DE60108724T2

DE60108724T2 - Neue pyrazin-derivate oder salze davon, pharmazeutische zusammensetzungen, die die derivate oder deren salze enthalten und intermediate zu beider herstellung

Info

Publication number: DE60108724T2
Application number: DE60108724T
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Egawa; Yousuke Furuta; Jun Sugita; Sayuri Uehara; Shoichi Hamamoto; Kenji Yonezawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2000-02-16
Filing date: 2001-02-14
Publication date: 2005-06-23
Anticipated expiration: 2021-02-15
Also published as: JP2009161553A; DK1295890T3; EP1295890B1; CA2398620A1; CA2398620C; BR0108374A; DE60108724D1; ES2237550T3; EP1256588A1; JP4379767B2; MXPA02007890A; BRPI0116967B8; KR20030048108A; US20030130213A1; PT1295890E; AU2001232287A1; JP5038345B2; US6800629B2; ATE288443T1; WO2001060834A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft neue Pyrazin-Derivate oder deren Salze, eine diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und Herstellungsintermediate derselben.
HINTERGRUND
Als antivirale Mittel, die heute in der Klinik verwendet werden, können Acyclovir und Vidarabin zur Kontrolle des Herpes-Virus, Ganciclovir und Foscarnet zur Kontrolle des Cytomegalo-Virus und Interferon usw. zur Kontrolle des Hepatitis-Virus genannt werden. Ferner werden zur Prävention gegen das Influenza-Virus vielfach Impfstoffe angewendet, und niedermolekulare Verbindungen, wie Amantadin-hydrochlorid und Ribavirin, werden für diesen Zweck eingesetzt. Ferner wird seit kurzem Zanamivir eingesetzt.
Andererseits sind Nucleosid- und Nucleotid-Analoga mit einem Pyrazin-Ring als Base als antivirale Mittel bekannt. Zum Beispiel ist bekannt, dass die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
worin R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder C₁₀H₂₁ ist, antivirale Aktivität haben. Dieser Typ von Verbindungen zeigt jedoch keine "Visna-Virus-Aktivität" [Nucleosides & Nucleotides, Bd. 15, Nrn. 11 und 12, Seiten 1849–1861 (1996); Nucleosides & Nucleotides, Bd. 17, Nr. 5, Seiten 875–893 (1998)]. Nucleosid- und Nucleotid-Analoga mit einem Pyrazin-Ring, der durch eine Carbamoylgruppe substituiert ist, sind bislang nicht bekannt.
Amantadin ist nicht gegen Grippe vom B-Typ wirksam, obwohl es gegen Grippe vom A-Typ wirksam ist, da wegen seinem Wirkmechanismus resistente Viren entstehen können, was zu Nervenschädigungen führen kann. Andererseits zeigt Ribavirin eine Polymerase-inhibierende Wirkung und ist gegen Grippe vom A-Typ und vom B-Typ wirksam, jedoch zeigt es bei oraler Anwendung keine ausreichende klinische Wirkung.
Es besteht daher ein Bedarf an der Entwicklung eines antiviralen Mittels mit einer vorbeugenden Wirkung gegen eine Infektion durch verschiedene Viren, insbesondere gegen Grippeviren, und eine therapeutische Wirkung zeigt.
PCT/JP99/04429 (WO 00/10569) beschreibt Stickstoff enthaltende heterocyclische Carbamoyl-Derivate der folgenden allgemeinen Formel [22]:
worin Ring A für einen substituierten oder unsubstituierten Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin- oder Triazin-Ring steht, R²³ O oder OH ist, R²⁴ ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine Carbamoylalkylgruppe ist, und die gestrichelte Linie eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, sowie Salze desselben, die als antivirale Mittel nützlich sind. Obwohl die obige Patentanmeldung ein Herstellungsverfahren der Verbindungen der allgemeinen Formel [22] und die Intermediate dieser Herstellung beschreibt, wird bezüglich der Nützlichkeit von Fluorpyrazin-Derivaten gemäß dieser Erfindung als Intermediate für die Verbindungen der allgemeinen Formel [22] nichts gesagt. Es wird gesagt, dass unter den Verbindungen der allgemeinen Formel [22] diejenigen, bei denen der Substituent des Pyrazin-Rings ein Fluoratom ist, nämlich die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel [23]:
worin Ring A' ein Pyrazin-Ring ist und R²³, R²⁴ und die gestrichelte Linie dieselbe Bedeutung wie oben haben, eine starke Aktivität gegen Grippeviren haben und hervorragende antivirale Mittel sind.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder dieser Erfindung haben intensive Studien durchgeführt, mit dem Ziel, die obigen Probleme zu lösen. Im Ergebnis wurde gefunden, dass ein Pyrazin-Derivat der folgenden allgemeinen Formel [1] oder ein Salz desselben eine hervorragende antivirale Aktivität aufweist:
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist;
R² ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Monophosphorsäure-, Diphosphorsäure- oder Triphosphorsäuregruppe ist; R³, R⁴, R⁵ und R⁶, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Azidogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte, geschützte oder ungeschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe ist oder R⁴ und R⁶ gemeinsam eine Bindung darstellen; A ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe ist; n 0 oder 1 ist; und Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH-Gruppe ist; oder ein Salz desselben eine ausgezeichnete antivirale Aktivität besitzt.
Ferner wurde gefunden, dass ein Fluoropyrazin-Derivat der folgenden allgemeinen Formel [21]:
worin
R²¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine halogenierte Methylgruppe, eine mit einer geschützten oder ungeschützten Mercaptogruppe substituierte Methylgruppe, eine Formylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine halogenierte Carbonylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxymethyl-, Aminomethyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppe ist; R²² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Azidogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfanyl-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylgruppe ist; mit der Bedingung, dass der Fall, bei dem R²¹ eine Carbamoylgruppe oder eine mit einer Acylgruppe substituierte Carbamoylgruppe und R²² eine Hydroxylgruppe ist, und der Fall, bei dem R²¹ ein Wasserstoffatom und R²² ein Wasserstoffatom ist, ausgenommen ist;
oder ein Salz desselben ein hervorragendes Intermediat für die industrielle Herstellung des Fluoropyrazincarboxamid-Derivats ist, das ein Intermediat für die Herstellung der Verbindung der allgemeine Formel [1] ist, worin R¹ ein Fluoratom ist. Auf diesen Befunden beruht die vorliegende Erfindung.
Ferner wurde gefunden, dass Fluoropyrazin-Derivat der allgemeinen Formel [21] oder ein Salz desselben ein hervorragendes Intermediat für die industrielle Herstellung des Fluoropyrazincarboxamid-Derivats der allgemeinen Formel [23] ist, das eine antivirale Aktivität aufweist. Auf diesen Befunden beruht die vorliegende Erfindung.
Im folgenden wird die Erfindung im Detail beschrieben.
In dieser Beschreibung gelten die folgenden Definitionen, sofern nichts anderes definiert wird. Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom; "halogenierte Methylgruppe" bedeutet eine mono-, di- oder trisubstituierte halogenierte Methylgruppe, wie Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Iodmethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl und dergleichen; "halogenierte Carbonylgruppe" steht für eine Fluorcarbonyl-, Chlorcarbonyl-, Bromcarbonyl- oder Iodcarbonylgruppe; "niedere Alkylgruppe" steht für eine C_1-5-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und dergleichen; "niedere Alkoxygruppe" steht für eine C_1-5-Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy und dergleichen; "niedere Alkoxycarbonylgruppe" steht für eine C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und dergleichen; "niedere Alkylaminogruppe" steht für eine Mono- oder Di-C_1-5-Alkylaminogruppe, wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino und dergleichen; "Halogen-Niederalkylgruppe" steht für eine Halogen-C_1-5-alkylgruppe, wie Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Chlorethyl, Dichlorethyl, Trichlorethyl, Chlorpropyl und dergleichen; "niedere Alkenylgruppe" steht für eine C_2-5-Alkenylgruppe, wie Vinyl, Allyl und dergleichen; "Cycloalkylgruppe" steht für eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen; "Arylgruppe" steht für eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe und dergleichen; und "heterocyclische Gruppe" steht für eine 4- bis 6-gliedrige oder annellierte heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, wie Azetidinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furazanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triezolyl, Thiatriazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyranyl, Morpholinyl, 1,2,4-Triazinyl, Benzothienyl, Naphthothienyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Chromenyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Naphthylidinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Phthalidinyl, Isochromanyl, Chromanyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Benzoxazolyl, Triazolopyridyl, Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl, Thiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl, Triazolopyridazinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinyl, Chinuclidinyl und dergleichen.
In Fällen, in denen die Verbindung dieser Erfindung und die Produktions-Intermediate davon eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, eine Aminogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Carboxylgruppe enthalten, können diese Substituenten durch eine bekannte Schutzgruppe geschützt sein.
"Mononhosphorsäuregruppe", "Diphosphorsäuregruppe" und "Triphosphorsäuregruppe" steht für Gruppen der folgenden allgemeinen Formel:
worin k 1, 2 oder 3 ist.
Als Schutzgruppen für die Monophosphorsäuregruppe, die Diphosphorsäuregruppe und die Triphosphorsäuregruppe können alle Gruppen verwendet werden, die konventionell zum Schutz von Phosphorsäuregruppen verwendet werden können. Beispiele sind unter anderem niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Cyclopropylmethyl, tert-Butyl, Ethan-1,2-diyl und dergleichen; Halogeno-Niederalkylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Trichlor-1,1-dimethylethyl, 2,2,2-Tribromethyl und dergleichen; Acyl-Niederalkylgruppen, wie 1-Acetylethyl und dergleichen; Cyano-Niederalkylgruppen, wie 2-Cyanoethyl und dergleichen; niedere Alkylsulfonyl-Niederalkylgruppen, wie 2-Methylsulfonylethyl und dergleichen; Arylsulfonyl-niedere Alkylgruppen, wie 2-Phenylsulfonylethyl und dergleichen; Alkenylgruppen, wie Allyl und dergleichen; Arylgruppen, wie Phenyl, o-Hydroxyphenyl, o-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, p-Nitrophenyl, 2-Dimethylamino-4-nitrophenyl, 2-tert-Butylphenyl, 2-Chlormethyl-4-nitrophenyl, o-Phenylen und dergleichen; Ar-Niederalkylgruppen, wie Benzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrophenylethyl und dergleichen; heterocyclische Gruppen, wie 8-Chinolyl, 5-Chlor-8-chinolyl und dergleichen; usw. Eine oder mehrere Arten der oben genannten Schutzgruppen können zum Schutz verwendet werden.
Als Schutzgruppen für eine Carboxylgruppe können alle Gruppen genannt werden, die üblicherweise zum Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden. Beispiele sind u. a. niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 1,1-Dimethylpropyl, n-Butyl, tert-Butyl und dergleichen; Arylgruppen, wie Phenyl, Naphthyl und dergleichen; Ar-Niederalkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, bis(p-methoxyphenyl)methyl und dergleichen; Acyl-Niederalkylgruppen, wie Acetylmethyl, Benzoylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, p-Methansulfonylbenzoylmethyl und dergleichen; Sauerstoff-haltige heterocyclische Gruppen, wie 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl und dergleichen; Halogen-Niederalkylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen; niedere Alkyl-Silyl-Alkyl-Gruppen, wie 2-(Trimethylsilyl)ethyl und dergleichen; Acyloxyalkylgruppen, wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl und dergleichen; Stickstoff-haltige heterocyclische-Niederalkylgruppen, wie Phthalimidomethyl, Succinimidomethyl und dergleichen; Cycloalkylgruppen, wie Cyclohexyl und dergleichen; Niederalkoxy-Niederalkylgruppen, wie Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl und dergleichen; Ar-Niederalkoxy-niedere Alkylgruppen, wie Benzyloxymethyl und dergleichen; niedere Alkylthio-Niederalkylgruppen, wie Methylthiomethyl, 2-Methylthioethyl und dergleichen; Arylthio-Niederalkylgruppen, wie Phenylthiomethyl und dergleichen; niedere Alkenylgruppen, wie 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 3-Methyl-3-butinyl, Allyl und dergleichen; und Niederalkyl-substituierte Silylgruppen, wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl, tert-Butylmethoxyphenylsilyl und dergleichen.
Als Schutzgruppen für Amino- und niedere Alkylaminogruppen können alle Gruppen verwendet werden, die herkömmlich zum Schutz von Aminogruppen verwendet werden. Beispiele sind u. a. Acylgruppen, wie Trichlorethoxycarbonyl, Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, (Mono-, Di- und Tri-)chloracetyl, Trifluoracetyl, Phenylacetyl, Formyl, Acetyl, Benzoyl, tert-Amyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, Alanyl, Leucyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl und dergleichen; Ar-Niederalkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl und dergleichen; Arylthiogruppen, wie 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dergleichen; Alkan- oder Alkensulfonylgruppen, wie Methansulfonyl, p-Toluolsulfonyl und dergleichen; Di-Niederalkylamino-Niederalkylidengruppen, wie N,N-Dimethylaminomethylen und dergleichen; Ar-Niederalkylidengruppen, wie Benzyliden, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen und dergleichen; Stickstoff-enthaltende heterocyclische Alkylidengruppen, wie 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen und dergleichen; Cycloalkylidengruppen, wie Cyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxycyclohexyliden und dergleichen; Diaryl- oder Di-ar-Niederalkylphosphorylgruppen, wie Diphenylphosphoryl, Dibenzylphosphoryl und dergleichen; Sauerstoff-enthaltende heterocyclische Alkylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxo-4-yl-methyl und dergleichen; und niedere Alkyl-substituierte Silylgruppen, wie Trimethylsilyl und dergleichen.
Als Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe oder eine Mercaptogruppe können alle herkömmlich bekannten Schutzgruppen für Hydroxylgruppen verwendet werden. Beispiele sind u. a. Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Etoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl, 2- (Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Triphenylphosphonio)ethoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, S-Benzylthiocarbonyl, 4-Ethoxy-1-naphthyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Acetyl, Formyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Pivaloyl, Benzoyl und dergleichen; niedere Alkylgruppen, wie Methyl, tert-Butyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl und dergleichen; niedere Alkenylgruppen, wie Allyl und dergleichen; Ar-Niederalkylgruppen, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl, Trityl und dergleichen; Sauerstoff-enthaltende und Schwefel-enthaltende heterocyclische Gruppen, wie Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl und dergleichen; niedere Alkoxy- und niedere Alkylthio-Niederalkylgruppen, wie Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Benzyloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, 1-Ethoxyethyl und dergleichen; Alkan- or Alkensulfonylgruppen, wie Methanesulfonyl, p-Toluenesulfonyl und dergleichen, substituierte Silylgruppen, wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl, tert-Butylmethoxyphenylsilyl und dergleichen; substituierte Arylgruppen, wie Hydrochinon, p-Methoxyphenol und dergleichen; Enolethergruppen, wie (2-Methyl-3-oxo-1-cyclopenten-1-yl) und dergleichen.
Als Schutzgruppen für Carbamoylgruppen können alle herkömmlich bekannten genannt werden, die zum Schutz von Carbamoylgruppen herkömmlich verwendet werden. Beispiele sind u. a. Ar-Niederalkylgruppen, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl und dergleichen; niedere Alkoxyalkylgruppen, wie Methoxymethyl und dergleichen; Ar-Niederalkoxygruppen, wie Benzyloxymethyl und dergleichen; substituierte Silyl-niedere Alkoxy-Niederalkylgruppen, wie tert-Butyldimethylsiloxymethyl und dergleichen; niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy und dergleichen; Ar-Niederalkoxygruppen, wie Benzyloxy und dergleichen; niedere Alkylthiogruppen, wie Methylthio, Triphenylmethylthio und dergleichen; Ar-Niederalkylthiogruppen, wie Benzylthio und dergleichen; substituierte Silylgruppen, wie tert-Butyldimethylsilyl und dergleichen; Arylgruppen, wie 4-Methoxyphenyl, 4-Methoxymethylphenyl, 2-Methoxy-1-naphthyl und dergleichen; Acylgruppen, wie Trichlorethoxycarbonyl, Txifluoracetyl, tert-Butoxycarbonyl und dergleichen; usw.
Als Substituent für die durch R¹, R⁴, R⁵, R⁶, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ dargestellte Hydroxylgruppe, die substituiert sein kann, kommt eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Arylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine Halogen-Niederalkylgruppe und eine heterocyclische Gruppe in Frage. Eine oder mehrere dieser Substituenten können für die Substitution verwendet werden.
Als Substituent für die durch R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ dargestellte Aminogruppe, die substituiert sein kann, kommt eine geschützte oder ungeschützte Carboxyl-, Hydroxyl-, Amino- und niedere Alkylaminogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Arylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine Halogen-niedere Alkylgruppe und eine heterocyclische Gruppe in Frage. Eine oder mehrere Substituenten können für die Substitution verwendet werden.
Als Substituent für die Phenylsulfinylgruppe, Phenylsulfinylgruppe und Phenylsulfonylgruppe von R²² kommen niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl und dergleichen, in Frage.
Als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln [1] und [21] sind übliche Salze an einer basischen Stelle, wie einer Aminogruppe, usw., und Salze an einer sauren Gruppe, wie einer Hydroxylgruppe, einer Phosphorylgruppe, einer Carboxylgruppe usw. Die Salze an einem Ort einer basischen Gruppe sind u. a. Salze mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen; Salze mit einer organischen Säure, wie Weinsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; und Salze mit einer Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergleichen. Die Salze am Ort einer sauren Gruppe sind u. a. Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium und dergleichen; Salze mit einem Erdalkalimetall, wie Calcium, Magnesium und dergleichen; Ammoniumsalze; und Salze mit Stickstoff-enthaltenden organischen Basen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin und dergleichen.
Von den obigen Salzen sind pharmakologische akzeptable Salze bevorzugt.
In einigen Fällen haben die Verbindungen der allgemeinen Formeln [1] und [21] und deren Salze Isomere, wie optische Isomere, geometrische Isomere und Tautomere. In diesen Fällen umfasst diese Erfindung diese Isomere. Ferner umfasst die Erfindung solvatisierte Produkte, Hydrate und verschiedene Kristallformen.
Von den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung sind bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen antivirale Mittel, insbesondere antivirale Mittel zur Kontrolle des Grippevirus (Influenza-Virus), RS-Virus, AIDS-Virus, Papilloma-Virus, Adeno-Virus, Hepatitis-Virus A, Hepatitis-Virus B, Hepatitis-Virus C, Polio-Virus, Echo-Virus, Coxsackie-Virus, Entero-Virus, Rhino-Virus, Rota-Virus, Newcastle-Disease-Virus, Mumps-Virus, vesikularer Stomatitis-Virus und der japanische Enzephalitis-Virus. Als noch bevorzugtere antivirale Mittel können diejenigen gegen Rota-Virus, RS-Virus und Influenza-Virus genannt werden. Am bevorzugtesten ist das antivirale Mittel gegen Influenza-Virus.
Unter den Verbindungen dieser Erfindung sind solche bevorzugt, bei denen R³, R⁴, R⁵ und R⁶, die gleich oder von einander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte, geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe sind, oder bei denen R⁴ und R⁶ zusammen eine Bindungseinheit bilden, sowie Salze solcher Verbindungen; weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R² ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Monophosphorsäuregruppe oder Triphosphorsäuregruppe ist; weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R² ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Monophosphorsäuregruppe, R³, R⁴, R⁵ und R⁶, die gleich oder von einander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe ist, A ein Sauerstoffatom und n gleich 0 ist, sowie Salze derselben; bevorzugtere Verbindungen sind solche, bei denen R² ein Wasserstoffatom ist und Salze derselben.
Stärker bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R¹ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom ist oder Salze derselben; weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist und Salze derselben.
Von den Intermediaten gemäß dieser Erfindung sind solche bevorzugt, bei denen R²¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine halogenierte Methylgruppe, eine Formylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine halogenierte Carbonylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxymethyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppe ist, sowie Salze derselben; bevorzugter sind solche, bei denen R²² eine geschützte oder ungeschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Azidogruppe ist, sowie Salze derselben; stärker bevorzugt sind solche, bei denen R²¹ eine Methylgruppe, eine halogenierte Methylgruppe, eine Formylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine halogenierte Carbonylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe ist, und Salze derselben. Noch stärker bevorzugt sind solche, bei denen R²¹ eine halogenierte Methylgruppe, eine Formylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine halogenierte Carbonylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe ist, und Salze derselben; stärker bevorzugt sind solche, bei denen R²¹ eine Carbamoylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Nitrilgruppe oder eine halogenierte Carbonylgruppe ist, und Salze derselben. Von den oben genannten Verbindungen sind solche ausgenommen, bei denen R²¹ eine Carbamoylgruppe oder eine mit einer Acylgruppe substituierte Carbamoylgruppe, und R²² eine Hydroxylgruppe ist sowie solche, bei denen R²¹ ein Wasserstoffatom und R²² ein Wasserstoffatom ist.
Typische erfindungsgemäße Verbindungen sind z. B. die in Tabelle I-1 gezeigten, worin "Bn" für eine Benzylgruppe und "-" für eine Bindung steht.
Tabelle I-1
Typische erfindungsgemäße Intermediate sind in Tabelle II-1 bis 5 gezeigt, worin "Et" für eine Ethylgruppe, "Ac" für eine Acetylgruppe, "Ph" für eine Phenylgruppe, "Bz" für eine Benzoylgruppe, "tBu" für eine tert-Butylgruppe, "Oph(p-OH)" für eine Parahydroxyphenyloxygruppe und "C₆H₇O" für eine 2-Methyl-3-oxo-1-cyclopenten-1-yl-Gruppe steht.
Tabelle II-1
Tabelle II-2
Tabelle II-3
Tabelle II-4
Tabelle II-5
Im folgenden werden Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß dem Herstellungsverfahren I-1 bis 4 wie unten gezeigt hergestellt werden. Herstellungsverfahren I-1
worin R¹, R³ R⁴, R⁵, R⁶, A, Y und n den obigen Definitionen entsprechen; R⁸ für eine niedere Alkylgruppe steht; Z¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe steht; Z², Z³, Z⁴ und Z⁵, die gleich oder voneinander verschieden sein können, stehen für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Azidogruppe, eine geschützte Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe stehen; oder Z³ und Z⁵ können zusammen eine Bindung bilden.

(a) Die Verbindung der allgemeinen Formel [1a] oder ein Salz derselben kann durch Entfernen der Schutzgruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel [2a] oder deren Salz erhalten werden.

Bezüglich des Lösungsmittels für diese Reaktion bestehen keine besonderen Beschränkungen, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Wasser usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Als Mittel zum Entfernen der Schutzgruppe können Mittel verwendet werden, die allgemein zum Entfernen der Schutzgruppe von einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe und einer Phosphorsäuregruppe verwendet werden. Vorzugsweise werden Basen, wie Natriummethoxid, Wasserstoffgas, Ammoniakgas, wässeriges Ammoniak, Butylamin und dergleichen, Säuren, wie Ameisensäure, wässerige Essigsäure, wässerige Trifluoressigsäure, Salzsäure und dergleichen; Palladium-Katalysatoren, wie Tetrakis-triphenylphosphin-Palladium (0) und dergleichen; und Phosphine, wie Triphenylphosphin und dergleichen, verwendet. Diese Mittel zum Entfernen von Schutzgruppen können in Kombination verwendet werden oder können in dem Reaktionssystem erzeugt werden. Das Mittel zum Entfernern der Schutzgruppe wird in einer Menge von mindestens 0,01 mol pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [2a] oder deren Salz verwendet. Falls gewünscht, kann das Mittel zum Entfernen der Schutzgruppe als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe wird üblicherweise bei einer Temperatur von –50 bis 170°C, vorzugsweise bei –20 bis 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 100 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 50 Stunden, durchgeführt.

(b) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1a], in der Y ein Sauerstoffatom ist, oder ein Salz derselben, kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [2b] oder ein Salz derselben einer Ammonolyse eines Carbonsäureesters in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators unterzogen wird.

Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Wasser, usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden. Diese Reaktion kann mit den Mitteln und unter den Bedingungen durchgeführt werden, die üblicherweise bei der Ammonolyse von aromatischen Carbonsäureestern verwendet werden. Vorzugsweise wird jedoch Ammoniakgas, flüssiges Ammoniak oder wässeriges Ammoniak verwendet. Diese Mittel werden in einer Menge von zumindest 0,5 mol pro mol der Verbindung der Formel [2b] oder ihrem Salz eingesetzt. Falls gewünscht, können diese als Lösungsmittel eingesetzt werden. Als Katalysator, der in dieser Reaktion bei Bedarf eingesetzt werden kann, können saure Ammoniumsalze, wie Ammoniumchlorid; Basen, wie Natriummethoxid, Butyllithium und dergleichen; und Alkalimetallamide, wie Natriumamid und dergleichen, genannt werden. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 100 mol und vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 20 mol pro mol der Verbindung von Formel [2b] oder ihrem Salz eingesetzt.
Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von –100°C bis 250°C und vorzugsweise von –78°C bis 100°C über einem Zeitraum von 1 Stunde bis 72 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 50 Stunden, durchgeführt. Herstellungsverfahren I-2
worin R¹, R³, A⁴, R⁵, R⁶, R⁸, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, A, n und Y wie oben definiert sind; R⁹ steht für eine geschützte oder ungeschützte Monophosphorsäuregruppe oder ein Monophosphorsäurechlorid; und R¹² steht für eine geschützte oder ungeschützte Diphosphorsäure- oder Triphosphorsäuregruppe.

(a) Die Verbindung der allgemeinen Formel [2c] oder ein Salz derselben kann durch Schützen einer Verbindung der allgemeinen Formel [2b] oder deren Salz mit einem Mittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren Katalysators oder einer Base erhalten werden.

Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Wasser usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Als das Mittel können diejenigen verwendet werden, die üblicherweise zum Schützen einer Hydroxylgruppe und einer Aminogruppe verwendet werden, vorzugsweise 2,2-Dimethoxypropan, Acetylchlorid und Benzoylchlorid. Falls gewünscht, können diese Mittel in dem Reaktionssystem hergestellt werden. Die Menge dieses Mittels ist mindestens äquimolar und vorzugsweise 1,0 bis 10 mol pro mol der Verbindung der Formel [2b] oder deren Salz.
Als saurer Katalysator oder die Base zur Verwendung in dieser Reaktion kann z. B. p-Toluolsulfonsäure, Triethylamin und dergleichen in einer Menge von 0,01 mol pro mol, vorzugsweise von 0,05 bis 10 mol pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [2b] oder deren Salz verwendet.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe wird üblicherweise bei einer Temperatur von –50 bis 170°C, vorzugsweise bei 0 bis 150°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 10 Stunden, durchgeführt.

(b) Die Verbindung der allgemeinen Formel [2d] oder deren Salz kann erhalten werden, indem (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel [2c] oder deren Salz mit einem Phosphorylierungsmittel in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Additivs gemäß des in Jikken Kagaku Koza, 4. Ausgabe, Bd. 22, Seiten 313–438 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1992) beschriebenen Verfahrens umgesetzt wird, oder (2) durch Reaktion mit einem Phosphitierungsmittel und dann mit einem Oxidationsmittel.

In dem Verfahren (1) bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich des Lösungsmittels, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Pyridin; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer eingesetzt werden.
Als das Phosphorylierungsmittel können Mittel verwendet werden, die üblicherweise für die Phosphorylierung einer Hydroxylgruppe verwendet werden. Beispiele solcher Phosphorylierungsmittel sind u. a. Diester von Phosphorsäure, wie Dibenzylphosphat und dergleichen; Dithioester der Phosphorsäure, wie Monocyclohexylammonium-S,S'-diphenylphosphorodithioat und dergleichen; Phosphorsäurechloride, wie Phosphorylchlorid, Diallylchlorphosphonat und dergleichen; usw. Das Phosphorylierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung von Formel [2c] oder deren Salz eingesetzt. Als Additive können beispielsweise Azoverbindungen, die Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat und dergleichen; Phosphine, wie Triphenylphosphin und dergleichen; Allensulfonsäurechloride, wie 2,4,6- Triisopropylbenzolsulfonsäurechlorid und dergleichen; Basen, wie Pyridin, tert-Butylmagnesiumchlorid und dergleichen; usw. eingesetzt werden. Diese Additive können bei Bedarf in Kombination verwendet werden. Das Additiv wird zumindest in äquimolarer Menge eingesetzt, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung von Formel [2c] oder deren Salz.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen –50 und 170°C, vorzugsweise zwischen 0 und 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise zwischen 5 Minuten und 24 Stunden, durchgeführt.
In dem Verfahren (2) bestehen keine Beschränkungen hinsichtlich des Lösungsmittels, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolv und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Pyridin; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Als das Phosphitierungsmittel können Mittel verwendet werden, die üblicherweise für die Phosphitierung von Hydroxylgruppen verwendet werden. Beispiele sind u. a. Phosphoramidite, wie Diallyldiisopropylphosphoramidit und dergleichen, und Phosphorsäurechloride, wie Diallylphosphorchloridit und dergleichen. Das Phosphitierungsmittel wird in mindestens äquimolarer Menge verwendet, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung der Formel [2c]. Als das Additiv können bei Bedarf beispielsweise Tetrazolverbindungen, wie 1H-Tetrazol und dergleichen, und Basen, wie Pyridin, Collidin und dergleichen, verwendet werden, und diese Additive können in Kombination verwendet werden. Das Additiv wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung von Formel [2c] oder deren Salz eingesetzt.
Als das Oxidationsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion können z. B. Peroxide, wie m-Chlorperbenzoesäure, tert-Butylhydroperoxid und dergleichen, und Halogenverbindungen, wie Iod und dergleichen, genannt werden. Das Oxidationsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung von Formel [2c] oder deren Salz verwendet.
Diese Reaktion wird üblicherweise zwischen –78 und 100°C, vorzugsweise zwischen –50 und 50°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise über 5 Minuten bis 6 Stunden, durchgeführt.

(c) Die Verbindung der allgemeinen Formel [1b] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Reaktion gemäß dem Herstellungsverfahren I-1(b) unter Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel [2d] oder deren Salz durchgeführt wird.
(d) Die Verbindung der allgemeinen Formel [1c] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Reaktion gemäß dem Herstellungsverfahren I-1(a) unter Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel [1b] oder deren Salz durchgeführt wird.
(e) Die Verbindung der allgemeinen Formel [1b] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Reaktion gemäß dem Herstellungsverfahren I-2(b) unter Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel [1d] oder deren Salz durchgeführt wird.
(f) Die Verbindung der allgemeinen Formel [1e] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [1c] oder deren Salz mit einem Phosphorylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. gemäß dem in Chem. Rev., Bd. 100, Seiten 2047–2059 (2000), beschriebenen Verfahren umgesetzt wird.

Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolv und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Pyridin; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer eingesetzt werden.
Als das Phosphorylierungsmittel können Mittel eingesetzt werden, die üblicherweise zur Phosphorylierung von Monophosphorsäuregruppen verwendet werden. Beispiele solcher Phosphorylierungsmittel sind u. a. Salze der Phosphorsäure, wie Tri-n-butylammoniumphosphat, n-Butylammoniumpyrophosphat und dergleichen, und diese Phosphorylierungsmittel können auf Wunsch in dem Reaktionssytem erzeugt werden. Das Phosphorylierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 10 mol pro mol der Verbindung der Formel [1c] oder deren Salz eingesetzt. Als Kondensationsmittel können z. B. Imidazole, wie N,N-Carbonyldiimidazol, N-Methylimidazol und dergleichen, und Amine, wie Morpholin, Diisopropylamin und dergleichen, verwendet werden, wobei diese Amine in Kombination verwendet werden können. Das Kondensationsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung der Formel [1c] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise zwischen –50 und 100°C, vorzugsweise zwischen 0 und 50°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise von 5 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt. Produktionsverfahren 3
worin R¹, R⁸, A, n, Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ wie oben definiert sind; Y¹ steht für ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe; und R¹⁰ steht für ein Halogenatom, eine Carbonyloxygruppe oder eine Sulfonyloxygruppe.

(a) Die Verbindung der allgemeinen Formel [2a] oder deren Salz kann erhalten werden, indem (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel [3a] oder deren Salz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel [3b] oder deren Salz gemäß einem üblicherweise verwendeten Silylierungsverfahren in Gegenwart und Abwesenheit eines Additivs umgesetzt wird, und es dann (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [4a] oder deren Salz in Gegenwart oder Abwesenheit einer Lewis-Säure umgesetzt wird.

Die Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion sind nicht besonders beschränkt, sofern die Reaktion nicht negativ beeinflusst wird. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolv und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Silylierungsmittel zur Verwendung in der Reaktion (1) kann jedes üblicherweise verwendete Silylierungsmittel zur Umsetzung einer Carbonylgruppe zu einem Silylenolether sein. Beispiele sind u. a. 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylchlorid und dergleichen. Das Silylierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 10,0 mol pro mol der Verbindung der Formel [3a] oder deren Salz verwendet.
Als das Additiv, das bei Bedarf in dieser Reaktion verwendet werden kann, kann z. B. Ammoniumsulfat und dergleichen genannt werden. Das Additiv wird in einer Menge von 0,01 bis 10,0 mol, vorzugsweise von 0,05 bis 5,0 mol, pro mol der Verbindung der Formel [3a] oder deren Salz verwendet.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei 0 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 150°C, über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 12 Stunden, durchgeführt.
In der Reaktion (2) wird die Verbindung der Formel [4a] oder deren Salz in einer Menge von 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise 0,5 bis 5 mol, pro mol der Verbindung der Formel [3a] oder deren Salz eingesetzt.
Als die Lewis-Säure, die in dieser Reaktion bei Bedarf eingesetzt werden kann, kann z. B. Trimethylsilyltrifluormethansulfonsäure, Zinn(IV)-chlorid, Titan(IV)-chlorid, Zinkchlorid und dergleichen genannt werden. Die Lewis-Säure wird zumindest in einer Menge von 0,5 mol, vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 10 mol, pro mol der Verbindung der Formel [3a] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 0 bis 50°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise von 5 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt.

(b) Die Verbindung der allgemeinen Formel [2a] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [3a] oder deren Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [4b] oder deren Salz in Gegenwart oder Abwesenheit eines Additivs umgesetzt wird, wobei eine Base als Entsäuerungsmittel verwendet wird. Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele schließen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolv und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Gemisch zweier oder mehrerer verwendet werden.

Als Basen zur Verwendung in dieser Reaktion können z. B. anorganische und organische Basen, wie Triethylamin, Kaliumtertbutoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid und dergleichen, genannt werden. In dieser Reaktion wird die Verbindung der allgemeinen Formel [4b] oder deren Salz in einer Menge von 0,1 bis 5 mol und vorzugsweise 0,2 bis 2 mol pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [3a] oder deren Salz verwendet. In dieser Reaktion wird die Base in einer Menge von 0,1 bis 10 mol, vorzugsweise 0,2 bis 10 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [3a] oder deren Salz verwendet.
Als das Additiv, das in dieser Reaktion bei Bedarf verwendet werden kann, können z. B. Palladium-Katalysatoren, wie Tetrakis-Triphenylphosphin-Palladium und dergleichen; Phosphine, wie Triphenylphosphin und dergleichen; und Polyether, wie 18-Krone-6-ether und dergleichen, genannt werden. Das Additiv wird in einer Menge von 0,01 bis 10 mol und vorzugsweise von 0,03 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung der Formel [3a] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –50 bis 170°C, vorzugsweise 0 bis 120°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt. Herstellungsverfahren I-4
worin R¹, A, n, Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ wie oben definiert sind.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [2g] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [2f] oder deren Salz mit einem Thionierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base gemäß der Beschreibung von z. B. Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 1819–1831 (herausgegeben von Chemical Society Japan (corporate juridical person) 1978) umgesetzt wird.
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es nicht die Reaktion negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolv und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Gemisch zweier oder mehrerer verwendet werden.
Als Thionierungsmittel können Mittel eingesetzt werden, die üblicherweise für die Thionierung von Säureamiden verwendet werden. Beispiele sind u. a. Schwefelwasserstoffgas, Diphosphorpentasulfid, Lawson-Reagenz usw. Das Thionierungsmittel wird in dieser Reaktion in einer Menge von 0,1 bis 10 mol, vorzugsweise 0,2 bis 5,0 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [2f] oder deren Salz eingesetzt.
Als Base zur Verwendung in dieser Reaktion können z. B. Basen, wie Ammoniak, Triethylamin, Morpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und dergleichen, genannt werden. In dieser Reaktion wird die Base in einer Menge von zumindest 0,01 mol pro mol der Verbindung der Formel [2f] oder deren Salz eingesetzt. Wenn gewünscht, kann die Base als Lösungsmittel verwendet werden.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –50 bis 170°C, vorzugsweise bei 0 bis 120°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 6 Stunden, durchgeführt.
Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln [2a], [2b], [3a'] und [3j] und deren Salzen, die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung sind, beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel [2a], [2b], [3a'] und [3j] können nach allgemein bekannten Verfahren oder geeigneten Kombinationen dieser Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können diese Verbindungen gemäß dem folgenden Herstellungsverfahren I-A hergestellt werden. Herstellungsverfahren I-A
worin R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, A, n, Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ und R¹⁰ wie oben definiert sind.

(a) Die Verbindung der allgemeinen Formel [2e] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [3c] oder deren Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [4a] oder deren Salz gemäß Reaktionsverfahren I-3(a) reagiert wird.
(b) Die Verbindung der allgemeinen Formel [2e] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [3c] oder deren Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [4b] oder deren Salz gemäß Reaktionsverfahren I-3(b) reagiert wird.
(c) Die Verbindung der allgemeinen Formel [2b] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [2e] oder deren Salz gemäß Herstellungsverfahren I-1(a) umgesetzt wird.

Hinsichtlich der Ausgangsmaterialien für die oben genannten Reaktionen kann die Verbindung der allgemeinen Formel [3c] oder deren Salz z. B. gemäß J. Heterocyclic Chem., Bd. 34, Nr. 1, Seiten 27–32 (1997), oder J. Med. Chem., Bd. 12, Nr. 2, Seiten 285–287 (1969), hergestellt werden; die Verbindung der allgemeinen Formel [4a] oder deren Salz kann z. B. gemäß J. Med. Chem., Bd. 28, Nr. 7, Seiten 904–910 (1985), hergestellt werden; und die Verbindung der allgemeinen Formel [4b] oder deren Salz kann gemäß J. Chem. Soc. PERKIN TRANS. 1, Seiten 2419–2425 (1992), J. Med. Chem, Bd. 36, Nr. 14, Seiten 2033–2040 (1993), oder Bio. Med. Chem. Lett., Bd. 6, Nr. 13, Seiten 1457–1460 (1996), hergestellt werden. Herstellungsverfahren I-B
worin R⁸ wie oben definiert ist; R^1a steht für ein Halogenatom; R¹¹ steht für eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe; und X steht für ein anderes Halogenatom als ein Fluoratom.

(a) Die Verbindung der allgemeinen Formel [3f] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [3e] oder deren Salz unter Verwendung eines Diazotierungsmittels und eines Alkohols reagiert wird.

Jedes Lösungsmittel kann für diese Reaktion verwendet werden, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Amine und Aminoxide, wie Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin-N-oxid und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Wasser; usw. Wenn gewünscht, können diese Lösungsmittel als Mischung verwendet werden. Die Diazotierungsmittel zur Verwendung in dieser Erfindung sind nicht besonders beschränkt, sofern sie üblicherweise für die Diazotierung aromatischer Aminoverbindungen verwendet werden. Vorzugsweise werden jedoch Nitrite von Alkalimetallen, wie Natriumnitrit und dergleichen, verwendet. Das Diazotierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung der Formel [3e] oder deren Salz verwendet.
Als der Alkohol zur Verwendung in dieser Reaktion kann z. B. Methanol und dergleichen genannt werden. Der Alkohol wird zumindest in äquimolarer Menge zur Verbindung der Formel [3e] oder deren Salz eingesetzt. Es ist auch möglich, den Alkohol als Lösungsmittel zu verwenden.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –70 bis 200°C, vorzugsweise bei –50 bis 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden, durchgeführt.

(b) Die Verbindung der allgemeinen Formel [3g] oder deren Salz kann erhalten werden, indem (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel [3f] oder deren Salz mit einem Imin in Gegenwart eines Katalysators und einer Base als Entsäuerungsmittel gemäß einem in der Literatur beschriebenen Verfahren umgesetzt wird [Tetrahedron Letters, Bd. 38, Nr. 36, Seiten 6367–6370 (1997)] und dann (2) in Gegenwart eines Additivs hydrolysiert wird.

In der Reaktion (1) besteht hinsichtlich der Lösungsmittel keine besondere Beschränkung, sofern sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolv und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
In dieser Reaktion kann der Katalysator ausgewählt werden aus Kombinationen eines Palladium-Katalysators, wie Palladium(II)-acetat, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium und dergleichen, einem Nickel-Katalysator, wie Bis(1,5-cyclooctadien)nickel (0) und dergleichen, und einen Phosphin-Liganden, wie 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, (s)-(–)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und dergleichen. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,001 bis 1,0 mol, vorzugsweise 0,002 bis 0,5 mol, pro mol der Verbindung der Formel [3f] oder deren Salz verwendet.
Als die Base für diese Reaktion können Alkalimetallsalze, wie Natriumtertbutoxid, Cäsiumcarbonat und dergleichen, genannt werden. Die Base wird mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung von Formel [3f] oder deren Salz eingesetzt.
Als das Imin für diese Reaktion kann z. B. Benzophenonimin und dergleichen genannt werden. Das Imin wird mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 3,0 mol pro mol der Verbindung der Formel [3f] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei 0 bis 120°C, vorzugsweise bei 5 bis 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 48 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt.

(2) In der Reaktion (2) bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Lösungsmittel, sofern sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen. Beispiele für die Lösungsmittel sind u. a. Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.

Als das Additiv zur Verwendung dieser Reaktion können z. B. Salze von organischen und anorganischen Säuren, wie Natriumacetat, Hydroxylaminhydrochlorid, Ammoniumformiat und dergleichen; anorganische Säuren, wie Salzesäure und dergleichen; und Palladium-Katalysatoren, wie Palladiumkohlenstoff und dergleichen, genannt werden. Diese Additive können auf Wunsch in Kombination verwendet werden. Das Additiv wird in einer Menge von 0,01 bis 50 mol, vorzugsweise 0,1 bis 20 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [3f] oder deren Salz eingesetzt. Diese Reaktion wird üblicherweise bei 0 bis 120°C, vorzugsweise von 5 bis 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 48 Stunden, vorzugsweise von 3 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt.

(c) Die Verbindung der allgemeinen Formel [3h] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [3g] oder deren Salz gemäß dem Verfahren von Herstellungsverfahren I-1(b) umgesetzt wird.
(d) Die Verbindung der allgemeinen Formel [3i] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [3h] oder deren Salz einer Deaminierung von Amingruppen unterzogen wird unter Verwendung eines Diazotierungsmittels in Gegenwart einer Säure, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Additivs, z. B. gemäß dem Verfahren, das in Fusso Kagaku Nyumon, Seiten 219 bis 230 (herausgegeben von Nippon Gakujutsu Shinkokai, 155 Fluorine Chemistry Committee, 1997) beschrieben ist, gefolgt von einer Fluorierungsreaktion.

Bezüglich des Lösungsmittel dieser Reaktion bestehen keine besonderen Beschränkungen, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolv und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Amine und Aminoxide, wie Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Pyridin-N-oxid und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können als Mischung verwendet werden.
Als Diazotierungsmittel für diese Reaktion kann jedes verwendet werden, das herkömmlich für die Dazotierung von aromatischen Aminoverbindungen verwendet wird. Bevorzugte Diazotierungsmittel sind z. B. Alkalimetallsalze der Salpetrigen Säure, wie Natriumnitrit und dergleichen. Das Diazotierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol, bevorzugter von 1,0 bis 1,5 mol, pro mol der Verbindung der Formel [3h] oder deren Salz eingesetzt.
Hinsichtlich der Säure für diese Reaktion bestehen keine besonderen Beschränkungen, sofern sie die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. Säuren, wie Salzsäure, Hydrofluorborsäure, Fluorwasserstoffsäure und dergleichen; Lösungen von Fluorwasserstoff in Basen, wie eine Lösung von Fluorwasserstoff in Pyridin, usw. Diese Säuren können als Mischung verwendet werden.
In dieser Reaktion wird die Säure in einer Menge von mindestens 1 ml, vorzugsweise 1 bis 50 ml, pro g der Verbindung der allgemeinen Formel [3h] oder deren Salz, ausgedrückt als Volumen/Gewichts-Verhältnis, eingesetzt. Als das Additiv zur Verwendung in dieser Reaktion kann Hydrofluorborsäure, Natriumtetrafluorid, Ammoniumfluorborat und dergleichen genannt werden. Die Säure wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 20,0 mol pro mol der Verbindung der Formel [3h] oder deren Salz verwendet.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –70 bis 100°C, vorzugsweise bei –60 bis 30°C, über einen Zeitraum von 50 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden, durchgeführt.

(e) Die Verbindung der allgemeinen Formel [3i] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [3f] oder deren Salz gemäß Herstellungsverfahren I-1(b) umgesetzt wird.
(f) Die Verbindung der allgemeinen Formel [3a'] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [3i] oder deren Salz mit einem Mittel zum Entfernen der Schutzgruppe umgesetzt wird.

Bezüglich des Lösungsmittel dieser Reaktion bestehen keine besonderen Beschränkungen, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Thioalkohole, wie Ethanthiol, Thiophenol und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Thioether, wie Dimethylsulfid und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen; Carbonsäuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; Sulfonsäuren, wie Trifluormethansulfonsäure und dergleichen; organische Basen, wie Pyridin, Triethylamin und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Als Mittel zum Entfernen von Schutzgruppen können solche verwendet werden, die üblicherweise zum Entfernen von Schutzgruppen geschützter aromatischer Alkohole verwendet werden. Vorzugsweise kann Trimethylsilyliodid und dergleichen genannt werden. Dieses Mittel kann auch im Reaktionssystem erzeugt werden. Das Mittel zum Entfernen der Schutzgruppe wird in einer Menge von 0,01 bis 50 mol, vorzugsweise 0,1 bis 30 mol, pro mol der Verbindung der Formel [3i] oder deren Salz eingesetzt.
Die Reaktion wird üblicherweise bei –80 bis 200°C, vorzugsweise bei 0 bis 160°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 48 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 20 Stunden, durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [3e] oder deren Salz, die ein Ausgangsmaterial für die oben genannte Reaktion ist, kann z. B. gemäß J. Am. Chem. Soc., Bd. 71, Seiten 2789–2800 (1949) hergestellt werden. Herstellungsverfahren 1-C
worin R¹ der obigen Definition entspricht und R¹³ für eine niedere Alkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe steht.

(a) Die Verbindung der allgemeinen Formel [3k] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [31] oder deren Salz mit einem Alkohol in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren Katalysators oder einer Base z. B. gemäß dem in Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 1599–1602 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1978) beschriebenen Verfahren umgesetzt wird.

Bezüglich des Lösungsmittel dieser Reaktion bestehen keine besonderen Beschränkungen, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Als der Alkohol zur Verwendung in dieser Reaktion kann z. B. Methanol, Ethanol, Phenol und dergleichen genannt werden. Der Alkohol wird zumindest in äquimolarer Menge bezüglich der Verbindung der Formel [31] oder deren Salz verwendet. Der Alkohol kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Als der saure Katalysator für diese Reaktion können solche verwendet werden, die üblicherweise für die Imidatierung von Nitrilen verwendet werden. Beispiele sind Chlorwasserstoff und dergleichen. Der saure Katalysator wird in einer Menge von mindestens 0,1 mol pro mol der Verbindung der Formel [31] oder deren Salz eingesetzt.
Als Base für diese Reaktion können z. B. Metallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumphenoxid und dergleichen, genannt werden. Diese Basen können auch im Reaktionssystem erzeugt werden. Die Base wird in einer Menge von mindestens 0,01 mol, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 mol, pro mol der Verbindung der Formel [31] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –78 bis 170°C, vorzugsweise bei –40 bis 120°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise von 5 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt.

(b) Die Verbindung der allgemeinen Formel [3j] oder deren Salz kann durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel [3k] oder deren Salz mit einem Reagenz z. B. gemäß dem in Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 1614–1617, beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Das Lösungsmittel für diese Reaktion ist nicht beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Als das Reagenz für diese Reaktion können solche verwendet werden, die üblicherweise für die Amidinierung von Imidaten verwendet werden. Beispiele sind u. a. gasförmiges Ammoniak, alkoholische Lösungen von Ammoniak, wässerige Lösungen von Ammoniak und Ammoniumsalze von Säuren, wie Ammoniumchlorid und dergleichen. Das Reagenz wird zumindest in äquimolarer Menge zur Verbindung der Formel [3k] oder deren Salz eingesetzt. Das Reagenz kann auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –78 bis 170°C, vorzugsweise bei 0 bis 120°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt. Herstellungsbeispiel I-D
worin R^1a der obigen Definition entspricht.

(a) Die Verbindung der allgemeinen Formel [3m] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [3n] oder deren Salz mit einem Diazotierungsmittel und einem Hydroxylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Additivs umgesetzt wird, z. B. gemäß dem Verfahren, das in Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 537–538 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977) beschrieben ist.

Das Lösungsmittel für diese Reaktion ist nicht beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. organische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure oder dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Nitrite, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Amine und Aminoxide, wie Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin-N-oxid und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung verwendet werden.
Die Dazotierungsmittel sind nicht besonders beschränkt, sofern sie üblicherweise für die Deaminohydroxylierung von aromatischen Aminoverbindungen verwendet werden. Vorzugsweise werden Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit und dergleichen, verwendet. Das Diazotierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol, bevorzugter in einer Menge von 1,0 bis 2,0 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [3n] eingesetzt.
Als das Hydroxylierungsmittel für diese Reaktion kann z. B. Wasser und dergleichen genannt werden. Das Hydroxylierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge zur Verbindung der Formel [3n] eingesetzt, obwohl das Hydroxylierungsmittel auch als Lösungsmittel verwendet werden kann.
Als das Additiv zur Verwendung in dieser Reaktion können z. B. Kupfersalze, wie Kupfersulfat und dergleichen; und anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat und dergleichen, genannt werden. Das Additiv wird in einer Menge von 0,01 bis 100 mol, vorzugsweise 0,1 bis 50 mol, pro mol der Verbindung der Formel [3n] eingesetzt. Die Reaktion wird üblicherweise bei –70 bis 200°C, vorzugsweise bei –50 bis 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden, durchgeführt.

(b) Die Verbindung der allgemeinen Formel [3n] oder deren Salz kann erhalten werden, indem (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel [3o] oder deren Salz mit einem elektrophilen Fluorierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Additivs umgesetzt wird, z. B. gemäß dem Verfahren von Fusso no Kagaku, Seiten 28–37 (herausgegeben von Kodansha Scientific, 1993), oder (2) indem eine Verbindung der Formel [3o] oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Additivs gemäß dem Verfahren umgesetzt wird, das z. B. in Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 354–360 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977) beschrieben ist.

In dem Verfahren (1) bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Lösungsmittel, sofern sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Fluortrichlormethan, 1,1,2-Trichlortrifluorethan und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Alkohole, wie Methanol und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; anorganische Säuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung verwendet werden.
Das elektrophile fluorierungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es üblicherweise für die Addition eines Fluoratoms an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Fluorgas, Trifluormethylhypofluorit, Acetylhypofluorit, Difluorxenon, Perchlorylfluorid, Cäsiumsulfatfluorit, N-Fluorpyridiniumtriflat, N-Fluoro-N-alkylallensulfonamid, N-Fluorsaccharinsultam, N-Fluorbis(trifluormethansulfon)imid, N-Fluorbis(benzolsulfon)imid und N-Fluor-O-benzoldisulfonimid. Von diesen elektrophilen Fluorierungsmitteln ist Fluorgas bevorzugt. Das elektrophile Fluorierungsmittel wird in einer Menge von 0,05 bis 50 mol, vorzugsweise 0,1 bis 20 mol, pro mol der Verbindung der Formel [3o] oder deren Salz eingesetzt.
Das Additiv, das bei Bedarf eingesetzt werden kann, ist nicht besonders beschränkt, sofern es üblicherweise für elektrophile Fluorierungsreaktionen verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. saure Katalysatoren wie Bortrifluorid, Fluorwasserstoffsäure und dergleichen; organische und anorganische Basen, wie Triethylamin, Natriumfluorid und dergleichen; und Halogene, wie Chlor, Brom, Iod und dergleichen. Diese Additive können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden. In dieser Reaktion wird das Additiv in einer Menge von 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise 0,1 bis 10 mol, pro mol der Verbindung der Formel [3o] oder deren Salz eingesetzt.
Die Reaktion wird üblicherweise bei –80 bis 170°C, vorzugsweise –80 bis 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 48 Stunden, durchgeführt.

(2) Im Verfahren (2) bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Lösungsmittel, sofern sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen. Beispiele für das Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Fluortrichlormethan, 1,1,2-Trichlortrifluorethan und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Alkohole, wie Methanol und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; anorganische Säuren, wie Schwefelsäure und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.

Die Halogenierungsmittel für diese Reaktion sind nicht besonders beschränkt, sofern sie üblicherweise für die Halogenierung von aromatischen Verbindungen verwendet werden. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Brom, Chlor, Sulfurylchlorid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid und dergleichen. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von 0,05 bis 50 mol, vorzugsweise 0,1 bis 20 mol, pro mol der Verbindung der Formel [3o] oder deren Salz eingesetzt.
Die Additive zur Verwendung in dieser Reaktion sind nicht besonders beschränkt, sofern sie üblicherweise für die Halogenierung aromatischer Verbindungen verwendet werden. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Natriumbromid, Bleitetraacetat, Titan(IV)-chlorid, Aluminiumchlorid, Silbersulfat und dergleichen; diese Additive können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer eingesetzt werden. In dieser Reaktion wird das Additiv in einer Menge von 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise 0,1 bis 10 mol, pro mol der Verbindung der Formel [3o] oder deren Salz eingesetzt.
Die Reaktion wird üblicherweise bei –80 bis 170°C, vorzugsweise –80 bis 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 48 Stunden, durchgeführt.
In den oben genannten Herstellungsverfahren können alle Verbindungen in Form ihrer Salz eingesetzt werden. Als die Salze können die gleichen verwendet werden, die im Abschnitt über die Salze der Verbindung der allgemeinen Formel [1] beschrieben sind. Falls gewünscht, können diese Reaktionen in einer Inertgas-Atmosphäre, z. B. von Stickstoff, durchgeführt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel [1] oder deren Salz, die auf die oben beschriebene Weise erhalten wurde, kann zu anderen Verbindungen der allgemeinen Formel [1] oder deren Salz umgesetzt werden durch Umsetzen gemäß bekannten Reaktionen, wie Oxidation, Reduktion, Umlagerung, Substitution, Halogenierung, Dehydratation, Hydrolyse und dergleichen, oder geeignete Kombinationen dieser Reaktionen.
Einige der in den obigen Herstellungsverfahren genannten Verbindungen können Isomere, wie optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere usw., haben. In solchen Fällen können auch diese Isomere für die Erfindung verwendet werden, und solvatierte Produkte, Hydrate und verschiedene Kristallformen sind ebenso verwendbar. Nach Vervollständigung einer Reaktion kann die Zielverbindung dem nächsten Reaktionsschritt ohne Isolierung zugeführt werden, wenn gewünscht.
Einige der Verbindungen der oben genannten Herstellungsverfahren haben eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe. Auf Wunsch ist es möglich, diese Gruppen mit üblichen Schutzgruppen zu schützen, und nach der Reaktion die Schutzgruppe zu entfernen gemäß bekannten Methoden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [1] oder deren Salz kann isoliert, gereinigt oder umkristallisiert werden nach herkömmlichen Verfahren, wie Extraktion, Kristailisierung und/oder Säulenchromatographie, usw.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann mit verschiedenen pharmazeutischen Additiven formuliert werden, wie Hilfsstoffen, Bindemitteln, Sprengmitteln, Antisprengmitteln, Antihaft- und Antiklebemitteln, Gleitmitteln, Absorptions-Adsorptions-Trägern, Lösungsmitteln, Füllstoffen, isotonischen Mitteln, Auflösungshilfen, Emulgatoren, Suspensionsmitteln, Verdickungsmitteln, Beschichtungsmitteln, Absorptionsförderern, Gelierungs-Koagulierungs-Förderern, Lichtstabilisatoren, Konservierungsstoffen, Mitteln zum Schutz vor Feuchtigkeit, Emulsions-Suspensions-Dispersions-Stabilisatoren, Farbschutzmitteln, Deoxygenierungs-Oxidations-Schutzmitteln, Süß-Geschmackstoffen, Färbemitteln, Schaummitteln, Antischaummitteln, Schmerzmitteln, antistatischen Mitteln, Puffern, pH-Regulatoren usw. Daraus können pharmazeutische Zusammensetzungen, wie orale Pharmazeutika (Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, feines Granulat, Pillen, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirup usw.), Injektionen, Zäpfchen, und externe Pharmazeutika (Salben, Pflaster usw.), Aerosolen usw., gefertigt werden.
Die oben genannten Formulierungen können nach bekannten Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten gefertigt werden.
Feste Präparate für die orale Anwendung, wie Tabletten, Pulver, Granulat und dergleichen, können nach bekannten Methoden hergestellt werden, zusammen mit pharmazeutischen Additiven für feste Präparate, darunter Hilfsstoffe, wie Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, wasserfreies sekundäres Calciumphosphat, teilweise vorgelatinierte Stärke, Maisstärke, Alginsäure und dergleichen; Bindemittel, wie Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellullose, Schellack, Methylcellulose, Ethylcellulose, Natriumalginat, Gummiarabikum, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Wasser, Ethanol und dergleichen; Sprengmittel, wie trockene Stärke, Alginsäure, Agar-Pulver, Stärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Natrium-Stärke-Glykolat und dergleichen; Antisprengmittel, wie Stearylalkohol, Stearinsäure, Kakaobutter, hydriertes (gehärtetes) Öl und dergleichen; Antihaft- und Antiklebstoffe, wie Aluminiumsilikat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesiumoxid, Talkum, Kieselsäureanhydrid und dergleichen; Gleitmittel, wie Camauba-Wachs, leichtes Kieselsäureanhydrid, Aluminiumsilikat, Magnesiumsilikat, gehärtetes Öl, Derivate von gehärteten Pflanzenölen, Sesamöl, gebleichtes Bienenwachs, Titanoxid, trockenes Aluminiumhydroxid-Gel, Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talkum, Calciumhydrogenphosphat, Natriumlaurylsulfat, Polyethylenglykol und dergleichen; Absorptionspromotoren, wie quaternäre Ammoniumsalze, Natriumlaurylsulfat, Harnstoff Enzyme und dergleichen; Absorptions-Adsorptions-Träger, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, Siliciumsäureanhydrid, hydratisiertes Siliciumdioxid, Magnesiummetasilicat-Aluminat, kolloidale Siliciumsäure und dergleichen; usw.
Ferner kann bei Bedarf eine Tablette zu einer beschichteten Tablette gefertigt werden, wie eine mit Zucker beschichtete Tablette, eine Gelatine-beschichtete Tablette, eine Tablette mit magenlöslicher Beschichtung, eine Tablette mit darmlöslicher Beschichtung oder eine Tablette mit einer wasserlöslichen Filmbeschichtung.
Eine Kapsel kann hergestellt werden durch Mischen der oben genannten pharmazeutischen Inhaltsstoffe und Befüllen von Hart-Gelatinekapseln, Weich-Gelatinekapseln usw. mit der erhaltenen Mischung.
Ferner kann eine wässerige oder ölige Suspension, eine Lösung, ein Sirup und ein Elixier hergestellt werden, indem die pharmazeutische Zusammensetzung zusammen mit dem oben genannten Additiven für ein flüssiges Präparat, wie ein Lösungsmittel, ein Verdünnungsmittel, ein isotones Mittel, ein Emulgator, ein Suspensionsstabilisator, ein Verdickungsmittel usw., zu einem flüssigen Präparat nach üblichen Methoden gefertigt wird.
Ein Zäpfchen kann hergestellt werden, indem ein geeigneter Absorptionspromotor zu Polyethylenglykol, Kakaobutter, Lanolin, höherem Alkohol, höherem Alkoholester, Gelatine, semi-synthetischem Glycerid, Witepsol oder dergleichen zugegeben wird und die Mischung zusammen mit der pharmazeutischen Zusammensetzung zu einem Zäpfchen geformt wird.
Eine Injektion wird hergestellt, indem die pharmazeutische Zusammensetzung mit pharmazeutischen Additiven für flüssige Präparate, darunter Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethylalkohol, Macrogol, Propylenglykol, Zitronensäure, Essigsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Natriumlactat, Schwefelsäure, Natriumhydroxid und dergleichen; pH-Regulatoren und Puffer, wie Natriumcitrat, Natriumacetat, Natriumphosphat und dergleichen; Stabilisatoren, wie Natriumpyrosulfit, Ethylendiamintetraessigsäure, Thioglykolsäure, Thiomilchsäure und dergleichen; isotone Mittel, wie Natriumchlorid, Glucose, Mannitol, Glycerin und dergleichen; Auflösungshilfsstoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Propylenglykol, Natriumbenzoat, Benzylbenzoat, Urethan, Ethanolamin, Glycerin und dergleichen; Schmerzmittel, wie Calciumgluconat, Chlorbutanol, Glucose, Benzylalkohol und dergleichen; Lokalanästhetika; usw., gemischt wird und die Mischung nach üblichen Methoden zu einer Injektion gefertigt wird. Eine Salbe in Form einer Paste, einer Creme oder eines Gels kann hergestellt werden, indem die pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Salbengrundlage, wie weißer Vaseline, Polyethylen, Paraffin, Glycerin, Cellulose-Derivaten, Polyethylenglykol, Silicon, Bentonit und dergleichen; Konservierungsstoffen, wie Methylparaoxybenzoat, Ethylparaoxybenzoat, Propylparaoxybenzoat und dergleichen; Stabilsatoren; Befeuchtungsmitteln; usw. gemischt wird und die Mischung nach bekannten Methoden zu einer Salbe gefertigt wird.
Ein Pflaster kann durch Auftragen der oben genannten Salbe, Creme, Gel oder Paste auf eine übliche Unterlage gemäß allgemeinen Methoden hergestellt werden. Als Unterlagen können gewebte und ungewebte Gewebe aus Baumwolle, Rohfasern oder chemischen Fasern; Filme oder geschäumte Folien aus weichem Vinylchlorid, Polyethylen, Polyurethan und dergleichen verwendet werden.
Bezüglich der Verabreichungsart der oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzung bestehen keine besonderen Beschränkungen, jedoch sollte die Methode je nach der Art des Präparats, dem Alter, dem Geschlecht und anderen Situationen des Patienten sowie den Symptomen des Patienten geeignet ausgewählt werden.
Die Dosierung des aktiven Inhaltsstoffs der pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung wird je nach der Verwendung der Zusammensetzung, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten, der Art der Krankheit und anderer Umstände geeignet ausgewählt. Üblicherweise wird die Zusammensetzung jedoch, bezogen auf den aktiven Inhaltsstoff, in einer Dosierung von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag einem Erwachsenen verabreicht, entweder einmal täglich oder in mehreren Portionen.
Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung des Fluorpyrazin-Derivats oder dessen Salze, die Intermediate dieser Erfindung sind, beschrieben. Herstellungsverfahren II-1
worin R²¹ der obigen Definition entspricht, R^22a ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine geschützte Aminogruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenylsulfanyl, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl ist; und X für ein anderes Halogenatom als Fluor steht; wobei der Fall, bei dem R²¹ ein Wasserstoffatom ist und R^22a ein Wasserstoffatom ist, ausgeschlossen ist.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [24] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [25] oder deren Salz mit einem Fluorierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Additivs, z. B. gemäß dem in Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 321–322 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977) beschriebenen Verfahren umgesetzt wird.
Bezüglich des Lösungsmittels für diese Reaktion bestehen keine besonderen Beschränkungen, sofern die Reaktion nicht negativ beeinflusst wird. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether und dergleichen; Nitrile, wie Azonitril, Benzonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Sulfone, wie Sulfolan, Dimethylsulfon und dergleichen; Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen, wie Chollidin und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder in Mischung verwendet werden.
Als das Fluorierungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion können Alkalimetallfluoride, wie Cäsiumfluorid, Rubidiumfluorid, Kaliumfluorid, Natriumfluorid, Lithiumfluorid und dergleichen; Erdalkalimetallfluoride, wie Calciumfluorid und dergleichen; andere Metallfluoride, wie Zinkfluorid, Silberfluorid und dergleichen; Fluorwasserstoff Ammoniumsalze, wie fluoriertes Tetrabutylammoniumfluorid und dergleichen; Phosphoniumsalze; Komplexe derselben mit Fluorwasserstoff. Diese Reagenzien können als Mischung verwendet werden. Obwohl die Menge der Fluorierungsmittel für diese Reaktion von der Art des Fluorierungsmittels abhängt, ist die Menge des Fluorierungsmittels zumindest äquimolar zur Verbindung der allgemeinen Formel [25] oder deren Salz, vorzugsweise 1,0 bis 20 mol, bevorzugter 1,0 bis 10 mol, pro mol der Verbindung der Formel [25] oder deren Salz.
Als das Additiv, das in dieser Reaktion bei Bedarf verwendet werden kann, können z. B. quaternäre Ammoniumsalze, wie Tetra-n-butylammoniumbromid, Tetramethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumfluorid und dergleichen; quarternäre Phosphoniumsalze, wie Tetraphenylphosphoniumbromid und dergleichen; Polyether, wie 18-Krone-6-ether, Polyethylenglykol und dergleichen; usw. genannt werden. Diese Additive können als Mischung verwendet werden. Obwohl die Menge der Additive von der Art des Additivs abhängt, beträgt die Menge des Additivs üblicherweise 0,01 bis 2,0 mol, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 mol, pro mol der Verbindung der Formel [25] oder deren Salz.
Diese Reaktion kann in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden. Diese Reaktion wird üblicherweise bei 0 bis 300°C, vorzugsweise bei 20 bis 200°C, über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [25] oder deren Salz, die als Ausgangsverbindung für die oben genannte Reaktion verwendet wird, kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. gemäß [J. Med. Chem., Bd. 27, Seiten 1634–1639 (1984); oder Acta Poloniae Pharmaceutica, Bd. 33, Seiten 153–161 (1976)]. Herstellungsverfahren II-2
worin R^21a ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxymethyl-, Aminomethyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppe ist, eine mit einer geschützten oder ungeschützten Mercaptogruppe substituierte Methylgruppe, eine Halogenomethylgruppe, eine Formylgruppe oder eine Nitrilgruppe; und R^22b steht für eine geschützte Hydroxy- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [26] oder deren Salz kann erhalten werden, indem die Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel [27] oder deren Salz mit einem Diazotierungsmittel in Gegenwart einer Säure deaminiert wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Additivs, gefolgt von einer Fluorierung des Produktes gemäß einem Verfahren, das in Fusso no Kagaku Nyumon, Seiten 219–230 (herausgegeben von Nippon Gakujutsu Shinkokai, Fluorine Chemistry Nr. 155 Committee, 1997), beschrieben ist.
Das Lösungsmittel für diese Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolv und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Amine und Aminoxide, wie Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Pyridin-N-oxid und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können als Mischung eingesetzt werden.
Das Diazotierungsmittel für diese Reaktion kann jedes üblicherweise für die Diazotierung aromatischer Aminoverbindungen verwendete Diazotierungsmittel sein. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit und dergleichen. Das Diazotierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol, bevorzugter 1,0 bis 1,5 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [27] oder deren Salz eingesetzt.
Die in dieser Reaktion verwendete Säure ist nicht besonders beschränkt, sofern sie die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. Salzsäure, Hydrofluorborsäure, Fluorwasserstoff und dergleichen; und gemischte Lösungsmittel von Fluorwasserstoff in einer Base, wie eine Lösung von Fluorwasserstoff in Pyridin; usw. Diese Säuren und Lösungen können als Mischung verwendet werden. Die Säuren können als Lösungsmittel verwendet werden.
Ausgedrückt als Volumen/Gewichts-Verhältnis (ml/g) beträgt die Menge der Säure für diese Reaktion mindestens 1 ml, vorzugsweise 1 bis 50 ml, pro Gramm der Verbindung der allgemeinen Formel [27] oder deren Salz.
Als das Additiv für diese Reaktion kann Hydrofluorborsäure, Natriumtetrafluorid, Ammoniumborfluorid und dergleichen genannt werden. Diese Additive werden zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 20,0 mol, pro mol der Verbindung der Formel [27] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –70 bis 100°C, vorzugsweise bei –60 bis 30°C, über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden, durchgeführt. Herstellungsverfahren II-3
worin R^21e für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxymethyl-, Aminomethyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppe steht, eine mit einer geschützten oder ungeschützten Mercaptogruppe substituierte Methylgruppe, eine Halogen-methylgruppe, eine Formylgruppe, eine Nitrilgruppe oder eine halogenierte Carbonylgruppe; und R²² für eine geschützte oder ungeschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Azidogruppe steht.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [28] oder deren Salz mit einem elektrophilen Fluorierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Additivs, z. B. gemäß dem Verfahren von Fusso no Kagaku Nyumon, Seiten 28–37 (herausgegeben von Kodansha Scientific, 1993), umgesetzt wird.
Bezüglich des Lösungsmittels für diese Reaktion bestehen keine besonderen Beschränkungen, sofern die Reaktion nicht negativ beeinflusst wird. Beispiele sind u. a. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Fluortrichlormethan, 1,1,2-Trichlortrifluorethan und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Alkohole, wie Methanol und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; anorganische Säuren, wie Fluorwasserstoff Schwefelsäure und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer eingesetzt werden.
Das elektrophile Fluorierungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es üblicherweise für die Addition eines Fluoratoms an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Fluorgas, Trifluormethylhypofluorit, Acetylhypofluorit, Difluorxenon, fluoriertes Perchloryl, Cäsiumsulfastfluorit, N-Fluorpyridiniumtriflat, N-Fluor-N-alkylallensulfonamid, N-Fluorsaccharinsultam, N-Fluorbis(trifluormethansulfon)imid, N-Fluorbis(benzolsulfon)imid und N-Fluor-o-benzoldisulfonimid, wobei ein bevorzugtes Beispiel Fluorgas ist. Das elektrophile Fluorierungsmittel wird in einer Menge von 0,05 bis 05 mol, vorzugsweise 0,1 bis 20 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [28] oder deren Salz verwendet.
Das Additiv, das bei Bedarf in dieser Reaktion verwendet werden kann, ist nicht besonders beschränkt, sofern es ein üblicherweise für die elektrophile Fluorierung verwendetes Reagenz ist. Bevorzugte Beispiele sind u. a. saure Katalysatoren, wie Bortrifluorid, Fluorwasserstoff und dergleichen; organische und anorganische Basen, wie Triethylamin, Natriumfluorid und dergleichen; und Halogene, wie Chlor, Brom, Iod und dergleichen. Diese Additive können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden. Die Additive werden in einer Menge von 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise 0,1 bis 10 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [28] oder deren Salz verwendet.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –80 bis 170°C, vorzugsweise bei –80 bis 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 48 Stunden, durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [28] oder deren Salz, die als Ausgangsmaterial für die obige Reaktion verwendet wird, kann nach bekannten Verfahren, z. B. gemäß dem in JP-A-53-119882 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Herstellungsverfahren II-4
worin R²¹ den obigen Definitionen entspricht, R^22c ein Halogenatom und R^22f eine geschützte Aminogruppe ist.
4-1
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21d] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21a] oder deren Salz mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators, z. B. gemäß dem in Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 1333–1335 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporat juridical person), 1978) beschriebenen Verfahren umgesetzt wird.
Bezüglich des Lösungsmittels für die obige Reaktion bestehen keine besonderen Beschränkungen, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; organische Säuren, wie Essigsäure und dergleichen; Amine, wie Hydrazin und dergleichen; Wasser usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Reduktionsmittel zur Verwendung in dieser Erfindung ist nicht besonders beschränkt, sofern es üblicherweise zur Reduktion von Nitrogruppen in aromatischen Nitroverbindungen verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Natriumamid, Lithiumamid, Zink, Aluminiumnickel, Zink, Zinn(II)-chlorid, Eisen, Natriumborhydrid, Cyclohexen, Wasserstoffgas usw. Das Reduktionsmittel wird in einer Menge von 0,01 bis 100 mol, vorzugsweise 0,01 bis 30 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [21a] oder deren Salz verwendet.
Beispiele für Katalysatoren, die in dieser Reaktion bei Bedarf verwendet werden können, sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen; Lewis-Säuren, wie Nickel(II)-chlorid, Zinn(II)-chlorid und degleichen; Metallsalze, wie Bis(acetylacetonat)-Kupfer(II) und dergleichen; Palladium-Katalysatoren, wie Palladiumkohlenstoff Blei-dotiertes (lead-poisoned) Palladiumcalciumcarbonat und dergleichen; Rhodium; Raney-Nickel, Platin(IV)-oxid; usw. Die Palladium-Katalysatoren und Raney-Nickel werden in einer Menge von 0,01 bis 100 Gew.-Teilen, vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-Teilen, pro Gew.-Teil der Verbindung der Formel [21a] oder deren Salz verwendet. Die anderen Katalysatoren werden in einer Menge von 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise 0,01 bis 5 mol, pro mol der Verbindung der Formel [21a] oder deren Salz verwendet.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –78 bis 250°C, vorzugsweise bei –50 bis 150°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt.
4-2
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21d] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21b] oder deren Salz mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators gemäß dem in Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seite 1336 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1978), beschriebenen Verfahren umgesetzt wird.
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; organische Säuren, wie Essigsäure und dergleichen; Amine, wie Hydrazin und dergleichen; Wasser usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Reduktionsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es ein Mittel ist, das üblicherweise für die Reduktion von Azidogruppen von aromatischen Azidverbindungen verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Zink, Chrom(II)-chlorid, Tributylzinnhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Wasserstoffgas und dergleichen. Das Reduktionsmittel wird in einer Menge von 0,01 bis 100 mol, vorzugsweise 0,01 bis 30 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [21b] oder deren Salz verwendet.
Als der Katalysator für diese Reaktion können z. B. anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen; Palladium-Kohlenstoff, Blei-dotiertes Palladiumcalciumcarbonat, Platin(IV)-oxid und dergleichen genannt werden. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise 0,01 bis 5,0 mol, pro mol der Verbindung der Formel [21b] oder deren Salz eingesetzt. Wenn z. B. ein Palladium-Katalysator und Raney-Nickel verwendet wird, kann die Menge des Katalysators 0,01 bis 10 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,1 bis 5,0 Gew.-Teile, pro Gew.-Teil der Verbindung der Formel [21b] oder deren Salz betragen.
Die Reaktion wird üblicherweise bei –78 bis 250°C, vorzugsweise –50 bis 150°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt.
4-3
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21d] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21c] oder deren Salz mit einem Aminierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupfer-Katalysators umgesetzt wird gemäß dem in Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 1342–1351 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1978), beschriebenen Verfahren.
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele hiervon schließen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Wasser usw., ein. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Aminierungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es ein Mittel ist, das üblicherweise für die Aminierung durch nucleophile Substitution von aromatischen Halogenverbindungen verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. gasförmiges Ammoniak; wässeriges Ammoniak; Alkalimetallamide, wie Natriumamid und dergleichen; Ammoniumsalze, wie Ammoniumcarbonat und dergleichen. Das Aminierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 2,0 bis 30 mol pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [21c] oder deren Salz verwendet.
Als der Kupfer-Katalysator zur Verwendung in dieser Reaktion kann z. B. Kupferpulver, Kupfer(I)-chlorid und dergleichen genannt werden. Der Kupfer-Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 30 mol, vorzugsweise 0,05 bis 2,0 mol, pro mol der Verbindung der Formel [21c] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei 0 bis 250°C, vorzugsweise 0 bis 40°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 96 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 7 Stunden, durchgeführt.
4-4
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21b] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21c] oder deren Salz mit einem Azid-bildenden Mittel gemäß dem in Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 1659–1666 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1978), beschriebenen Verfahren umgesetzt wird.
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele hiervon schließen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Wasser usw., ein. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Azid-bildende Mittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es ein Mittel ist, das üblicherweise für die Azidbildung durch nucleophile Substitution von aromatischen Halogenverbindungen verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Natriumazid und dergleichen. Das Azid-bildende Mittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 30 mol, bevorzugter 1,0 bis 1,5 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [21c] oder deren Salz verwendet.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei 0 bis 250°C, vorzugsweise 0 bis 40°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 96 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 6 Stunden, durchgeführt.
4-5
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21d] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21t] oder deren Salz mit einem Mittel zum Entschützen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators umgesetzt wird gemäß einer üblichen Methode, wie z. B. der von Theodora W. Greene: PROTETIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESES, dritte Ausgabe, Seiten 494–653 (herausgegeben von John Wiley & Sons, Inc., 1999), beschriebenen.
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele des Lösungsmittels schließen Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Thioalkohole, wie Ethanethiol, Thiophenol und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Thioether, wie Dimethylsulfid und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen; Carbonsäuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; Sulfonsäuren, wie Trifluormethansulfonsäure und dergleichen; Nitroalkane, wie Nitromethan und dergleichen; organische Basen, wie Pyridin, Triethylamin und dergleichen; usw., ein. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Mittel zum Entschützen für diese Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es üblicherweise zum Entfernen einer Schutzgruppe geschützter Aminogruppen verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Wasserstoffgas; Ammoniumformiat; Zink; Natrium; Säurechloride, wie Vinylchlorformiat, Acetylchlorid und dergleichen; Organosilane, wie Triethylsilan, Trimethylsilyliodid und dergleichen; Tributylzinnhydrid; Alkalimetallalkoxide, wie Kaliumtertbutoxid und dergleichen; Alkalimetallthioalkoxide, wie Natriumthiomethoxid und dergleichen; 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; Natriumborhydrid; Alkalimetallsalze, wie Kaliumfluorid, Natriumiodid und dergleichen; Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Rutheniumchlorid, Zinkchlorid und dergleichen; anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen; organische Säuren, wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen; anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen; organische Basen, wie Piperidin und dergleichen; Amine, wie Ammoniak, Hydrazin und dergleichen; Organolithiumverbindungen, wie Methyllithium und dergleichen; Diammoniumcernitrat; Peroxide, wie Wasserstoffperoxid, Ozon, Permangansäure und dergleichen; usw. Das Mittel zum Entschützen wird in einer Menge von 0,01 bis 1.000 mol, vorzugsweise 0,1 bis 100 mol, pro mol der Verbindung der Formel [21t] oder deren Salz verwendet.
Der Katalysator, der für diese Reaktion je nach Bedarf verwendet werden kann, ist nicht besonders beschränkt, sofern er üblicherweise zum Entfernen einer Schutzgruppe von geschützten Aminogruppen verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind Palladium-Katalysatoren, wie Palladium-Kohlenstoff und dergleichen; Rhodium, Raney-Nickel, Platin(IV)-oxid und dergleichen. Palladium-Kohlenstoff und Raney-Nickel können z. B. in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-Teilen, vorzugsweise 0,01 bis 5,0 Gew.-Teilen, pro Gew.-Teil der Verbindung der Formel [21t] oder deren Salz verwendet werden. Die anderen Katalysatoren können in einer Menge von 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise 0,01 bis 5 mol, pro mol der Verbindung von Formel [21t] oder deren Salz verwendet werden.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –80 bis 200°C, vorzugsweise bei 0 bis 160°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 48 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 12 Stunden, durchgeführt. Herstellungsverfahren II-5
worin R^22c der obigen Definition entspricht; R^21b für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxymethyl-, Aminomethyl- oder Carboxylgruppe, eine mit einer geschützten oder ungeschützten Mercaptogruppe substituierte Methylgruppe, eine halogenierte Methylgruppe, eine Formylgruppe, eine geschützte Carbamoylgruppe, eine Nitrilgruppe oder eine halogenierte Carbonylgruppe; und R²⁵ steht für eine Schutzgruppe von Hydroxylgruppen; wobei der Fall, bei dem R^21b eine mit einer Acylgruppe geschützte Carbamoylgruppe ist, ausgeschlossen ist.
5-1
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21h] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21 e] oder deren Salz mit einem Diazotierungsmittel und einem Hydroxylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Additivs umgesetzt wird, z. B. gemäß dem Verfahren von Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 537–538 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977).
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und dergleichen; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Amine und Aminoxide, wie Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin-N- oxid und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Wasser usw. Diese Lösungsmittel können als Mischung verwendet werden.
Das Diazotierungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es ein Mittel ist, das üblicherweise für die deaminierende Hydroxylierung von aromatischen Aminoverbindungen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Alkalimetallnitrit, wie Natriumnitrit und dergleichen. Das Diazotierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol, bevorzuger 1,0 bis 2,0 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [21e] oder deren Salz verwendet.
Als das Hydroxylierungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion kann Wasser und dergleichen genannt werden. Das Hydroxylierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge zur Verbindung der Formel [21e] oder deren Salz eingesetzt. Es ist möglich, das Hydroxylierungsmittel als Lösungsmittel zu verwenden.
Als das Additiv für diese Reaktion können z. B. Kupfersalze, wie Kupfersulfat und dergleichen; anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat und dergleichen genannt werden. Das Additiv wird in einer Menge von 0,01 bis 100 mol, vorzugsweise 0,1 bis 50 mol, pro mol der Verbindung von Formel [21e] oder deren Salz verwendet. Diese Reaktion wird üblicherweise bei –70 bis 200°C, vorzugsweise –50 bis 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden, durchgeführt werden.
5-2
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21h] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21f] oder deren Salz hydroxyliert wird, z. B. gemäß dem Verfahren, das in Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 535–536 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977) beschrieben ist.
Das Lösungsmittel für diese Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Wasser usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Hydroxylierungsmittel in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es eines ist, das üblicherweise für die Hydroxylierung durch nucleophile Substitution von aromatischen Halogenverbindungen verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. anorganische und organische Basen, wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumacetat und dergleichen; und anorganische und organische Säuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure, wässerige Ameisensäure und dergleichen. Das Hydroxylierungsmittel wird in einer Menge von zumindest 0,01 mol, vorzugsweise 0,05 bis 20 mol, pro mol der Verbindung der Formel [21f] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –78 bis 180°C, vorzugsweise bei –20 bis 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 96 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 72 Stunden, durchgeführt.
5-3
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21g] oder deren Salz kann erhalten werden, indem (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel [21f] oder deren Salz mit einem Mittel zur nucleophilen Substitution in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupfer-Katalysators umgesetzt wird, z. B. gemäß Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 570–571 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977), oder indem (2) eine Verbindung der allgemeinen Formel [21f] oder deren Salz mit einem Mittel zur nucleophilen Substitution in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
Im Verfahren (1) besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Lösungsmittels, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele des Lösungsmittels sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Mittel zur nucleophilen Substitution zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es eines ist, das üblicherweise für die nucleophile Substitution aromatischer Halogenverbindungen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Alkalimetall-C_1-6-Niederalkoxide, wie Natriummethoxid und dergleichen; Alkalimetall-Ar-C_1-6-Niederalkoxide, wie Kaliumbenzyloxid und dergleichen; und Alkalimetallsalze von organischen Carbonsäuren, wie Natriumacetat und dergleichen. Wenn gewünscht, können diese Mittel zur nucleophilen Substitution in dem Reaktionssystem erzeugt werden. Das Mittel zur nucleophilen Substitution wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung der Formel [21f] oder deren Salz eingesetzt. Der Kupfer-Katalysator, der je nach Bedarf eingesetzt werden kann, ist nicht besonders beschränkt, sofern es einer ist, der üblicherweise für die nucleophile Substitution aromatischer Halogenverbindungen verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Kupfer-Katalysatoren, wie Kupferpulver, Kupfer(I)-iodid und dergleichen. Der Kupfer-Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 30 mol, vorzugsweise 0,05 bis 2 mol, pro mol der Verbindung von Formel [21f] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –70 bis 200°C, vorzugsweise bei –20 bis 50°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 6 Stunden, durchgeführt.
Im Verfahren (2) bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich des Lösungsmittels, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Mittel zur nucleophilen Substitution zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es eines ist, das üblicherweise für die nucleophile Substitution aromatischer Halogenverbindungen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. niedere C_1-6-Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Allylalkohol und dergleichen; niedere Ar-C_1-6-Alkohole, wie Benzylalkohol und dergleichen; substituierte Phenole, wie Hydrochinon, p-Methoxyphenon und dergleichen; α-Diketone, wie 3-Methyl-1,2-cyclopentandion und dergleichen; β-Diketone, wie 2-Methyl-1,3-cyclopentandion und dergleichen; usw. Dieses Mittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung von Formel [21f] oder deren Salz eingesetzt. Die Base zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es eine ist, die üblicherweise für die nucleophile Substitution von aromatischen Halogenverbindungen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen; und anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen. Die Base wird in einer Menge von 0,01 bis 30 mol, vorzugsweise 0,5 bis 2 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [21f] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –70 bis 200°C, vorzugsweise bei –20 bis 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 6 Stunden, durchgeführt.
5-4
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21h] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21g] oder deren Salz mit einem Mittel zum Entfernen der Schutzgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators umgesetzt wird, z. B. gemäß Theodora W. Greene: PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, dritte Ausgabe, Seiten 75 und 249–287 (herausgegeben von John Wiley & Sons, Inc., 1999).
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele des Lösungsmittels sind u. a. Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Thioalkohole, wie Ethanthiol, Thiophenol und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Thioether, wie Dimethylsulfid und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen; Carbonsäuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; Sulfonsäuren, wie Trifluormethansulfonsäure und dergleichen; organische Basen, wie Pyridin, Triethylamin und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Mittel zum Entfernen der Schutzgruppe für diese Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es üblicherweise zum Entschützen geschützter aromatischer Alkohole eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Wasserstoffgas; Lewis-Säuren, wie Aluminiumtrichlorid, Bortribromid, Iod-Magnesium-Komplex und dergleichen; anorganische Säuren, wie Bromwasserstoffsäure und dergleichen; saure Salze, wie Pyridinhydrochlorid und dergleichen; anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen; und Oxidationsmittel, wie Cerdiammoniumnitrat, Eisen(III)-chlorid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; usw. Dieses Mittel wird in einer Menge von 0,01 bis 50 mol, vorzugsweise 0,1 bis 30 mol, pro mol der Verbindung von Formel [21g] oder deren Salz verwendet.
Der Katalysator, der in dieser Reaktion nach Bedarf verwendet werden kann, ist nicht besonders beschränkt, sofern es einer ist, der üblicherweise zum Entfernen der Schutzgruppe geschützter aromatischer Alkohole verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Palladium-Katalysatoren, wie Palladium-Kohlenstoff und dergleichen; Rhodium; Raney-Nickel; Platin(IV)-oxid und dergleichen. Palladium-Kohlenstoff und Raney-Nickel werden in einer Menge von 0,001 bis 10 Gew.-Teilen, vorzugsweise 0,01 bis 5 Gew.-Teilen, pro Gew.-Teil der Verbindung von Formel [21g] oder deren Salz eingesetzt. Die anderen Katalysatoren werden in einer Menge von 0,001 bis 10 mol, vorzugsweise 0,01 bis 5 mol, pro mol der Verbindung von Formel [21g] oder deren Salz verwendet.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –80 bis, 200°C, vorzugsweise bei 0 bis 160°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 48 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 12 Stunden, durchgeführt.
5-5
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21g] oder deren Salz kann durch Umsetzen einer Verbindung, der allgemeinen Formel [21e] oder deren Salz mit einem Diazotierungsmittel und einem Alkohol oder einer Sulfonsäure erhalten werden.
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; halogenierte Kohlenstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Amine und Aminoxide, wie Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin-N-oxid und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können als Mischung verwendet werden, falls gewünscht.
Das Diazotierungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es eines ist, das üblicherweise für die Diazotierung aromatischer Aminoverbindungen verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit und dergleichen. Das Diazotierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung der Formel [21e] oder deren Salz eingesetzt.
Als Alkohol zur Verwendung in dieser Reaktion kann Methanol und dergleichen genannt werden. Der Alkohol wird zumindest in äquimolarer Menge zur Verbindung der Formel [21e] oder deren Salz verwendet. Der Alkohol kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Sulfonsäuren für diese Reaktion sind u. a. Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Sulfonsäure wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung der Formel [21e] oder deren Salz eingesetzt. Es ist auch möglich, die Sulfonsäure als Lösungsmittel zu verwenden.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –70 bis 200°C, vorzugsweise bei –50 bis 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden, durchgeführt. Herstellungsverfahren II-6
worin R²² der obigen Definition entspricht; R^21c für eine Methylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxymethyl- oder Aminomethylgruppe, eine mit einer geschützten oder ungeschützten Mercaptogruppe substituierte Methylgruppe, ein halogenierte Methylgruppe oder Formylgruppe ist; R²⁶ eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe ist; und R²⁷ für ein Halogenatom steht.
6-1
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21j] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung von Formel [21i] oder deren Salz mit einem Oxidationsmittel umgesetzt wird, gemäß dem Verfahren von Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 15, Seiten 922–926 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977).
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; organische Basen, wie Pyridin und dergleichen; organische Säuren, wie Essigsäure und dergleichen; anorganische Säuren, wie Salpetersäure, Schwefelsäure und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Oxidationsmittel für diese Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es eines ist, das üblicherweise als Oxidationsmittel für aromatische Carbonsäuren verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Kaliumpermanganat, Chrom(VI)-oxid, Natriumdichromat, Selendioxid, Silberoxid, Molybdän(VI)-oxid und dergleichen. Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 0,1 bis 20 mol, vorzugsweise 0,5 bis 10 mol, pro mol der Verbindung von Formel [21i] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –50 bis 170°C, vorzugsweise bei 0 bis 150°C, über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt.
6-2
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21m] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung von Formel [21j] oder deren Salz verestert wird, z. B. gemäß dem Verfahren von Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 1002–1016 und 1106–1119 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977).
Diese anwendbaren Verfahren sind (1) wasserabspaltende Kondensation mit einem Alkohol in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators oder Dehydratationsmittels, (2) Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, (3) ein Verfahren, bei dem ein Alkalimetallsalz oder Ammoniumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel [21j] mit Dialkylsulfat oder Alkylhalid reagiert wird, (4) ein Verfahren, bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21j] oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel oder dergleichen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators umgesetzt wird, um ein aktives Intermediat, wie Säurehalogenid [21l] oder dergleichen zu bilden, gefolgt von einer Reaktion mit einem Alkohol in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base usw.
Im Verfahren (1) besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Lösungsmittels, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Als Katalysator, der in dieser Reaktion bei Bedarf eingesetzt werden kann, können anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen; organische Säuren, wie aromatische Sulfonsäuren und dergleichen; und Lewis-Säuren, wie Bortrifluoridetherat und dergleichen, genannt werden. Der Katalysator wird üblicherweise in einer Menge von 0,01 bis 20 mol, vorzugsweise 0,01 bis 10 mol, pro mol der Verbindung der Formel [21j] oder deren Salz eingesetzt.
Als das Dehydratationsmittel, das in dieser Reaktion bei Bedarf verwendet werden kann, können Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid und dergleichen, genannt werden. Das Dehydratationsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 20 mol pro mol der Verbindung der Formel [21j] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –20 bis 200°C, vorzugsweise bei 0 bis 180°C, über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 10 Tagen, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Tagen, durchgeführt.
In dem Verfahren (2) besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Lösungsmittels, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; Orthoester, wie Triethylorthoformiat und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Als das Alkylierungsmittel für diese Reaktion können Diazoverbindungn, wie Diazomethan und dergleichen, Orthoester, wie Triethylorthoformiat und dergleichen; usw., genannt werden. Das Alkylierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 20 mol pro mol der Verbindung der Formel [21j] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –20 bis 200°C, vorzugsweise bei 0 bis 180°C, über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 48 Stunden, durchgeführt.
In dem Verfahren (3) besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Lösungsmittels, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Als die Alkalimetallsalze in dieser Reaktion können z. B. Natriumsalze und Kaliumsalze genannt werden. Als Ammoniumsalz können z. B. organische Salze von Basen, wie Tetramethylammoniumsalze und dergleichen genannt werden. Diese Salze können im Reaktionssystem erzeugt werden.
Als das Dialkylsulfat für diese Reaktion können z. B. Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat, Diethylsulfat und dergleichen genannt werden. Als das Alkylhalid für diese Reaktion können Alkylhalide, wie Methyliodid, Ethyliodid und dergleichen, genannt werden. Das Dialkylsulfat und das Alkylhalid werden zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 20 mol pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [21j] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –20 bis 250°C, vorzugsweise bei 0 bis 180°C, über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 48 Stunden, durchgeführt.
In dem Verfahren (4) ist das Lösungsmittel für diese Reaktion nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden. Als das Halogenierungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion können anorganische Halogenverbindungen, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorylchlorid und dergleichen; Oxalsäurehalide, wie Oxalylchlorid, Oxalylbromid und dergleichen; usw., genannt werden. Das Halogenierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 mol pro mol der Verbindung der Formel [21j] oder deren Salz eingesetzt.
Als der Katalysator, der in dieser Reaktion bei Bedarf eingesetzt werden kann, können organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen; Lewis-Säuren, wie Zinkchlorid und dergleichen; Iod; N,N-Dimethylformamid; usw., genannt werden. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,001 bis 10 mol, vorzugsweise 0,001 bis 0,5 mol, pro mol der Verbindung von Formel [21j] oder deren Salz eingesetzt.
Als die Base für diese Reaktion können organische und anorganische Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin, metallisches Magnesium und dergleichen, genannt werden. Die Base wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 mol pro mol der Verbindung von Formel [21j] oder deren Salz verwendet.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –20 bis 200°C, vorzugsweise bei –10 bis 120°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt.
6-3
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21m] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21k] oder deren Salz mit einem Ester in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators umgesetzt wird, z. B. gemäß dem Verfahren von Collect. Czech. Chem. Commun., Bd. 54, Nr. 5, Seiten 1306–1310 (1989).
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele hierfür sind u. a. Schwefelsäure, Wasser und dergleichen. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Als der Ester zur Verwendung in dieser Reaktion können Ester, wie Methylpyruvat, Ethylpyruvat und dergleichen, genannt werden. Der Ester wird in einer Menge von 0,1 bis 10 mol, vorzugsweise 0,2 bis 5 mol, pro mol der Verbindung von Formel [21k] oder deren Salz eingesetzt.
Als Katalysator zur Verwendung in dieser Reaktion kann z. B. Kupfersulfat, wässeriges Wasserstoffperoxid und dergleichen genannt werden. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise 0,1 bis 5 mol, pro mol der Verbindung von Formel [21k] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –50 bis 150°C, vorzugsweise bei –20 bis 100°C, über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt. Herstellungsverfahren II-7
worin R²⁵ und R²⁷ wie oben definiert sind; R^22d eine geschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Azidogruppe ist.
7-1
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21q] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21n] oder deren Salz amidiert wird gemäß dem Verfahren von Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 1106–1119 und 1136–1147 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977), verwendet wird.
Diese Verfahren sind u. a. (1) Dehydratation von Verbindung [21n] und deren Salz mit Ammoniak in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators oder eines Dehydratationsmittels, (2) ein Verfahren, bei dem Verbindung [21n] oder deren Salz mit einem Amidierungsmittel umgesetzt wird, (3) ein Verfahren, bei dem eine Verbindung [21n] oder deren Salz mit einer Halogenverbindung zu einer aktivierten Zwischenstufe, wie einer Säurehalidverbindung [21o] oder dergleichen, umgesetzt wird, gefolgt von einer Reaktion mit Ammoniak usw.
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Ketone wie Aceton und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen; Wasser, usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden. Als Katalysator, der in der Reaktion (1) bei Bedarf verwendet werden kann, können aktiviertes Alumina, organische Säuren, wie aromatische Sulfonsäuren usw., genannt werden. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 20 mol, vorzugsweise 0,1 bis 10 mol, pro mol der Verbindung der Formel [21n] oder deren Salz verwendet. Als das Dehydratationsmittel zur Verwendung in Reaktion (1) können z. B. Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid und dergleichen, genannt werden. Als das Amidierungsmittel zur Verwendung in Reaktion (2) können z. B. Amidierungsmittel, wie Harnstoff und dergleichen, genannt werden. Als die Halogenverbindung zur Verwendung in Reaktion (3) können z. B. Halogenierungsmittel, wie Oxalylchlorid, Thionylchlorid und dergleichen, genannt werden. In diesen Reaktionen werden das Dehydratationsmittel, das Amidierungsmittel und die Halogenverbindung zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 20 mol pro mol der Verbindung der Formel [21n] oder deren Salz verwendet.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –20 bis 200°C, vorzugsweise bei 0 bis 180°C, über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 48 Stunden, durchgeführt.
7-2
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21q] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21p] oder deren Salz einer Ammonolyse des Carboxylesters in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators unterzogen wird, z. B. gemäß dem Verfahren von Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 1147–1151 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977).
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Wasser, usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden. Obwohl diese Reaktion unter Bedingungen durchgeführt werden kann, die üblicherweise für die Ammonolyse aromatischer Carbonsäureester verwendet werden, sind Verfahren bevorzugt, bei denen gasförmiges, flüssiges oder wässeriges Ammoniak verwendet werden. Als der Katalysator, der bei dieser Reaktion bei Bedarf verwendet werden kann, werden Ammoniumsalze von Säuren, wie Ammoniumchlorid und dergleichen; Basen, wie Natriummethoxid, Butyllithium und dergleichen; Alkalimetallamide, wie Natriumamid und dergleichen; usw., verwendet werden. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 100 mol, vorzugsweise 0,01 bis 20 mol, pro mol der Verbindung der Formel [21p] oder deren Salz verwendet.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –100 bis 250°C, vorzugsweise bei –78 bis 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 50 Stunden, durchgeführt.
7-3
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21q] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21r] oder deren Salz entweder (1) unter sauren Bedingungen, (2) unter basischen Bedingungen in Gegenwart oder Abwesenheit einer Persäure oder (3) unter neutralen Bedingungen gemäß dem Verfahren von Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 1151–1154 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977), amidiert wird.
Im Verfahren (1) besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Lösungsmittels, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele des Lösungsmittels sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Poloyphosphorsäure und dergleichen; organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Als die Säure zur Verwendung in dieser Reaktion können anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und dergleichen; mit einer Lewis-Säure, wie Chlorwasserstoff Bromwasserstoff, Bortrifluorid und dergleichen, gesättigte organische Säuren; usw., genannt werden. Die Säure wird in einer Menge von 0,1 bis 100 ml, vorzugsweise 0,5 bis 50 ml, pro Gramm der Verbindung der Formel [21r] oder deren Salz, ausgedrückt als Volumen/Gewichts-Verhältnis (ml/g) verwendet. Diese Säuren können auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei 0 bis 200°C, vorzugsweise bei 0 bis 160°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 48 Stunden, durchgeführt.
Im Verfahren (2) besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Lösungsmittels, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Die Base zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern sie üblicherweise für die Carbamoylierung von aromatischen Nitrilen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Alkalimetallbasen, wie Natriumhydroxid und dergleichen, und wässerige Lösungen von Aminen, wie wässeriges Ammoniak und dergleichen. Die Base wird in einer Menge von 0,1 bis 20 mol, vorzugsweise 0,5 bis 10 mol, pro mol der Verbindung von Formel [21r] oder deren Salz eingesetzt.
Als die Persäure zur Verwendung in dieser Reaktion kann Wasserstoffperoxid und dergleichen genannt werden. Die Persäure wird in einer Menge von 0,1 bis 20 mol, vorzugsweise 0,5 bis 10 mol, pro mol der Verbindung von Formel [21r] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –20 bis 170°C, vorzugsweise bei 0 bis 160°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 48 Stunden, durchgeführt.
Im Verfahren (3) besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Lösungsmittels, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Reagenz zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es üblicherweise bei der Carbamoylierung aromatischer Nitrile eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Mangandioxid und dergleichen. Dieses Reagenz wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 100 mol pro mol der Verbindung von Formel [21r] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –20 bis 170°C, vorzugsweise bei 0 bis 160°C, über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 48 Stunden, durchgeführt.
7-4
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21q] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21s] oder deren Salz mit einem Amid in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators umgesetzt wird, z. B. gemäß des in Collect. Czech. Chem. Commun., Bd. 54, Nr. 5, Seiten 1306–1310 (1989) beschriebenen Verfahrens.
Das Lösungsmittel in dieser Reaktion ist nicht besonderes beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel sind u. a. Schwefelsäure, Wasser usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Als das Amid für diese Reaktion können z. B. Formamide und dergleichen genannt werden. Das Amid wird in einer Menge von 0,1 bis 100 mol, vorzugsweise 0,2 bis 50 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [21 s] oder deren Salz verwendet.
Als der Katalysator, der in dieser Reaktion bei Bedarf verwendet werden kann, kann z. B. Kupfersulfat, wässerigen Wasserstoffperoxid und dergleichen genannt werden. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise 0,1 bis 5 mol, pro mol der Verbindung der Formel [21s] oder deren Salz verwendet.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –50 bis 150°C, vorzugsweise bei –20 bis 100°C, über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt. Herstellungsverfahren II-8
worin R^22c der obigen Definition entspricht; und R^21d für eine Methylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxymethyl-, Aminomethyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppe, eine geschützten oder ungeschützten Mercaptogruppe substituierten Methylgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Formylgruppe, eine Nitrilgruppe oder eine halogenierte Carbonylgruppe ist.
8-1
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21v] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21u] oder deren Salz mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators umgesetzt wird, z. B. gemäß dem Verfahren, beschrieben in Jikken Kagaku Koza, Vierte Ausgabe, Bd. 23 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1991).
Das Lösungsmittel für diese Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril, Benzonitril und dergleichen; organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; Wasser, usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Oxidationsmittel für diese Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es üblicherweise für die Oxidation tertiärer Amine verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. anorganische Persäuren, wie Wasserstoffperoxid und dergleichen; organische Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure und dergleichen; Dioxysilane, wie Diemthyldioxysilan und dergleichen; Peroxide, wie Kaliumperoxodisulfat, Natriumperoxoborat und dergleichen; Ozon; gasförmiger Sauerstoff; usw. Diese Oxidationsmittel können im Reaktionssystem erzeugt werden. Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise 1,0 bis 5 mol, pro mol der Verbindung von Formel [21u] oder deren Salz eingesetzt.
Als der Katalysator, der für diese Reaktion bei Bedarf verwendet werden kann, kann z. B. Molybdänoxid, Eisen(III)-oxid und dergleichen genannt werden. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 100 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-Teile, pro Gew.-Teil der Verbindung von Formel [21u] oder deren Salz verwendet. Diese Reaktion wird üblicherweise bei –78 bis 200°C, vorzugsweise bei 0 bis 150°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 8 Stunden, durchgeführt.
8-2
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21w] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21v] oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel gemäß dem Verfahren, das in Heterokan Kagoubutsu no Kagaku, Seiten 177–201 (herausgegeben von Kodansh Scientific, 1988) beschrieben ist, umgesetzt wird.
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; etc. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Halogenierungsmittel für diese Reaktion ist nicht beschränkt, sofern es ein Halogenierungsmittel ist. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und dergleichen. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von 0,3 bis 100 mol, vorzugsweise 1 bis 30 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [21v] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –20 bis 200°C, vorzugsweise bei 0 bis 120°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden, durchgeführt. Herstellungsverfahren II-9
worin R^21c der obigen Definition entspricht; R²⁶ eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe; und n 1 oder 2 ist.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [21y] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21x] oder deren Salz mit einem Oxidationsmittel umgesetzt wird gemäß dem Verfahren, das in Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 1749–1756 und 1759–1763 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1978), beschrieben ist.
Das Lösungsmittel für diese Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negative beeinflusst. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril, Benzonitril und dergleichen; organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; organische Basen, wie Pyridin, Chinolin und dergleichen; Wasser usw. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Oxidationsmittel für diese Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es ein Mittel ist, das üblicherweise für die Oxidation von Sulfiden verwendet wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Persäuren, wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure und dergleichen; Natriummetaperiodat, Hydroperoxide, Ozon, Selendioxid, Chromsäure, Distickstofftetraoxid, Acylnitrat, Iod, Brom, N-Bromsuccinimid, Iodosylbenzol, Sulfurylchlorid plus hydratisiertes Silikagel, tert-Butylhypochlorit, Rutheniumoxid, Osmium(VIII)-oxid und dergleichen. Das Oxidationsmittel kann bei Bedarf im Reaktionssystem erzeugt werden. Diese Oxidationsmittel werden in einer Menge von 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 mol, pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel [21x] oder deren Salz eingesetzt werden.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –78 bis 200°C, vorzugsweise bei 0 bis 150°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 8 Stunden, durchgeführt.
Im folgenden wird die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formeln [25] und [27] oder deren Salze beschrieben, die in den Herstellungsverfahren II-1 und II-2 verwendet werden. Herstellungsverfahren II-A
worin R²¹, R^22a, R^22c und X den obigen Definitionen entsprechen.
A-1
Die Verbindung der allgemeinen Formel [25] oder deren Salz kann erhalten werden, indem (1) die Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel [29] oder deren Salz mit einem Diazotierungsmittel in Gegenwart eines Additivs deaminiert wird gemäß dem Verfahren von Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 383–387 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977), gefolgt von der Halogenierung des deaminierten Produkts, oder indem (2) eine Verbindung der allgemeinen Formel [29] oder deren Salz mit einem Schutzmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Additivs umgesetzt wird gemäß dem Verfahren von Theodora W. Greene: PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, dritte Ausgabe, Seiten 503–615 (1999).
In dem Verfahren (1) ist das Lösungsmittel nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Amine und Aminoxide, wie Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin-N-oxid und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Wasser usw. Diese Lösungsmittel können als Mischung verwendet werden.
Das Diazotierungsmittel für diese Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es ein Mittel ist, das üblicherweise für die Diazotierung aromatischer Aminoverbindungen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit und dergleichen. Das Diazotierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 mol, pro mol der Verbindung der Formel [29] oder deren Salz eingesetzt.
Als das Additiv zur Verwendung in dieser Reaktion können z. B. Kupfersalze, wie Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid und dergleichen; Eisensalze, wie Eisenchlorid, Eisenbromid und dergleichen; usw., eingesetzt. Das Additiv wird in einer Menge von 0,01 bis 100 mol, vorzugsweise 1 bis 50 mol, pro mol der Verbindung der Formel [29] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –70 bis 200°C, vorzugsweise –50 bis 100°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden, durchgeführt.
In dem Verfahren (2) ist das Lösungsmittel nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Thioether, wie Dimethylsulfid und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; Nitrile wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; Acetale wie N,N-Dimethylformamiddimethylacetal und dergleichen; anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen; Carbonsäuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; organische Basen, wie Pyridin, Triethylamin und dergleichen; Wasser usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Schutzmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es eines ist, das üblicherweise zum Schutz aromatischer Aminoverbindungen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. organische Halogenverbindungen, wie Benzoylchlorid, Benzylchlorformiat, Tritylchlorid und dergleichen; organische Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Ditertbutyldicarbonat und dergleichen; Aldehyde, wie Benzaldehyd und dergleichen; Acetale, wie N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal und dergleichen; usw. Das Schutzmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol, bevorzugter 1,0 bis 3,0 mol, pro mol der Verbindung von Formel [29] oder deren Salz eingesetzt, sofern das Schutzmittel nicht als Lösungsmittel wie im Fall von N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal eingesetzt wird.
Als das Additiv für diese Reaktion kommen die folgenden in Frage: anorganische Basen, wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrid, Natriumhydroxid und dergleichen; Carbonsäuresalze, wie Natriumacetat und dergleichen; organische Basen, wie Pyridin, Triethylamin und dergleichen; Organolithiumverbindungen, wie n-Butyllithium und dergleichen; Organosiliciumverbindungen, wie Trimethylsilylchlorid und dergleichen; Alkalimetallsalze, wie Natriumsulfat und dergleichen; Orthosäuren, wie Ethylorthoformiat und dergleichen; organische Säuren, wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, N-Hydroxysuccinimid und dergleichen; anorganische Säuren, wie Salzsäure, Tetrafluorborsäure und dergleichen; Akalimetalle, wie Natrium und dergleichen; Carbodiimide, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und dergleichen; N,N'-Carbonyldiimidazol und dergleichen; Kronen-Ether, wie 18-Krone-6 und dergleichen; Ammoniumsalze, wie Tetra-n-butylammoniumiodid und dergleichen; Kupfersalze, wie Kupferchlorid und dergleichen; Palladiumsalze, wie Palladiumchlorid und dergleichen; usw. Das Additiv wird in einer Menge von 0,01 bis 100 mol, vorzugsweise 1 bis 50 mol, pro mol der Verbindung von Formel [29] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –70 bis 200°C, vorzugsweise –50 bis 160°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 10 Stunden, durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [29] oder deren Salz, die eine Ausgangsverbindung für die oben genannte Reaktion ist, kann z. B. gemäß dem Verfahren von J. Med. Chem., Bd. 8, Seiten 638–642 (1965), erhalten werden.
A-2
Die Verbindung der allgemeinen Formel [25] oder deren Salz kann durch Halogenieren einer Verbindung der allgemeinen Formel [30] in Gegenwart oder Abwesenheit eines Additivs erhalten werden.
Das Lösungsmittel für diese Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinträchtigt. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und dergleichen; Ether, wie Tetrahydrofuran und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können bei Wunsch als Mischung eingesetzt werden.
Das Halogenierungsmittel für diese Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es ein herkömmliches Halogenierungsmittel ist. Beispiele sind u. a. Phosphorhalogenide, wie Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Dichlortriphenylphosphoran und dergleichen; Verbindungen mit einem Halogenidion, wie Phosgen, Thionylchlorid, Benzolsulfonylchlorid und dergleichen; usw. Wenn gewünscht, können diese Reagenzien als Mischung eingesetzt werden. Obwohl die Menge des Halogenierungsmittels von der Art des Halogenierungsmittel abhängt, wird es zumindest in äquimolarer Menge zur Verbindung der allgemeinen Formel [30] oder deren Salz eingesetzt. Falls gewünscht, kann das Halogenierungsmittel als Lösungsmittel eingesetzt werden. Zum Beispiel kann Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel verwendet werden, dessen Menge 2,0 bis 100 mol, vorzugsweise 2,0 bis 30 mol, pro mol der Verbindung von Formel [30] oder deren Salz betragen kann.
Als das Additiv, das in dieser Reaktion beispielhaft verwendet werden kann, können z. B. Basen, wie Pyridin, N,N-diethylanilin und dergleichen, genannt werden. Obwohl die Menge des Additivs von der Art des Additivs abhängt, kann es in einer Menge von 0,1 bis 30 mol, vorzugsweise 1,0 bis 10 mol, pro mol der Verbindung von Formel [30] oder deren Salz verwendet werden.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –0 bis 300°C, vorzugsweise 20 bis 120°C, über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 24 Stunden, durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [30] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [31] oder deren Salz mit einem Nitriermittel umgesetzt wird gemäß dem Verfahren von Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14(III), Seiten 1266–1277 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1978).
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure und dergleichen; aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure und dergleichen; und Säureanhydride; Ether, wie Diethylether und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und dergleichen; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können als Mischung eingesetzt werden. Als das Nitriermittel für diese Reaktion können z. B. anorganische Säuren, wie Salpetersäure; Alkalimetallnitrate, wie Kaliumnitrat und dergleichen; Nitroniumsalze, wie Nitroniumtetrafluorborat, Nitroniumtrifluormethansulfonat und dergleichen; usw., genannt werden. Diese Reagenzien können als Mischung verwendet werden.
Obwohl die Menge des Nitriermittels für diese Reaktion von der Art des Nitriermittels abhängig ist, kann es in äquimolarer Menge zur Verbindung der allgemeinen Formel [31] oder deren Salz, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 10 mol, bevorzugter 1,0 bis 3,0 mol, pro mol der Verbindung von Formel [31] oder deren Salz verwendet werden.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –60 bis 200°C, vorzugsweise 0 bis 100°C, über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 24 Stunden, durchgeführt.
A-3
Die Verbindung der allgemeinen Formel [25] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [34] oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators umgesetzt wird gemäß dem Verfahren von Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Seiten 1106–1119 (herausgegeben von der Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977).
Das Lösungsmittel für diese Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als eine Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Halogenierungsmittel für diese Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es ein übliches Halogenierungsmittel ist. Beispiele sind u. a. anorganische Halogenverbindungen, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorylchlorid und dergleichen; Oxalsäurehalide, wie Oxalylchlorid, Oxalylbromid und dergleichen; usw. Das Halogenierungsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 mol pro mol der Verbindung von Formel [34] oder deren Salz eingesetzt.
Als Katalysator zur Verwendung in dieser Reaktion können beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen; Lewis-Säuren, wie Zinkchlorid und dergleichen; Iod; N,N-Dimethylformamid; usw., genannt werden. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,001 bis 10 mol, vorzugsweise 0,001 bis 0,5 mol, pro mol der Verbindung von Formel [34] oder deren Salz verwendet.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –20 bis 200°C, vorzugsweise 10 bis 120°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt.
A-4
Die Verbindung der allgemeinen Formel [25] oder deren Salz kann durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [35] oder deren Salz mit einem nucleophilen Substitutionsmittel in Gegenwart einer Base erhalten werden.
Das Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das nucleophile Substitutionsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es eines ist, das üblicherweise bei der nucleophilen Substitution von aromatischen Halogenverbindungen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. substituierte Phenole, wie Hydrochinon, p-Methoxyphenol und dergleichen; Arylmercaptane, wie Thiophenol und dergleichen; usw. Das nucleophile Substitutionsmittel wird zumindest in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 5,0 mol pro mol der Verbindung der Formel [35] oder deren Salz eingesetzt. Die Base zur Verwendung in dieser Reaktion ist nicht besonders beschränkt, sofern es eine ist, die üblicherweise bei der nucleophilen Substitution aromatischer Halogenverbindungen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele sind u. a. Basen, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen; und anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen. Die Base wird in einer Menge von 0,01 bis 30 mol, vorzugsweise 0,5 bis 2 mol, pro mol der Verbindung von Formel [35] oder deren Salz eingesetzt.
Diese Reaktion wird üblicherweise bei –70 bis 200°C, vorzugsweise –20 bis 50°C, über einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 6 Stunden, durchgeführt. Herstellungsverfahren II-B
worin R^21a und R^22b obiger Definition entsprechen.
B-1
Die Verbindung der allgemeinen Formel [27] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [32] oder deren Salz einer gleichen Reaktion wie im Herstellungsverfahren II-4-1 unterzogen wird.
B-2
Die Verbindung der allgemeinen Formel [32] oder deren Salz kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [33] oder deren Salz einer Reaktion wie im Herstellungsverfdahren II-A-2 unterzogen wird.
Im folgenden wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel [23] beschrieben, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel [21] oder deren Salz als Ausgangsverbindung verwendet wird.
worin A', R²¹, R²², R²³, R²⁴ und die unterbrochene Linie dieselben Bedeutungen wie oben haben; wobei der Fall, bei dem R²¹ eine Carbamoylgruppe oder eine mit einer Acylgruppe substituierte Carbamoylgruppe ist und R²² eine Hydroxylgruppe ist, ausgenommen ist.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [23] oder deren Salz kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel [21] oder deren Salz einer Hydroxylierungsreaktion und/oder einer Carbamoylierungsreaktion unterzogen wird.
In dieser Reaktion kann die Hydroxylierung durchgeführt werden, indem eine Verbindung der Formel [21] oder ein Salz derselben einem bekannten Verfahren, wie einer Reduktion, Substitution, Sandmeyer-Reaktion, Hydrolyse und/oder einer Reaktion, bei der eine Schutzgruppe entfernt wird, unterzogen wird, usw. gemäß den Herstellungsverfahren II-4-1, II-4-2, II-4-3, II-4-4, II-5-1, II-5-3, II-5-4 usw. oder gemäß einer geeigneten Kombination dieser Methoden.
In dieser Reaktion kann die Carbamoylierung durchgeführt werden, indem eine Verbindung der Formel [21] oder ein Salz derselben einer bekannten Reaktion, wie einer Oxidation, Reduktion, Substitution, Addition, Halogenierung, Dehydratation und/oder Hydrolyse unterzogen wird gemäß den Herstellungsverfahren II-6-1, II-6-2, II-6-3, II-7-1, II-7-2, II-7-3, II-7-4 usw. oder durch eine geeignete Kombination dieser Verfahren.
In einem Fall, bei dem die Hydroxylierung und die Carbamoylierung durchgeführt wird, kann die Reihenfolge dieser Reaktionen beliebig sein.
Als das Salz der Verbindungen der Formeln [21] bis [35] in den obigen Verfahren zur Herstellung der Intermediate können übliche Salze von basischen Gruppen, wie einer Aminogruppe, und von Säuregruppen, wie einer Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe und dergleichen, genannt werden. Als das Salz einer basischen Gruppe können z. B. Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Weinsäure, Ameisensäure, Citronensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; und Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergleichen, genannt werden. Als das Salz einer Säuregruppe können z. B. Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium und dergleichen; Salze mit einem Erdalkalimetall, wie Calcium, Magnesium und dergleichen; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Dimethylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin und dergleichen, genannt werden.
In den oben genannten Herstellungsverfahren können Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln [21] bis [35] anstelle der Verbindungen der Formeln [21] bis [35] eingesetzt werden, wobei die oben genannten Salze verwendet werden können.
In einigen Fällen können die Verbindungen der allgemeinen Formel [21] bis [35] und deren Salze Isomere, wie Tautomere, optische Isomere, Positionsisomere usw. und solvatisierte Produkte haben. In solchen Fällen können alle diese Isomere und solvatisierten Produkte in dieser Erfindung verwendet werden. Nach Vervollständigung der Reaktion kann die Zielverbindung der Reaktion im nächsten Schritt des Verfahrens ohne Isolierung eingesetzt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel [21], bei der R²² OH ist, besteht die folgende Keto-Enol-Tautomerie und diese Tautomere sind im wesentlichen dieselbe Verbindung.
In den oben genannten Herstellungsverfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formeln [21] bis [35] oder deren Salze eine Aminogruppe, Carbamoylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe oder eine Carboxylgruppe aufweisen. In diesen Fällen ist es möglich, diese Gruppen mit einer herkömmlichen Schutzgruppe zu schützen und nach der Reaktion die Schutzgruppe nach bekannten Verfahren zu eliminieren.
Im folgenden werden die antiviralen und cytotoxischen Aktivitäten der Pyrazin-Derivate der allgemeinen Formel [1] dieser Erfindung oder deren Salze beschrieben.
Probe: Ein Pyrazin-Derivat der allgemeinen Formel [1] oder deren Salz wurde in Dimethylsulfoxid gelöst, um eine Lösung einer Konzentration von 10 mg/ml herzustellen. Vor der Verwendung wurde die Lösung auf die gewünschte Konzentration mit Kulturmedium verdünnt.
Kulturmedium: E'-MEM mit 10% fötalem Rinderserum wurde zur Vermehrung von MDCK-Zellen (aus Hundenieren), MA-104 (aus Affennieren) und HEp-2 (aus humanem Rachenkrebs) verwendet, für einen Zytotoxizitätstest.
Als Wirtszellen für den Influenza-Virus und für den Zytotoxizitätstest wurden MDCK-Zellen verwendet. MA-104-Zellen wurden als Wirtszellen für das Rotavirus, und HEp-2-Zellen wurden als Wirtszellen für das RS-Virus verwendet.
Testbeispiel 1 [Aktivität gegen das Influenza-Virus]
MDCK-Zellen wurden auf eine 6-Loch-Platte (hergestellt von CORNING) in einer Dichte von 5 × 10⁵ Zellen pro Loch ausplattiert und über Nacht bei 35°C bei 5% Kohlendioxid kultiviert. Influenza-Virus (A/PR/8/34-Stamm) wurde mit serumfreiem Kulturmedium auf 200 PFU/ml verdünnt und in einer Menge von 0,5 ml/Loch über 1 Stunde infiziert und adsorbiert. Nach Vervollständigung der Infektion und Adsorption wurde ein E'-MEM-Kulturmedium mit einer Testverbindung in vorbestimmter Konzentration zusammen mit 0,6% Agar-Noble, 1% Rinderserumalbumin und 3 μg/ml acetyliertem Trypsin zugesetzt. Nach entsprechender Koagulation wurde die Platte umgedreht und die Kultivierung über 3 Tage fortgesetzt. Nach Beendigung der Kultivierung wurden lebende Zellen mit 1% Neutral-Rot angefärbt, die Zellen mit 10% Formalin fixiert, das Agar-Medium unter fließendem Wasser entfernt und die Anzahl der Plaques gezählt. Die Plaque-inhibierende Aktivität wurde als Prozentsatz bezüglich einer Kontrollprobe ohne Testverbindung ausgedrückt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I-2 gezeigt, worin die Nummern der Testverbindungen dieselben sind wie in den Beispielen.
Tabelle I-2
Ferner wurden die Anti-Influenza-Virus-Aktivitäten der Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Carbamoyl-Derivate der allgemeinen Formel [23] oder deren Salze, die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden können, auf die gleiche Weise wie in Testbeispiel 1 untersucht. Als Testverbindung wurde 6-Fluor-3-hydroxy-2- pyrazincarboxamid in Dimethylsulfoxid gelöst, um ein 10 ml/ml-Medium zu verwenden, das mit Kulturlösung unmittelbar vor der Verwendung verdünnt wurde, um eine vorbestimmte Konzentration zu erhalten. Es wurde gefunden, dass die Anti-Influenza-Virus-Aktivität als Plaque-inhibierende Wirkung bei einer Konzentration der Testverbindung von 1 μg/ml 100% betrug, was die hervorragende Wirkung der Testverbindung als antivirales Mittel zeigt.
Testbeispiel 2 (Anti-Rotavirus-Aktivität)
ΜΑ-104-Zellen wurden auf eine 6-Loch-Platte (hergestellt von CORNING) in einer Dichte von 5 × 10⁵ Zellen pro Loch ausplattiert und über Nacht bei 37°C bei 5% Kohlendioxid kultiviert. Rotaviren (Ku-Stamm), die mit 10 μg/ml acetyliertem Trypsin über 30 Minuten aktiviert wurden, wurden auf 140 PFU/ml mit serumfreiem Kulturmedium verdünnt und über 1 Stunde in einer Menge von 0,5 ml/Loch infiziert und adsorbiert. Nach Vervollständigung der Infektion und Adsorption wurde das Infektionsmedium entfernt, und ein E'MEM-Kulturmedium mit 30 μg/ml Testverbindung, 5 μg/ml Trypsin und 1,4% Agarose zugesetzt. Die mit Rotavirus infizierten MA-104-Zellen wurden 3 Tage bei 37°C bei 5% Kohlendioxid kultiviert und dann mit 0,7% Agarose mit 0,005% Neutral-Rot überschichtet und die Kultivierung über einen weiteren Tag unter denselben Bedingungen wie oben fortgesetzt. Nach Vervollständigung der Kultivierung wurde die Testplatte mit 3% Formaldehydlösung fixiert, das mit Agar verfestigte Testkulturmedium entfernt und die Anzahl der Plaques gezählt. Die inhibierende Wirkung gegen Rotaviren wurde aus der Anzahl der Plaques in der mit einer Testverbindung behandelten Gruppe und einer unbehandelten Gruppe berechnet.
Es wurde gefunden, dass die Verbindung von Beispiel I-1 Anti-Rotavirus-Aktivität aufweist.
Testbeispiel 3 (Anti-RS-Virus (respiratory syncytical virus)-Aktivität)
HEp-2-Zellen wurden auf eine 6-Loch-Platte (hergestellt von CORNING) in einer Dichte von 5 × 10⁵ Zellen pro Loch aufgebracht und über Nacht bei 37°C bei 5% Kohlendioxid kultiviert. Ein RS-Virus (A-2-Stamm) wurde auf 140 PFU/ml mit serumfreiem Kulturmedium verdünnt und über 1 Stunde in einer Menge von 0,5 ml/Loch infiziert und adsorbiert. Nach Vervollständigung der Infektion und Adsorption wurde das Infektionsmedium entfernt, und ein E'MEM-Kulturmedium mit 30 μg/ml Testverbindung, 0,12% Glutamin, 2% fetalem Rinderserum und 1% Methylcellulose zugesetzt. Die mit dem RS-Virus infizierten HEp-2-Zellen wurden 3 Tage bei 35°C bei 5% Kohlendioxid kultiviert. Dann wurde mit 3% Formaldehydlösung fixiert und das Methylcellulose-enthaltende Kulturmedium entfernt. Dann wurde die Testplatte mit 5% Giemza-Lösung gefärbt, und die Anzahl der Plaques gezählt. Die inhibierende Wirkung gegen RS-Virus wurde aus der Anzahl der Plaques in der mit einer Verbindung behandelten Gruppe und einer unbehandelten Gruppe berechnet.
Es wurde gefunden, dass die Verbindung von Beispiel I-14 Anti-RS-Virus-Aktivität aufweist.
Testbeispiel 4 (Zytoxizitätsaktivität)
Ein Kulturmedium, das eine Testverbindung in vorbestimmter Konzentration enthielt, wurde zu einer 96-Loch-Platte (hergestellt von CORNING CO.) in einer Menge von 100 μl/Loch zugegeben. Dann wurde aus MDCK-Zellen eine Dispersion einer Konzentration von 2 × 10⁴ Zellen/ml in Kulturmedium hergestellt und in einer Menge von 100 ml/Loch ausgebracht. Dann wurde 3 Tage bei 37°C bei 5% Kohlendioxid kultiviert. Nach der Kultivierung wurde die Anzahl lebender Zellen mit der XTT-Methode [z. B. CANCER RESEARCH, Bd. 48, Seiten 4827–4833 (1988), usw.].
Es wurde gefunden, dass alle Verbindungen von Tabelle I-2 eine 50%ige Zellwachstums-inhibierende Konzentration (IC₅₀) von 100 μg/ml oder darüber aufwies.
BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
Im folgenden werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Herstellungs-Intermediate anhand von Referenzbeispielen und Beispielen beschrieben. Die Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränkt.
In den Referenzbeispielen und Beispielen werden alle Mischungsverhältnisse als Volumenverhältnisse angegeben. Der Träger für die Säulenchromatographie war Silikagel BW-127ZH (hergestellt von Fuji Silysia Chemical Co.); der Träger für die Umkehrphasen-Chromatographie war YMC·GEL ODS-AM 120–550 (YMC CO., LTD.); und der Träger für die Ionen-Austauscher-Säulenchromatographie war DEAE-Cellulose (hergestellt von Wako Pure Chemical Industries).
Die in den Referenzbeispielen und Beispielen verwendete Markierung hat die folgende Bedeutung:
DMSO-d₆: deuteriertes Dimethylsulfoxid
Referenzbeispiel I-1
17,0 g Methyl-3-amino-6-bromo-2-pyrazincarboxylat wurden in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Bei Eiskühlung wurden 10,1 g Natriumnitril zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 920 ml Methanol gegossen und unter Rückfluss 5 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde die Mischung bei vermindertem Druck konzentriert, und der so erhaltene Rückstand zu einer Mischung von 500 ml Eiswasser und 600 ml Chloroform gegeben. Man ließ die so erhaltene Mischung sich in Phasen trennen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter wässeriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. So wurden 6,30 g Methyl-6-bromo-3- methoxy-2-pyrazincarboxylat als hellgelbes öliges Produkt erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1735
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,97 (3H, s), 4,06 (3H, s), 8,37 (1H, s)
Referenzbeispiel I-2
In einer Atmosphäre aus Stickstoffgas wurden 11,4 g Methyl-6-bromo-3-methoxy-2-pyrazincarboxylat in 227 ml Toluol gelöst und 10,3 g Benzophenonimin, 0,42 g Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium, 0,86 g (s)-(–)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und 6,20 g Natriumtertbutoxid nacheinander zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde bei 80°C 1 Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol : Ethylacetat = 20 : 1) gereinigt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde in 140 ml Tetrahydrofuran gelöst, 7 ml von 2 mol/l Salzsäure zugegeben, und die so erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Eine Mischung aus 200 ml Chloroform und 50 ml Wasser wurde zugegeben, und dann 1 mol/l Natriumhydroxid zugesetzt, um die Mischung alkalisch zu machen. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässerige Lösung von Natriumchlorid gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Toluol : Ethylacetat = 1 : 1), um 3,64 g Methyl-6-amino-3-methoxy-2-pyrazincarboxylat als gelbliches öliges Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1716, 1670
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,20 (2H, brs), 7,77 (1H, s)
Referenzbeispiel I-3
3,5 g Methyl-6-amino-3-methoxy-2-pyrazincarboxylat wurden in 70 ml Methanol gelöst. Dann wurde gasförmiges Ammoniak in die Lösung eingeleitet, um eine gesättigte Lösung zu erhalten, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung bei vermindertem Druck entfernt worden war, wurden 3,1 g 6-Amino-3-methoxy-2-pyrazincarboxamid als festes Produkt erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1684
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,79 (3H, s), 5,87 (2H, brs), 7,30–7,75 (3H, m)
Referenzbeispiel I-4
In einer Stickstoff Atmosphäre wurden 1,50 g 6-Amino-3-methoxy-2-pyrazincarboxamid in 12 ml 70% Fluorwasserstoff-Pyridin-Lösung bei Eistemperatur gelöst. Dann wurden 0,71 g Natriumnitrit bei –50°C zugesetzt, und die so erhaltene Mischung 1 Stunde bei 10°C gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung eine weitere Stunde gerührt worden war, wurde eine Mischung aus 50 ml Eiswasser und 100 ml Chloroform zugegeben, und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. So wurde 1,29 g 6-Fluoro-3-methoxy-2-pyrazincarboxamid als festes Produkt erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1707
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,95 (3H, s), 7,55–8,15 (2H, m), 8,39 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Referenzbeispiel I-5
In einer Stickstoff-Atmosphäre wurden 1,51 g Natriumiodid in 22 ml Acetonitril gelöst. Nachdem 1,10 g Trimethylsilylchlorid zugegeben worden waren, wurde die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Dann wurden 0,43 g 6-Fluoro-3-methoxy-2-pyrazincarboxamid zugegeben und die erhaltene Mischung bei derselben Temperatur 18 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung zu einer Mischung aus 10 ml Wasser und 200 ml Chloroform gegeben und die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 5% einer wässerigen Natriumthiosulfatlösung und gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie gereinigt [Hexan : Ethylacetat = 2 : 1], um 0,06 g 6-Fluoro-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid als weißliches festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1685, 1658
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,40–7,80 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 12,33 (1H, s)
Referenzbeispiel I-6
1,0 g Methyl-6-chloro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat wurden in 40 ml Dichlorethan gelöst. In einer Stickstoff-Atmosphäre wurden 1,0 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan und 0,54 ml Chlortrimethylsilan nacheinander zugegeben und 2 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 30 ml Dichlorethan gelöst, 2,68 g β-D-Ribofuranose-1-acetat-2,3,5-tribenzoat und 1,24 ml Zinn(IV)-chlorid nacheinander zugegeben, und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 30 ml Eiswasser gegeben und der pH mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat eingestellt und die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Hexan : Ethylacetat = 4 : 1], um 1,76 g Methyl-4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoyloxy)-5-[(benzoyloxy)methyl]tetrahydro-2-furanyl}-6-chloro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat als gelbliches öliges Produkt zu erhalten.
IR (rein) cm^–1: 1728
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,94 (3H, s), 4,5–4,9 (3H, m), 5,6–6,0 (2H, m), 6,3–6,5 (1H, m), 7,1–8,2 (16H, m)
Referenzbeispiel I-7
0,80 g Methyl-4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoyloxy)-5-[(benzoyloxy)methyl]tetrahydro-2-furanyl}-6-chloro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat wurden in 16 ml Methanol suspendiert. Während die Suspension auf Eis gekühlt wurde, wurde 0,73 g einer 28% Methanollösung von Natriummethoxid zugesetzt, und die so erhaltene Mischung bei derselben Temperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 weitere Stunden gerührt, der pH auf 7 mit 6 mol/l Salzsäure eingestellt, und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie gereinigt [Chloroform : Methanol = 10 : 1], um 0,29 g Methyl-6-chloro-4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat als gelbes öliges Produkt zu erhalten.
IR (rein) cm^–1: 1728
¹H-NMR (CDCl₃ + DMSO-d₆) δ: 3,6–5,6 (11H, m), 5,99 (1H, s), 8,67 (1H, s)
Referenzbeispiel I-8
0,39 g Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat wurden in 4,0 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. In einer Stickstoff Atmosphäre wurden 90 mg Natriumhydrid zugesetzt und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurde eine Suspension von 0,5 g 4-[(Trityloxy)methyl]-2-cyclopenten-1-yl-acetat, 0,62 g Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 50 mg Triphenylphosphin in 4 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann bei 60°C 4 Stunden gerührt. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen und verdünnte sie mit 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser, stellte den pH auf 4 mit 1 mol/l Salzsäure ein und trennte die Phasen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter wässerige Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt: Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie [Hexan : Ethylacetat = 1 : 1] gereinigt, um 0,23 g Methyl-3-oxo-4-{4-[(trityloxy)methyl]-2-cyclopenten-1-yl}-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat als hellgelbes öliges Produkt zu erhalten.
IR (rein) cm^–1: 1735
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,2–1,6 (2H, m), 2,8–3,4 (3H, m), 3,98 (3H, s), 5,6–5,8 (1H, m), 5,8–6,1 (1H, m), 6,2–6,4 (1H, m), 7,0–7,6 (17H, m)
Referenzbeispiel I-9
0,20 g Methyl-3-oxo-4-{4-[(trityloxy)methyl]-2-cyclopenten-1-yl}-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat wurden in 2 ml einer 80%igen wässerigen Essigsäurelösung gelöst und die Mischung 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser verdünnt, der abgeschiedene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Ethylacetat], um 77 mg Methyl-4-[4-(hydroxymethyl)-2-cyclopenten-1-yl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat als gelbliches öliges Produkt zu erhalten.
IR (neat) cm^–1: 1738
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,4–1,7 (1H, m), 2,2–3,2 (3H, m), 3,5–3,9 (2H, m), 3,96 (3H, s), 5,6–5,8 (1H, m), 5,8–6,1 (1H, m), 6,2–6,5 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 4,2 Hz)
Referenzbeispiel I-10
0,24 g Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat wurden in 6,0 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 82 mg 18-Krone-6-Ether und 62 mg Natriumhydrid wurde die erhaltene Mischung 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Dann wurde eine Lösung von 0,30 g (4aR,7R,8aS)-2-Phenylhexahydropyrano[3,2-d][1,3]-dioxin-7-yl 4-methylbenzolsulfonat in 3,0 ml N,N-Dimethylformamid tropfenweise zugegeben und die erhaltene Mischung 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 50 ml Ethylacetat und 25 ml Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässerige Phase wurde mit drei 25 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und nacheinander mit gesättigter wässeriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter wässeriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Toluol : Ethylacetat = 3 : 1]. Isopropylether und Diethylether wurden zu dem gereinigten Produkt gegeben, und das feste Produkt abfiltriert. So wurden 84 mg Methyl-4-[(4aR,7S,8aS)-2-phenylhexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-7-yl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat als weißliches festes Produkt erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1732
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,97–2,37 (2H, m), 3,22–4,36 (6H, m), 3,95 (3H, s), 5,4–5,6 (1H, m), 5,67 (1H, s), 7,3–7,5 (5H, m), 8,35 (1H, d, J = 10 Hz), 8,37 (1H, d, J = 10 Hz)
Referenzbeispiel I-11
0,38 g Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat wurden in 5,7 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 0,10 g Natriumhydrid wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten auf 80°C erhitzt. Dann wurden 0,19 g (1aS,3aR,7aR,7bS)-phenylhexahydro 1,3,5,7-tetraoxacyclopropa[a]naphthalin zugegeben und über weitere 4,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurde vereinigt und nacheinander mit gesättigter wässeriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Toluol : Ethylacetat = 2 : 1], Isopropylether und Diethylether wurden zugesetzt und das feste Produkt abfiltriert. So wurden 65 mg Methyl-4-[[(4aR,7R,8S,8aS)-8-Hydroxy-2-phenylhexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-7-yl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat als gelblich gefärbtes festes Produkt erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3447, 1740
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,69, (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,98 (3H, s), 3,52–4,62 (7H, m), 4,6–5,0 (1H, m), 5,59 (1H, s), 7,2–7,6 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 4,0 Hz)
Referenzbeispiel I-12
1,52 g Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat wurden in 12,2 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan suspendiert. Die Suspension wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. In einer Stickstoff Atmosphäre wurde der erhaltene Rückstand in 30 ml Dichlorethan gelöst und 4,98 g β-D-Ribofuranose-1-acetat-2,3,5-tribenzoat und 1,73 ml Zinn(IV)-chlorid nacheinander zugegeben, und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Chloroform und 30 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1] gereinigt, um 3,4 g Methyl-4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoyloxy)-5-[(benzoyloxy)methyl]tetrahydro-2-furanyl}-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat als weißlich gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1728
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,95 (3H, s), 4,55–5,00 (3H, m), 5,75–6,00 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,20–8,20 (17H, m)
Referenzbeispiel I-13
Methyl-4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoyloxy)-5-[(benzoyloxy)methyl]tetrahydro-2-furanyl}-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel I-7 behandelt, um Methyl-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1740
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,60–4,20 (5H, m), 3,83 (3H, s), 5,00–5,40 (2H, m), 5,61 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,91 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 4,4 Hz)
Referenzbeispiel I-14
In 5 ml Aceton wurden 0,50 g Methyl-4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat suspendiert. Dann wurden 1 ml Trimethylorthoformiat und 33 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat nacheinander zugegeben, die erhaltene Mischung 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie [Laufmittel: Ethylacetat] gereinigt, wobei 0,49 g Methyl-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat als weißliches festes Produkt erhalten wurden.
IR (KBr) cm^–1: 1728
¹Η-NMR (CDCl₃) δ: 1,34 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,10 (1H, brs), 3,65–4,25 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,49 (1H, s), 4,92 (2H, s), 5,91 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 4,3 Hz)
Referenzbeispiel I-15
In 4 ml Pyridin wurden 0,22 g Methyl-4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat gelöst. Dann wurden 0,17 g Dibenzylphosphat, 0,40 g Triphenylphosphin und 0,30 ml Diisopropylazodicarboxylat nacheinander zugesetzt und bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Ethylacetat], wobei 0,37 g Methyl-4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[bis(benzyloxy)phosphoryl]oxy}methyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat als orange gefärbtes festes Produkt erhalten wurden.
IR (ΚBr) cm^–1: 1734
¹Η-NMR (CDCl₃) δ: 1,31 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,10–4,30 (2H, m), 4,30–4,55 (1H, m), 4,55–4,70 (2H, m), 4,90–5,15 (4H, m), 5,85–5,95 (1H, m), 7,10–7,85 (12H, m)
Referenzbeispiel I-16
In 33 ml Methanol wurden 1,1 g 3-Oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarbonitril, erhalten gemäß J. Heterocycl. Chem., Bd. 19, Seiten 1397–1402 (1982), gelöst. Während die Lösung mit Eis gekühlt wurde, wurde gasförmiges Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeführt und die Lösung bei derselben Temperatur 8 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand in 55 ml einer 7 mol/l-Lösung von Ammoniak in Methanol bei Eistemperatur gelöst, und die erhaltene Lösung bei dieser Temperatur 5 Minuten gerührt. Das gebildete feste Produkt wurde abfiltriert, um 1,1 g 3-Oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboximidamid als hellgelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3379, 3000, 1698
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,33 (1H, brs), 8,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,33 (2H, brs)
Referenzbeispiel I-17
0,30 g 6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarbonitril wurden in einer Mischung aus 0,5 ml Ethanol und 1,9 ml Diethylether gelöst. Unter Eiskühlung wurde gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeführt, und die Lösung 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5,0 ml Diethylether gemischt, das abgeschiedene feste Produkt abfiltriert und nacheinander mit 10 ml Diethylether, einer Mischung aus 2,5 ml Ethanol und 2,5 ml Diethylether und 5 ml Diethylether gewaschen. So wurden 0,28 g 6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboximidoat als gelbgefärbtes festes Produkt erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3041, 1670
¹H-NMR (DMSO-d₆ + D₂O) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,0 Hz), 8,49 (1H, d, 7 = 8,0 Hz)
Referenzbeispiel I-18
Unter Eiskühlung wurde gasförmiges Ammoniak in 2,0 ml Ethanol eingeleitet, um eine gesättigte Lösung zu erhalten. Dann wurden 0,10 g 6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboximidoat und 2,0 ml Ethanol zugegeben. Nach dem Erhöhen der Temperatur auf Raumtemperatur wurde die Mischung 17 Stunden stehen gelassen. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Chloroform : Methanol = 10 : 1], Ethanol wurde dem gereinigten Produkt zugesetzt und das feste Produkt abfiltriert. So wurden 20 mg 6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboximidamid erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3445, 3030, 1684
¹H-NMR (DMSO-d₆ + D₂O) δ: 8,26 (1H, d, J = 8,5 Hz)
Beispiel I-1
In 5,0 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan wurden 1,0 g 3-Hydroxy-2-pyrazincarboxamid suspendiert. Diese Suspension wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 5,0 ml Dichlorethan in einer Stickstoff-Atmosphäre gelöst, und 3,11 g β-D-Ribofuranose-1-acetat-2,3,5-tribenzoat und 0,50 ml Zinn(IV)-chlorid nacheinander zugegeben, und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser verdünnt, der pH auf 8 mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung eingestellt, der Niederschlag filtriert, und die organische Phase abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Ethylacetat : Methanol = 10 : 1]. Dann wurde Isopropylether zugesetzt, und der Feststoff abfiltriert. So wurden 0,41 g {(2R,3R,4R,5R}-5-[3-(Aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-bis(benzoyloxy)tetrahydro-2-furanyl]methylbenzoat als weißgefärbtes festes Produkt erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1734, 1685
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,6–5,1 (3H, m), 5,8–6,2 (3H, m), 6,39 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,2–8,2 (17H, m), 8,95 (1H, brs)
Beispiel I-2
In 4 ml Methanol wurden 0,37 g [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-Aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-bis(benzoyloxy)tetrahydro-2-furanyl]methylbenzoat gelöst. Unter Eiskühlung wurde gasförmiges Ammoniak bis zur Sättigung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt, und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Dem Rückstand wurde Methanol zugesetzt und das Präzipitat abfiltriert, um 0,12 g 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxamid als hellbraungefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1654
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,73 (2H, dd, J = 5,4, 5,4 Hz), 3,8–4,2 (3H, m), 5,08 (1H, brs), 5,24 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,61 (1H, brs), 5,92 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,71 (1H, brs), 8,27 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,30 (1H, brs)
Beispiel I-3
In 5,0 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan wurden 0,62 g 3-Hydroxy-2-pyrazincarboxamid suspendiert. Diese Suspension wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 2,0 ml Dichlorethan in einer Stickstoff-Atmosphäre gelöst. Dem wurden 3,0 ml einer Mischung von (2R,3S)-5-(Acetyloxy)-2-[(acetoyloxy)methyl]tetrahydro-3-furanylacetat und (3R,4S)-4,6-Bis(acetyloxy)tetrahydro-2H-pyran-3-yl-acetat, hergestellt gemäß J. Med. Chem., Bd. 28, Nr. 7, Seiten 904–910 (1985), in 3,0 ml Dichlorethan zusammen mit 0,32 ml Titan(IV)-chlorid zugegeben. Nach der Zugabe von weiteren 5,0 ml Dichlorethan wurde die erhaltene Mischung 17 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Chloroform und 25 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat verdünnt, der Niederschlag abfiltriert, und die organische Phase abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgetrennt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie [Laufmittel: Ethylacetat : Methanol = 10 : 1] gereinigt, um 0,43 g {(2R,3S)-3-(Acetyloxy)-5-[3-(aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]tetrahydro-2-furanyl}methylacetat als hellbraun gefärbtes öliges Produkt erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1735, 1685
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,07 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,8–2,6 (2H, m), 4,0–4,6 (2H, m), 5,0–5,4 (2H, m), 6,33 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,64 (1H, brs), 7,76 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,2 Hz), 9,06 (1H, brs)
Beispiel I-4
0,20 g {(2R,3S)-3-(Acetyloxy)-5-[3-(aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]tetrahydro-2-furanyl}methylacetat wurden in 2 ml Methanol gelöst. Unter Eiskühlung wurden 0,23 g einer 28%-Lösung von Natriummethoxid in Methanol zugesetzt und 20 Minuten gerührt. Dann wurden 1,2 ml 1 mol/l-Salzsäure der Mischung zugesetzt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie [Laufmittel: Chloroform : Methanol = 10 : 1] gereinigt, um 90 mg 4-[(4S,5R)-4-Hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxamid als gelbes öliges Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm¹: 1684
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,8–2,2 (2H, m), 3,0–4,4 (4H, m), 4,50–5,20 (2H, m), 6,13 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,70 (1H, brs), 7,92 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,45 (1H, brs)
Beispiel I-5
6-Fluoro-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-1 behandelt, um [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-bis(benzoyloxy)tetrahydro-2-furanyl]methylbenzoat zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1726, 1690
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4,6–5,0 (3H, m), 5,9–6,1 (2H, m), 6,33 (1H, s), 7,3–8,2 (17H, m), 8,53 (1H, brs)
Beispiel I-6
In 2,0 ml Methanol wurden 0,15 g [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-bis(benzoyloxy)tetrahydro-2-furanyl]methylbenzoat gelöst. Dann wurden 0,14 g einer 28%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol zugegeben und unter Eiskühlung 20 Minuten und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 0,75 ml von 1 mol/l-Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Nach dem Reinigen des Rückstands mittels Säulenchromatographie [Laufmittel: Chloroform : Methanol = 5 : 1] wurden Isopropanol und Diethylether zugegeben, und das feste Produkt abfiltriert, um 40 mg 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxamid zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1686
Beispiel I-7
In 4 ml Methanol wurden 0,26 g Methyl-6-chloro-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat gelöst. Unter Eiskühlung wurde gasförmiges Ammoniak bis zur Sättigung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde bei Eistemperatur 1 Stunde gerührt und dann das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Durch Reinigen des erhaltenen Rückstands mittels Säulenchromatographie [Chloroform : Methanol = 7 : 1] wurden 0,06 g 6-Chloro-4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxamid als hellgelb gefärbtes festes Produkt erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1693
Beispiel I-8
75 mg Methyl-4-[4-(hydroxymethyl)-2-cyclopenten-1-yl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat wurden in 1 ml Methanol gelöst. Bei Raumtemperatur wurde 25%iges wässeriges Ammoniak zugegeben und 13 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Dem Rückstand wurde Isopropanol zugesetzt, und das feste Produkt abfiltriert, um 20 mg 4-[4-(Hydroxymethyl)-2-cyclopenten-1-yl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxamid als weiß gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1668
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,2–3,8 (5H, m), 4,92 (1H, brs), 5,8–6,1 (2H, m), 6,2–6,4 (1H, m), 7,4–8,1 (3H, m), 8,20 (1H, brs)
Beispiel I-9
In 5,0 ml einer 80%igen wässerigen Lösung von Essigsäure wurden 80 mg Methyl-4-[(4aR,7S,8aS)-2-phenylhexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-7-yl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser verdünnt, mit Diethylether gewaschen und das Wasser aus der wässerigen Schicht abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 4,0 ml Methanol gelöst, und gasförmiges Ammoniak bis zur Sättigung unter Eiskühlung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt [Chloroform : Methanol = 10 : 1], um 24 mg 4-[(3S,5S,6R)-5-Hydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxamid als festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3451, 1676
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,45–1,85 (1H, m), 2,10–2,30 (1H, m), 2,95–4,05 (6H, m), 4,47 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,83 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,20–5,30 (1H, m), 7,68 (1H, brs), 7,80 (1H, brs), 8,24 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,27 (1H, d, J = 7,0 Hz)
Beispiel I-10
Methyl-4-[(4aR,7R,8S,8a5)-8-hydroxy-2-phenylhexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-7-yl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-9 behandelt, um 4-[(3R,4S,5S,6R)-4,5-Dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxamid zu erhalten.
IR (KBr) cm¹: 3404, 1670
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,42–3,67 (4H, m), 3,95 (1H, dd, J = 3,1, 13 Hz), 3,90–3,95 (1H, m), 4,02 (1H, dd, J = 3,7, 13 Hz), 4,56 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,68 (1H, q, J = 4,8 Hz), 4,75 (1H, d, J = 6,1 Hz), 5,37 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,66 (1H, brs), 8,21 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,34 (1H, brs)
Beispiel I-11
Methyl-4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[{(bis(benzyloxy)phosphoryl]oxy}methyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-7 behandelt, um {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[3-(Aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]methyldibenzylphosphat zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1685, 1654
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,35 (3H, s), 1,59 (3H, s), 4,00–4,65 (5H, m), 4,80–5,40 (4H, m), 5,93 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,15 (1H, brs), 7,10–7,80 (10H, m), 7,59 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,67 (1H, d, J = 4,3 Hz), 9,15 (1H, brs)
Beispiel I-12
In 3 ml einer 90%igen wässerigen Lösung von Trifluoressigsäure wurden 60 mg {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[3-(Aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]methyldibenzylphosphat bei Eistemperatur gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgetrennt. Dem Rückstand wurde Diethylether zugesetzt, das feste Produkt abfiltriert und mit Methanol gewaschen. So wurden 15 mg [(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}methyldihydrogenphosphat als hellrot gefärbtes festes Produkt erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1654
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,80–4,80 (9H, m), 5,90–6,00 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,68 (1H, brs), 7,97 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,30 (1H, brs)
Beispiel I-13
In einer Mischung aus 2 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wurden 100 mg {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[3-(Aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]methyldibenzylphosphat gelöst. Der pH wurde auf 0,5 mit 6 mol/l Salzsäure eingestellt und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Tage stehen gelassen. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, um 40 mg {[(2R,3S,4R,5R)-5-[3- (Aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanytmethyldibenzylphosphat als festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1676, 1660
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,70–4,60 (5H, m), 5,04 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,30–5,45 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,85–6,00 (1H, m), 7,10–7,60 (11H, m), 7,76 (1H, brs), 7,78 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,30 (1H, brs)
Beispiel I-14
0,20 g 3-Oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboximidamid und 10 mg Ammoniumsulfat wurden in 2,0 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan suspendiert. Unter einem Stickstoffgasstrom wurde die Suspension 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. 9,0 mg Ammoniumsulfat wurden zugesetzt und die Mischung wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 4,0 ml Acetonitril gelöst, 0,46 g β-D-Ribofuranose-1,2,3,5-tetraacetat und 0,34 ml Zinn(ΙV)-chlorid nacheinander zugegeben, und die erhaltene Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 10 μl Trifluoressigsäure und 1,0 ml Wasser zugegeben und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Die gleiche Reaktion wurde unter Verwendung von 0,05 g 3-Oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboximidamid wiederholt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde mit der oben erhaltenen Reaktionsmischung vereinigt, und das Produkt mittels Umkehrphasen-Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Acetonitril : Wasser = 1 : 4], um 0,34 g (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-[3-[amino(imino)methyl]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]tetrahydro-3-furanylacetat als hellgelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3392, 1750, 1685
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,11 (3H, s), 2,16 (6H, s), 4,4–4,7 (3H, m), 5,31 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,5–5,6 (1H, m), 6,22 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,8–8,0 (1H, m), 8,1–8,3 (1H, m), 8,67 (1H, brs), 10,45 (2H, brs)
Beispiel I-15
Zu 5,0 ml einer 25%igen wässerigen Ammoniaklösung wurden 0,10 g (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-[3-[amino(imino)methyl]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]tetrahydro-3-furanylacetat unter Eiskühlung gegeben, und die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 4,9 ml Essigsäure wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Dieselbe Reaktion wie oben wurde unter Verwendung von 20 mg (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-[3-[amino(imino)methyl]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]tetrahydro-3-furanylacetat wiederholt, und die erhaltene Reaktionsmischung mit der oben erhaltenen Reaktionsmischung vereinigt. Die vereinigte Mischung wurde mittels Umkehrphasen-Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Wasser]. Zu dem erhaltenen festen Produkt wurden 5,0 ml 1 mol/l Salzsäure gegeben und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Dann wurden 5,0 ml von 1 mol/l Salzsäure zugegeben, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Dem erhaltenen Produkt wurde Ethanol zugesetzt, und das feste Produkt abfiltriert, um 30 mg 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboximidamid-hydrochlorid als hellgelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3374, 3281, 1690
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,7–3,9 (2H, m), 3,9–4,2 (3H, m), 5,1–5,3 (1H, m), 5,3–5,6 (1H, m), 5,6–5,8 (1H, m), 5,90 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,76 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,44 (3H, brs)
Beispiel I-16
In 2,0 ml Trimethylphosphat wurden 0,11 g 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxamid suspendiert. Unter Eiskühlung wurden 0,11 ml Phosphoroxychlorid zugegeben und bei derselben Temperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1,2 ml Tributylamin und 0,56 g Tributylammoniumphosphat in 6,0 ml Dimethylformamid zugesetzt und bei der gleichen Temperatur wie oben 1 Stunde gerührt. Dann wurde ein 0,1 mol/l Lösung von Triethylammoniumhydrogencarbonat der Reaktionsmischung zugesetzt und bei Raumtemperatur 12 Stunden stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand über Ionenaustauscher-Säulenchromatographie [Laufmittel: 0,07 mol/l Triethylammoniumhydrogencarbonatlösung] gereinigt, um eine Fraktion mit dem Triethylaminsalz von {(2R,3S;4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}methyldiphosphat und eine Fraktion mit einem Triethylaminsalz von {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}methyltriphosphat zu erhalten, wobei 143 mg eines festen Produktes beispielsweise 113 mg eines festen Produktes erhalten wurden. Von den 143 mg des Triethylaminsalzes von {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}methyldiphosphat wurde eine Portion von 110 mg in 3,0 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 0,28 g von Natriumperchlorat in 7,5 ml Aceton zugegeben. Das feste Produkt wurde durch Zentrifugation abgetrennt und mit Aceton gewaschen, um 64 mg des Natriumsalzes von {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}methyldiphosphat als weiß gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3418, 1682, 1236, 983, 905
¹H-NMR (D₂O) δ: 4,2–4,5 (5H, m), 6,12 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,35 (1H, d, J = 3,7 Hz)
Beispiel I-17
Von den 113 mg des Triethylaminsalzes von {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl]methylriphosphat von Beispiel I-16 wurde eine Portion von 46 mg in 1,0 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 92 mg Natriumperchlorat in 5,0 ml Aceton zugegeben. Das feste Produkt wurde durch Zentrifugation abgetrennt und mit Aceton gewaschen, um 21 mg des Natriumsalzes von {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}methyltriphosphat zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3436, 1692, 1284, 1103, 997
¹H-NMR (D₂O) δ: 4,2–4,5 (5H, m), 6,14 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,36 (1H, d, J = 3,0 Hz)
Beispiel I-18
Unter einem Strom von Stickstoffgas wurden 5,3 g 6-Fluoro-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid in 53 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 8,4 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid unter Eiskühlung zugegeben und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Unter Eiskühlung wurde ein Lösung von 9,4 g (2R,3R,4R)-4,5-Bis(acetyloxy)-2-(hydroxymethyl)tetrahydro-3-furanylacetat erhalten gemäß Carbohydr. Res. Bd. 203, Nr. 9, Seiten 324–329 (1990), in 53 ml Acetonitril und 7,2 ml Zinn(IV)-chlorid nacheinander zugegeben und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 100 ml Ethylacetat und 300 ml gesättigter wässeriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen, die organische Schicht abgetrennt, und die wässerige Schicht mit 700 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 200 ml Methanol gelöst, 100 ml einer 80%igen wässerigen Lösung von Essigsäure wurde zugegeben, und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Chloroform : Methanol = 40 : 1], Chloroform und Isopropylether dazugegeben, und das feste Produkt abfiltriert, um 9,3 g (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[3-(aminocarbonyl)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3-furanylacetat als hellgelb gefärbtes Festprodukt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3411, 1752, 1686
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,04 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,64 (1H, ddd, J = 2,5, 5,0, 13 Hz), 3,86 (1H, ddd, J = 2,5, 5,0, 13 Hz), 4,29 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,35 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,49 (1H, dd, J = 3,0, 5,0 Hz), 5,65 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,11 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,96 (1H, brs), 8,42 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,49 (1H, brs)
Beispiel I-19
Unter einem Strom von Stickstoffgas wurden 1,5 g (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[3-(aminocarbonyl)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3-furanylacetat und 0,84 g 1H-Tetrazol in 30 ml Acetonitril gelöst. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 1,4 ml Diallyldiisopropylphosphoramidit in 20 ml Acetonitril zugegeben und 20 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1,4 g m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Acetonitril zugegeben und 10 Minuten gerührt. Dann wurden 60 ml Ethylacetat zugegeben, und die so erhaltene Reaktionsmischung in 60 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit 90 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, 30 ml Wasser zugegeben, der pH auf 8 mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat eingestellt, und die wässerige Schicht verworfen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässeriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Chloroform : Methanol = 40 : 1], um 1,3 g (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[3-(aminocarbonyl)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-5-({[bis(allyloxy)phosphoryl]oxy}methyl)tetrahydro-3-furanylacetat als gelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3403, 1753, 1694, 1244, 1024
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,11 (3H, s), 2,15 (3H, s), 4,32–4,35 (1H, m), 4,47–4,52 (2H, m), 4,58–4,64 (4H, m), 5,27 (2H, dt, J = 1,0, 10,5 Hz), 5,37–5,44 (4H, m), 5,90–6,00 (2H, m), 6,28 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,32 (1H, brs), 7,99 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,02 (1H, brs)
Beispiel I-20
In 4,0 ml Methanol wurden 0,23 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[3-(aminocarbonyl)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-5-({[bis(allyloxy)phosphoryl]oxy}methyl)tetrahydro-3-furanylacetat gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 0,17 g einer 28%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol zugegeben und 5 Minuten gerührt. Dann wurden 0,15 ml Essigsäure zugesetzt, und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Andererseits wurden 1,0 g (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[3-(aminocarbonyl)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-5-({[bis(allyloxy)phosphoryl]oxy}methyl)tetrahydro-3-furanylacetat auf die gleiche Weise wie oben umgesetzt. Beide Reaktionsmischungen wurden vereinigt und mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Chloroform : Methanol = 40 : 1]. So wurden 0,35 g {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}methyldiallylphosphat als gelb gefärbtes festes Produkt erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3417, 1684, 1264, 1025, 1000
¹H-NMR (DMSO-d₆, D₂O) δ: 3,1–4,7 (10H, m), 5,1–5,5 (4H, m), 5,7–6,2 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 6,0 Hz)
Beispiel I-21
In einer Mischung aus 8,2 ml Methanol und 8,2 ml Tetrahydrofuran wurden 0,82 g {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}methyldiallylphosphat unter einem Stickstoffgasstrom gelöst. Nach der Zugabe von 0,11 g Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0) und dann von 0,28 g Triphenylphosphin wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlen wurde eine Lösung von 0,68 ml Ameisensäure in 1,9 ml Tetrahydrofuran und eine Lösung von 0,25 ml n-Butylamin in 8,2 ml Tetrahydrofuran nacheinander zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei 30 bis 35°C 1 Stunde und dann bei 40 bis 45°C 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, und das organische Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Die erhaltene wässerige Lösung wurde mit 20 ml Chloroform gewaschen, und die Waschflüssigkeiten mit 30 ml Wasser extrahiert. Die wässerigen Schichten wurden vereinigt, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Umkehrphasen-Silikagel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Wasser) gereinigt. So wurden 0,29 g des n-Butylaminsalzes von {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}methyldihydrogenphosphat als gelb gefärbtes festes Produkt erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3382, 1685, 1183, 1110
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,75–0,90 (3H, m), 1,25–1,40 (2H, m), 1,45–1,70 (2H, m), 2,70–2,80 (2H, m), 3,3–4,7 (9H, m), 5,33 (1H, d, J = 10 Hz), 5,42 (1H, d, J = 17 Hz), 5,90 (2H, brs), 7,95 (1H, brs), 8,34 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,63 (1H, brs)
Beispiel I-22
In einer Mischung von 4,2 ml Acetonitril und 8,4 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,21 g des n-Butylaminsalzes von {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}methyldihydrogenphosphat suspendiert. Dann wurden 0,15 g N,N-Carbonyldiimidazol zugegeben und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurden 19 μl Methanol zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung von 0,86 g Tri-n-butylammoniumpyrophosphat in 2,0 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt und für weitere 14 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand über Ionenaustauscher-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: 0,10 ml/l-Lösung von Triethylammoniumhydrogencarbonat] und mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie [Laufmittel: Wasser] gereinigt. Zu dem so erhaltenen festen Produkt wurden 0,90 ml Methanol und dann eine Lösung von 0,17 g Natriumperchlorat in 4,5 ml Aceton zugegeben. Der Niederschlag wurde mittels Zentrifugation abgetrennt und mit Aceton gewaschen, um 60 mg des Natriumsalzes von {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}methyltriphosphat als hellgelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3422, 1686, 1252, 1108
¹H-NMR (D₂Ο) δ: 4,3–4,5 (5H, m), 6,09 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 5,1 Hz)
Beispiel I-23
Gemäß WO93/10137 erhaltenes (2R,3R,4R)-5-(Acetyloxy)-2-[(benzoyloxy)methyl]-4-fluorotetrahydro-3-furanylbenzoat wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-1 behandelt, um (2R,3R,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-2-[(benzoyloxy)methyl]-4-fluorotetrahydro-3-furanylbenzoat zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3422, 1718, 1685
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,1–6,2 (6H, m), 7,3–8,2 (12H, m), 8,1–8,3 (1H, m), 8,8–9,1 (2H, m)
Beispiel I-24
(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(Aminocarbonyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-2-[(benzoyloxy)methyl]-4-fluorotetrahydro-3-furanylbenzoat wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel I-6 behandelt, um [(2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxamid zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3376, 1684, 1654
¹Η-NMR (CDCl₃, CD₃OD) δ: 3,7–4,4 (4H, m), 4,96 (1H, dd, J = 4,0, 52 Hz), 6,22 (1H, d, J = 16 Hz), 7,76 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 4,0 Hz)
Referenzbeispiel II-1
In einer Mischung von 14 ml 12 mol/l-Salzsäure und 14 ml Tetrahydrofuran wurden 8,0 g Methyl-2-amino-6-chloro-2-pyrazincarboxylat suspendiert. Nach der Zugabe von 5,9 g Natriumnitrit bei 5 bis 12°C wurde die erhaltene Mischung unter Eiskühlung 50 Minuten gerührt. Dann wurden 8,4 g Kupfer(I)-chlorid in 6 mol/l Salzsäure suspendiert und zugegeben und bei derselben Temperatur wie oben 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 160 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser gegossen, und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 6 : 1] gereinigt, um 6,0 g Methyl-3,6-dichloro-2-pyrazincarboxylat als farbloses Öl zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1747
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,04 (3H, s), 8,54 (1H, s)
Referenzbeispiel II-2
In 10 ml Methanol wurden 2,0 g Methyl-3,6-dichloro-2-pyrazincarboxylat gelöst. Dann wurden 10,2 ml einer wässerigen 1 mol/l-Lösung von Natriumhydroxid unter Eiskühlung zugegeben und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser gegossen, und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wässeriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Hexan gewaschen, um 1,6 g 3,6-Dichloro-2-pyrazincarbonsäure als weiß gefärbtes Festprodukt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1718
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,50 (1H, s), 8,84 (1H, s)
Referenzbeispiel II-3
In 1,2 l 97% Schwefelsäure wurden 208,0 g 3-Hydroxy-2-pyrazincarboxamid gelöst, wobei die Temperatur zwischen 10 und 25°C durch Kühlen mit Eis gehalten wurde. Zu der so erhaltenen Lösung würden 185,0 g Kaliumnitrat bei 30 bis 35°C gegeben, und die erhaltene Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 20°C wurde sie in 6 l Eiswasser gegossen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das abgeschiedene Material wurde abfiltriert und mit zwei 500 ml-Portionen Wasser gewaschen. Das so erhaltene feste Produkt wurde in 1 l Wasser suspendiert, der pH auf 1,5 mit 5 mol/l-wässeriger Natriumhydroxidlösung eingestellt, und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde nacheinander mit 500 ml Wasser und 500 ml Aceton gewaschen, um 180,0 g 3-Hydroxy-6-nitro-2-pyrazincarboxamid als Festprodukt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1707, 1685, 1654
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5,60 (1H, brs), 8,10 (1H, brs), 8,35 (1H, brs), 8,96 (1H, s)
Referenzbeispiel II-4
Zu 400 ml Phosphoroxychlorid wurden 88,7 g 3-Hydroxy-6-nitro-2-pyrazincarboxamid bei 55 bis 60°C gegeben. Nach dem Reagieren der Mischung bei derselben Temperatur wie oben für 15 Minuten, wurden 150 ml Pyridin tropfenweise bei 40 bis 60°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zuerst bei 60°C 1 Stunde gerührt, dann bei 80°C 1 Stunde und zuletzt bei 100°C 4 Stunden, dann mit 600 ml Toluol gemischt und auf Raumtemperatur gebracht. Nach dem Abfiltrieren des abgeschiedenen Niederschlags wurde das Nitrat bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 500 ml Toluol und 1 l Wasser nacheinander zugegeben, die erhaltene Mischung bei 40°C 30 Minuten gerührt, und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde zuerst mit zwei 500 ml-Portionen Wasser und dann mit einer 200 ml-Portion einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Toluol = 1 : 1] gereinigt, um 64,5 g 3,6-Dichlor-2-pyrazincarbonitril als festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2236, 2252
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,60 (1H, s)
Referenzbeispiel II-5
In 1,19 l Wasser wurden 80,0 g 3-Hydroxy-6-nitro-2-pyrazincarboxamid und 47,5 g Natriumhydroxid gelöst. Es wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann bei 40°C 400 ml Ethanol zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Dann wurden bei 30°C 400 ml Ethanol zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Nach einer weiteren Zugabe von 400 ml Ethanol bei 20°C wurde die Mischung auf 10°C abgekühlt und abgeschiedenes Material abfiltriert. Das gewonnene Material wurde mit 160 ml Ethanol gewaschen und bei 40°C 15 Stunden getrocknet, um 78,8 g eines festen Produkts zu erhalten. Das feste Produkt (78,5 g) wurde in 1,5 l Methanol suspendiert, indem trockenes Chlorwasserstoffgas über 1 Stunde bis zur Sättigung eingeleitet wurde. Die Mischung wurde unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt und dann abgekühlt, abgeschiedenes Salz wurde abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. 500 ml Ethanol wurden dem Rückstand zugesetzt und unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde mit 250 ml Isopropylalkohol gewaschen, um 48,8 g Methyl-6-nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat als festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1736
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,45 (1H, brs), 3,87 (3H, s), 8,98 (1H, s)
Referenzbeispiel II-6
48,7 g Methyl-6-nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat wurden in 2,0 l Dioxan suspendiert und nacheinander 42,4 ml N-Ethyldiisopropylamin und 9,9 ml Methanol zugesetzt. Dann wurden 122 ml 2,0 mol/l-Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan bei Raumtemperatur zugefügt, die erhaltene Mischung bei derselben Temperatur 15 Stunden gerührt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Dann wurden 500 ml Ethylacetat und 250 ml Wasser zu dem Rückstand gegeben, der pH auf 1,5 mit 6 mol/l Salzsäure eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Die verbleibende wässerige Schicht wurde mit 200 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, nacheinander mit 200 ml Wasser und 200 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie gereinigt [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1], um 24,3 g Methyl-3-methoxy-6-nitro-2-pyrazincarboxylat als festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1729
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4,03 (3H, s), 4,22 (3H, s), 9,25 (1H, s)
Referenzbeispiel II-7
Bei Raumtemperatur und einem Druck von 1 Atmosphäre wurde Wasserstoffgas in einer Mischung aus 24,3 g Methyl-3-methoxy-6-nitro-2-pyrazincarboxylat, 480 ml Essigsäure und 1,2 g bleihaltiges Palladium-Calciumcarbonat eingeleitet, bis die Mischung keinen weiteren Wasserstoff absorbierte. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichem Material aus der Mischung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene feste Produkt mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen. So wurden 15,0 g Methyl-6-amino-3-methoxy-2-pyrazincarboxylat als festes Produkt erhalten. Ferner wurde das Lösungsmittel aus dem Filtrat bei vermindertem Druck entfernt, um ein festes Produkt zu erhalten, und das feste Produkt wurde mit Ethylacetat gewaschen, um 2,3 g Methyl-6-amino-3-methoxy-2-pyrazincarboxylat als festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1717
¹Η-NMR (CDCl₃) δ: 3,97 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,38 (2H, brs), 7,79 (1H, s)
Referenzbeispiel ΙΙ-8
4,0 g 3-Amino-6-brom-2-pyrazincarbonitril, das nach dem Verfahren von US-Patent Nr. 3 341 540 hergestellt worden war, wurde in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Kühlung mit Eis wurden 1,2 g 60% Natriumhydrid und 2,8 ml Benzoylchlorid nacheinander zugesetzt. Dann wurden weitere 0,8 g 60% Natriumhydrid zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei Eistemperatur 1 Stunde gerührt und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wurden weitere 0,4 g 60% Natriumhydrid zugesetzt, und die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kühlung der Mischung mit Eis wurde die Mischung in eine flüssige Mischung, bestehend aus 50 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser gegossen, der pH mit 6 mol/l Salzsäure auf 5 eingestellt. Das abgeschiedene Material wurde abfiltriert und der erhaltene Rückstand in einer Mischung aus 50 ml Ethylacetat und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen, um 1,7 g N-(5-Brom-3-cyano-2-pyrazinyl)benzamid als hellgelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten. Ferner wurde die organische Schicht aus dem oben erhaltenen Filtrat abgetrennt und die organische Schicht nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen, um 2,9 g N-(5-Brom-3-cyano-2-pyrazinyl)benzamid als gelbgefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2238, 1667
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,41–7,64 (3H, m), 8,04–8,15 (2H, m), 8,76 (1H, s), 11,31 (1H, brs)
Referenzbeispiel II-9
0,50 g 3-Amino-6-brom-2-pyrazincarbonitril wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 0,15 g 60% Natriumhydrid wurde die Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde nacheinander 0,7 ml Di-t-butyldicarbonat und 0,10 g 60% Natriumhydroxid zugegeben und die gebildete Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer flüssigen Mischung, bestehend aus 30 ml Ethylacetat und 60 ml Wasser gegeben, der pH mit 2 mol/l Salzsäure auf 5 eingestellt, und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1], um 0,30 g t-Butyl-5-bromo-3-cyano-2-pyrazinylcarbamat als weißes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2239, 1708
¹H-NMR (CDCl₃ + DMSO-d₆) δ: 1,57 (9H, s), 7,41 (1H, brs), 8,62 (1H, s)
Referenzbeispiel II-10
1,0 g 3,6-Dichlor-2-pyrazincarbonitril wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 0,7 g Hydrochinon und 1,74 g Kaliumcarbonat wurde die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in ein Gemisch aus 10 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegossen, der pH auf 7 mit 2 mol/l Salzsäure eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über eine Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1], um 1,0 g 6-Chlor-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3384, 2250
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,82–7,05 (4H, m), 8,27 (1H, s), 8,88 (1H, s)
Referenzbeispiel II-11
1,5 g 3,6-Dichlor-2-pyrazincarbonitril wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 1,2 g 4-Methoxyphenol und 1,8 g Kaliumcarbonat wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung von 20 ml Ethylacetat und 60 ml Wasser wurde der Reaktionsmischung zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1], um 2,1 g 6-Chlor-3-(4-methoxyphenoxy)-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2236
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,83 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,26 (1H, s)
Referenzbeispiel II-12
2,5 g 3,6-Dichlor-2-pyrazincarbonitril wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 3,2 g 4-(Benzyloxy)phenol und 3,0 g Kaliumcarbonat wurde die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus 25 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser wurde der Reaktionsmischung zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Diisopropylether wurde dem Rückstand zugesetzt, unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen, um 3,84 g 3-[(4-Benzyloxy)phenoxy)]-6-chlor-2-pyrazincarbonitril als hellbraun gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2238
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,12 (2H, s), 7,03–7,48 (9H, m), 8,65 (1H, s)
Referenzbeispiel II-13
0,4 g 6-Chlor-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-pyrazincarbonitril wurden in 8 ml Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 0,5 ml Iodmethan und 0,89 g Kaliumcarbonat wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung aus 10 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. So wurden 0,43 g 6-Chlor-3-(4-methoxyphenoxy)-2-pyrazincarbonitril als gelbbraun gefärbtes festes Produkt erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2236
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,83 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,26 (1H, s)
Referenzbeispiel II-14
1,0 g 3-Amino-6-brom-2-pyrazincarbonitril wurden in 5 ml Dimethylformamiddimethylacetal gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und eine Mischung aus 5 ml n-Hexan und 5 ml Diisopropylether zugesetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit einer Mischung aus 5 ml n-Hexan und 5 ml Diisopropylether gewaschen, um 1,0 g N'-(5-Brom-3-cyano-2-pyrazinyl)-N,N-dimethyliminoformamid als gelbbraun gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2234
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,21 (6H, s), 8,32 (1H, s), 8,60 (1H, s)
Referenzbeispiel II-15
10,0 g 3,6-Dichlor-2-pyrazincarbonitril wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 6,49 ml Thiophenol und 11,91 g Kaliumcarbonat wurde die erhaltene Mischung 3 Stunden bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser gegossen, der pH mit 6 mol/l Salzsäure auf 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde über eine Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Toluol : n-Hexan = 1 : 3], um 3,80 g 6-Chlor-3-(phenylsulfanyl)-2-pyrazincarbonitril als hellgelb gefärbtes öliges Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2238
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,00–7,70 (5H, m), 8,39 (1H, s)
Beispiel II-1

(a) 2,0 g Methyl-3,6-dichlor-2-pyrazincarboxylat wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Nach Zugabe von 2,8 g Kaliumfluorid und 0,51 g 18-Krone-6-Ether wurde die erhaltene Mischung 9,5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über eine Silikagel-Chromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 15 : 1], um 1,1 g Methyl-3,6-difluor-2-pyrazincarboxylat als farbloses öliges Produkt zu erhalten. IR (rein) cm^–1: 1743 ¹Η-NMR (CDCl₃) δ: 4,05 (3H, s), 8,28 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,4 Hz)
(b) 0,2 g 3,6-Dichlor-2-pyrazincarbonsäure wurden in 2,0 ml Methylenchlorid suspendiert. Dann wurden 0,001 ml N,N-Dimethylformamid und 0,14 ml Oxalylchlorid nacheinander unter Eiskühlung zugegeben und die so erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck zur Trockene einkonzentriert und dann in 3,0 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 0,3 g Kaliumchlorid und 0,056 g 18-Krone-6-Ether der Mischung zugesetzt und 2,5 Stunden bei 60°C in einer Stickstoff Atmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 3,0 ml Methanol gegossen, unlösliches Material abfiltriert, und das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über Silikagel-Chromatographie gereinigt [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 9 : 1], um 0,15 g Methyl-3,6-difluor-2-pyrazincarboxylat als farbloses öliges Produkt zu erhalten. Die Physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen des in Beispiel II-1(a) erhaltenen Produktes überein.

Beispiel II-2
0,3 g Methyl-3,6-difluor-2-pyrazincarboxylat wurden in 3,0 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 0,16 g Natriumacetat bei Eistemperatur wurde die erhaltene Mischung 2,5 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mischung aus 50 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die verbleibende wässerige Phase wurde mit drei 25 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit 15 ml Wasser und 15 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Silikagel-Chromatographie gereinigt [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 2], u m 0,03 g Methyl-6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat als farbloses festes Produkt zu erhalten.
IR (rein) cm^–1: 1677
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,09 (3H, s), 8,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 11,1 (1H, brs)
Beispiel II-3

(a) 90,1 g 3,6-Dichloro-2-pyrazincarbonitril wurden in 1,1 l Dimethylsulfoxid suspendiert. Nach der Zugabe von 180,5 g Kaliumfluorid und 66,8 g Tetra-n-butylammoniumbromid wurde die Mischung bei 50 bis 55°C 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und zu einer Mischung aus 1,1 l Ethylacetat und 2,2 l Wasser gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. 1 l Wasser wurde zu der organischen Schicht gegeben, der pH mit 1 mol/l Salzsäure auf 2,5 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Silikagel-Chromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1] gereinigt, um 58,3 g 3,6-Difluoro-2-pyrazincarbonitril als farbloses festes Produkt zu erhalten. IR (rein) cm^–1: 2250 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,34 (1H, dd, J = 1,3, 7,9 Hz)
(b) 0,40 g 6-Fluoro-3-(phenylsulfonyl)-2-pyrazincarbonitril wurden in 4 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach der Zugabe von 0,44 g Kaliumfluorid und 0,10 g tetra-n-Butylammoniumbromid wurde die Mischung bei 60°C 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 20 : 1] gereinigt, um 0,06 g 3,6-Difluoro-2-pyrazincarbonitril als farbloses festes Produkt zu erhalten.

Beispiel II-4
57,3 g 3,6-Difluoro-2-pyrazincarbonitril wurden in einer Mischung aus 570 ml 12 mol/l Salzsäure und 57 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wurde bei 30 bis 35°C 6,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, 100 ml Ethanol wurde zugegeben und das Lösungsmittel und die Salzsäure bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, um 53,7 g 3,6-Difluoro-2-pyrazincarboxamid als farbloses festes Produkt zu erhalten.
IR (rein) cm^–1: 1708, 1692
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,00 (1H, brs), 8,25 (1H, brs), 8,57 (1H, dd, J = 1,7, 8,1 Hz)
Beispiel II-5

(a) 1,0 g 3,6-Difluoro-2-pyrazincarbonitril wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Unter Eiskühlung wurden 0,64 g Natriumacetat zugegeben und 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung aus 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gegeben, der pH mit 6 mol/l Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Silikagel-Chromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1] gereinigt, um 0,45 g 6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten. IR (rein) cm^–1: 2238, 1655 ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 12,70 (1H, brs)
(b) 1,0 g 3-(Benzyloxy)-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril wurden in 10 ml Toluol gelöst. Dann wurden 0,64 g Aluminiumchlorid bei Eiskühlung zugegeben und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurden 10 ml Wasser zugegeben, die wässerige Schicht abgetrennt und die organische Schicht mit zwei 2 ml-Portionen Wasser extrahiert. Die wässerigen Schichten wurden vereinigt und mit zwei 5-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. So wurde 0,51 g 6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der in Beispiel II-5(a) erhaltenen Verbindung überein.
(c) 1,0 g 3-(Allyloxy)-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril wurden in 5 ml Toluol gelöst. Nach der Zugabe von 0,82 Aluminiumchlorid wurde die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. 5 ml Wasser wurden zugesetzt, die wässerige Schicht abgetrennt und die organische Schicht zuerst mit 3 ml Wasser und dann mit 2 ml Wasser extrahiert. Die wässerigen Schichten wurden vereinigt, mit 5 ml Toluol gewaschen und mit 15 ml Ethylacetat extrahiert. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit 3 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. So wurden 0,45 g 6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der in Beispiel II-5(a) erhaltenen Verbindung überein.
(d) 1,0 g 6-Fluoro-3-(4-methoxyphenoxy)-2-pyrazincarbonitril wurden in einer Mischung aus 30 ml Acetonitril und 20 ml Wasser gelöst. Nach der Zugabe von 11,2 g Diammoniumcernitrat wurde die Mischung 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht, eine Mischung, bestehend aus 50 ml Toluol, 50 ml Wasser und 10 ml einer 5%igen wässerigen Lösung von Natriumthiosulfat zugegeben und die wässerige Schicht abgetrennt. 50 ml Ethylacetat wurden zu der wässerigen Schicht gegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. So wurden 6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt erhalten.
(e) 1,0 g 3-[4-(Benzyloxy)phenoxy]-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril wurden in einer Mischung aus 30 ml Acetonitril und 15 ml Wasser gelöst. Nach der Zugabe von 8,5 g Diammoniumcernitrat wurde die erhaltene Mischung 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht, eine Mischung, bestehend aus 50 ml Ethylacetat, 5 ml Wasser und 5 ml einer 5%igen wässerigen Lösung von Natriumthiosulfat zugegeben, und die organische Schicht abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. So wurden 6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt erhalten.
(f) 0,45 g 6-Fluoro-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-pyrazincarbonitril wurden in einer Mischung aus 7,5 ml Acetonitril und 3 ml Wasser gelöst. Dann wurden 1,17 g Diammoniumcernitrat bei Raumtemperatur zugegeben und bei derselben Temperatur 15 Minuten gerührt. Eine Mischung aus 10 ml Ethylacetat und 5 ml einer 5%igen wässerigen Lösung von Natriumthiosulfat wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, und die organische Schicht abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. So wurden 6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt erhalten.
(g) 0,5 g 6-Fluoro-3-[(methyl-3-oxo-1-cyclopenten-1-yl)oxy)-2-pyrazincarbonitril wurden in einer Mischung aus 5 ml 6 mol/l Salzsäure und 1 ml Dioxan suspendiert. Die Suspension wurde bei 50°C 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht, 10 ml Ethylacetat zugegeben, und die organische Schicht abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. So wurden 0,25 g 6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der in Beispiel II-5(a) erhaltenen Verbindung überein.

Beispiel II-6
0,20 g 3,6-Difluor-2-pyrazincarbonitril wurden in 2,0 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Bei 5°C wurden 0,11 g Natriumazid zugegeben und bei derselben Temperatur 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung aus 20 ml Ether und 20 ml Wasser gegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. So wurden 0,25 g 3-Azido-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes öliges Produkt erhalten.
IR (rein) cm^–1: 2140
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,40 (1H, d, J = 8,2 Hz)
Beispiel II-7

(a) 1,0 g 3,6-Difluoro-2-pyrazincarbonitril wurden in einer Mischung aus 1,5 ml 25%igem wässerigem Ammoniak und 5,0 ml Dioxan gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Dann wurden 20 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und 20 Minuten unter Kühlung mit Eis gerührt. Das abgeschiedene Material wurde abfiltriert, nacheinander mit 5 ml kaltem Wasser und 5 ml Ethanol gewaschen, um 0,84 g 3-Amino-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril als hellgelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten. IR (KBr) cm^–1: 3405, 2230 ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,34 (2H, brs), 8,42 (1H, d, J = 7,8 Hz)
(b) 0,24 g 3-Azido-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril wurden in 5,0 ml Methanol gelöst. Nach der Zugabe von 0,075 g von mit Blei dotiertem Palladium-Calciumcarbonat bei Raumtemperatur wurde Wasserstoffgas bei Raumtemperatur bei einem Druck von 1 Atmosphäre in die Mischung eingeleitet, bis die Mischung keine weitere Adsorption von Wasserstoff zeigte. Nach dem Abfiltrierem von unlöslichem Material wurde das Filtrat bei vermindertem Druck konzentrat. Der erhaltene Rückstand wurde über Silikagel-Säulenchromatographie mit Chloroform gereinigt, um 0,078 g 3-Amino-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der in Beispiel II-7(a) erhaltenen Verbindung überein.
(c) 0,35 g t-Butyl-5-bromo-3-cyano-2-pyrazinylcarbamat wurden in 10,5 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach der Zugabe von 0,17 g Kaliumfluorid wurde die Mischung zuerst 30 Minuten bei 70°C und dann 30 Minuten bei 90°C gerührt, um t-Butyl-3-cyano-5-fluoro-2-pyrazinylcarbamat zu bilden. Dann wurden 0,17 g Kaliumfluorid zugegeben und 40 Minuten bei 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und zu einer Mischung aus 30 ml Ethylacetat und 60 ml Wasser gegeben. Der pH wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 8 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1] gereinigt, um 20 mg 3-Amino-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der in Beispiel II-7(a) erhaltenen Verbindung überein.
(d) 60 mg N'-(3-Cyano-5-fluoro-2-pyrazinyl)-N,N-dimethyliminoformamid wurden in 2 ml 6 mol/l Salzsäure suspendiert. Die gebildete Suspension wurde bei 80 bis 90°C 5,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht, 5 ml Wasser zugegeben, der pH mit 2 mol/l einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid auf 9 eingestellt. Dann wurden 5 ml Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht abgetrennt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt. So wurden 20 mg 3-Amino-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt erhalten.
(e) 0,3 mg 3-Amino-2-pyrazincarbonitril wurden in 15 ml Acetonitril gelöst. Unter Eiskühlung wurden 10% Fluorgas (mit Stickstoff verdünntes Fluor) in die Lösung mit einer Geschwindigkeit von 45 ml/min über 20 Minuten eingeleitet. Dann wurde Stickstoff über 1 Stunde eingeleitet, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur gebracht wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und das so erhaltene ölige Produkt über Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1] gereinigt, um 0,01 g 3-Amino-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten.

Beispiel II-8

(a) 17,3 g Methyl-6-amino-3-methoxy-2-pyrazincarboxylat wurden in 140 ml einer 70%igen Lösung von Fluorwasserstoff in Pyridin bei Eistemperatur gelöst. Dann wurden 7,8 g Natriumnitrit bei –50°C in drei Portionen zugegeben. Nachdem das Schäumen aufgehört hatte, wurde die Temperatur langsam erhöht und die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mischung aus 300 ml Eis und 200 ml Chloroform gegossen, abgeschiedenes unlösliches Material abfiltriert und die organische Schicht abgetrennt. Die verbleibende wässerige Schicht wurde mit zehn Portionen Chloroform extrahiert, wobei die Gesamtmenge an Flüssigkeit 500 ml wurde. Die erhaltenen organischen Schichten wurden vereinigt, der pH mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde über Silikagel-Chromatographie gereinigt [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1], um 14,3 g Methyl-6-fluoro-3-methoxy-2-pyrazincarboxylat als festes Produkt zu erhalten. IR (KBr) cm^–1: 1734 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,98 (3H, s), 4,08 (3H, s), 8,17 (1H, d, J = 8,5 Hz)
(b) 0,2 g Methyl-3,6-difluoro-2-pyrazincarboxylat wurden in 4 ml Methanol gelöst. Dann wurde eine 28%ige methanolische Lösung von Natriummethoxid bei –25°C zugegeben und die erhaltene Mischung bei 0°C 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit 15 ml Wasser und 15 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde über Silikagel-Chromatographie [Laufimittel: n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1] gereinigt, um 0,09 g Methyl-6-fluoro-3-methoxy-2-pyrazincarboxylat als farbloses festes Produkt zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der in Beispiel II-8(a) erhaltenen Verbindung überein.

Beispiel II-9
0,1 g Methyl-6-chloro-3-nitro-2-pyrazincarboxylat wurden in 2,0 l Acetonitril gelöst. Nacheinander wurden 40 mg Kaliumfluorid und 61 mg 18-Krone-6-Ether zugegeben und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde eine Mischung aus 10 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zugegeben, der pH mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt, und die organische Schicht abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde über Silikagel-Chromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 7 : 1] gereinigt, um 0,03 g Methyl-6-fluoro-3-nitro-2-pyrazincarboxylat als hellgelb gefärbtes öliges Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1752, 1560
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,06 (3H, s), 8,50 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Beispiel II-10

(a) 20 mg Methyl-6-fluoro-3-nitro-2-pyrazincarboxylat wurden in 1,0 ml Essigsäure gelöst. Nach der Zugabe von 6 mg von mit Blei vergiftetem Palladium-Calciumcarbonat wurde Wasserstoff in die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur unter einem Druck von 1 Atmosphäre eingeleitet, bis die Mischung keinen weiteren Wasserstoff absorbierte. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, und das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde über Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1] gereinigt, um 2 mg Methyl-3-amino-6-fluoro-2-pyrazincarboxylat als hellgelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten. IR (KBr) cm^–1: 1700 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,98 (3H, s), 6,29 (2H, brs), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz)
(b) 0,5 g Methyl-3-amino-2-pyrazincarboxylat wurden in 10 ml Essigsäure gelöst. Bei Raumtemperatur wurde 10%iges Fluorgas (mit Stickstoff verdünntes Fluor) in die Lösung mit einer Geschwindigkeit von 23 ml/min über einen Zeitraum von 32 Minuten eingeleitet. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, die Mischung in eine Mischung aus 50 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 50 ml Ethylacetat gegeben, und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde über Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1] gereinigt, um 0,01 g Methyl-3-amino-6-fluoro-2-pyrazincarboxylat als hellgelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der Verbindung von Beispiel II-10(a) überein.

Beispiel II-11

(a) 10 mg von Methyl-3-amino-6-fluoro-2-pyrazincarboxylat wurden in 1 ml Methanol gelöst. Nach der Zugabe von 1 ml 25% wässerigem Ammoniak bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Mischung 4,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, Diethylether wurde zu dem Rückstand gegeben, und der abgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert. So wurden 4 mg 3-Amino-6-fluoro-2-pyrazincarboxamid als hellgelb gefärbtes festes Produkt erhalten. IR (KBr) cm^–1: 1685 ¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 3,85 (4H, brs), 8,10 (1H, d, J = 7,3 Hz)
(b) 0,2 g 3,6-Dichloro-2-pyrazincarbonsäure wurden in 2,0 ml Methylenchlorid suspendiert. Dann wurden 0,001 ml N,N-Dimethylformamid und 0,14 ml Oxalylchlorid nacheinander bei Eistemperatur zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, der Rückstand wurde in 3,0 ml Acetonitril gelöst, 0,35 g Kaliumfluorid und 0,054 g 18-Krone-6-Ether wurden zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei 60°C gerührt. Dann wurden 3,0 ml 25% wässeriges Ammoniak zu der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 2,5 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit 15 ml Wasser und 15 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Das abgeschiedene Produkt wurde mit Diethylether gewaschen, wobei 0,12 g 3-Amino-6-fluoro-2-pyrazincarboxamid als gelb gefärbtes festes Produkt erhalten wurde. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der Verbindung von Beispiel II-11(a) überein.
(c) 0,3 g 3-Amino-2-pyrazincarboxamid wurden in 9 ml Trifluoressigsäure gelöst. Bei Eistemperatur wurden 10% Fluorgas (mit Stickstoff verdünntes Fluorgas) in die Lösung bei einer Geschwindigkeit von 45 ml/min über einen Zeitraum von 22 Minuten eingeleitet. Die Mischung wurde bei Eistemperatur 17 Minuten gerührt und die Temperatur auf Raumtemperatur gebracht. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung aus 30 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 30 ml Ethylacetat gegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die verbleibende wässerige Schicht wurde mit 6 mol/l Salzsäure angesäuert und dann mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die erhaltenen organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde über Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1], um 0,015 g 3-Amino-6-fluor-2-pyrazincarboxamid als hellgelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der Verbindung von Beispiel II-11(a) überein.
(d) 100 mg 3-Amino-2-pyrazincarboxamid wurden in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst. Bei Eistemperatur wurden 10% Fluorgas (mit Stickstoff verdünntes Fluorgas) bei einer Geschwindigkeit von 45 ml/min über einen Zeitraum von 36 Minuten eingeleitet. Dann wurde die Temperatur auf Raumtemperatur angehoben und Stickstoffgas über 1 Stunde eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, um 305 mg eines öligen Produktes zu erhalten. 251 mg des öligen Produktes wurden in 9,3 ml Wasser gelöst und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüssige Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der abgeschiedene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert und das so erhaltene feste Produkt mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1] gereinigt, um 9 mg 3-Amino-6-fluoro-2-pyrazincarboxamid als festes Produkt zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der Verbindung von Beispiel II-11(a) überein.

Beispiel II-12
1,0 g 3-Hydroxy-2-pyrazincarboxamid wurden in 200 ml Wasser suspendiert. Bei Raumtemperatur wurden 10% Fluorgas (mit Stickstoff verdünntes Fluorgas) mit einer Geschwindigkeit von 45 ml/min über einen Zeitraum von 25 Minuten eingeleitet. Dann wurde Stickstoff 45 Minuten eingeleitet, die flüssige Reaktionsmischung mit Calciumcarbonat neutralisiert, abgeschiedener Niederschlag abfiltriert, das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert, und das feste Produkt mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1] gereinigt, um 0,008 g 6-Fluoro-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid als weißes festes Produkt zu erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der im Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung überein.
Beispiel II-13
0,5 g 3,6-Difluoro-2-pyrazincarbonitril wurden in 5 ml Toluol gelöst. Nach der Zugabe von 0,41 ml Benzylalkohol und dann 0,74 ml Triethylamin wurde die erhaltene Mischung 1 Stunde bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1] gereinigt, um 0,58 g 3-(Benzyloxy)-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril als weiß gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2236
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,53 (2H, s), 7,3–7,6 (5H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Beispiel II-14
10,0 g 3,6-Difluoro-2-pyrazincarbonitril wurden 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nacheinander wurden 50 ml Allylalkohol und 14,8 ml Triethylamin zugegeben und die erhaltene Mischung 40 Minuten bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in einer Mischung aus 50 ml Toluol und 50 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit zehn 50 ml-Portionen und Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1] gereinigt, um 11,5 g 3-(Allyloxy)-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril als hellgelb gefärbtes öliges Produkt zu erhalten.
IR (rein) cm^–1: 2238
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,98 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,33 (1H, dd, J = 1,5, 7,1 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 1,5, 13,9 Hz), 5,9–6,2 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Beispiel II-15
2,5 g 3,6-Difluoro-2-pyrazincarbonitril wurden in 25 ml Methanol gelöst. Dann wurden 2,4 g einer 28%igen methanolischen Lösung von Natriummethoxid tropfenweise bei einer Temperatur von 5 bis 15°C zugegeben und die erhaltene Mischung bei Eistemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1] gereinigt, um 0,45 g 6-Fluoro-3-methoxy-2-pyrazincarbonitril als farbloses öliges Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2237
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,12 (3H, s), 8,22 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Beispiel II-16
58 g Kaliumfluorid (sprühgetrocknet) und 8,7 g 18-Krone-6-Ether wurden in einer Mischung aus 140 ml Acetonitril und 280 ml Toluol suspendiert. Die Suspension wurde in einer Stickstoff Atmosphäre 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, das Acetonitril und das Toluol bei Atmosphärendruck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 280 ml Acetonitril suspendiert, und 23 g 6-Chloro-2-pyrazincarbonitril, das gemäß des Verfahrens von Acta Poloniae Pharmaceutica, Bd. 33, Seiten 153–161 (1976) erhalten worden war, wurden zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde in einer Stickstoff-Atmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 280 ml Ethylacetat und 280 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1], um 10 g 6-Fluoro-2-pyrazincarbonitril als weißes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2244
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,88 (1H, d, J = 3,7 Hz)
Beispiel II-17
1,6 g 6-Fluoro-2-pyrazincarbonitril wurden in 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, eine Mischung aus 25 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zugegeben, und die organische Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1], um 0,75 g 6-Fluoro-2-pyrazincarboxamid als hellbraun gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1713
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,90 (1H, brs), 8,22 (1H, brs), 8,92 (1H, d, J = 8,0), 9,14 (1H, d, J = 4,4)
Beispiel II-18

(a) 0,50 g 6-Fluoro-2-pyrazincarboxamid wurden in 1,5 ml Trifluoressigsäure gelöst. Nach der Zugabe von 0,40 ml 30% Wasserstoffperoxid wurde die erhaltene Mischung 1 Stunde bei 50 bis 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 5°C wurden 5 ml Isopropylalkohol zugefügt. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und mit 5 ml Isopropylalkohol und 5 ml Diethylether gewaschen, um 0,35 g 3-(Aminocarbonyl)-5-fluorpyrazin-1-ium-1-oleat als weißes festes Produkt zu erhalten. IR (KBr) cm^–1: 1708 ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,03 (1H, brs), 8,25 (1H, brs), 8,53 (1H, brs), 8,70 (1H, dd, J = 1,2, 3,9 Hz)
(b) 0,39 g 3-(Aminocarbonyl)-5-fluoropyrazin-1-ium-1-oleat wurden in 1,95 ml Phosphoroxychlorid suspendiert. Die Mischung wurde bei 100°C 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Konzentrieren der Reaktionsmischung zur Trockene bei vermindertem Druck wurde der Rückstand in 20 ml Ethylacetat suspendiert und in 20 ml Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Zu der erhaltenen organischen Schicht wurden 20 ml Wasser gegeben, der pH mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 8 eingestellt, die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde über Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Toluol : n-Hexan = 3 : 1], um 3-Chloro-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril als öliges Produkt zu erhalten.
(c) 0,3 g 3-Chloro-2-pyrazincarbonitril wurden in 15 ml Acetonitril gelöst. Bei Eistemperatur wurden 10% Fluorgas (mit Stickstoff verdünntes Fluorgas) in die Lösung mit einer Geschwindigkeit von 45 ml/min über einen Zeitraum von 20 Minuten eingeleitet. Während die Temperatur von Eistemperatur auf Raumtemperatur erhöht wurde, wurde Stickstoff über einen Zeitraum von 1 Stunde eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und das so erhaltene ölige Produkt über Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1] gereinigt, um 0,12 g 3-Chloro-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril als farbloses öliges Produkt zu erhalten. IR (KBr) cm^–1: 2232 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,50 (1H, d, J = 8,1 Hz)

Beispiel II-19
1,30 g N'-(5-Bromo-3-cyano-2-pyrazinyl)-N,N-dimethyliminoformamid wurden in 26 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach der Zugabe von 2,97 g Kaliumfluorid wurde die erhaltene Mischung 1,5 Stunden bei 145 bis 150°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, eine Mischung aus 30 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser wurde zugefügt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde über Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: Toluol : Ethylacetat = 5 : 1] gereinigt, um 0,75 g N'-(3-Cyano-5-fluoro-2-pyrazinyl)-N,N-dimethyliminoformamid als gelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2230
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,19 (6H, s), 8,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,54 (1H, s)
Beispiel II-20
4,3 g N-(5-Bromo-3-cyano-2-pyrazinyl)benzamid wurden in 86 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach der Zugabe von 8,3 g Kaliumfluorid wurde die erhaltene Mischung 1 Stunde bei 110 bis 115°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht, eine Mischung aus 100 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: Toluol : Ethylacetat = 5 : 1] gereinigt, um 0,47 g N-(3-Cyano-5-fluoro-2-pyrazinyl)benzamid als weißes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2238, 1670
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,48–7,80 (3H, m), 8,03–8,21 (2H, m), 9,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 11,67 (1H, s)
Beispiel II-21
1,95 g 6-Chloro-3-(4-methoxyphenoxy)-2-pyrazincarbonitril wurden in 39 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach der Zugabe von 2,16 g Kaliumfluorid wurde die erhaltene Mischung bei 100 bis 110°C 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht, eine Mischung aus 40 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel- Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1] gereinigt, um 1,45 g 6-Fluoro-3-(4-methoxyphenoxy)-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2238
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,83 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,4 Hz)
Beispiel II-22
3,50 g 3-[4-(Benzyloxy)phenoxy]-6-chloro-2-pyrazincarbonitril wurden in 70 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach der Zugabe von 3,01 g Kaliumfluorid wurde die Mischung bei 100 bis 110°C 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht, und eine Mischung aus 70 ml Ethylacetat und 350 ml Wasser wurde zugesetzt, und die organische Schicht abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgetrennt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: Toluol : Ethylacetat = 5 : 1] gereinigt, um 1,88 g 3-[4-(Benzyloxy)phenoxy]-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril als weiß gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2237
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,07 (2H, s), 6,95–7,40 (9H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Beispiel II-23
0,3 g Methyl-3-chloro-2-pyrazincarboxylat wurden in 15 ml Acetonitril gelöst. Bei Eistemperatur wurden 10% Fluorgas (mit Stickstoff verdünntes Fluorgas) mit einer Geschwindigkeit von 45 ml/min über einen Zeitraum von 18 Minuten eingeleitet. Dann wurde Stickstoffgas über 1 Stunde eingeleitet, während die Temperatur von Eistemperatur auf Raumtemperatur angehoben wurde, und das Reaktionsprodukt wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene ölige Produkt wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1] gereinigt, um 0,03 Methyl-3-chloro-5-fluoro-2-pyrazincarboxylat als farbloses öliges Produkt zu erhalten.
IR (rein) cm^–1: 1736
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,04 (3H, s), 8,43 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Beispiel II-24
3,0 g 3,6-Difluoro-2-pyrazincarbonitril wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Dann wurden nacheinander 2,6 g Hydrochinon und 6,5 g Kaliumcarbonat bei Eistemperatur zugegeben und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Eine Mischung aus 30 ml Ethylacetat und 60 ml Wasser wurde der Reaktionsmischung zugesetzt, der pH mit 6 mol/l Salzsäure auf 5 eingestellt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde über Silikagel-Säulenchromatographie [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1] gereinigt, um 0,75 g 6-Fluoro-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-pyrazincarbonitril als gelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3398, 2237
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 6,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Beispiel II-25
0,20 g 6-Chloro-3-(phenylsulfanyl)-2-pyrazincarbonitril wurden in 3,6 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach der Zugabe von 0,42 g Kaliumfluorid und dann 0,16 g tetra-n-Butylammoniumbromid wurde die erhaltene Reaktionsmischung bei 50 bis 60°C 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgetrennt. Der erhaltene Rückstand wurde über Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: Toluol : n-Hexan = 1 : 2], um 0,10 g 6-Fluoro-3-(phenylsulfanyl)-2-pyrazincarbonitril als hellgelb gefärbtes öliges Produkt zu erhalten.
IR (rein) cm^–1: 2233
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,10–7,70 (5H, m), 8,34 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Beispiel II-26
1,00 g 6-Fluoro-3-(phenylsulfanyl)-2-pyrazincarbonitril wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Dann wurden 1,00 g m-Chlorperbenzoesäure bei Eistemperatur zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser gegossen, der pH mit Kaliumcarbonat auf 10 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1], um 0,42 g 6-Fluoro-3-(phenylsulfinyl-2-pyrazincarbonitril als hellgelb gefärbtes öliges Produkt zu erhalten.
IR (rein) cm^–1: 2237
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,35–7,75 (3H, m), 7,75–8,10 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Beispiel II-27
1,00 g 6-Fluoro-3-(phenylsulfanyl)-2-pyrazincarbonitril wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Nach der Zugabe von 3,70 g m-Chlorperbenzoesäure bei Eistemperatur wurde die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert, das Filtrat in eine Mischung aus 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser gegossen, der pH mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die so erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Diisopropylether gegeben und das feste Produkt abfiltriert, um 0,66 g 6-Fluoro-3-(phenylsulfonyl)-2-pyrazincarbonitril als farbloses festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2243
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,40–7,90 (3H, m), 7,95–8,30 (2H, m), 8,65 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Beispiel II-28
0,50 g 3-Amino-6-fluoro-2-pyrazincarbonitril wurden in 5,0 ml Methansulfonsäure gelöst. Nach der Zugabe von 0,30 g Natriumnitrit bei 7 bis 9°C wurde die erhaltene Mischung bei Eistemperatur 2 Stunden gerührt. Während die Temperatur bei 10°C oder darunter gehalten wurde, wurde die Reaktionsmischung tropfenweise in eine Mischung aus 50 ml Eiswasser und 50 ml Ethylacetat gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde mit zwei 10 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde zweimal mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in einer Mischung aus 100 ml n-Hexan und 50 ml Ethylacetat gelöst und die erhaltene Lösung dreimal mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. So wurden 0,12 g 3-Cyano-5-fluoro-2-pyrazinylmethansulfonat als farbloses öliges Produkt erhalten.
IR (rein) cm^–1: 2246
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,40 (3H, s), 8,95 (1H, d, J = 7,8 Hz)
Beispiel II-29
3,0 g 3,6-Dichloro-2-pyrazincarbonitril wurden in 60 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach der Zugabe von 3,0 g Kaliumfluorid wurde die erhaltene Mischung 2 Stunden bei 90 bis 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und nacheinander 2,1 g 2-Methyl-1,3-cyclopentandion und 7,2 ml Triethylamin zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung aus 50 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser gegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Laufmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1], um 1,7 g 6-Fluoro-3-[(2-methyl-3-oxo-1-cyclopenten-1-yl)oxy]-2-pyrazincarbonitril als ein gelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 2238, 1707, 1676
¹Η-NMR (CDCl₃) δ: 1,72 (3H, t, J = 1,8 Hz), 2,58–2,68 (2H, m), 2,76–2,91 (2H, m), 8,29 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Herstellungsbeispiel 1
0,12 g Methyl-6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylat wurden in 3,0 ml Methanol gelöst, Dann wurde gasförmiges Ammoniak bei Eistemperatur über einen Zeitraum von 10 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Mischung dann 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand wurde zu einer Mischung aus 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegeben, der pH mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Nach der Zugabe von 30 ml Ethylacetat zu der verbleibenden wässerigen Schicht wurde der pH mit 1 mol/l Salzsäure auf 1,0 eingestellt, und die gesamte Mischung wurde mit zwei 15 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die erhaltenen organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit 15 ml Wasser und 15 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Das so erhaltene feste Produkt wurde mit Diisopropylether gewaschen, um 0,015 g 6-Fluoro-3-hydroxy-2-pyrazincarboxyamid als gelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 1685, 1671, 1655
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,46 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,70 (1H, brs), 13,39 (1H, s)
Herstellungsbeispiel 2
0,17 g 3,6-Difluoro-2-pyrazincarboxamid wurden in einer Mischung aus 3,44 ml Wasser und 0,5 ml Dioxan suspendiert. Nach der Zugabe von 0,45 g Natriumhydrogencarbonat wurde die erhaltene Mischung 8,5 Stunden bei 50°C gerührt. Dann wurden 0,95 ml 6 mol/l Salzsäure zugegeben, der pH auf 1,0 eingestellt und das abgeschiedene feste Produkt abfiltriert, um 89 mg 6-Fluoro-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid als ein festes Produkt zu erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der im Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung überein.
Herstellungsbeispiel 3
28,5 g 3-Amino-6-fluoro-2-pyrazincarboxamid wurden zu 285 ml 97% Schwefelsäure gegeben, die durch Kühlen mit Eis auf 5 bis 12°C erhalten wurde, um einheitliche Lösung zu bilden. Nach der Zugabe von 18,9 g Natriumnitrit bei 5 bis 12°C wurde die erhaltene Mischung 1,5 Stunden gerührt, wobei sie mit Eis gekühlt wurde. Während die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von nicht mehr als 10°C gehalten wurde, wurde die Reaktionsmischung tropfenweise zu 1,4 l Eiswasser gegeben. Die erhaltene Mischung wurde zuerst mit einer 850 ml-Portion und dann mit zwei 200 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die erhaltenen organischen Schichten wurden vereinigt, 400 ml Wasser zugegeben, 160 ml einer wässerigen gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, der pH auf 3,0 eingestellt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit einer Mischung aus Diisopropylether und Ethylacetat gewaschen, um 22,4 g 6-Fluoro-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid als festes Produkt zu erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der im Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung überein.
Herstellungsbeispiel 4
Unter Wasserkühlung wurden 2,2 g 6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarbonitril in einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid, die aus 1,27 g Natriumhydroxid und 24,2 ml Wasser hergestellt wurde, gelöst. Nach der Zugabe von 2,75 ml 30% Wasserstoffperoxid bei derselben Temperatur wie oben wurde die erhaltene Mischung 1,5 Stunden bei 40°C gerührt. Nach der tropfenweisen Zugabe von 2,77 ml konzentrierter Schwefelsäure zu der Reaktionsmischung, wobei mit Eis gekühlt wurde, wurde die erhaltene Mischung auf 10°C abgekühlt. Das abgeschiedene kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit 2 ml kaltem Wasser gewaschen, um 2,2 g 6-Fluoro-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid als hellgelb gefärbtes festes Produkt zu erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der im Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung überein.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Die Pyrazin-Derivate oder deren Salze gemäß dieser Erfindung haben eine hervorragende antivirale Aktivität und können als Arzneimittel verwendet werden. Ferner sind die Intermediate dieser Erfindung, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel [21] nützlich als Intermediate zur Herstellung der Pyrazin-Derivate oder deren Salzen gemäß der Erfindung. Ferner sind sie als Intermediate zur Herstellung bekannter Verbindungen nützlich, die zur Vorbeugung und Therapie viraler Infektionen, insbesondere von Grippe-Infektionen, nützlich sind.

Claims

Pyrazin-Derivat der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz desselben:
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist; R² ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Monophosphorsäure-, Diphosphorsäure- oder Triphosphorsäuregruppe ist; R³, R⁴, R⁵ und R⁶, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Azidogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte, geschützte oder ungeschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe ist, oder R⁴ und R⁶ gemeinsam eine Bindung darstellen; A ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe ist; n 0 oder 1 ist; und Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH-Gruppe ist.
Pyrazin-Derivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1, wobei R³, R⁴, R⁵ und R⁶, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine substituierte oder unsubstituierte, geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe ist, oder R⁴ und R⁶ zusammen eine Bindung darstellen.
Pyrazin-Derivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Monophosphorsäure- oder Triphosphorsäuregruppe ist.
Pyrazin-Derivat oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R² ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Monophosphorsäuregruppe ist; R³, R⁴, R⁵ und R⁶, die gleich oder voneinander verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe ist; A ein Sauerstoffatom ist; und n 0 ist.
Pyrazin-Derivat oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² ein Wasserstoffatom ist.
Pyrazin-Derivat oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin Y ein Sauerstoffatom ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung oder deren Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, die ein antivirales Mittel ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei das Virus ein Influenza-Virus, RS-Virus, AIDS-Virus, Papilloma-Virus, Adeno-Virus, Hepatitis-Virus A, Hepatitis-Virus B, Hepatitis-Virus C, Polio-Virus, Echo-Virus, Coxsackie-Virus, Entero-Virus, Rhino-Virus, Rota-Virus, Newcastle-Disease-Virus, Mumps-Virus, Vesicular-stomatitis-Virus oder japanischer Enzephalitis-Virus ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei das Virus ein Influenza-Virus ist.
Fluorpyrazin-Derivat der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz desselben:
worin R²¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine halogenierte Methylgruppe, eine mit einer geschützten oder ungeschützten Mercaptogruppe substituierte Methylgruppe, eine Formylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine halogenierte Carbonylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxymethyl-, Aminomethyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppe ist; R²² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Azidogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfanyl-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylgruppe ist; wobei die Verbindung, bei der R²¹ eine Carbamoylgruppe oder eine mit einer Acylgruppe substituierte Carbamoylgruppe ist und R²² eine Hydroxylgruppe ist, sowie die Verbindung, bei der R²¹ ein Wasserstoffatom und R²² ein Wasserstoffatom ist, ausgenommen sind.
Fluorpyrazin-Derivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 11, wobei R²¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine halogenierte Methylgruppe, eine Formylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine halogenierte Carbonylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxymethyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppe ist.
Fluorpyrazin-Derivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 11 oder 12, wobei R²² eine geschützte oder ungeschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Azidogruppe ist.
Fluorpyrazin-Derivat oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei R²¹ eine Methylgruppe, eine halogenierte Methylgruppe, eine Formylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine halogenierte Carbonylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe ist.
Fluorpyrazin-Derivat oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei R²¹ eine halogenierte Methylgruppe, eine Formylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine halogenierte Carbonylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe ist.
Fluorpyrazin-Derivat oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15, worin R²¹ eine Carbamoylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Nitrilgruppe oder eine halogenierte Carbonylgruppe ist.