi ) metilo] tetrahidro-2-furanilo} -6-cloro-3-oxo-3, 4-dihidro-2- piracinacarboxilato de metilo. Mientras se enfría la suspensión con hielo, se añadieron 0.73 g de una solución de 28% de metano de metóxido de sodio y la mezcla obtenida de esta forma se agitó a la misma temperatura anterior durante una hora. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales, se ajustó la mezcla a pH7 con 6 moles/L de ácido clorhídrico, y se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna [eluente: cloroformo: metanol=10 : 1] para obtener 0.29 g de 6-cloro-4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetilo) tetrahidro-2-furanilo] -3-oxo-3, 4-dihidro- 2-piracinacarboxilato de metilo como un producto oleoso de color amarillo.

IR (neat) c "1: 1728 XH-NMR (CDCI3+DMSO-d6) d: 3.6-5.6 (HH,m), 5.99(1H, s), 8.67 (1H, s ) Ejemplo de Referencia 1-8 En 4.0 mL de N, N-dimetilfomamida se disolvió 0.39 g de 3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo. En una atmósfera de gas de nitrógeno, se añadieron 90 mg de hidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió una suspensión de 0.50 g de acetato de 4-[ (tritiloxi)metilo] -2-ciclopenteno-l-ilo, 0.62 g de paladio de tetracis-tripenilfosfina y 50 mg de trifenilfosfina en 4 mL de tetrahidrofurano, y la mezcla obtenida de esta forma se agitó a temperatura ambiente durante una hora y a partir de entonces a 60 °C durante 4 horas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara, se diluyó con 30 L de acetato de etilo y 20 mL de agua, se ajustó a pH4 con 1 mol/L de ácido clorhídrico, y se separó en capas. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y de secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna [eluente: hexano : acetato de etilo= 1:1] para obtener 0.23 g de 3-oxo-4-{4-[ (tritiloxi)metilo] -2-ciclopenteno-l-ilo] -3, -dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto oleoso amarillo .

IR (neat) cm 1735 XH-NMR (CDC13) d: 1.2-1.6 (2H,m), 2.8-3.4 (3H, m) , 3.98{3H,s), 5.6-5.8 (lH,m) , 5.8-6.1 ( 1H, m) , 6.2- 6.4(lH,m), 7.0-7.6(17H,m) Ejemplo de Referencia 1-9 En 2.0 mL de 80% de solución acuosa de ácido acético se disolvió 0.20 g de 3-oxo-4-{ 4- [ ( tritiloxi) metilo] -2-ciclopenteno-l-ilo}-3, 4-dihidro-2- Piracinacarboxilato de metilo y la solución que se obtuvo de esta manera se calentó a 80°C durante una hora. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara y se diluyó con 10 mL de agua, el precipitado depositado se filtró, y el filtrado se concentró bajo presiones reducidas. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna [eluente: acetato de etilo] para obtener 77 mg de 4- [4 (hidroximetilo) -2-ciclopenteno-1-ilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto oleoso amarillo claro. IR (neat) cm 1: 1738 ^•H-NMR (CDCI3) S: 1.4-1.7 (lH,m), 2.2-3.2 (3H,m), 3.5-3.9 (2H, m) , 3.96 (3H, s), 5.6-5.8 (1H, m) , 5.8-6.1 (1H, m) , 6.2-6.5 (lH,m), 7.43 (1H, d, J=4.2Hz) , 7.70 (1H, d, J=4.2Hz) Ejemplo de Referencia 10 En 6.0 mL de N, N-dimetilformamida se disolvió 0.24 g de 3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo. Después se añadieron 82 mg de 18-crown-6-éter y 62 mg de hidruro de sodio, la mezcla obtenida de esta forma se calentó a 80°C durante una hora. Después, se añadió por goteo una solución de 0.30 g de (4aR, 7S, 8aR) -2-fenilhexahidropirano [ 3, 2-d] [1,3]-dioxano-7-ilo 4-metilbencenosulfonato en 3.0 mL de N,N-dimetilformamida, y la mezcla obtenida de esta forma se calentó durante 4 horas a 100°C. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se diluyó con 50 mL de acetato de etilo y 25 mL de agua, y se separó en capas.

Enseguida, la capa acuosa se extrajo con tres porciones de 25 mL de acetato de etilo. Todas las capas orgánicas obtenidas se unieron y se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y una solución acuosa saturada de clorhidrato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta forma se purificó a través de cromatografía de columna [eluente: tolueno: acetato de etilo = 3:1]. Se añadió Éter de isopropilo y éter de dietilo al producto purificado, y el producto sólido se recolectó para filtración. De esta forma, se obtuvieron 84 mg de 4-[ (4aR,7R,8aR) -2-fenilhexahidropirano [3,2-d] [1,3] dioxano-7-ilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto sólido de color blanco. IR (KBr) cm -i 1732 1H-NMR (DMSO-de) d: 1.97-2.37 (2H,m) , 3.22-4.36(6H,m), 3.95(3H,s), 5.4-5.6 ( lH,m) , 5.67(lH,s), 7.3-7.5(5H,m) , 8.35 (lH, d, J=10Hz), 8.37 (1H, d, J=10Hz ) Ejemplo de Referencia 1-11 En 5.7 mL de N, N-dimetilformamida se disolvieron 0.38 g de 3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo. Después de añadir 0.10 g de hidrato de sodio, la mezcla obtenida de esta forma se calentó a 80°C durante 30 minutos. Después, se añadieron 0.19 g de (4aR, 7R, 8S, 8aR) -8-hidroxi-2-fenílhexahidropirano [3, 2-d] [1,3] dioxano-7-ilo 4-metilbencenesulfonato y se calentaron a 100°C durante 4.5 horas adicionales. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se. diluyó con 30 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua, y la mezcla obtenida de esta forma se separó en capas. Posteriormente, la capa acuosa se extrajo con 30 mL de acetato de etilo. Todas las capas orgánicas obtenidas de esta forma se unieron y se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, retirando el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta forma se purificó a través de cromatografía de columna [eluente: tolueno: acetato de etilo=2:l], se añadieron éter de isopropilo y éter de dietilo, y se recolectó el producto sólido a través de filtración. De esta forma se obtuvieron 65 mg de 4- [ [ (4aR, 7S, 8R, 8aR) -8-hidroxi-2-fenilo-hexahidropirano [3, 2-d] [ 1,3] dioxano-7-ilo]-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinecarboxilato de metilo como un producto sólido de color amarillo. IR (KBr) cm _1 : 3447, 1740 H-NMR (CDCl3)d: 2.69 ( 1H, d, J=2.2Hz) 3.9Í (3H,s) , 3.52-4.62 (7H,m) , 4.6-5. O ( 1H, m) , 5.59(lH,s), 7.2-7.6(5H,m), 7.52 ( 1H, d, J=4. OHz) , 8.17 ( 1H, d, J=4. OHz ) Ejemplo de Referencia 1-12 En 12 mL de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano se suspendieron 1.52 mg de 3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo. La suspensión obtenida de esta forma se calentó bajo reflujo durante una hora. Se permitió que la mezcla se enfriara, y solvente se retiró bajo presión reducida. En una atmósfera de gas de nitrógeno, el residuo obtenido de esta forma se disolvió en 30 mL de dicloroetano, y se añadieron sucesivamente 4.98 g de ß-D-ribofuranosa-1-acetato-2, 3, 5-tribenzoato y 1.73 ml de cloruro esténico (IV), y la mezcla obtenida de esta forma se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de cloroformo y 30 mL de solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, el precipitado se filtró y se sacó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta forma se purificó a través de cromatografía de columna [eluente: n-hexano: acetato de etilo=l:l] para obtener 3.4 g de 4- { (2R, 3S, 4S, 5S) -3, 4-bis (benzoiloxi) -5-[ (benzoiloxi) metilo] tetrahidro-2-furanilo} -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto sólido de color blanco. IR (KBr) cm _1 : 1728 XH-NMR (CDC13) d: 3.95(3H,s), 4.55-5.00 (3H, m) , 5.75-6.00 (2H,m), 6.42(1H, d, J=3.0Hz), 7.20- 8.20(17H,m) Ejemplo de Referencia 1-13 Se trató 4- { (2R, 3S, 4S, 5S) -3, 4-bis (benzoiloxi ) -5- [ (benzoiloxi) metilo] tetrahidro-2-furanilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1-7 para obtener 4- [ (2R,3S, 4R, 5S) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetilo) tetrahidro-2-furanilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo. IR (KBr) cm _1: 1740 ^-NMR (DMSO-de) d: 3.60-4.20 (5H, m) , 3.83(3H,s), 5.00-5.40(2H,m) , 5.61 ( 1H, d, J=4.6Hz ) , 5.91(lH,s), 7.47 (lH,d, J=4.4Hz) , 8.29 ( 1H, d, J=4.4Hz) Ejemplo de Referencia 1-14 En 5 ml de acetona se suspendieron 0.50 g de 4-[ (2R,3S,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetilo) tetrahidro-2-furanilo] -3-oxo-3, 4-dihidro- 2-piracinacarboxilato de metilo. Después, 1 ml de ortoformato de trimetilo y se añadieron sucesivamente 33 mg de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico, la mezcla obtenida de esta forma se calentó bajo reflujo durante una hora, y el solvente se retiró bajo presión reducida. Al purificar el residuo por cromatografía de columna [eluente: acetato de etilo], se obtuvieron 0.49 g de 4- [ (3aS, 4R, 6R, 6aS) -6- (hidroximetilo) -2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3, -d] [1,3] dioxol-4-ilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto sólido de color blanco. IR (KBr) cm _1: 1728 XH-NMR (CDC13) d: 1.34(3H,s), 1.59(3H,s), 3.10 (1H, brs) , 3.65-4.25 (2H, m) , 3.95(3H,s), 4.49(lH,s), 4.92(2H,s), 5.9K1H, s), 7.48 ( 1H, d, J=4.3Hz) , 7.89(lH,d, J=4.3Hz) Ejemplo de Referencia 1-15 En 4 mL de piridina se disolvieron 0.22 g de 4- [ (3aS,4R, 6R, 6aS) -6- (hidroximetilo) -2,2-dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-ilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo. Después, se añadieron sucesivamente 0.17 g de fosfato de dibencilo, o.40 g de trifenilfosfina y 0.30 mL de azodicarboxilato de diisopropilo y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 horas, y el solvente se retiró bajo presión reducida. Al purificar el residuo por cromatografía de columna [eluente: acetato de etilo] se obtuvieron 0.37 g de 4- [ (3aS, 4R, 6R, 6aS) -6- ( { [bis (benciloxi) -fosforilo] oxi} metilo) -2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3, -d] [1,3] dioxol- -ilo] -3-oxo- 3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto sólido de color naranja. IR (KBr) cm"1: 1734 XH-NMR (CDCl3)d: 1.31(3H, s), 1.56(3H,s), 3.96(3H,s), 4.10-4.30 (2H,m) , 4.30-4.55 ( lH,m) , 4.55- .70 (2H,m) , 4.90-5.15( H,m) , 5.85-5.95 ( lH,m) , 7.10-7.85 ( 12H, m) Ejemplo de Referencia 1-16 En 33 ml de metanol se disolvieron l.lg de 3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarbonitrilo sintetizado de acuerdo con la descripción en J. Heterocycl. Chem., Vol. 19, Páginas 1397-1402 (1982) . Mientras se enfriaba la solución con hielo, se introdujo en cloruro de hidrógeno gaseoso hasta la saturación, después de lo cual la solución se agitó a la misma temperatura anterior durante 8 horas. Se retiró el solvente bajo presión reducida, y de esta forma se obtuvo el residuo disolviéndolo en 55 ml de una solución de 7 moles/L de amoniaco en metanol a temperatura helada, y la solución obtenida de esta forma se agitó a la misma temperatura anterior durante 5 minutos. El producto sólido formado, se recolectó por filtración para obtener 1.1 g de 3-OXO-3, 4-dihidro-2-piracina-carboximiamida como un producto sólido de color amarillo claro. IR (KBr) cm _1 : 3379, 3000, 1698 XH-NMR (DMSO-de) d: 7.50 { 1H, d, J=2. OHz ) , 8.33 (lH,brs) , 8.18 (lH,d,J=2. OHz) , 8.33(2H,brs) Ejemplo de Referencia 1-17 En una mezcla de 0.5 mL de etanol y 1.9 L de éter de dietileno se disolvieron 0.30 g de 6-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarbonitrilo . Mientras se enfrió la solución con hielo, se introdujo cloruro de hidrógeno gaseoso hasta la saturación, y después la solución se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se mezcló con 5.0 mL de éter de dietilo, el producto sólido depositado se recolectó por filtración y se lavó sucesivamente con 10 mL de éter de dietilo, una mezcla consistente de 2.5 mL de etanol y 2.5 mL de éter de dietilo y 5 mL de éter de dietilo. De esta forma se obtuvieron 0.28 g de 6-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarbocimidoato como un producto sólido de color amarillo IR (KBr) cm -"i': 3041, 1670 XH-NMR (DMSO-d6+D20) d: 1.43 (3H, t, J=7. OHz ) , 4.50 (2H,q,J=7. OHz) , 8.49 (1H, d, =8. OHz) Ejemplo de Referencia 1-18 En una temperatura helada, se introdujo amoniaco gaseoso en 2.0 mL de etanol para preparar una solución saturada y después se añadieron 0.10 g de 6-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboximidoato y 2.0 mL de etanol. Después de elevar la temperatura a temperatura ambiente, se dejó reposar la mezcla durante 17 horas. El producto sólido depositado se recolectó a través de filtración y se lavó con etanol. El residuo obtenido de esta forma se purificó con gel de sílice a través de cromatografía de columna [eluente: cloroformo :metanol = 10:1], se añadió etanol al producto purificado, y el producto se recolectó por filtración. De esta forma se obtuvieron 20 mg de 6-fluoruro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboximidamina . IR (KBr) cm"1: 3445, 3030, 1684 1H-NMR (DMSO-d6+D20) d: 8.26 ( 1H, d, J=8.5Hz ) Ejemplo 1-1 En 5.0 mL de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano se suspendió 1.0 g de 3-hidroxi-2-pircinacarboxamida . La suspensión se calentó bajo reflujo durante 30 minutos y se dejó enfriar, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 5.0 mL de dicloroetano en una atmósfera de gas de nitrógeno, se añadieron sucesivamente 3.11 g de ß-D-ribofuranosa-1-acetato-2, 3, 5-tribenzoato y 0.50 mL de cloruro esténico (IV), y la mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua, el pH se ajustó a 8 con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sólido, se filtró el precipitado, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna [eluente: acetato de etilo :metanol= 10:1], después se añadió éter de isopropilo, y la materia sólida se recolectó a través de filtración. Obteniendo de esta forma 0.41 g de benzoato de [ (2R, 3S, 4S, 5R) -5- [ 3- (aminocarbonilo) -2-oxo-1 (2H) -piracinilo] -3, 4bis(benzoiloxi) tetrahidro-2-furanilo] metilo como un producto sólido de color blanco.

IR {KBr) cm"1: 1734, 1685 XH-NMR (CDCl3)d: 4.6-5.1 (3H, m) , 5.8-6.2 (3H, m) , 6.39(lH,d, J=2.5Hz) , 7.2-8.2 ( 17H,m) , 8.95(lH,brs) Ejemplo 1-2 En 4 mL de metanol se disolvieron 0.37 g de benzoato de [ (2R, 3S, 4S, 5R) -5- [3- (aminocarbonilo) -2-oxo-1 (2H) -piracinilo] -3, 4-bis (benzoiloxi ) tetrahidro-2-furanilo]metilo . Mientras se enfrió la solución con hielo, se introdujo amoniaco gaseoso hasta la saturación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, y el solvente se retiró bajo presión reducida. Se añadió metanol al residuo, y se recolectó el precipitado a través de filtración para obtener 0.12 g de 4- [ (2R.3S. R.5R) -3, -dihidroxi-5- (hidroximetilo) tetrahidro-2-furanilo] -3-oxo-3, -dihidro-2-piracinacarboxamida como un producto sólido de color café claro. IR (KBr) cm"1: 1654 XH-NMR (DMSO-de)d: 3.73 (2H, dd, J=5.4 , 5.4Hz ) , 3.8-4.2 (3h,M) , 5.08 ( lh, brs) , 5.24 ( 1H, t , J=5.4Hz ) , 5.61(lH,brs) , 5.92(lH,s), 7.54 (1H, d, J=4.2Hz) , 7.71 (1H, brs) , 8.27 (lH,d, J=4.2Hz) , 8.30(lH,brs) Ejemplo 1-3 En 5.0 mL de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano se suspendieron 0.62 g de 3-hidroxi-2-piracinacarboxamida. La suspensión se calentó bajo reflujo durante una hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se retiró el solvente bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 2.0 mL de dicloroetano en, una atmósfera de gas de nitrógeno, al cual se añadió una solución a temperatura ambiente, en 3.0 mL de dicloroetano, de una mezcla de acetato de acetato de (2R,3R)-5-(acetiloxi)-2-[ (acetiloxi) metilo] tetrahidro-3-furanilo y (3S, 4R) -4, 6-bis (acetiloxi) tetrahidro-2H-piran-3-ilo preparado en alguna otra parte de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem., Vol. 28, No. 7, Páginas 904-910 (1985=, junto con 0.32 mL de cloruro de titanio (IV) . Después, añadiendo adicionalmente a esto 5.0 mL de dicloroetano, la mezcla obtenida de esta manera se agitó durante 17 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con 100 mL de cloroformo y 25 ml de solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, se filtró el precipitado, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, retirando el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna [eluente: acetato de etilo:metanol=10.1] para obtener 0.43 g de acetato de { (2R,3R)-3- (acetiloxi) -5- [3- (aminocarbonilo) -2-oxo-1 (2H) -piracinilo] tetrahidro-2-furanilo}metilo como un producto oleoso color café claro. IR (KBr) cm"1: 1735, 1685 1 H-NMR (CDCl3)d: 2.07(3H,s), 2.14(3H,s), 1.8-2.6(2H,m), 4.0-4.6(2H,m) , 5.0-5.4 ( 2H, m) , 6.33 (lH,d, J=5. Hz) , 6.64 ( 1H, brs ) , 7.76 ( 1H, d, J= .2Hz ) , 7.83(lH,d, J=4.2Hz) , 9.06(lH,brs) Ejemplo 1-4 En 2 ml de metanol se disolvieron 0.20 g de acetato de { (2R, 3R) -3- (acetiloxi) -5- [3- (aminocarbonilo) -2-oxo-l (2H) -piracinilo] tetrahidro-2-furanilo}metilo .

Mientras se enfría la solución con hielo, se añadieron 0.23 g de 28% de solución de metanol de metóxido de sodio, y se agitó durante 20 minutos. Después se añadieron 1.2 ml de 1 mil/L de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía de columna [eluente: cloroformo :metanol=10 : 1] para obtener 90 mg de 4-[ (4R, 5R) -4-hidroxi-5- (hidroximetilo) tetrahidro-2-furanilo] -3-OXO-3, 4-dihidro-2-piraxinacarboxamida como producto oleoso amarillo. IR (KBr) cm"1: 1684 1H-NMR (DMSO-de)d: 1.8-2.2 (2H,m) , 3.0- 4.4(4H,m), 5.40-5.20 (2H,m) , 6.13 ( 1H, d, J=5.9Hz) , 7.59(lH,d, J=4.2Hz) , 7.70 ( 1H, brs) , 7.92 ( 1H, d, j=4.2Hz ) , 8.45 (lH,brs) Ejemplo 1-5 Se trató 6-fluoro-3-hidroxi-2-piracinacarboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 para obtener benzoato de [ (2S, 3S, 4S, 5R) -5-[3- (aminocarbonilo) -5-fluoro-2-oxo-l (2H) -piracinilo] -3, 4-bis (benzoiloxi )tetrahidro-2-furanilo] metilo . IR (KBr) cm"1: 1726, 1690 ^-H MR (DMSO-de)d: 4.6-5.0 (3H, m) , 5.9-6.1 (2H, m) , 6.33(lH,s), 7.3-8.2 (17H,m) , 8.53(lH,brs) Ejemplo 1-6 En 2.0 mL de metanol se disolvieron 0.15 g de benzoato de [ (2S, 3S, 4S, 5R) -5- [ 3- (aminocarbonilo) -5-fluoro-2-oxo-l (2H) -piracinilo] -3, 4-bis (benzoiloxi) tetrahidro-2-furanilo]metilo. Después se añadieron 0.14 g de 28% de solución metabólica de metóxido de sodio y se agitó a temperatura helada durante 20 minutos y a partir de entonces a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se acidificó la mezcla de reacción con 0.75 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico y el solvente se retiró bajo presión reducida. Después de purificar el residuo a través de cromatografía de columna [eluente: cloroformo :metanol=5 : 1] , se añadieron isopropanol y . éter de dietilo y se recolectó el producto sólido a través de filtración para obtener 40 mg de 4- [ (2R, 3S, 4R, 5R) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetilo) tetrahidro-2-furanilo] -6-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxamida . IR (KBr) cm"1: 1686 Ejemplo 1-7 En 4 L de metanol se disolvieron 0.26 g de 6-cloro- - [2R, 3S, 4R, 5S) -3, 4. dihidroxi-5- (hidroximetilo) tetrahidro-2-furanilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo. Mientras se enfría la solución con hielo, se introdujo amoniaco gaseoso hasta la saturación. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora y después el solvente se retiró bajo presión reducida. A través de purificar el residuo obtenido de esta manera por cromatografía de columna [eluente : cloroformo : metanol=/ : 1] , se obtuvieron 0.06 g de 6-cloro-4- [ (2R, 3S, 4R, 5R) -3,4.dihidroxi-5- (hidroximetilo) tetrahidro-2-furanilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxamida como un producto sólido de color amarillo claro. IR (KBr) cm"1: 1693 En 1 ml de metanol se disolvieron 75 mg de 4-[4- (hidroximetilo) -2-ciclopenteno-l-ilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo. A temperatura ambiente, se añadió 25% de. una solución acuosa de amoniaco y se agitó durante 13 horas, y después se retiró el solvente bajo presión reducida. Se añadió isopropanol al residuo, y se recolectó el producto sólido a través de filtración para obtener 20 mg de 4-[4- (hidroximetilo) -2-ciclopenteno-l-ilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxamida como un producto sólido de color blanco. IR (KBr) cm"1: 1668 XH-NMR (DMSO-de) d: 1.2-3.8 ( 5H, m) , 4.92 ( 1H, brs ) , 5.8-6.1 (23H,m) , 6.2-6.4 ( 1H, m) , 7.4-8.1 (3H,m) , 8.20 (lH,brs) Ejemplo 1-9 En 5.0 mL de 80% solución acuosa de ácido acético se disolvieron 80 mg de 4- [ (4aR, 7R, 8aR) -2-fenilhexahidropirano [3, 2-d] [1,3] dioxano-7-ilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo. La solución se calentó a 80°C durante 2 horas y después se dejó enfriar, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 20 mL de agua y se lavó con éter de dietilo, y el agua se destilo desde la capa acuosa. El residuo obtenido de esta forma se disolvió en 4.0 mL de metanol, y se introdujo amoniaco gaseoso hasta la saturación a una temperatura helada. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta forma se purificó a través de cromatografía de columna [eluente: cloroformo:metanol=10: 1] para obtener 24 mg de 4-[ (3R, 5R, 6R) -5-hidroxi-6- (hidroximetilo) tetrahidro-2H-pirano-3-ilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxamida como un producto sólido. IR (KBr) cm"1: 3451, 1676 1H-NMR (DMSO-d6)d: 1.45-1.85 ( lH,m) , 2.10-2.30(lH,m), 2.95-4.05 (6H,m) , 4.47 ( 1H, t , J=5.6Hz ) , 4.83 (lH,d, J=5.4Hz) , 4.47 ( 1H, t, J=5.6Hz ) , 4.83 (lH,d, J=5.4Hz) , 5.20-5.30 ( lH,m) , 7.68 ( 1H, brs) , 7.80 (lH,brs) , 8.24 ( 1H, d, J=7. OHz) , 8.27 ( 1H, d, J=7. OHz) Ejemplo 1-10 Se trató 4- [ (4aR, 7S, 8R, 8aR) -8-hidroxi-2-fenilhexahidropirano [3, 2-d] [1,3] dioxano-7-ilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo de la misma manera que en el Ejemplo 1-9 para obtener 4- [ (3S,4R,5R, 6R) -4 , 5-dihidroxi-6- (hidroximetilo) tetrahidro-2H-pirano-3-ilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxamida . IR (KBr) cm"1: 3404.16780 XH-NMR (DMS0-d6) d: 3.42-3.67 (4H, m) , 3.95 (lH,dd, J=3.1, 13Hz) , 3.90-3.95 ( lH,m) , 4.02(lH,dd, J=3.7,13Hz), 4.56(lH,t, J=6.1Hz) ,4.68 ( 1H, q, J=4.8Hz ) , 4.75 (lH,d, J=6.1Hz) , 5.37 ( 1H, d, J=4.5Hz ) , 7.4 (lH,d, J=4.3Hz) , 7.66 ( 1H, brs ) , 8.21 ( 1H, d, J=4.3Hz ) , 8.34 (lH,brs) Ejemplo 1-11 Se trató 4- [ (3aS, 4R, 6R, 6aS) -6- ({ [bis (benciloxi ) fosforilo] oxi}metilo) -2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1, 3]dioxol-4-ilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-pir.acinacarboxilato de metilo de la misma manera que en el Ejemplo 1-7 para obtener fosfato dibencilo de { (3aS, 4S, 6R, 6aS) -6- [3- (aminocarbonilo) -2-oxo-l (2H) -piracinilo] -2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [l,3]dioxol-4-ilo]metilo. IR (KBr)cm _1: 1685, 1654 ^•H-NMR (CDC13) d: 1.35(3H,s), 1.59(3H,s), 4.00-4.65(5H,m), 4.80-5.40 (4H,m) , 5.93 ( 1H, d, J=2.2Hz ) , 6.15 (1H, brs) , 7.10-7.80 ( 10H, m) , 7.59 ( 1H, d, J=4.3Hz ) , 7.67 (lH,d, J=4.3Hz) , 9.15(lH,brs ) Ejemplo 1-12 En 3 mL de 90% de solución acuosa de ácido trifluoroacético se disolvieron 60 mg de fosfato dibencilo de { (3aS, 4S, 6R, 6aS) -6- [3- (aminocarbonilo) -2-oxo-1 (2H) -piracinilo] -2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3,4-d] [1, 3] dioxol-4-ilo]metilo a una temperatura helada. Después de agitar la solución obtenida de esta manera a la misma temperatura anterior durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas, se retiró el solvente bajo presión reducida. Se añadió éter dietilo al residuo obtenido de esta manera, se recolectó el producto sólido a través de filtración y se lavó con metanol. De esta manera, se obtuvieron 15 mg de fosfato de dihidrógeno de { (2R, 3R, S, 5R) -5- [3-(aminocarbonilo) -2-oxo-l (2H) -piracinilo] -3, 4-dihidroxitetrahidro-2-furanilo}metilo , como un producto sólido de color rojo claro. IR (KBr) cm _1 : 1654 ^-NMR (DMSO-de)d: 2.80-4.80 ( 9H,m) , 5.90-6.00(lH,m), 7.47 (lH,d, J=4.5Hz) , 7.68 ( 1H, brs ) , 7.97 (lH,d, J=4.5Hz) , 8.30(lH,brs) Ejemplo 1-13 En una mezcla de 2 mL de tetrahidrofurano y 1 L de agua se disolvieron 100 mg de fosfato dibencilo de { (3aS, 4S, 6R, 6aS) -6- [3- (aminocarbonilo) -2-oxo-l (2H) -piracinilo] -2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3,4-d] [1, 3] dioxol-4-ilo]metilo. Después de ajustar el valor de pH a 0.5 con 6 moles/L de ácido clorhídrico, de dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. La materia sólida depositada se recolectó por filtración y se lavó con etanol para obtener 40 mg de { (2S, 3R, S, 5R) -5- [3- (aminocarbonilo) -2-oxo-l (2H) -piracinilo] -3, 4- dihidroxitetrahidro-2-furanilo}metilo como un producto sólido. IR (KBr) cm _1 : 1676, 1660 XH-NMR (DMSO-de) d: 3.70-4.60 ( 5H, m) , 5.04 (2H,s), 5.12 (2H,s), 5.30-5.45(lH,m) , 5.71 (1H, d, J= .6Hz) , 5.85-6.00(lH,m), 7.10-7.60 (HH,m) , 7.76 ( 1H, brs) , 7.78 (lH,d, J=3.9Hz) , 8.30(lH,brs) Ejemplo 1-14 En 2.0 mL de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano se suspendieron 0.20 g de 3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboximidamida y 10 mg de sulfato de amonio. Bajo un caudal de gas de nitrógeno, se calentó la suspensión bajo reflujo durante 10 minutos. Después de añadir 9.0 mg de sulfato de amonio, se calentó la mezcla bajo reflujo durante 2 horas adicionales. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, y se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta forma se disolvió en 4.0 mL de acetonitrilo, añadiendo sucesivamente 0.46 g de ß-D-ribofuranosa-1, 2, 3, 5-tretraacetato y 0.34 mL de cloruro esténico (IV) y se agitó la mezcla obtenida de esta forma a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadieron 10 µL de ácido trifluoroacético y 1.0 mL de agua a la mezcla de reacción, y se retiró el solvente bajo presión reducida. Adicionalmente, la misma reacción anterior se repitió utilizando 0.5 g de 3-oxo-3, 4dihidro-2-piracinacarboximidamida . La mezcla de reacción obtenida de esta manera se unió con la mezcla de reacción obtenida anteriormente, y se purificó el producto a través de invertir la fase de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: acetonitrilo.: agua=l .4] para obtener 0.34 g de acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -2- [ (acetiloxi) metilo] -5- [3- [amino (imino) metilo] -2-oxo-l (2H) -piracinilo] tetrahidro-3-furanilo como un producto sólido de color amarillo claro. IR(KBr)cm -1: 3392, 1750, 1685 XH-NMR (CDCl3)d: 2.11(3H,s), 2.16(6H,s), 4.4-4.7(3H,m), 5.31 (lH,t,J=5. OHz) , 5.5-5.6 ( 1H, m) , 6.22 (lH,d,J=3. OHz) , 7.8-8.0 ( lH,m) , 8.1-8.3 ( lH,m) , 8.67 (1H, brs) , 10.45(2H,brs ) Ejemplo 1-15 A 5.0 mL de 25% de solución acuosa de amoniaco se añadieron 0.10 g de acetato de (2R, 3R, R, 5R) -4- (acetiloxi) -2-[ (acetiloxi) metilo] -5- [3- [amino (imino) metilo] -2-oxo-l (2H) -piracinilo] tetrahidro-3-furanilo a una temperatura helada, y la mezcla formada de esta manera se agitó a la misma temperatura anterior durante 2 horas. Después de añadir 4.9 mL de ácido acético a la mezcla de reacción, se retiró el solvente bajo presión reducida. Posteriormente, se repitió la misma reacción utilizando 20 mg de acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -2- [ (acetiloxi) metilo] -5- [3- [amino (imino) metilo] -2-oxo-l (2H) -piracinilo] tetrahidro-3-furanilo, y la mezcla de reacción obtenida de esta manera se unió con la mezcla de reacción obtenida anteriormente. La mezcla unida se purificó a través de una fase inversa de cromatografía de columna con gel de silicio [eluente: agua]. Al producto sólido obtenido de esta manera se añadieron 5.0 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico, y se retiró el solvente bajo presión reducida. Posteriormente, se añadieron 5.0 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico y el solvente se retiró bajo presión reducida. Se añadió etanol al residuo obtenido de esta manera, y se recolectó el producto sólido a través de filtración para obtener 30 mg de hidrocloruro de 4- [ (2R, 3R, 4S, 5R) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetilo) tetrahidro-2-furanilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboximidamida como un producto sólido de color amarillo claro. IR (KBr) cm x: 3374, 3281, 1690 1H-NMR (DMSO-de)d: 3.7-3.9 (2H,m) , 3.9-4.2 (3H, m) , 5.1-5.3(lH,m) , 5.3-5.6 ( 1H, m) , 5.6-5.8 ( 1H, ) , 5.90(lH,s), 7.86(lH,d, J=4.OHz) , 8.76 ( 1H, d, J=4. OHz ) , 9.44 (3H,brs) Ejemplo 1-16 En 2.0 mL de fosfato de trimetilo se suspendieron 0.11 g de 4- [ (2R, 3S, 4R, 5R) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetilo) tetrahidro-2-furanilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxamida. A una temperatura helada, se añadieron 0.11 mL de oxicloruro de fósforo, y se agitó a la misma temperatura anterior durante 2 horas. Después, se añadió una solución de 1.2 L de tributilamina y 0.56 g de fosfato de tributilamonio en 6.0 mL de dimetilformamida a la mezcla de reacción y se agitó a la misma temperatura anterior durante una hora. Después, se añadió 0.1 ol/mL de solución de carbonato de hidrógeno de tietilamonio a la mezcla de reacción y se permitió que la mezcla reposara a temperatura ambiente durante 12 horas. Se retiró el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido de esta forma se purificó a través de cromatografía de columna con intercambio de iones [eluente: 0.07 moles/mL de solución de carbonato de hidrógeno de trietilamonio] para obtener un fracción con contenido de sal de trietilamina de difosfato dehidrógeno de { (2R, 3S,4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonilo) -2-oxo-l (2H) -piracinilo] -3, 4-dihidroxitetrahidro-2-furanilo Jmetilo y una fracción con contenido de una sal de trietilamina de trifosfato de dihidrógeno de { (2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3-(aminocarbonilo) -5-fluoro-2-oxo-l (2H) -piracinilo] -3, 4-dihidroxitetra'f.idro-2-furanilo} -metilo, del cual se obtuvo 143 mg de un producto sólido y 113 mg de un producto sólido, respectivamente. De los 143 mg de la sal de trietilamina de difosfato dihidrógeno de { (2R,3S,4R,5R)-5-[3- (aminocarbonilo) -2-oxo-l (2H) -piracinilo] -3, 4-dihidroxitetrahidro-2-furanilo } metilo, se tomó una porción de 110 mg y se disolvió en 3.0 mL de metanol, al cual se añadió una solución de 0.28 g de perclorato de sodio en 7.5 mL de acetona. Se recolectó el producto sólido a través de centrifugación, y se lavó con acetona para obtener 64 mg de sal de sodio de difosfato de dihidrógeno de { (2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3-(aminocarbonilo) -2-oxo-l (2H) -piracinilo] -3, 4-dihidroxitetrahidro-2-furanilo}metilo como un producto sólido de color blanco. IR (KBr) cm t 3418, 1682, 1236, 983, 905 XH-NMR (D20)d: 4.2-4.5 (5H,m) , 6.12(lH,s), 7.83 (lH,d, J=3.7Hz) , 8.35 ( 1H, d, J=3.7Hz) Ejemplo 1-17 De 113 mg de la sal de trietilamina de trifosfato de dihidrógeno de { (2R, 3S , 4R, 5R) -5- [ 3-{aminocarbonilo) -2-oxo-l (2H) -piracinilo] -3, 4-dihidroxitetrahidro-2-furanilo} metilo obtenida en el Ejemplo 1-16, se tomó una porción de 46 mg y se disolvió en 1.0 mL de metanol, al cual se le añadió una solución de 92 mg de perclorato de sodio en 5.0 mL de acetona. Se recolectó el producto sólido por centrifugación y se lavó con acetona para obtener 21 mg de sal de sodio de trifosfato de dihidrógeno de { (2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonilo) -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -piracinilo] -3, 4-dihidroxitetrahidro-2-furanilo} metilo. IR (KBr)cm _1: 3436, 1692, 1284, 1103, 997 XH-NMR (D20)d: 4.2-4.5 ( 5H,m) , 6.14(lH,s), 7.85 (lH,d,J=3. OHz) , 8.36 ( 1H, d, J=3. OHz) Ejemplo 1-18 Bajo un caudal de gas de nitrógeno, se suspendieron 5.3 g de 6-fluoro-3-hidroxi-2-piracinacarboxamida en 53 ml de acetonitrilo. Después, se añadieron 8.4 mL de N, O-bis (trimetilsililo) acetamida a una temperatura helada, y la mezcla obtenida de esta forma se mezcló a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Mientras se enfriaba la mezcla de reacción con hielo, se preparó una solución de 9.4 g de acetato de (2R,3R,4R) -4, 5-bis (acetiloxi) -2- (hidroximetilo) -tetrahidro-3-furanilo preparado en otra parte de acuerdo con el procedimiento mencionado en Carbohydr . Res., Vol. 203, No. 9, Páginas 324-329 (1990) se añadieron sucesivamente 53 mL de acetonitrilo y 7.2 mL de cloruro estánico (IV) a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de 100 mL de 700 Ml de acetato de etilo y 300 mL de solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Todas las capas orgánicas se unieron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se retiró el solvente con presión reducida. El residuo se disolvió en 200 mL de metanol, se añadió 100 mL de 80% solución acuosa de ácido acético, y la mezcla obtenida de esta forma se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiró el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: cloroformo:metanol=40 : 1] , se añadieron cloroformo y éter de isopropilo, y el producto sólido se recolectó por filtración para obtener 9.3 g de acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -2- [3- (aminocarbonilo) -5-fluoro-2-oxo-l (2H) -piracinilo] -5- (hidroximetilo) tetrahidro-3-furanilo como un producto sólido de color amarillo claro. IR (KBr) cm 1 : 3411, 1752, 1686 1H-NMR (DMSO-de)d: 2.04 (3H,s), 2.10(3H,s), 3.64 (lH,ddd, J=2.5,5.0, 13Hz) , 3.86 ( 1H, ddd, J=2.5, 5.0,13Hz), 4.29(lH,d, J=6.0Hz) , 5.35 ( 1H, t , J=6.4Hz ) , 5.49 (lH,dd, J=3.0,5.0Hz) ,5.65 ( 1H, t, J=5. OHz ) , 6.11 (lH,d,J=3. OHz) , 7.96(lH,brs) , 8.42 ( 1H, d, J=5. OHz ) , 8.49(lH,brs) Ejemplo 1-19 Bajo un caudal de gas de nitrógeno, se trataron 1.5 g de acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -2- [3- (aminocarbonilo) -5-fluoro-2-oxo-l (2H) -piracinilo] -5- (hidroximetilo) -tetrahidro-3-furanilo y 0.84 g de lH-tetrazol en 30 mL de acetonitrilo. Mientras se enfría la solución con hielo, se añadió una solución de 1.4 mL de fosforamidita de diisopropilo de dialilo en 20 mL de acetonitrilo y se agitó durante 20 minutos. Después se añadió una solución de 1.4 g de ácido m-cloroperbenzóico en 10 mL de acetonitrilo a la reacción de mezcla y se agitó durante 10 minutos. Después, se añadieron 60 mL de acetato de etilo en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción obtenida de esta forma se vació en 60 mL de agua, se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo con 90 mL de acetato de etilo. Todas las capas orgánicas se unieron, añadiendo 30 mL de agua, ajustando el pH a 8 con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y la capa acuosa se rechazó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: cloroformo:metanol= 40:1] para obtener 1.3 g de acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4-(acetiloxi)-2-[3- (aminocarbonilo) -5-fluoro-2-oxo-l (2H) -piracinilo] -5- ( { [bis (viniloxi) fosforilo] oxi }metilo) tetrahidro-3-furanilo como un producto sólido color amarillo . IR {KBr) crtfl: 3403, 1753, 1694, 1244, 1024 1H-NMR (CDCl3)d: 2.11(3H,s), 2.15(3H,s), 4.32-4.35{lH,m), 4.47-4.52 ( 2H,m) , 4.58-4.64 (4H,m) , 5.27 (2H,dt,J=l. O, 10.5Hz) , 5.37-5.44 { 4H,m) , 5.90-6.00{2H,m , 6.28 (lH,d,J=4. OHz) , 6.32 ( 1H, brs ) , 7.99 (lH,d,J=6. OHz) , 9.02(lH,brs) Ejemplo 1-20 , En 4.0 mL de methanol se disolvieron 0.23 g de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -2- [3- (aminocarbonilo) -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -piracinilo] -5- ( { [bis (viniloxi) -fosforilo] oxi }metilo) tetrahidro-3-furanilo . Mientras se enfría la solución con agua, se añadió una solución de 28% de metóxido de sodio, y se agitó durante 5 minutos. En seguida, se añadieron 0.15mL de ácido acético, y se retiró el solvente bajo presión reducida. Por otro lado, se reaccionó 1.0 g de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4- (acetiloxi) -2- [3- (aminocarbonilo) -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -piracinilo -5- ( { [bis (viniloxi) fosforilo] oxi}metilo) -tetrahidro-3-furanilo de la misma manera que la anterior. Ambas mezclas de reacción se unieron y se purificaron por cromatografía de columna de gel de sílice [eluente: cloroformo:metano=40: 1] . De esta manera, se obtuvieron 0.35 g de fosfato divinilo de { (2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonilo) -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -piracinilo] -3, 4-dihidroxitetrahidro-2-furanilo} metilo como un producto sólido de color amarillo.

IR {KBr) cm _1: 3417, 1684, 1264, 1025, 1000 1H-NMR (DMSO-de, D20)d: 3.1-4.7 ( 10H, m) , 5.1-5.5 ( 4H, m) , 5.7-6.2(2H,m),7.94(lH/d,J=6.0Hz) Ejemplo 1-21 En una mezcla de 8.2 mL de metanol y 8.2 mL de tetrahidrofurano se disolvieron 0.82 g de fosfato divinilo de { (2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonilo) -5-fluoro-2-oxo-l (2H) -piracinilo] -3, 4-dihidroxitetrahidro-2-furanilo}metilo bajo un caudal de gas de nitrógeno. Después de añadir 0.11 g de paladio de tetracis-trifenilfosfina (0) y 0.28 g de trifenilfosfina sucesivamente, la mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Mientras se enfrió la mezcla de reacción con hielo, se añadió sucesivamente una solución de 0.68 mL de ácido fórmico en 1.9 mL de tetrahidrofurano y una solución de 0.25 mL de n-butilamina en 8.2 mL de tetrahidrofurano. La mezcla obtenida de esta manera se agitó de 30-35°C durante una hora y después de 40-45°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mL de agua, y se retiró el solvente orgánico bajo presión reducida. La solución acuosa obtenida de esta manera, se lavó con 20 mL de cloroformo, y se extrajeron los lavados con 30 L de agua. Todas las capas acuosas se unieron, y se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de fase inversa de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente ¡agua] . Así, se obtuvieron 0.29 g de sal de n-butilamina de fosfato de dihidrógeno de { (2R, 3S, 4R, 5R) -5- [3- (aminocarbonilo) -5-fluoro-2-oxol (2H) -piracinilo] -3, -dihedroxitetrahidro-2-furanilo}metilo como un producto sólido de color amarillo. IR (KBr) cm -1: 3382, 1685, 1183, 1110 XH-NMR (DMSO-de)d: 0.75-0.90 (3H, m) , 1.25-1.40 ( 2H,m) 1.45-1.70(2H,m) , 2.70-2.80 (2H,m) , 3.3-4.7 ( 9H,m) , 5.33 (lH,d, J=10Hz) , 5.42 ( 1H, d, J=17Hz ) , 5.90 ( 2H, brs ) , 7.95 (lH,brs) , 8.34 ( 1H, d, J=5. OHz) , 8.63(lH,brs) Ejemplo 1-22 En una mezcla de 4.2 mL de acetonitrilo y 8.4 mL de N, N-dimetilformamida se suspendieron 0.21 g de sal den-butilamina de fosfato de dihidrógeno de [ (2R, 3S, 4R, 5R) -5-[3- (aminocarbonilo) -5-fluoro-2-oxo-1 (2H) -piracinilo] -3, 4-dihidroxitetrahidro-2-furanilo}metilo. Después, 0.15 g de N,N-carbonildiimidazol se añadieron y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. En seguida, se añadieron 19 µL de metanol a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió una solución de 0.86 g de pirofosfato de tri-n-butilaminio en 2.0 mL de N. N-dimetilfluoramida y se agitó durante 14 horas adicionales. Se retiró el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con intercambio de ; iones [eluente: 0.10 mol/L solución de carbonato de hidrógeno de trietilamonio] y a través de cromatografía de columna en fase inversa [eluente: agua], sucesivamente. Para obtener de esta manera el producto sólido se añadieron 0.90 mL de metanol y una solución de 0.17 g de perclorats de sodio en 4.5 mL de acetona, sucesivamente. Se recolectó el precipitado a través de centrifugación y después se lavó con acetona para obtener 60 mg de sal de sodio de de trifosfato de dihidrógeno de { (2R, 3S, 4R, 5R) -5- [ 3- (aminocarbonilo) -5-fluoro-2-oxo-l (2H) -piracinilo] -3, 4-dihidroxitetrahidro-2-furanilo] metilo como un producto sólido de color amarillo. IR {KBr) cm _1: 3422, 1686, 1252, 1108 1H-NMR (D20) d: 4.3-4.5 (5H, m) , 6.09(lH,s), 8.41 (lH,d, J=5.1Hz) Ejemplo 1-23 Se trató un benzoato de (2R, 3S, 4S) -5-(acetiloxi) -2- [ (benzoiloxi) metilo] -4-fluorotetrahidro-3-furanilo preparado de acuerdo con WO93/10137 de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 para obtener benzoato de (2R, 3S, 4S, 5R) -5- [3- (aminocarbonilo) -2-oxo-l (2H) -piracinilo] 4-2- [ (benciloxi) metilo] -4-fluorotetrahidro-3-furanilo . IR (KBr) cm"1: 3422, 1718, 1685 XH-NMR (CDCl3)d: 4.1-6.2 ( 6H, m) , 7.3-8.2 ( 12H, m) , 8.1-8.3(1H, m) ,8.8-9.1 (2H,m) .

Ejemplo 1-24 Se trató un benzoato de (2R, 3S, 4S, 5R) -5- [3-(aminocarbonilo) -2-oxo-l (2H) -piracinilo] 4-2-[ (benciloxi) metilo] -4-fluorotetrahidro-3-furanilo se trató de la misma manera que en el Ejemplo 1-6 para obtener 4- [ (2R, 3S, 4S, 5R) -3-fluoro-4-hidroxi-5- (hidroximetilo) tetrahidro-2-furanilo] -3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinecarboxamida . IR (KBr)cm _1: 3376, 1684, 1654 XH-NMR (CDCl3,CD30D)d:3.7-4.4 (4H,m) , 4.96(lH,dd, J=4.0, 52Hz), 6.22 (lH,d, J=16Hz) , 7.76 ( 1H, d, J=4. OHz ) , 8.42(1H, d,J=4.0Hz) Ejemplo de Referencia II-l En una mezcla de 14 mL de 12 moles/L de ácido clorhídrico y 14 mL de tetrahidrofurano se suspendió en 8.0 de 3-amino-6-cloro-2-piracinecarboxilato de metilo. Después de añadir 5.9g de nitrito de sodio de 5-12°C, la mezcla obtenida de esta forma se agitó a una temperatura helada durante 50 minutos. Después se suspendieron 8.4 g de cloruro cúprico (I) en 6 moles/L de ácido clorhídrico y se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de 100 mL de acetato de etilo y 100 L de agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó sucesivamente con 50 mL de agua y 50 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía con gel de sílice [eluente: n-hexano: acetato de etilo= 6:1] para obtener 6.0 g de 63,6-bicloro-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto oleoso incoloro. IR (neat) cm"1: 1747 XN-NMR (CDCl3)d: 4.04(3H,s), 8.54(lH,s) Ejemplo de Referencia II-2 En 10 L de metanol se disolvieron 2.0 g de 3, 6-bicloro-2-piracinacarboxilato de metilo. Después se añadió una solución acuosa de 10.2 mL de 1 mol/l de hidróxido de sodio a una temperatura helada y se agitó a una temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de 100 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó sucesivamente con 50 mL de agua y 50 mL de solución acuosa saturada de, cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta forma se lavó con hexano para obtener 1.6 g de ácido 3, 6-bicloro-2-piracinacarboxílico como un producto sólido de color blanco. IR (KBr cm"1: 1718 XH-NMR (DMSO-de)d: 2.50(lH,s), 8.84 (lH,s) Ejemplo de Referencia II-3 En 1.2 L de 97% de ácido sulfúrico se añadieron y disolvieron 208.0 g de 3-hidroxi-2-piracimacarboxamida, mientras se mantuvo la solución de 10-25°C al enfriarla con hielo. A la solución obtenida de esta manera se añadieron 185.0 g de nitrato de potasio a 30-35°C, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después a 40°C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a 20°C, se vació dentro de 6 L de agua helada y se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y la materia depositada se recolectó a través de filtración lavándose con dos porciones de 500 mL de agua. El producto sólido obtenido de esta manera se suspendió en 1 L de agua, se ajustó el pH a 1.5 con 5 moles/L de solución acuosa de hidróxido de sodio, y después la materia sólida se recolectó por filtración. El sólido se lavó sucesivamente con 500 mL de agua y 500 mL de acetona para obtener 180.0 g de 3-hidroxi-6-nitro-2-?iracinacarboxamida como un producto sólido. IR (KBr) cm"1: 1707, 1685, 1654 XH-NMR (DMSO-de)d: 5.60 ( 1H, brs ) , 8.10 ( 1H, brs ) , 8.35 (lH,brs) , 8.96 (lH,s) Ejemplo de Referencia II-4 A 400 mL de oxicloruro de fósforo se añadieron 88.7 g de 3-hidroxi-6-nitro-2-piracinacarboxamida de 55-60°C. Después de reaccionar la mezcla a la misma temperatura anterior durante 15 minutos, se añadieron por goteo 150 mL de piridina al mismo de 40-60°C. La mezcla de reacción se agitó primero a 60°C durante una hora, después a 80°C durante una hora y finalmente a 100°C durante 4 horas, mezclando con 600 mL de tolueno y después regresando a temperatura ambiente. Después de filtrar el precipitado depositado, el filtrado se concentró para secarse bajo presión reducida. Al residuo obtenido de esta manera se añadieron 500 mL de tolueno y 1 L de agua sucesivamente, la mezcla obtenida de esta manera se agitó a 40°C durante 30 minutos, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó primero con dos porciones de 500 mL de agua y después con una porción de 200 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía con gel de sílice [eluente: n-hexano: tolueno=l : 1] para obtener 64.5 g de 3,6-bicloro-2-piracinacarbonitrilo como producto sólido. IR {KBr) cm"1: 2236, 2252 XH-NMR (CDCl3)d: 8.60(lH,s) Ejemplo de Referencia II-5 En 1.19 L de agua se disolvieron 80.0 g de 3-hidroxi-6-nitro-2-piracinecarboxamida y 47.5 g de hidróxido de sodio. Después de calentar bajo reflujo durante 1.5 horas, se añadieron 400 mL de etanol a 40°C y se agitó durante 30 minutos, y después se añadieron 400 mL de etanol a 30°C y se agitó durante 30 minutos. Después de añadir 400 mL de etanol adicionalmente a 20°C, la mezcla se enfrió a 10°C y la materia depositada se recolectó a través de filtración. La materia recolectada se lavó con 160 mL de etanol y se secó a 40°C durante 15 horas para obtener 78.8 g de producto sólido. El producto sólido (78.5 g) se suspendió en 1.5 L de metanol, en el que se introdujo gas de cloruro de hidrógeno seco durante una hora hasta la saturación. La mezcla se calentó bajo reflujo durante una hora y se enfrió, la sal depositada se filtró y el filtrado se concentró hasta secarse bajo presión reducida. Se añadió etanol (500 mL) al residuo y se concentró hasta secarse bajo presión reducida, y el residuo se lavó con 250 L de alcohol de isopropilo para obtener 48.8 g 6-nitro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo como producto sólido. IR (KBr) cm"1: 1736 1H-NMR (CDCl3)d: 2.45 ( 1H, brs ) , 3.87(3H,s), 8.98(lH,s) Ejemplo de Referencia II-6 En 2.0 L de dioxano se suspendieron 48.7 g de 6-nitro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo que se añadió sucesivamente a 42.4 mL de N-metilodiisopropilamina y 9.9 mL de metanol. En seguida, se añadieron 122 mL de una solución de 2.0 moles/L de trimetilsilidiazometano en hexano a temperatura ambiente, la mezcla obtenida de esta forma se agitó a la misma temperatura anterior durante 15 horas, y el solvente se retiró bajo presión reducida. Entonces, se añadieron 500 mL de acetato de etilo y 250 mL de agua al residuo obtenido anteriormente, se ajustó el pH a 1.5 con 6 moles/L de ácido clorhídrico, y se separó la capa orgánica. La capa acuosa restante se extrajo con dos porciones de 200 mL de acetato de etilo. Todas las capas orgánicas se unieron, se lavaros sucesivamente con 200 ml de agua y 200 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio se secaron en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía con gel de sílice [eluente: n-hexano : acetato de etilo=2:l] para obtener 24.3 g de metoxi-6-nitro-2-piracinacarboxilato de metilo como producto sólido. IR (KBr) cm"1: 1729 ^-H-NMR (DMSO-de) d: 4.03(3H,s), 4.22(3H,s), 9.25(lH,s) Ejemplo de Referencia II-7 A temperatura ambiente bajo una presión de 1 atmósfera, se introdujo gas de hidrógeno a una mezcla de 24.3 de 3-metoxi-6-nitro-2-piracinacarboxilato de metilo, 480 mL de ácido acético y 1.2 g de carbonato de paladio-calcio envenenado con plomo hasta que la mezcla no mostrara más absorción de hidrógeno. Después de filtrar la materia insoluble de la mezcla de reacción, se retiró el solvente bajo presión reducida, y el producto sólido obtenido de esta manera se lavó co? acetato de etilo y éter de dietilo. De esta manera se obtuvieron 15.0 g de 6-amino-3-metoxi-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto sólido. Además, se retiró el solvente del filtrado bajo presión reducida para obtener un producto sólido, y el producto sólido se lavó con acetato de etilo para obtener 2.3 g de 6-amino-3-metoxi-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto sólido. IR (KBr) cm"1: 1717 1H-NMR (CDCl3)d: 3.97(3H,s), 3.99(3H,s), 4.38/2H,brs) , 7.79(lH,s) Ejemplo de Referencia II-8 En 80 mL de tetrahidrofuroano se disolvieron 4.0 g de 3-amino-6-bromo-2-piracinacarbonitrilo sintetizado de acuerdo con el procedimiento mencionado en la Patente estadounidense No, 3341540. Mientras se enfrió la solución con hielo, se añadieron sucesivamente 1.2 g de 60% de hidruro de sodio y 2.8 mL de cloruro de benzoilo, y adicionalmente se añadieron 0.8 g de 60% de hidruro de sodio. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura helada durante una hora y a partir de esto a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadieron 0.4 g de 60% de hidruro de sodio adicionales, y la mezcla formada de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción con hielo, se vació la mezcla en una mezcla líquida consistente de 50 mL de acetato de etilo y 100 mL de agua, y se ajustó el pH a 5 con 6 moles/L de ácido clorhídrico. La materia depositada se recolectó por filtración, y el residuo obtenido de esta forma se disolvió en una mezcla de 50 mL de acetato de etilo y 100 mL de tetrahidrofurano, tratado con carbón activado, y filtrado, después de lo cual el solvente se redujo bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se lavó con éter de diisopropilo para obtener 1.7g de N- (5-bromo-3-ciano-2-piracinilo) -benzamida como un producto sólido de color amarillo claro. Además se separó la capa orgánica del filtrado obtenido anteriormente, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, tratado con carbón activado y secado en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se lavó con éter de diisopropilo para obtener 2.9 g de N- (5-bromo-3-ciano-2-piracinilo) -benzamida como un producto sólido de color amarillo. IR (KBr) cm"1: 2238, 1667 XH-NMR (CDCl3)d: 7.41-7.64 (3H, m) , 8.04-8.15(2H,m), 8.76(lH,s), 11.31 ( 1H, brs) Ejemplo de Referencia II-9 En 10 mL de tetrahidrofurano se disolvieron 0.50 g de 3-amino-6-bromo-2-piracinacarbonitrilo . Después de añadir 0.15 g de 60% de hidruro de sodio, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de añadir sucesivamente 0.15 g de 60% de hidruro de sodio, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, 0.7 mL de bicarbonato de di-t-butilo y 0.10 g de 60% de hidruro de sodio se añadieron exitosamente, y la mezcla formada de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de líquido consistente de 30 mL de acetato de etilo y 60 mL de agua, se ajustó el pH a 5 con 2 moles/L de ácido clorhídrico, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano :acetato de etilo= 5:1] para obtener 0.30 g de t-butilo 5-bromo-3-ciano-2-piracinilacarbamato como un producto sólido de color blanco. IR (KBr) cm"1: 2239, 1708 XH-NMR (CDC13 + DMSO-d6)d: 1.57 (9H,s), 7.41 (1H, brs) , 8.62{lH,s) Ejemplo de Referencia 11-10 En 10 mL de dimetilformamida se disolvió 1.0 g de 3, 6-bicloro-2-piracinacarbonitrilo. Después se añadió 0.7g de hidroquinona y 1.74 g de carbonato de potasio, la mezcla obtenida de esta forma se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de 10 mL de acetato de etilo y 30 mL de agua, el pH se ajustó a 7 con 2 moles/L de ácido clorhídrico, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano : acetato de etilo=3:l] para obtener 1.0 g de 6-cloro-3- ( 4-hidroxifenoxi) -2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido de color amarillo. IR (KBr) cm"1: 3384,2250 1H-NMR (CDCl3)d: 6.82-7.05 ( 4H,m) , 8.27(lH,s), 8.88 (lH,s) Ejemplo de Referencia 11-11 En 15 ml de dimetilformamida se disolvieron 1.5 g de 3, 6-bicloro-2-piracinacarbonitrilo . Después de añadir 1.2 g de 4-metoxifenol y 1.8 g de carbonato de potasio, la mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una mezcla de 20 mL de acetato de etilo y 60 mL de agua se añadió a la mezcla de reacción, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta forma se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano : acetato de etilo=5:l] para obtener 21.6 g de 6-cloro-3- (4-metoxifenoxi ) -2-piracinacarbonitrilo como producto sólido de color amarillo. IR (KBr) cm"1: 2236 aN-NMR (CDCl3)d: 3.83(3H,s), 6.95 (2H, d, H=9.2Hz) , 7.11 (2H,d, J=9.2Hz) , 8.26(lH,s) Ejemplo de Referencia 11-12 En 25 mL de dimetilformamida se disolvieron 2.5 g de 3, 6-bicloro-2-piracinacarbonitrilo . Después de añadir 3.2 g de 4- (benciloxi) fenol y 3.0 g de carbonato de potasio, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una mezcla de 25 ml de acetato de etilo y de 100 mL de agua a la mezcla de reacción, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. Se añadió éter de diisopropilo al residuo, se filtró la materia insoluble, y el filtrado se concentró. El residuo obtenido de esta manera se lavó con n-hexano para obtener 3.84 g de 3-[(4- (benciloxi) fenoxi) ] -6-cloro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido de color café claro. IR (KBr) cm"1: 2238 1H-NMR (CDCl3)d: 5.12(2H,s), 7.03-7.48 ( 9H,m) , 8.65 (lH,s) Ejemplo de Referencia 11-13 En 8 mL de dimetilformamida se disolvieron 0.4 g de 6-cloro-3- (4-hidroxifenoxi) -2-piracinacarbonitrilo . Después de añadir 0.5 ml de yodometano y 0.89 g de carbonato de potasio, la mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente, durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a la mezcla de 10 mL de acetato de etilo y 30 mL de agua y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, enseguida se retiró el solvente bajo presión reducida. De esta manera se obtuvieron 0.43 g de 6-cloro-3- (4-metoxifenoxi) -2-piracinacarbonitrilo como un producto de color amarillo-café. IR (KBr) cm -1 : 2236 ^•H-NMR (CDCl3)d: 3.83(3H, s), 6.95 (2H, d, J=9.2Hz) , 7.11(2H,d, J=9.2Hz) , 8.26{lH,s) Ejemplo de Referencia 11-14 En 5 mL de acétalo de dimetilo de dimetilformamida se disolvieron en 1.0 g de 3-amino-6-bromo-2-piracinacarbonitrilo. La solución se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se regresó a temperatura ambiente, y se añadió una mezcla de 5mL de n-hexano y 5 mL de éter de diisopropilo y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El precipitado depositado se recolectó a través de filtración y se lavó con una mezcla de 5 mL de n-hexano y 5 mL de éter de diisopropilo para obtener 1.0 g de N' - (5-bromo-3-ciano-2-piracinilo) -N, N-dimetiliminoformamida como un producto sólido de color amarillo-café . IR (KBr) cm"1: 2234 XH-NMR (CDCl3)d: 3.21(6H, s), 8.32(lH,s), 8.60 (lH,s) Ejemplo de Referencia 11-15 En 50 mL de N,N-dimetilformamida se disolvieron en 10.0 g de 3, 6-bicloro-2-píracinacarbonitrilo . Después de añadir 6.49 mL de tiofenol y 11.91 g de carbonato de potasio sucesivamente, la mezcla obtenida de esta manera se agitó a 40°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de 100 mL de acetato de etilo y 100 mL de agua, y se ajustó el pH a 2 con 6 moles/L de ácido clorhídrico. Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente : tolueno :n-hexano=l : 3] para obtener 3.80 g de 6-cloro-3- (fenilsulfañilo) -2-piracinacarbonitrilo como un producto oleoso de color amarillo claro. IR (neat) cm _1: 2238 XH-NMR (CDCl3)d: 7.00-7.70 (5H,m) , 8.39(lH,s) Ejemplo II-l (a) En 20 mL de acetonitrilo se disolvieron 2.0 g de 3, 6-dicloro-2-piracincarboxilato de metilo. Después de añadir 2.8 g de fluoruro de potasio y 0.51 g de 18-crown-6-éter, la mezcla obtenida de esta manera se calentó bajo reflujo durante 9.5 horas en una atmósfera de gas de nitrógeno. Después de enfriar, se retiró el solvente bajo presión reducida, y el residuo se purificó a través de cromatografía con gel de sílice [eluente: n-hexano: acetato de etilo=15:l] para obtener 1.1 g de metilo 3, 6-difluoro-2-piracinacarboxilato como un producto oleoso incoloro. IR (neat) cm"1 : 1743 1H-NMR (CDCl3)d: 4.05(3H,s), 8.28 { 1H, dd, J=l .6Hz, 8.4Hz) (b) En 2.0 mL de cloruro de metileno se suspendieron 0.2 g de ácido 3, 6-dicloro-2-piracinacarboxílico. Después se añadieron sucesivamente 0.001 mL de N,N-dimetilformamida y 0.14 mL de cloruro oxalilo a temperatura helada, y la mezcla formada de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró para secarse bajo presión reducida y después se disolvió en 3.0 mL de acetonitrilo. Después, se añadieron 0.3 g de fluoruro de potasio y 0.056 g de 18-crown-6-éter y la mezcla formada de esta manera se agitó a 60°C durante 2.5 horas en una atmósfera de gas de nitrógeno. La mezcla de reacción se vació en 3.0 mL de metanol, se filtró la materia insoluble y después el filtrado se concentró para secado bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía con gel de sílice feluente: n-hexano: acetato de etilo=9:l] para obtener 0.15 g de 3, 6-difluoro-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto oleoso incoloro. Las propiedades físicas de este compuesto coinciden con las del compuesto obtenido en el Ejemplo II-l (a) .

Ejemplo II-2 En 3.0 mL de N, -dimetilformamida se disolvieron 0.3 g de 3, 6-difluoro-2-piracinacarboxilato demetilo. Después de añadir 0.16 g de acetato de sodio a una temperatura helada, la mezcla obtenida de esta manera se agitó a 50°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de 50 mL de acetato de etilo y 30 mL de agua, y se separó la capa orgánica. La fase acuosa restante se extrajo con tres porciones de 25 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se unieron, se lavaron sucesivamente con 15 mL de agua y 15 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron en sulfato de magnesio anhidro, y se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía con gel de sílice [eluente: n-hexano: acetato de etilo=l:2] para obtener 0.03 g de 6-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto sólido incoloro. IR KBr cm _1 : 1677 1H-NMR (CDCl3)d:4.0 9(3H,s), 8.35 (1H, d, J=8.3Hz) , ll.l(lH,brs) Ejemplo II-3 (a) En 1.1L de sulfóxido de dimetilo se suspendieron 90.1 g de 3, 6-bicloro-2-piracinacarbonitrilo. Después de añadir 180.5 g de fluoruro de potasio y 66.8 g de bromuro de tetra-n-butilaminio, se agitó la mezcla de 50-55°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se regresó a temperatura ambiente y se añadió a una mezcla de 1.1 L de acetato de etilo y 2.2 L de agua, y se separó la capa orgánica, se ajustó el pH a 2.5 con 1 mol/L de ácido clorhídrico, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía con gel de sílice [eluente: n-hexano: acetato de etilo=10:l] para obtener 58.3 g de 3, 6-bifluoro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido incoloro. IR (KBr) cm _1 : 2250 XH-NMR (CDCl3)d: 8.34 ( 1H, dd, J=l .3 , 7.9Hz ) Ejemplo II-3 (a) En 1.1 de sulfóxido de dimetilo se suspendieron 90.1 g de 3, 6-bicloro-2-piracinacarbonitrilo . Después de añadir 180.5 g de fluoruro de potasio y 66.8 g de bromuro de tetra-n-butilamonio, se agitó la mezcla de 50-55°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se regresó a temperatura ambiente y se añadió a una mezcla de 1.1 L de acetato de etilo y 2.2 L de agua, y se separó la capa orgánica. El agua (ÍL) se añadió a la capa orgánica, se ajustó el pH a 2.5 con 1 mol/L de ácido clorhídrico, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se retiró el solvente, bajo presión reducida. Se purificó el residuo a través de cromatografía con gel de sílice [eluente: n-hexano: acetato de etilo=10:l] para obtener 58.3 g de 3,6-difluoro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido incoloro. IR (KBr) cm ~x : 2250 XH-NMR (CDCl3)d: 8.34 ( 1H, dd, J=l .3, 7.9Hz ) (b) En 4 mL de sulfóxido de dimetilo se disolvieron 0.40 g de 6-fluoro-3- (fenilsulfonilo) -2-piracinacarbonitrilo . Después de añadir 0.44 g de fluoruro de potasio y 0.10 g de bromuro de tetra-n-butilamonio sucesivamente, la mezcla obtenida de esta manera se agitó a 60°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio de anhidro, y se retiró el solvente bajo presión reducido. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano: acetato de etilo=20:l] para obtener 0.6 g de 3, 6-difluoro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido incoloro.

Ejemplo II-4 En una mezcla de 570 mL de 12 mol/L de ácido clorhídrico y 57 mL de tetrahidrofurano se suspendieron 57.3 g de 3, 6-difluoro-2-piracinacarbonitrilo . La suspensión se agitó de 30-35°C durante 6.5 horas. La mezcla de reacción se concentró para secarse bajo presión reducida, se añadieron 100 mL de etanol, y después el solvente y el ácido clorhídrico se retiraron bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se lavó con etanol y éter de diisopropilo para obtener 53.7 g de 3, 6-difluoro-2-piracinacarboxamida como un producto sólido incoloro. IR (KBr) cm"1: 1708, 1692 1H-NMR (DMSO-de)d: 8.00 (1H, brs ) , 8.25 ( 1H, brs ) , 8.57 (lH,dd, J=1.7, 8.1Hz) Ejemplo II-5 (a) En 10 mL de N, N-dimetilformamida se disolvió 1.0 g de 3, 6-difluoro-2-piracinacarbonitrilo . En una temperatura helada, se añadieron y se agitaron 0.64 g de acetato de sodio durante 6 horas. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua, se ajustó el pH a 1.5 con 6 moles/L de ácido clorhídrico y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía con gel de sílice [eluente: n-hexano:acetato de etilo=l:l] para obtener 0.45 g de 6-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido color amarillo. IR (KBr) cm"1: 2238, 1655 1H-NMR (DMSO-d6)d:8.a52 (lH,d, J=7.6Hz) , 12.70 (lH,brs) (b) en 10 mL de tolueno se disolvió 1.0 g de 3- {benciloxi) -6-fluoro-2-piracinacarbonitrilo . Después se añadieron 0.64 g de cloruro de aluminio a la solución a temperatura helada, y la mezcla formada de esta manera se agitó a la temperatura ambiente a la mezcla de reacción, se separó la capa acuosa, y se extrajo la capa orgánica con do porciones de 2 mL de agua. Las capas acuosas se unieron y se extrajeron con dos porciones de 5 mL de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secón en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. De esta manera se obtuvieron 0.51 g de 6-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido de color amarillo. Las propiedades físicas de este compuesto coinciden los del compuesto obtenido en el Ejemplo II-5 (a) . (c) En 5 mL de tolueno se disolvieron en 1.0 g de 3- (aliloxi) -6-fluoro-2-piracinacarbonitrilo. Después de añadir 0.82 g de cloruro de aluminio, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se añadió (5 mL) de agua a la mezcla de reacción, se separó la capa acuosa, y la capa orgánica se extrajo primero con 3 mL de agua y después con 2 ml de agua. Las capas acuosas se unieron y se lavaron con 5 mL de tolueno, y se extrajeron con 15 mL de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó con 3 mL de agua y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. De esta forma, se obtuvieron 0.45g 6-fluoro-3-oxo-3, -dihidro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido de color amarillo.

Las propiedades físicas de este compuesto coinciden con las del compuesto obtenido en el Ejemplo II-5(a) . (d) En una mezcla de 30 mL de asetonitrilo y 20 mL de agua se disolvieron 1.0 g de 6-fluoro.3— (4-metoxifenoxi) -2-piracinacarbonitrilo . Después de añadir 11.2 g de nitrato de cerio diamonio, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se regresó a temperatura ambiente, añadiéndose una mezcla consistente de 50 mL de tolueno, 50 mL de agua y 10 mL de 5% de solución acuosa de tiosulfato de sodio se añadió a la mezcla de reacción, y se separó la capa acuosa. Se añadió acetato de etilo (50 mL) a la capa acuosa obtenida de esta forma, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, tratada con carbón activado, y secada en sulfato de magnesio anhidro, y se retiró el solvente bajo presión reducida. De esta forma se obtuvo 6-fluoro-3-oxo-3, 4dihidro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido de color amarillo. (e) En una mezcla de 30 mL de acetonitrilo y 15 mL de agua se disolvió 1.0 g de 3-[4- (benciloxi) fenoxi] -6-fluoro-2-piracinacarbonitrilo . Después de añadir 8.5 g de nitrato de cerio diamonio, la mezcla obtenida de esta manera se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se regresó a temperatura ambiente, se añadió una mezcla consistente de 50 mL de acetato de etilo, 5 ml de agua y 5 mL de 5% solución acuosa de tiosulfato de sodio, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, tratada con carbón activo y secado en sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se retiró bajo presión reducida. De esta forma, se obtuvo 6-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido de color amarillo. (f) En una mezcla de 7.5 mL de acetonitrilo y 3 mL de agua se disolvieron 0.45 g de 6-fluoro-3- (4-hidroxifenoxi) -2-piracinacarbonitrilo. Después, se añadieron 1.17 g de nitrato de cerio de diamonio a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura anterior durante 15 minutos. Se añadió una mezcla de 10 mL de acetato de etilo y 5 ml de 5% solución acuosa de tiosulfato de sodio a la mezcla de reacción, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se trató con carbón activado y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se retiró bajo presión reducida. De esta forma se obtuvo 6-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro.2.piracinacarbonitrilo como un producto sólido de color amarillo. (g) En una mezcla de 5 ml de 6 moles/L de ácido hidroclórico y 1 ml de dioxano se suspendieron 0.5 g de 6-fluoro-3- [ (2-metilo-3-oxo-l-ciclopenteno-l-, ilo) oxi] -3-piracinacarbonitrilo. La suspensión se agitó a 50°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se regresó a temperatura ambiente, se añadieron 10 mL de acetato de etilo, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secón en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 0.25 g de 6-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido de color amarillo. Las propiedades físicas de este compuesto coinciden con las del compuesto obtenido en el Ejemplo II-5 (a) .

Ejemplo II-6 En 2.0 mL de N,N-dimetiloformamida se disolvieron 0.20 g de 3, 6-difluoro-2-piracinacarbonitrilo. A 5°C, se añadieron y se agitaron 0.11 g de azido de sodio a la misma temperatura anterior durante 10 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 20 mL de éter y 20 mL de agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó sucesivamente con 20 mL de agua y 20 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, se retiró el solvente bajo presión reducida. De esta manera se obtuvieron 0.25 g de 3-azido-6-fluoro-2-piracinacarbonitrilo como un producto oleoso de color amarillo. IR (neat) cm"1 : 2140 XH-NMR (CDCl3)d: 8. 0 ( 1H, d, J=8.2Hz ) Ejemplo II-7 (a) En una mezcla de 1.5 mL de 25% amoniaco acuoso y 500 mL de dioxano se disolvieron 1.0 g de 3,6-difluoro-2-piracinacarbonitrilo . La solución obtenida de esta forma se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, se añadieron 20 mL de agua a la mezcla de reacción y se agitó durante 20 minutos mientras se enfrió la mezcla con hielo. El material depositado se recolectó a través de filtración, lavado sucesivamente con 5 mL de agua fría y 5 mL de etanol para obtener 0.84 g de 3-amino-6-fluoro-2-piracina-carbonitrilo como un producto sólido de color amarillo claro. IR (KBr) cm"1: 3405, 2230 XH-NMR (DMSO-de)d: 7.34 (2H, brs ) , 8.42 (lH,d, J=7.8Hzx) (b) En 5.0 mL de metanol se disolvieron 0.24 g de 3-azido-6-fluoro-2-pircinacarbonitrilo . Después de añadir 0.075 g de carbonato de paladio-calcio envenenado con plomo a temperatura ambiente, se introdujo gas de hidrógeno en la mezcla a temperatura ambiente bajo una presión de 1 atmósfera hasta que la mezcla dejó de mostrar adsorción de hidrógeno. Después de filtrar la materia insoluble desde la mezcla de reacción, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: cloroformo] para obtener 0.078 g de 3-amino-6-fluoro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido de color amarillo. Las propiedades físicas de este compuesto coinciden con las del compuesto obtenido en el Ejemplo II-7 (a) . (d) En 2 mL de 6 moles/L de ácido clorhídrico se suspendieron 60 mg de N' - (3-ciano-5-fluoro-2-píracinilo) -N, N-dimetiliformamida. La suspensión formada de esta manera se agitó de 80-90°C durante 5.5 horas. La mezcla de reacción se regresó a la temperatura ambiente, se añadieron 5 mL de agua, y se ajustó el pH a 9 con 2 moles/L de solución acuosa de hidróxido de sodio. Después, se añadieron 5 mL de acetato de etilo, se separó la capa orgánica, se lavó con una solu?ió.n acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de sodio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. De esta manera se obtuvieron 20 mg de 3. amino-6-fluoro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido color amarillo. (e) En 15 mL de acetonitrilo se disolvieron 0.3 g de 2-amino-2-piracinacarbonitrilo . Mientras se enfrió la solución con hielo, se introdujo 10% de gas de flúor (un gas de flúor diluido con gas de nitrógeno) en la solución a una tasa de 45 mL por minuto durante un período de 20 minutos. Después, mientras se elevó la temperatura de temperatura helada a temperatura ambiente, se introdujo gas de nitrógeno durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el producto oleoso obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano : etilo acetato=3:l] para obtener 0.01 g de 3-amino-6-fluoro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido color amarillo .

Ejemplo II-8 (a) En 140 mL de 70% de solución de fluoruro de hidrógeno en piridina se disolvieron 17.3 g de 6-amino-3-metoxi-2-piracinacarboxilato de metilo a una temperatura congelada. Después se añadieron 7.8 g de nitrito de sodio a -50°C en tres porciones. Después de que se detuviera la espumación, se elevó la temperatura lentamente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de 300 mL de hielo y 200 mL de cloroformo, se filtró la materia insoluble depositada, y después se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa restante con diez porciones de cloroformo, considerando que la cantidad total del líquido llegó a 500 mL. Las capas orgánicas obtenidas de esta forma, se unieron, se ajustó el pH a 7 con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta forma se purificó a través de cromatografía con gel de sílice [eluente: n-hexano : acetato de etilo=4:l] para obtener 14.3 g de 6-fluoro-3-metoxi-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto sólido. IR (KBr) cm"1: 1734 XH-NMR (CDCl3)d: 3.98(3H,s), 4.08(3H,s), 8.17 (lH,d, J=8.5Hz) (b) En 4 mL de metanol se disolvieron 0.2 g de 3, 6-difluoro-2-piracinacarboxilato de metilo. Después, 20% de solución de metanol de metóxido se sodio se añadió a -25°C, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó a 0°C durante lOminutos. La mezcla de reacción se vació en la mezcla de 30 mL de acetato de etilo y 30 mL de agua y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó sucesivamente con 15 mL de agua y 15 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secón en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía con gel de sílice [eluente :n-hexano:acetato de etilo=5:l] para obtener 0.09 g de 6-fluoro-3-metoxi-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto sólido incoloro. Las propiedades físicas de este compuesto coinciden con las del compuesto obtenido en el Ejemplo II-8 (a) .

Ejemplo II-9 En 2.0 mL de acetonitrilo se disolvió 0.1 g de 6-cloro-3-nitro-2-piracinacarboxilato de metilo. Después de añadir 40 mg de fluoruro de potasio y 61 mgf de 18-crown-6-éter sucesivamente, la mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después, se añadieron 10 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua, se ajustó el pH a 7.0 con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y secó en sulfato de magnesio anhidro y se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía con gel de sílice [eluente: n-hexano: acetato de etilo=7:l] para obtener 0.03 g de 6-fluoro-3-nitro-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto oleoso color amarillo claro. IR (KBr) cm"1: 1753, 1560 XH-NMR (CDCl3)d: 4.06(3H,s), 8.50 (1H, d, J=8.3Hz) Ejemplo 11-10 (a) En 1.0 L de ácido acético se disolvieron 20 mg de 6-fluoro-3-nitro-2-paracinacarboxilato de metilo. Después de añadir 6 mg de carbonato de paladio-calcio envenenado con plomo, se introdujo gas hidrógeno en la mezcla a temperatura ambiente bajo una presión de 1 atmósfera, hasta que la mezcla ya no absorbiera más cantidades de gas de hidrógeno. La materia insoluble se filtró de la mezcla de reacción y el filtrado se concentró bajo la presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano: acetato de etilo=5:l] para obtener 2 mg de 3-amino-6-fluoro-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto sólido de color amarillo. IR (KBr) cm"1: 1700 aH-NMR (CDCl3)d: 3.98(3H,s), 6.29 ( 2H, brs ) , 8.15 (lH,d, J=8.3Hz) (b) En 10 mL de ácido acético se disolvieron 0.5 g de 3-amino-2-piracinacarboxilato de metilo. A temperatura ambiente, 10% de gas de flúor (un gas de fl or diluido con gas de nitrógeno) se introdujo en la solución a una tasa de 23 mL por minuto durante un período de 32 minutos. Después de agitar la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió la mezcla de reacción a la mezcla de 50 mL de solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y 50 mL de acetato de etilo, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó sucesivamente con 10 L de agua y 10 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y secado en sulfato de magnesio anhidro, y se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta forma se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano ¡acetato de etilo= 3:1] para obtener 0.01 g de 3-amino-6-fluoro-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto sólido de color amarillo claro. Las propiedades físicas de este compuesto coinciden con las del compuesto obtenido en el Ejemplo 11-10 (a) .

Ejemplo 11-11 (a) En 1 mL de metanol se disolvieron 10 mg de 3-ámino-6-fluoro-2-piracinacarboxilato de metilo. Después de añadir 1 mL de 25% de amoniaco acuoso a temperatura ambiente, la mezcla formada de esta manera se agitó durante 4.5 horas. Después de retirar el solvente bajo presión reducida, se añadió el éter dietilo al residuo, y se filtró el precipitado depositado. De esta manera, se obtuvieron 4 mg de 3-amino-6-fluoro-2-piracinacarboxamida como un producto sólido de color amarillo. IR (KBr) cm"1: 1685 XH-NMR (CDCl3)d: 3.85 (4H, brs ) , 8.10 (lH,d, J=7.3Hz) (b) En 2.0 mL de cloruro de metileno se suspendió en , 0.2 g de ácido de 3, 6-dicloro-2-piracinacarboxílico. Después, 0.001 mL de N,N-dimetilformamida y 0.14 mL de cloruro de oxalilo se añadieron sucesivamente a una temperatura helada, y la mezcla formada de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentro para secarse bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 3.0 mL de acetonitrilo, 0.35 g de fluoruro de potasio y se añadieron 0.054 g de 18-crown-6-éter, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó a 60°C durante 3 horas. Después, se añadieron 3.0 mL de 25% de amoniaco acuoso a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó a 50°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de 30 mL de acetato de etilo y 30 mL de agua, y se separó de la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con 15 ml de agua y 15 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El producto depositado se lavó con éter de dietilo, y se obtuvo 0.12 g de 3-amino-6-fluoro-2-piracinacarboxamida como un producto sólido de color amarillo. Las propiedades físicas de este compuesto coinciden con las del compuesto obtenido en el Ejemplo 11-11 (a) (d) En 5 mL de ácido trifluoroacético se disolvieron 100 mg de 3-amino-2-piracinacarbozamida . A una temperatura helada, se introdujo 10% de gas de flúor (un gas de flúor diluido con gas de nitrógeno) a una tasa de 45 mL por minuto durante un período de 36 minutos. Después mientras se elevaba la temperatura de helada a temperatura ambiente, se introdujo gas de nitrógeno durante una hora. Esta mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener 305 mg de un producto oleoso. Del producto oleoso obtenido de esta manera, se disolvió una porción de 251 mg en 9.3 mL de agua y se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción líquida se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado depositado se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto sólido obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice [eluente: n-hexano : acetato de etileno=2:l] para obtener 9 mg de 3-amino-6-fluoro-2-piracinacarboxamida como un producto sólido. Las propiedades físicas de este compuesto coinciden con las del compuesto obtenido en el Ejemplo I?-ll(a) .

Ejemplo 11-12 En 200 mL de agua se suspendió 1.0 g de 3-hidroxi-2-piracinacarboxamida . A temperatura ambiente, se introdujo 10% de gas de flúor (un gas de flúor diluido con gas de nitrógeno) a una tasa de 45 mL por minuto durante un período de 25 minutos. Después el gas de nitrógeno se introdujo durante 45 minutos, y la mezcla de reacción de líquido se neutralizó con carbonato de calcio, el precipitado depositado se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el producto sólido que se obtuvo de esta forma se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente ¡n-hexano: acetato de etilo= 5:1] para obtener 0.008 g de 6-fluoruro-3-hidroxi-2-piracinacarboxamida como un producto sólido de color blanco . Las propiedades físicas de este compuesto coinciden con las del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 1.

Ejemplo 11-13 En 5 ml de tolueno se disolvieron 0.5 g de 3, 6-difluoro-2-piracinacarbonitrilo. Después de añadir sucesivamente 0.41 mL de alcohol de bencilo y 0.74 mL de tietilamina, la mezcla obtenida de esta forma se agitó a 80°C durante una hora. Esta mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se purificó con cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano : acetato de etilo=10:l] para obtener 0.58 g de 3- (benciloxi) -6-fluoro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido de color blanco. IR (KBr) cm"1: 2236 XH-NMR (CDCl3)d: 5.53 (2H,s), 7.3-7.6 ) 5H, m) , 8.20 (lH,d, J=8.1Hz) Ejemplo 11-14 En 30 mL de sulfóxido de dimetilo se disolvieron 10.0 g de 3, 6-difluoro-2-piracinacarbonitrilo . Después se añadieron sucesivamente 50 mL de alcohol de alilo y 14.8 mL de trietilamina, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó a 60°C durante 40 minutos. La reacción de la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en una mezcla de 50 mL de tolueno y 50 mL de agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con diez porciones de 50 mL de agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, retirándose el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente :n-hexano : acetato de etilo=10:l] para obtener 11.5 g de 3- (aliloxi) -6-fluoro-2-píracinacarbonitrilo como un producto oleoso de cloro amarillo claro. IR (neat) cm"1: 2238 1H-NMR (CDCl3)d: 4.98 (2H, d, J=5.6Hz) , 5.33 (lH,dd, J=1.5, 7 ,1Hz) , 5. 8 ( 1H, dd, J=l .5 , 13.9Hz ) , 5.9-6.2(lH,m), 8.20 (lH,d, J=8.1Hz) Ejemplo 11-15 En 25 L de metanol se disolvieron 2.5g de 3, 6-difluoro-2-piracinacarbonitrilo. Después se añadieron por goteo 2.4 g de 28% de solución metanólica de metóxido de sodio a 5-15°C, y la mezcla formada de esta manera se agitó a una temperatura helada durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de 50 mL de acetato de etilo y 50 mL de agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, después se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano: acetato de etilo=10:l] para obtener 0.45 g de 6-fluoro-3-metoxi-2-piracinacarbonitrilo como un producto oleoso incoloro . IR (neat) cm"1 : 2237 1H-NMR (CDCl3)d: 4.12(3H,s), 8.22 ( 1H, d, J=8.1Hz ) Ejemplo 11-16 En una mezcla de 140 ml de acetonitrilo y 280 ml de tolueno se suspendieron 58 g de fluoruro de potasio (secado por rocío) y 8.7 g f 18-crown-6-éter . Después de calentar la suspensión bajo reflujo durante una hora en una atmósfera de gas de nitrógeno, se destilaron el acetonitrilo y el tolueno bajo presión atmosférica. El residuo obtenido de esta manera se suspendió en 280 mL de acetonitrilo, 23 g de 6-cloro-2-piracinacarbonitrilo sintetizado de acuerdo con el método descrito en Acta Poloniae Pharmaceutica, Vol. 33, Páginas 153-161 (1976) y se añadió, y la mezcla obtenida de esta manera se calentó bajo reflujo durante una hora en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron 280 mL de acetato de etilo y 280 mL de agua, y se separó la cama orgánica. La capa orgánica obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo una presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano: acetato de etilo=10:l] para obtener 10 g de 6-fluoro-2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido de color blanco. IR (KBr) cm"1: 2244 XH-NMR (CDCl3)d: 8.72 ( 1H, d, J=8.1Hz ) , 8.88 (lH,d, J=3.7Hz) Ejemplo 11-17 En 10 L de ácido clorhídrico concentrado se disolvieron 1.6 g de 6-fluoro-2-piracinacarbonitrilo . La solución obtenida de esta manera se agitó a 40°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió una mezcla de 25 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua, y la capa orgánica se separó. Las capas orgánicas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas se unieron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano : acetato de etilo=l:l] para obtener 0.75 g de 6-fluoro-2-piracinacarboxamida como un producto sólido de color café claro. IR (KBr) cm"1: 1713 ^-H-NMR (CDCl3)d: 7.90 ( 1H, brs ) , 8.22 ( lH, brs ) , 8.92 (lH,d, J=8.0) , 9.14 ( 1H, d, J= .4 ) Ejemplo 11-18 (a) En 1.5 mL de ácido trifluoroacético se disolvieron 0.50 g de 6-fluoro-2-piracinacarboxamida . Después de añadir 0.40 mL de 30% de peróxido de hidrógeno, la mezcla obtenida de esta manera se agitó de 50-60°C durante una hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a 5°C, se añadieron 5 mL de alcohol de isopropilo. El producto depositado se recolectó por filtración y se lavó con 5 ml de alcohol de isopropilo y 5 mL de éter de dietilo para obtener 0.35 g de 3-(aminocarbonilo) -5-fluoropiracina-1-ium-l-oleato como un producto sólido de color blanco. IR (KBr) cm"1: 1708 aH-NMR (CDCl3)d: 8.03 ( 1H, brs ) , 8.25 { 1H, brs) , 8.53 (lH,brs) , 8.70 ( 1H, dd, J=l .2 , 3.9Hz ) (b) En 1.95 mL de oxicloruro de fósforo se suspendieron 0.36 g de 3- (aminocarbonilo) -5-fluoro?iracina-1-ium-l-oleato . La mezcla se agitó a 100°C durante 1.5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción para secarse bajo presión reducida, el residuo se suspendió en 20 mL de acetato de etilo y se vació en 20 mL de agua helada, y se separó la capa orgánica. A la capa orgánica obtenida de esta manera se añadieron 20 mL de agua, después de lo cual se ajustó el pH a 8 con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, se separó a la capa orgánica y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: tolueno:n-hexano=3 : 1] para obtener 3-cloro-6-fluoro-2-piracinacarbonitrilo como un producto oleoso. (c) In 15 mL de acetonitrilo se disolvieron 0.3 g de 3-cloro-2-piracinacarbonitrilo. A una temperatura helada, se introdujo 10% de gas de flúor (un gas de flúor diluido con gas de nitrógeno) en la solución a una tasa de 45 mL por minuto durante un período de 20 minutos. Después mientras se elevó la temperatura de helada a temperatura ambiente, se introdujo gas nitrógeno durante un período de una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el producto oleoso obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano ¡acetato de etilo=10:l] para obtener 0.12 g de 3-cloro-fluoro-2-piracinacarbonitrilo como un producto oleoso incoloro. IR (KBr) cm"1: 2232 1H-NMR (CDCl3)d: 8.50 ( lh, d, J=8.1Hz ) Ejemplo 11-19 En 26 mL de sulfóxido de dimetilo se disolvieron 1.30 g de N' - (5-bromo-3-ciano-2-piracinilo) -N, N-dimetiliminoformamida . Después de añadir 2.97 g de fluoruro de potasio, se agitó la mezcla obtenida de esta forma durante 1.5 horas a 145-150°C. La mezcla de reacción se regresó a la temperatura ambiente, y se añadió una mezcla de 30 mL de acetato de etilo y 100 mL de agua y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: tolueno:acetato de etilo=5:l] para obtener 0.75 g de N' - (3-ciano-5-fluoro-2-piracinilo) -N, N-dimetiliminoformamida como un producto sólido de color amarillo. IR (KBr) cm"1: 2230 XH-NMR (CDCl3)d: 3.19(6h,S), 8.18 (lh,D, j=8.1Hz) , 8.54{lH,s) Ejemplo 11-20 En 86 mL de sulfóxido de dimetilo se disolvieron 4.3 g de N- (54-bromo-3-ciano-2-piracinilo)benzamida . Después de añadir 8.3 g de fluoruro de potasio, la mezcla obtenida de esta forma se agitó a 110-115°C durante una hora. La mezcla de reacción se regreso a temperatura ambiente, añadiéndose una mezcla de 100 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, tratada con carbón activado y secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: tolueno : acetato de etileno=5:l] para obtener 0.47 g de N- (3-ciano-5-fluoro-2-piracinilo) benzamida como un producto sólido de color blanco. IR (KBr) cm"1: 2238, 1670 1H-NMR (CDCl3)d: 7.48-7.80 ( 3H,m) , 8.03-8.21)2H,m), 0.01 ( 1H, d, J=8.1Hz) , 11.67(lH,s) Ejemplo 11-21 En 39 mL de sulfóxido de dimetilo se disolvieron 1.95 g de 6-cloro-3- (4-metoxifenoxi) -2-piracinacarbonitrilo. Después de añadir 2.16 g de fluoruro de potasio, la mezcla obtenida de esta manera se agitó a 100-110°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se regresó a temperatura ambiente, se añadió una mezcla de 40 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta manera se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano :acetato de etilo=5:l] para obtener 1.45g de 6-fluoro-3- (4-metoxifenoxi) -2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido de color amarillo. IR (KBr) cm"1: 2238 XH-NMR (CDCl3)d: 5.07(2H,s), 6.95-7.4 O ( 9H,m) , .13 (lH,d, J=8.1Hz) Ejemplo 11-23 En 15 mL de acetonitrilo se disolvieron 0.3 g de 3-cloro-2.piracinacarboxilato de metilo. A una temperatura helada, se introdujo 10% de gas de flúor (un gas de flúor diluido con gas de nitrógeno) a una tasa de 45 mL por minuto durante un periodo de 18 minutos. Después, mientras se elevó la temperatura de helada a temperatura ambiente, se introdujo gas de nitrógeno durante una hora, y el producto de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto oleoso obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice (eluente: n-hexano ¡acetato de etilo=10:l] para obtener 0.03 g de 3-cloro-6-fluoro-2-piracinacarboxilato de metilo como un producto oleoso incoloro. IR (neat) cm"1: 1736 XH-NMR (CDCl3)d: 4.04(3H,s), 8.43 ( 1H, d, J=8.3Hz) Ejemplo 11-24 En 30 mL de dimetilformamida se disolvieron 3.0 g de 3, 6-difluoro-2-piracinacarbonitrilo. Después se añadieron 2.6 g de hidroquinona, seguidos por 6.5 g de carbonato de potasio, a una temperatura helada, y la mezcla obtenida de esta forma se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una mezcla de 30 mL de acetato de etilo y se añadieron 60 ml de agua a la mezcla de reacción, se ajustó el pH a 5 con 6 moles/l de ácido clorhídrico, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma, se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano : etilo acetato=3:l] para obtener 0.75 g de 6-fluoro-3- (4-hidroxifenoxi) -2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido de color amarillo . IR (KBr)cm "x: 3398, 2237 XH-NMR (DMSO-de)d: 6.82 (2H, d, J=9.2Hz) , 7.05 (2H,d, J=9.2Hz) , 7.40(lH,s), 8.68 ( 1H, d, J=8.1Hz) Ejemplo 11-25 En 3.6 mL de sulfóxido de dimetilo se disolvieron 0.20 g de 6-cloro-3- (fenilsulfanilo) -2-piracinacarbonitrilo . Después de añadir 0.42 g de fluoruro de potasio y 0.16 g de bromuro de tetra-n-butilamonio sucesivamente, la mezcla obtenida se agitó a una temperatura de 50-60°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna [eluente: tolueno: n-hexano= 1:2] para obtener 0.10 g de 6-fluoro-3- (fenilsulfanilo) -2-piracinacarbonitrilo como un producto oleoso de color amarillo claro. IR (neat) cm"1: 2233 XH-NMR (CDCl3)d: 7.10-7.70 (5H,m), 8.34 (lH,d, J=8.1Hz) Ejemplo 11-26 En 10 mL de cloruro de metileno se disolvió 1.00 g de 6-fluoro-3- (fenilsulfanilo) -2-piracinacarbonitrilo . En seguida, se añadió 1.00 g de ácido m-cloroperbenzóico a una temperatura helada, y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de 20 mL de cloroformo y 20 ml de agua, se ajustó el pH a 10 con carbonato de potasio, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se retiró el solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano:acetato de etilo=2:l] para obtener 0.42 g de 6-fluoro-3- (fenilsulfanilo) -2-piracinacarbonitrilo como un producto oleoso de color amarillo claro. IR (neat) cm "x: 2237 XH-NMR (CDCl3)d: 7.35-7.75 (3H,m) , 7.75-8.10 (2H,m), 8.68(lH,d,J=8.1Hz) Ejemplo 11-27 En 20 mL de cloruro de metileno se disolvió 1.00 g de 6-fluoro-3- (fenilsulfañilo) -2-piracinacarbonitrilo. Después de añadir 3.70 g de ácido m-cloroperbenzóico a una temperatura helada, se agitó la mezcla obtenida a temperatura ambiente durante 4 horas. La materia insoluble se filtró de la mezcla de reacción, y el filtrado se vació en una mezcla de 50 mL de cloruro de metileno y 50 mL de agua, se ajustó el pH a 7.5 con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y se separó la capa orgánica.

La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y se retiró el solvente bajo presión reducida. Se añadió éter de diisopropilo al residuo obtenido de esta manera, y el producto sólido se recolectó por filtración para obtener 0.66 g de 6-fluoro-3- ( fenilsulfonilo) -2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido incoloro. IR (KBr) cm "x : 2243 XH-NMR (CDCl3)d: 7.40-7.90 (3H, m) , 7.95-8.30 ( 2H, m) , 8.65 (lH,d, J=8.3Hz) Ejemplo 11-28 En 5.0 mL de ácido metanosulfónico se disolvieron 0.50 g de 3-amino-6-fluoro-2- piracinacarbonitrilo. Después de añadir 0.30 g de • nitrito de sodio a 7-9°C, la mezcla formada de esta manera se agitó a una temperatura helada durante 2.0 horas. Al tiempo que se mantenía la temperatura a 10 °C o inferior, la mezcla de reacción se añadió por goteo a la mezcla de 15 mL de agua helada y 15 ml de acetato de etilo. La mezcla formada de esta manera se extrajo con do porciones de 10 mL de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secón en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en una mezcla de 100 mL de n-hexano y 50 mL de acetato de etilo, y la solución obtenida de esta manera se lavó tres veces con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y se secón en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. De esta manera se obtuvieron 0.12 g de 3-ciano-5-fluoro-2-piracinilmetanosulfonato como un producto oleoso incoloro. IR (neat) cm "x: 2246 . XH-NMR (DMSO-de)d: 3.40(3H,s), 8.95 ( 1H, d, J=7.8Hz ) Ejemplo 11-29 En 60 mL de sulfóxido de dimetilo se disolvieron 3.0 g de 3, 6-dicloro-2-piraciñacarbonitrilo. Después de añadir 3.0 g de fluoruro de potasio, la mezcla obtenida se agitó de 90-100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se regresó a temperatura ambiente, a la cual se añadió sucesivamente 2.1 g de 2-metilo-l, 3-ciclopentadiona y 7.2 ml de trietilamina. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 50 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice [eluente: n-hexano ¡acetato de etilo=2¡l] para obtener 1.7 g de 6-fluoro-3- [2-metilo-3-oxo-l-ciclopenteno-l-ilo) oxi) -2-piracinacarbonitrilo como un producto sólido de color amarillo. IR (KBr) cm"1: 2238, 1707, 1676 XH-NMR (CDCl3)d: 1.72 (3H, t, J=l .8Hz) , 2.58-2.68{2H,m), 2.76-2.91 (2H,m) , 8.29 ( 1H, d, J=8.1Hz ) Ejemplo de Producción 1 En 3.0 mL de metanol se disolvieron 0.12 g de 6-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2-piracinacarboxilato de metilo. Después, se introdujo amoniaco gaseoso en la solución a una temperatura helada durante un período de 10 minutos, después de lo cual, la mezcla obtenida de esta manera se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se retiró bajo presión reducida, el residuo obtenido se añadió a la mezcla de 30 mL de acetato de etilo y 30 ml de agua, se ajustó el pH a 7.5 con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y se separó la capa orgánica. Después de añadir 30 mL de acetato de etilo a la capa acuosa restante, se ajustó el pH a 1.0 con 1 mol/L de ácido clorhídrico, y toda la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas obtenidas se unieron, y se lavaron sucesivamente con 15 mL de agua y 15 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El producto sólido obtenido se lavó con éter de diisoprspilo para obtener 0.015 g de 6-fluoro-3-hidroxi-2-piracinacarboxamida como un producto sólido de color amarillo. IR (KBr)cm "x¡ 1685, 1671, 1655 XH-NMR (DMS0-d6)d¡ 8.46 (1H, brs ) , 8.50(lH,d, J=7.8Hz) , 8.70 ( 1H, brs ) , 13.39(lH,s) Ejemplo de Producción 2 En una mezcla de 3.44 ml de agua y 0.5 L de diozano se suspendieron 0.17 g de 3, 6-difluoro-2-piracinecarboxamida. Después de añadir 0.45 g de carbonato de hidrógeno, la mezcla obtenida se agitó a 50 °C durante 8.5 horas. En seguida, se añadieron 0.95 mL de 6 moles/L de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción, se ajustó el pH a 1.0, y el producto sólido depositado se recolecto por filtración para obtener 89mg de 6-fluoro-3-hidroxi-2-piracinacarboxamida como un producto sólido. Las propiedades físicas de este compuesto coinciden con las del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 1.

Ejemplo de Producción 3 Al tiempo que se mantuvieron 285 ml de 97% de pacido sulfúrico a 5-12°C a través de enfriamiento con hielo, se añadieron 28.5 g de 3-amino-6-fluoro-2-piracínacarboxamida al mismo para formar una solución uniforme. Después de añadir 18.9 g de nitrito de sodio a la solución a 5-12°C, la mezcla obtenida se agitó durante 1.5 horas mientras se enfrió con hielo. Al tiempo que se mantuvo la mezcla de reacción a una temperatura que no excediera de 10°C, la mezcla de reacción se añadió por goteo a 1.4 L de agua helada, y la mezcla formada se extrajo primero con una porción de 850 mL y después con dos porciones de 200 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas obtenidas de esta manera se unieron, se añadieron 400 mL de agua, después se añadieron 160 mL de solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, se ajustó el pH a 3.0, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida de esta forma se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se lavó, con una mezcla de éter de diisopropilo y acetato de etilo para obtener 22.4 g de 6-fluoro-3-hidroxi-2-piracinacarboxamida como un producto sólido. Las propiedades físicas de este compuesto coinciden con las del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 1.

Ejemplo de Producción 4 A una temperatura enfriada por agua, se disolvieron 2.2 g de 6-fluoro-3-oxo-3, -dihidro-2-píracínacarbonitrilo en una solución acuosa de hidróxido de sodio preparada a partir de 1.27 g de hidróxido de sodio y 24.2 ml de agua. Después de añadir 2.75 ml de 30% de peróxido de hidrógeno a la misma temperatura anterior, la mezcla formada de esta manera se agitó a 40°C durante 1.5 horas. Después de añadir por goteo 2.77 ml de ácido sulfúrico concentrado a la mezcla de reacción obtenida anteriormente mientras se enfriaba con hielo, la mezcla formada de esta manera se enfrió a 10°C. El producto cristalino depositado se recolectó a través de filtración y se lavó con 2 mL de agua fría para obtener 2.2 g de -fluoro-3-hidroxi-2-píracinacarboxamida como un producto sólido de color amarillo claro. Las propiedades físicas de este compuesto coinciden con las de 1 compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 1.

UTILIDAD INDUSTRIAL Los derivados de piracina o sales del mismo de la presente invención, concretamente los compuestos de la presente invención, tienen una excelente actividad antiviral y son útiles como un medicamento farmacéutico. Además, los intermediarios de la presente invención, concretamente los compuestos representados por la fórmula general [21], son útiles como un intermediario para la producción de los derivados de la piracina o las sales de los mismos de la presente invención, concretamente los compuestos de la presente invención, y como un intermediarios para la producción de compuestos conocidos útiles como agentes preventivos y terapéuticos para infecciones virales y especialmente para infecciones por virus de influenza.

Claims (2)

REIVINDICACIONES 1. Los derivados de la piracina representados por la siguiente fórmula general: donde Rx representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ácido monofosfórico o difosfórico o trifosfórico protegido o sin proteger; R3, R4, R5 y R6 que pueden ser iguales o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo azido, un hidroxilo sustituido o sin sustituir, protegido o sin proteger o un grupo de amina o R4 y R6, tomados conjuntamente, representan una unidad de enlace; A representa un átomo de oxígeno o un grupo de metileno; n representa 0 o 1; e Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo NH, o la sal del mismo. 2. Un derivado de piracina o la sal del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1, donde R3, R4, R5 y R6 que pueden ser iguales o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de hidroxilo sustituido o sin sustituir, protegido o sin proteger, o R4 y R6 se toman conjuntamente para representar una unidad de enlace. 3. Un derivado de piracina o una sal del mismo de acuerdo con las Reivindicaciones 1-2, donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de ácido monofosfórico o trifosfórico protegido o sin proteger. . Un derivado de piracina o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones

1-3, donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de ácido monofosfórico protegido o sin proteger; R3, R4 , R5 y R6 que pueden ser iguales o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo protegido o son proteger; A representa un átomo de oxígeno; y n representa 0. 5. Un derivado de piracina o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, donde R2 es un átomo de hidrógeno. 6. Un derivado de piracina o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-5, donde Y es un átomo de oxígeno. 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de al mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-6. 8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 7, donde la composición farmacéutica es un agente antiviral. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 8, donde el virus en el virus influenza, virus RS, virus del SIDA, virus de papiloma, adenovirus, virus de hepatitis A, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, poliovirus, eco virus, virus de Coxsackie, enterovirus, rinovirus, rotavirus, virus de la enfermedad de newcastle, virus de paperas, virus de estomatitis vesicular, y virus de encefalitis japonesa. 10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 10, donde el virus en virus influenza . 11. Un derivado de fluoropiracina representado en la siguiente fórmula general ¡ donde R21 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, un grupo de metilo halogenado, un grupo de metilo sustituido con un grupo de mercapto protegido o sin proteger, un grupo de formilo, un grupo de nitrilo, un grupo de carbonilo halogenado, o un grupo de hidroximetilo protegido o sin proteger, aminometilo, carbamoilo o carboxilo; R22 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de hidroxilo o amino protegido o sin proteger, un grupo de nitro, un grupo azido o un grupo de fenilsulfanilo, fenilsulfinilo o fenilsulfonilo sustituido o sin sustituir; considerando que la excepción es donde el compuesto de R21 es un grupo de carbamoilo o un grupo de carbamoilo sustituido con un grupo de acilo y R22 es un grupo de hidroxilo y el compuesto donde R2X es un átomo de halógeno y R22 es un átomo de hidrógeno, o la sal del mismo. 12. Un derivado de fluoropiracina o la sal del mismo de acuerdo con la Reivindicación 11, donde R2X es un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, un grupo de metilo halogenado, un grupo de formilo, un grupo de nitrilo, un grupo de carbonilo halogenado o un grupo de hidroximetilo protegido o sin proteger, carbamoilo o carboxilo. 13. Un derivado de fluoropiracina o la sal del mismo de acuerdo con la Reivindicación 11 o la Reivindicación 12, donde R22 es un grupo de hidroxi o amina protegido o sin proteger, un átomo de halógeno, un grupo de nitro o un grupo de azido. 14. Un derivado de fluoropiracina o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 11-13, donde R21 es un grupo de metilo, un grupo de metilo halogenado, un grupo de formilo, un grupo de carbamoilo, un grupo de nitrilo, un grupo de carbonilo halogenado o un grupo de hidroximetilo o carboxilo protegido o son proteger. 15. Un derivado de fluoropiracina o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicación 11-14, donde R2X es un grupo de metilo halogenado, un grupo de formilo, un grupo de carbamoilo, un grupo de nitrilo, un grupo de carbonilo halogenado o un grupo de hidroximetilo o carboxilo protegido o sin proteger. 16. Un derivado de fluoropiracina o la sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 11-15, donde R2X es un grupo carbamoilo, un grupo de carboxilo protegido o sin proteger, un grupo de nitrilo o un grupo de carbonilo halogenado . RESUMEN DE LA INVENCIÓN Derivados de Piracina representados por la fórmula general [1]¡ donde las variables son como se definen en la especificación, o las sales del mismo que tienen una excelente actividad antiviral y son útiles como un agente terapéutico para tratar infecciones virales. Adicionalmente, los derivados de fluoropiracina-carboxamida representados por la fórmula general [2] : donde las variables son como se definen en la especificación o las sales del mismo son útiles como un intermediario para la producción de compuestos de la fórmula general [1] , y como un intermediario para la producción de derivados de fluoropiracina-carboxamida de los cuales un ejemplo típico es 6-fluoro-3-hidroxi-

2-piracina-carboxamida que tiene una actividad antiviral .