WO2001060834A1 - Nouveaux derives de pyrazine ou leurs sels, compositions pharmaceutiques contenant ces derives ou leurs sels et intermediaires utilises dans leur preparation - Google Patents

Nouveaux derives de pyrazine ou leurs sels, compositions pharmaceutiques contenant ces derives ou leurs sels et intermediaires utilises dans leur preparation Download PDF

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WO2001060834A1
WO2001060834A1 PCT/JP2001/001038 JP0101038W WO0160834A1 WO 2001060834 A1 WO2001060834 A1 WO 2001060834A1 JP 0101038 W JP0101038 W JP 0101038W WO 0160834 A1 WO0160834 A1 WO 0160834A1
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reaction
salt
compound
general formula
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PCT/JP2001/001038
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Hiroyuki Egawa
Yousuke Furuta
Jun Sugita
Sayuri Uehara
Shoichi Hamamoto
Kenji Yonezawa
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Toyama Chemical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Definitions

  • Novel pyrazine derivatives or salts thereof, pharmaceutical compositions containing them, and intermediates for producing them are novel pyrazine derivatives or salts thereof, pharmaceutical compositions containing them, and intermediates for producing them
  • the present invention relates to a novel pyrazine derivative or a salt thereof, a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient, and an intermediate for producing the same.
  • antiviral agents include herpes virus, ascid oral and vidarabine; cytomegalovirus, ganciclovir and foscarnet; There is an interface for respondents.
  • Vaccine prevention is widely used for influenza virus, and amantadine hydrochloride and ribavirin are used as low molecular weight compounds.
  • Zanamivir has also been used.
  • R 7 is a hydrogen atom, a methyl group and C 1 0 H 2 1 are shown.
  • Is known force S the known compounds, antiviral activity [anti Visna virus (Visna virus) activity] [Nucleosides & Nucleotides, Vol. 15, No. 11, No. 18, 1849-1861 (1996)].
  • nucleosides and nucleotide analogs having a pyrazine ring substituted with a carbamoyl group are not known.
  • Amantadine is effective against influenza A due to its mechanism of action, but is ineffective against influenza B, the emergence of resistant viruses, and neuropathy. It is pointed out as a problem. Ribavirin also exhibits viral RNA polymerase inhibitory activity and is effective for type A and type B influenza, but its oral effect is not sufficient.
  • PCT / JP99 / 04429 International Publication WO00 / 10569 describes a general formula [22] useful as an antiviral agent.
  • ring A is a substituted or unsubstituted pyrazine, pyrimidine, pyridazine or triazine ring;
  • R 23 is ⁇ or OH;
  • R 24 is a hydrogen atom, an acyl group or a rubamoylalkyl group ;
  • the broken line represents a single bond or a double bond.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound rubamoyl derivative or a salt thereof is described.
  • the application describes a method for producing the compound represented by the general formula [22] and an intermediate used for the production, the fluoropyrazine derivative of the present application is used as an intermediate for producing the compound represented by the general formula [22]. It is not described as useful.
  • the substituent of the pyrazine ring is a fluorine atom.
  • the compound represented by has strong anti-influenza virus activity and is excellent as an anti-viral agent.
  • R 1 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom or an optionally protected monophosphate, diphosphate or triphosphate group
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, an azide group, a hydroxyl or amino group which may be substituted or protected, or a bond formed by R 4 and R 6 ;
  • A represents an oxygen atom or a methylene group;
  • n represents 0 or 1;
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or an NH group.
  • That the pyrazine derivative represented by or a salt thereof has excellent antiviral activity.
  • the present invention has been completed.
  • R 21 represents a hydrogen atom, a methyl group, a methyl halide group, a methyl group substituted with an optionally protected mercapto group, a formyl group, a nitrile group, a halogenated carbonyl group or a protected carbonyl group.
  • R 22 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally protected hydroxyyl or amino group, a nitro group, an azido group or a substituted methyloxy group.
  • a fluoropyrazinecarboxamide derivative which is an intermediate for producing a compound in which R 1 of the compound represented by the general formula [1] is a fluorine atom is used. The present inventors have found that these are excellent intermediates, and have completed the present invention.
  • the fluoropyrazine derivative represented by the general formula [21] or a salt thereof according to the present invention is used for industrially producing a fluoropyrazine-potentiated lipoxamide derivative represented by the general formula [23] having antiviral activity.
  • the present inventors have also found that they are excellent intermediates, and have completed the present invention.
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom;
  • a halogenated methinole group is a fluorenolmethyl, chloromethynole, bromomethinole, modomethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl or other trichloromethyl.
  • Butokishikanorebo El isopropoxy butoxycarbonyl, sec- butoxycarbonyl, tert- Butokishikaru Boniru and C 5 alkoxycarbonyl group such as pliers Ruo carboxymethyl Kano levo sulfonyl;.
  • the lower alkylamino group for example, Mechiruamino, Echiruamino, propyl
  • a mono- or di-alkylamino group such as amino, dimethylamino, acetylamino or methylethylamino
  • a halogeno-lower-alkyl group is, for example, fuenoreolometh / re, chloromethinole, bromomethinole, dimethyano
  • the lower alkenyl group for example, C 2 to 5 alkenyl group such as Bulle Contact Yopi Ariru;.
  • a cycloalkyl group for example, cyclopropyl, cyclobutyl, Such as cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the Ariru group for example, groups such as phenylene Le and naphthyl; 3 6 cycloalkyl group and a heterocyclic group, for example, Azechijuru, Choi alkenyl, furyl, pyrrolyl, Imidazoriru, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazoloxy L / re, oxazolinole, isooxazolyl, furazaninore, pyrrolidinole, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, vilazolidinyl, bilazolinyl, 1,3,4-oxaziaziryl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thyl 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,
  • Monophosphate, diphosphate and triphosphate are represented by the general formula
  • k 1, 2 and 3, respectively.
  • Protecting groups for mono-, di- and triphosphates include all groups that can be used as normal phosphate protecting groups, for example, methyl, cyclopropylmethyl, tert-butyl and Lower alkyl groups such as 1,1,2-diylethane; halogeno lower alkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl and 2,2,2-tribromoethyl; Lower alkyl groups such as 1-acetylethyl; lower alkyl groups such as 2-cyanoethyl; lower alkylsulfonyl lower alkyl groups such as 2-methylsulfonylethyl; arylsulfonyl lower alkyl groups such as 2-phenylsulfonylethyl; A / recheninole group such as aryl; feninole, 0-hydroxyphenyl, 0-black phenyl, P-chlor
  • the carboxyl-protecting group includes all groups that can be used as ordinary carboxyl-protecting groups, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, pill, 1,1-dimethylpropyl, n-butyl and lower alkyl groups such as tert-butyl; aryl groups such as phenyl and naphthyl; alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, P-nitrobenzyl, P-methoxybenzyl and bis (P-methoxyphenyl) methyl.
  • Lower alkyl groups such as acetylmethyl, benzoylmethyl, P-nitrobenzoinolemethyl, P-bromobenzoylmethyl and P-methanesulfonylbenzoylmethyl; lower alkyl groups such as 2-tetrahydropyranyl and 2-tetrahydryl Oxygen-containing heterocyclic groups such as Droflael; 2,2,2-tricks Harogeno lower alkyl groups such as Roechiru; 2- (trimethylsilyl) E; Asetokishimechiru, Puropioniruo
  • Nitrogen-containing heterocyclic mono-lower alkyls such as simidomethyl and succinimidomethyl Cycloalkyl groups such as cyclohexyl; lower alkoxy lower alkyl groups such as methoxymethyl, methoxyethoxymethyl and 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl; al-lower alkoxy-lower alkyl groups such as benzyloxymethyl; Lower alkylthio groups such as methylthiomethyl and 2-methylthioethyl; arylthio-lower alkyl groups such as phenylthiomethyl; 1,1-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-3-butynyl and aryl A lower anolecenyl group; and trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, getylisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyl / resipheny
  • Examples of the protecting group for aminoamino lower alkylamino include all groups that can be used as ordinary amino protecting groups, for example, trichloromouth ethoxycarbonyl, tribromoethoxy / levonyl, and benzylamine.
  • Sulfonyl group di-lower alkylamino-lower alkylidene group such as N, N-dimethylaminomethylene; benzylidene, 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidene and 2-hydroxy-1- 1 ⁇
  • alkylidene group 3-hydroxy 4-pyridyl nitrogen heterocyclic alkylidene group; cyclohexylidene, 2- Cycloalkylidene groups such as ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylpyroxypentylidene, 2-acetylcyclohexylidene and 3,3-dimethyl-5-oxycylhexylidene; diphenylphosphoryl and dibenzylphosphoryl Diaryl or diall lower alkylphosphoryl groups such as 5-methyl-2-oxo-2H-1, 3-dioxol_41
  • the protecting groups for the hydroxyl group and the mercapto group include all groups that can be used as ordinary hydroxyl protecting groups, and include, for example, benzyloxycarbonyl and 412 trobenzyloxycarbonyl. , 4-Promobenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxy / Repo / Re, Methoxycanoleboninole, Ethoxy / Reponinole, tert-Butoxycarbonyl 1,1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isoptinoleoxycanoleboninole, dipheninolemethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycanoleboninole, 2,2,2-tribromoethoxycarbo 2-/-, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2- (phenylsulfonyl) Ethoxycanoleboninole,
  • the protecting group for the sorbamoyl group includes any group that can be used as a normal rubamoyl protecting group, for example, alkenyl, such as benzyl, 4-methoxybenzyl, and 2,4-dimethoxybenzyl.
  • Alkyl groups lower phenols such as methoxymethyl; lower alkoxy groups such as benzyloxymethinole; substituted silyl lower alkoxy lower alkyl groups such as tert-butyldimethylcyclomethyl; methoxy Lower alkoxy groups such as benzyloxy; lower alkylthio groups such as methylthio and triphenylmethio; lower alkylthio groups such as benzylthio; substituted silyl groups such as tert-butyldimethylsilyl group; Methoxyphenyl, 4-Methoxymethylphenyl and 2-Meth Ariru groups such as shea one 1 one-naphthyl; and trichloroacetic E Toki carbonyl, etc. Ashiru groups such as preparative Riffle O b acetyl and tert- butoxycarbonyl.
  • R 3 , RR 5 , R 6 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 may be substituted.
  • the substituent of the hydroxyl group may be a carboxyl group or a lower alkyl group which may be protected.
  • R 3 , R 4 , R 5 , RZ 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 may have a substituted or unsubstituted diamino group as a substituent such as optionally protected carboxyl, hydroxy, amino and Lower alkylamino group, lower alkyl group, lower alkoxy group, Examples include a lower alkoxycarbonyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno lower alkyl group and a heterocyclic group, which may be substituted with one or more substituents.
  • Phenylsulfanyl group in R 2 2 The substituent of the phenylene Roh less sulfinyl group Contact Yopi phenylene Rusuruhoniru group, and etc. lower alkyl groups such as methyl Contact Yopi Echiru it is.
  • Examples of the salts of the compounds represented by the general formulas [1] and [21] include commonly known salts of a basic group such as an amino group or an acidic group such as a hydroxyl, phosphoryl or carboxyl group.
  • Examples of salts in the basic group include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid.
  • salts with sulfonic acids such as methansnolefonic acid, benzenes / lefonic acid, p.
  • Tonoleensnolefonic acid, mesitylenesolefonic acid and naphthalene sulfonic acid Salts with alkali metals such as potassium; salts with alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium; ammonium salts; trimethylamine, triethylamine, triptylamine, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ —Methylbiperidine, ⁇ —methinolemorpholine, getylamine, disik To Kishiruamin, professional force in, di Penji Honoré amine, Nyu- benzyl- ⁇ - Fuenechiruamin, 1 Efuenamin and New, and the like salts with nitrogen-containing organic bases such as ⁇ '- self - supplied Gilles ethylene ⁇ Min.
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • the present invention when, for example, isomers such as optical isomers, geometric isomers and tautomers exist, the present invention relates to the isomers thereof And solvates, hydrates, and crystals of various shapes.
  • preferable pharmaceutical compositions include antiviral agents, and more preferable antiviral agents include influenza virus, RS virus, AIDS virus, papilloma virus, adenovirus, and hepatitis ⁇ . ⁇ virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus, poliovirus, echowill , Coxsackie Winores, Entero Winores, Rhino Winores, Rota Winores, Newcastle Disease Wi / less, Mumps Virus, 7] Antivirals against Jesobi Stomatitis Virus and Japanese Encephalitis Virus, and more preferably.
  • examples of antiviral agents include viral agents against rotavirus, RS virus and influenza virus. Even more preferred antiviral agents include antiviral agents against influenza virus.
  • R 3 , RR 5 and R s are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom or a substituted or protected hydroxyl group or R 4 and R 6 And a compound or a salt thereof which is a bond together.
  • R 2 is hydrogen atom or a protected or may monophosphate group or triphosphate group and; More preferred compounds from, R 2 is a hydrogen atom or a protected one may phosphorus An acid group; R 3 , RR 5 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom or an optionally protected hydroxy group; A is an oxygen atom; and compounds wherein n is 0 or a salt thereof.
  • Can be Even more preferred compounds include compounds wherein R 2 is a hydrogen atom, or salts thereof.
  • More preferred compounds include compounds in which R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom or a fluorine atom, or salts thereof.
  • Moore preferred compounds include compounds in which R 1 is a hydrogen atom or a fluorine atom, or a compound thereof. Salts.
  • R 2 1 is hydrogen atom, a methyl group, a halogenated methyl group, a formyl group, a nitrile group, which may be halogenated carbonylation Le group or a protected good heat Dorokishimechiru, include force Rubamoiru or compound or a salt thereof is a local Bokishiru group, more preferably, R 2 2 is protected by optionally also may inhibit Dorokishiru or amino group, a halogen atom, were or nitro group A compound which is an azide group or a salt thereof is mentioned.
  • R 2 1 is a methyl group, a halogenated methyl group, a formyl group, a force Rubamoiru group, with a nitrile group, a halogenated carbonyl group or a protected or unprotected human Dorokishime chill or carboxyl group a compound or a salt thereof.
  • R 2 1 is a methyl halide group, a formyl group, Karubamo And the like, a compound which is a benzyl group, a nitrile group, a carbonyl halide group or an optionally protected hydroxymethyl or carboxyl group or a salt thereof.
  • a compound or a salt thereof wherein R 21 is a carbamoyl group, an optionally protected propyloxyl group, a nitrile group or a carbonyl halide group.
  • R 21 is a rubamoyl group substituted with a carbamoyl group or an acyl group
  • R 22 is a hydroxy group
  • R 21 is a hydrogen atom.
  • compounds in which R 22 is a hydrogen atom are excluded.
  • Representative compounds among the compounds of the present invention include, for example, the compounds shown in Table I-11.
  • B n represents a benzyl group; and one represents a bond.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, according to the route of the following Production Method I-14.
  • RR 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, Y and n have the same meaning as described above;
  • R 8 represents a lower alkyl group;
  • Z 1 represents protection of a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 may be the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an azide group, a protected hydroxyyl group or an amino group or Z 3 and Z 5 together Natsu shows a bond.
  • the compound of the general formula [la] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [2a] or a salt thereof to a deprotection reaction.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisol and diethylene.
  • Ethers such as sorbet sorbet; nitriles such as acetonitrile; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; methanol monoethanol, ethanol And anolecols such as propanone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water; and the like.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • a reagent generally used for deprotection of a hydroxyl group, an amino group and a phosphate group may be used, but preferably, sodium methoxide, hydrogen gas, ammonia gas, Ammonia water, ptyramine, etc.
  • Bases formic acid, acetic acid aqueous solution, trifluoroacetic acid aqueous solution, and acids such as hydrochloric acid, palladium catalysts such as tetraxtriphenylphosphine palladium (0), and phosphines such as trifrynylphosphine, which are used in combination Alternatively, it may be produced in a reaction system.
  • the amount of the deprotecting agent to be used may be at least 0.01 times the molar amount of the compound of the general formula [2a] or a salt thereof, but may be used as a solvent. 'This deprotection reaction usually takes between 50 and 170. C, preferably at 20 to 100 ° C. for 1 minute to 100 hours, preferably 5 minutes to 50 hours
  • the compound in which Y is an oxygen atom, the compound or a salt thereof is obtained by converting the compound of the general formula [2b] or a salt thereof to a carboxylic acid ester in the presence or absence of a catalyst. By subjecting it to an ammonolysis reaction.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisol, and diethylene dalicol.
  • Ethers such as getinoleether and dimethinoreserosonoleb; nitriles such as acetonitrile; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; methanol, ethanol Alcohols such as propanol and the like: sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water and the like, and these solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • This reaction may be carried out using the reagents and conditions usually used for the ammonolysis reaction of an aromatic carboxylic acid ester, but preferably, ammonia gas, liquid ammonia or aqueous ammonia may be used.
  • the amount of use may be 0.5 moles or more of the compound of the general formula [2b] or a salt thereof, respectively. Further, these reagents may be used as a solvent. Catalysts used as necessary for this reaction include acid ammonium salts such as ammonium chloride; bases such as sodium methoxide and butyllithium; and alkali metal amides such as sodium amide. It may be used in an amount of 0.01 to 100 times, preferably 0.01 to 20 times the mol of the compound of the general formula [2b] or a salt thereof.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of 100 to 250 ° C, preferably at a temperature of 78 to 100 ° C for 1 minute to 72 hours. Between 30 minutes and 50 hours, preferably! / '
  • R 9 is an optionally protected monophosphate group.
  • R 12 represents a diphosphate or triphosphate group which may be protected.
  • the compound of general formula [2c] or a salt thereof is a compound of general formula [2b] or Can be obtained by protecting a salt thereof with a reagent in the presence or absence of an acid catalyst or a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisol, and diethylene.
  • Ethers such as dalicol getyl ether and dimethylacetate solvent; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylacetamide; alcohols such as methanol, ethanol and propanol Sulfones such as dimethyl sulfoxide; ketones such as acetone; water; and the like.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • a reagent generally used for protecting a hydroxyl group or a diamino group may be used, and preferably, 2,2-dimethoxypropane, acetyl chloride or benzoyl chloride is used. These may be produced in a reaction system.
  • the amount of the compound to be used may be at least equimolar, preferably 1.0 to 10 times the molar amount of the compound of the general formula [2b] or a salt thereof.
  • Examples of the acid catalyst or base used in this reaction include paratoluenesulfonic acid and triethylamine.
  • the amount of the acid catalyst or base used is 0.01 to 10: 1 with respect to the compound of the general formula [2b] or the salt thereof, respectively.
  • the molar amount is preferably a molar amount, preferably 0.05 to 10 times. .
  • This reaction is carried out usually at a temperature of 50 to 170 ° C, preferably 0 to 150 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably 5 minutes to 10 hours.
  • the compound of the general formula [2d] or a salt thereof is obtained by converting the compound of the general formula [2c] or a salt thereof, for example, to the fourth edition of Experimental Chemistry, Vol. 22, pp. 313-438 ( (1) by reacting with a phosphorylating agent in the presence or absence of an additive, or (2) by adding It can be obtained by reacting with a phosphating agent in the presence or absence and then reacting with an oxidizing agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the solvent include benzene and toluene.
  • Aromatic hydrocarbons such as dioxylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisol, diethylene glycol jetinoleether and dimethinoresellosonolep; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethyl Amides such as formamide and N, N-dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and pyridine.
  • These solvents may be used alone or as a mixture of two or more. .
  • a reagent generally used for phosphorylation of a hydroxyl group may be used.
  • diesterol phosphates such as dibenzyl phosphate
  • S, S'-diphene Dinophosphorodithioate 'dithiophosphoric esters such as monocycline hexinoleammonium
  • phosphoric acid chlorides such as phosphoryl chloride and diaryl phosphonate.
  • the amount of the phosphorylating agent used is determined by the general formula
  • Additives include, for example, azo compounds such as getyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate, phosphines such as triphenylphosphine, and allene sulfonates such as 2,4,6-triisopropinolebenzenesnolephonic acid chloride. And bases such as pyridine and tert-butylmagnesium chloride. These may be used in combination.
  • the amount of the additive to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [2c] or a salt thereof, preferably 1.0 to 5.0 times.
  • This reaction is usually carried out at a temperature of 50 to 170 ° C, preferably 0 to 100 ° C, for 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • dioxane Ethers such as tetrahydrofuran, anisol, diethylene glycol dimethyl ether and dimethylacetate
  • nitriles such as acetonitrile; ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide and ,, ⁇ -dimethylacetamide Amides; dimethyl sulfoxides and other sulfoxides; pyridine; and the like.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • a reagent generally used for phosphorylation of a hydroxyl group may be used.
  • phosphoramidites such as diaryldiisopropylphosphoramidite and diamines may be used.
  • Phosphorous chlorides such as arylphosphoric lipite are exemplified.
  • the amount of the phosphating agent to be used may be at least equimolar, preferably 1.0 to 3.0 times, the molar amount of the compound of the general formula [2c] or a salt thereof.
  • the additives include tetrazole compounds such as 1 H-tetrazole and bases such as pyridine-collidine, and these may be used in combination.
  • the amount of the additive to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [2c] or a salt thereof, preferably 1.0 to 5.0 times.
  • the oxidizing agent used in this reaction includes, for example, peroxides such as metabenzo-perbenzoic acid, tert-butyl hydroperoxide, and halides such as iodine.
  • the amount of the oxidizing agent to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [2c] or a salt thereof, preferably 1.0 to 5: 0 times the molar amount.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 1 to 78 ° C, preferably from 1 to 50 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably for 5 minutes to 6 hours. '
  • the compound of the general formula [lb] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [2d] or a salt thereof according to the method of Production method 1-1 (b). it can.
  • the compound of the general formula [1c] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [lb] or a salt thereof according to the method of Production method I-11 (a). it can.
  • the compound of the general formula [1e] or a salt thereof may be a compound of the general formula [1c] or a salt thereof, for example, as described in Chemical 'Review (Cliem. Iev.), Vol. 100, pp. 2047-2059. It can be obtained by reacting with a phosphorylating agent in the presence or absence of a condensing agent according to the method described on page (2000).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisol and diethylene.
  • Ethers such as glyconoletetinoleatenole and dimethyl cellosonolev; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; dimethylsulfoxide and the like And pyridine and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • a reagent generally used for phosphorylation of a monophosphate group may be used.
  • tri-n-butylammonium phosphate @ tri-n-butyl Phosphates such as ammonium pyrophosphate may be mentioned, and these may be synthesized in the system.
  • the amount of the phosphorylating agent to be used may be equimolar or more, preferably 1.0 to 10-fold mol, based on the compound of the general formula [lc] or a salt thereof.
  • condensing agent examples include, for example, amines such as N, N-carbodiimidazole, imidazones such as N-methylimidazonole, monorephorin, disopropione / reamine and the like. May be used.
  • the amount of the condensing agent to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [1c] or a salt thereof, preferably 1.0 to 5.0 times.
  • This reaction is carried out usually at 50 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C, for 1 minute to 72 hours, preferably for 5 minutes to 24 hours.
  • RR 8 , A, n, ZZ 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 have the same meanings as above;
  • Y 1 represents an oxygen atom or an NH group;
  • R 1 Q represents a halogen atom , A carbonyloxy group or a sulfonyloxy group.
  • the compound of the general formula [2a] or a salt thereof is obtained by converting the compound of the general formula [3a] or a salt thereof in the presence or absence of an additive depending on the silylation method usually used. After deriving to a compound of the general formula [3b] or a salt thereof, (2) a reaction is performed with a compound of the general formula [4a] or a salt thereof in the presence or absence of a Lewis acid. Obtainable.
  • the solvent used in these reactions is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reactions.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisol and diethylene.
  • Glycol ethyl ethers and ethers such as dimethylacetate solve; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; dimethyl Sulfoxides such as sulfoxide; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the silylating agent used in the reaction is a silyl group of a carbonyl group.
  • Any silylating agent commonly used for enol etherification may be used, such as 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane, ⁇ , ⁇ -bis (trimethylsilyl) acetamide and Trimethylsilyl chloride and the like.
  • the amount of the compound used may be at least equimolar to the compound of the general formula [3a] or a salt thereof, and preferably 1.0 to 10.0 times the molar amount.
  • Additives used as necessary in this reaction include, for example, ammonium sulfate.
  • the amount of use may be 0.01 to 10.0 times mol, preferably 0.05 to 5.0 times mol, of the compound of the general formula [3a] or a salt thereof, respectively. .
  • This reaction is carried out usually at 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C, for 5 minutes to 24 hours, preferably for 5 minutes to 12 hours.
  • the compound of the general formula [4a] or a salt thereof used in the reaction of (2) may be used in an amount of 0.5 to: 10-fold the molar amount of the compound of the general formula [3a] or a salt thereof. It is preferably 0.5 to 5 moles.
  • Lewis acids used as necessary in this reaction include, for example, trimethylsilyltrifluoromethanesulfonic acid, tin (IV) chloride, titanium (IV) chloride, and zinc chloride.
  • the amount of the compound represented by the general formula [3a] or a salt thereof may be 0.5 mol or more, and preferably 0.5 to 10 mol.
  • This reaction is carried out usually at 0 to 100 ° C, preferably at 0 to 50 ° C, for 1 minute to 72 hours, preferably for 5 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [2a] or a salt thereof can be prepared by using the compound of the general formula [3a] or a salt thereof in the presence or absence of an additive using a base as a deoxidizing agent. It can be obtained by reacting with the compound of the formula [4b] or a salt thereof.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform and dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons dioxane, tetrahydrofuran, anisol, diethylene glycol getyl ether and dimethyl ether solvent such as acetic acid; acetate Nitriles such as nitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. You may mix and use more than one kind.
  • Bases used in this reaction include, for example, inorganic or organic bases such as triethylamine, potassium-tert-butoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and sodium hydride.
  • the amount of the compound of the general formula [4b] or a salt thereof used in this reaction may be 0.1 to 5 times the mol of the compound of the general formula [3a] or a salt thereof, and is preferably It may be 0.2 to 2 moles.
  • the amount of the base used in this reaction may be 0.:! To 10-fold mol, preferably 0.2 to 10-fold mol, based on the compound of the general formula [3a] or a salt thereof. I just need to.
  • Additives used as needed in this reaction include, for example, palladium catalysts such as tetraxrifiphenylphosphine palladium; phosphines such as triphenylphosphine; and polyesters such as 18-chloro-16-ether. Is mentioned.
  • the amount of the additive to be used may be 0.01 to 10 times, preferably 0.03 to 5.0 times the mol of the compound of the general formula [3a] or a salt thereof. This reaction is carried out usually at -50 to 170 ° C, preferably 0 to 120 ° C, for 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [2g] or a salt thereof is prepared, for example, according to the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, pp. 1819-1831 (edited by The Chemical Society of Japan, 1978). It can be obtained by reacting a compound of the general formula [2f] or a salt thereof with a thionating agent in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform and dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons dioxane, tetrahydrofuran, anisol, diethylene glycol regetinoreatenore, dimethinoreseroso / lev and other athenoles; ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide
  • sulphoxides such as dimethylsulphoxide.
  • a reagent generally used for the thionation of an acid amide may be used, and examples thereof include hydrogen sulfide gas, diphosphorus pentasulfide, and Lawesson's reagent. .
  • the amount of the thionating agent used in this reaction may be 0.1 to 10 times, preferably 0.2 to 5.0 times the mol of the compound of the general formula [22] or a salt thereof. If you can.
  • Examples of the base used in this reaction include bases such as ammonia, triethylamine, morpholine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine.
  • the amount of the base used in this reaction may be at least 0.01 times the mol of the compound of the general formula [2f] or a salt thereof, but may be used as a solvent.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of 50 to 170 ° C, preferably 0 to 120 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably 5 minutes to 6 hours.
  • the compounds of the general formulas [23], [21)] and [33 ′] ⁇ [3 ⁇ ] can be prepared by a method known per se or an appropriate combination thereof, for example, by a production method I-A shown below. Can be manufactured.
  • the compound of the general formula [2e] or a salt thereof is prepared by preparing the compound of the general formula [3c] or a salt thereof according to the method of the production method 1-3 (a). Alternatively, it can be obtained by reacting with a salt thereof.
  • the compound of the general formula [2e] or a salt thereof can be obtained by preparing the compound of the general formula [3c] or the salt thereof according to the method of the production method 1-3 (b). It can be obtained by reacting with its salt.
  • the compound of the general formula [2b] or a salt thereof can be produced by reacting the compound of the general formula [2e] or a salt thereof according to the method of Production method 1-1 (a).
  • R 8 has the same meaning as described above;
  • R la represents a halogen atom;
  • R 11 represents a protecting group for a hydroxyl group at X;
  • X represents a halogen atom excluding a fluorine atom.”
  • the compound of the general formula [3f] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [3e] or a salt thereof with a diazotizing agent and an alcohol.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the solvent include inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric nitric acid; dioxane, tetrahydrofuran, anisanol, diethylene glycolone resin.
  • Chinore etenore and dimethinore Athenoles such as cellosonoleb; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloronorenole and dichloroethane; nitriles such as acetonitrile; ⁇ , ⁇ -methylformamide, ⁇ -methyl_2-pyrrolidone Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amines such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, pyridine-1-peroxide and the like; oxoxides; ketones such as acetone; alcohols such as methanol and ethanol And water, and these solvents may be used in combination.
  • the diazotizing agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for a diazotizing reaction of an aromatic amino compound, but preferably, a metal nitrite such as sodium nitrite is used. Is mentioned.
  • the diazotizing agent may be used in an amount of at least equimolar to the compound of the general formula [3e] or a salt thereof, and preferably 1.0 to 5.0 times the molar amount of the compound of the general formula [3e].
  • Examples of the alcohol used in this reaction include methanol and the like.
  • the alcohol may be used in an amount of at least equimolar to the compound of the general formula [3e] or a salt thereof, but may be used as a solvent.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of 70 to 200 ° C, preferably at a temperature of 50 to 100 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
  • the compound of the general formula [3g] or a salt thereof may be prepared by converting the compound of the general formula [3f] or a salt thereof according to the method described in the literature [Teteahedron Letters, Vol. No. 36, No. 6367-6370 (1997)], (1) after reacting with imines using a base as a deoxidizing agent in the presence of a catalyst, and (2) adding an additive. It can be obtained by hydrolysis in the presence.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane And ethers such as tetrahydrofuran, anisol, diethylene glycol getyl ether and dimethylacetate, and the like.
  • the catalyst used in the reaction used in a reaction of one or a mixture of two or more of these solvents is, for example, Palladium acetate ( ⁇ ) or Tris (Dibenzylideneacetone) Palladium catalyst such as dipalladium and nickel catalyst such as bis (1,5-cyclooctadiene) nickel (0) and 1,1'-bis (diphenylphosphino).
  • phosphine ligand such as (s) 1 (1) 1 2,2'-bis (diphenylphosphino) _1,1'-binaphthyl may be used in combination with the general formula [ 0.001 to 1.0 times, preferably 0.002 to 0.5 times the mol of the compound of formula [3f] or a salt thereof.
  • Examples of the base used in this reaction include alkali metal salts such as sodium tert-butoxide and cesium carbonate.
  • the amount of the base used is at least equimolar to the compound of the general formula [3f] or a salt thereof. It is sufficient if it is 1.0 to 3.0 moles.
  • imines used in this reaction include, for example, benzophenoneimine, and the amount thereof is at least equimolar to the compound of the general formula [3f] or a salt thereof, preferably It may be 1.0 to 3.0 times mol.
  • This reaction is carried out usually at 0 to 120 ° C, preferably at 5 to 100 ° C, for 1 minute to 48 hours, preferably for 5 minutes to 24 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Ethers such as mouth solve; alcohols such as methanol and ethanol; water; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • additives used in this reaction include organic and inorganic acid salts such as sodium acetate, hydroxysylamine hydrochloride and ammonium formate; inorganic acids such as hydrochloric acid; and palladium catalysts such as palladium-carbon. These may be used in combination.
  • the amount of the additive to be used may be 0.01 to 50 times, preferably 0.1 to 20 times the mol of the compound of the general formula [3f] or a salt thereof. This reaction is carried out usually at 0 to 120 ° C, preferably 5 to 100 ° C, for 1 minute to 48 hours, preferably for 3 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [3h] or a salt thereof is a compound of the general formula [3g] or Can be obtained by reacting the salt thereof according to the method of Production method I-1 (b).
  • the compound of the general formula [3i] or a salt thereof can be obtained by converting the compound of the general formula [3h] or a salt thereof into, for example, an introduction to fluorine chemistry, pp. 219-230 (Japan Society for the Promotion of Science- 155 Committee, 1997), in the presence of an acid, in the presence or absence of an additive, in the presence or absence of an additive, the amino group was deaminated with a diazotizing agent, and then subjected to a fluorination reaction. It can be obtained by attaching.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and is not particularly limited.
  • dioxane, tetrahydrofuran, anisonore, diethyleneglycol / directioninoleatenore and dimethinoresero Ethers such as sonorep
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane
  • nitriles such as acetonitrile
  • Amides such as dimethylsulfoxide
  • amines such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, pyridine, pyridine-1-peroxide and the like
  • ketones such as acetone; and water.
  • the diazotizing agent used in this reaction may be a reagent usually used in a diazotizing reaction of an aromatic amino compound, and preferably includes, for example, alkali metal nitrites such as sodium nitrite.
  • the amount of the diazotizing agent used may be at least equimolar to the compound of the general formula [3h] or a salt thereof, preferably 1.0 to 5.0 times, more preferably 1.0 to L5. What is necessary is just a double mole.
  • the acid used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include acids such as hydrochloric acid, borofluoric acid, and hydrogen fluoride; and hydrogen fluoride. And a base solution of hydrogen fluoride such as a pyridine solution of the above. These acids may be used as a mixture.
  • the amount of the acid used in this reaction is 1 time or more, preferably 1 to 50 times, in terms of weight-to-weight ratio (mL / g) with respect to the compound of the general formula [3h] or a salt thereof.
  • Additives used in this reaction include, for example, hydrofluoric acid, sodium tetrafluoride and ammonium borofluoride. May be at least equimolar to the compound of the general formula [3h] or a salt thereof, preferably from 1.0 to 20.0 moles.
  • This reaction is usually carried out at a temperature of 170 to 100 ° C, preferably at a temperature of 60 to 30 ° C for 50 minutes to 24 hours, and more preferably for 1 hour to 10 hours.
  • the compound of the general formula [3i] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [3f] or a salt thereof according to the method of Production method 11 (b).
  • the compound of the general formula [3a ′] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [3 ⁇ ] or a salt thereof with a deprotecting agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include water; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; and thioalcohols such as ethanethiol and thiophenol.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; dioxane, tetrahydrofuran, anisolone, diethylene glycolone Ethers such as ether and dimethyl ether; thioethers such as dimethyl sulfide; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; ⁇ , ⁇ —Dimethylase Amides such as toamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid; carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid; sulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid; pyridine and triethylamide And an organic base such as
  • a deprotecting agent used in this reaction a reagent generally used for deprotection of a protected aromatic alcohol may be used, and preferably, trimethylsilyl iodide or the like is used. May be generated.
  • the amount of the deprotecting agent used may be 0.01 to 50 times, preferably 0.1 to 30 times the mol of the compound of the general formula [3i] or a salt thereof.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of from 80 to 200 ° C, preferably from 0 to: 160 ° C for 1 minute to 48 hours, Preferably, it may be carried out for 5 minutes to 20 hours.
  • R 1 has the same meaning as described above; R 13 represents a lower alkoxy group or an aryloxy group, respectively.
  • the compound of the general formula [3k] or a salt thereof can be prepared, for example, according to the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, pp. 1599-1602 (edited by The Chemical Society of Japan, 1978). It can be obtained by reacting the compound of the general formula [31] or a salt thereof with an alcohol in the presence or absence of an acid catalyst or a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; methylene chloride, chloroform and dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as dioxane, tetrahydrofuran, arsol, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylacetate sorb, etc .; N, N-dimethylformamide and N, N-dimethyl Amides such as acetoamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and the like.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of the alcohol used in this reaction include methanol, ethanol, phenol and the like.
  • the amount of the alcohol used in this reaction may be at least equimolar to the compound of the general formula [31] or a salt thereof, and may be used as a solvent.
  • As an acid catalyst used in this reaction a reagent generally used for imidation of nitrile may be used, and examples thereof include hydrogen chloride.
  • the amount of the acid catalyst used in this reaction may be 0.1 mol or more with respect to the compound of the general formula [31] or a salt thereof.
  • Examples of the base used in this reaction include metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide and sodium phenoxide, and these may be produced in the system.
  • the amount of the base used in this reaction may be at least 0.01 times mol, preferably from 1.0 to 5.0 times mol, of the compound of the general formula [31] or a salt thereof.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of 1 78 to 170 ° C, preferably 140 to 120 ° C, for 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [3j] or a salt thereof can be prepared, for example, according to the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, pp. 1614-1617 (edited by The Chemical Society of Japan, 1978). It can be obtained by reacting a compound of the general formula [3k] or a salt thereof with a reagent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; methylene chloride, chloroform and dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as dioxane, tetrahydrofuran, anisol, ether such as diethyleneglycoroneretinolate ethere and dimethinoreserosonoleb; N, N-dimethylformamide and ⁇ , ⁇ — Amides such as dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; and the like, and these solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • a reagent generally used for amidination of imidate may be used, and examples thereof include ammonia gas, an ammoniacal alcohol solution, aqueous ammonia, and an ammonium salt of an acid such as ammonium chloride.
  • the amount of the reagent used in this reaction may be at least equimolar to the compound of the general formula [3k] or a salt thereof, and may be used as a solvent.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of from 78 to 170 ° C, preferably from 0 to 120 ° C for 1 minute to 72 hours, Preferably, it should be carried out for 5 minutes to 24 hours! / '
  • the compound of the general formula [3 m] or a salt thereof may be obtained by converting the compound of the general formula [3 n] or a salt thereof, for example, to the Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, p. 537 538 (Japan It can be obtained by reacting with a diazotizing agent or a hydroxylating agent in the presence or absence of an additive according to the method described in Chemical Society of Japan (1977).
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and nitric acid; Tenoles such as dimethyl cellosonolev; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloronorenole and dichloroethane; nitriles such as acetonitrile; ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methyl-1-pyrrolidone Amides such as dimethyl sulfoxide; amines such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline and pyridine-1-oxide and their oxoxides; ketones such as acetone; and water.
  • inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and nitric acid
  • Tenoles such as dimethyl cellosonolev
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloronorenole and dichloroe
  • the diazotizing agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for a deaminohydroxylation reaction of an aromatic amino compound, but is preferably a metal nitrite such as sodium nitrite. And the like.
  • the amount of the diazonizing agent used may be at least equimolar to the compound of the general formula [3 ⁇ ], preferably 1.0 5.0 times, more preferably 1.0 2.0 times.
  • Examples of the hydroxylating agent used in this reaction include water and the like.
  • the amount of the hydroxyyl agent to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [3 ⁇ ], but may be used as a solvent.
  • Examples of the additives used in this reaction include copper salts such as copper sulfate; and inorganic bases such as sodium hydroxide and sodium carbonate.
  • the amount of the additive is represented by the general formula [3n ] To the compound of the formula (1) is preferably 0.01 to: 100 times, preferably 0.:! The molar ratio may be up to 50-fold molar.
  • This reaction is carried out usually at 70 to 200 ° C, preferably at 50 to 100 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably for 30 minutes to 10 hours.
  • the compound of the general formula [3n] or a salt thereof is a compound of the general formula [3o] or a salt thereof, for example, (1) chemistry of fluorine, pp. 28-37 ( A method of reacting with an electrophilic fluorinating agent in the presence or absence of an additive according to the method described in Kodansha Sentific ed., 1993), or (2) For example, a new experimental chemistry course , Vol. 14, pp. 354-360 (edited by The Chemical Society of Japan, 1977), by reacting with a halogenating agent in the presence or absence of an additive. .
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include methylene chloride, chloroform, formaldehyde, fluorotrichloromethane and 1,1, 2- Halogenated hydrocarbons such as trichloro mouth trifluoroethane; ethenoles such as getyl ether, tetrahydrofuran, diethyleneglycol / rejectinoleatenole and dimethinoresellosonoleb; alcohols such as methanol Nitriles such as acetonitrile; organic acids such as acetic acid, formic acid and trifluoroacetic acid; inorganic acids such as hydrofluoric acid and sulfuric acid; and water. These solvents may be used alone or in combination of two or more. You may do it.
  • the electrophilic fluorinating agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for the addition reaction of a fluorine atom to a carbon-carbon multiple bond, and is preferably, for example, fluorine gas, trifluorofluoride, or the like.
  • the amount of the electrophilic fluorinating agent used may be 0.05 to 50 times, preferably 0.1 to 20 times the mol of the compound of the general formula [3o] or a salt thereof.
  • Additives used as necessary in this reaction are not particularly limited as long as they are reagents usually used in electrophilic fluorination reactions.
  • hydrogen trifluoride and hydrogen fluoride are used.
  • the amount of additive used in this reaction is determined by the general formula [3. ] Or a salt thereof, respectively, in an amount of 0.01 to 10 moles, preferably 0.1 to 10 moles.
  • This reaction is carried out usually at -80 to 170 ° C, preferably 1 to 80: 100 ° C, for 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 48 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, for example, methylene chloride, chlorinated honolem, phenolic trichlorinated methane and 1,1,2-Halogenated hydrocarbons such as trichloro-opening trifluorophenol; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, diethyleneglycol / rejectinoleone and dimethinoreseroso / lev; Alcohols such as methanol; nitriles such as acetonitrile; organic acids such as acetic acid, formic acid and trifluoroacetic acid; inorganic acids such as sulfuric acid; water; and the like, used alone or in combination of two or more. May be.
  • the halogenating agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used in a haematogenization reaction of an aromatic compound.
  • a reagent usually used in a haematogenization reaction of an aromatic compound Preferably, for example, bromine, chlorine, sulfuryl chloride, N— Bromosuccimid, N-chlorsuccimid and the like.
  • the amount of the halogenating agent to be used may be 0.05 to 50 times, preferably 0.1 to 20 times, the mole of the compound of the general formula [3o] or a salt thereof.
  • Additives used as necessary in this reaction are not particularly limited as long as they are reagents usually used in halogenation reactions of aromatic compounds.
  • reagents usually used in halogenation reactions of aromatic compounds Preferably, for example, sodium bromide, lead tetraacetate, chloride Titanium (IV), aluminum chloride, silver sulfate, etc. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the additive used in this reaction is 0.01 to 10 times, preferably 0.1 to 10 times the mol of the compound of the general formula [3 ⁇ ] or a salt thereof, respectively. I just need.
  • This reaction is carried out usually at 180 to 170 ° C, preferably at 180 to 100 ° C, for 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 48 hours.
  • each compound can use a salt thereof, and examples of the salt include those similar to the salts described for the compound of the general formula [1].
  • These reactions may be carried out as necessary, for example, in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen gas.
  • the thus-obtained compound of the general formula [1] or a salt thereof is subjected to a reaction known per se such as, for example, oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration or hydrolysis.
  • a reaction known per se such as, for example, oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration or hydrolysis.
  • the compound of the general formula [1] or a salt thereof can be derived by appropriately combining these reactions.
  • the reaction target product may be used in the next reaction without isolation, without isolation.
  • compounds having an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group may be protected by a usual protecting group in advance, and after the reaction, these compounds may be obtained by a method known per se. Can also be removed.
  • the compound of the general formula [1] or a salt thereof can be isolated and purified or recrystallized according to a conventional method such as extraction, crystallization and Z or column chromatography.
  • the compound of the present invention includes an excipient, a binder, a disintegrant, a disintegration inhibitor, a caking / anti-adhesion agent, a lubricant, an absorption / adsorption carrier, a solvent, a bulking agent, an isotonic agent, a dissolution aid, Emulsifier, suspending agent, thickener, coating agent, absorption accelerator, gelling / coagulation accelerator, light stabilizer, preservative, moisture-proofing agent, emulsification / suspension / dispersion stabilizer, anti-colorant, Oral preparations containing various pharmaceutical additives such as deoxygenation / antioxidants, flavoring agents, flavoring agents, coloring agents, foaming agents, antifoaming agents, soothing agents, antistatic agents, buffers, ⁇ regulators, etc.
  • various pharmaceutical additives such as deoxygenation / antioxidants, flavoring agents, flavoring agents, coloring agents, foaming agents, antifoaming agents, soothing agents, antistatic agents
  • Oral solid preparations such as tablets, powders, and granules include, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, pudose, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, partially pregelatinized starch, corn starch and Excipients such as alginic acid; simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, poly (vinylinoleanol) / poly (vinylinoleateno), poly (vinylinolepyrrolidone), porinoleboxy methinoresenorelose, shellac, methyl Binders such as noresenorelose, etinolace / relose, sodium anoreginate, gum arabic, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, water ethanol, etc .; dried starch, alginic acid, candied powder, starch, crosslinked Po Disintegrating agents such as ribyl pyrrol
  • the tablet can be a tablet coated with a usual coating, if necessary, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-coated tablet, a gastric-coated tablet, an enteric-coated tablet, and a water-soluble film-coated tablet.
  • Capsules are mixed with various pharmaceuticals exemplified above, and hard gelatin capsules It is prepared by filling into soft force capsules and the like.
  • liquid formulation additives such as a solvent, a bulking agent, a tonicity agent, a solubilizing agent, an emulsifier, a suspending agent, and a thickener
  • a solvent such as a solvent, a bulking agent, a tonicity agent, a solubilizing agent, an emulsifier, a suspending agent, and a thickener
  • it is prepared by an ordinary method, It can also be an oily suspension, solution, mouthwash and elixir.
  • Suppositories may be prepared by adding an appropriate absorption enhancer to, for example, polyethylene glycol, cocoa butter, lanolin, higher alcohol, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glyceride, witebsol, and the like.
  • an appropriate absorption enhancer for example, polyethylene glycol, cocoa butter, lanolin, higher alcohol, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glyceride, witebsol, and the like.
  • Injectables include, for example, diluents such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, citric acid, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid and sodium hydroxide; sodium citrate, sodium acetate and PH adjusters and buffers, such as sodium phosphate; stabilizing agents, such as sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid and thiolactic acid; isotonic agents, such as salt, pudose, mannitol or glycerin; Solubilizing agents such as carboxymethylcellulose sodium, propylenedaricol, sodium benzoate, benzyl benzoate, polyurethane, ethanolamine, glycerin; soothing agents such as calcium dalconate, chlorobutanol, glucose, benzyl alcohol; Using pharmaceutical additives for liquid formulations of such anesthetics, it may be prepared according to
  • Ointments in the form of pastes, creams and gels may, for example, be bases such as white petrolatum, polyethylene, noraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon and bentonite; methyl paraoxybenzoate, paraoxyl It may be mixed and formulated in a usual manner using preservatives such as ethyl benzoate and propyl paraoxybenzoate; stabilizers; and pharmaceutical additives such as wetting agents.
  • the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a usual support in a usual manner.
  • a woven or non-woven fabric made of cotton or fluorinated chemical fiber; a film or a foam sheet of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane or the like can be used.
  • the administration method of the above-mentioned pharmaceutical composition is not particularly limited, but is appropriately determined according to the form of the preparation, the age, sex and other conditions of the patient, and the degree of the symptoms of the patient.
  • the dosage of the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention depends on the dosage, age, sex, and form of the disease.
  • the dose is appropriately selected depending on the condition, other conditions, and the like, but it is usually sufficient to administer 0 to 100 mg / kg / day to an adult in one to several divided doses.
  • R 21 has the same meaning as above:
  • R 22a represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a protected amino group or a protected hydroxy group, or an optionally substituted pheninoles / refaninole the Fueninoresu / Refininore or Hue Nino less Honoré ho sulfonyl group;
  • X represents a halogen atom other than fluorine atom, respectively, however, R 21 is a hydrogen atom, and, R 22 a is, except a compound having a hydrogen atom .
  • the compound of the general formula [24] or a salt thereof can be obtained by converting the compound of the general formula [25] or a salt thereof, for example, to the Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, pages 321-322 (edited by The Chemical Society of Japan, 1977) ) In the presence or absence of an additive in accordance with the method described in 1).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and benzonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone Amides such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide: sulfones such as sulfolane and dimethyl sulfone; nitrogen-containing heterocycles such as collidine; You may mix and use.
  • the fluorinating agent used in this reaction includes, for example, cesium fluoride, rubidium fluoride, potassium fluoride, sodium fluoride and lithium fluoride.
  • These reagents may be used in combination.
  • the amount of the fluorinating agent used in this reaction may be an equimolar or more with respect to the force S, which varies depending on the type of the fluorinating agent, and the compound of the general formula [25] or a salt thereof. 1.0-fold to 20-fold mole, more preferably 1.0- to 10-fold mole.
  • Additives used as needed in this reaction include, for example, quaternary compounds such as tetra-n-butylinoammonium-mum chloride, te I, lamethylammonium-mum chloride, and tetramethinoleammonium-mumfluoride. Quaternary phosphonium salts such as tetraphenylphosphonium bromide; polyethers such as 18-crown-16-ether and polyethylene dalicol; these additives may be used in combination. You may. The amount of the additive used varies depending on the type of the additive, but may be 0.01 to 2.0 times, preferably 0.1 to 1.0 times the mol of the compound of the general formula [25] or a salt thereof. Good.
  • This reaction may be performed under a nitrogen atmosphere, if necessary. This reaction is usually
  • the compound of the general formula [25] or a salt thereof, which is a raw material for the above reaction can be prepared by a method known per se, for example, a method described in a literature [Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem. ), Vol. 27, pp. 1634-1639 (1984)] or [Acta Pane Pharmaceutica Vol. 33, pp. 153-161 (1976)] , Can be manufactured.
  • R 2 1 a is a hydrogen atom, a methyl group, which may be protected arsenide Dorokishimechi Le, aminomethyl, force Rubamoiru or carboxyl groups, protected or unprotected have good methyl group substituted with a mercapto group, a halogenated methyl group, a nitrile group were or formyl group; R 2 2 b is protected Represents a hydroxyl or amino group or a hagen atom, respectively.
  • the compound of the general formula [26] or a salt thereof can be obtained by converting the compound of the general formula [27] or a salt thereof into, for example, Introduction to Fluorine Chemistry, pp. 219-230 (3 members of the Society for the Promotion of Science Amino group is deaminated with a diazotizing agent in the presence of an acid, in the presence or absence of an additive, and then subjected to a fluorination reaction in accordance with the method described in J. Am. Can be obtained by:
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the solvent include, but are not limited to, dioxane, tetrahydrofuran, anisonore, diethyleneglyconoregetinoleatenore and dimethinoresero.
  • Athenoles such as sonolep; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorohonolem and dichloroethane; nitriles such as acetonitrile; ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methyl-12-pyrrolidone and the like Amides; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; amines such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, pyridine, pyridine-1-peroxide and the like; ketones such as acetone; and water. These solvents are mixed It may be use.
  • the diazotizing agent used in this reaction may be a reagent usually used in a diazotizing reaction of an aromatic amino compound, and preferably includes, for example, alkali metal nitrites such as sodium nitrite.
  • the amount of the diazotizing agent used may be at least equimolar to the compound of the general formula [27] or a salt thereof, preferably 1.0 to 5.0 times, more preferably 1.0 to 1.5 times. It is sufficient if it is mole.
  • the acid used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include acids such as hydrochloric acid, borofluoric acid, and hydrogen fluoride; A mixed solution of hydrogen fluoride and a basic substance such as a pyridine solution of hydrogen fluoride may be used. These acid solutions may be used as a mixture. Further, these acids may be used as a solvent as it is.
  • the amount of the acid used in this reaction depends on the compound of the general formula [27] or a salt thereof. On the other hand, the ratio by weight to volume (mL / g) is at least 1 times, preferably 1 to 50 times.
  • the additive used in this reaction include borofluoric acid, sodium tetrafluoride, and ammonium borofluoride.
  • the amount of the additive is determined by the amount of the compound represented by the general formula [27] or a salt thereof. On the other hand, it may be at least equimolar, preferably 1.0 to 20.0 times.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 70 to 100 ° C, preferably from -60 to 30 ° C for 30 minutes to 24 hours, and more preferably for 1 hour to 10 hours.
  • R 21 e is a hydrogen atom, a methyl group, an optionally protected hydroxymethyl, aminomethyl, carbamoyl or carboxyl group, or an optionally protected methyl group substituted with a mercapto group.
  • R 22 e is a hydroxyl or amino group which may be protected, a halogen atom, a nitro group or an azide group, respectively, a methyl group, a halogen group, a formyl group, a nitrile group or a carbonyl halide group. Show. "
  • the compound of the general formula [21] or a salt thereof is the same as the compound of the general formula [28] or a salt thereof, for example, fluorine chemistry, pp. 28-37 (Kodansha Sentific 1993 ), By reacting with an electrophilic fluorinating agent in the presence or absence of an additive according to the method described in (1).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the solvent include methylene chloride, chloroform, chloroform and methane.
  • Halogenated hydrocarbons such as trifluorofluoroethane; ethers such as jeti / ether, tetrahydrofuran, diethyleneglycono regeryl ether and dimethylacetate sorb; alcohols such as methanol; nitriles such as acetonitrile;
  • Organic acids such as acetic acid, formic acid and trifluoroacetic acid; inorganic acids such as hydrofluoric acid and sulfuric acid; and water.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the electrophilic fluorinating agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for the addition reaction of a fluorine atom to a carbon-carbon multiple bond, and is preferably, for example, fluorine gas, trifluorofluoride, or the like.
  • the amount of the electrophilic fluorinating agent used may be 0.05 to 50 times, preferably 0.1 to 20 times the mol of the compound of the general formula [28] or a salt thereof.
  • Additives used as necessary in this reaction are not particularly limited as long as they are reagents usually used in electrophilic fluorination reactions.
  • hydrogen trifluoride and hydrogen fluoride are used.
  • Acid catalysts such as acids; organic and inorganic bases such as triethylamine and sodium fluoride; halogens such as chlorine and bromine and the like; and mixtures of one or more of these. May be used.
  • the amount of the additive used in this reaction may be 0.01 to 10-fold mol, preferably 0.1 to 10-fold mol, for the compound of the general formula [28] or a salt thereof, respectively. .
  • This reaction is carried out usually at 180 to 170 ° C, preferably at 180 to 100 ° C, for 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 48 hours.
  • the compound of the general formula [28] or a salt thereof, which is a raw material for the above reaction can be produced according to a method known per se, for example, the method described in JP-A-53-119882.
  • R 21 is as defined above; R 22c is a halogen atom; R 22 i denotes a protected amino group.”
  • the compound of the general formula [2'1 d] or a salt thereof can be obtained by converting the compound of the general formula [21a] or a salt thereof, for example, to the Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, pp. 1333-1335 (The Chemical Society of Japan) Ed., 1978) in the presence or absence of a catalyst using a reducing agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisol, and diethylene glycol.
  • Ethers such as getyl ether / dimethyl and dimethylacetate; ketones such as acetone; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • Organic solvents such as acetic acid; amines such as hydrazine; water; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the reducing agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for reducing the nitro group of an aromatic nitro compound.
  • a reagent usually used for reducing the nitro group of an aromatic nitro compound Preferably, for example, sodium amide, lithium amide, zinc, aluminum Examples include nickel, tin, tin chloride (I1), iron, sodium borohydride, cyclohexene, and hydrogen gas.
  • the amount of the reducing agent to be used may be 0.01 to 100 times, preferably 0.01 to 30 times, the mole of the compound of the formula [21a] or a salt thereof.
  • Examples of the catalyst optionally used in this reaction include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; Lewis acids such as nickel (II) chloride and tin (II) 'chloride; and bis (acetyla).
  • Metal salts such as copper (II); palladium catalysts such as palladium monocarbon and lead poisoned calcium palladium monocarbonate; rhodium; Raney nickel; and platinum (IV) oxide.
  • the amount of palladium catalyst Raney nickel used is 0.01 to 100 times, preferably 0 to 10 times the weight of the compound of the general formula [21a] or a salt thereof. Good.
  • the amount of the palladium catalyst and the catalyst other than Raney nickel used may be 0.01 to 10 times, preferably 0.01 to 5.0 times the mol of the compound of the general formula [21a] or a salt thereof.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 78 to 250 ° C, preferably from a temperature of 150 to 150 ° C, for 1 minute to 72 hours, preferably for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [21d] or a salt thereof can be obtained by converting the compound of the general formula [21b] or a salt thereof, for example, to the Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, p. 1336 (edited by The Chemical Society of Japan, 1978).
  • the reaction can be carried out using a reducing agent in the presence or absence of a catalyst according to the method described in (1).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; dioxane, tetrahydrofuran, anisol, diethylene glycol dimethyl ether and the like.
  • Ethers such as dimethylacetamide; ketones such as acetone; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • Organic acids such as acetic acid
  • amines such as hydrazine
  • water One or a mixture of two or more media may be used.
  • the reducing agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for reduction of an azide group of an aromatic azide compound, and is preferably, for example, zinc, chromium chloride (11), or triptyltin hydride. , Lithium aluminum hydride and hydrogen gas.
  • the amount of the reducing agent to be used is 0.01 to 100-fold, preferably 0.01 to 30-fold the molar amount of the compound of the formula [21b] or a salt thereof.
  • the catalyst used in this reaction examples include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; palladium-carbon, lead-poisoned palladium-calcium monocarbonate, and platinum (IV) oxide. It may be 0.01 to 10 times, preferably 0.01 to 5.0 times the mol of the compound of the general formula [21b] or a salt thereof. For example, when a palladium catalyst and Raney nickel are used, the weight ratio may be 0.01 to 0 times, preferably 0.1 to 5.0 times, relative to the compound of the general formula [21a] or a salt thereof. I just need.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of ⁇ 78 to 250 ° C., preferably at a temperature of 50 to 150 ° C., for 1 minute to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [21d] or a salt thereof may be prepared by converting the compound of the general formula [21c] or a salt thereof, for example, as described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, pp. 1342-11351. Ed., 1978), by reacting with an aminating agent in the presence or absence of a copper catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisol, and diethylene glycol.
  • Ethers such as getyl ether and dimethylacetosolve; nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; Alcohols such as methanol, ethanol and propanol; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water; and the like.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the aminating agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used in amination by a nucleophilic substitution reaction of an aromatic halogen compound, but is preferably, for example, ammonia gas; ammonia water; sodium Metal salts such as amides; and ammonium salts of acids such as ammonium carbonate.
  • the amount of the aminating agent used may be at least equimolar to the compound of the general formula [21c] or a salt thereof, and is preferably 2.0 to 30 times mol.
  • Examples of the copper catalyst used in this reaction include copper powder and cuprous chloride.
  • the amount of the copper catalyst used may be 0.01 to 30 moles, preferably 0.05 to 2 moles, per mole of the compound of the general formula [21c] or a salt thereof.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 250 ° C, preferably at 0 to 40. C is carried out for 1 minute to 96 hours, preferably 30 minutes to 7 hours.
  • the compound of the general formula [21b] or a salt thereof may be prepared by converting the compound of the general formula [21c] or a salt thereof, for example, to the Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, pp. 1659-: 1666 (Nippon Chemical Ed., 1978), by reacting with an azidating agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisol, and diethylene glycol Ethers such as rejectiyl ether and dimethylacetone sonolev; nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ,, ⁇ -dimethylacetamide And the like; methanol, ethanol / pro and proha.
  • Phenols such as phenols; sulfoxides such as dimethyls / rephoxide; water; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the azide agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent generally used in azidation of an aromatic haeogen compound by a nucleophilic substitution reaction, and preferably, for example, sodium azide and the like are used. No.
  • the amount of azidating agent used is determined by the general formula The amount may be at least equimolar to the compound of [21c] or a salt thereof, preferably 1.0 to 30 times. More preferably, it may be 1.0 to 1.5 times mol.
  • This reaction is carried out usually at 0 to 250 ° C, preferably at 0 to 40 ° C, for 1 minute to 96 hours, preferably for 5 minutes to 6 hours.
  • the compound of the general formula [21d] or a salt thereof can be prepared by a conventional method, for example, using the method described in Protective Groups 'In' Organic Synthesis, 3rd edition (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Third Edition), Theodora W. Greene, pp. 494-653 (John Wiley & Sons, Inc., 1999)
  • the reaction can be carried out using a deprotecting agent in the presence or absence of a catalyst according to the method described in (1).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • water alcohols such as methanol, ethanol and propanol: thioalcohols such as ethanethiol and thiophenol; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane; dioxane, tetrahydrofuran, and aniso-diethylene glycol Ethers such as tinole ether and dimethyl sorb; thioethers such as dimethyl sulfide; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; -tolyls such as aceto nitril; ⁇ , ⁇ -dimethyl Formamide and ⁇ , ⁇ -dimethylase Amides such as toamide; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide;
  • the deprotecting agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is generally used for deprotection of a protected amino group, but is preferably, for example, hydrogen gas.
  • Peroxides such as manganic acid are exemplified.
  • the amount of the deprotecting agent to be used may be 0.01 to 1000 times mol, preferably 0.1 to 100 times mol, of the compound of the general formula [21t] or a salt thereof.
  • the catalyst used as necessary in this reaction is not particularly limited as long as it is generally used for deprotection of a protected amino group, but is preferably, for example, a palladium catalyst such as palladium carbon; Raney nickel and platinum (IV) oxide.
  • a palladium catalyst such as palladium carbon
  • Raney nickel and platinum (IV) oxide the amount of palladium-carbon Raney nickel used may be 0.01 to: L0 times, preferably 0.01 to 5 times the weight of the compound of the general formula [21 t] or a salt thereof.
  • the amount of the catalyst except for palladium monocarbon and Raney nickel may be 0.01 to 10 times, preferably 0.01 to 5 times the mol of the compound of the general formula [21 t] or a salt thereof.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 80 to 200 ° C, preferably from 0 to 160 ° C, for 1 minute to 48 hours, preferably for 5 minutes to 12 hours.
  • R 22 is as defined above;.
  • R 21 b is hydrogen atom, a methyl group, an optionally protected arsenide Dorokishimechiru, aminomethyl or carboxyl group, protected or unprotected mercapto group A substituted methyl group, a methylated methyl group, a formyl group, a protected rubamoyl group, a nitrile group or a halogenated carbonyl group; and R 25 represents a hydroxyyl group-protecting group.
  • R 21 b is, except for the force Rubamoiru group protected by Ashiru group.
  • the compound of the general formula [21h] or a salt thereof can be obtained by converting the compound of the general formula [21e] or a salt thereof, for example, to the Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, pp. 537-538 (edited by The Chemical Society of Japan). 1977), using a diazotizing agent and a hydroxylating agent in the presence or absence of an additive according to the method described in 1977). / Can be obtained by reacting
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric nitric acid; dioxane, tetrahydrofuran, anisol, diethylene glycol dimethyl ether and the like.
  • Yo dimethyl Ethers such as cellosolve; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane; nitriles such as acetonitrile; amines such as N, N-dimethylformamide, N-methyl_2-pyrrolidone Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amines such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, and pyridine-1-oxide; and oxoxides thereof; ketones such as acetone; water; and the like. You may mix and use.
  • the diazotizing agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for a deaminohydroxylation reaction of an aromatic amino compound, but preferably, an alkali metal nitrite such as sodium nitrite is used. Is mentioned.
  • the amount of the diazotizing agent used may be at least equimolar to the compound of the general formula [21e] or a salt thereof, preferably 1.0 to 5.0 times, more preferably 1.0 to 2.0 times. Mole should be used.
  • Examples of the hydroxylating agent used in this reaction include water and the like.
  • the amount of the hydroxyl agent to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [21e] or a salt thereof, but may be used as a solvent.
  • additives used in this reaction include copper salts such as copper sulfate; and inorganic bases such as sodium hydroxide and sodium carbonate.
  • the amounts of the additives are represented by the general formula [21] e] or 0.01 to 100 moles, preferably 0.1 to 50 moles relative to the compound or salt thereof.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 70 to 200 ° C, preferably from 50 to 100 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
  • the compound of the general formula [21h] or a salt thereof can be obtained by converting the compound of the general formula [21f] or a salt thereof, for example, to the Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, pp. 535-536 (Nippon Chemical Ed., 1977) can be obtained by hydroxylation.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisol and diethylene.
  • Dali Ethers such as cornolecetinoleethenole and dimethinoreseroso / lev; nitriles such as acetonitrile; ketones such as acetone; ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide Amides; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the hydroxylating agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used in the hydroxylation of an aromatic halogen compound by a nucleophilic substitution reaction, and preferably, for example, sodium hydroxide, ⁇ ′ Inorganic or organic bases such as lithium oxide, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate and sodium formate; and inorganic or organic acids such as aqueous hydrochloric acid, phosphoric acid and formic acid.
  • the amount of the hydroxylating agent to be used may be 0.01 mol or more, and preferably 0.05 to 20 mol, per mol of the compound of the general formula [21f] or a salt thereof.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 180 to 180 ° C, preferably from 20 to 100 ° C, for 1 minute to 96 hours, preferably for 10 minutes to 72 hours.
  • the compound of the general formula [21 g] or a salt thereof can be obtained by: (1)
  • the compound of the general formula [21 ⁇ ] or a salt thereof can be prepared, for example, by the method described in Shinkenki Kagaku Koza, Vol. 14, pp. 570-571 ( A method of reacting with a nucleophilic substituent in the presence or absence of a copper catalyst according to the method described in 13 Chemical Society of Japan (1977) (2) — It can be obtained by subjecting a compound or a salt thereof to a reaction with a nucleophilic substituent in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, Ethers such as tetrahydrofuran, anisol, diethylene glycol getyl ether and dimethylcetyl sorb; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; methanol, ethanol and Alcohols such as propanol; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the nucleophilic substitution agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for a nucleophilic substitution reaction with an aromatic halogen compound, but is preferably, for example, a lower alkali metal such as sodium methoxide. Alkoxides; alkali metal mono-C ⁇ lower alkoxides such as potassium benzyl dioxide; and alkali metal salts of organic carboxylic acids such as sodium acetate. They can also be synthesized in a reaction system.
  • the amount of the nucleophilic substituent to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [21f] or a salt thereof, preferably 1.0 to 5.0 times.
  • the copper catalyst used as necessary is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for a nucleophilic substitution reaction of an aromatic halogen compound, preferably, for example, copper powder and cuprous iodide. Any copper catalyst may be used.
  • the amount of the copper catalyst used may be 0.01 to 30 moles, preferably 0.05 to 2 moles, based on the compound of the general formula [21f] or a salt thereof.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of 70 to 200 ° C, preferably 20 to 50 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably 5 minutes to 6 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene.
  • Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisone, diethyleneglycol / rejectinoleatenorre and dimethinoreserosolp; N, N-dimethylformamide and ⁇ ,,-dimethylacetamide Amides; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and the like.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the nucleophilic substitution agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for a nucleophilic substitution reaction with an aromatic halogen compound, but preferably, for example, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or Lower alcohols such as lyl alcohol; lower alcohols such as benzyl alcohol; substituted phenols such as hydroquinone and noramethoxyphenol; di-ketones such as 3-methyl-1,2-cyclopentanedione; 2-methylinole J3-diketones such as 1,3-six-opened pentanedione.
  • the amount of the nucleophilic substitution agent to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [21f] or a salt thereof. More preferably, it should be 1.0 to 5.0 times mol.
  • the base used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for a nucleophilic substitution reaction of an aromatic halogen compound.
  • an organic base such as triethylamine or pyridine; Any inorganic base such as potassium carbonate may be used.
  • the base may be used in an amount of 0.01 to 30 moles, preferably 0.5 to 2 moles, per mole of the compound of the general formula [21f] or a salt thereof.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 70 to 200 ° C, preferably from a temperature of from 20 to 100 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably for 5 minutes to 6 hours.
  • the compound of the general formula [21h] or a salt thereof can be obtained by converting the compound of the general formula [21g] or a salt thereof into, for example, Protective Groups in Organic. Third Edition (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS). Third Edition), Theodora W. Greene, pp. 75 and 249-287 (John Wiley & Sons, In 1999), in the presence or absence of a catalyst. It can be obtained by reacting with a deprotecting agent in the absence.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include water; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; thioalcohols such as ethanethiol and thiophenol; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform-dichloroethane; dioxane, tetrahydrofuran, anisol, diethylene glycol jeti / ethylene and dimethyl cellulose Ethers such as mouth solves; thioethers such as dimethyl sulfide; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile '; N, N-dimethylformamide and N, N— Dimethyl acetate Amides such as amides; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; inorganic acids
  • the deprotecting agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is generally used for deprotection of a protected aromatic alcohol, but is preferably, for example, hydrogen gas; aluminum chloride, tribromide.
  • Lewis acids such as boron-iodine-magnesium complex
  • inorganic acids such as hydrobromic acid
  • acid salts such as pyridine hydrochloride
  • inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate and sodium hydroxide
  • diammonium cerium nitrate And oxidizing agents such as iron (III) chloride and 2,3-dichloro-5,6-dicyanone 1,4-benzoquinone.
  • the amount of the deprotecting agent used may be 0.01 to 50 times mol, preferably 0 to 30 times mol, of the compound of the general formula [21 g] or a salt thereof. '
  • the catalyst optionally used in this reaction is not particularly limited as long as it is generally used for deprotection of a protected aromatic alcohol, but is preferably, for example, a palladium catalyst such as palladium-carbon; Raney nickel and platinum (IV) oxide.
  • the amounts of palladium monocarbon and Raney nickel used may be 0.001 to 10 times, preferably ⁇ . ⁇ , times the weight of the compound of the general formula [21 g] or a salt thereof.
  • the amount of the catalyst to be used other than palladium one carbon and Raney nickel may be 0.001 to 10 times, preferably 0.01 to 5 times the mole of the compound of the general formula [21 g] or a salt thereof.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of 80 to 200 ° C, preferably 0 to 160 ° C, for 1 minute to 48 hours, preferably for 5 minutes to 12 hours.
  • the compound of the general formula [21g] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [21e] or a salt thereof with a diazotizing agent and an alcohol or sulfonic acid.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • sulfuric acid inorganic acids such as hydrochloric nitric acid, etc .
  • dioxane tetrahydrofuran, anisol mono, diethylene glycol jet / Ethenoles such as leethenole and dimethinole cellosonole
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane
  • nitriles such as acetonitrile
  • N, N-diene Amides such as methylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • amines such as triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine-N-oxide and their oxides
  • Ketones alcohols such as methanol and ethanol; water; and the like, and these solvents may be used as a mixture.
  • the diazotizing agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for the diazotization reaction of an aromatic amino compound, but is preferably an alkali metal nitrite such as sodium nitrite. Is mentioned.
  • the diazotizing agent may be used in an amount of at least equimolar to the compound of the general formula [21e] or a salt thereof, preferably 1.0 to 5.0 times the molar amount.
  • Examples of the alcohol used in this reaction include methanol and the like.
  • the amount of the alcohol used may be at least equimolar to the compound of the general formula [21e] or a salt thereof, but may be used as a solvent.
  • sulfonic acids used in this reaction include methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the sulfonic acid may be used in an amount of at least equimolar to the compound of the general formula [21e] or a salt thereof, preferably 1.0 to 5.0 times the molar amount of the compound of the formula [21e], but used as a solvent. You can also.
  • This reaction may be carried out usually at a temperature of from 70 to 200 ° C, preferably from -50 to 100 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably for 30 minutes to 10 hours.
  • R 22 has the same meaning as described above;
  • R 21 e represents a methyl group, a protected or unprotected hydroxymethyl or aminoamino group, or a methyl group substituted with an optionally protected mercapto group
  • R 26 represents a carboxyl protecting group; and
  • R 27 represents a halogen atom.
  • the compound of the general formula [21j] or a salt thereof can be prepared by converting the compound of the general formula [21i] or a salt thereof into a new experimental chemistry course, Vol. 15, pages 922-926 (edited by The Chemical Society of Japan, 1977). Or by reacting with an oxidizing agent according to the method described in Vol. 14, pages 1051-1053 (edited by The Chemical Society of Japan, 1977).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisol and diethylene.
  • Ethers such as dali coal getyl ether and dimethyl cellulose; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ketones such as acetone; organic bases such as pyridine; organic acids such as acetic acid;
  • examples thereof include inorganic acids such as sulfuric acid and water, and these solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the oxidizing agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used as an oxidizing agent for aromatic rubonic acid.
  • a reagent usually used as an oxidizing agent for aromatic rubonic acid Preferably, for example, potassium permanganate, potassium, chromium oxide (VI), Examples include sodium dichromate, selenium dioxide, silver oxide and molybdenum (VI) oxide.
  • the oxidizing agent may be used in an amount of 0.1 to 20 moles, preferably 0.5 to 10 moles, per mole of the compound of the general formula [21i] or a salt thereof.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of 50 to 170 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [21m] or a salt thereof can be obtained by converting the compound of the general formula [21j] or a salt thereof into a new experimental chemistry course, Vol. 14, No. 1002-: 1016, 1106-: 1119 It can be obtained by esterification according to the method described in the Japanese Chemical Society, 1977).
  • a method of performing a dehydration-condensation reaction with an alcohol in the presence or absence of a catalyst or a dehydrating agent (2) a method of reacting an alkylating agent (3) —an alkali represented by the general formula [21j] Method of reacting metal salt or ammonium salt with dialkyl sulfate or alkyl halide (4) Reaction with a halogenating agent in the presence or absence of a catalyst to form an active intermediate such as an acid-halogen compound [211] After the derivation, a method of reacting with an alcohol in the presence or absence of a base may be mentioned.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride Halogenated hydrocarbons such as form of ethylene oxide; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of the catalyst optionally used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as aromatic sulfonic acid; and Lewis acids such as boron trifluoride etherate.
  • the amount of the catalyst to be used is 0.01 to 20 times, preferably 0.01 to 10 times, the molar amount of the compound of the general formula [21j] or a salt thereof. I just need.
  • the dehydrating agent optionally used in this reaction includes, for example, carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide and diisopropyl carbodiimide.
  • the amount of the dehydrating agent to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [21j] or a salt thereof, and preferably 1 to 20 moles.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 20 to 200 ° C., preferably from 0 to 180 ° C., for 5 minutes to 10 hours, preferably for 30 minutes to 6 days.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include ethers such as getyl ether, dioxane and tetrahydrofuran; Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; orthoesters such as triethyl orthoformate; and the like, and these solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • alkylating agent used in this reaction examples include diazo compounds such as diazomethane and orthoesters such as triethyl orthoformate.
  • the amount of the alkylating agent to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [21j] or a salt thereof, and preferably 1 to 20 moles.
  • This reaction is carried out usually at -20 to 200 ° C, preferably 0 to 180 ° C, for 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene and chloroform; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisol, dimethylene glycol and dimethyl ether; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ketones such as acetone; And amides such as ⁇ -dimethylformamide.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene and chloroform
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisol, dimethylene glycol and dimethyl ether
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • ketones such as acetone
  • amides such as ⁇ -dimethylformamide
  • Alkali metal salts used in this reaction include, for example, sodium salts and And ammonium salts.
  • ammonium salt include organic base salts such as tetramethylammonium salt. Further, these salts may be generated in the reaction system.
  • the dialkyl sulfate used in this reaction includes, for example, dialkyl sulfate such as dimethyl sulfate and getyl sulfate.
  • Alkyl halides used in this reaction include, for example, alkyl halides such as methyl iodide and engineered tyl.
  • the amount of the dialkyl sulfate and the alkyl halide to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [21j] or a salt thereof, preferably 1 to 20 times. I just need.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 20 to 250 ° C, preferably from 0 to 180 ° C, for 5 minutes to 72 hours, preferably for 30 minutes to 48 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; dioxane, tetrahydrofuran, anisol, ethenoles such as jetyleneglyco-1 / rejectinoleate / re and dimethinoresero / rev; ketones such as acetone; Solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • halogenating agent used in this reaction examples include inorganic halides such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, and phosphoryl chloride; and oxalic acid halides such as oxalyl chloride and oxalyl bromide.
  • the amount of the compound to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [21j] or a salt thereof, and preferably 1 to 10 times.
  • Examples of the catalyst optionally used in this reaction include organic bases such as triethylamine and pyridine; Lewis acids such as zinc chloride; iodine; and N, N-dimethylformamide.
  • the amount of the catalyst to be used is 0.001 to 10 times, preferably 0.001 to 0.5 times the amount of the compound of the general formula [21j] or a salt thereof.
  • Examples of the base used in this reaction include pyridine, dimethylaniline, and organic and inorganic bases such as metallic magnesium.
  • the amount may be at least equimolar to the compound of the general formula [21j] or a salt thereof, and preferably 1 to 10 times.
  • This reaction is carried out usually at -20 to 200 ° C, preferably 1 to 120 ° C, for 1 minute to 72 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [2 1 m] or a salt thereof can be obtained by combining the compound of the general formula [21 k] or a salt thereof with, for example, the collection “OB”, “Czechosronokuku”, “Chemical” Communications (Collect. Chem. Commun. , Vol. 54, No. 5, No. 1306-: 1310 (1989), by reacting with an ester in the presence or absence of a catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • examples include sulfuric acid and water, and these solvents may be used alone or in combination of two or more. Is also good.
  • esters used in this reaction include esters such as methyl pyruvate and ethyl pyruvate.
  • the amount of the ester used is 0.:! Based on the compound of the general formula [21 k] or a salt thereof. The amount may be up to 10 moles, preferably 0.2 to 5 moles.
  • Examples of the catalyst optionally used in this reaction include copper sulfate and aqueous hydrogen peroxide.
  • the amount of the catalyst used is 0.01% based on the compound of the general formula [21k] or a salt thereof.
  • R 22 d is a protected hydroxyyl group, an optionally protected amino group, a halogen atom, a nitro group or an azide group Respectively.
  • the compound of the general formula [21q] or a salt thereof may be prepared by converting the compound of the general formula [21 ⁇ ] or a salt thereof into a new experimental chemistry course, Vol. 14, No. 1106-: 1119, pp. 1136-1147 (Corporation It can be obtained by amidation according to the method described in The Chemical Society of Japan, 1977).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride.
  • Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisol, diethyleneglycol ⁇ diethylenoether and dimethyi-lose; ketones such as acetone; ⁇ , ⁇ -dimethylpho
  • Examples thereof include amides such as lumamide and water, and these solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the catalyst used as necessary in the reaction (1) include activated alumina and organic acids such as aromatic sulfonic acid.
  • the amount of the catalyst is represented by the general formula [21 ⁇ ] 0.01 to 20 moles, preferably 0.1 to 10 moles per mole of the compound or a salt thereof.
  • the dehydrating agent used in the reaction of (1) include carposimids such as dicyclohexylcarbodiimide and diisopropylcarbodiimid.
  • the amidating agent used in the reaction (2) includes, for example, an amidating agent such as urea.
  • halogenating agents such as oxalyl chloride and thionyl chloride.
  • the amounts of the dehydrating agent, amidating agent and halogen compound used in these reactions may be at least equimolar to the compound of the general formula [21 ⁇ ] or a salt thereof, respectively. Preferably, it may be 1 to 20 times mol.
  • These reactions are usually carried out at a temperature of from 20 to 200 ° C, preferably from 0 to 180 ° C, for 5 minutes to 72 hours, preferably for 30 minutes to 48 hours.
  • the compound of the general formula [21q] or a salt thereof can be obtained by converting the compound of the general formula [21p] or a salt thereof, for example, to the Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, pages 1147 to 1151 (The Chemical Society of Japan) Ed., 1977), in the presence or absence of a catalyst, by subjecting the carboxylic acid ester to an ammonolysis reaction.c
  • a solvent used in this reaction There is no particular limitation as long as it does not affect, but, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisol, diethyleneglycol / rejectinoleatenole and dimethinoreseroso.
  • Ethers such as Nolev
  • nitriles such as acetonitrile
  • Amides such as amides
  • alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water; and the like.
  • the reaction uses conditions commonly used for ammonolysis of aromatic carboxylic esters. It is preferable to use a method using ammonia gas, liquid ammonia, and aqueous ammonia.
  • Catalysts used as needed for this reaction include acid ammonium salts such as ammonium chloride; bases such as sodium methoxide and butyl lithium; and alkali metal amides such as sodium amide. It may be 0.01 to 100 times, preferably 0.01 to 20 times the mol of the compound of the general formula [21p] or a salt thereof.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of 100 to 250 ° C, preferably at a temperature of 78 to 100 ° C, for 1 minute to 72 hours, preferably 30 minutes to 50 hours.
  • the compound of the general formula [21q] or a salt thereof may be prepared by converting the compound of the general formula [21r] or a salt thereof into a new laboratory chemistry course, Vol. 14, No. 1151-, p. 1154 (edited by The Chemical Society of Japan) Amidation according to the method described in (1977) under (1) acidic conditions, (2) in the presence or absence of peracids, basic conditions, or (3) neutral conditions. Can be obtained by:
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane And ethers such as tetrahydrofuran, ani sonole, diethyleneglycol / directioni / leetenole and dimethinoreserosonolep; inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid polyphosphoric acid; organic acids such as acetic acid formic acid and water.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • dioxane And ethers such as tetrahydrofuran, ani sonole, diethyleneglycol / directioni / leetenole and dimethinoreserosonolep
  • inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid polyphosphoric acid
  • organic acids such as acetic acid formic acid and water.
  • Examples of the acid used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and polyphosphoric acid; and acids such as organic acids saturated with Lewis acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, and boron trifluoride.
  • Can be The amount of the acid used is 0.:! With respect to the compound of the general formula [21r] or a salt thereof in a weight-to-weight ratio (mLZg). It may be from 100 to 100 times, preferably from 0.5 to 50 times. Also, these acids can be used as a solvent. This reaction is carried out usually at 0 to 200 ° C, preferably at 0 to 60 ° C, for 1 minute to 72 hours, preferably for 5 minutes to 48 hours.
  • the solvent used in this reaction has an adverse effect on the reaction.
  • the solvent used in this reaction has an adverse effect on the reaction.
  • Alcohols such as phenol; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; esters such as dimethyl acetate; water; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the base used in this reaction is not particularly limited as long as it is a base usually used in a carbamoylation reaction of an aromatic nitrile, and is preferably an alkali metal base such as sodium hydroxide and ammonia water. And an aqueous amine solution.
  • the base may be used in an amount of 0.1 to 20 moles, preferably 0.5 to 10 moles, relative to the compound of the general formula [21r] or a salt thereof.
  • examples of the peracid used in this reaction include hydrogen peroxide.
  • the amount of the peracid used is 0.:! Based on the compound of the general formula [211-] or a salt thereof.
  • the molar amount may be from 20 to 20 times, preferably from 0.5 to 10 times.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 20 to 170 ° C, preferably from 0 to 160 ° C, for 1 minute to 72 hours, preferably for 5 minutes to 48 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; dioxane, tetrahydrofuran, Ethers such as anisol, dimethyl glycol glyceryl ether and dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile; water; and the like.
  • These solvents may be used alone or as a mixture of two or more. Is also good.
  • the reagent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used in an aromatic-tolyl rubamoylation reaction, and preferably, manganese dioxide or the like is used.
  • the amount of the compound to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [21r] or a salt thereof, and preferably 1 to 100-fold mol.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 20 to 170 ° C, preferably from 0 to 160 ° C, for 5 minutes to 72 hours, preferably for 30 minutes to 48 hours.
  • the compound of the general formula [21q] or a salt thereof is a compound of the general formula [21s] or a salt thereof, for example, the collection 'op' Czechoslovak 'chemikanore' communiqué — According to the method of Shillings (Collect. Czech. Cliein. Coinimm.), Vol. 54, No. 5, pp. 1306-1310 (1989), amides can be prepared in the presence or absence of a catalyst. It can be obtained by reacting. ⁇
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples thereof include sulfuric acid and water. These solvents may be used alone or in combination of two or more. You may.
  • Amides used in this reaction include, for example, formamide.
  • the amides may be used in an amount of 0.1 to 100 times, preferably 0.2 to 50 times the mol of the compound of the general formula [21 s] or a salt thereof.
  • Examples of the catalyst used as needed in this reaction include copper sulfate and aqueous hydrogen peroxide.
  • the amount of the catalyst used is 0.01% based on the compound of the general formula [21 s] or a salt thereof. To: 10-fold molar, preferably 0.1 to 5-fold molar.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 50 to 150 ° C, preferably from 20 to 100 ° C, for 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • R 22 c is as defined above;
  • R 21 d are a methyl group, an optionally protected arsenide Dorokishimechiru, aminomethyl, force Rubamoiru or carboxyl group, a protected or unprotected mercapto group It represents a substituted methyl group, a methyl halide group, a formyl group, a nitrile group or a halogenated carboxy group, respectively.
  • the compound of the general formula [21 V] or a salt thereof can be obtained by converting the compound of the general formula [21 u] or a salt thereof, for example, to the fourth edition of Experimental Chemistry Course, Vol. 23 (The Chemical Society of Japan, 1991)
  • the reaction can be carried out by using an oxidizing agent in the presence or absence of a catalyst according to the method described in (1).
  • any solvent that does not adversely affect the reaction can be used.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride / chloroform
  • ketones such as acetone
  • ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ Amides such as, ⁇ -dimethylacetamide
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • nitriles such as acetonitrile and benzonitrile
  • organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid; water;
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the oxidizing agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for oxidizing tertiary amines, but is preferably, for example, an inorganic peracid such as hydrogen peroxide; metachloroperbenzoic acid Organic peracids such as acetic acid, peracetic acid and pertrifluoroacetic acid; dioxysilanes such as dimethyldioxysilane; peroxides such as potassium peroxodisulfate and sodium peroxoborate; ozone, oxygen gas, and the like. It may be synthesized in the system.
  • the amount of the oxidizing agent to be used may be 0.01 to 10 times, preferably 1.0 to 5.0 times the mole of the compound of the general formula [21 u] or a salt thereof.
  • Examples of the catalyst used as necessary in this reaction include molybdenum oxide and iron (III) oxide. These catalysts may be used in an amount of 0.01 to 100 times, preferably 0.1 to 10 times by weight the compound of the general formula [21 u] or a salt thereof in a weight ratio.
  • This reaction may be carried out usually at a temperature of from 78 to 200 ° C, preferably from 0 to 150 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably for 30 minutes to 8 hours.
  • the compound of the general formula [21w] or a salt thereof can be prepared by converting the compound of the general formula or a salt thereof into a heterocyclic compound according to the method described in Chemistry of Heterocyclic Compounds, pp. 177 to 201 (Kodansha Sentifikku, 1988). And a reaction using a halogenating agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; and halogenated compounds such as methylene chloride and chloroform.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the reagent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a halogenating agent, and preferably, for example, phosphorus oxychloride / thionyl chloride is used.
  • the amount of the halogenating agent to be used may be 0.3 to 100 times, preferably 130 times the mol of the compound of the general formula [21 V] or a salt thereof. Also, these halogenating agents can be used as a solvent.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 20 to 200 ° C, preferably from 0 to 120 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably for 30 minutes to 6 hours.
  • R 21 c has the same meaning as described above; R 26 represents a phenyl group which may be substituted; and n represents 1 or 2, respectively.
  • the compound of the general formula [2 1 y] or a salt thereof can be obtained by converting the compound of the general formula [21 X.] or a salt thereof, for example, to the Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, pp. 1749-1756, pp. 1759-1763 ( It can be obtained by a reaction using an oxidizing agent according to the method described in The Chemical Society of Japan, 1978).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride-chloroform.
  • Ketones such as acetone; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ -dimethylacetamide; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; acetonitrile and benzonitrile Nitriles acetic acid and trif
  • Organic acids such as chloroacetic acid; organic bases such as pyridine-quinoline; water; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the oxidizing agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for oxidizing sulfides, but is preferably, for example, hydrogen peroxide, peracetic acid, perbenzoic acid, or metachlorobenzene.
  • Peracids such as benzoic acid, sodium metaperiodate, hydroperoxide, ozone, selenium dioxide, chromic acid, dinitrogen tetroxide, acyl nitrate, iodine, bromine, N-prosuccinimide, and eodosylbenzene
  • sulfuryl chloride and water-containing silica gel, tercharptyl hypochlorite, ruthenium oxide, osmium (VIII) oxide and the like may be synthesized in the system.
  • the oxidizing agent may be used in an amount of 0.01 to 10 'moles, preferably 1.0 to 5.0 moles, per mole of the compound of the formula [21X] or a salt thereof. This reaction is carried out usually at a temperature of 178 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the compound of the general formula [25] or a salt thereof may be prepared by: (1)
  • the compound of the general formula [29] or a salt thereof may be prepared, for example, by the method described in Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. According to the method described in the Chemical Society of Japan (1977), a method of deaminating an amino group using a diazotizing agent in the presence of an additive and then subjecting it to a halogenation reaction (2) —general formula
  • the compound of [29] or a salt thereof can be used, for example, by Protective 'Groups Organic Synthesis 3rd Edition,' by Theodora W. Greene. Pp. 503-615 (1999), in the presence or absence of an additive, by reacting with a protective agent.
  • the solvent used in this reaction in the method (1) may be any solvent which does not adversely affect the reaction, and examples thereof include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and nitric acid; dioxane, tetrahydrogen and the like.
  • Ethers such as drofuran, anisole, diethylene glycol diethylene glycol and sonolev dimethylacetate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane; ethelyls such as acetonitrile; ⁇ , ⁇ -dimethylformamide Amides such as, ⁇ -methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amines such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, pyridine mono-oxide and the like; and acetone; Such as ketones and water. Solvents may be used as a mixture.
  • the diazotizing agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for a diazotization reaction of an aromatic amino compound, but is preferably, for example, an alkali metal nitrite such as sodium nitrite. And the like.
  • the amount of the diazotizing agent used may be at least equimolar to the compound of the general formula [29] or a salt thereof, preferably 1.0 to 5.0 times, more preferably 1.0 to 2.0 times. I just need.
  • additives used in this reaction include copper salts such as cuprous chloride and cuprous bromide; and iron salts such as iron chloride and iron bromide.
  • the amount may be 0.01 to 100 times, preferably 1 to 50 times the mol of the compound of the general formula [29] or a salt thereof.
  • This reaction is carried out usually at -70 to 200 ° C, preferably at 150 to 100 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably for 30 minutes to 10 hours.
  • the solvent used in this reaction in the method (2) may be any solvent that does not adversely affect the reaction. Examples thereof include water; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; n-hexane and the like.
  • Aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; Dioxane, tetrahydrofuran, anisolone, diethylene glycol / Ethers such as rejectinoleatenole and dimethinolacet sorb; thioethers such as dimethyl sulfide; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylform Amide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; acetal such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide dimethyl acetal; inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid; sulfonic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid; pyridine and Organic solvents such
  • the protective agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for a protective reaction of an aromatic amino compound, and is preferably, for example, benzoyl chloride, benzyl alcohol, formaldehyde and trityl chloride.
  • the amount of the protective agent used may be at least equimolar to the compound of the general formula [29] or a salt thereof, except when used as a solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide dimethyl acetal. Preferably, it is 1.0 to 5.0 times mol, more preferably, 1.0 to 3.0 times mol.
  • Additives used in this reaction include, for example, inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium hydride and sodium hydroxide; carboxylate salts such as sodium acetate; organic bases such as pyridine and triethylamine; —Organic lithiums such as lithium lithium; organosilicons such as trimethylsilane chloride; alkali metal salts such as sodium sulfate; ortho acids such as ethyl ethyl orthoformate; acetic acid, p-toluenesulfonic acid ⁇ —hydroxysuccinic acid Organic such as mid Inorganic acids such as hydrochloric acid and tetrafluorophoric acid; Alkali metals such as sodium; Carbodimids such as ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide; ⁇ , ⁇ 'Eldiimidazole; crown ethers such as 18-crown-16; ammonium salts such as tetra- ⁇ -butyl
  • This reaction is carried out usually at a temperature of 70 to 200 ° C, preferably at a temperature of 50 to 160 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably for 10 minutes to 10 hours.
  • the compound of the general formula [25] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [30] to a halogenation reaction in the presence or absence of an additive.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene; and ethers such as tetrahydrofuran. These solvents are used as a mixture.
  • the halogenating agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a commonly used halogenating agent.
  • phosphorus oxychloride phosphorus oxybromide
  • Phosphorus halides such as phosphorus chloride and dichlorotriphenylphosphorane
  • compounds having a halide ion such as phosgene, thioninolekyl chloride and benzenesnolephonyl chloride.
  • the amount of the halogenating agent varies depending on the type of the halogenating agent, but may be at least equimolar to the compound of the general formula [30] or a salt thereof, and may be used as a solvent. .
  • oxyphosphorus chloride when used, it may be used as a solvent, and it may be used in an amount of 2.0 to 100 times, preferably 2.0 to 30 times the mol of the compound of the general formula [30] or a salt thereof.
  • the admixture used as necessary in this reaction include bases such as pyridine and N, N-getylaniline.
  • the amount of the additive used depends on the type of the additive, but is 0.;! With respect to the compound of the general formula [30] or a salt thereof. Up to 30-fold molar, preferably 1.0 to: 10-fold molar.
  • This reaction is carried out usually at 0 to 300 ° C, preferably at 20 to 120 ° C, for 30 minutes to 48 hours, preferably for 1 hour to 24 hours.
  • the compound of the general formula [30] or a salt thereof can be obtained by converting the compound of the general formula [31] or a salt thereof, for example, as described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14 (III), Vol. It can be obtained by reacting with a nitrating agent according to the method described in The Chemical Society of Japan, 1978). '
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid; aliphatic carboxylic acids such as acetic acid, and acids. Anhydrides; ethers such as dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; and water. These solvents may be used as a mixture.
  • the nitrating agent used in this reaction includes, for example, inorganic acids such as nitric acid; metal salts of alkali metal nitrates such as potassium nitrate; and dinitrodimethyltetranooleoloborate, nitronitrile. Examples thereof include -tronium salts such as methanesnorrephonate with mutrifenoleo, and these reagents may be used as a mixture.
  • the amount of the nitrating agent used in this reaction may vary depending on the type of the nitrating agent.
  • the force S may be at least equimolar to the compound of the general formula [31] or a salt thereof. It may be 1.0 to 10 times mol, more preferably 1.0 to 3.0 times mol. This reaction is carried out usually at a temperature of 60 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C, for 10 minutes to 48 hours, preferably for 1 hour to 24 hours.
  • the compound of the general formula [25] or a salt thereof may be a compound of the general formula [34] or a salt thereof, for example, as described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, Nos. 1106 to 1119 (The Chemical Society of Japan) (1977), in the presence or absence of a catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride and chloroform. Halogenated hydrocarbons;
  • halogenating agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a commonly used halogenating agent.
  • inorganic halides such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride and phosphoryl chloride; oxalyl chloride And oxalic acid halides such as oxosalyl bromide.
  • the amount of the halogenating agent to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [34] or a salt thereof, and is preferably;
  • Examples of the catalyst optionally used in this reaction include organic bases such as triethylamine and pyridine; Lewis acids such as zinc chloride; iodine; and N, N-dimethylformamide.
  • the used amount may be 0.001 to 10 times mol, preferably 0.001 to 0.5 times mol, of the compound of the general formula [34] or a salt thereof.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 20 to 200 ° C, preferably from 10 to 120 ° C, for 1 minute to 72 hours, preferably for 10 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [25] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [35] or a salt thereof to a reaction with a nucleophilic substituent in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisol and diethylene.
  • Ethers such as dimethyl alcohol dimethyl ether solvent; amides such as ,, ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the nucleophilic substitution agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for a nucleophilic substitution reaction with an aromatic haeogen compound, but preferably, for example, hydroquinone, phenol, Substituted phenols such as toxicphenol; arylmercaptans such as thiophenol, and the like.
  • the amount of the nucleophilic substitution agent to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [35] or a salt thereof, and preferably 1.0 to 5.0 times.
  • the base used in this reaction is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for a nucleophilic substitution reaction of an aromatic haeogen compound.
  • an organic base such as triethylamine, pyridine or the like; sodium carbonate, carbonate Any inorganic base, such as iron lime, may be used.
  • the base may be used in an amount of 0.01 to 30 moles, preferably 0.5 to 2 moles, per mole of the compound of the general formula [35] or a salt thereof.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of 70 to 200 ° C, preferably at a temperature of 20 to 50 ° C, for 1 minute to 24 hours, preferably 5 minutes to 6 hours.
  • the compound of the general formula [27] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [32] or a salt thereof to a reaction similar to the method described in Production Method II-411.
  • the compound of general formula [32] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of general formula [33] or a salt thereof to the same reaction as in the method described in Production Method II-A-2.
  • R 21 is a radical group substituted with a radical group or an acyl group.
  • R 22 is a hydroxyl group are excluded.
  • the compound represented by the general formula [23] or a salt thereof can be produced by subjecting the compound represented by the general formula [21] or a salt thereof to a hydroxylation reaction or a carbamoylation reaction. .
  • Hydroxylation in this reaction can be performed, for example, according to Production Methods II-4-1, II-4-2 ⁇ II--4--3, II-414, II-5-1, II-5-1, II-1-1.
  • a method known per se such as a reduction reaction, a substitution reaction, a Zandmeyer reaction, a hydrolysis reaction and / or a deprotection reaction as described in 5_3, II-5-4 or the like, or It can be performed by appropriately combining them.
  • reaction when performing a hydroxylation reaction and a carbamoylation reaction, either reaction may be performed first.
  • the salts of the compounds of the general formulas [21] to '[35] in the above-mentioned production method of the intermediate include a generally known basic group such as an amino group or an acidic group such as a hydroxyl group or a carboxyl group. And the like.
  • Salts in the basic group include, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, quinic acid trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and methane Salts with sulfonic acids such as sulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid are listed. I can do it.
  • Salts in the acidic group include, for example, salts with alkaline metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, triptylamine , Pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylmorpholine, getylamine, dicyclohexylamine, proforce, dibenzylamine, N-benzylfluoroethylamin, 1_ephenamine and ⁇ , ⁇ '-Salts with nitrogen-containing organic bases such as dibenzylethylenediamine.
  • alkaline metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, triptylamine , Pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylmorpholine, getylamine, dicyclo
  • the compounds of the general formulas [21] to [35] can be used as their salts, and the salts thereof are the same as those described above. Is mentioned.
  • compounds of the general formulas [21] to [35] and salts thereof include various isomers such as tautomers, optically active isomers and positional isomers, and solvates. If so, any of them can be used. After completion of the reaction, the reaction target product may be used for the next reaction without isolation.
  • Sample A pyrazine derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof is treated with dimethyl sulfoxide. It was dissolved in lOmg / mL with Cid, and diluted to the specified concentration with the culture solution before use.
  • Culture solution MDCK (derived from dog kidney), MA-104 (derived from monkey kidney), HEp-2 (derived from human laryngeal carcinoma) 10% fetal bovine serum is added when growing cells and conducting cytotoxicity tests E'-MEM was used.
  • MDCK cells were used for influenza virus host cell cytotoxicity tests, MA-104 cells were used as rotavirus host cells, and HEp-2 cells were used as RS virus host cells.
  • MDCK cells were inoculated into a 6-well plate (manufactured by CORNING) at 5 ⁇ 10 5 cells / well, and cultured under conditions of 35 ° C. and 5% carbon dioxide.
  • the influenza virus A / PH / 8/34 strain was diluted to 200 cells / mL with a serum-free culture medium, and infected and adsorbed at 0.5 mL / well for 1 hour. After completion of infection and adsorption, add E'-MEM culture solution containing 0.6% agar noble, 1% bovine serum albumin and 3 ⁇ g / mL acetiltribcine containing the test compound to the specified concentration, and allow sufficient coagulation. The cells were inverted and cultured for 3 days.
  • the nitrogen-containing heterocyclic kar represented by the general formula [23] derived from the compound of the present invention
  • the anti-influenza virus activity of the bamoyl derivative or a salt thereof was also confirmed in the same manner as in Test Example 1.
  • the test compound was prepared by dissolving 6-fluoro-3-hydroxy-2-virazinecarboxamide in lOmgZmL with dimethylsulfoxide and diluting it to a predetermined concentration with a culture solution before use.
  • the anti-influenza virus activity was 100% plaque suppression at a test compound addition concentration of 1 ⁇ g / mL, and was excellent as an antiviral agent.
  • MA-104 cells were seeded on a 6-well plate (manufactured by CORNING) at 5 ⁇ 10 5 cells / well and cultured at 37 ° C. under 5% carbon dioxide gas.
  • Rotavirus and Ku strains activated with acetyltrypsin for 30 minutes were diluted to 140 cells / mL with a serum-free culture medium, and infected and adsorbed at 0.5 mL / well for 1 hour.
  • Infection A culture medium containing trypsin and 1.4% agarose was added.
  • MA-104 cells infected with oral tavirus were cultured for 3 days under the condition of 37 ° 5% CO 2, then overlaid with 0.7% agarose containing 0.005% neutral red, and cultured for further 1 day under the same conditions. After completion of the culture, the test plate was fixed with a 3% formaldehyde solution, the test culture solution solidified with agar was removed, and the plaques were counted. The inhibition rate against rotavirus was calculated from the number of plaques in the compound-treated group and the untreated control group.
  • Example I_1 showed an anti-rotavirus effect.
  • HEp-2 cells were seeded in a 6-well plate (manufactured by CORNING) at 5 ⁇ 10 5 Z holes, and cultured at 37 ° C. under 5% carbon dioxide gas.
  • RS virus A-2 strain was diluted to 140 cells / mL with a serum-free culture solution, and infected and adsorbed at 0.5 mL / well for 1 hour.
  • HEp-2 cells infected with the RS virus were cultured for 3 hours at 35 ° C and 5% CO 2.
  • the control rate against RS virus was as follows: It was calculated from the number of plaques in the control group.
  • the compound of Example I-14 showed an anti-RSV action.
  • a culture solution containing the compound at a predetermined concentration was added to a 96-well plate (manufactured by CORNING) through a lOO ⁇ LZ well.
  • MDCK cells were prepared at 2 ⁇ 10 4 cells / mL using a culture solution, inoculated at 100 L / well, and cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 3 days.
  • the number of viable cells was measured by the XTT method (eg, Cancer Research, Vol. 48, pp. 4827-4833 (1988)).
  • the carrier in the column chromatography is silica gel BW-127ZH (manufactured by Fuji Silica Chemical); the carrier in the reverse phase silica gel column chromatography is YMC GEL ODS-AM120-S50 (YMC CO., LTD.); The carrier used in the ion exchange column chromatography was DEAE cellulose (Wako Pure Chemical Industries).
  • To the reaction mixture was added a mixture of OOmL of formaldehyde (2OOmL) and water (50mL), and furthermore, lmol / L sodium hydroxide was added to make the mixture more viscous, and the organic layer was separated.
  • the obtained organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained organic layer was sequentially washed with a 5% aqueous sodium thiosulfate solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methinole 6-Chloro-1-3-Kizo-1,3,4-Dihydro 2-pyrazine ureboxylate l.Og is dissolved in 40 mL of dichloroethane and transferred to 1,1,1,3,3,3,1 under nitrogen atmosphere Xamethyldisilazane LOmL and Kuguchiguchi trimethylsilane 0.54 mL were sequentially added, and the mixture was heated at 90 ° C for 2 hours. After standing to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 30 mL of dichloroethane, and 2.68 g of j3-D-ribofuranose-11 acetate 2,2,3,5-tribenzoate and tin chloride were dissolved.
  • Methyl 3-oxo 4- 4- ⁇ 4-[(trityloxy) methyl] -2-cyclopentene-11-3,4-dihydro-1-pyrazinecarboxylate 0.20 g in 80% acetic acid aqueous solution 2.0 mL And heated at 80 ° C for 1 hour. After allowing to cool, 10 mL of water was added to the reaction mixture, and the deposited precipitate was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was diluted with 30 mL of mouth-mouth form and 30 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the precipitate was filtered off, and the organic layer was separated.
  • the obtained organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 2-pyrazine carboxylate use methyl 4-[(2,3S, 4R, 5S) -13,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydroxy 2- in the same manner as in Reference Example I-17.
  • Methyl 4-[(2R, 3S, 4R, 5S) —3,4-Dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro-1-2-furanyl] 1-3-oxo-1,3,4-Dihydro2 0.50 g of pyrazine carboxylate was suspended in 5 mL of acetone, and 1 mL of trimethyl orthoformate and 33 mg of paratoluenesulfonic acid monohydrate were sequentially added. The mixture was heated under reflux for 1 hour, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methynole 4 [(3aS, 4R, 6R, 6aS) -16— (hydroxymethyl) -1,2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d] [1,3] dioxol-1 4 1-yl] -3 3-oxo-1,3-dihydro-2-pyrazinecarboxylate 0.22 g is dissolved in pyridine 4 mL, and dibenzyl phosphate 0.17 g, triphenylphosphine 0.40 g and diisopropyl azodicarboxylate 0.30 mL are successively added. After the addition and stirring at room temperature for 15 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 3-Hydroxy-2-pyrazinecarboxamide l.Og is suspended in 5.0 mL of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane, heated to reflux for 30 minutes, left to cool, and then depressurized. The solvent was distilled off underneath. The obtained residue was dissolved in 5.0 mL of dichloroethane under a nitrogen atmosphere, and 3.llg of / 3-D-ribofuranose-1_acetate2,3,5-tribenzoate and 0.50 mL of tin (IV) chloride were added.
  • the reaction mixture was diluted with 100 mL of chloroform and 25 mL of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the precipitate was filtered off, and the organic layer was separated.
  • the obtained organic layer was sequentially washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methyl 4- [4- (hydroxymethyl) 1-2-cyclopentene-11-yl] -3-oxo3,4-dihydro 2-pyrazinecarboxylate 75mg is dissolved in methanol 1mL, at room temperature After adding 25% aqueous ammonia and stirring for 13 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. Isopropanol was added to the obtained residue, and the solid substance was collected by filtration. A white solid substance, 4- [4- (hydroxymethyl) 1-2-cyclopentene-11-yl] — 3-oxo-1,3,4-dihydrodraw 20 mg of 2-pyrazinecarboxamide was obtained.
  • Methyl 4_ [(4 a R, 7 R, 8 a R) — 2-Fehexahexidolopyrano [3, 2-d] [1, 3, 3] dioxane- 1 7-yl] 1-3-oxo-1 3, 80 mg of 4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate was dissolved in 5.0 mL of an 80% aqueous acetic acid solution, and heated at 80 ° C for 2 hours. After allowing to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was diluted with water (20 mL), washed with getyl ether, and water was distilled off from the aqueous layer under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 4.0 mL of methanol, and ammonia gas was introduced under ice cooling to saturate.
  • the reaction mixture 2 at room temperature; After stirring time, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methinole 4 [(4aR, 7S, 8R, 8aR) -18-Hydroxy-1 2 _fe- / rehexahidropyrano [3,2-d] [1,3] Dioxane-1 7— [3-yl-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxylate] and 4-[(3S, 4R, 5R, 6R) -4,5 in the same manner as in Example I-9. —Dihydroxy-6— (hydroxymethyl) tetrahydro-1 2H—pyran-3-yl] -13-oxo3,4-dihydro-12-pyrazinecarboxamide was obtained.
  • Example I I 1 1 Methyl 4-[(3 a S, 4 R, 6 R, 6 a S) —6 — ( ⁇ [bis (benzyloxy) phosphoryl] oxy ⁇ methyl) methyl 2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4_d] [1,3] dioxol-4-yl] — 3-oxo-1,3,4-dihydro_2-pyrazincarboxylate, and the same procedure as in Example I-17 ⁇ (3a S, 4 S, 6 R, 6 a S) — 6— [3— (Aminocarbonyl) 1 2 _oxo 1 1 (2H) —Pyrazur]-2,2-Dimethyltetrahydrofuro [3,4—d] [1,3 [Dioxol-1] We have obtained Methino Resin Benzinolephosphate.
  • Example I-16 Dihydroxytetrahydro-1-2-furaninole ⁇
  • 46 mg was dissolved in 1.O mL of methanol, and a 5.0 mL solution of 92 mg of sodium perchlorate in acetone was added.
  • the obtained residue was purified by reverse-phase silica gel column chromatography [eluent: water] to obtain a yellow solid ⁇ (2R, 3S, 4R, 5R) —5— [3 -— (amino carbonyl) Single 5- Furuoro 2 _ Okiso one 1 (2H) - peak piperazinyl] one 3, 4 dihydric Dorokishitetorahi mud - was obtained 2_ furanyl ⁇ methyl dihydric mud Gen phosphate n- Puchiruamin salt 0.29 g.
  • the obtained solid was suspended in 1 L of water, adjusted to pH 1.5 with a 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and then filtered. After successive washing with 500 mL of water and 500 mL of acetone, 180.0 g of solid 3-hydroxy-6-nitro-2-pyrazinecarboxamide was obtained.
  • the obtained organic layer was washed twice with 500 mL of water and once with 200 mL of saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methyl 6-2-nitro 3-oxo-3,4-dihydro 2-pyrazinecarboxylate (48.7 g) is suspended in dioxane (2.0 L), and N-ethylethylisopropylamine (4, 2.4 mL) and methanol (9.9 mL) are sequentially added.
  • dioxane 2.0 L
  • N-ethylethylisopropylamine (4, 2.4 mL) and methanol (9.9 mL) are sequentially added.
  • 122 mL of a 2.0 mol / L hexane solution of trimethylsilyldiazomethane in hexane was added at room temperature, the mixture was stirred at the same temperature for 15 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with diisopropyl ether to obtain 1.7 g of N- (5-promo-3-cyano-2-pyrazur) benzamide as a pale yellow solid.
  • the organic layer of the filtrate was separated, washed sequentially with water and saturated saline, treated with activated carbon, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with diisopropyl ether to obtain 2.9 g of N- (5-promo 3-cyano 2-pyrazinyl) benzamide as a yellow solid.
  • 3-Amino-6-promo 2-pyrazine carboxy / lO was dissolved in 5 mL of dimethyl honoleamide dimethyl acetate and heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, a mixed solution of 5 mL of n-hexane and 5 mL of diisopropyl ether was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the precipitate is collected by filtration, washed with a mixed solution of 5 mL of ⁇ -hexane and 5 mL of diisopropyl ether, and is a yellow-brown solid N ′ 3- (Cyan-2-2-pyragel) mono-, di-dimethyliminoformamide l.Og was obtained.
  • the reaction mixture was poured into methanol (3.0 mL), the insoluble material was removed by filtration, and the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the obtained organic layer was washed with saturated saline, treated with activated carbon, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and 6-fluoro-3-oxo-1,3,4-dihydro yellow solid was obtained.
  • One 2-pyrazinecarbonitrile was obtained.
  • the reaction mixture was returned to room temperature, added to a mixed solution of 30 mL of ethyl acetate and 6 OmL of water, adjusted to pH 8 with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and then the organic layer was separated.
  • the obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Physical properties of this compound were consistent with those of the compound obtained in Example II-17 (a).
  • N '-(3-cyano-5-fluoro-2-pyrazinyl) -I, N-N-dimethyliminoformamide 60mg was suspended in 2mL of 6mol / L hydrochloric acid and stirred at 80-90 ° C for 5.5 hours. .
  • the reaction mixture was returned to room temperature, 5 mL of water was added, and the pH was adjusted to 9 with a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution.
  • the obtained organic layers were combined, adjusted to pH 7 using a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was separated.
  • the obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained organic layer was sequentially washed with 15 mL of water and 15 mL of saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methyl 6-chloro-3-nitro-2-pyrazine canolepoxylate O.lg is dissolved in 2.0 mL of acetonitrile, 40 mg of potassium fluoride and 61 mg of 18-crown 16-ether are added sequentially, and the mixture is added at room temperature for 1.5 days. Stirred for hours. Then, a mixed solution of 10 mL of ethyl acetate and 10 mL of water was added, the pH was adjusted to 7.0 with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was separated. After the obtained organic layer was washed with a saturated saline solution, it was dried over magnesium sulfate anhydride, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example II The physical properties of this compound were consistent with those of the compound obtained in Example II-111 (a).
  • Example II The physical properties of this compound were consistent with those of the compound obtained in Example II-111 (a).
  • 3,6-Difluoro-2-pyrazinecarbonitrile lO.Og was dissolved in 30 mL of dimethyl sulfoxide, 50 mL of allylic alcohol and 14.8 mL of triethylamine were sequentially added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 40 minutes. After cooling the reaction mixture to room temperature, it was poured into a mixture of 50 mL of toluene and 50 mL of water, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed 10 times with 50 mL of water and sequentially with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example II 1.6 g of 6-fluoro-2-pyrazinecarbonitrile was dissolved in 10 mL of concentrated hydrochloric acid and stirred at 40 ° C for 2 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, a mixed solution of 25 mL of ethyl acetate and 10 mL of water was added, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • ⁇ - ⁇ deer (DMSO-d 6 ) 6 values: 8.03 (lH, brs), 8.25 (lH, brs), 8.53 (lH, brs), 8 ⁇ 70 (1 ⁇ , dd, J 1.2,3.9Hz)
  • 6-Chloro-3- (4-methoxyphenoxy)-2-pyrazinecarbonitrile 1.95 was dissolved in 39 mL of dimethyl sulfoxide, 2.16 g of potassium fluoride was added, and the mixture was stirred at 100 to 110 ° C for 3 hours. After returning the reaction mixture to room temperature, a mixed solution of 40 mL of ethyl acetate and 200 mL of water was added, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Trinole l.OOg is dissolved in 20 mL of methylene chloride, and 3.70 g of m-chloroperbenzoic acid is added under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The insoluble matter of the reaction mixture was filtered, and the obtained filtrate was poured into a mixture of 50 mL of methylene chloride and 50 mL of water, and adjusted to pH 7.5 with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.

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Description

明細書
新規なピラジン誘導体またはその塩、 それらを含有する医薬組成物並びにそれ らの製造中間体
技術分野
本発明は、 新規なピラジン誘導体またはその塩、 それらを有効成分とする医薬 組成物並びにそれらの製造中間体に関する。
• 技術背景
現在、 臨床上で使用されている抗ウィルス剤としては、 ヘルぺスウィルスに対 しては、 ァシク口ビルおよびビダラビン；サイ トメガロウィルスに対しては、 ガ ンシクロビルおよびホスカルネット ；肝炎ウイ/レスに対しては、 インターフエ口 ンなどがある。 また、 インフルエンザウイルスに対しては、 ワクチンによる予防 が広く行われており、 低分子化合物としては塩酸アマンタジンおよびリバビリン などが用いられている。 最近ではザナミビルも使用されている。
一方、 これまで、 塩基としてピラジン環を有するヌクレオシドおよびヌクレオ チド類似体の抗ウィルス活性に関する報告例としては、 たとえば、 一般式
Figure imgf000003_0001
「式中、 R 7は、 水素原子、 メチル基および C 1 0 H 2 1を示す。」 が知られている 力 S、 この公知化合物は、抗ウィルス活性 [抗ビスナウィルス （Visna virus)活性] を示さない [ヌクレオシズ'アンド 'ヌクレオチズ （Nucleosides & Nucleotides)、 第 15巻、 第 11、 12号、 第 1849〜1861 ( 1996年）]。 また、 力ルバモイル基で置 換されたピラジン環を有するヌクレオシドおよぴヌクレオチド類似体は、 知られ ていない。
ァマンタジンは、 その作用機序から A型インフルエンザには有効であるが、 B 型インフルエンザには無効である点、 耐性ウィルスが出現する点、 神経障害を引 き起こす点などが問題点として挙げられている。 また、 リバビリンは、 ウィルス 性 RNAポリメラーゼ阻害活性を示し、 A型おょぴ B型ィンフルェンザに有効で あるが、 内服による臨床効果は十分でない。
そのため、 各種のウィルス、 特にインフルエンザウイルスに対して感染予防効 果を示し、 かつ治療効果を発揮する抗ウィルス剤が求められていた。
また、 国際出願番号 PCT/JP99/04429号 （国際公開 WO00/10569号） には、 抗ウィルス剤として有用な一般式 [22]
Figure imgf000004_0001
「式中、 A環は、 置換または無置換のピラジン、 ピリミジン、 ピリダジンもしく はトリアジン環を； R23は、 〇または OHを； R24は、 水素原子、 ァシル基また は力ルバモイルアルキル基を；破線は、 単結合または二重結合を示す。」 で表され る含窒素複素環力ルバモイル誘導体またはその塩が記載されている。該出願には、 一般式 [22] で表わされる化合物の製造法および製造に用いる中間体に関する 記載はあるが、 本願のフルォロピラジン誘導体が一般式 [22] で表わされる化 合物の製造中間体として有用であることは、 記載されていない。
一般式 [22] の化合物の中で、 ピラジン環の置換基がフッ素原子である一般 式 [23] '
Figure imgf000004_0002
「式中、 A' 環は、 ピラジン環； R23、 R24および破線は、 上記と同じ意味を有 する。」
で表わされる化合物は、 抗インフルエンザウイルス活性が強く、 抗ウィルス剤と して優れていることが記載されている。
発明の開示 本発明者らは、 上記課題を解決することを目的として鋭意研究を行つた結果、 下記の一般式 [11
Figure imgf000005_0001
「式中、 .R1は、 水素原子またはハロゲン原子を； R2は、 水素原子または保護さ れてもよい一リン酸、 二リン酸もしくは三リン酸基を； R3、 R4、 R5および R6 は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 アジド基、 置換もしくは保 護されていてもよいヒ ドロキシルもしくはァミノ基または R4および R6がー緒 になって結合手を； Aは、 酸素原子またはメチレン基を； nは、 0または 1を ； Yは、 酸素原子、 硫黄原子または NH基を示す。」
で表わされるピラジン誘導体またはその塩が優れた抗ウィルス活性を有すること. を見い出し、 本発明を完成するに至った。
さらに一般式 [21]
Figure imgf000005_0002
「式中、 R21は、 水素原子、 メチル基、 ハロゲン化メチル基、 保護されていても よいメルカプト基で置換されているメチル基、 ホルミル基、 二トリル基、 ハロゲ ン化カルボニル基または保護されていてもよいヒ ドロキシメチル、アミノメチル、 力ルバモイルもしくはカルボキシル基を； R22は、 水素原子、 ハロゲン原子、 保 護されていてもよいヒ ドロキシルもしくはアミノ基、 ニトロ基、 アジド基または 蘆換されていてもよいフエニルスルファニル、 フエニルスルフィエルもしくはフ ェニルスルホニル基をそれぞれ示す。 ただし、 R21が、 カルパモイル基またはァ シル基で置換されている力ルバモイル基であり、 かつ、 R22が、 ヒ ドロキシル基 である化合物おょぴ R 21が水素原子であり、 かつ、 . R 22が、 水素原子である化合 物を除く。」 で表されるフルォロピラジン誘導体またはその塩が、 一般式 [ 1 ] で 表される化合物の R 1がフッ素原子である化合物の製造中間体であるフルォロピ ラジンカルボキサミ ド誘導体を工業的に製造する際の優れた中間体であることを 見出し、 本発明を完成した。
また、 本願発明の一般式 [ 2 1 ] で表されるフルォロピラジン誘導体またはそ の塩は、 抗ウィルス作用を有する一般式 [ 2 3 ] で表されるフルォロピラジン力 ルポキサミ ド誘導体を工業的に製造する際の優れた中間体であることも合わせて 見出し、 本発明を完成した。
以下、 本発明化合物について詳述する。
本明細書において、 特に断らない限り、 各用語は、 次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子およびヨウ素原子を；ハ ロゲン化メチノレ基とは、 フノレオロメチル、 クロロメチノレ、 プロモメチノレ、 ョード メチル、 ジクロロメチル、 トリフルォロメチルおよぴトリクロロメチルなどのモ ノ、 ジまたはトリ置換ハロゲン化メチル基を；ハロゲン化カルボニル基とは、 フ ルォロカルボ二ル、 クロ口カノレポ二ノレ、 プロモカノレボニルおよびョード力/レポ二 ル基を；低級アルキル基とは、 たとえば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソ プロピル、 n—ブチル、 イソプチル、 sec—プチル、 tert—プチルおよぴペンチル などの アルキル基を；低級アルコキシ基とは、 たとえば、 メ トキシ、 ェトキ シ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—プトキシ、 イソブトキシ、 sec—プト キシ、 tert—ブトキシおよびペンチルォキシなどの アルコキシ基を；低級ァ ノレコキシカノレボニノレ基とは、 たとえば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカノレボニ ノレ、 n—プロポキシ力 ボニル、 イソプロポキシカノレボニル、 η—ブトキシカノレボ エル、 イソプトキシカルボニル、 sec—ブトキシカルボニル、 tert—ブトキシカル ボニルおよびペンチルォキシカノレボニルなどの C .5アルコキシカルボニル基を； 低級アルキルアミノ基とは、 たとえば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピル ァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノおょぴメチルェチルァミノなどのモノ またはジ— アルキルアミノ基を；ハロゲノ一低級アルキル基とは、 たとえば、 フノレオロメチ/レ、 クロロメチノレ、 プロモメチノレ、 ジクロロメチノレ、 トリフノレオ口 メチノレ、 卜リクロロメチノレ、 クロロェチノレ ジクロロ： 3チノレ、 卜リクロロ工チノレ およぴクロロプロピルなどのハロゲノ一C アルキル基を；低級アルケニル基と は、 たとえば、 ビュルおょぴァリルなどの C2.5アルケニル基を；シクロアルキル 基とは、 たとえば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチルおよぴシク 口へキシルなどの。3.6シクロアルキル基を； ァリール基とは、 たとえば、 フエ二 ルおよびナフチルなどの基を ；複素環式基とは、 たとえば、 ァゼチジュル、 チェ ニル、 フリル、 ピロリル、 ィミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾ リ /レ、 ォキサゾリノレ、 イソォキサゾリル、 フラザ二ノレ、 ピロリジニノレ、 ピロ リニ ル、 イミダゾリジニル、 イミダゾリニル、 ビラゾリジニル、 ビラゾリニル、 1， 3，4一ォキサジァゾリル、 1 , 2,3—チアジアゾリル、 1， 2,4—チアジアゾリル、 1 ,3 ,4—チアジアゾリル、 1 , 2,3—トリァゾリル、 1 , 2 ,4—トリァゾリル、 チアトリァゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリ ミジニル、 ピリダジニル、 ビラ ニル、 モルホリニル、 1 , 2,4— トリアジニル、 ベンゾチェ二ノレ、 ナフトチェ二 ル、 ベンゾフリル、 イソべンゾフリル、 クロメニル、 インドリジニル、 イソイン ドリル、 インドリル、 インダゾリル、 プリニル、 キノリル、 イソキノリル、 フタ ラジュル、 ナフチリジニル、 キノキサリニル、 キナゾリエル、 シノリ-ル、 フテ リジニノレ、 イソクロマ二ノレ、 クロマ二ノレ、 インドリニノレ、 イソインドリニノレ、 ベ ンゾォキサゾリル、 トリアゾロピリジル、 テトラゾロピリダジニル、 テトラゾロ ピリミジニル、 チアゾロピリダジニル、 チアジアゾロピリダジニル、 トリアゾロ ピリダジニノレ、 ベンズイミダゾリル、 ベンズチアゾリル、 1 , 2 ,3 ,4—テトラヒ ドロキノリル、 イミダゾ 「 1， 2 _ b ] [ 1 , 2 ,4] トリアジニルおよびキヌクリジ ニルなどのような酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる少なく とも 1 つの異項原子を含有する 4〜 6員または縮合複素環式基をそれぞれ意味する。 本発明化合物およびその製造中間体がヒ ドロキシル基、 メルカプト基、 ァミノ 基、 力ルバモイル基またはカルボキシル基を有する場合、 これらの置換基は、 公 知の保護基で保護されていてもよい。
一リン酸基、 二リン酸基および三リン酸基は、 一般式
0
II \
H+0— +k
OH において、 それぞれ、 kが、 1、 2および 3である基を意味する。
一リン酸、 二リン酸および三リン酸基の保護基としては、 通常のリン酸基の保 護基として使用し得るすべての基を含み、 たとえば、 メチル、 シクロプロピルメ チル、 tert—プチルおよびェタン一 1 , 2—ジィルなどの低級アルキル基； 2，2 , 2—トリクロロェチル、 2 , 2， 2—トリクロロー 1 , 1—ジメチルェチルおよび 2 , 2 , 2—トリプロモェチルなどのハロゲノ低級アルキル基； 1ーァセチルェチルな どのァシル低級アルキル基； 2—シァノエチルなどのシァノ低級アルキル基； 2 ーメチルスルホニルェチルなどの低級アルキルスルホニル低級アルキル基； 2— フエニルスルホニルェチルなどァリ一ルスルホニル低級アルキル基；ァリルなど のァ/レケニノレ基； フエ二ノレ、 0-ヒ ドロキシフエニル、 0-クロ口フエ二ノレ、 P-クロ 口フエ二ノレ、 2 , 4—ジクロ口フエ二ノレ、 p.ニトロフエ二ノレ、 2—ジメチノレアミノ 一 4一二トロフエ二ノレ、 2—tert—プチノレフエ二ノレ、 2—クロロメチノレ一 4 _二 ト口フエニルおよび 0-フエ二レンなどのァリール基；ベンジ/レ、 0-二トロべンジ ルおよび P-二トロフエニルェチルなどのアル低級アルキル基；並びに 8—キノリ ルおよび 5—クロロー 8—キノリルなどの複素環式基などが挙げられ、 これら一 種または二種以上の保護基で保護されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、 通常のカルボキシル基の保護基として使用 し得るすべての基を含み、 たとえば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロ 、 ピル、 1 , 1ージメチルプロピル、 n—プチルおよび tert—プチルなどの低級アル キル基； フエニルおよびナフチルなどのァリール基；ベンジル、 ジフエ二ルメチ ル、 トリチル、 P-ニトロベンジル、 P-メ トキシベンジルおよびビス （P-メ トキシ フエニル） メチルなどのアル一低級アルキル基； ァセチルメチル、 ベンゾィルメ チル、 P-ニトロべンゾイノレメチル、 P-ブロモベンゾィルメチルおよび P-メタンス ルホニルベンゾィルメチルなどのァシル一低級アルキル基； 2—テトラヒ ドロピ ラニルおよび 2—テトラヒ ドロフラエルなどの含酸素複素環式基； 2 , 2，2—ト リクロロェチルなどのハロゲノー低級アルキル基； 2— （トリメチルシリル） ェ ；ァセトキシメチル、 プロピオニルォ
Figure imgf000008_0001
ルイミ ドメチルぉよびスクシンイミ ドメチルなどの含窒素複素環式一低級アルキ ル基； シクロへキシルなどのシクロアルキル基； メ トキシメチル、 メ トキシェト キシメチルおよび 2— （トリメチルシリル） エトキシメチルなどの低級アルコキ シー低級アルキル基；ベンジルォキシメチルなどのアル一低級アルコキシ一低級 アルキル基； メチルチオメチルおよび 2—メチルチオェチルなどの低級アルキル チォー低級アルキル基； フエ二ルチオメチルなどのァリールチオ—低級アルキル 基； 1 , 1—ジメチルー 2—プロぺニル、 3—メチルー 3—プチニルおよびァリー ルなどの低級ァノレケニル基；並びにトリメチルシリル、 トリェチルシリル、 トリ イソプロビルシリル、 ジェチルイソプロビルシリル、 tert—プチルジメチルシリ ル、 tert—プチ/レジフエニルシリル、 ジフエニルメチルシリルおよび tert—プチ ルメ トキシフエニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。 ァミノおょぴ低級アルキルァミノの保護基としては、 通常のァミノ保護基とし て使用し得るすべての基を含み、 たとえば、 トリクロ口エトキシカルボニル、 ト リブロモェ トキシ力 /レボ二ル、 ベンジノレ才キシ力ノレボ二 /レ、 P-ニ トロペンジノレオ キシカノレボニル、 0-プロモベンジ/レオキシカノレボニノレ、 （モノ一、 ジー、 トリー） クロロアセチノレ、 トリフノレオロアセチル、 フエニノレアセチノレ、 ホルミノレ、 ァセチ ル、 ベンゾィノレ、 tert—アミ/レオキシカルボニル、 tert—ブトキシ力/レポ二ノレ、 -メ トキシペンジノレオキシカノレポニル、 3 , 4—ジメ トキシベンジルォキシカノレポ -ル、 4一 （フエ二/レアゾ） ベンジルォキシカルボニル、 2—フルフリルォキシ カルボニル、 ジフエニルメ トキシカルボ二ノレ、 1， 1—ジメチルプロボキシカルボ ニル、 イソプロポキシカノレボニノレ、 フタロイル、 スクシニル、 ァラニノレ、 口イシ ル、 1ーァダマンチ /レオキシカルボニルおよび 8—キノリルォキシカルボニルな どのァシル基；ベンジル、 ジフヱニルメチルおよびトリチルなどのアル一低級ァ ルキル基； 2—ニトロフエ二ルチオおよび 2，4—ジニトロフエ二ルチオなどのァ リ一ルチオ基；メタンス /レホニルおよぴ P-トルエンスルホニルなどのアルカン一 もしくはァレーンースルホニル基； N，N—ジメチルァミノメチレンなどのジー低 級アルキルアミノー低級アルキリデン基；ベンジリデン、 2—ヒ ドロキシベンジ リデン、 2—ヒ ドロキシー 5—クロ口べンジリデンおよぴ 2 _ヒ ドロキシ一 1―
-低級アルキリデン基； 3—ヒ ドロキシー 4一ピリ 窒素複素環式アルキリデン基； シクロへキシリデン、 2— ェトキシカルボニルシクロへキシリデン、 2—ェトキシカルボ二ルシク口ペンチ リデン、 2—ァセチルシクロへキシリデンおよび 3 , 3—ジメチルー 5—ォキシシ ク口へキシリデンなどシクロアルキリデン基； ジフエニルホスホリルおよぴジべ ンジルホスホリルなどのジァリ一ルーもしくはジアル一低級アルキルホスホリル 基； 5—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1 , 3—ジォキソ一ル _ 4一.
どの含酸素複素環式アルキル基：並びにトリメチルシリ
換シリル基などが挙げられる。
また、 ヒ ドロキシル基およびメルカプト基の保護基としては、 通常のヒ ドロキ シル保護基として使用しうるすベての基を含み、 たとえば、 ベンジルォキシカル ボニル、 4 一二トロべンジルォキシカルボニル、 4一プロモベンジルォキシカル ボニル、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル、 3 , 4—ジメ トキシベンジルォ キシ力/レポ二/レ、 メ トキシカノレボニノレ、 エトキシ力/レポ二ノレ、 tert—プトキシカ ルボニル、 1 , 1ージメチルプロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 イソプチノレォキシカノレボニノレ、 ジフエニノレメ トキシカルボニル、 2 , 2 , 2—トリ クロ口エトキシカノレボニノレ、 2 , 2 , 2—トリブロモエトキシカルボ二/レ、 2— (ト リメチルシリル） エトキシカルボニル、 2 - (フエニルスルホニル） エトキシカ ノレボニノレ、 2 - ( ト リ フエ二ノレホスホニ才） エ トキシカノレボニノレ、 2—フノレフ リ ルォキシカノレボニル、 1ーァダマンチノレオキシカノレボニノレ、 ビニルォキシカルボ 二 Λ\ ァリルォキシカルボニル、 S —べンジルチオカルボニル、 4一エトキシー 1—ナフチルォキシカノレポ二ノレ、 8—キノリノレオキシカルボニル、 ァセチノレ、 ホ /レミノレ、 クロロアセチノレ、 ジク口口ァセチノレ、 トリクロ口ァセチル、 トリフノレオ ロアセチル、 メ トキシァセチル、 フエノキシァセチル、 ビバロイルおよびべンゾ ィルなどのァシル基；メチル、 tert—プチル、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルおよぴ 2—トリメチルシリルェチルなどの低級アルキル基；ァリルなどの低級アルケニ ル基；ベンジル、 p—メ トキシベンジル、 3，4—ジメ トキシベンジノレ、 ジフエ二 ルメチルおよびトリチルなどのアル一低級アルキル基；テトラヒ ドロフリル、 テ トラヒ ドロビラニルおよぴテトラヒ ドロチォピラニルなどの含酸素および含硫黄 複素環式基； メ トキシメチル、 メチルチオメチル、 ベンジルォキシメチル、 2一 メ トキシエトキシメチル、 2，2 , 2—トリクロ口エトキシメチル、 2— （トリメ チルシリル） ェトキシメチルおよび 1ーェトキシェチルなどの低級アルコキシ一 および低級アルキルチオ一低級アルキル基； メタンスルホニルおよび p—トルェ ンスノレホニ/レなどのァノレカン一もしくはァレーンースノレホニノレ基； トリメチノレシ リル、 トリェチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 ジェチルイソプロピルシリ ル、 tert—ブチルジメチルシリル、 tert—プチルジフエニルシリル、 ジフエニルメ チルシリルおよび tert—プチルメ トキシフエ二ルシリルなどの置换シリル基； ヒ ドロキノン、パラメ トキシフエノールなどの置換ァリール基；（2—メチルー 3 _ ォキソ一 1ーシクロペンテン一 1一ィル） などのェノールエーテル基などが挙げ られる。
また、 力ルバモイル基の保護基としては、 通常の力ルバモイル保護基として使 用しうるすベての基を含み、 たとえば、 ベンジル、 4—メ トキシベンジル、 2 , 4ージメ トキシベンジルなどのアル低級アルキル基； メ トキシメチルなどの低級 ァノレコキシァノレキノレ基；ベンジルォキシメチノレなどのァノレ低級アルコキシ基； te rtーブチルジメチルシ口キシメチルなどの置換シリル低級アルコキシ低級アルキ ル基； メ トキシなどの低級アルコキシ基；ベンジルォキシなどのアル低級アルコ キシ基； メチルチオ、 トリフエニルメチォなどの低級アルキルチォ基：ベンジル チォなどのアル低級アルキルチオ基； tert—ブチルジメチルシリル基などの置換 シリル基； 4—メ トキシフエニル、 4ーメ トキシメチルフエニルおよぴ 2—メ ト キシ一 1一ナフチルなどのァリール基；並びにトリクロロェトキカルボニル、 ト リフルォロアセチルおよび tert—ブトキシカルボニルなどのァシル基などが挙げ られる。
R 3、 R R 5、 R 6、 Z 2、 Z 3、 Z 4および Z 5における置換されていてもよ ぃヒ ドロキシル基の置換基としては、 保護されていてもよいカルボキシル基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリール基、 シクロアルキル基、 低級アルケニル基、 ハロゲノー低級アルキル基およぴ複素環式基が挙げられ、 こ れら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
R 3、 R 4、 R 5、 R Z 2、 Z 3、 Z 4および Z 5における置換されていてもよ ぃァミノ基の置換基としては、 保護されていてもよいカルボキシル、 ヒ ドロキシ ル、 ァミノおよび低級アルキルァミノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリール基、 シクロアルキル基、 低級アルケニル 基、 ハロゲノー低級アルキル基並びに複素環式基が挙げられ、 これら一種または 二種以上の置換基で置換されていてもよい。
R 2 2におけるフェニルスルファニル基、 フェニノレスルフィニル基おょぴフエ二 ルスルホニル基の置換基としては、 メチルおよぴェチルなどの低級アルキル基な どが挙げられる。
一般式 [ 1 ] および [ 2 1 ] の化合物の塩としては、 通常知られているアミノ 基などの塩基性基またはヒ ドロキシル、 ホスホリルもしくはカルボキシル基など の酸性基における塩を挙げることができる。 塩基性基における塩としては、 たと えば、 塩酸、 臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、 ギ酸、 クェン酸、 トリクロ口酢酸おょぴトリフルォロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメ タンスノレホン酸、 ベンゼンス/レホン酉 、 p.トノレエンスノレホン酸、 メシチレンスノレ ホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、 また、 酸性基に おける塩としては、 たとえば、 ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属と の塩； カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩との塩； アンモ ニゥム塩；並ぴにトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピ リジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチノレモルホリ ン、 ジェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 プロ力イン、 ジペンジノレアミン、 Ν—ベンジルー β—フエネチルアミン、 1 ーェフエナミンおよび Ν, Ν'—ジベン ジルエチレンジァミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。 上記の塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。 また、 一般式 [ 1 ] および [ 2 1 ] の化合物またはその塩において、 たとえば、 光学異性体、 幾何異性体および互変異性体などの異性体が存在する場合、 本発明 は、 それらの異性体を包含し、 また、 溶媒和物、 水和物および種々の形状の結晶 を包含するものである。
本発明の医薬組成物のうち、 好ましい医薬組成物としては、 抗ウィルス剤が挙 げられ、 さらに好ましい抗ウィルス剤としては、 インフルエンザウイルス、 R S ウィルス、 エイズウイルス、 パピローマウィルス、 アデノウイルス、 Α型肝炎ゥ ィルス、 B型肝炎ウィルス、 C型肝炎ウィルス、 ポリオウイルス、 エコーウィル ス、 コックサッキーウィノレス、 ェンテロウイノレス、 ライノウイノレス、 ロタウイノレ スヽ ニューカッスル病ウイ/レス、 ムンプスウィルス、 7]疱十生口内炎ウィルスおよ ぴ日本脳炎ウィルスに対する抗ウィルス剤が挙げられ、 よりさらに好ましい抗ゥ ィルス剤としては、 ロタウィルス、 R Sウィルスおよびインフルエンザウイルス に対するウィルス剤が挙げられる。 より一層さらに好ましい抗ウィルス剤として は、 ィンフルェンザウィルスに対する抗ウィルス剤が挙げられる。
本発明化合物のうち、 好ましい化合物としては、 R 3、 R R 5および R sが、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子または置換もしくは保護されてい てもよぃヒ ドロキシル基または R 4および R 6が一緒になつて結合手である化合 物または.その塩が挙げられる。 さらに好ましい化合物としては、 R 2が、 水素原 子または保護されてもよい一リン酸基もしくは三リン酸基； よりさらに好ましい 化合物としては、 R 2が、 水素原子または保護されてもよい一リン酸基； R 3、 R R 5および R 6が、 同一または異なって、 水素原子または保護されていてもよ ぃヒ ドロキシル基； Aが、 酸素原子； nが、 0である化合物またはその塩が挙げ られる。 よりさらに一層好ましい化合物としては、 R 2が、 水素原子である化合 物またはその塩が挙げられる。
さらに好ましい化合物としては、 R 1が、 水素原子、 塩素原子またはフッ素原 子である化合物またはその塩が挙げられ、 さらに、 好ましい化合物としては、 R 1が、 水素原子またはフッ素原子である化合物またはその塩が挙げられる。
また、 本発明中間体の化合物中、 好ましい化合物としては、 R 2 1が、 水素原子、 メチル基、 ハロゲン化メチル基、 ホルミル基、 二トリル基、 ハロゲン化カルボ二 ル基または保護されていてもよいヒ ドロキシメチル、 力ルバモイルもしくはカル ボキシル基である化合物またはその塩が挙げられ、 より好ましくは、 R 2 2が、 保 護されていてもよいヒ ドロキシルもしくはアミノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基ま たはアジド基である化合物またはその塩が挙げられる。 さらに好ましい化合物と しては、 R 2 1が、 メチル基、 ハロゲン化メチル基、 ホルミル基、 力ルバモイル基、 二トリル基、 ハロゲン化カルボニル基または保護されていてもよいヒ ドロキシメ チルもしくはカルボキシル基である化合物またはその塩が挙げられ、 よりさらに 好ましい化合物としては、 R 2 1が、 ハロゲン化メチル基、 ホルミル基、 カルバモ ィル基、 二トリル基、 ハロゲン化カルボニル基または保護されていてもよいヒ ド 口キシメチルもしくはカルボキシル基である化合物またはその塩が挙げられる。 より一層さらに好ましくは、 R21が、 力ルバモイル基、 保護されていてもよい力 ルポキシル基、 二トリル基またはハロゲン化カルボニル基である化合物またはそ の塩が挙げられる。 但し、 上記化合物中、 R21が、 力ルバモイル基またはァシル 基で置換されている力ルバモイル基であり、 かつ、 R22が、 ヒ ドロキシル基であ る化合物おょぴ R 21が水素原子であり、 かつ、 R22が、 水素原子である化合物を 除く。
本発明化合物中、 代表的化合物としては、 たとえば、 表 I一 1に示す化合物が 挙げられる。 表中、 B nは、 ベンジル基を； 一は、 結合手を表す。
Y
NH2
表 I一
R1 R2 R3 R4 R5 R6 A n Y
Figure imgf000015_0001
U n u u ML]
Π Π n u
Figure imgf000015_0002
u Π μ πι Π Π u
c c
Ό-Γ u Π u π Π Un u l\!n o— pi u π π Π Jun u r\
Figure imgf000015_0003
1 Π4 Π Π Un Π Π U U U
u Π u Π Π Un c r r
Π Γ U U
Figure imgf000015_0004
Π Π Π Un Γ Π O 0 O
U Π Π Π Un Π O 0 O
b-r Π Π Π Π o 0 O
c c
o-r Π π LI r
Π Π Π U u r
U
Figure imgf000015_0005
H H Η OH H OH 0 1 0
6-F H[OP(0)OH]3 Η OH H OH 0 0 0
H H[OP(0)OH]3 Η OH H OH O 0 0
6-F [CH2=CHCH20]P(0) Η OH H OH 0 0 0
H [CH2=CHCH20]P(0) Η OH H OH 0 0 0 また、 本発明化合物の代表的中間体としては、'たとえば、 以下の表 II一 :！〜 5 に記載の化合物が挙げられる。 表中、 E tは、 ェチル基を； A cは、 ァセチル基 を； P hは、 フヱニル基を； B zは、 ベンゾィル基を； t B uは、 tert-プチル基 を； OP h (p— OH) は、 パラヒ ドロキシフエニルォキシ基を； C6H7〇は、 2—メチルー 3—ォキソー 1ーシク口ペンテン一 1一ィル基を示す。 表 II一
R'
Figure imgf000016_0001
表 Π— 2
R:
CHO H
CHO OH
CHO OCH3
CHO NHZ
CHO F
Figure imgf000016_0002
COOH OH
Figure imgf000016_0003
COOH N02
COOH 表 II— 3
COOCH3 H
COOCH3 OH
COOCH3 OCH3
COOCH3 NH2
COOCH3
COOCH3 N02
COOEt H
COOEt OH
COOEt OCH3
CN H
CN OH
Figure imgf000017_0001
CN SOPh
CN S02Ph
CN OS02CH3
CN OC6H70
COCI OH
Figure imgf000017_0002
表 Π—4
R 2 1 R 2 2
COIMHAC 1
Π
COIMHAC 1
OCH3
COIMHAC Ml 1
COIMHAC CI
UUIMnAC Γ
し UIMHAC IMU2
しリ INI MAC
MUD" Uし M3
UUIMMbZ
CONHBz
Figure imgf000018_0001
CONHBz F
COIMHBz N02
CONHBz N3
CONHC(0)tBu NH2
COIMHC(0)tBu CI
CONHC(0)tBu F
CONHC(0)tBu N02
CONHC(0)tBu N3 表 II— - 5
2 1 K 2 2
Figure imgf000018_0002
つぎに、 本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、 たとえば、 つぎに示す製造法 I— 1 4のルートにしたがって 合成することができる。
[製造法 I一 1 ]
Figure imgf000019_0001
「式中、 R R3、 R4、 R5、 R6、 A、 Yおよび nは、 前記と同様の意味を； R8は低級アルキル基を； Z1は、 水素原子もしくはヒ ドロキシル基の保護基を ； Z2、 Z3、 Z 4および Z 5は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ァ ジド基、保護されているヒ ドロキシル基もしくはアミノ基または Z 3および Z 5が 一緒になつて結合手を示す。」
(a) 一般式 [l a] の化合物またはその塩は、 一般式 [2 a] の化合物また はその塩を脱保護反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよぴキシレンなどの芳香 族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレンダリ コーノレジェチノレエ一テルおょぴジメチ.ルセ口ソルブなどのエーテル類； ァセ トニ トリルなどの二トリル類； Ν,Ν—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；メタノ 一ノレ、 エタノールおよびプロパノーノレなどのァノレコール類； ジメチルスルホキシ ドなどのスルホキシド類並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二 種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる脱保護剤は、 ヒ ドロキシル基、 ァミノ基およびリン酸基 の脱保護に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、 好ましくは、 ナトリウ ムメ トキシド、 水素ガス、 アンモニアガス、 アンモニア水、 プチルァミンなどの 塩基類、 ギ酸、 酢酸水溶液、 トリフルォロ酢酸水溶液および塩酸などの酸類、 テ トラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0 ) などのパラジウム触媒おょぴ トリフ ニルホスフィンなどのホスフィン類が挙げられ、 これらは組合せて使用 しても、 反応系内で製造してもよい。 脱保護剤の使用量は、 一般式 [ 2 a ] の化 合物またはその塩に対して、 それぞれ、 0.01倍モル以上であればよいが、 溶媒と して使用してもよい。 ' この脱保護反応は、 通常、 一 50〜170。C、 好ましくは、 一 20〜100°Cで、 1分〜 100時間、 好ましくは、 5分〜 50時間実施すればよい
( b ) 一般式 [ 1 a ] において Yが酸素原子である化合物は、 化合物またはそ の塩は、 一般式 [ 2 b ]の化合物またはその塩を触媒の存在下あるいは不存在下、 カルボン酸エステルのアンモノリシス反応に付すことによって得ることができる。 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレンダリ コールジェチノレエーテルおょぴジメチノレセロソノレブなどのエーテル類；ァセトニ トリルなどの二トリル類； Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ドおよび Ν, Ν—ジメチル ァセトアミ ドなどのアミ ド類； メタノール、 ェタノールぉよびプロパノ一ルなど のアルコール類：ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びに水などが挙 げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反応 は、 芳香族カルボン酸エステルのアンモノリシス反応に通常、 使用される試薬お よび条件で実施すればよいが、 好ましくは、 アンモニアガス、 液体アンモニアま たはアンモニア水を使用すればよく、 これらの使用量は、 一般式 [ 2 b ] の化合 物またはその塩に対して、 それぞれ、 0.5倍モル以上であればよい。 また、 これ らの試薬は、 溶媒として使用してもよい。 この反応に必要に応じて使用される触 媒としては、 塩化アンモニゥムなどの酸アンモニゥム塩；ナトリゥムメ トキシド およびプチルリチウムなどの塩基；並ぴにナトリゥムアミ ドなどのアル力リ金属 アミ ドが挙げられ、 触媒の使用量ほ、 一般式 [ 2 b ] の化合物またはその塩に対 して、 0.01〜： 100倍モル、 好ましくは、 0.01〜20倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 100〜250°C、 好ましくは、 _ 78〜100°Cで、 1分〜 72時 間、 好ましくは、 30分〜 50時間実施すればよ！/'
[製造法 I一 2]
-
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
「式中、 R R3 R4 R5 R6 R8 Z2 Z3 Z Z5 A nおよび Yは、 前記と同様の意味を； R9は、保護されてもよい一リン酸基おょぴーリン酸 塩化物を； R12は、 保護されてもよい二リン酸または三リン酸基を示す。」
(a) —般式 [2 c] の化合物またはその塩は、 一般式 [2 b] の化合物また はその塩を酸触媒または塩基の存在下あるいは不存在下、 試薬を用いて保護する ことにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよぴキシレンなどの芳香 族炭化水素類；ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレンダリ コールジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；ァセトニ トリルなどの二トリル類； N，N—ジメチルァセトアミ ドなどのァミ ド類；メタノ ール、 エタノールおよぴプロパノールなどのアルコール類； ジメチルスルホキシ ドなどのスルホキシド類；ァセトンなどのケトン類並びに水などが挙げられ、 こ れらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる試薬は、 ヒ ドロキシル基おょぴァミノ基の保護に一般的 に用いられる試薬を使用すればよいが、好ましくは、 2 , 2—ジメ トキシプロパン、 塩化ァセチルまたは塩化べンゾィルが挙げられ、 これらは反応系内で製造しても よい。 その使用量は、 一般式 [ 2 b ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以 上、 好ましくは、 1.0〜： 10倍モルであればよい。
この反応で用いられる酸触媒または塩基としては、 たとえば、 パラトルエンス ルホン酸およびトリェチルァミンなどが挙げられ、 その使用量は、一般式 [ 2 b ] の化合物またはその塩に対して、 それぞれ、 0.01〜： 10倍モル、 好ましくは、 0.05 〜 10倍モルであればよい。.
この反応は、 通常、 一50〜： 170°C、 好ましくは、 0〜： 150°Cで、 1分〜 24時間、 好ましくは、 5分〜 10時間実施すればよい。
( b ) —般式 [ 2 d ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 c ] の化合物また はその塩を、 たとえば、 第 4版実験化学講座、 第 22卷、 第 313〜438頁 （社団法 人 日本化学会編 1992年） に記載の方法に準じて、 （1 ) 添加剤の存在下あるい は不存在下、 リン酸化剤と反応させることにより、 または、 （2 )添加剤の存在下 あるいは不存在下、 亜リン酸化剤と反応した後に、 酸化剤と反応することにより 得ることができる。
( 1 ) の方法において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を 及ぼさないものであれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンお よぴキシレンなどの芳香族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニ ソール、 ジエチレングリコールジェチノレエーテルおょぴジメチノレセロソノレプなど のエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N，N—ジメチルホルムァミ ド および N，N—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；ジメチルスルホキシドなど のスルホキシド類並びにピリジンなどが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二 種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられるリン酸化剤は、 ヒ ドロキシル基のリン酸化に一般的に用 いられる試薬を使用すればよいが、 たとえば、 リン酸ジベンジルなどのリン酸ジ エステノレ類； S , S '―ジフエ二ノレホスホロジチォエート 'モノシク口へキシノレア ンモニゥムなどのリン酸ジチォエステル類；塩化ホスホリルやクロ口ホスホン酸 ジァリルなどのリン酸塩化物などが挙げられる。 リン酸化剤の使用量は、 一般式
[ 2 c ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上、 好ましくは、 1.0〜5.0倍 モルであればよい。 添加剤としては、 たとえば、 ァゾジカルボン酸ジェチルまた はァゾジカルボン酸ジィソプロピルなどのァゾ化合物、 トリフエニルホスフィン などのホスフィン類、 2 , 4 , 6 _トリイソプロピノレベンゼンスノレホン酸クロリ ド などのアレンスルホン酸塩化物およびピリジンや tert—プチルマグネシゥムクロ リ ドなどの塩基類などが挙げられ、 これらは組み合せて使用してもよい。 添加剤 の使用量は、 一般式 [ 2 c ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であれ ばよく、 好ましくは、 1.0〜5.0倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 50〜： 170°C、 好ましくは、 0〜： 100°Cで、 1分〜 72時間、 好ましくは、 5分〜 24時間実施ザればよい。
( 2 ) の方法において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を 及ぼさないものであれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンお よぴキシレンなどの芳香族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニ ソール、 ジエチレングリコールジェチルエーテルおょぴジメチルセ口ソルブなど のエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； Ν, Ν—ジメチルホルムァミ ド および Ν , Ν—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；ジメチルスルホキシド ど のスルホキシド類並びにピリジンなどが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二 種以上混合して使用してもよい。 この反応で用いられる亜リン酸化剤は、 ヒ ドロキシル基の亜リン酸化に一般的 に用いられる試薬を使用すればよいが、 たとえば、 ジァリルジイソプロピルホス ホロアミダイ トなどのホスホロアミダイ ト類およぴジァリルホスホロク口リダイ トなどの亜リン酸塩化物が挙げられる。 亜リン酸化剤の使用量は、一般式 [2 c] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上、 好ましくは、 1.0〜3.0倍モルであ ればよい。 添加剤としては、 たとえば、 1 H—テトラゾールなどのテトラゾール 系化合物およびピリジンゃコリジンなどの塩基類などが挙げられ、 これらは組み 合せて使用してもよい。 添加剤の使用量は、 一般式 [2 c] の化合物またはその 塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1.0〜5.0倍モルであればよ い。
この反応で用いられる酸化剤としては、 たとえば、 メタクロ口過安息香酸、 te rt一プチルヒ ドロペルォキシドなどの過酸化物およぴョゥ素などのハロゲン化合 物が挙げられる。 酸化剤の使用量は、 一般式 [2 c] の化合物またはその塩に対 して、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1.0〜5:0倍モルであればよレ、。 この反応は、 通常、 一 78〜： 100°C、 好ましくは、 一 50〜50°Cで、 1分〜 24時間、 好ましくは、 5分〜 6時間実施すればよい。 '
(c) 一般式 [l b] の化合物またはその塩は、 一般式 [2 d] の化合物また はその塩を用いて、 製造法 1— 1 (b) の方法に従って反応させることにより得 ることができる。
(d) 一般式 [1 c] の化合物またはその塩は、 一般式 [l b] の化合物また はその塩を用いて、 製造法 I一 1 (a) の方法に従って反応させることにより得 ることができる。
(e) —般式 [l b] の化合物またはその塩は、 一般式 [I d] の化合物また はその塩を用いて、 製造法 I一 2 (b) の方法に従って反応させることにより得 ることができる。
( f ) 一般式 [1 e] の化合物またはその塩は、 一般式 [1 c] の化合物また はその塩を、 たとえば、 ケミカル ' レビュー （Cliem.Iev.)、 第 100卷、 第 2047 〜2059頁 （2000年） の方法に準じて、 縮合剤の存在下あるいは不存在下、 リン 酸化剤と反応させることにより得ることができる。 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよぴキシレンなどの芳香 族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレングリ コーノレジェチノレエーテノレおよびジメチルセロソノレブなどのエーテル類； ァセトニ トリルなどの二トリル類； N，N—ジメチルホルムアミ ドおよび N，N—ジメチル ァセトアミ ドなどのアミ ド類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並び にピリジンなどが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し てもよい。
この反応で用いられるリン酸化剤は、 一リン酸基のリン酸化に一般的に用いら れる試薬を使用すればよいが、 たとえば、 トリ n—プチルアンモニゥムホスフエ ートゃトリ n—プチルアンモニゥムピロホスフエ一トなどのリン酸塩類が挙げら れ、 これらは系内で合成してもよい。 リン酸化剤の使用量は、 一般式 [ l c ] の 化合物またはその塩に対して、 等モル以上、 好ましくは、 1.0〜： 10倍モルであれ ばよレ、。 縮合剤としては、 ，たとえば、 N，N—カルボ-ルジイミダゾ一ル、 N—メ チルイミダゾーノレなどのィミダゾ一/レ類、 モノレホリン、 ジィソプロピ/レアミンな どのアミン類が挙げられ、 これらは組み合せて使用してもよい。 縮合剤の使用量 は、 一般式 [ 1 c ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1.0〜5.0倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 50〜100°C、 好ましくは、 0〜50°Cで、 1分〜 72時間、 好ましくは、 5分〜 24時間実施すればよい。
'[製造法 I一 3 ]
Figure imgf000026_0001
「式中、 R R8、 A、 n、 Z Z 2、 Z3、 Z4および Z5は、 前記と同様の意 味を； Y1は、 酸素原子または NH基を； R1 Qは、 ハロゲン原子、 カルボニルォ キシ基またはスルホ二ルォキシ基を示す。」
(a) 一般式 [2 a] の化合物またはその塩は、 一般式 [3 a] の化合物また はその塩を （1) 通常、 利用されるシリル化法により、 添加剤の存在下あるいは 非存在下、 一般式 [3 b] の化合物またはその塩に誘導した後、 （2) —般式 [4 a] の化合物またはその塩と、 ルイス酸の存在下あるいは不存在下、 反応を行う ことにより得ることができる。
これらの反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであ れば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの 芳香族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレン グリコールジェチルエーテルおょぴジメチルセ口ソルブなどのエーテル-類；ァセ トニトリルなどの二トリル類； N，N—ジメチルホルムァミ ドおよび Ν,Ν—ジメ チルァセトアミ ドなどのァミ ド類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド 類；塩化メチレン、 クロロホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水 素類が挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
(1) の反応において反応に用いられるシリル化剤は、 カルボニル基のシリル ェノールエーテル化に一般的に使用されるシリル化剤であればよく、 たとえば、 1,1,1,3,3,3一へキサメチルジシラザン、 Ν,Ο—ビス （トリメチルシリル） ァ セトアミ ドおよび塩化トリメチルシリルなどが挙げられる。 その使用量は、 一般 式 [3 a] の化合物またはその塩に対して、 それぞれ、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1.0〜： 10.0倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤は、 たとえば、 硫酸アンモニゥムな どが挙げられる。 その使用量は、 一般式 [3 a] の化合物またはその塩に対して、 それぞれ、 0.01〜； 10.0倍モルであればよく、 好ましくは、 0.05〜5.0倍モルであ ればよい。 .
この反応は、 通常、 0〜200°C、 好ましくは、 0〜： 150°Cで、 5分〜 24時間、 好 ましくは、 5分〜 12時間実施すればよい。
(2) の反応において使用される一般式 [4 a] の化合物またはその塩の使用 量は、 一般式 [3 a] の化合物またはその塩に対して、 0.5〜： 10倍モルであれば よく、 好ましくは、 0.5〜5倍モルである。
この反応で必要に応じて使用されるルイス酸としては、 たとえば、 トリメチル シリルトリフルォロメタンスルホン酸、 塩化スズ （IV)、 塩化チタン （IV) およ び塩化亜鉛などが挙げられ、 その使用量は、 一般式 [3 a〕 の化合物またはその 塩に対して、 それぞれ、 0.5モル以上であればよく、 好ましくは、 0.5〜10倍モル であればよい。
この反応は、 通常、 0〜： 100°C、 好ましくは、 0〜50°Cで、 1分〜 72時間、 好ま しくは、 5分〜 24時間実施すればよい。
(b) —般式 [2 a] の化合物またはその塩は、 一般式 [3 a] の化合物また はその塩を添加剤の存在下あるいは非存在下、 脱酸剤として塩基を用いて、 一般 式 [4 b] の化合物またはその塩と反応させることにより得ることができる。 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類；塩化メチレン、 クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレング リコールジェチルエーテノレおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテノレ類；ァセト 二トリルなどの二トリル類； N，N—ジメチルホルムアミ ドおよび Ν , Ν—ジメチ ルァセトアミ ドなどのアミ ド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシ ド類などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ い。
この反応で使用される塩基としては、 たとえば、 トリェチルァミン、 カリウム- tert-プトキシド、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウムおよび水素化ナ トリウムなどの、 無機または有機塩基が挙げられる。 この反応で使用される一般 式 [ 4 b ] の化合物またはその塩の使用量は、 一般式 [ 3 a ] の化合物またはそ の塩に対して 0.1〜 5倍モルであればよく、 好ましくは、 0.2〜2倍モルであれば よい。 この反応で使用される塩基の使用量は、 一般式 [ 3 a ] の化合物またはそ の塩に対して、 0.：!〜 10倍モルであればよく、 好ましくは、 0.2〜10倍モルであれ ばよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤としては、 たとえば、 テトラキスト リフエニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒；並びにトリフエニルホ スフィンなどのホスフィン類および 1 8—クラゥン一 6—エーテルなどのポリェ 一テル類などが挙げられる。 添加剤の使用量は、 一般式 [ 3 a ] の化合物または その塩に対して、 0.01〜： 10倍モル、 好ましくは、 0.03〜5.0倍モルであればよい。 この反応は、 通常、 _ 50〜； 170°C、 好ましくは、 0〜： 120°Cで、 1分〜 72時間、 好ましくは、 5分〜 24時間実施すればよい。
[製造法 I 一 4 ]
Figure imgf000028_0001
「式中、 R A、 n、 Z Z 2、 Z 3、 Z 4および Z 5は、 前記と同様の意味を示 す。」
一般式 [ 2 g ] の化合物またはその塩は、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14 卷、 第 1819〜1831頁 （社団法人 日本化学会編 1978年） に記載の方法に準じて. 一般式 [2 f ] の化合物またはその塩を塩基の存在下あるいは非存在下、 チオン 化剤と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類；塩化メチレン、 クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレング リコーノレジェチノレエーテノレおょぴジメチノレセロソ /レブなどのエーテノレ類； Ν,Ν— ジメチルホルムアミ ドおよび Ν,Ν—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；並び にジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 これらの溶媒を 一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるチオン化剤としては、 酸アミ ドのチオン化に一般的に用 いられる試薬を用いればよいが、 たとえば、 硫化水素ガス、 五硫化二りん、 ロー ソン試薬などが挙げられる。 この反応で使用されるチオン化剤の使用量は、 一般 式 [2 ί ] の化合物またはその塩に対して、 0.1〜； 10倍モルであればよく、 好ま しくは、 0.2〜5.0倍モルであればよレヽ。
この反応で使用される塩基としては、 たとえば、 アンモニア、 トリェチルアミ ン、 モルホリン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンなどの塩基が挙げられ る。 この反応で使用される塩基の使用量は、 一般式 [2 f ] の化合物またはその 塩に対して、 0.01倍モル以上であればよいが、 溶媒として用いてもよい。
この反応は、 通常、 一 50〜： 170°C、 好ましくは、 0〜： 120°Cで、 1分〜 24時間、 好ましくは、 5分〜 6時間実施すればよい。
つぎに、本発明化合物を製造するための原料の一般式 [2 a]、 [2 b]、 [3 a '] および [3 j ] の化合物またはその塩の製造法について説明する。
一般式 [23〕、 [21)]、 [3 3 '] ぉょぴ [3 ^ ] の化合物は、 自体公知の方法 またはそれらを適宜組み合わせることによって、 例えば、 以下に示す製造法 I一 Aによって製造できる。
[製造法 I一 A] 3
Figure imgf000030_0001
「式中、 R R 3、 R4、 R 5、 R 6、 R8、 A、 n、 Z Z Z 3、 Z 4、 Z 5お よび R 1 Qは、 前記と同様の意味を示す。」
( a ) —般式 [ 2 e ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 3 c ] の化合物また はその塩を製造法 1 — 3 ( a ) の方法に従って、 一般式 [ 4 a ] の化合物または その塩と反応させることにより得ることができる。
( b ) —般式 [ 2 e ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 3 c ] の化合物また はその塩を製造法 1 — 3 ( b ) の方法に従って一般式 [4 b ] の化合物またはそ の塩と反応させることにより得ることができる。
( c ) 一般式 [ 2 b ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 e ] の化合物また はその塩を製造法 1 — 1 ( a ) の方法に従って反応させることにより ることが できる。
また、 上記の反応の原料である一般式 [ 3 c ] の化合物またはその塩は、 たと えば、 ジャーナル ·ォブ ·へテ口サイクリック 'ケミストリー （J.Heterocyclic Chem.) 第 34卷、 第 1号、 第 27 32頁 （1997年） またはジャーナル .ォブ . メデイシナル 'ケミストリー （J.Med.Chem.) 第 12卷、 第 2号、 第 285 287 頁 （1969年）；一般式 [4 a] の化合物またはその塩は、 たとえば、 ジャーナル · ォプ ·メディシナル 'ケミストリー （J.Med.Chem.) 第 28卷、 第 7号、 第 904 910頁 （1985年） ；一般式 [4 b] の化合物またはその塩は、 ジャーナル 'ォ ブ 'ケミカル ' ソサイエティ 'パーキン ' トランジシヨン ' 1 (J.Chem.So PE RKIN TRANS.1) 第 2419 2425頁 （1992年）、 ジャーナル.ォプ ·メディシナ ル .ケミストリー （J.Med.Chem.) 第 36卷、 第 14号、 第 2033 2040頁 （199 3年） またはバイォオーガ二ック 'アンド 'メディシナル 'ケミストリー ' レタ ーズ (Bio.Med.Chem丄 ett.) 第 6卷、 第 13号、 第 1457 1460頁 （1996年） に 記載の方法にしたがって、 製造することができる。
[製造法 I一 B]
COOR OR11
Figure imgf000031_0001
ァミド化 アミド化
Figure imgf000031_0002
「式中、 R8は、 前記と同様の意味を； Rl aは、 ハロゲン原子を； R11は、 ヒ ド 口キシル基の保護基を； Xは、 フッ素原子を除くハロゲン原子を示す。」
(a) 一般式 [3 f ] の化合物またはその塩は、 一般式 [3 e] の化合物また はその塩をジァゾ化剤およびアルコールを用いて反応させることによって得るこ とができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば よく、 たとえば、 硫酸、 塩酸おょぴ硝酸などの無機酸；ジォキサン、 テトラヒ ド 口フラン、 ァニソ ノレ、 ジエチレングリコーノレジェチノレエーテノレおよびジメチノレ セロソノレブなどのエーテノレ類； ジクロロメタン、 クロ口ホノレムおよぴジクロロェ タンなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルなどの二トリル類； Ν, Ν—ジ メチルホルムアミ ド、 Ν—メチル _ 2—ピロリ ドンなどのアミ ド類； ジメチルス ルホキシ.ドなどのスルホキシド類； トリェチルァミン、 Ν , Ν—ジメチルァニリン、 ピリジン一 Ν—ォキシドなどのアミン類およびそのォキシド類； ァセトンなどの ケトン類； メタノールおよびエタノールなどのアルコール類並びに水などが挙げ られ、 これらの溶媒は混合して使用してもよい。 この反応で使用されるジァゾ化 剤は、 通常、 芳香族ァミノ化合物のジァゾ化反応に使用される試薬であれば特に 限定されないが、 好ましくは、 亜硝酸ナトリゥムなどの亜硝酸アル力リ金属塩類 などが挙げられる。 ジァゾ化剤の使用量は、 一般式 [ 3 e ] の化合物またはその 塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1.0〜5.0倍モル使用すれば よい。
この反応で使用されるアルコールとしては、 たとえば、 メタノールなどが挙げ られる。 アルコールの使用量は、 一般式 [ 3 e ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよいが、 溶媒として使用することもできる。
この反応は、 通常、 一 70〜200°C、 好ましくは、 一 50〜100°Cで 1分〜 24時間、 好ましくは、 30分〜 10時間実施すればよい。
( b ) 一般式 [ 3 g ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 3 f ] の化合物また はその塩を、 たとえば、 文献記載の方法 [テトラへドロン ·レターズ （Teteahedr on Letters) 第 38巻、 第 36号、 第 6367〜6370項 （1997年）] に準じて、 （1 ) 触媒の存在下、 塩基を脱酸剤として用いて、 ィミン類と反応させた後、 （2 ) 添加 剤の存在下、 加水分解することにより、 得ることができる。
( 1 ) の反応において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を 及ぼさないものであれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンお よぴキシレンなどの芳香族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニ ソール、 ジエチレングリコールジェチルエーテルおょぴジメチルセ口ソルブなど のエーテル類などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用 の反応で用いられる触媒は、 たとえば、 酢酸パラジウム （Π) またはトリス (ジベンジリデンアセ トン） ジパラジウムなどのパラジウム触媒およびビス （ 1 , 5—シクロォクタジェン） ニッケル （0) などのニッケル触媒並びに 1 , 1 '一ビス (ジフヱニルホスフイノ）. フエ口センおよび ( s ) 一 （一） 一 2，2 '—ビス （ジ フエニルホスフイノ） _ 1 , 1 '一ビナフチルなどのホスフィン配位子を組み合せ て用いればよく、 その使用量は、 一般式 [ 3 f ] の化合物またはその塩に対して、 0.001〜： 1.0倍モル、 好ましくは、 0.002〜0.5倍モルであればよい。
この反応で用いられる塩基としては、 たとえば、 ナトリウム tert—ブトキシド および炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩が挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 f ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1. 0〜3.0倍モルであればよレヽ。
この反応で用いられるイミン類としては、 たとえば、 ベンゾフエノンィミンな どが挙げられ、 その使用量は、 一般式 [ 3 f ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上、 好ましくは、 1.0〜3.0倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 0〜： 120°C、 好ましくは、 5〜： 100°Cで、 1分〜 48時間、 好 ましくは、 5分〜 24時間実施すればよい。
( 2 ) の反応において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を 及ぼさないものであれば特に限定されないが、 たとえば、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァエソーノレ、 ジエチレングリコールジェチノレエーテノレおよびジメチ ルセ口ソルブなどのエーテル類； メタノールおよぴエタノールなどのアルコール 類並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し てもよい。
この反応で用いられる添加剤としては、 たとえば、 酢酸ナトリウム、 ヒ ドロキ シルァミン塩酸塩およびギ酸ァンモニゥムなどの有機および無機酸塩；塩酸など の無機酸；並びにパラジウム一炭素などのパラジウム触媒などが挙げられ、 これ らは組み合せて用いてもよい。 添加剤の使用量は、 一般式 [ 3 f ] の化合物また はその塩に対して、 0.01〜50倍モル、 好ましくは、 0.1〜20倍モルであればよい。 この反応は、 通常、 0〜120°C、 好ましくは、 5〜100°Cで、 1分〜 48時間、 好 ましくは、 3分〜 24時間実施すればよい。
( c ) 一般式 [ 3 h ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 3 g ] の化合物また はその塩を製造法 I— 1 ( b ) の方法に従って反応させることにより得ることが できる。
) 一般式 [ 3 i ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 3 h ] の化合物また はその塩を、 たとえば、 フッ素化学入門、 第 219〜230頁 （日本学術振興会 - フ ッ素化学第 155委員会編 1997年） に記載の方法に準じて、 酸の存在下、 添加剤 の存在下あるいは不存在下、 アミノ基をジァゾ化剤を用いて脱ァミノ化し、 その 後、 フッ素化反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば よく、 特に限定されないが、 たとえば、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニ ソーノレ、 ジエチレングリコー/レジェチノレエーテノレおよびジメチノレセロソノレプなど のェ一テル類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 およびジクロロェタンなどのハ ロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルなどの二トリル類； Ν , Ν—ジメチルホルム アミ ド、 Ν—メチル一 2—ピロリ ドンなどのアミ ド類； ジメチルスルホキシドな どのスルホキシド類； トリェチルァミン、 Ν，Ν—ジメチルァニリン、 ピリジン、 ピリジン一 Ν—ォキシドなどのアミン類およびそのォキシド類；ァセトンなどの ケトン類、 並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒は混合して使用してもよい。 この反応で使用されるジァゾ化剤は、 芳香族ァミノ化合物のジァゾ化反応に通 常使用される試薬であればよく、 好ましくは、 たとえば、 亜硝酸ナトリウムなど の亜硝酸アルカリ金属塩類が挙げられる。 ジァゾ化剤の使用量は、一般式〔3 h ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1.0〜5. 0倍モル、 さらに好ましくは、 1.0〜： L5倍モルであればよい。
また、 この反応で使用される酸としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであ ればよく、 特に限定されないが、 たとえば、 塩酸、 ホウフッ化水素酸およびフッ 化水素などの酸類；並びにフッ化水素のピリジン溶液などのフッ化水素の塩基溶 液類などが挙げられ、 これらの酸は、 混合して使用してもよい。
この反応で使用される酸の使用量は、 一般式 [ 3 h ] の化合物またはその塩に 対し、 対重量容量比 （mL/g) で 1倍以上、 好ましくは、 1〜50倍であればよい。 この反応で使用される添加剤としては、 たとえば、 ホウフッ化水素酸、 四フッ 化ナトリウムおよびホウフッ化水素酸アンモニゥムなどが挙げられ、 その使用量 は、 一般式 [ 3 h ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1.0〜20.0倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 70〜100°C、 好ましくは、 一 60〜30°Cで 50分〜 24時間、 さらに、 好ましくは、 1時間〜 10時間実施すればよレ、。
( e ) 一般式 [ 3 i ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 3 f ] の化合物また はその塩を製造法 I一 1 ( b ) の方法に従って反応させることにより得ることが できる。
( f ) 一般式 [ 3 a ' ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 3 门 の化合物また はその塩を脱保護剤を用いて反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 水； メタノール、 エタノールおよびプロパノー ルなどのアルコ ル類；エタンチオールおよびチォフエノールなどのチォアルコ ール類；ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチ レン、 クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； ジォキ サン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソ一ノレ、 ジヱチレングリコーノレジェチノレエーテ ルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類； ジメチルスルフィ ドなどのチォ エーテル類；ァセトンおよびメチルェチルケトンなどのケトン類；ァセトニトリ ルなどの二トリル類； Ν , Ν—ジメチルホルムァミ ドおよび Ν，Ν—ジメチルァセ トアミ ドなどのアミ ド類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；硫酸お よぴ塩酸などの無機酸；酢酸およびトリフルォ口酢酸などの力ルボン酸類； トリ フルォロメタンスルホン酸などのスルホン酸類； ピリジンおよびトリエチルァミ ンなどの有機塩基および水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上 混合して使用してもよい。
この反応で用いられる脱保護剤は、 保護された芳香族アルコールの脱保護に一 般的に用いられる試薬を使用すればよく、 好ましくは、 ヨウ化トリメチルシリル などが挙げられ、 それらは、 反応系内で発生させてもよい。脱保護剤の使用量は、 一般式 [ 3 i ] の化合物またはその塩に対して 0.01〜50倍モル、 好ましくは、 0. 1〜30倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 80〜200°C、 好ましくは、 0〜： 160°Cで、 1分〜 48時間、 好ましくは、 5分〜 20時間実施すればよい。
また、 上記の反応の原料である一般式 [ 3 e ] の化合物またはその塩は、 たと えば、 ジャーナル 'ォプ ·ザ ·アメリカン 'ケミカル · ソサイエティ （J.Am.Ch em.Soc.) 第 71巻、 第 2798〜2800頁 （1949年） に記載の方法に準じて、 製造す ることができる。
[製造法 I 一 C ]
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「式中、 R 1は、 前記と同様の意味を； R 1 3は、 低級アルコキシ基もしくはァリ 一ルォキシ基をそれぞれ示す。」
( a ) 一般式 [ 3 k ] の化合物またはその塩は、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14巻、 第 1599〜1602頁 （社団法人 日本化学会編 1978年） に記載の方法に 準じて、 一般式 [ 3 1 ] の化合物またはその塩を酸触媒もしくは塩基の存在下あ るいは非存在下、 アルコール類と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよぴキシレンなどの芳香 族炭化水素類；塩化メチレン、 クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァ-ソール、 ジエチレング リコールジェチルェ一テルおょぴジメチルセ口ソルプなどのエーテル類； N，N— ジメチルホルムアミ ドおよび N，N—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；並び にジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 これらの溶媒を 一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるアルコール類としては、 たとえば、 メタノール、 ェタノ ール、 フエノールなどが挙げられる。 この反応で使用されるアルコール類の使用 量は、 一般式 [ 3 1 ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 また、 溶媒として用いてもよい。 この反応で使用される酸触媒としては、 二トリルのィミダート化に一般的に用 いられる試薬を用いればよいが、 たとえば、 塩化水素などが挙げられる。 この反 応で使用される酸触媒の使用量は、 一般式 [ 3 1〕 の化合物またはその塩に対し て、 0. 1倍モル以上であればよい。
この反応で使用される塩基としては、 たとえば、 ナトリウムメ トキシド、 ナト リゥムェトキシド、 ナトリゥムフエノキシドなどの金属アルコキシド類が挙げら れ、 これらは系内で製造してもよい。 この反応で使用される塩基の使用量は、 一 般式 [ 3 1 ] の化合物またはその塩に対して、 0.01倍モル以上であればよく、 好 ましくは、 1.0〜5.0倍モルであればよレ、。
この反応は、 通常、 一 78〜； 170°C、 好ましくは、 一 40〜120°Cで、 1分〜 72時 間、 好ましくは、 5分〜 24時間実施すればよい。
( b ) —般式 [ 3 j ] の化合物またはその塩は、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 1614〜1617頁 （社団法人 日本化学会編 1978年） に記載の方法に 準じて、 一般式 [ 3 k ] の化合物またはその塩を試薬と反応させることにより得 ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類；塩化メチレン、 クロ口ホルムおょぴジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素類；ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソ一ル、 ジエチレング リコーノレジェチノレエーテノレおよびジメチノレセロソノレブなどのエーテル類； N，N— ジメチルホルムアミ ドおよび Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；並ぴ にジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 これらの溶媒を 一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される試薬としては、 イミダートのアミジン化に一般的に用い られる試薬を用いればよいが、 たとえば、 アンモニアガス、 アンモニア性アルコ ール溶液、 アンモニア水、 塩化アンモニゥムなどの酸アンモニゥム塩が挙げられ る。 この反応で使用される試薬の使用量は、 一般式 [ 3 k ] の化合物またはその 塩に対して、 等モル以上であればよく、 また、 溶媒として用いてもよい。
この反応は、 通常、 一 78〜： 170°C、 好ましくは、 0〜： 120°Cで、 1分〜 72時間、 好ましくは、 5分〜 24時間実施すればよ!/'
[製造法 I一 D]
N CN ハロゲン N. '、丫 CN ヒドロキシル化 人 NH2 N NH2
Figure imgf000038_0001
[3 o] [3 n] [3m]
「式中、 R l aは、 上記と同じ意味を示す。」
(a) —般式 [3 m] の化合物またはその塩は、 一般式 [3 n] の化合物また はその塩を、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 537 538頁 （社団法人 日本化学会編 1977年） に記載の方法に準じて、 添加剤の存在下あるいは不存在 下、 ジァゾ化剤おょぴヒ ドロキシル化剤を用いて反応させることによって得るこ とができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば よく、 たとえば、 硫酸、 塩酸および硝酸などの無機酸； ジォキサン、 テトラヒ ド 口フラン、 ァニソール、 ジエチレングリコーノレジェチルエーテルおよぴジメチル セロソノレブなどの テノレ類； ジクロロメタン、 クロ口ホノレムおよびジクロロェ タンなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルなどの二トリル類； Ν,Ν—ジ メチルホルムアミ ド、 Ν—メチル一 2 _ピロリ ドンなどのアミ ド類；ジメチルス ルホキシドなどのスルホキシド類； トリェチルァミン、 Ν,Ν—ジメチルァニリン、 ピリジン一Ν—ォキシドなどのアミン類およびそのォキシド類；ァセトンなどの ケトン類並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒は混合して使用してもよい。 この反応で使用されるジァゾ化剤は、 通常、 芳香族ァミノ化合物の脱アミノヒ ドロキシル化反応に使用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸アル力リ金属塩類などが挙げられる。 ジァゾ化剤 の使用量は、 一般式 [3 η] の化合物に対して、 等モル以上であればよく、 好ま しくは、 1.0 5.0倍モル、 さらに好ましくは、 1.0 2.0倍モル使用すればよい。 この反応で使用されるヒ ドロキシル化剤としては、 たとえば、 水などが挙げら れる。 ヒ ドロキシル剤の使用量は、 一般式 [3 η] の化合物に対して、 等モル以 上であればよいが、 溶媒として使用することもできる。 この反応で使用される添加剤としては、 たとえば、 硫酸銅などの銅塩類；並ぴ に水酸化ナトリゥムおよび炭酸ナトリゥムなどの無機塩基類などが挙げられ、 そ の使用量は、 一般式 [ 3 n ] の化合物に対して、 0.01〜： 100倍モルであればよく、 好ましくは、 0.：！〜 50倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 _ 70〜200°C、 好ましくは、 一 50〜100°Cで 1分〜 24時間、 好ましくは、 30分〜 10時間実施すればよい。
( b ) 一般式 [ 3 n ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 3 o ] の化合物また はその塩を、 具体的には、 たとえば、 （1 ) フッ素の化学、 第 28〜37頁 （講談社 サェンティフィック編 1993年） に記載の方法に準じて、 添加剤の存在下あるい は不存在下、 求電子的フッ素化剤と反応させる方法、 または、 （2 ) たとえば、 新 実験化学講座、 第 14卷、 第 354〜360頁 （社団法人 日本化学会編 1977年） に 記載の方法に準じて、 添加剤の存在下あるいは不存在下ハロゲン化剤と反応させ ることにより得ることができる。
( 1 ) の方法において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を 及ぼさないものであれば特に限定されないが、 たとえば、 塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 フルォロ トリクロ口メタンおよび 1 , 1 , 2— トリクロ口 トリフルォロェ タンなどのハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジ エチレングリコ一/レジェチノレエーテノレおょぴジメチノレセロソノレブなどのエーテノレ 類； メタノ一ルなどのアルコール類；ァセトニトリルなどの二トリル類；酢酸、 ギ酸およびトリフルォロ酢酸などの有機酸； フッ化水素酸および硫酸などの無機 酸並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し てもよい。
この反応で使用される求電子的フッ素化剤は、 炭素一炭素多重結合へのフッ素 原子の付加反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、 たとえば、 フッ素ガス、 トリフルォロメチルハイポフルオライ ト、 ァセチルハイ ポフルオラィ ト、 二フッ化キセノン、 フッ化過クロリル、 硫酸セシウムフルオラ イ ト、 N—フスレオ口ピリジニゥムトリフラート、 N—フルオロー N—ァノレキノレア レーンスルホンァミ ド、 N—フノレオ口サッカリンスルタム、 N—フノレオ口ビス （ト リフノレオロメタンス^"ホン） イ ミ ド、 N—フノレオ口ビス （ベンゼンスノレホン） ィ ミ ドおよび N—フルオロー 0—ベンゼンジスルホンイミ ドが挙げられ、 さらに好 ましくは、フッ素ガスが挙げられる。求電子的フッ素化剤の使用量は、一般式 [ 3 o ] の化合物またはその塩に対して、 0.05〜50倍モル、 好ましくは、 0.1〜20倍 モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤は、 求電子的フッ素化反応に通常使 用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 三フッ化ホ ゥ素およびフッ化水素酸な,どの酸触媒； トリエチルァミンおよびフッ化ナトリゥ ムなどの有機おょぴ無機塩基；塩素、 臭素おょぴョゥ素などのハロゲンが挙げら れ、 これらを一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反応で用いられ る添加剤の使用量は、 一般式 [ 3。] の化合物またはその塩に対して、 それぞれ、 0.01〜10倍モル、 好ましくは、 0.1〜10倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 — 80〜170°C、 好ましくは、 一 80〜： 100°Cで、 1分〜 72時 間、 好ましくは、 5分〜 48時間実施すればよい。
( 2 ) の方法において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を 及ぼさないものであれば特に限定されないが、.たとえば、 塩化メチレン、 クロ口 ホノレム、 フノレオ口 トリクロ口メタンおよぴ 1 , 1，2— トリクロ口 トリフノレ才ロェ タンなどのハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロ.フラン、 ジ エチレングリコ一/レジェチノレエ一テノレおょぴジメチノレセロソ /レブなどのエーテ.ル 類； メタノールなどのアルコール類；ァセトニトリルなどの二トリル類；酢酸、 ギ酸およびトリフルォロ酢酸などの有機酸；硫酸などの無機酸並びに水などが挙 げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるハロゲン化化剤は、 芳香族化合物のハ口ゲン化反応に通 常使用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 臭素、 塩素、 塩化スルフリル、 N—ブロモスクシミ ド、 N—クロルスクシミ ドなどが挙 げられる。 ハロゲン化剤の使用量は、 一般式 [ 3 o ] の化合物またはその塩に対 して、 0.05〜50倍モル、 好ましくは、 0.1〜20倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤は、 芳香族化合物のハロゲン化反応 に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 臭 ィ匕ナトリウム、 四酢酸鉛、 塩化チタン （IV)、 塩化アルミニウム、 硫酸銀などが 挙げられ、 これらを一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反応で用 いられる添加剤の使用量は、 一般式 [ 3 ο ] の化合物またはその塩に対して、 そ れぞれ、 0.01〜： 10倍モル、 好ましくは、 0.1〜： 10倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 80〜170°C、 好ましくは、 一 80〜100°Cで、 1分〜 72時 間、 好ましくは、 5分〜 48時間実施すればよい。
上記に説明した製造法において、 各化合物は、 それらの塩を使用することがで き、 それらの塩としては、 一般式 [ 1 ] の化合物の塩として説明したと同様のも のが挙げられる。 これらの反応は、 必要に応じ、 たとえば、 窒素ガスなどの不活 性ガス雰囲気下で実施すればよい。 このようにして得られた一般式 [ 1 ] の化合 物はまたはそれらの塩は、 たとえば、 酸化、 還元、 転位、 置換、 ハロゲン化、 脱 水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、 または、 それら の反応を適宜組合わせることによって他の一般式 [ 1 ] の化合物またはその塩に 誘導することができる。
また、 上記した製造法における化合物において、 たとえば、 光学異性体、 幾何 異性体および互変異性体などの異性体が存在する場合、 これらの異性体も使用す ることができ、 また、 溶媒和物、 水和物おょぴ種々の形状の結晶も使用すること ができる。 また、 反応終了後、 反応目的物は単離せずに、 そのまま、 つぎの反応 に用いてもよい。
また、 上記した製造法における化合物において、 アミノ基、 ヒ ドロキシル基ま たはカルボキシル基を有する化合物は、 予めこれらの基を通常の保護基で保護し ておき、 反応後、 自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。 一般式 [ 1 ] の化合物またはその塩は、 抽出、 晶出および Zまたはカラムクロ マトグラフィーなどの常法に従って単離精製すまたは再結晶することができる。 本発明化合物は、 賦形剤、 結合剤、 崩壌剤、 崩壊抑制剤、 固結 ·付着防止剤、 滑沢剤、 吸収 ·吸着担体、 溶剤、 増量剤、 等張化剤、 溶解補助剤、 乳化剤、 懸濁 化剤、 増粘剤、 被覆剤、 吸収促進剤、 ゲル化 ·凝固促進剤、 光安定化剤、 保存剤、 防湿剤、 乳化 ·懸濁 ·分散安定化剤、 着色防止剤、 脱酸素 ·酸化防止剤、 矯味 - 矯臭剤、 着色剤、 起泡剤、 消泡剤、 無痛化剤、 帯電防止剤、 緩衝 · ρΗ調節剤な どの各種医薬品添加物を配合して、 経口剤 （錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 丸剤、懸濁剤、 乳剤、 液剤、 シロップ剤など）、 注射剤、 坐剤、外用剤 （軟 膏剤、 貼付剤など）、 エアゾール剤などの医薬組成物とすることができる。
上記各種薬剤は、 通常の方法により製剤化される。
錠剤、 散剤、 顆粒剤などの経口用固形製剤は、 例えば、 乳糖、 白糖、 塩化ナト リウム、 プドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結晶セルロース、 無 水第二リン酸カルシウム、 部分アルファ化デンプン、 コーンスターチおよびアル ギン酸などの賦形剤；単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 ポ リ ビニノレアノレコー/レ、 ポリビニノレエーテノレ、 ポリビニノレピロ リ ドン、 力ノレボキシ メチノレセノレロース、 セラック、 メチノレセノレロース、 ェチノレセ /レロース、 ァノレギン 酸ナトリウム、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース、 水おょぴエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、 アル ギン酸、 かんてん末、 デンプン、 架橋ポリビニルピロリ ドン、 架橋カルボキシメ プングリコール酸ナトリ ゥムなどの崩壊剤 ； ステアリルアルコール、 ステアリ ン 酸、 カカオバターおよび水素添加油などの崩壌抑制剤； ケィ酸アルミニウム、 リ ン酸水素カルシウム、 酸化マグネシウム、 タルク、 無水ケィ酸などの固結防止 - 付着防止剤；カルナバロウ、 軽質無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸マグ ネシゥム、 硬化油、 硬化植物油誘導体、 胡麻油、 サラシミツロウ、 酸化チタン、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステア リン酸マグネシウム、 タルク、 リン酸水素カルシウム、 ラウリル硫酸ナトリウム およびポリェチレングリコールなどの滑沢剤；第 4級ァンモニゥム塩、 ラウリル 硫酸ナトリゥム、 尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、 乳糖、 カオリン、 ベントナイ ト、 無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥムおよぴコロイ ド状ケィ酸などの吸収 .吸着担体などの固形製剤化用医薬用添 加物を用い、 常法に従い調製すればよい。
さらに錠剤は、 必要に応じ、 通常の剤皮を施した錠剤、 例えば、 糖衣錠、 ゼラ チン被包錠、 胃溶性被覆錠、 腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠 とすることができる。
カプセル剤は、 上記で例示した各種の医薬品と混合し、 硬質ゼラチンカプセル および軟質力プセルなどに充填して調製される。
また、 溶剤、 増量剤、 等張化剤、 溶解補助剤、 乳化剤、 懸濁化剤、 増粘剤など の上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、 常法に従い調製して、 水性または 油性の懸濁液、 溶液、 シ口ップぉよびエリキシル剤とすることもできる。
坐剤は、 例えば、 ポリエチレングリコール、 カカオ脂、 ラノリン、 高級アルコ ール、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセライドおよびウイ テッブゾールなどに適当な吸収促進剤を添加し調製すればよい。
注射剤は、 例えば、 水、 エチルアルコール、 マクロゴール、 プロピレングリコ ール、 クェン酸、 酢酸、 リン酸、 乳酸、 乳酸ナトリウム、 硫酸および水酸化ナト リゥムなどの希釈剤；クェン酸ナトリゥム、 酢酸ナトリゥムおよびリン酸ナトリ ゥムなどの pH調整剤および緩衝剤； ピロ亜硫酸ナトリゥム、 エチレンジァミン 四酢酸、 チォグリコール酸およびチォ乳酸などの安定化剤；食塩、 プドウ糖、 マ ンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナト リゥム、 プロピレンダリコール、 安息香酸ナトリウム、 安息香酸ベンジル、 ゥレ タン、 ェタノールァミン、 グリセリンなどの溶解補助剤；ダルコン酸カルシウム、 クロロブタノール、 ブドウ糖、 ベンジルアルコールなどの無痛化剤；および局所 麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、 常法に従い調製すればよい。 ペース ト、 クリームおよびゲル形態の軟膏剤は、 例えば、 白色ワセリン、 ポリ エチレン、 ノ ラフィン、 グリセリン、 セノレ口一ス誘導体、 ポリエチレングリコー ル、 シリコンおよびベントナイトなどの基剤；パラォキシ安息香酸メチル、 パラ ォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；安定剤；湿 潤剤などの医薬品添加物を用い、 常法により混合、 製剤化すればよい。
貼付剤を製造する場合には、 通常の支持体に上記軟膏、 クリーム、 ゲルまたは ペース トなどを常法により塗布すればよい。 支持体としては、 綿、 スフおょぴ化 学繊維からなる織布または不織布；軟質塩化ビュル、 ポリエチレンおよびポリゥ レタンなどのフィルムまたは発泡体シートが使用できる。
上記医薬組成物の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、 性別その他の条件、 患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明医薬組成物の有効成分の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別、 疾患の形 態、 その他の条件などに応じて適宜選択されるが、 通常成人に対して 1 日 0.；!〜 1 00mg/kgを 1回から数回に分割して投与すればよい。
次に、 本発明の中間体であるフルォロピラジン誘導体またはその塩の製造方法 について説明する。
[製造法 II一 1]
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[25] [24]
「式中、 R21は、 上記と同じ意味を： R22aは、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニト 口基、 保護されたァミノ基または保護されたヒ ドロキシル基または置換されてい てもよいフエニノレス/レファニノレ、 フエニノレス/レフィニノレもしくはフエニノレスノレホ ニル基を； Xは、 フッ素原子を除くハロゲン原子をそれぞれ示す。 ただし、 R21 が水素原子であり、 かつ、 R22 aが、 水素原子である化合物を除く。」
—般式 [24] の化合物またはその塩は、 一般式 [25] の化合物またはその 塩を、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 321〜322頁 （社団法人 日本化 学会編 1977年） に記載の方法に準じて、 添加剤の存在下あるいは不存在下、 フ ッ素化剤と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭 化水素類；テトラヒ ドロフラン、 1,2—ジメ トキシェタンおょぴジエチレングリ コールジメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルおよびべンゾニトリ ルなどの二トリル類； N，N—ジメチルホルムアミ ド、 N，N—ジメチルァセトァ ミ ド、 N—メチルー 2—ピロリ ドンおょぴ 1 ,3—ジメチルー 2—イミダゾリジノ ンなどのァミ ド類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類：スルホランお よびジメチルスルホンなどのスルホン類； コリジンなどの含窒素複素環類などが 挙げられ、 これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で使用されるフッ素化剤としては、 たとえば、 フッ化セシウム、 フッ 化ルビジウム、 フッ化カリウム、 フッ化ナトリウムおよびフッ化リチウムなどの フッ化アルカリ金属類； フッ化カルシウムなどのフッ化アルカリ土類金属； フッ 化亜鉛おょぴフッ化銀などのその他のフッ化金属類； フッ化水素； フッ化テトラ プチルアンモニゥムフロリ ドなどのアンモニゥム塩、 ホスホユウム塩およびそれ らのフッ化水素錯体類などが挙げられ、これらの試薬は混合して使用してもよい。 この反応で使用されるフッ素化剤の使用量は、フッ素化剤の種類により異なる力 S、 一般式 [ 2 5 ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ま しくは、 1.0倍モル〜 20倍モルであればよく、 さらに好ましくは、 1.0〜； 10倍モ ルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤としては、 たとえば、 テトラ n—プ チノレアンモ-ゥムブ口ミ ド、 テ I、ラメチルァンモニゥムクロリ ド、 テトラメチノレ アンモ-ゥムフロリ ドなどの第四級アンモニゥム塩類；テトラフェニルホスホニ ゥムプロミ ドなどの第四級ホスホェゥム塩類； 1 8—クラウン一 6—エーテル、 ポリエチレンダリコールなどのポリエーテル類などが挙げられ、 これらの添加剤 は混合して使用してもよい。 添加剤の使用量は、 添加剤の種類により異なるが、 一般式 [ 2 5 ] の化合物またはその塩に対して 0.01〜2.0倍モルであればよく、 好ましくは、 0.1〜1.0倍モルであればよい。
この反応は、 必要に応じ、 窒素雰囲気下で実施すればよい。 この反応は、 通常、
0〜300°C、 好ましくは、 .20〜200°Cで、 10分〜 24時間実施すればよい。
また、 上記の反応の原料である一般式 [ 2 5 ] の化合物またはその塩は、 自体 公知の方法、 たとえば、 文献記載の方法 [ジャーナル ·ォプ · メディシナル ·ケ ミストリー （J.Med.Chem.)、 第 27卷、第 1634〜1639頁 （1984年）] または [ァ クタ ·ポロ一二ァ · フアルマシューティカ （Acta Poloniae Pharmaceutica 第 33卷、 第 153〜161頁 （1976年）] にしたがって、 製造することができる。
[製造法 Π— 2 ] 22b
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[ 2 7 ] [ 2 6 ]
「式中、 R 2 1 aは、 水素原子、 メチル基、 保護されていてもよいヒ ドロキシメチ ル、 アミノメチル、 力ルバモイルもしくはカルボキシル基、 保護されていてもよ いメルカプト基で置換されているメチル基、 ハロゲン化メチル基、 ホルミル基ま たは二トリル基を； R 2 2 bは、 保護されているヒ ドロキシルもしくはアミノ基ま たはハ口ゲン原子をそれぞれ示す。」
一般式 [ 2 6 ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 7 ] の化合物またはその 塩を、 たとえば、 フッ素化学入門、 第 219〜230頁 （3本学術振興会 · フッ素化 学第 155委員会編 1997年） に記載の方法に準じて、 酸の存在下、 添加剤の存在 下あるいは不存在下、 アミノ基をジァゾ化剤を用いて脱ァミノ化し、 その後、 フ ッ素化反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば よく、 特に限定されないが、 たとえば、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニ ソーノレ、 ジエチレングリコーノレジェチノレエーテノレおよびジメチノレセロソノレプなど のエーテノレ類； ジクロロメタン、 クロロホノレム、 およぴジクロロェタンなどのハ ロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルなどの二トリル類； Ν, Ν—ジメチルホルム アミ ド、 Ν—メチル一 2 _ピロリ ドンなどのアミ ド類； ジメチルスルホキシドな どのスルホキシド類； トリェチルァミン、 Ν，Ν—ジメチルァニリン、 ピリジン、 ピリジン一 Ν—ォキシドなどのァミン類およびそのォキシド類； ァセトンなどの ケトン類、 並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒は混合して使用してもよい。 この反応で使用されるジァゾ化剤は、 芳香族ァミノ化合物のジァゾ化反応に通 常使用される試薬であればよく、 好ましくは、 たとえば、 亜硝酸ナトリウムなど の亜硝酸アルカリ金属塩類が挙げられる。 ジァゾ化剤の使用量は、一般式 [ 2 7 ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1.0〜5. 0倍モル、 さらに好ましくは、 1.0〜 1.5倍モルであればよい。
また、 この反応で使用される酸としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであ ればよく、 特に限定されないが、 たとえば、 塩酸、 ホウフッ化水素酸およぴフッ 化水素などの酸類；並びにフッ化水素のピリジン溶液などのフッ化水素の塩基性 物質との混合溶液などが挙げられ、 これらの酸おょぴ溶液は、 混合して使用して もよい。 また、 これらの酸は、 そのまま溶媒として使用してもよい。
この反応で使用される酸の使用量は、 一般式 [ 2 7 ] の化合物またはその塩に 対し、 対重量容量比 （mL/g) で 1倍以上、 好ましくは、 1〜50倍であればよい。 この反応で使用される添加剤としては、 たとえば、 ホウフッ化水素酸、 四フッ 化ナトリゥムおよびホウフッ化水素酸アンモニゥムなどが挙げられ、 その使用量 は、 一般式 [ 2 7 ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1.0〜20.0倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 70〜： 100°C、 好ましくは、 _60〜30°Cで 30分〜 24時間、 さらに、 好ましくは、 1時間〜 10時間実施すればよい。
[製造法 II一 3 ]
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「式中、 R 2 1 eは、 水素原子、 メチル基、 保護されていてもよいヒ ドロキシメチ ル、 アミノメチル、 力ルバモイルもしくはカルボキシル基、 保護されていてもよ いメルカプト基で置換されているメチル基、 ハロゲン化メチル基、 ホルミル基、 二トリル基またはハロゲン化カルボニル基を； R 2 2 eは、 保護されていてもよい ヒ ドロキシルもしくはアミノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基またはアジド基をそれ ぞれ示す。」
—般式 [ 2 1 ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 8 ] の化合物またはその 塩を、 具体的には、 たとえば、 フッ素の化学、 第 28〜37頁 （講談社サェンティ フィック編 1993年） に記載の方法に準じて、添加剤の存在下あるいは不存在下、 求電子的フッ素化剤と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 フルォロ トリク 口口メタンおょぴ 1 , 1 , 2—トリクロ口 トリフルォロェタンなどのハロゲン化炭 化水素類；ジェチ /レエ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジエチレングリコーノレジェ チルエーテルおよびジメチルセ口ソルプなどのエーテル類； メタノールなどのァ ルコール類； ァセトニトリルなどの二トリル類；酢酸、 ギ酸およびトリフルォロ 酢酸などの有機酸； フッ化水素酸およぴ硫酸などの無機酸並びに水などが挙げら れ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される求電子的フッ素化剤は、 炭素一炭素多重結合へのフッ素 原子の付加反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、 たとえば、 フッ素ガス、 トリフルォロメチルハイポフルオライ ト、 ァセチルハイ ポフルオライ ト、 二フッ化キセノン、 フッ化過クロリル、 硫酸セシウムフルオラ イ ト、 N—フ /レオ口ピリジ-ゥム トリフラート、 N—フルオロー N—ァノレキノレア レーンスノレホンァミ ド、 N—フノレ才ロサッカリンス/レタム、 N—フノレオ口ビス （ト リフ /レオロメタンスノレホン） イミ ド、 N—フ/レオ口ビス （ベンゼンスノレホン） ィ ミ ドおよび N—フルオロー 0—ベンゼンジスルホンイミ ドが挙げられ、 さらに好 ましくは、フッ素ガスが挙げられる。求電子的フッ素化剤の使用量は、一般式 [ 2 8 ] の化合物またはその塩に対して、 0.05〜50倍モル、 好ましくは、 0.1〜20倍 モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤は、 求電子的フッ素化反応に通常使 用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 三フッ化ホ ゥ素およびフッ化水素酸などの酸触媒； トリェチルァミンおよぴフッ化ナトリウ ムなどの有機おょぴ無機塩基；塩素、 臭素おょぴョゥ素などのハロゲンが挙げら れ、 これらを一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反応で用いられ る添加剤の使用量は、 一般式 [ 2 8 ] の化合物またはその塩に対して、 それぞれ、 0.01〜： 10倍モル、 好ましくは、 0.1〜； 10倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 80〜170°C、 好ましくは、 一 80〜： 100°Cで、 1分〜 72時 間、 好ましくは、 5分〜 48時間実施すればよい。
また、 上記の反応の原料である一般式 [ 2 8 ] の化合物またはその塩は、 自体 公知の方法、 たとえば、 特開昭 53— 119882号記載の方法にしたがって、 製造す ることができる。
[製造法 II一 4 Ί
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[2.1 c]
「式中、 R21は、 上記と同じ意味を； R22cは、 ハロゲン原子を； R22 iは保護 されたアミノ基をそれぞれ示す。」
(4- 1)
一般式 [2'1 d] の化合物またはその塩は、 一般式 [21 a] の化合物または その塩を、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 1333〜1335頁 （社団法人 日本化学会編 1978年） に記載の方法に準じて、触媒の存在下あるいは不存在下、 還元剤を用いて反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレングリ コールジェチルエーテ /レおよびジメチルセ口ソルプなどのエーテル類；ァセトン などのケトン類； Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ドおよび Ν,Ν—ジメチルァセトァ ミ ドなどのアミ ド類； メタノール、 エタノールおよびプロパノールなどのアルコ ル類；酢酸などの有機酸；ヒ ドラジンなどのァミン類並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反応で使用される還元剤は、 芳香族ニトロ化合物の二トロ基の還元に通常 使用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 ナトリウ ムアミ ド、 リチウムアミ ド、 亜鉛、 アルミニウム一ニッケル、 スズ、 塩化スズ （I 1)、 鉄、 水素化ホウ素ナトリウム、 シクロへキセン、 水素ガスなどが挙げられる。 '還元剤の使用量は、 一般式 [ 2 1 a ] の化合物またはその塩に対して、 0.01〜10 0倍、 好ましくは、 0.01〜30倍モルであればよい。
また、 この反応で必要に応じて使用される触媒としては、 たとえば、 塩酸およ び硫酸などの無機酸；塩化ニッケル （Π) および塩化スズ （II)' などのルイス酸 並びにビス （ァセチルァセトナト） 銅 （II) などの金属塩；パラジウム一炭素お よび鉛被毒化パラジウム一炭酸カルシウムなどのパラジゥム触媒； ロジウム ； ラ ネーニッケル並びに酸化白金 （IV) などが挙げられる。 パラジウム触媒おょぴラ ネーニッケルの使用量は、 重量比で、 一般式 [ 2 1 a ] の化合物またはその塩に 対して、 0.01〜： 100倍、 好ましくは、 0ュ〜 10倍であればよい。 パラジウム触媒 およびラネーニッケルを除く触媒の使用量は、 一般式 [ 2 1 a ] の化合物または その塩に対して、 0.01〜： 10倍モル、 好ましくは、 0.01〜5.0倍モルであればよい。 この反応は、 通常、 一 78〜250°C、 好ましくは、 一 50〜150°Cで、 1分〜 72時 間、 好ましくは、 30分〜 24時間実施すればよい。
( 4 - 2 )
一般式 [ 2 1 d ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 1 b ] の化合物または その塩を、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 1336頁 （社団法人 日本化 学会編 1978年） に記载の方法に準じて、 触媒の存在下あるいは不存在下、 還元 剤を用いて反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレングリコールジェチル エーテルおよぴジメチルセ口ソルプなどのエーテル類；ァセトンなどのケトン 類； Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ドおよび Ν,Ν—ジメチルァセトアミ ドなどのァ ミ ド類； メタノール、 エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；酢酸 などの有機酸； ヒ ドラジンなどのアミン類並びに水などが挙げられ、 これらの溶 媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で便用される還元剤は、 芳香族アジド化合物のアジド基の還元に通常 使用される試薬でれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 亜鉛、 塩化 クロム （11)、 トリプチルチンヒ ドリ ド、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ドおよび水 素ガスなどが挙げられる。 還元剤の使用量は、 一般式 [ 2 1 b ] の化合物または その塩に対して、 0.01〜； 100倍モル、 好ましくは、 0.01〜30倍モル使用すればよ レ、。
また、 この反応で使用される触媒としては、 たとえば、 塩酸および硫酸などの 無機酸；パラジウム一炭素、 鉛被毒化パラジウム一炭酸カルシウムおよび酸化白 金 （IV) などが挙げられ、 その使用量は、 一般式 [ 2 1 b ] の化合物またはその 塩に対して、 0.01〜： 10倍モル、 好ましくは、 0.01〜5.0倍モルであればよい。 た とえば、 パラジウム触媒およびラネーニッケルを利用する場合、 重量比で、 一般 式 [ 2 1 a ] の化合物またはその塩に対して、 0.01〜；0倍、 好ましくは、 0.1〜5. 0倍であればよい。
この反応は、 通常、 _ 78〜250°C、 好ましくは、 一 50〜： 150°Cで、 1分〜 72時 間、 好ましくは、 30分〜 24時間実施すればよい。
( 4 - 3 )
一般式 [ 2 1 d ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 1 c ] の化合物または その塩を、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 1342〜1351頁 （社団法人 曰本化学会編 1978年） に記載の方法に準じて、 銅触媒の存在下あるいは不存在 下、 アミノ化剤と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレングリ コールジェチルエーテルおよぴジメチルセ口ソルブなどのエーテル類； ァセトニ トリルなどの二トリル類；酢酸ェチルなどのエステル類； Ν , Ν—ジメチルホルム アミ ドおよび Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；メタノール、 ェタノ. ールおよびプロパノールなどのアルコール類； ジメチルスルホキシドなどのスル ホキシド類並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合し て使用
この反応で使用されるアミノ化剤は、 芳香族ハロゲン化合物の求核置換反応に よるアミノ化で通常使用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 アンモニアガス ；アンモニア水；ナトリウムアミ ドなどのアル力リ金 属アミ ド；並びに炭酸アンモニゥムなどの酸アンモニゥム塩が挙げられる。 アミ ノ化剤の使用量は、 一般式 [ 2 1 c ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以 上であればよく、 好ましくは、 2.0〜30倍モルであればよい。
この反応で使用される銅触媒としては、 たとえば、 銅粉おょぴ塩化第一銅など が挙げられる。 銅触媒の使用量は、 一般式 [ 2 1 c ] の化合物またはその塩に対 して、 0.01〜30倍モル、 好ましくは、 0.05~2倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 0〜250°C、 好ましくは、 0〜40。Cで、 1分〜 96時間、 好ま しくは、 30分〜 7時間実施すればよい。
( 4— 4 )
一般式 [ 2 1 b ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 1 c ] の化合物または その塩を、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 1659〜： 1666頁 （社団法人 日本化学会編 1978年） に記載の方法に準じて、 アジド化剤と反応させることに より得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレングリ コーノレジェチルエーテノレおよびジメチルセ口ソノレブなどのエーテル類； ァセトニ トリルなどの二トリル類；酢酸ェチルなどのエステル類； Ν,Ν—ジメチルホルム アミ ドおよび Ν , Ν—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；メタノール、 ェタノ 一/レおよびプロハ。ノーノレなどのァノレコ一/レ類； ジメチルス/レホキシドなどのスル ホキシド類並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合し て使用してもよい。
この反応で使用されるアジド化剤ほ、 芳香族ハ口ゲン化合物の求核置換反応に よるアジド化で通常使用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 アジ化ナトリウムなどが挙げられる。 アジド化剤の使用量は、 一般式 [ 2 1 c ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ましく は、 1.0〜30倍モルであればよい。 さらに好ましくは、 1.0〜1.5倍モルであれば よい。
この反応は、 通常、 0〜250°C、 好ましくは、 0〜40°Cで、 1分〜 96時間、 好ま しくは 5分〜 6時間実施すればよい。
( 4 - 5 )
一般式 [ 2 1 d ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 1 t ] の化合物または その塩を、 常法、 たとえば、 プロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック · シンセシス第 3版 （PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Thi rd Edition)、 セォドラ ·ダプリユー 'グリーン （Theodora W. Greene) 著、 第 494—653頁 （ジョン ' ウイ一レイ 'アンド 'サンズ， ィンク · （John Wiley & Sons, Inc) 編 1999年） に記載の方法に準じて、 触媒の存在下あるいは不存在下、 脱保護剤を用いて反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 水； メタノール、 エタノールおよびプロパノー ルなどのアルコール類：ェタンチォ一ルぉよびチオフヱノールなどのチォアルコ ール類；ベンゼン、 トルエンおよぴキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチ レン、クロ口ホルムおよび 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソ一 Λ\ ジエチレングリコールジェチノレ エーテルおよぴジメチルセ口ソルブなどのエーテル類； ジメチルスルフィ ドなど のチォエーテル類； ァセトンおよぴメチルェチルケトンなどのケトン類； ァセト 二 トリルなどの-トリル類； Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ドおよび Ν,Ν—ジメチ ルァセトアミ ドなどのァミ ド類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類； 硫酸および塩酸などの無機酸；酢酸おょぴトリフルォロ酢酸などの力ルポン酸 類； トリフルォロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；ニトロメタンなどの二 ト口アル力ン類； ピリジンおよびトリェチルァミンなどの有機塩基などが挙げら れ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される脱保護剤は、 保護されたァミノ基の脱保護に通常使用さ れるものであれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 水素ガス .； ギ酸 アンモニゥム；亜鉛；ナトリウム； ビニルクロロホルメートおよび塩化ァセチル などの酸クロリ ド類； トリェチルシランおよびトリメチルシリルョージドなどの 有機シラン類； トリブチルチンヒ ドリ ド；カリウム tert-ブトキシドなどのアル力 リ金属アルコキシド；ナトリゥムチオメ トキシドなどのアルカリ金属チォアルコ キシド； 2 , 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノー 1 , 4一べンゾキノン；水素化ホウ 素ナトリウム ； フッ化力リゥムおよぴョゥ化ナトリゥムなどのアルカリ金属塩； 三臭化ホウ素、 塩化ァ'ルミ二ゥム、 塩化ルテニウムおよび塩化亜鉛などのルイス 酸；塩酸、 臭化水素酸および硫酸などの無機酸； トリフルォロ酢酸、 メタンスル ホン酸およびパラトルエンスルホン酸などの有機酸；炭酸力リウム、 炭酸水素ナ トリウムおよび水酸化ナトリウムなどの無機塩基； ピぺリジンなどの有機塩基； アンモニアおよびヒ ドラジンなどのアミン類； メチルリチウムなどの有機リチウ ム；硝酸二アンモニゥムセリゥム；過酸化水素、 オゾンおよび過マンガン酸など の過酸化物などが挙げられる。 脱保護剤の使用量は、 一般式 [ 2 1 t ] の化合物 またはその塩に対して 0.01〜1000倍モル、 好ましくは、 0.1〜； 100倍モルであれ ばよレヽ。
この反応で必要に応じて使用される触媒は、 保護されたァミノ基の脱保護に通 常使用されるものであれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 パラジ ゥムー炭素などのパラジウム触媒；ロジウム；ラネーニッケル並びに酸化白金 （I V) などが挙げられる。 たとえば、 パラジウム一炭素おょぴラネーニッケルの使 用量は、 重量比で一般式 [ 2 1 t ] の化合物またはその塩に対して、 0.01〜： L0倍、 好ましくは、 0.01〜5倍であればよい。 パラジウム一炭素およびラネーニッケル を除く触媒の使用量は、 一般式 [ 2 1 t ] の化合物またはその塩に対して、 0.01 〜10倍モル、 好ましくは、 0.01〜5倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 80〜200°C、 好ましくは、 0〜； 160°Cで、 1分〜 48時間、 好ましくは、 5分〜 12時間実施すればよい。
[製造法 II— 5 ] N NH2 ノ 1入 R2化
ヒドロキシル化
[21 e]
Figure imgf000055_0001
[21 g] [21 h]
ヒドロキシル化
Figure imgf000055_0002
C21 f ]
「式中、 R22。は、 上記と同じ意味を； R21 bは、 水素原子、 メチル基、 保護さ れていてもよいヒ ドロキシメチル、 アミノメチルもしくはカルボキシル基、 保護 されていてもよいメルカプト基で置換されているメチル基ノ、ロゲン化メチル基、 ホルミル基、 保護されている力ルバモイル基、 二トリル基またはハロゲン化カル ボニル基を； R25は、 ヒ ドロキシル基の保護基をそれぞれ示す。 ただし、 R21 b が、 ァシル基で保護されている力ルバモイル基を除く。」
( 5— 1 )
一般式 [21 h] の化合物またはその塩は、 一般式 [21 e] の化合物または その塩を、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 537〜538頁 （社団法人 日 本化学会編 1977年） に記載の方法に準じて、添加剤の存在下あるいは不存在下、 ジァゾ化剤およぴヒ ドロキシル化剤を用！/、て反応させることによって得ることが できる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば よく、 たとえば、 硫酸、 塩酸おょぴ硝酸などの無機酸； ジォキサン、 テトラヒ ド 口フラン、 ァニソール、 ジエチレングリコールジェチルエーテルおよぴジメチル セロソルブなどのエーテル類；ジクロ メタン、 クロロホルムおよびジクロロェ タンなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルなどの二トリル類.； N，N—ジ メチルホルムアミ ド、 N—メチル _ 2—ピロリ ドンなどのアミ ド類；ジメチルス ルホキシドなどのスルホキシド類； トリェチルァミン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、 ピリジン一 Ν—ォキシドなどのアミン類およびそのォキシド類；ァセトンなどの ケトン類並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒は混合して使用してもよい。 この反応で使用されるジァゾ化剤は、 通常、 芳香族ァミノ化合物の脱アミノヒ ドロキシル化反応に使用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 亜硝酸ナトリゥムなどの亜硝酸アルカリ金属塩類などが挙げられる。 ジァゾ化剤 の使用量は、 一般式 [ 2 1 e ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であ ればよく、 好ましくは、 1.0〜5.0倍モル、 さらに好ましくは、 1.0~2.0倍モル使 用すればよい。
この反応で使用されるヒドロキシル化剤としては、 たとえば、 水などが挙げら れる。 ヒドロキシル剤の使用量は、 一般式 [ 2 1 e ] の化合物またはその塩に対 して、 等モル以上であればよいが、 溶媒として使用することもできる。
この反応で使用される添加剤としては、 たとえば、 硫酸銅などの銅塩類；並ぴ に水酸化ナトリゥムおよび炭酸ナトリゥムなどの無機塩基類などが挙げられ、 そ の使用量は、 一般式 [ 2 1 e ] の化合物またはその塩に対して、 0.01〜100倍モ ルであればよく、 好ましくは、 0.1〜50倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 70〜200°C、 好ましくは、 一 50〜： 100°Cで 1分〜 24時間、 好ましくは、 30分〜 10時間実施すればよい。
( 5 - 2 )
一般式 [ 2 1 h ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 1 f ] の化合物または その塩を、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14巻、 第 535〜536頁 （社団法人 日 本化学会編 1977年） に記載の方法に準じて、 ヒ ドロキシル化することにより得 ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよぴキシレンなどの芳香 族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレンダリ コーノレジェチノレエーテノレおよびジメチノレセロソ /レブなどのエーテル類；ァセトニ トリルなどの二トリル類；ァセトンなどのケトン類； Ν, Ν—ジメチルホルムァミ ドおよび Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；メタノール、 エタノール およびプロパノールなどのアルコール類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキ シド類並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使 用してもよい。
この反応で使用されるヒ ドロキシル化剤は、 芳香族ハロゲン化合物の求核置換 反応によるヒ ドロキシル化で通常使用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 水酸化ナトリウム、 τ '酸化リチウム、 炭酸水素ナトリウ ム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウムおよぴ齚酸ナトリウムなどの無機または有 機塩基；並びに塩酸、 リン酸およぴギ酸水溶液などの無機または有機酸が挙げら れる。 ヒ ドロキシル化剤の使用量は、 一般式 [ 2 1 f ] の化合物またはその塩に 対して、 0.01モル以上であればよく、 好ましくは、 0.05〜20倍モルであればよい。 この反応は、 通常、 一 78〜180°C、 好ましくは、 一 20〜100°Cで、 1分〜 96時 間、 好ましくは 10分〜 72時間実施すればよい。
( 5 - 3 )
一般式 [ 2 1 g ] の化合物またはその塩は、 （1 ) 一般式 [ 2 1 ί ] の化合物ま たはその塩を、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 570〜571頁 （社団法人 13本化学会編 1977年） に記載の方法に準じて、銅触媒の存在下あるいは不存在 下、 求核置換剤との反応に付す方法 （2 ) —般式 [ 2 1 f ] の化合物またはその 塩を塩基の存在下、 求核置換剤との反応に付す方法により得ることができる。
( 1 ) の方法において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を 及ぼさないものであれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンお よびキシレンなどの芳香族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニ ソール、 ジエチレングリコールジェチルエーテルおよぴジメチルセ口ソルプなど のエーテル類； Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ドおよび Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類； メタノール、 エタノールおよびプロパノールなどのアルコー ル類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 これらの溶 媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反応で使用される求核置換剤は、 芳香族ハロゲン化合物との求核置換反応 に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 ナ トリゥムメ トキシドなどのアルカリ金属一 低級アルコキシド；カリゥムベン ジルォキシドなどのアルカリ金属一アル—C ^低級アルコキシド；および酢酸ナ トリウムなどの有機カルボン酸アルカリ金属塩が挙げれられる。 またこれらは、 反応系内で合成することもできる。 求核置換剤の使用量は、 一般式 [ 2 1 f ] の 化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1.0〜5.0 倍モルであればよい。 必要に応じて使用される銅触媒は、 芳香族ハロゲン化合物 の求核置換反応に通常使用される試薬であれば特に限定されない力 S、好ましくは、 たとえば、 銅粉およびヨウ化第一銅などの銅触媒であればよい。 銅触媒の使用量 は、 一般式 [ 2 1 f ] の化合物またはその塩に対して、 0.01〜30倍モル、 好まし くは、 0.05〜2倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一70〜200°C、 好ましくは、 一20〜50°Cで、 1分〜 24時間、 好ましくは 5分〜 6時間実施すればよい。
( 2 ) の方法において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及 ぼさないものであれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソ 一ノレ、 ジエチレングリコ一/レジェチノレエーテノレおよぴジメチノレセロソルプなどの エーテル類； N，N—ジメチルホルムアミ ドおよび Ν , Ν—ジメチルァセトアミ ド などのアミ ド類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される求核置換剤は、 芳香族ハロゲン化合物との求核置換反応 に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 メ タノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 ァリルアルコールなどの 低級アルコール類；ベンジルアルコールなどのアル— 低級アルコール類； ヒ ドロキノン、 ノ ラメ トキシフエノールなどの置換フエノール類； 3—メチルー 1 , 2—シク口ペンタンジオンなどの aジケトン類； 2ーメチノレー 1 , 3ーシク口ペン タンジオンなどの j3—ジケトン類などが挙げれられる。 求核置換剤の使用量は、 一般式 [ 2 1 f ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好 ましくは、 1.0〜5.0倍モルであればよい。 本反応で用いられる塩基としては、 芳 香族ハロゲン化合物の求核置換反応に通常使用される試薬であれば特に限定され ないが、 好ましくは、 たとえば、 トリェチルァミン、 ピリジンなどの有機塩基； 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの無機塩基であればよい。 塩基の使用量は、 一般式 [ 2 1 f ] の化合物またはその塩に対して、 0.01〜30倍モル、 好ましくは、 0.5〜2倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 70〜200°C、 好ましくは、 一20〜： 100°Cで、 1分〜 24時 間、 好ましくは 5分〜 6時間実施すればよい。
( 5 - 4 )
一般式 [ 2 1 h ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 1 g ] の化合物または その塩を、 たとえば、 プロテクティブ ·グループス ·イン 'オーガニック .シン セシス第 3版 （PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Third Edition)、 セォドラ 'ダブリュー .グリーン （Theodora W. Greene) 著、 第 75 頁および第 249〜287頁 (John Wiley & Sons, In 編 1999年） に記載の方法に 準じて、 触媒の存在下あるいは不存在下、 脱保護剤を用いて反応させることによ り得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 水； メタノール、 エタノールおよびプロパノー ルなどのアルコール類；ェタンチオールおよびチォフエノールなどのチォアルコ ール類；ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチ レン、 クロ口ホルムおょぴジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； ジォキ サン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソ一ル、 ジエチレングリコールジェチ /レエーテ ルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類； ジメチルスルフィ ドなどのチォ エーテル類； ァセトンおよびメチルェチルケトンなどのケトン類；ァセトニトリ ルなどの二トリル類'； N，N—ジメチルホルムアミ ドおよび N，N—ジメチルァセ トアミ ドなどのアミ ド類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；硫酸お よび塩酸などの無機酸；酢酸およびトリフルォロ酢酸などのカルボン酸類； トリ フルォロメタンスルホン酸などのスルホン酸類； ピリジンおよびトリェチルァミ ンなどの有機塩基および水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上 混合して使用してもよい。
この反応で使用される脱保護剤は、 保護された芳香族アルコールの脱保護に通 常使用されるものであれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 水素ガ ス ；塩化アルミニウム、 三臭化ホウ素おょぴヨウ素一マグネシウム錯体などのル イス酸；臭化水素酸などの無機酸； ピリジン塩酸塩などの酸性塩；炭酸カリゥム、 炭酸水素ナトリゥムおよび水酸化ナトリゥムなどの無機塩基；硝酸二アンモニゥ ムセリウム、 塩化鉄 （III) および 2 , 3—ジクロロー 5，6—ジシァノー 1，4一べ ンゾキノンなどの酸化剤などが挙げられる。 脱保護剤の使用量は、 一般式 [ 2 1 g ] の化合物またはその塩に対して 0.01〜50倍モル、 好ましくは、 0ュ〜 30倍モ ルであればよい。'
この反応で必要に応じて使用される触媒は、 保護された芳香族アルコールの脱 保護に通常使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、たとえば、 パラジウム一炭素などのパラジウム触媒； ロジウム； ラネーニッケル並びに酸化 白金 （IV) などが挙げられる。 パラジウム一炭素およびラネーニッケルの使用量 は、 重量比で、 一般式 [ 2 1 g ] の化合物またはその塩に対して、 0.001〜： 10倍、 好ましくは、 Ο.ΟΙ δ ,倍であればよい。 パラジウム一炭素およびラネーニッケル を除く触媒の使用量は、 一般式 [ 2 1 g ] の化合物またはその塩に対して、 0.00 1〜10倍モル、 好ましくは、 0.01〜5倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 80〜200°C、 好ましくは、 0〜160°Cで、 1分〜 48時間、 好ましくは、 5分〜 12時間実施すればよい。
( 5 - 5 )
一般式 [ 2 1 g ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 1 e ] の化合物または その塩をジァゾ化剤およびアルコールもしくはスルホン酸類を用いて反応させる ことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば よく、 たとえば、 硫酸、 塩酸おょぴ硝酸などの無機酸； ジォキサン、 テトラヒ ド 口フラン、 ァニソ一ノレ、 ジエチレングリコールジェチ /レエーテノレおよびジメチノレ セロソノレブなどのエーテノレ類； ジクロロメタン、 クロ口ホルムおよぴジクロロェ タンなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N，N—ジ メチルホルムアミ ド、 N—メチルー 2—ピロリ ドンなどのアミ ド類；ジメチルス ルホキシドなどのスルホキシド類； トリェチルァミン、 N，N—ジメチルァニリン、 ピリジン一 N—ォキシドなどのァミン類およびそのォキシド類； ァセトンなどの ケトン類； メタノールぉょぴェタノールなどのアルコール類並びに水などが挙げ られ、 これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で使用されるジァゾ化剤は、 通常、 芳香族ァミノ化合物のジァゾ化反 応に使用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 亜硝酸ナトリウ ムなどの亜硝酸アルカリ金属塩類などが挙げられる。 ジァゾ化剤の使用量は、 一 般式 [ 2 1 e ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ま しくは、 1.0〜5.0倍モル使用すればよい。
この反応で使用されるアルコールとしては、 たとえば、 メタノールなどが挙げ られる。 アルコールの使用量ば、 一般式 [ 2 1 e ] の化合物またはその塩に対し て、 等モル以上であればよいが、 溶媒として使用することもできる。
この反応で使用されるスルホン酸類としては、 たとえば、 メタンスルホン酸お よび p— トルエンスルホン酸などが挙げられる。 スルホン酸類の使用量は、 一般 式 [ 2 1 e ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好まし くは、 1.0〜5.0倍モル使用すればよいが、 溶媒として使用することもできる。 この反応は、 通常、 一 70〜200°C、 好ましくは、 _ 50〜100°Cで 1分〜 24時間、 好ましくは、 30分〜 10時間実施すればよい。
[製造法 II一 6 ]
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
[21 k] [21 m]
「式中、 R22は、 上記と同じ意味を； R21 eは、 メチル基、 保護されていてもよ ぃヒ ドロキシメチルもしくはァミノメチル基、 保護されていてもよいメルカプト 基で置換されているメチル基、 ハロゲン化メチル基またはホルミル基を； R26は、 カルボキシル保護基を； R27は、 ハロゲン原子をそれぞれ示す。」
(6 - 1 )
一般式 [2 1 j ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 1 i〕 の化合物または その塩を、 新実験化学講座、 第 15卷、 第 922〜926頁 （社団法人 日本化学会編 1977年） または第 14卷、 第 1051〜1053頁 （社団法人 日本化学会編 1977年） に記載の方法に準じて、 酸化剤と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよぴキシレンなどの芳香 族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレンダリ コールジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのェ"テル類； メタノー ル、 エタノールおよびプロパノ一ルなどのアルコール類；アセトンなどのケトン 類； ピリジンなどの有機塩基類；酢酸などの有機酸類；硝酸および硫酸などの無 機酸類並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使 用してもよい。 この反応で使用される酸化剤は、 芳香族力ルボン酸への酸化剤として通常使用 される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 過マンガン酸. カリウム、 酸化クロム （VI)、 重クロム酸ナトリウム、 二酸化セレン、 酸化銀お よび酸化モリブデン （VI) などが挙げられる。 酸化剤の使用量は、 一般式 [ 2 1 i ] の化合物またはその塩に対して、 0.1〜20倍モル、 好ましくは、 0.5〜10倍モ ルであればよい。
この反応は、 通常、 一 50〜： 170°C、 好ましくは、 0〜150°Cで、 5分〜 72時間、 好ましくは、 30分〜 24時間実施すればよい。
( 6 - 2 )
一般式 [ 2 1 m] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 1 j ] の化合物または その塩を、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 1002〜： 1016、 1106〜： 1119頁 （社団法 人 日本化学会編 1977年） に記載の方法に準じて、エステル化させることにより 得ることができる。
具体的には、 （1 )触媒または脱水剤の存在下あるいは不存在下、アルコールと 脱水縮合反応させる方法 （2 ) アルキル化剤を反応させる方法 （3 ) —般式 [ 2 1 j ] のアルカリ金属塩またはアンモニゥム塩を硫酸ジアルキルまたはハロゲン 化アルキルと反応させる方法 （4 ) 触媒の存在下あるいは不存在下、 ハロゲン化 剤などを反応させ、 酸ハロゲン化合物 [ 2 1 1 ] などの活性中間体に導いた後、 塩基の存在下あるいは不存在下、アルコールと反応させる方法などが挙げられる。
( 1 ) の方法において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を 及ぼさないものであれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンお よびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおょぴクロ口ホルムなどの ハロゲン化炭化水素類； メタノール、 エタノールおよびプロパノールなどのアル コール類などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用して あよレヽ。
この反応で必要に応じて使用される触媒としては、 たとえば、 塩酸および硫酸 などの無機酸；芳香族スルホン酸などの有機酸；並びに三フッ化ホウ素エーテラ ートなどのルイス酸などが挙げられる。 触媒の使用量は、 一般式 [ 2 1 j ] の化 合物またはその塩に対して、 0.01〜20倍モル、 好ましくは、 0.01〜10倍モルで あればよい。
この反応で必要に応じて使用される脱水剤としては、 たとえば、 ジシクロへキ シルカルボジィミ ドおよびジイソプロピルカルポジィミ ドなどのカルポジィミ ド 類が挙げられる。 脱水剤の使用量は、 一般式 [ 2 1 j ] の化合物またはその塩に 対して、 それぞれ、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1〜20倍モルであれ ばよい。
この反応は、 通常、 一 20〜200°C、 好ましくは、 0〜； 180°Cで、 5分〜 10曰間、 好ましくは、 30分〜 6日間実施すればよい。
( 2 ) の方法において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を 及ぼさないものであれば特に限定されないが、 たとえば、 ジェチルエーテル、 ジ ォキサンおょぴテトラヒ ドロフランなどのエーテル類；ベンゼンおよびトルエン などの芳香族炭化水素類；オルトぎ酸トリェチルなどのオルトエステル類などが 挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるアルキル化剤としては、 たとえば、 ジァゾメタンなどの ジァゾ化合物またはオルトぎ酸トリェチルなどのオルトエステル類などが挙げら れる。 アルキル化剤の使用量は、 一般式 [ 2 1 j ] の化合物またはその塩に対し て、 それぞれ、，等モル以上であればよく、 好ましくは、 1〜20倍モルであればよ レ、。
この反応は、 通常、 _20〜200°C、 好ましくは、 0〜180°Cで、 5分〜 72時間、 好ましくば、 30分〜 48時間実施すればよい。
( 3 ) の方法において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を 及ぼさないものであれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンお よぴキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどの ハロゲン化炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジェチ レングリコールジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類； メタノール、 エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類； アセトンなど のケトン類； Ν, Ν—ジメチルホル Λアミ ドなどのアミ ド類などが挙げられ、 これ らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるアルカリ金属塩としては、 たとえば、 ナトリウム塩およ びカリウム塩などが挙げられ、 アンモニゥム塩としては、 たとえば、 テトラメチ ルアンモニゥム塩などの有機塩基塩が挙げられる。 また、 これらの塩は、 反応系 内で発生させてもよい。
この反応で使用される硫酸ジアルキルとしては、 たとえば、 硫酸ジメチルおよ び硫酸ジェチルなどの硫酸ジアルキルが挙げられる。 この反応で使用されるハロ ゲン化アルキ としては、 たとえば、 ヨウ化メチルおよびヨウ化工チルなどのハ ロゲン化アルキルが挙げられる。 硫酸ジアルキルおよぴハロゲン化アルキルの使 用量は、 一般式 [ 2 1 j ] の化合物またはその塩に対して、 それぞれ、 等モル以 上であればよく、 好ましくは、 1〜20倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 20〜250°C、 好ましくは、 0〜； 180°Cで、 5分〜 72時間、 好ましくは、 30分〜 48時間実施すればよい。
' ( 4 ) の方法において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を 及ぼさないものであれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンお よぴキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどの ハロゲン化炭化水素類；ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジェチ レングリコ一/レジェチノレエーテ /レおよびジメチノレセロ /レブなどのエーテノレ類； ァセトンなどのケトン類などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混 合して使用してもよい。 この反応で使用されるハロゲン化剤としては、 塩化チォ ニル、 五塩化リン、 三塩化リンおよび塩化ホスホリルなどの無機ハロゲン化物； 塩化ォキサリルおよぴ臭化ォキサリルなどのシュゥ酸ハロゲン化物などが挙げら れ、 その使用量は、 一般式 [ 2 1 j ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以 上であればよく、 好ましくは、 1倍〜 10倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される触媒としては、 たとえば、 トリェチルアミ ン、 ピリジンなどの有機塩基；塩化亜鉛などのルイス酸； ヨウ素；並びに N，N— ジメチルホルムアミ ドなどが挙げられる。 触媒の使用量は、 一般式 [ 2 1 j ] の 化合物またはその塩に対して、 0.001〜； 10倍モル、 好ましくは、 0.001〜0.5倍モ ノレであればよレ、。
また、 この反応で使用される塩基としては、 ピリジン、 ジメチルァニリン、 並 ぴに金属マグネシウムなどの有機および無機塩基が挙げられ、 その使用量は、 一 般式 [21 j ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ま しくは、 1倍〜 10倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 _20〜200°C、 好ましくは、 一 10〜： 120°Cで、 1分〜 72時 間、 好ましくは、 10分〜 24時間実施すればよい。
(6- 3)
一般式 [2 1 m] の化合物またはその塩は、 一般式 [21 k] の化合物または その塩を、 たとえば、 コレクション'ォブ 'チェコスロノくク'ケミカル'コミュニケ ーシヨンズ （Collect.Czech.Chem.Commun.)、 第 54巻、 第 5号、 第 1306〜： 131 0頁 （1989年） の方法に準じて、 触媒の存在下あるいは不存在下、 エステル類と 反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 硫酸および水などが挙げられ、 これらの溶媒を 一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるエステル類としては、 たとえば、 ピルビン酸メチルおよ ぴピルビン酸ェチルなどのエステル類が挙げられる。 エステル類の使用量は、 一 般式 [21 k] の化合物またはその塩に対して、 0.：！〜 10モル、 好ましくは、 0.2 〜5倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される触媒としては、 たとえば、 硫酸銅および過 酸化水素水などが挙げられ、 その使用量は、 一般式 [21 k] の化合物またはそ の塩に対して、 0.01〜： 10倍モル、 好ましくは、 0.；!〜 5倍モルであればよい。 この反応は、 通常、 —50〜： 150°C、 好ましくは、 一 20〜： 100°Cで、 5分〜 72時 間、 好ましくは、 30分〜 24時間実施すればよい。
[製造法 II一 7]
Figure imgf000067_0001
[21 p] [21 s]
「式中、 R2 Sおよび R27は、 上記と同じ意味を； R22 dは、 保護されていている ヒ ドロキシル基、 保護されていてもよいアミノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基また はアジド基をそれぞれ示す。」
(7- 1)
—般式 [21 q] の化合物またはその塩は、 一般式 [21 η] の化合物または その塩を新実験化学講座、 第 14卷、 第 1106〜： 1119頁、 第 1136〜1147頁 （社団 法人 日本化学会編 1977年） に記載の方法に準じて、 アミ ド化させることにより 得ることができる。
具体的には、 （1)触媒または脱水剤の存在下あるいは不存在下、アンモニアと 脱水させる反応 （2) アミ ド化剤を反応させる方法 （3) ハロゲン化合物を反応 させ、 酸ハロゲン化合物 [21 ο] などの活性中間体に導いた後、 アンモニアと 反応させる方法などが挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよぴキシレンなどの芳香 族炭化水素類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類； ジォキサン、 テトラ ヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレングリコー ^ジェチノレエーテノレおょぴジメ チルセ口ソルブなどのエーテル類；ァセトンなどのケトン類； Ν，Ν—ジメチルホ ルムアミ ドなどのアミド類並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または 二種以上混合して使用してもよい。 （ 1 )の反応で必要に応じて使用される触媒と しては、 たとえば、 活性アルミナおよび芳香族スルホン酸などの有機酸などが挙 げられ、 その使用量は、 一般式 [ 2 1 η ] の化合物またはその塩に対して、 0.01 〜20倍モルく 好ましくは、 0.1〜： 10倍モルであればよい。 （1 ) の反応で使用さ れる脱水剤としては、 たとえば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ドおよぴジイソ プロピルカルボジイミ ドなどのカルポジイミ ド類が挙げられる。 （2 )の反応で使 用されるアミ ド化剤としては、 たとえば、 尿素などのアミ ド化剤が挙げられる。
( 3 ) の反応で使用されるハロゲン化合物としては、 たとえば、 塩化ォキサリル および塩化チォニルなどのハロゲン化剤があげられる。 これらの反応で使用され る脱水剤、 アミ ド化剤およびハロゲン化合物の使用量は、 一般式 [ 2 1 η ] の化 合物またはその塩に対して、 それぞれ、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1〜20倍モルであればよい。
これらの反応は、 通常、 一 20〜200°C、 好ましくは、 0〜： 180°Cで、 5分〜 72時 間、 好ましくは、 30分〜 48時間実施すればよい。
( 7 - 2 )
一般式 [ 2 1 q ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 1 p ] の化合物または その塩を、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 1147〜1151頁 （社団法人 日本化学会編 1977年） に記載の方法に準じて、触媒の存在下あるいは不存在下、 カルボン酸エステルのアンモノリシス反応に付すことによって得ることができる c この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレングリ コ一/レジェチノレエーテノレおょぴジメチノレセロソノレブなどのェ一テル類； ァセトニ トリルなどの二トリル類； Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ドおよび Ν ,Ν—ジメチル ァセトアミ ドなどのアミ ド類； メタノール、 エタノールおよぴプロパノールなど のアルコール類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びに水などが挙 げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反応 は、 芳香族カルボン酸エステルのアンモノリシスに通常使用される条件を使用す ればよいが、 好ましくは、 アンモニアガス、 液体アンモニアおよびアンモニア水 を用いる方法が挙げられる。 この反応に必要に応じて使用される触媒としては、 塩化アンモニゥムなどの酸アンモニゥム塩；ナトリゥムメ トキシドおよびプチル リチウムなどの塩基；並びにナトリウムアミドなどのアル力リ金属アミドが挙げ られ、 触媒の使用量は、 一般式 [ 2 1 p ] の化合物またはその塩に対して、 0.01 〜 100倍モル、 好ましくは、 0.01〜20倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 100〜250°C、 好ましくは、 一 78〜： 100°Cで、 1分〜 72時 間好ましくは、 30分〜 50時間実施すればよい。
( 7 - 3 )
一般式 [ 2 1 q ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 1 r ] の化合物または その塩を、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 1151〜： 1154頁 （社団法人 日本化学会 編 1977年） に記載の方法に準じて、 （1 ) 酸性条件下、 （2 ) 過酸の存在下ある いは不存在下、 塩基性条件または （3 ) 中性条件下、 アミ ド化することにより得 ることができる。
( 1 ) の方法において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を 及ぼさないものであれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンお よぴキシレンなどの芳香族炭化水素類； ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン、 ァニ ソーノレ、 ジエチレングリコ一/レジェチ/レエーテノレおよびジメチノレセロソノレプなど のエーテル類；塩酸、 硫酸おょぴポリリン酸などの無機酸；酢酸おょぴギ酸など の有機酸並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して 使用してもよい。
この反応で使用される酸としては、 たとえば、 塩酸、 硫酸およびポリリン酸な どの無機酸；塩化水素、 臭化水素または三フッ化ホウ素などのルイス酸を飽和さ せた有機酸などの酸が挙げられる。 酸の使用量は、 一般式 [ 2 1 r ] の化合物ま たはその塩に対し、 対重量容量比 （mLZg) で 0.：！〜 100倍、 好ましくは、 0.5〜 50倍であればよい。 また、 これらの酸を溶媒として使用することもできる。 この反応は、 通常、 0〜200°C、 好ましくは、 0〜；60°Cで、 1分〜 72時間、 好 ましくは、 5分〜 48時間実施すればよい。
( 2 ) の方法において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を 及ぼさないものであれば特に限定されないが、 たとえば、 メタノール、 エタノー ルおよびプロノ、。ノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのスルホ キシド類；酢酸ヱチルなどのエステル類並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒 を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される塩基としては芳香族二トリルの力ルバモイル化反応で通 常使用される塩基であれば特に限定されないが、 好ましくは、 水酸化ナトリウム などのアル力リ金属塩基およびアンモニア水などのアミン水溶液などが挙げられ る。 塩基の使用量は、 一般式 [ 2 1 r ] の化合物またはその塩に対して、 0.1〜2 0倍モル、 好ましくは、 0.5〜； 10倍モルであればよい。
また、 この反応で使用される過酸としては、 過酸化水素などが挙げられる。 過 酸の使用量は、 一般式 [ 2 1 1- ] の化合物またはその塩に対して、 0.：！〜 20倍モ ル、 好ましくは、 0.5〜； 10倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 20〜170°C、 好ましくは、 0〜160°Cで、 1分〜 72時間、 好ましくは、 5分〜 48時間実施すればよい。
( 3 ) の方法において、 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を 及ぼさないものであれば特に限定されないが、 たとえば、 塩化メチレンなどのハ ロゲン化炭化水素類；ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジェチレ ングリコールジェチルエーテルおょぴジメチルセ口ソルプなどのエーテル類；ァ セトニトリルなどの二トリル類並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種ま たは二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される試薬としては芳香族-トリルの力ルバモイル化反応で通 常使用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 二酸化マンガンな どが挙げられる。 その使用量は、 一般式 [ 2 1 r ] の化合物またはその塩に対し て、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1〜： 100倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 20〜： 170°C、 好ましくは、 0〜： 160°Cで、 5分〜 72時間、 好ましくは、 30分〜 48時間実施すればよい。
( 7— 4 )
一般式 [ 2 1 q ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 2 1 s ] の化合物または その塩を、 たとえば、 コレクション'ォプ'チェコスロバク 'ケミカノレ'コミュニケ —シヨンズ （Collect.Czech.Cliein.Coinimm.)、 第 54卷、 第 5号、 第 1306〜131 0頁 （1989年） の方法に準じて、 触媒の存在下あるいは不存在下にアミ ド類と反 応させることにより、 得ることができる。 ■ この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 硫酸および水などが挙げられ、 これらの溶媒を 一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるアミ ド類としては、 たとえば、 ホルムアミ ドなどが挙げ られる。 アミ ド類の使用量は、 一般式 [21 s] の化合物またはその塩に対して、 0.1〜100倍モル、 好ましくは、 0.2〜50倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される触媒としては、 たとえば、 硫酸銅および過 酸化水素水などが挙げられ、 その使用量は、 一般式 [21 s] の化合物またはそ の塩に対して、 0.01〜： 10倍モル、 好ましくは、 0.1〜5倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 50〜： 150°C、 好ましくは、 _20〜100°Cで、 5分〜 72時 間、 好ましくは、 30分〜 24時間実施すればよい。
[製造法 II一 8 ] Ο'
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[21 u] [21 v] [21 w]
「式中、 R22 cは、 上記と同じ意味を； R21 dは、 メチル基、 保護されていても よいヒ ドロキシメチル、 アミノメチル、 力ルバモイルもしくはカルボキシル基、 保護されていてもよいメルカプト基で置換されているメチル基、 ハ口ゲン化メチ ル基、 ホルミル基、 二トリル基またはハロゲン化カルボ二ル基をそれぞれ示す。」
(8- 1)
一般式 [2 1 V ] の化合物またはその塩は、 一般式 [21 u] の化合物または その塩を、 たとえば、 第四版実験化学講座、 第 23卷 （社団法人 日本化学会編 1 991年） に記載の方法に準じて、 触媒の存在下あるいは不存在下、 酸化剤を用い て反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類；塩化メチレンゃクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ァセ トンなどのケトン類； Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ドおよび Ν,Ν—ジメチルァセ トアミ ドなどのアミ ド類； メタノール、 エタノールおよびプロパノールなどのァ ルコール類；ァセトニトリルやべンゾニトリルなどの二トリル類；酢酸やトリフ ルォ口酢酸などの有機酸類並びに水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または 二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される酸化剤は、 三級アミン類の酸化反応に通常使用される試 薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 過酸化水素などの無機 過酸類；メタクロロ過安息香酸、過酢酸、過トリフルォロ酢酸などの有機過酸類； ジメチルジォキシランなどのジォキシラン類；ペルォキソ二硫酸カリゥム、 ペル ォキソほう酸ナトリゥムなどの過酸化物；オゾン、 酸素ガスなどが挙げられ、 こ れらは系内で合成してもよい。 これらの酸化剤の使用量は、 一般式 [ 2 1 u ] の 化合物またはその塩に対して、 0.01〜10倍モル、 好ましくは、 1.0〜5.0倍モルで あればよレヽ。
また、 この反応で必要に応じて使用される触媒としては、 たとえば、 酸化モリ ブデンや酸化鉄 （III) などが挙げられる。 これらの触媒の使用量は、 重量比で、 一般式 [ 2 1 u ] の化合物またはその塩に対して、 0.01〜； 100倍、 好ましくは、 0. 1〜： 10倍であればよい。
この反応は、 通常、 一 78〜200°C、 好ましくは、 0〜150°Cで、 1分〜 24時間、 好ましくは、 30分〜 8時間実施すればよい。
( 8 - 2 )
一般式 [ 2 1 w] の化合物またはその塩は、 一般式の化合物またはその塩をへ テロ環化合物の化学、 第 177〜201頁 （講談社サイェンティフイク編 1988年） に記載の方法に準じて、 ハロゲン化剤を用いて反応させることにより得ることが できる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類；塩化メチレンやクロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類； ジォ キサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソ /レ、 ジエチレングリコールジェチル テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類； Ν,Ν—ジメチルホルムァミ ド および Ν Ν_ジメ,チルァセトアミ ドなどのアミ ド類などが挙げられ、これらの溶 媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される試薬は、 ハロゲン化剤であれば特に限定されないが、 好 ましくは、 たとえば、 ォキシ塩化リンゃ塩化チォニルなどが挙げられる。 これら のハロゲン化剤の使用量は、 一般式 [21 V ] の化合物またはその塩に対して、 0.3〜： 100倍、 好ましくは、 1 30倍モルであればよい。 また、 これらのハロゲン 化剤を溶媒として使用することもできる。
この反応は、 通常、 一 20~200°C、 好ましくは、 0 120°Cで、 1分〜 24時間、 好ましくは、 30分〜 6時間実施すればよい。
[製造法 II一 9]
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「式中、 R21 cは、 上記と同じ意味を； R26は、 置換されていてもよいフエニル 基を； nは、 1または 2をそれぞれ示す。」
一般式 [2 1 y ] の化合物またはその塩は、 一般式 [21 X.] の化合物または その塩を、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 1749~1756頁、 第 1759 1763頁 （社団法人 日本化学会編 1978年） に記載の方法に準じて、 酸化剤を用 いて反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類；塩化メチレンゃクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類 ァセ トンなどのケトン類； Ν,Ν—ジメチルホルムァミ ドおよぴ Ν Ν—ジメチルァセ トアミ ドなどのアミ ド類； メタノール、 エタノールおよびプロパノールなどのァ ルコール類；ァセトニトリルやべンゾニトリルなどの二トリル類 酢酸やトリフ ルォロ酢酸などの有機酸類； ピリジンゃキノリンなどの有機塩基類並びに水など が挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される酸化剤は、 スルフィ ド類の酸化反応に通常使用される試 薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 過酸化水素、 過酢酸、 過安息香酸、 メタクロ口過安息香酸などの過酸類、 メタ過ヨウ素酸ナトリウム、 ヒ ドロペルォキシド、 オゾン、 二酸化セレン、 クロム酸、 四酸化二窒素、 硝酸ァ シル、 ヨウ素、 臭素、 N—プロモスクシンイミ ド、 ョードシルベンゼン、 塩化ス ルフリルと含水シリカゲル、 次亜塩素酸ターシャルプチル、 酸化ルテニウム、 酸 化オスミウム （VIII) などが挙げられ、 これらは系内で合成してもよい。 これら の酸化剤の使用量は、 一般式 [21 X] の化合物またはその塩に対して、 0.01〜 10'倍モル、 好ましくは、 1.0〜5.0倍モルであればよい。 この反応は、 通常、 一 7 8〜200°C、 好ましくは、 0〜； 150°Cで、 1分〜 24時間、 好ましくは、 30分〜 8時 間実施すればよい。
次に、 製造法 II一 1および 2で使用される、 一般式 [25] および [27] の 化合物またはその塩の合成法について説明する。
[製造法 II一 A]
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13 [30] [35]
「式中、 R21、 R22a、 R22cおよび Xは、 上記と同じ意味を有する。」
(A- 1)
一般式 [25] の化合物またはその塩は、 （1) 一般式 [29] の化合物または その塩を、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 383〜387頁 （社団法人 日 本化学会編 1977年） に記載の方法に準じて、 添加剤の存在下、 ァミノ基にジァ ゾ化剤を用いて脱ァミノ化し、 その後、 ハロゲン化反応に付す方法 （2 ) —般式 [ 2 9 ] の化合物またはその塩を、 たとえば、 プロテクティブ 'グループス .ィ ン ·オーガニック · シンセシス第 3版 （PROTECTIVE GROUPS IN ORGANI C SYNTHESIS Third Edition) , セォドラ 'ダブリュー ·グリーン （Theodora W. Greene) 著、 第 503〜615頁 （1999年） に記載の方法に準じて、 添加剤の 存在下あるいは不存在下、 保護剤を用いて反応させる方法によって得ることがで さる。
( 1 ) の方法においてこの反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及 ぼさないものであればよく、 たとえば、 硫酸、 塩酸、 臭化水素酸および硝酸など の無機酸；ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソール、 ジエチレングリコー ルジェチノレエ一テルおょぴジメチルセ口ソノレブなどのエーテル類； ジクロロメタ ン、 クロロホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニ トリルなどのェトリル類； Ν , Ν—ジメチルホルムァミ ド、 Ν—メチルー 2―ピロ リ ドンなどのァミ ド類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類； トリェチ ルァミン、 Ν，Ν—ジメチルァニリン、 ピリジン一 Ν—ォキシドなどのァミン類お よびそのォキシド類；アセトンなどのケトン類並びに水などが挙げられ、 これら の溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で使用されるジァゾ化剤は、 芳香族ァミノ化合物のジァゾ化反応に通 常使用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 亜硝酸 ナトリゥムなどの亜硝酸アル力リ金属塩類などが挙げられる。 ジァゾ化剤の使用 量は、 一般式 [ 2 9 ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1.0〜5.0倍モル、 さらに好ましくは、 1.0〜2.0倍モルであればよい。 この反応で使用される添加剤としては、 たとえば、 塩化第一銅およぴ臭化第一 銅などの銅塩類；並びに塩化鉄およぴ臭化鉄などの鉄塩類などが挙げられ、 その 使用量は、 一般式 [ 2 9 ] の化合物またはその塩に対して、 0.01〜； 100倍モル、 好ましくは、 1〜50倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 —70〜200°C、 好ましくは、 一 50〜100°Cで 1分〜 24時間、 好ましくは、 30分〜 10時間実施すればよい。 ( 2 ) の方法においてこの反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼ さないものであればよく、 たとえば、 水； メタノール、 エタノールおよびプロパ ノールなどのアルコール類； n—へキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、 クロ口ホルム およぴジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロ フラン、 ァニソ一ノレ、 ジエチレングリコー/レジェチノレエーテノレおよびジメチノレセ 口ソルブなどのエーテル類；ジメチルスルフィ ドなどのチォエーテル類；ァセト ンおよぴメチルェチルケトンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの二トリル 類； N，N—ジメチルホルムアミ ドおよび Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ドなどのァ ミ ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類； Ν, Ν—ジメチルホルムァ ミ ドジメチルァセタールなどのァセタール類；硫酸およぴ塩酸などの無機酸；酢 酸およびトリフルォロ酢酸などの力ルポン酸類； ピリジンおょぴトリェチルァミ ンなどの有機塩基および水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上 混合して使用してもよい。
この反応で使用される保護剤は、 芳香族ァミノ化合物の保護反応に通常使用さ れる試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 塩化べンゾィル、 ベンジルク口口ホルメ一トおよび塩化トリチルなどの有機ハロゲン化物、 無水酢 酸および二炭酸ジー tert-プチルなどの有機酸無水物、 ベンズアルデヒ ドなどのァ ルデヒ ド類、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタールなどのァセタール 類などが挙げられる。 保護剤の使用量は、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ドジメチル ァセタールなどのように溶媒として用いる場合を除き、 一般式 [ 2 9 ] の化合物 またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1.0〜5.0倍モル、 さらに好ましくは、 1.0〜3.0倍モルであればよい。
この反応で使用される添加剤としては、 たとえば、 炭酸水素ナトリウム、 水素 化ナトリゥムおよび水酸化ナトリゥムなどの無機塩基類；酢酸ナトリゥムなどの カルボン酸塩類； ピリジンおょぴトリェチルァミンなどの有機塩基類； η—プチ ルリチウムなどの有機リチウム類；塩化トリメチルシランなどの有機ケィ素類； 硫酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩類；オルトギ酸ェチルなどのオルト酸類； 酢酸、 パラ トルエンスルホン酸おょぴ Ν—ヒ ドロキシコハク酸ィミ ドなどの有機 酸類；塩酸およびテトラフルォロホゥ酸などの無機酸類；ナトリウムなどのアル 力リ金属類； Ν , Ν'—ジシクロへキシルカルボジィミ ドなどのカルボジィミ ド 類； Ν，Ν '—力ノレボエルジイミダゾール； 1 8—クラウン一 6などのクラウンェ 一テル類；テトラ一 η—プチルアンモニゥムョージドなどのアンモニゥム塩類； 塩化銅などの銅塩類；塩化パラジウムなどのパラジウム塩類などが挙げられ、 そ の使用量は、 一般式 [ 2 9 ] の化合物またはその塩に対して、 0.01〜： 100倍モル、 好ましくは、 1〜50倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 70〜200°C、 好ましくは、 一 50〜160°Cで 1分〜 24時間、 好ましくは、 10分〜 10時間実施すればよい。
また、 上記の反応の原料である一般式 [ 2 9 ] の化合物またはその塩は、 たと えば、 ジャーナル ·ォブ · メディシナル 'ケミストリー （J.Med.Chem.) 第 8卷、 第 638〜642 ( 1965年） に記載の方法にしたがって、 製造することができる。
(A - 2 )
一般式 [ 2 5 ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 3 0 ] の化合物を添加剤の 存在下あるいは不存在下、ハロゲン化反応に付すことによって得ることができる。 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば よく、 特に限定されないが、 たとえば、 トルエンなどの芳香族炭化水素類；テト ラヒ ドロフランなどのェ,一テル類などが挙げられ、 これらの溶媒は混合して使用 この反応で使用されるハロゲン化剤としては、 通常利用されるハロゲン化剤で あれば特に限定されないが、 たとえば、 ォキシ塩化リン、 ォキシ臭化リン、 五塩 化リンおよぴジクロロ トリフエニルホスホランなどのハロゲン化リン類；並びに ホスゲン、 チォニノレク口ライ ドおよびベンゼンスノレホニルクロライ ドなどのハロ ゲン化物イオンを有する化合物などが挙げられ、 これらの試薬は、 混合して使用 してもよレ、。 ハロゲン化剤の使用量は、 ハロゲン化剤の種類により異なるが、 一 般式 [ 3 0 ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 溶媒と して使用してもよい。 たとえば、 ォキシ塩化リンを使用する場合は、 溶媒として 使用すればよく、 一般式 [ 3 0 ] の化合物またはその塩に対して、 2.0倍〜 100 倍モル、 好ましくは、 2.0〜30倍モルであればよい。 この反応で必要に応じて使用される添カ卩剤としては、 たとえば、 ピリジン、 N, N—ジェチルァニリンなどの塩基などが挙げられる。 添加剤の使用量は、 添加剤 の種類により異なるが、 一般式 [ 3 0 ] の化合物またはその塩に対して、 0.；！〜 3 0倍モル、 好ましくは、 1.0〜： 10倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 0〜300°C、 好ましくは、 20〜120°Cで 30分〜 48時間、 好 ましくは、 1時間〜 24時間実施すればよい。
一般式 [ 3 0 ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 3 1 ] の化合物またはその 塩を、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14 (III) 卷、 第 1266〜： 1277頁 （社団法 人 日本化学会編 1978年） に記載の方法に準じて、 ニトロ化剤と反応させること により得ることができる。 '
この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば よく、 特に限定されないが、 たとえば、 硫酸、 塩酸、 リン酸などの無機酸類；酢 酸などの脂肪族カルボン酸類および酸無水物類； ジェチルェ一テルなどのエーテ ル類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類並びに水が挙げられ、 これらの 溶媒は混合して使用してもよい。 この反応で使用されるニトロ化剤としては、 た とえば、 硝酸などの無機酸；硝酸力リウムなどの硝酸アル力リ金属塩類；並びに 二トロ二ゥムテトラフノレオロボレ一ト、 ニトロニゥムトリフノレオ口メタンスノレホ ネートなどの-トロニゥム塩類などが挙げられ、 これらの試薬は混合して使用し てもよい。
この反応で使用されるニトロ化剤の使用量は、 ニトロ化剤の種類により異なる 力 S、 一般式 [ 3 1 ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ましくは、 1.0〜10倍モル、 より好ましくは、 1.0〜3.0倍モルであればよい。 この反応は、 通常、 一 60〜200°C、 好ましくは、 0〜； 100°Cで、 10分〜 48時間、 好ましくは、 1時間〜 24時間実施すればよい。
(A— 3 )
一般式 [ 2 5 ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 3 4 ] の化合物またはその 塩を、 たとえば、 新実験化学講座、 第 14卷、 第 1106項〜第 1119項 （社団法人 日本化学会編 1977年） に記載の方法に準じて、触媒の存在下あるいは不存在下、 ハ口ゲン化剤と反応させることによって得ることができる。 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよぴキシレンなどの芳香 族炭化水素類；塩化メチレンおよびクロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；
'、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソ一ル、 ジエチレングリコールジェチル 口ソルブなどのエーテル類；ァセトンなどのケトン類 などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反応で使用されるハロゲン化剤としては、 通常使用されるハロゲン化剤で あれば特に限定されないが、 たとえば、 塩化チォニル、 五塩化リン、 三塩化リン および塩化ホスホリルなどの無機ハロゲン化物；塩化ォキサリルおょぴ臭化ォキ サリルなどのシユウ酸ハロゲン化物などが挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、 一般式 [ 3 4 ] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好ま しくは、 ；!〜 10倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される触媒としては、 たとえば、 トリェチルアミ ンおよびピリジンなどの有機塩基；塩化亜鉛などのルイス酸； ョゥ素並びに N， N—ジメチルホルムアミ ドなどが挙げられ、 その使用量は、 一般式 [ 3 4 ] の化 合物またはその塩に対して、 0.001〜： 10倍モル、 好ましくは、 0.001〜0.5倍モル であればよい。
この反応は、 通常、 一 20〜200°C、 好ましくは、 一 10〜： 120°Cで、 1分〜 72時 間、 好ましくは、 10分〜 24時間実施すればよい。
(A— 4 )
一般式 [ 2 5 ] の化合物またはその塩は、 一般式 [ 3 5 ] の化合物またはその 塩を塩基の存在下、 求核置換剤との反応に付すことにより得ることができる。 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソ一ル、 ジエチレンダリ コールジェチルエーテルおょぴジメチルセ口ソルブなどのエーテル類； Ν , Ν—ジ メチルホルムアミ ドおよび Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；ジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 これらの溶媒を一種また は二種以上混合して使用してもよい。 この反応で使用される求核置換剤は、 芳香族ハ口ゲン化合物との求核置換反応 に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、 好ましくは、 たとえば、 ヒ ドロキノン、 ノ、 °ラメ トキシフエノールなどの置換フエノール類；チォフエノール などのァリールメルカブタン類などが挙げれられる。 求核置換剤の使用量は、 一 般式 [35] の化合物またはその塩に対して、 等モル以上であればよく、 好まし くは、 1.0〜5.0倍モルであればよい。 本反応で用いられる塩基としては、 芳香族 ハ口ゲン化合物の求核置換反応に通常使用される試薬であれば特に限定されない 力 好ましくは、 たとえば、 トリェチルァミン、 ピリジンなどの有機塩基；炭酸 ナトリゥム、 炭酸力リゥムなどの無機塩基であればよい。 塩基の使用量は、 一般 式 [35] の化合物またはその塩に対して、 0.01〜30倍モル、 好ましくは、 0.5 〜2倍モルであればよい。
この反応は、 通常、 一 70〜200°C、 好ましくは、 一 20〜50°Cで、 1分〜 24時間、 好ましくは 5分〜 6時間実施すればよい。
[製造法 II一 B]
Figure imgf000080_0001
[33] [32] [27]
「式中、 R21 aおよび R22bは、 上記と同じ意味を有する。」
(B - 1)
一般式 [27] の化合物またはその塩は、 一般式 [32] の化合物またはその 塩を製造法 II一 4一 1に記載の方法と同様の反応に付すことによって得ることが できる。
(B - 2)
一般式 [32] の化合物またはその塩は、 一般式 [33] の化合物またはその塩 を製造法 II一 A— 2に記載の方法と同様の反応に付すことによって得ることがで さる。
次に、 一般式 [21] の化合物またはその塩を原料とした一般式 [23] の化 合物またはその塩の製造法について説明する。 ヒドロキシル化
N、 22 およぴ または
力ルバモイルイ匕 , Γ 1瞧 24
F'、Nr、R2l
[21 ]
「式中、 A'、 R21、 R22、 R23、 R24および破線は上記と同じ意味を有する。 ただし、 R21が、 力ルバモイル基またはァシル基で置換されている力ルバモイル 基であり、 かつ、 R22が、 ヒドロキシル基である化合物を除く。」
一般式 [23] の化合物またはその塩は、 一般式 [21] の化合物またはその 塩をヒ ドロキシル化反応おょぴ zまたは力ルバモイル化反応に付すことによって 製造することができる。 .
この反応におけるヒ ドロキシル化は、 たとえば、 製造法 II一 4— 1、 II- 4 - 2ヽ II— 4— 3、 II— 4一 4、 II— 5— 1、 II一 5 _ 1、 II一 5 _ 3、 II- 5 - 4 などに記載されている様な還元反応、 置換反応、 ザンドマイヤー反応、 加水分解 反応および/または脱保護反応などの自体公知の方法に付すことによって、 また は、 それらを適宜組み合わせることによって行うことができる。
この反応における力ルバモイル化は、 たとえば、 製造法 II— 6— 1、 II一 6— 2 II— 6 _ 3、 II一 7— 1、 Π— 7— 2、 II一 7 _ 3、 II— 7 _ 4などに記載さ れた酸化反応、 還元反応、 置換反応、 付加反応、 ハロゲン化反応、 脱水反応およ ぴ /または加水分解反応などの自体公知の反応に付すことによって、 またはそれ らを適宜組み合わせることによって行うことができる。
これらの反応において、ヒドロキシル化およぴカルバモィル化反応を行う場合、 どちらの反応を先に実施してもよい。
上で述べた中間体の製造法における一般式 [21] 〜'[35] の化合物の塩と しては、 通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒ ドロキシルもしくは カルボキシル基などの酸性基における塩などが挙げられる。 塩基性基における塩 としては、 たとえば、塩酸、 臭化水素酸および硫酸などの無機酸との塩；酒石酸、 ギ酸、 クヱン酸 トリクロロ酢酸おょぴトリフルォロ酢酸などの有機カルボン酸 との塩；並びにメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、 メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙 げられる。 酸性基における塩としては、 たとえば、 ナトリウムおよびカリウムな どのアル力リ金属との塩；カルシゥムおよびマグネシゥムなどのアル力リ土類金 属との塩；アンモニゥム塩；並びにトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 トリ プチルァミン、 ピリジン、 N，N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N —メチルモルホリン、 ジェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 プロ力イン、 ジベンジルァミン、 N—べンジルー ーフエネチルァミン、 1 _エフェナミンお よび Ν,Ν'—ジベンジルエチレンジァミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙 げられる。
また、 上で述べた製造法において、 一般式 [2 1] 〜 [3 5] の化合物は、 そ れらの塩を用いることができ、 それらの塩としては、 上で説明したと同様の塩が 挙げられる。
また、 一般式 [2 1] 〜 [3 5] の化合物おょぴそれらの塩に互変異性体、 光 学活性体およぴ位置異性体などの各種の異性体並びに溶媒和物が存在する場合、 それらのいずれも使用することができる。 また、 反応終了後、 反応目的物は単離 せずに、 そのまま次の反応に用いてもよい。
とりわけ、 一般式 [21] で表わされる化合物で R22が ΟΗである場合は、 下 記のようなケト形おょぴェノール形の互変異性体が存在し、 これらは実質的に同 じ化合物である。
Ν 0Η
Figure imgf000082_0001
さらに、 上で述べた製造法において、 一般式 [21] 〜 [3 5] の化合物また はそれらの塩が、 アミノ基、 力ルバモイル基、 ヒ ドロキシル基、 メルカプト基ま たはカルボキシル基を有する場合は、 あらかじめこれらの基を通常の保護基で保 護しておき、反応後、 自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。 つぎに、 本発明の一般式 [1] で表されるピラジン誘導体またはその塩の抗ゥ ィルス作用およぴ細胞毒性作用について説明する。
試料：一般式 [1] で表されるピラジン誘導体またはその塩をジメチルスルホキ シドで lOmg/mLに溶解し、 使用時に培養液で所定の濃度に希釈して用いた。 培養液： MDCK (ィヌ腎臓由来）、 MA-104 (サル腎臓由来）、 HEp-2 (ヒ ト喉頭 癌由来） 細胞を増殖する際および細胞毒性試験行う際には、 10%牛胎児血清添加 E'-MEMを用いた。
ィンフルェンザウィルスの宿主細胞おょぴ細胞毒性試験には、 MDCK細胞を用 い、 ロタウィルスの宿主細胞には MA-104細胞を、 R Sウィルスの宿主細胞には HEp-2細胞を用いた。
試験例 1 [抗ィンフルェンザウィルス作用]
6穴プレート （コ一二'ング （CORNING) 製） に MDCK細胞を 5 X 105個/穴 で蒔き込み、 35°C、 5%炭酸ガスの条件下でー晚培養した。 インフルエンザウイ ルス A/PH/8/34株を血清非添加の培養液で 200個/ mLに希釈し、 0.5mL /穴で 1時間感染，吸着させた。 感染 ·吸着終了後、 所定の濃度に試験化合物を含有さ せた 0.6%ァガーノーブル、 1 %牛血清アルブミンおよび 3 μ g/mLァセチルト リブシンを含む E'-MEM培養液を添加し、十分に凝固後、倒置して 3 日間培養し た。 培養終了後、 1 %ニュートラルレッ ドにて生細胞染色し、 10%ホルマリンに て細胞を固定後、 流水にて寒天培地を除き、 プラーク数を数えた。 プラーク抑制 率は、 試験化合物非添加の対照と比較して百分率で表した。
結果を表 I一 2に示す。 なお、 試験化合物の番号は、 実施例の化合物の番号と 同じである。
表 I一 2 実施例番号 添加濃度 抑制率
(mg/mL) (%)
I一 2 10 95
I ― 4 100 80
I一 6 10 47
I一 7 100 42
I一 8 100 42
I― 9 100 31
I一 10 100 26
I一 12 100 28
I - 13 100 39 また、 本発明化合物より導かれる一般式 [ 2 3 ] で表される含窒素複素環カル バモイル誘導体またはその塩の抗インフルエンザウイルス作用についても試験例 1と同様に確認した。 試験化合物は、 6—フルオロー 3—ヒ ドロキシー 2—ビラ ジンカルボキサミ ドをジメチルスルホキシドで lOmgZmLに溶解し、 使用時に 培養液で所定の濃度に希釈して用いた。 抗インフルエンザウイルス活性は、 試験 化合物添加濃度 1 μ g/mLでプラーク抑制率 100%であり、抗ウィルス剤として 優れていた。
試験例 2 [抗ロタウィルス作用]
6穴プレート （コーユング （CORNING) 製） に MA-104細胞を 5 X 105個/穴で 蒔き込み、 37°C、 5%炭酸ガスの条件下で一晚培養した。 ァセチルト リプシンで 30分間活性化したロタウィルス、 Ku株を血清非添加の培養液で 140 個/ mLに希釈し、 0.5mL/穴で 1時間感染 ·吸着させた。 感染 ·吸着終了後、 感染液を除去し、 30 μ
Figure imgf000084_0001
トリプシンおよび 1.4%ァガロ ースを含む Ε'ΜΕΜ培養液を加えた。 口タウィルスで感染した MA-104細胞は、 37° 5%炭酸ガスの条件下で 3日間培養後、 0.005%ニュートラルレツドを含有 する 0.7%ァガロースを重層し、 同条件で更に 1 日間培養した。 培養終了後、 試 験プレートを 3%ホルムアルデヒ ド溶液で固定し、 寒天で固化した試験培養液を 除去し、 ついで、 プラークを計数した。 ロタウィルスに対する抑制率は、 化合物 処理群および非処理対照群のプラーク数から計算した。
実施例 I _ 1の化合物は、 抗ロタウィルス作用を示した。
試験例 3 [抗 R Sウィルス （respiratory syncytial virus) 作用]
6穴プレート （コ一二ング （CORNING) 製） に HEp-2細胞を 5 X 105個 Z穴で 蒔き込み、 37°C、 5 %炭酸ガスの条件下で一晚培養した。 R S ウィルス A— 2株 を血清非添加の培養液で 140個/ mLに希釈し、 0.5mL/穴で 1時間感染 ·吸着 させた。 感染 .吸着終了後、 感染液を除去し、 30 μ
Figure imgf000084_0002
の化合物、 0.12%グル タミン、 2%ゥシ胎児血清および 1%·メチルセル口ースを含む E'MEM培養液を加 えた。 R Sウィルスで感染した HEp-2細胞は、 35°C、 5%炭酸ガスの条件下で 3 曰間培養した。 培養終了後、試験プレートを 3%ホルムアルデヒ ド溶液で固定し、 メチルセルロース入り試験培養液を除去した。 ついで、 5%ギムザ溶液で染色し、 プラークを計数した。 R Sウィルスに対する抑制率は、 化合物処理群およぴ非処 理対照群のプラーク数から計算した。
実施例 I一 1 4の化合物は、 抗 R S V作用を示した。
試験例 4 [細胞毒性作用]
96穴プレート （コ一二ング （CORNING) 社製） に所定の濃度に化合物を含有 させた培養液を lOO ^ LZ穴で添カ卩した。 ついで、 MDCK細胞を 2 X 104個/ mL に培養液で調製し、 100 L/穴で蒔き込み、 37°C、 5 %炭酸ガスの条件下で 3日 間培養した。 培養終了時に X T T法 [たとえば、 キャンサー ' リサーチ （CANC ER RESEARCH) , 第 48卷、 第 4827〜4833頁 （1988年） など] により、 生細 胞数を測定した。
その結果、 表 I 一 2に記載の化合物の 50%細胞増殖抑制濃度 （IC5Q) は、 すべ て g/mL以上であった。 ， 発明を実施するための最良の方法
つぎに本発明化合物および本発明製造中間体を参考例おょぴ実施例で説明する 力 本発明はこれらに限定されるものではない。
以下における参考例おょぴ実施例において、 溶離液における混合比は、 すべて 容量比である。 また、 カラムクロマトグラフィーにおける担体は、 シリカゲル B W- 127ZH (富士シリシァ化学社製） ；逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー における担体は、 YMC · GEL ODS- AM 120 - S50 (YMC CO., LTD.) ；イオン 交換カラムクロマトグラフィーにおける担体は、 DEAEセルロース （和光純薬ェ '業） を用いた。
なお、 参考例および実施例中で用いられる記号は、 次の意味を有する.
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
参考例 I 一 1
メチル 3—ァミノー 6—プロモー 2—ピラジンカルボキシレート 17.0gを濃 硫酸 lOOmLに溶解させ、 氷冷下で亜硝酸ナトリウム lO. lgを加え、 30分間攪拌 した。反応混合物をメタノール 920mLに加え、 5時間加熱還流した。反応混合物 を冷却した後、 減圧下に濃縮し、 得られた残留物を氷水 500mLおよびクロロホ ルム 600mLの混合液に加え、 分液した。 得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状物のメチル 6—プロモー 3—メ トキシー 2—ピラジンカルボキシレート 6.30gを得た。
Figure imgf000086_0001
： 1735
'H-NMRCCDCy δ値： 3.97(3H,s)， 4.06(3H,s), 8.37(lH,s)
参考例 I 一 2
窒素雰囲気下、メチル 6—ブロモ一 3—メ トキシー 2—ピラジンカルボキシレ 一ト 11.4gをトルエン 227mLに溶解させ、 ベンゾフエノンィミン 10.3g、 トリス (ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム, 0.42g、 ( s ) 一 （一） 一 2 , 2 '—ビス (ジフエニルホスフィノ）一 1 , 1 'ービナフチル 0.86gおよぴナトリウム tert—ブ トキシド 6.20gを順次加え、 80°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を冷却した後、 濾過した。 濾液をカラムクロマトグラフィー [溶離液； トルエン ：酢酸ェチル = 20 : 1] で精製し、 得られた油状物をテトラヒ ドロフラン 140mLに溶解させ、 2 mol/L塩酸 7mLを加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応混合物にク口口ホルム 2 OOmLおよび水 50mLの混合液を加え、 さらに lmol/L水酸化ナトリゥムを加え、 アル力リ性とした後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物を カラムクロマトグラフィー [溶離液； トルエン ：酢酸ェチル = 1： 1] で精製し、 黄色油状物のメチル 6—アミノー 3—メ トキシー 2—ピラジンカルボキシレー ト 3.64gを得た。
IRCKBi cm 1： 1716, 1670
-ΝΜϊΙφΜβΟ- ） δ値： 3.80(3H，s), 3.82(3H，s)， 7.20(2H,brs), 7.77(lH,s) 参考例 I 一 3
メチル 6—ァミノー 3—メ トキシー 2—ピラジンカルボキシレート 3.5gをメ タノール 70mLに溶解させ、 アンモニアガスを導入し、 飽和溶液とした後、 室温 で 14時間攪拌した。 反応混合物を減圧下で溶媒を留去し、 固形物の 6—ァミノ 一 3—メ トキシー 2—ピラジンカルボキサミ ド 3.1gを得た。
Figure imgf000086_0002
： 1684
'H-NMRCDMSO-dg) δ値： 3.79(3H,s), 5.87(2H,brs), 7.30-7.75(3H,m) 参考例 I 一 4 窒素雰囲気下、 氷冷下で 6—アミノー 3—メ トキシー 2—ピラジンカルボキサ ミ ド 1.50gを 70%フッ化水素ピリジン 12mLに溶解させ、 ついで、 一 50°Cで亜 ,硝酸ナトリウム 0.71gを加え、 10°Cで 1時間攪拌した。 反'応混合物をさらに室温 で 1時間攪拌した後、 氷水 50mLおよびクロ口ホルム lOOmLの混合液を加え、 分液した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 させ、 減圧下に溶媒を留去し、 固形物の 6 _フルオロー 3—メ トキシ一 2—ビラ ジンカルボキサミ ド 1.29gを得た。
IRCKB^cm 1： 1707
Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80-(16) δ値： 3.95(3H,s), 7.55-8.15(2H,m), 8.39(lH,d,J=8.3Hz) 参考例 I 一 5
窒素雰囲気下、 ョゥ化ナトリウム 1.51gをァセトニトリル 22mLに溶解させ、 塩化トリメチルシリル 1.10gを加え、 室温で 20分間攪拌した。 ついで、 6—フ ルオロー 3—メ トキシ一 2—ピラジンカルボキサミ ド 0.43gを加え、 同温度で 1 8時間攪拌した。 反応混合物に水 10mLおよびク口口ホルム 200mLの混合液を 加え、 分液した。 得られた有機層を 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1] で精製し、 白色固形物の 6 _フルオロー 3—ヒ ドロキシ一 2—ピラジン力 ルボキサミ ド 0.06gを得た。
IRCKBi cm 1： 1685, 1658
Ή-ΝΜΙΙ(Οϋ〇13) δ値： 5.40-7·80(2Η,ιη)， 8.31(lH;d,J=7.8Hz), 12.33(lH,s) 参考例 I 一 6
メチノレ 6—クロ口一 3—才キソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2—ピラジン力ノレボキシ レート l.Ogをジクロロェタン 40mLに溶解させ、 窒素雰囲気下、 1，1， 1 , 3 , 3 , 3一へキサメチルジシラザン LOmLおよびク口口 トリメチルシラン 0.54mLを順 次添加し、 90°Cで 2時間加熱した。 放冷後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残 留物をジクロロェタン 30mL溶解させ、 j3— D—リボフラノース一 1一ァセテ一 トー 2 , 3， 5—トリベンゾエート 2.68gおよび塩化スズ （IV) 1.24mLを順次添加 し、 室温でさらに 16時間攪拌した。 反応混合物に氷水 30mLを加え、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で pH8に調整した後、分液した。得られた有機層を水およ び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を 留去した。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢 酸ェチル =4： 1] で精製し、 黄色油状物のメチル 4一 {(2 R，3 S,4 S,5 S) — 3, 4—ビス （ベンゾイロキシ） 一 5— [(ベンゾイロキシ） メチル] テトラヒ ドロー 2_フラニノレ） 一 6—クロロー 3—ォキソ一 3,4—ジヒ ドロー 2—ピラジ ンカルボキシレート 1.76gを得た。
IRCnea^cm-1： 1728
Ή-ΝΜΚ(0ϋϋ13) δ値： 3.94(3H,s), 4.5-4.9(3H,m), 5.6-6.0(2H,m), 6.3-6.5(lH, m)， 7.1-8.2(16H,m)
参考例 I一 7
メチノレ 4一 {(2 R,3 S,4 S,5 S) - 3,4-ビス （ベンゾィ口キシ） 一 5— [(ベンゾィ口キシ） メチル] テトラヒ ドロ一 2—フラニル} 一 6—クロ口 _ 3— ォキソ一 3 ,4—ジヒ ドロー 2—ピラジン力ノレボキシレート 0.80gをメタノ一ノレ 1 6mLに懸濁させ、氷冷下、 28%ナトリウムメ トキシドメタノール溶液 0.73gを添 加し、 同温度で 1時間撹拌した。 室温でさらに 3時間攪拌した後、 反応混合物を 6mol/L塩酸で pH7に調整し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をカラ ムクロマトグラフィー [溶離液；クロロホルム ： メタノール = 10： 1] で精製し、 黄色油状物のメチル 6—クロ口一4— [(2 R,3 S,4 R,5 S) 一 3, 4—ジヒ ド 口キシー 5— （ヒ ドロキシメチル） テトラヒ ドロー 2—フラエル] 一 3—ォキソ - 3,4—ジヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシレート 0.29gを得た。
IRCne ^cm1： 1728
iH-NMR CDCls+DMSO-ds) δ値： 3.6-5.6(llH,m), 5.99(lH，s), 8.67(lH,s) 参考例 I一 8
メチノレ 3—ォキソ一 3，4ージヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシレート 0.39g を N，N—ジメチルホルムアミ ド 4.0mLに溶解させ、 窒素雰囲気下、 水素化ナト リウム 90mgを添加し、 室温にて 2時間撹拌した。 ついで、 4— [(トリチルォ キシ） メチル] 一 2—シクロペンテン一 1—ィルァセテ一ト 0.50g、 テトラキス トリフエ二ノレホスフィンパラジウム 0.62gおよびトリフエ二ノレホスフィン 50πΐ2· のテトラヒドロフラン 4mL懸濁液を添加し、 室温にて 1時間撹拌した後、 さら に 60°Cで 4時間加熱した。 放冷後、 反応混合物を酢酸ェチル 30mLおよび水 20 mLで希釈し、 lmol/L塩酸で pH4に調整し、 分液した。 得られた有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で、 順次洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をカラムクロマ トグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1] で精製し、 淡黄色油状物 のメチル 3—ォキソ一 4一 { 4一 [ (トリチルォキシ) メチル] 一 2—シクロぺ ンテン一 1ーィル } _ 3，4ージヒ ドロ一 2—ピラジンカルボキシレート 0.23gを 得た。
IRCnea^cm"1： 1735
Ή-ΝΜΙ (。ϋ。13) δ値： 1.2-1.6(2H,m), 2.8-3.4(3H,m), 3.98(3H,s)， 5·6-5.8(ΐΗ， m), 5.8-6. l(lH,m), 6.2-6.4(lH,m), 7.0-7.6(17H,m)
参考例 I 一 9
メチル 3—ォキソ一 4— { 4 - [ (トリチルォキシ） メチル] — 2—シクロぺ ンテン一 1一ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2—ピラジンカルボキシレート 0.20gを 80%酢酸水溶液 2.0mLに溶解させ、 80°Cで 1時間加熱した。 放冷後、 反応混合 物に水 10mLを加え、 析出した沈殿物を濾去した後、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；酢酸ェチル] で精製し、 淡黄色油状物のメチル 4 _ [ 4一 （ヒ ドロキシメチル） 一 2—シクロペンテン一 1—ィル] — 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2—ピラジンカルポキシレート 77 mgを得た。
IRCnea^cm 1： 1738
Figure imgf000089_0001
δ値： 1.4-1.7(lH,m), 2.2-3.2(3H,m), 3.5-3.9(2H,m), 3.96(3H, s)， 5.6-5.8(lH,m), 5.8-6. l(lH,m), 6.2-6.5(lH,m), 7.43(lH,d,J=4.2Hz), 7.70(1 H,d,J=4.2Hz)
参考例 I一 l 0
メチル 3—ォキソー 3 , 4—ジヒ ドロ一 2—ピラジンカルボキシレート 0.24g を Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド 6.0mLに溶解させ、 1 8—クラウン一 6—エー テル 82mgおよび水素化ナトリウム 62mgを添加し、 80°Cで 1時間加熱した。 次 いで、 （4 a R, 7 S， 8 a R)— 2—フエニルへキサヒ ドロピラノ [ 3， 2— d] [1, 3 ]ジォキサン一 7—ィル 4一メチルベンゼンスノレホネート 0.30gの N，N—ジ メチルホルムアミ ド 3.0mL溶液を滴下し、 100°Cでさらに 4時間加熱した。 放冷 後、 反応混合物を酢酸ェチル 50mLおよび水 25mLで希釈し、 分液した。 さらに 水層を酢酸ェチル 25mLで 3回抽出した。得られたすべての有機層を合わせて飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で、 順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をカラムクロマト グラフィー [溶離液； トルエン：酢酸ェチル =3： 1] で精製した後、 イソプロピ ルエーテルおよぴジェチルエーテルを加え、 固形物を濾取し、 白色固形物のメチ ル 4ー [(4 & 1 ,71，8 & 1 — 2—フエニルへキサヒ ドロピラノ [3，2— d] [1,3] ジォキサン一 7—ィル] 一 3—ォキソ一 3 ,4—ジヒドロ _ 2—ピラジ ンカルボキシレート 84mgを得た。
I單 B cm1： 1732
Figure imgf000090_0001
δ値： 1.97-2.37(2H,m), 3.22-4.36(6H,m), 3.95(3H,s), 5.4- 5.6(lH,m), 5.67(lH,s), 7.3-7.5(5H,m), 8.35(lH,d,J=10Hz), 8.37(lH,d,J=10H z)
参考例 I一: L 1
メチル 3—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシレート 0.38g を N，N—ジメチルホルムアミ ド 5.7mLに溶解させ、 水素化ナトリウム 0.10gを 添加し、 80°Cで 30分間加熱した。 次いで、 （4 a R,7R,8 S,8 a R) — 8—ヒ ドロキシ _ 2—フエエルへキサヒ ドロピラノ [3,2— d] [1,3] ジォキサン一 7—ィル 4一メチルベンゼンスルホネート 0.19gを加え、 100°Cでさらに 4.5時 間加熱した。 放冷後、反応混合物を酢酸ェチル 30mLおよび水 20mLで希釈し、 分液した。 さらに水層を酢酸ェチル 30niLで抽出した。 得られたすべての有機層 を合わせて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ飽和食塩水で順次洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をカラ ムクロマトグラフィー [溶離液； トルエン ··酢酸ェチル =2： 1] で精製した後、 イソプロピルエーテルおよぴジェチルエーテルを加え、 固形物を濾取すれば、 黄 色固形物のメチル 4— [(4 a R, 7 S, 8 R,8 a R) 一 8—ヒ ドロキシー 2—フ ェニルへキサヒ ドロピラノ [3，2— d] [1 ,3] ジォキサン一 7—ィル] 一 3— ォキソ _ 3，4ージヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシレート 65mgを得た。
Figure imgf000091_0001
： 3447, 1740
Ή-ΝΜΚ(ϋϋϋ13) δ値： 2.69(lH,d,J=2.2Hz), 3.98(3H,s), 3.52-4.62(7H,m)， 4.6- 5.0(lH,m), 5.59(lH,s), 7.2-7.6(5H,m), 7.52(lH,d,J=4.0Hz), 8.17(lH,d,J=4.0H z)
参考例 I一 1 2
メチル 3—ォキソ一 3,4—ジヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシレート 1.52g を 1,1 ,1, 3，3, 3—へキサメチルジシラザン 12.2mLに懸濁させ、 1時間加熱還 流した。 放冷後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を窒素雰囲気下、 ジク ロロエタン 30mLに溶解させ、 β -D-リボフラノース一 1—ァセテ一トー 2，3,5 —トリべンゾエート 4.98gおよび塩化スズ （IV) 1.73niLを順次添加し、 室温で さらに 14時間攪拌した。 反応混合物をク口口ホルム 30mLおよび飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液 30mLで希釈し、 沈殿物を濾去し、 有機層を分取した。 得られ た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液； n一へキサン：酢酸ェチル =i： ;L] で精製し、 白色固形物のメチル 4一 { ( 2 R,
3 S，4 S,5 S) — 3 ,4—ビス （ベンゾイロキシ） _ 5— [(ベンゾイロキシ） メ チル] テトラヒ ドロー 2—フラニル} - 3一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロー 2—ピラ ジンカルボキシレート 3.4gを得た。 ，
IRCKB^cm'1： 1728
Figure imgf000091_0002
δ値： 3.95(3H,s), 4.55-5.00(3H,m), 5.75-6.00(2H,m), 6.42(1 H,d,J=3.0Hz), 7.20-8.20(17H,m)
参考例 I一 1 3
メチル 4一 {(2 R,3 S，4 S,5 S) — 3，4一ビス （ベンゾイロキシ） 一 5— [(ベンゾイロキシ） メチル] テトラヒ ドロー 2—フラニル} 一 3_ォキソ一 3, 4ージヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシレートから参考例 I一 7と同様にして、 メチル 4一 [(2 , 3 S,4 R, 5 S) 一 3，4ージヒ ドロキシー 5— （ヒ ドロキシ メチル） テトラヒ ドロー 2—ブラニル] 一 3—ォキソ一 3，4—ジヒ ドロ一 2—ピ ラジンカルボキシレートを得た。
IRCKB^cm"1： 1740
Ή-ΝΜΙΙφΜ80-(16) δ値： 3.60-4.20(5H,m), 3.83(3H,s), 5.00-5.40(2H,m), 5.61 (lH,d,J=4.6Hz), 5.91(lH,s)， 7.47(lH，d，J=4.4Hz)， 8.29(lH,d;J=4.4Hz)
参考例 I一 1 4
メチル 4一 [( 2 R,3 S ,4 R, 5 S) — 3 , 4—ジヒ ドロキシー 5— （ヒ ドロキ シメチル） テトラヒ ドロ一 2—フラニル] 一 3—ォキソ一 3 ,4—ジヒ ドロー 2 _ ピラジンカルボキシレート 0.50gをァセトン 5mLに懸濁させ、 オルトギ酸トリ メチル lmLおよびパラトルエンスルホン酸一水和物 33mgを順次添加し、 1時間 加熱還流した後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をカラムクロマトグ ラフィ一 [溶離液；酢酸ェチル] で精製し、 白色固形物のメチル 4一 [(3 a S , 4 R, 6 R,6 a S) — 6— (ヒ ドロキシメチル） 一 2， 2—ジメチルテトラヒ ドロ フロ [ 3，4 _ d] [ 1 , 3 ] ジォキソノレ一 4—イスレ] 一 3—ォキソ一 3，4ージヒ ド 口一 2—ピラジンカルボキシレート 0.49gを得た。
mC B^cm'1： 1728
iH-NMR CDClg) δ値: 1.34(3H,s), 1.59(3H,s), 3.10(lH,bi's), 3.65-4.25(2H,m), 3.95(3H,s), 4.49(lH,s), 4.92(2H,s), 5.91(lH,s), 7.48(lH,d,J=4.3Hz), 7.89(1H, d,J=4.3Hz)
参考例 I 一 1 5
メチノレ 4— [(3 a S,4 R, 6 R, 6 a S) 一 6— (ヒ ドロキシメチル） 一 2, 2 ージメチルテトラヒ ドロフロ [ 3 ,4— d] [ 1 , 3 ] ジォキソル一 4一ィル] - 3 一ォキソ一 3，4ージヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシレート 0.22gをピリジン 4 mLに溶解させ、 リン酸ジベンジル 0.17g、 トリフエニルホスフィン 0.40gおよぴ ァゾジカルボン酸ジィソプロピル 0.30mLを順次添加し、 室温で 15時間攪拌し た後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶 離液；酢酸ェチル] で精製し、 橙色固形物のメチル 4一 [(3 a S,4 R, 6 R, 6 a S) 一 6— （{ [ビス （ベンジルォキシ） ホスホリル] ォキシ } メチル） 一 2, 2—ジメチルテトラヒ ドロフロ [ 3 ,4— d] [ 1 , 3 ] ジォキソル一 4 _ィル] - 3一ォキソ一 3 ,4—ジヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシレ一ト 0.37gを得た。 IRCKB^cm"1： 1734
Ή-ΝΜΙ (。ϋ(¾) δ値： 1.31(3H,s), 1.56(3H,s), 3.96(3H,s), 4.10-4.30(2H,m), 4. 30-4.55(lH,m), 4.55-4.70(2H,m), 4.90-5.15(4H,m), 5.85-5.95(lH,m)， 7.10-7.8 5(12H,m)
参考例 I 一 1 6
ジャーナル ·ォブ ·へテ口サイクリック ·ケミス トリー (J.Heterocycl.Chem.) 第 19卷、 第 1397〜1402頁 （1982年） に記載の方法に準じて合成した 3—ォキ ソー 3 , 4—ジヒ ドロー 2—ピラジンカルボ二トリル l.lgをメタノール 33mLに 溶解させ、 氷冷下、 塩化水素ガスを導入し、 飽和溶液とした後、 同温度で 8時間 撹拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を氷冷下、 アンモニアのメタ ノール溶液 （7mol/L) 55mLに溶解させ、 同温度で 5分間撹拌した。 得られた固 形物を濾取し、淡黄色固形物の 3—ォキソ _ 3，4ージヒ ドロー 2—ピラジンカル ボキ ミダミ ド l. lgを得た。
IRCKB^cm 1： 3379, 3000, 1698
iH-NMR DMSO-de) δ値： 7.50(lH，d，J=2.0Hz), 8.33(lH，brs)， 8.18(lH，d，J=2.0 Hz), 8.33(2H,brs)
参考例 I一 1 7
6一フスレオ口一 3—ォキソ一 3，4—ジヒ ドロー 2—ピラジンカルボ二トリノレ 0.30gをェタノール 0.5mLおよびジェチルエーテル 1.9mLの混合液に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素ガスを導入し、 飽和溶液とした後、 5時間撹拌した。 反応混合 物にジェチルエーテル 5.0mLを加え、析出した固形物を濾取後、 ジェチルエーテ ル 10mL、 エタノール 2.5mLおよびジェチルエーテル 2.5mLの混合液並ぴにジ ェチルエーテル 5mLで順次洗浄し、 黄色固形物のェチル 6—フルオロー 3—ォ キソー 3 , 4—ジヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシミ ドエ一ト 0.28gを得た。
IECKB^cm"1： 3041, 1670
Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80-ά6+ϋ20) δ値： 1.43(3H,t, J=7.0Hz), 4.50(2H,q;J=7.0Hz),
8.49(lH,d, J=8.0Hz)
参考例 I一 l 8
エタノール 2.0mLに氷冷下、 アンモニアガスを導入し、 飽和溶液とした後、 6 _ フルォロ一 3—ォキソ一 3，4—ジヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシミ ドエ一ト 0.10gおよびエタノール 2.0mLを加え、 室温まで昇温し、 17時間静置した。 析出 した固形物を濾取し、 エタノールで洗浄した。 得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [溶離液；クロロホルム ： メタノ一ル= 10： 1] で精製し、 エタノールを加えた後、 固形物を濾取し、 6—フルオロー 3—ォキソ _ 3 ,4—ジ ヒ ドロー 2—ビラジンカルボキシミダミ ド 20mgを得た。
II CKB^cm'1： 3445, 3030, 1684
Figure imgf000094_0001
実施例 I一 1
3—ヒドロキシ一 2—ピラジンカルボキサミ ド l.Ogを 1 ,1 ,1 ,3,3,3—へキ サメチルジシラザン 5.0mLに懸濁させ、 30分間加熱還流し、 放冷後、 減圧下に 溶媒を留去した。得られた残留物を窒素雰囲気下、 ジクロロェタン 5.0mLに溶解 させ、 /3—D—リボフラノース一 1_ァセテ一トー 2 , 3 , 5—トリベンゾエート 3. llgおよび塩化スズ （IV) 0.50mLを順次添加し、 室温でさらに 22時間攪拌した c 反応混合物を酢酸ェチル 30mLおよび水 20mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で pH8に調整した後、 沈殿物を濾去し、 有機層を分取した。 得られた有 機層を水および飽和食塩水で、 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液； 酢酸ェチル： メタノール =10 : 1] で精製した後、 イソプロピルエーテルを加え、 固形物を濾取し、 白色固形物の [( 2 R,3 S,4 S,5 R) — 5— [3— （ァミノ力 ルポニル） 一 2—ォキソ一 1 (2H) —ピラジニル] 一 3, 4—ビス （ベンゾイロ キシ） テトラヒ ドロ一 2—ブラニル] メチルベンゾエート 0.41gを得た。
IRCKB^cm1： 1734, 1685
-NMH(CDCl3) δ値： 4.6-5. l(3H,m), 5.8-6.2(3H,m), 6.39(lH,d,J=2.5Hz), 7. 2-8.2(17H,m), 8.95(lH,brs)
実施例 I一 2
[(2 R，3 S，4 S,5 R) — 5— [3— （ァミノカルボニル） 一 2—ォキソ一 1 (2 H) 一ピラジ -ル] — 3,4—'ビス （ベンゾイロキシ） テトラヒ ドロー 2—フ ラエル] メチル ベンゾェ一ト 0.37gをメタノール 4mLに溶解させ、 水冷下、 ァ ンモユアガスを導入し、 飽和させた。 反応混合物を室温で 15時間撹拌した後、 減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にメタノールを加え、沈殿物を濾取し、 淡褐色固形物の 4一 [(2 R，3 S,4 R,5 R) — 3， 4—ジヒ ドロキシー 5— （ヒ ドロキシメチノレ） テトラヒ ドロー 2—フラニル] — 3—ォキソ一 3，4—ジヒ ドロ 一 2—ピラジンカルボキサミ ド 0.12gを得た。
IR^B^cm1： 1654
O-NMRCDMSO-de) δ値： 3.73(2H，dd,J=5.4,5.4Hz), 3.8-4.2(3H,m), 5.08(lH,b rs), 5.24(lH,t,J=5.4Hz), 5.61(lH,brs), 5.92(lH,s), 7.54(lH,d,J=4.2Hz), 7.71 (lH,brs), 8.27(lH,d,J=4.2Hz), 8.30(lH,brs)
実施例 I一 3
3—ヒ ドロキシー 2—ピラジンカルボキサミ ド 0.62gを 1 ,1 ,1,3,3， 3—へ キサメチルジシラザン 5.0mLに懸濁させ、 1時間加熱還流した。 反応混合物を放 冷後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を窒素雰囲気下、 ジクロロェタン 2.0mLに溶解させ、 室温にて別途、 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミスト リー （ Med.Chem.) 第 28卷、 第 7号、 第 904〜910頁 （1985年） に記載の方 法に準じて調製した （2 R,3 R) — 5— (ァセチロキシ） 一 2— [(ァセチロキ シ） メチル] テトラヒ ドロ _ 3—フラエルァセテ一トおよび （3 S,4 R) —4, 6—ビス （ァセチロキシ） テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 3—ィルアセテートの 混合物 l.Ogのジクロロェタン 3.0mL溶液および塩化チタン （IV) 0.32mLを添 加し、 さらに、 ジクロロェタン 5.0mLを加えた後、 17時間攪拌した。 反応混合 物をクロ口ホルム lOOmLおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 25mLで希釈し、 沈殿物を濾去し、 有機層を分取した。 得られた有機層を水および飽和食塩水で、 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得ら れた残留物を力ラムクロマトグラフィー [溶離液；酢酸ェチル：メタノール 10： 1] で精製し、 淡褐色油状物の {(2 R，3 R) - 3 - (ァセチロキシ） 一 5— [3 - (ァミノカノレボニル） 一 2—ォキソ _ 1 (2H) —ピラジニル] テトラヒ ドロ — 2—フラニル} メチルアセテート 0.43gを得た。
mCKB cm1： 1735, 1685
^B-NMR CDCL) δ値： 2.07(3H,s), 2.14(3H,s), 1.8-2.6(2H,m), 4.0-4.6(2H,m), 5.0-5.4(2H,m), 6.33(lH,d,J=5.9Hz), 6.64(lH,brs), 7.76(lH,d,J=4.2Hz), 7.83(1 H,d,J=4.2Hz), 9.06(lH,brs)
実施例 I一 4
{(2 R,3 R) - 3 - (ァセチロキシ） — 5— [3— （ァミノカルボニル） 一 2—ォキソ一 1 (2H) —ピラジニル] テトラヒ ドロー 2—フラニル} メチルァ セテート 0.20gをメタノール 2mLに溶解させ、 氷冷下、 28%ナトリウムメ トキ シドメタノール溶液 0.23gを添加し、 20分間撹拌した。 反応混合物に lmol/L塩 酸 1.2mLを加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグ ラフィー 〔溶離液； クロ口ホルム ： メタノール =10： 1] で精製し、 黄色油状物 の 4_ [(4 R, 5 R) — 4ーヒ ドロキシー 5— (ヒ ドロキシメチル） テトラヒ ド 口一 2—フラニル] 一 3—ォキソ一 3 ,4—ジヒ ドロー 2—ピラジンカルボキサミ ド 90mgを得た。
Figure imgf000096_0001
： 1684
'H-NMRCDMSO-de) δ値： 1.8-2.2(2H,m), ^,0-4.4(4H,m), 4.50-5.20(2H,m), 6. 13(lH,d,J=5.9Hz), 7.59(lH,d,J=4.2Hz), 7.70(lH,brs), 7.92(lH,d,J=4.2Hz), 8. 45(lH,brs)
実施例 I一 5
6—フルオロー 3—ヒ ドロキシ一 2—ピラジンカノレボキサミ ドから実施例 I― 1と同様にして [(2 S,3 S，4 S,5 R) — 5_ [ 3 - (ァミノカルボニル） 一 5 —フルオロー 2—ォキソ一 1 (2H) —ピラジ二ノレ] 一 3,4—ビス （ベンゾイロ キシ） テトラヒ ドロー 2 _フラニル] メチル ベンゾエートを得た。
IRiKBi cm"1： 1726, 1690
¾-NMR(DMSO- ） δ値: 4.6-5.0(3H,m), 5.9-6. l(2H,m), 6.33(lH,s), 7.3-8.2(1 7H,m), 8.53(lH,brs)
実施例 I一 6
[(2 S，3 S,4 S，5 R) _ 5— [3— （ァミノカルボニル） 一 5—フルォ口一 2—ォキソ一 1 (2H) —ビラジニル] 一 3, 4—ビス （ベンゾイロキシ） テトラ ヒ ドロー 2—フラニル] メチル ベンゾエート 0.15gをメタノール 2.0mLに溶解 させ、 氷冷下、 28%ナトリウムメ トキシドメタノール溶液 0.14gを添加し、 20 分間、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物に lmol/L塩酸 0.75mLを加え、 減圧 下に溶媒を留去した。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液； ク 口口ホルム ： メタノール =5： 1] で精製後、 ィソプロパノールおよびジェチルェ 一テルを加え、 濾取し、 4一 [(2 R，3 S,4 R,5 R) — 3 , 4—ジヒ ドロキシー 5— （ヒ ドロキシメチル） テトラヒ ドロ一 2—フラニル] 一 6—フルォロ一 3— ォキソ一 3，4ージヒ ドロー 2—ピラジンカルボキサミ ド 40mgを得た。
IRCKB^cm"1： 1686
実施例 I 一 7
メチノレ 6—クロロー 4一 [( 2 R,3 S,4 R，5 S) — 3,4—ジヒ ドロキシー 5 一 （ヒ ドロキシメチル） テトラヒ ドロー 2—フラニル] ― 3—ォキソ一 3 ,4—ジ ヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシレート 0.26gをメタノール 4mLに溶解させ、 氷冷下、 アンモニアガスを導 し、 飽和させた。 反応混合物を氷冷下 1時間撹拌 した後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液； クロロホルム ： メタノール =7： 1] で精製し、 淡黄色固形物の 6—ク ロロ _4一 [( 2 R，3 S，4 R,5 R) — 3 , 4—ジヒ ドロキシー 5— （ヒ ドロキシ メチル） テトラヒ ドロー 2—ブラニル] 3—ォキソ一 3 ,4—ジヒ ドロー 2—ピラ ジンカルボキサミ ド 0.06gを得た。
IRCKB^cm1： 1693
実施例 I 一 8
メチル 4 - [4— (ヒ ドロキシメチル） 一 2—シク口ペンテン一 1一ィル] - 3—ォキソー 3 ,4—ジヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシレート 75mgをメタノ ール lmLに溶解させ、 室温にて 25%アンモニア水を添加し、 13時間撹拌した後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物にイソプロパノールを加え、 固形物を 濾取し、 白色固形物の 4一 [4一 （ヒ ドロキシメチル） 一 2—シクロペンテン一 1 _ィル] — 3—ォキソ一 3，4ージヒ ドロー 2—ピラジンカルボキサミ ド 20mg を得た。
IRC Bi cm1： 1668
Ή-ΝΜΙ φΜ ΟΟ δ値： 1.2-3.8(5H;m), 4.92(lH,brs), 5.8-6. l(2H，m)， 6.2-6. 4(lH，m), 7.4-8. l(3H,m), 8.20(lH,brs) 実施例 I一 9
メチル 4_ [(4 a R，7 R，8 a R) — 2—フエ-ルへキサヒ ドロピラノ [3, 2— d] [1 ,3] ジォキサン一 7—ィル] 一 3—ォキソ一 3 ,4—ジヒ ドロー 2— ピラジンカルボキシレート 80mgを 80%酢酸水溶液 5.0mLに溶解させ、 80°Cで 2時間加熱した。 放冷後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物を水 20mL で希釈し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 水層を減圧下に水を留去した。 得られた 残留物をメタノール 4.0mLに溶解させ、 氷冷下、 アンモニアガスを導入し、 飽和 させた。 反応混合物を室温で 2;時間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去した。 得ら れた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液； クロロホルム ： メタノ一ル= 10： 1] で精製し、 固形物の 4一 [(3 R,5 R,6 R) — 5—ヒ ドロキシ一 6— (ヒ ドロキシメチル） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 3—ィル] 一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—ピラジンカルボキサミ ド 24mgを得た。
IRKB^cm1： 3451, 1676
Ή-ΝΜϋ(ϋΜ80- )δ値: 1.45-1.85(lH,m), 2.10-2.30(lH,m), 2.95-4.05(6H,m), 4.47(lH,t,J=5.6Hz), 4.83(lH,d,J=5.4Hz), 5.20-5.30(lH,m), 7.68(lH,brs), 7.8 0(lH,brs); 8.24(lH,d，J=7.0Hz), 8.27(lH,d,J=7.0Hz)
実施例 I一 1 0
メチノレ 4— [(4 a R, 7 S , 8 R, 8 a R) 一 8—ヒ ドロキシ一 2 _フエ-/レへ キサヒ ドロピラノ [3,2— d] [1,3] ジォキサン一 7—ィル] —3—ォキソ一 3，4—ジヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシレートから実施例 I― 9と同様にし て、 4— [( 3 S，4 R， 5 R, 6 R) — 4 , 5—ジヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシメ チル） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 3—ィル] 一 3—ォキソー 3,4—ジヒ ドロ 一 2—ピラジンカルボキサミ ドを得た。
IRCKB^cm"1： 3404, 1670
Ή-NMR DMSO-ds) δ値： 3.42-3.67(4H,m)， 3.95(lH,dd,J=3.1, 13Hz), 3.90-3. 95(lH,m), 4.02(lH,dd,J=3.7, 13Hz), 4.56(lH,t，J二 6.1Hz), 4.68(lH,q,J=4.8Hz), 4.75(lH,d,J=6.lHz), 5.37(lH,d,J=4.5Hz), 7.49(lH，d,J=4.3Hz)， 7.66(lH,brs)， 8.21(lH,d,J=4.3Hz), 8.34(lH,brs)
実施例 I一 1 1 メチル 4一 [(3 a S,4 R,6 R,6 a S) —6— ({ [ビス （ベンジルォキシ） ホスホリル] ォキシ } メチル） 一 2，2—ジメチルテトラヒ ドロフロ [3，4_ d] [1,3] ジォキソル一 4—ィル] — 3—ォキソ一 3 ,4—ジヒ ドロ _ 2—ピラジ ンカルボキシレートから実施例 I一 7と同様にして、 {(3 a S，4 S，6 R，6 a S) — 6— [3— (ァミノカルボニル） 一 2 _ォキソ一 1 (2H) —ピラジュル] - 2,2ージメチルテトラヒ ドロフロ [3,4— d] [1 ,3]ジォキソル一 4ーィル } メチノレジべンジノレホスフエ一トを得た。
IRCKB^cm"1： 1685, 1654
Ή-ΝΜΙ(。ϋ )δ値: 1.35(3H，s), 1.59(3H,s), 4.00-4.65(5H,m), 4.80-5.40(4H, m), 5.93(lH,d,J=2.2Hz), 6.15(lH,brs), 7.10-7.80(10H,m), 7.59(lH,d,J=4.3Hz), 7.67(lH,d,J=4.3Hz), 9.15(lH,brs)
実施例 I一 1 2
{ ( 3 a S , 4 S , 6 R , 6 a S ) 一 6— [3 - (ァミノカルボニル） 一 2—ォキソ 一 1 ( 2 H)—ピラジェル]— 2, 2—ジメチルテトラヒ ドロフロ [3,4— d] [l, 3]ジォキソル一 4ーィル }メチルジベンジルホスフエ一ト 60mgを氷冷下、 90% トリフルォロ酢酸水溶液 3mLに溶解させ、 同温度で 30分、 さらに室温で 2時間 攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物にジェチルエーテルを加 え、 固形物を濾取した後、 メタノールで洗浄し、 淡赤色固形物の {(2 R,3 R，4 S, 5 R) — 5— [3— (ァミノカルボニル） 一 2—ォキソ一 1 (2H) —ビラジ 二ノレ] 一 3， 4ージヒ ドロキシテトラヒ ドロー 2—フラ二ル} メチルジヒ ドロゲン ホスフェート 15mgを得た。
IRCKB^cm-1： 1654
O-NMRCDMSO-de) δ値： 2.80-4.80(9H，m), 5.90-6.00(lH,m), 7.47(lH,d,J=4. 5Hz)， 7.68(lH,brs), 7.97(lH,d,J=4.5Hz), 8.30(lH,brs)
実施例 I一 1 3 '
{(3 a S,4 S,6 R,6 a S) — 6— [3— （ァミノカルボニル） 一 2—ォキソ 一 1 (2H)—ピラジニル]一 2, 2—ジメチルテトラヒ ドロフロ [3,4— d] [l, 3] ジォキソノレ一 4ーィル } メチルジベンジルホスフェート lOOmgをテトラヒ ドロフラン 2mLおよぴ水 lmLの混合液に溶解させ、 6mol/L塩酸を用いて pHO. 5に調整した後、 室温にて 2 日間静置した。 析出した固形物を濾取した後、 エタ ノールで洗浄し、 固形物の {(2 S,3 R,4 S，5 R) — 5— [3— （ァミノカルボ ニル） 一 2—ォキソ一 1 (2H) —ピラジニル] — 3，4—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロー 2—フラニノレ } メチ /レジべンジノレホスフエ一ト 40mgを得た。
I軍 B^cm1： 1676, 1660
O-NMWDMSO-ds) δ値： 3.70-4.60(5H,m), 5.04(2H,s), 5.12(2H,s), 5.30-5.45(1 H,m), 5.71(lH,d,J=4.6Hz), 5.85-6.00(lH,m), 7.10-7.60(llH,m), 7.76(lH,brs), 7.78(lH,d,J=3.9Hz), 8.30(lH,brs)
実施例 I一 1 4
3—ォキソ一 3，4ージヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシミダミ ド 0.20gおよ び硫酸ァンモ -ゥム 10mgを 1 ,1, 1,3, 3, 3—へキサメチルジシラザン 2.0mL に懸濁させ、 窒素気流下、 10分間加熱還流した。 硫酸アンモニゥム 9.0mgを加 え、 さらに 2時間加熱還流した。 反応混合物を放冷後、減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をァセトニトリル 4.0mLに溶解させ、 β— D—リボフラノース一 1 ,2,3，5—テトラアセテート 0.46gおよび塩化スズ （IV) 0.34mLを順次添加 し、 室温で 3時間撹袢した。 反応混合物にトリフルォロ酢酸 10 7 l.OmL を加え、 減圧下に溶媒を留去した。 3—ォキソ一 3,4—ジヒ ドロ— 2—ピラジン カルボキシミダミ ド 0.05gを用いて同様の反応を繰り返して得た反応混合物と合 わせ、 逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；ァセトニトリル：水 =1 : 4] で精製し、 淡黄色固形物の （ 2 R，3 R,4 R, 5 R) — 4一 （ァセチロキ シ） 一 2— [(ァセチロキシ） メチル] - 5 - [3 - [ァミノ (ィミノ） メチル] - 2—ォキソ一 1 (2H) —ピラジニル] テトラヒ ドロ一 3—フラニル ァセテ一 ト 0.34gを: f -た。
I軍 Βφιη-1： 3392, 1750, 1685
-ΝΜΙΙ(。ϋ 3) δ値： 2.11(3H,s), 2.16(6H,s), 4.4-4.7(3H,m), 5.31(lH,t;J=5.0 Hz), 5.5-5.6(lH,m), 6.22(lH，d，J=3.0Hz), 7.8-8.0(lH,m), 8.1-8.3(lH,m), 8.67 (lH,brs), 10.45(2H,brs)
実施例 I一 1 5
( 2 R,3 R,4 R, 5 R) —4— （ァセチロキシ） 一 2— [(ァセチロキシ） メチ ル] 一 5— [3— [ァミノ （ィミノ） メチル] 一 2—ォキソ一 1 (2H) —ビラ ジニル] テトラヒ ドロー 3—フラエル アセテート 0.10gを氷冷下、 25%アンモ ユア水 5.0mLを加え、 同温度で 2時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 4.9mLを加 え、 減圧下に溶媒を留去した。 （2 R，3 R,4 R，5 R) — 4_ (ァセチロキシ） 一 2— [(ァセチロキシ） メチル] — 5— [3— [ァミノ （ィミノ） メチル] — 2— ォキソ一 1 (2H) —ビラジニル] テトラヒ ドロー 3—フラニル ァセテ一ト 20 mgを用いて同様に反応を行ったものと合わせ、 逆相シリカゲルカラムクロマト グラフィー [溶離液；水] で精製した。 得られた固形物に lmol/L塩酸 5.0mLを 加え、 減圧下に溶媒を留去し、 さらに lmol/L塩酸 5.0mLを加え、 減圧下に溶媒 を留去した。 得られた残留物にエタノールを加え、 固形物を濾取し、 淡黄色固形 物の 4一 [(2 R,3 R,4 S,5 R) 一 3 , 4—ジヒ ドロキシー 5— (ヒ ドロキシメ チル） テトラヒ ドロー 2—フラニル] ― 3—ォキソ一 3 ,4—ジヒ ドロ一 2—ビラ ジンカルボキシィミダミ ドの塩酸塩 30mgを得た。
IRCKB^cm1： 3374, 3281, 1690
Ή-ΝΜΚ(。ΜΒΟ-(16) δ値: 3.7-3.9(2H,m), 3.9-4.2(3H,m), 5.1-5.3(lH,m), 5.3-5. 6(lH，m), 5.6-5.8(lH,m), 5.90(lH,s)， 7.86(lH,d,J=4.0Hz), 8.76(lH,d,J=4.0Hz), 9.44(3H,brs)
実施例 I一 1 6
4一 [( 2 R, 3 S ,4 R, 5 R) _ 3， 4ージヒ ドロキシ一 5— （ヒ ドロキシメチ ル） テトラヒ ドロー 2—フラニル] ― 3—ォキソ一 3 ,4—ジヒ ドロー 2—ピラジ ンカルボキサミ ド O.llgをリン酸トリメチル 2.0mLに懸濁させ、氷冷下、ォキシ 塩化リン O.llmLを加え、 同温度で 2時間撹拌した。 反応混合物にトリプチルァ ミン 1.2mLおよびトリブチルアンモニゥムホスフエ一ト 0.56gのジメチルホルム アミ ド 6.0mL溶液を加え、 同温度で 1時間撹拌した。 反応混合物に O.lmol/mL 炭酸水素トリエチルアンモニゥム溶液を加え、 室温で 12時間放置した。 減圧下 に溶媒を留去し、 得られた残留物ををイオン交換カラムクロマトグラフィ一 [溶 離液； 0.07mol/mL炭酸水素トリェチルァンモユウム溶液] で精製し、 K 2 R, 3 S,4 R，5 R) — 5— [3— （ァミノカルボニル） 一 2—ォキソ一 1 ( 2 H) — ピラジニル] 一 3， 4ージヒ ドロキシテトラヒ ドロ一 2—フラ二ル} メチル ジヒ ドロゲン ジホスフェートのトリェチルァミン塩を含む分画および {(2 R,3 S, 4 R, 5 R) 一 5— [3— （ァミノカルボニル） 一 5—フルオロー 2—ォキソ一 1 (2H) 一ピラジニル] 一 3 ,4—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロー 2—フラニル} メ チル ジヒ ドロゲン トリホスフェートのトリエチルァミン塩を含む分画をそれぞ れ集め、 固形物 143mgおよび 113mgを得た。 得られた { ( 2 R, 3 S , 4 R, 5 R) - 5 - [3 - (ァミノカルボニル） 一 2—ォキソ一 1 (2H) —ピラジュル] 一 3，4ージヒ ドロキシテトラヒ ドロ一 2—フラニル} メチル ジヒ ドロゲン ジホス フェートのトリェチルァミン塩 143mgの内、 llOmgをメタノール 3.0mLに溶解 させ、過塩素酸ナトリゥム 0.28gのアセトン 7.5mL溶液を添加した。 固形物を遠 心分離後、 アセ トンで洗浄し、 白色固形物の {(2 R,3 S>4 R,5 R) — 5— [3 一 （ァミノカルボ-ル） 一 2—ォキソ一 1 (2H) —ピラジュル] — 3,4—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロー 2_フラニル} メチル ジヒ ドロゲン ジホスフエートの ナトリウム塩 64mgを得た。 '
Figure imgf000102_0001
： 3418, 1682, 1236， 983, 905
¾-NMR(D20) δ値: 4.2-4.5(5H,m), 6.12(lH,s), 7.83(lH,d,J=3.7Hz)) 8.35(1H, d,J=3.7Hz)
実施例 I一 1 7
実施例 I— 1 6で得られた {(2 R,3 S，4 R,5 R) - 5 - [3— (ァミノカル ボニル） 一 2—ォキソ一 1 (2H) —ピラジニル] _ 3 ,4—ジヒ ドロキシテトラ ヒ ドロ一 2—フラニノレ } メチル ジヒ ドロゲン トリホスフェートのトリエチノレア ミン塩 113mgの内、 46mgを用い、 メタノール 1.OmLに溶解させ、 過塩素酸ナ トリウム 92mgのアセトン 5.0mL溶液を添加した。 固形物を遠心分離後、 ァセ トンで洗浄し、 白色固形物の {(2 R，3 S，4 R，5 R) — 5_ [ 3 - (ァミノカル ボニル） 一 5 _フルオロー 2—ォキソ一 1 (2H) —ピラジニル] —3, 4—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロ一 2—フラニル}メチル ジヒ ドロゲン トリホスフェートの ナトリウム塩 21mgを得た。
IRCKBi cm1： 3436, 1692, 1284, 1103, 997
Ή-ΝΜβ(ϋ20) δ値： 4.2-4.5(5H，m)， 6.14(lH,s), 7.85(lH,d,J=3.0Hz), 8.36(1H, d,J=3.0Hz) 実施例 I 一 1 8
6—フルオロー 3—ヒ ドロキシ一 2—ピラジンカルボキサミ ド 5.3gを窒素気 流下ァセトニトリル 53mLに懸濁させ、氷冷下、 Ν,Ο—ビス （トリメチルシリル） ァセタミ ド 8.4mLを加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応混合物に氷冷下にて別 途、 カルボヒ ドレートリサーチ （Carbohydr. Res.) 第 203卷、 第 9号、 第 324 〜329頁 （1990年） に記載の方法に準じて調製した （2 R，3 R，4 R) — 4,5— ビス （ァセチロキシ） 一 2— (ヒ ドロキシメチル） テトラヒ ドロー 3—ブラニル ァセテ一ト 9.4gのァセトニトリル 53mL溶液、 塩化スズ （IV) 7.2mLを順次添 加し、 室温で 20分撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル lOOmLおよび飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液 300mLの混合液に注ぎ、 有機層を分取し、 水層を酢酸ェチ ル 700mLで抽出した。 すべての有機層を集め、 無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をメタノール 200mLに溶解させ、 80%酢酸水溶液 lOOmLを加え、 室温で 2時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；クロロホルム ： メタノール = 40 : 1] で精製後、 クロ口ホルムおよびイソプロピルエーテルを加 え、 濾取し、 淡黄色固形物の （2 R,3 R，4 R,5 R) — 4— (ァセチロキシ） 一 2— [3— （ァミノカノレボニノレ] — 5—フルォロ一 2 _ォキソ一 1 ( 2H) —ピ ラジニル] 一 5— (ヒ ドロキシメチル） テトラヒ ドロー 3—ブラ-ル ァセテ一ト 9.3gを得た。 .
IRCKB^cm'1： 3411, 1752, 1686
Ή-NMRODMSO-ds) δ値： 2.04(3H,s), 2.10(3H,s), 3.64(lH,ddd,J=2.5,5.0,13H z), 3.86(lH>ddd,J=2.5,5.0,13Hz)! 4.29(lH;d,J=6.0Hz), 5.35(lH，t,J=6.0Hz), 5. 49(lH，dd,J=3.0，5.0Hz), 5.65(lH,t,J=5.0Hz), 6.11(lH,d，J=3.0Hz), 7.96(lH,br s), 8.42(lH,d,J二 5.0Hz), 8.49(lH,brs)
実施例 I一 1 9
(2 ,3 R,4 R,5 R) — 4— (ァセチロキシ） 一 2— [3— （ァミノカルボ -ル] 一 5—フルオロー 2—ォキソ一 1 (2H) —ビラジニル] — 5— (ヒ ドロ キシメチル） テトラヒ ドロ _ 3—ブラニル ァセテ一ト 1.5gおよび 1 H—テトラ ゾール 0.84gを窒素気流下、 ァセトニトリル 30mLに溶解させ、 氷冷下、 ジァリ ルジィソプロピルホスホルァミダイ ト 1.4mLのァセトニトリル 20mL溶液を添 加し、 20分間撹拌した。 反応混合物に m—クロ口過安息香酸 1.4gのァセトニト リル 10mL溶液を添加し、 10分間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル 60mLを 加え、 水 60mLに注ぎ、 有機層を分取し、 水層を齚酸ェチル 90mLで抽出した。 すべての有機層を集め、 水 30mLを加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で pH8 に調整し、 水層を分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー [溶離液； クロロホルム ： メタノール =40： 1] で精製し、 黄 色固形物の （ 2 R, 3 R,4 R, 5 R) —4一 （ァセチロキシ） 一 2— [3— （アミ ノカルボニル） 一 5—フルォロ一 2—ォキソ一 1 (2H) —ピラジニル] — 5— ({ [ビス （ビニ口キシ） ホスホリル] ォキシ } メチル） テトラヒ ドロー 3—フラ ニル ァセテ一ト 1.3gを得た。
IRKB^cm1 ： 3403, 1753, 1694， 1244, 1024
Figure imgf000104_0001
δ値： 2.11(3H,s)， 2.15(3H,s), 4.32-4.35(lH,m), 4.47-4.52(2H, m), 4.58-4.64(4H,m), 5.27(2H,dt,J=1.0, 10.5Hz), 5.37-5.44(4H,m), 5.90-6.00(2 H,m), 6.28(lH,d,J=4.0Hz), 6.32(lH,brs), 7.99(lH,d,J=6.0Hz), 9.02(lH,brs) 実施例 I一 20
(2 R，3 R，4 R,5 R) — 4— (ァセチロキシ） 一 2— [3— （ァミノカノレポ ニル） 一 5—フルオロー 2—ォキソ一 1 (2H) —ピラジュル] — 5— ({ [ビス (ビニ口キシ） ホスホリル] ォキシ } メチル） テトラヒ ドロー 3—フラニル ァセ テート 0.23gをメタノール 4.0mLに溶解させ、氷冷下、 28%ナトリゥムメ トキシ ドメタノール溶液 0.17gを添加し、 5分間撹拌した。 酢酸 0.15mLを加え、 減圧 下に溶媒を留去した。 （2 R,3 R,4 R,5 R) — 4_ (ァセチロキシ） — 2— [3 一 （ァミノカルボニル] — 5—フルォロ一 2—ォキソ一 1 (2H) —ビラジ-ル] 一 5— （{ [ビス （ビニ口キシ） ホスホリル] ォキシ } メチル） テトラヒ ドロー 3 ーフラニル アセテート l.Ogを用い、 同様に反応を行ったものと合わせ、 シリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー [溶離液； クロロホルム ： メタノール =40： 1] で精製し、 黄色固形物の {(2 R,3 S,4 R,5 R) — 5— [3— （ァミノカルボ二 ル） 一 5—フルォロ一 2—ォキソ一 1 ( 2 H) —ピラジニル] 一 3 ,4—ジヒ ドロ キシテトラヒ ドロー 2—フラニル} メチル ジビニル ホスフェート 0.35gを得た。 IRCKB^cm1： 3417, 1684，， 1264, 1025, 1000
Ή-ΝΜΙ (ϋΜ8Ο- ,ϋ20) δ値： 3.1-4.7(10H,m), 5.1-5.5(4H,m), 5.7-6.2(2H,m), 7.94(lH,d,J=6.0Hz)
実施例 I一 21
{(2 R，3 S，4 R，5 R) _ 5— [3— （ァミノカノレポニル） 一5—フノレオ口一 2—ォキソ一 1 (2H) —ピラジュル] 一 3, 4—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロー 2 —フラ二ル} メチル ジビニル ホスフェート 0.82gを窒素気流下、 メタノール 8. 2mLおよびテトラヒ ドロフラン 8.2mLの混合液に溶解させ、 テトラキストリフ ェニルホスフィンパラジウム （0) O.llgおよぴトリフエニルホスフィン 0.28g を順次加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物に、 水冷下、 ギ酸 0.68mLの テトラヒ ドロフラン 1.9mL溶液と n_ブチルアミン 0.25mLのテトラヒ ドロフラ ン 8.2mL溶液を順次加え、 30〜35°Cで 1時間、 40〜45°Cで 2時間撹拌した。 反 応混合物を水 lOmLで希釈し、 減圧下に有機溶媒を留去した。 得られた水溶液を クロ口ホルム 20mLで洗浄し、 洗浄液を水 30mLで抽出した。 すべての水層を合 わせ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマ トグラフィー [溶離液；水] で精製し、 黄色固形物の {(2 R,3 S,4 R，5 R) — 5— [3— (ァミノカルボニル） 一 5—フルオロー 2 _ォキソ一 1 (2H) —ピ ラジニル] 一 3，4—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロ— 2_フラニル} メチル ジヒ ドロ ゲン ホスフェートの n—プチルァミン塩 0.29gを得た。
IRCKB^cm1： 3382, 1685, 1183, 1110
O-NMI DMSO-ds) δ値: 0.75-0.90(3H,m), 1.25-1.40(2H,m), 1.45-1.70(2H,m), 2.70-2.80(2H,m), 3.3-4.7(9H,m), 5.33(lH,d,J=10Hz), 5.42(lH,d，J=17Hz), 5. 90(2H,brs), 7.95(lH,brs), 8.34(lH,d,J=5.0Hz), 8.63(lH,brs)
実施例 I一 22'
{( 2 R,3 S ,4 R, 5 R) — 5— [3— （ァミノカルボニル） 一5—フルオロー 2—ォキソ一 1 (2H) —ピラジニル] 一 3，4—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロー 2 一フラニル} メチル ジヒ ドロゲン ホスフェートの n—プチルァミン塩 0.21gを ァセトニトリル 4.2mLおよび Ν,Ν—ジメチルホルムァミ ド 8.4mLの混合液に懸 濁させ、 Ν,Ν—カルボニルジイミダゾ一ル 0.15gを加え、室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に、 メタノール 19 /zLを加え、 30分間撹拌した。 反応混合物にトリ n—プチ/レアンモニゥムピロホスフエ一ト 0.86gの Ν,Ν—ジメチノレホノレムァミ ド 2.0niL溶液を加え、 さらに 14時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られ た残留物をィオン交換力ラムクロマトグラフィー [溶離液； 0.10mol/L炭酸水素 トリェチルァンモ二ゥム溶液]、 逆相カラムクロマトグラフィー [溶離液；水] で 順次精製した。 得られた固形物にメタノール 0.90mLを加え、 過塩素酸ナトリウ ム 0.17gのァセトン 4.5mL溶液を添加した。沈殿物を遠心分離後、ァセトンで洗 浄し、淡黄色固形物の {(2 R,3 S,4 R,5 R) - 5 - [3— （アミノカルボニル） — 5—フルオロー 2—ォキソ一 1 ( 2 H) —ピラジ二ル] 一 3 ,4—ジヒ ドロキシ テトラヒ ドロー 2—フラ-ル}メチル ジヒ ドロゲン トリホスフエートのナトリウ ム塩 60mgを得-た。
IRCKB^cm"1： 3422, 1686, 1252, 1108
Ή-ΝΜΙΙ(ϋ2Ο) δ値： 4.3-4.5(5H，m)， 6.09(lH，s), 8.41(lH,d,J=5.lHz)
実施例 I一 23
実施例 I一 1と同様にして WO93/10137号に準じて調製した（2R，3 S,4 S) — 5— (ァセチロキシ) — 2— [(ベンゾィ口キシ) メチル] 一 4一フルォロテト ラヒ ドロー 3—フラニルベンゾエートから （2R，3 S,4 S,5 R) — 5— [3— (ァミノカルボ-ル） 一 2—ォキソ一 1 (2H) —ピラジニル] 4一 2— [(ベ ンジルォキシ） メチル] 一 4—フルォロテトラヒ ドロ _ 3—フラニルベンゾエー トを得た。
IRCKB^cm"1： 3422, 1718, 1685
Ή-ΝΜβ(〇ϋα3)δ値： 4.1-6.2(6H，m), 7.3-8.2(12H,m), 8.1-8.3(lH,m), 8.8-9.1(2 H,m)
実施例 I一 24
実施例 I一 6と同様にして （2 R，3 S,4 S,5 R) — 5— [3— （ァミノカル ボニル） 一 2—ォキソ一 1 (2H) —ビラジニル] 4— 2— [(ベンジルォキシ) メチル ]—4一フルォロテトラヒ ドロー 3—フラニルベンゾエートから 4一 [( 2 R,3 S，4 S,5 R) — 3—フノレオロー 4—ヒ ドロキシ一 5— （ヒ ドロキシメチノレ） テトラヒ ドロ一 2—フラニル] — 3—ォキソ _ 3，4—ジヒ ドロー 2—ピラジン力 ルポキサミ ドを得た。
IRCKB^cm"1： 3376, 1684, 1654
Ή-ΝΜΈ(〇ϋ 3， CD3OD) δ値： 3.7-4.4(4H,m)， 4.96(lH,dd,J=4.0,52Hz)> 6.22(1 H,d,J=16Hz), 7.76(lH,d,J=4.0Hz), 8.42(lH,d,J=4.0Hz),
参考例 II一 1
メチル 3—アミノー 6—クロロー 2—ピラジンカルボキシレート 8.0gを 12m ol/L塩酸 14mLおよぴテトラヒドロフラン 14mLに懸濁させ、 5〜 12°Cで亜硝酸 ナトリウム 5.9gを加えた後、 氷冷下で 50分間撹拌した。 ついで、 塩化銅 （I) 8. 4gの 6mol/L塩酸懸濁液を加え、 同温度で 10分間攪拌した。 反応混合物を酢酸 ェチル lOOniLおよぴ水 lOOmLの混合液に注ぎ、有機層を分取した。得られた有 機層を水 50mLおよび飽和食塩水 50mLで順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで 乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルクロマトグラ フィー [溶離液； n—へキサン：酢酸ェチル =6： 1] で精製し、 無色油状物のメ チル 3 , 6—ジクロロー 2—ピラジンカルボキシレート 6.0gを得た。
IRCnea^cm"1： 1747
¾-NMR(CDCl3) δ値： 4.04(3H,s), 8.54(lH,s)
参考例 II一 2
メチル 3 , 6ージクロロ一 2—ピラジンカルボキシレート 2.0gをメタノール 1 OmL溶液に溶解させ、 氷冷下で lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 10.2mLを加え て室温で 1時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル 200mLおよび水 200mLの混 合液に注ぎ、 有機層を分取した。 得られた有機層を水 50mLおよぴ飽和食塩水 5 OmLで順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した c 得られた残留物をへキサンで洗浄し、 白色固形物の 3 , 6—ジクロロー 2—ピラジ ンカルボン酸 1.6gを得た。
IR Br m 1： 1718
Figure imgf000107_0001
δ値： 2.50(lH,s), 8.84(lH,s)
参考例 II一 3
97%硫酸 1.2Lに氷冷下で溶液を 10°C〜25°Cに保ちながら、 3—ヒ ドロキシ一 2—ピラジンカルボキサミ ド 208.0gを加えて溶解させた。 得られた溶液に 30°C 〜35°Cで硝酸力リウム 185.0gを加え、 室温で 15時間、 さらに 40°Cで 2時間撹 拌した。 反応混合物を 20°Cまで冷却した後、 氷水 6L中に注ぎ、 室温で 1時間撹 拌した後、 析出物を濾取し、 水 500mLで 2回洗浄した。 得られた固形物を水 1L に懸濁させ、 5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用いて pH1.5に調整した後、 濾 取した。 水 500mLおよびアセトン 500mLで順次洗浄後、 固形物の 3—ヒ ドロキ シー 6—二トロー 2—ピラジンカルボキサミ ド 180.0gを得た。
, 1685, 1654
Figure imgf000108_0001
δ値： 5.60(lH,brs), 8.10(lH,brs)7 8.35(lH,brs), 8.96(1H, s)
参考例 II一 4
3—ヒ ドロキシ一 6—二トロ _ 2—ピラジンカルボキサミ ド 88.7gをォキシ塩 化リン 400mLに 55〜60°Cで加えた。 15分間、 同温度で反応後、 40〜60°Cでピ リジン 150mLを滴下した。 反応混合物を 60°Cで 1時間、 80°Cで 1時間、 さらに 100°Cで 4時間攪拌した後、 トルエン 600mLを加え、 室温に戻した。 析出した残 渣を濾去した後、 濾液を減圧下で濃縮乾固した。 得られた残留物にトルエン 500 mLおよび水 1Lを順次加え、 40°Cで 30分間攪拌した後、 有機層を分取した。 得 られた有機層を水 500mLで 2回、飽和食塩水 200mLで 1回洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲル クロマトグラフィー [溶離液； n—へキサン： トルエン = 1 : 1] で精製し、 固形 物の 3， 6—ジクロロ一 2—ピラジンカルボ二トリル 64.5gを得た。
I軍 Br)cm- 1： 2236, 2252
Ή-ΝΜΚ(0Ό013) δ値： 8.60(lH,s)
参考例 II一 5
3—ヒ ドロキシ _ 6—-トロ一 2—ピラジンカルボキサミ ド 80.0gおよび水酸 化ナトリゥム 47.5gを水 1.19Lに溶解させ、 1.5時間加熱還流した。ついで、 40°C でエタノール 400mLを加えて 30分間撹拌し、 さらに 30°Cでエタノール 400mL を加えて 30分間撹拌した。 20°Cでさらにエタノール 400mLを加えた後、 10°Cま で冷却し、 析出物を濾取した。 得られた析出物をエタノール 160mLで洗浄した 後、 40°Cで 15時間乾燥させ、 固形物 78.8gを得た。 この固形物 78.5gのメタノ ール 1.5L懸濁液に、 乾燥塩化水素ガスを 1時間導入し、 飽和させた後、 1時間加 熱還流した。 反応混合物を冷却し、 析出した塩を濾去した後、 反応混合物を減圧 下で濃縮乾固した。 得られた残留物にエタノール 500mLを加え、 減圧下で濃縮 乾固した後、 さらにイソプロピルアルコール 250mLで洗浄し、 固形物のメチル 6 _ニトロ一 3—ォキソ一 3，4ージヒ ドロ一 2—ピラジンカノレポキシレート 48. 8gを得た。
Figure imgf000109_0001
： 1736
Ή-ΝΜΚ(ΟΒ013) δ値： 2.45(lH，brs), 3.87(3H,s), 8.98(lH,s)
参考例 II一 6
メチル 6—二トロー 3—ォキソー 3，4ージヒ ドロー 2—ピラジンカルボキシ レート 48.7g'をジォキサン 2.0Lに懸濁させ、' N—ェチルジィソプロピルァミン 4 2.4mLおよびメタノール 9.9mLを順次加えた。 ついで、 2.0mol/L トリメチルシ リルジァゾメタンのへキサン溶液 122mLを室温で加え、同温度で 15時間撹拌し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物に酢酸ェチル 500mLおよび水 250mL の混合液を加え、 6mol/L塩酸を用いて pHl.5に調整し、 有機層を分取した。 残 つた水層を酢酸ェチル 200mLで 2回抽出した。 得られた有機層を合わせて水 20 OmLおよび飽和食塩水 200mLで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー [溶 離液； n—へキサン：酢酸ェチル = 2： 1] で精製し、 固形物のメチル 3—メ ト キシー 6—二トロ一 2—ピラジンカノレポキシレート 24.3gを得た。
IRCKB^cm 1： 1729
O-NMRCDMSO-de) δ値： 4.03(3H，s), 4.22(3H,s), 9.25(lH,s)
参考例 II一 7
メチル 3—メ トキシ一 6—二トロー 2—ピラジンカルボキシレート 24.3g、 酢 酸 480mLおよび鉛被毒化パラジウム一炭酸カルシウム 1.2gを混合させ、 この混 合物に吸収しなくなるまで室温、 1気圧で水素ガスを導入した。 反応混合物から 不溶物を濾去した後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた固形物を酢酸ェチルおよ ぴジェチルエーテルで洗浄し、固形物のメチル 6—アミノー 3—メ トキシー 2— ピラジンカルボキシレート 15.0g、 さらに濾液を減圧下で留去して得られる固形 物を酢酸ェチルで洗浄し、固形物のメチル 6 _アミノー 3—メ トキシ一 2—ビラ ジンカルボキシレート 2.3gを得た。 '
Figure imgf000110_0001
： 1717
Ή-ΝΜΚ(Οϋϋ13) δ値： 3.97(3H，s)， 3.99(3H,s), 4.38(2H,brs), 7.79(lH,s) 参考例 II一 8
米国特許第 3341540号に記載の方法に準じて合成した 3—アミノー 6—プロ モー 2—ピラジンカルボ二トリル 4.0gをテトラヒ ドロフラン 80mLに溶解させ、 氷冷下 60%水素化ナトリウム 1.2g、 ついで塩化ベンゾィル 2.8mLを加え、 さら に 60%水素化ナトリウム 0.8gを加えた後、 氷冷下で 1時間、 ついで、 室温で 30 分間撹拌した。 60%水素化ナトリウム 0.4gを追加し、 室温で 30分間撹拌後、 氷 冷した反応混合物を酢酸ェチル 50mLおよび水 lOOmLの混合液に加え、 6mol/L 塩酸で pH5に調整した。 析出物を濾取し、 得られた残留物を酢酸ェチル 50mL およぴテトラヒ ドロフラン lOOmLの混合液に溶解させ、 活性炭処理後、 ろ過し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をジィソプロピルエーテルで洗浄し、 淡黄色固形物の N— （5—プロモ一 3—シァノ一 2—ピラジュル） ベンズアミ ド 1.7gを得た。 また、 先の濾液の有機層を分取し、 水および飽和食塩水で順次洗浄 後、 活性炭処理を行い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去 した。得られた残留物をジイソプロピルェ一テルで洗浄し、黄色固形物の N— ( 5 —プロモー 3—シァノー 2 _ピラジニル） ベンズアミ ド 2.9gを得た。
238, 1667
Figure imgf000110_0002
δ値： 7.41-7.64(3H,m), 8.04-8.15(2H,m), 8.76(lH,s), 11.31(1
H,brs)
参考例 II一 9
3一アミノ一 6—プロモー 2—ピラジンカルボ二トリル 0.50gをテトラヒ ドロ フラン 10mLに溶解させ、 60%水素化ナトリウム 0.15gを加え、 室温で 15分間 撹拌した。 二炭酸ジ— t一ブチル 0.7mL、 60%水素化ナトリゥム 0.10gを順次加 え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル 30mLおよぴ水 60mLの混 合液に加え、 2mol/L塩酸で pH5に調整し、 有機層を分取した。 得られた有機層 を水およぴ飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、 減圧下 に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶 離液； n—へキサン：酢酸ェチル = 5： 1] で精製し、 白色固形物の t一プチル 5—プロモー 3—シァノ一 2—ピラジュルカルバメート 0.30gを得た。
IRCKB^cm"1： 2239, 1708
iH-NMR CDClg+DMSO-ds) 8値： 1.57(9H,s), 7.41(lH,brs), 8.62(lH,s) 参考例 II一 1 0 '
3 , 6ージク口'ロー 2—ピラジンカルボ二トリル l.Ogをジメチルホルムァミ ド lOmLに溶解させ、 ハイ ドロキノン 0.7gおよび炭酸カリゥム 1.74gを加え、 室温 で 30分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル lOmLおよび水 30mLの混合液に 加え、 2mol/L塩酸で pH7に調整し、 有機層を分取した。 得られた有機層を水お よび飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒 を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； n—へキサン：酢酸ェチル = 3： 1] で精製し、黄色固形物の 6—クロ口 _ 3— （4 一ヒ ドロキシフエノキシ) — 2—ピラジンカルボ二トリル l.Ogを得た。
mCKB^cm"1： 3384, 2250
'H-NMRCCDClg) δ値： 6.82-7.05(4H，m), 8.27(lH,s), 8.88(lH,s)
参考例 II一 1 1
3 , 6—ジクロロー 2—ピラジン力/レポ二トリ/レ 1.5gをジメチルホ /レムアミ ド 15mLに溶解させ、 4—メ トキシフエノール 1.2gおよび炭酸カリウム 1.8gをカロ え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル 20mLおよぴ水 60mLの 混合液を加え、 有機層を分取した。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； n—へキサン：酢酸ェ チル = 5： 1] で精製し、 黄色固形物の 6—クロロー 3— ( 4—メ トキシフエノキ シ） 一 2—ピラジンカルボ二トリル 2. lgを得た。
Figure imgf000111_0001
： 2236
-NMR CDClg) δ値： 3.83(3H，s), 6.95(2H,d,J=9.2Hz), 7.11(2H，d,J=9.2Hz), 8.26(lH,s) 参考例 II一 1 2
3，6—ジクロロー 2—ピラジンカルボ二トリル 2.5gをジメチルホルムアミ ド 25mLに溶解させ、 4— (ベンジルォキシ） フエノール 3.2gおよび炭酸カリウム 3.0gを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル 25mLおよぴ水 1 OOmLの混合液を加え、 有機層を分取した。 得られた有機層を水おょぴ飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物を濾去後、 濾液を濃縮 した。 得られた残留物を n—へキサンで洗浄し、 淡褐色固形物の 3— [ ( 4一 （ベ ンジルォキシ） フエノキシ）] — 6—クロロー 2—ピラジンカルボ二トリル 3.84g を得た。
IRCKB^cm 1： 2238
-ΝΜΙ (〇ϋ 3) δ値： 5.12(2H,s)， 7.03-7.48(9H,m), 8.65(lH,s)
参考例 Π— 1 3
6—クロロー 3— ( 4—ヒ ドロキシフエノキシ） 一 2—ピラジンカルボ二トリ ル 0.4gをジメチルホルムアミ ド 8mLに溶解させ、ョードメタン 0.5mLおよぴ炭 酸力リゥム 0.89gを加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル 10 mLおよび水 30mLの混合液に加え、 有機層を分取した。 得られた有機層を水お よび飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒 を留去し、 黄褐色固形物の 6—クロ口一 3— （4ーメ トキシフエノキシ） 一 2— ピラジンカ^^ボ二トリル 0.43gを得た。
IRCKB^cm"1： 2236
O-NMR CDCls) δ値： 3.83(3H,s), 6.95(2H,d,J=9.2Hz), 7.11(2H,d,J=9.2Hz)， 8.26(lH,s)
参考例 II一 1 4
3一アミノー 6—プロモー 2—ピラジンカルボ二 トリ /レ l.O をジメチルホノレ ムアミ ドジメチルァセタ一ル 5mLに溶解させ、 3時間加熱還流した。反応混合物 を室温に戻し、 n—へキサン 5mLおよびジイソプロピルエーテル 5mLの混合液 を加え、 室温で 10分間撹拌した。 析出物を濾取し、 η—へキサン 5mLおよぴジ イソプロピルエーテル 5mLの混合液で洗浄し、 黄褐色固形物の N'— ズ5—プロ モ一 3—シァノ一 2—ピラジェル） 一 Ν, Ν—ジメチルイミノホルムァミ ド l.Og を得た。
Figure imgf000113_0001
： 2234
O-NMR CDClg) δ値： 3.21(6H，s), 8.32(lH,s)， 8.60(lH,s)
参考例 II一 1 5
3 , 6—ジクロロー 2—ピラジンカルボ二トリル 10.0gを Ν, Ν—ジメチルホル ムアミ ド 50mLに溶解させ、 チォフエノール 6.49mLおよび炭酸カリウム 11.91 gを順次加え、 40°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル lOOmLおよび 水 lOOmLの混合液に注ぎ、 6'mol/L塩酸で pH2に調整した。 有機層を分取し、 得られた有機層を水およぴ飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー [溶離液； トルエン ： n—へキサン = 1 : 3] で精製し、 淡黄色油状物 の 6—クロロー 3—(フエニノレスノレファニノレ）一 2 -ピラジンカノレボニトリノレ 3.80 gを得た。
IRCnea^cm'1： 2238
Ή-ΝΜβ(ϋϋ013) δ値： 7.00-7.70(5H,m), 8.39(lH,s).
実施例 II一 1
( a ) メチル 3 , 6—ジクロロ _ 2—ピラジンカルボキシレート 2.0gをァセトニ トリル 20mL溶液に溶解させ、 フッ化力リゥム 2.8gおよび 1 8—クラウン一 6 一エーテル 0.51gを加え、 窒素雰囲気下で 9.5時間加熱還流した。 冷却後、 減圧 下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー [溶離液； n—へキサン：酢酸ェチル = 15： 1] で精製し、 無色油状物のメチル 3 , 6—ジフ ルォロ一 2—ピラジンカノレボキシレ一ト l. lgを得た。
IRCnea^cm'1： 1743
Ή-ΝΜΚ(ΟΒ013) δ値： 4.05(3H，s), 8.28(lH,dd,J=1.6Hz,8.4Hz)
( b ) 3， 6—ジクロロー 2—ピラジンカルボン酸 0.2gを塩化メチレン 2.0mLに 懸濁させ、 氷冷下で Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド O.OO lmLおよび塩化ォキサリ ル 0.14mLを順次加え、 室温で 40分間攪拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮乾 固した後、 ァセトニトリル 3.0mLに溶解させ、 フッ化カリウム 0.3gおよび 1 8 —クラウン一 6—エーテル 0.056gを加え、 窒素雰囲気下、 60°Cで 2.5時間攪拌 した。 反応混合物をメタノール 3.0mL中に注ぎ、 不溶物を濾去した後、 減圧下で 濃縮乾固した。 得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー [溶離液； n— へキサン：酢酸ェチル = 9： 1] で精製し、 無色油状物のメチル 3 , 6—ジフルォ ロー 2—ピラジンカルボキシレ一ト 0.15gを得た。
本化合物の物性値は、 実施例 II一 1 ( a ) で得られた化合物の物性値と一致し た。
実施例 II一 2
メチノレ 3 , 6—ジフ/レ才ロー 2—ピラジン力ノレボキシレー ト 0.3gを Ν, Ν—ジ メチルホルムァミ ド 3.0mLに溶解させ、氷冷下で酢酸ナトリウム 0.16gを加えた 後、 50°Cで 2.5時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル 50mLおよび水 30mLの 混合液に注ぎ、 有機層を分取した。 残った水層を酢酸ェチル 25mLで 3回抽出し た。 有機層を合わせ、 水 15mLおよび飽和食塩水 15mLで順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィー [溶離液； n キサン：酢酸ェチル = 1： 2] で精製し、 無色固形物のメチル 6—フルオロー 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2—ピラジ ンカルボキシレート 0.03gを得た。
I軍 Biう cm 1： 1677
Ή-ΝΜΙ (〇ϋ 3) δ値： 4.09(3H,s), 8.35(lH,d,J=8.3Hz), ll. l(lH,brs)
実施例 II一 3
( a ) 3 , 6—ジクロロ一 2—ピラジンカルボ二トリル 90. lgをジメチルスルホキ シド 1.1Lに懸濁させ、 フッ化カリゥム 180.5gおよぴテトラ n—プチルアンモニ ゥムプロマイ ド 66.8gを加え、 50 55°Cで 6時間攪拌した。 反応混合物を室温に 戻した後、 酢酸ェチル 1.1Lおよび水 2.2Lの混合液に加え、 有機層を分取した。 得られた有機層に水 1Lを加え、 lmol/L塩酸で pH2.5に調整し、有機層を分取し た。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルク πマトグラフィー [溶 離液； n キサン：酢酸ェチル = 10： 1] で精製し、 無色固形物の 3 , 6—ジフ ルォロ一 2—ピラジンカルボ二トリル 58.3gを得た。 IRCKB^cm 1： 2250
O-NMRCCDCy 6値： 8.34(lH,dd,J=1.3,7.9Hz)
( b ) 6 _フルォロ一 3—（フエニルスルホニル）一 2—ピラジンカルボ二トリル 0. 40 gをジメチルスルホキシド 4mLに溶解させ、フッ化カリウム 0.44gおよびテト ラー n—プチルアンモニゥムブロミ ド 0.10gを順次加え、 60°Cで 1.5時間攪拌し た。 反応混合物を酢酸ェチル 20mLおよび水 20mLの混合液に注ぎ、 有機層を分 取した。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラム クロマ トグラフィー [溶離液； n—へキサン：酢酸ェチル = 20： 1] で精製し、 無色固形物の 3， 6ージフルォロ― 2—ピラジン力ルポ二トリル 0.06gを得た。 実施例 II一 4
3 ， 6—ジフルォロ一 2—ピラジンカルボ二トリル 57.3gを 12mol/L塩酸 570m Lおよぴテトラヒ ドロフラン 57mLに懸濁させ、 30〜35°Cで 6.5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮乾固した後、 エタノール lOOmLを加え、 減圧下に溶 媒および塩酸を留去した。 得られた残留物をエタノールとジイソプロピルエーテ ルで洗浄し、 無色固形物の 3 , 6—ジフルオロー 2—ピラジンカルボキサミ ド 53. 7gを得た。
IRCKB^cm"1： 1708， 1692
-NMI DMSO- ) 6値： 8.00(lH,brs), 8.25(lH,brs), 8.57(lH,dd;J=1.7,8.1Hz) 実施例 Π— 5
( a ) 3 ， 6—ジフノレオ口一 2—ピラジンカノレポ二トリル l.Ogを N，N—ジメチノレ ホルムァミ ド lOmLに溶解させ、 氷冷下で酢酸ナトリゥム 0.64gを加え、 6時間 攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル 20mLおよび水 20mLの混合液に加えた後、 6mol/L塩酸で pHl.5に調整し、 有機層を分取した。 得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得ら れた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー [溶離液； n—へキサン：酢酸ェチ ル = 1： 1] で精製し、 黄色固形物の 6—フルォロ一 3—ォキソ一 3 ， 4ージヒ ドロ 一 2—ピラジンカルボ二トリル 0.45gを得た。
IRCKB^cm"1： 2238, 1655 Ή-ΝΜΙ φΜ80-(16) δ値： 8.52 ( lH,d,J=7.6Hz) , 12.70(lH,brs)
( b ) 3— （ベンジルォキシ） 一 6—フルオロー 2—ピラジンカルボ二トリル 1. 0gをトルエン 10mLに溶角？させ、氷冷下で塩化アルミニウム 0.64gを加え、室温 で 2時間攪拌した。 反応混合物に水 10mLを加え、 水層を分取し、 有機層を水 2 mLで 2回抽出した。合わせた水層を酢酸ェチル 5mLで 2回抽出した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒 を留去し、黄色固形物の 6 —フルオロー 3—ォキソー 3 , 4—ジヒ ドロ一 2—ピラ ジンカルボ-トリル 0.51gを得た。
本化合物の物性値は、 実施例 Π— 5 ( a ) で得られた化合物の物性値と一致し た。
( c ) 3 — （ァリルォキシ） 一 6 _フルオロー 2—ピラジンカルボ二トリル l.Og をトルエン 5mLに溶解させ、塩化アルミニウム 0.82gを加え、室温で 1.5時間攪 拌した。 反応混合物に水 5mLを加え、 水層を分取し、 有機層を水 3mLおよび 2 mLで抽出した。合わせた水層をトルエン 5mLで洗浄後、酢酸ェチル 15mLで抽 出した。 得られた有機層を水 3mLで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去し、黄色固形物の 6—フルオロー 3—ォキソー 3，4—ジヒ ド ロー 2—ピラジンカルボ-トリル 0.45gを得た。
本化合物の物性値は、 実施例 II一 5 ( a ) で得られた化合物の物性値と一致し た。
( d ) 6—フノレオロー 3— ( 4—メ トキシフエノキシ） 一 2—ピラジン力ルポ二 トリル l.Ogをァセトニトリル 30mLおよび水 20mLの混合物に溶解させ、 硝酸 二アンモニゥムセリウム 11.2gを加え、 3時間加熱還流した。 反応混合物を室温 に戻した後、 トルェン 50mL、 水 50mLおよび 5%チォ硫酸ナトリゥム水溶液 10 mLの混合液を加え、水層を分取した。得られた水層に酢酸ェチル 50mLを加え、 有機層を分取した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、活性炭処理、ついで、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去し、 黄色固形物の 6—フ ルオロー 3—ォキソ一 3，4ージヒドロ一 2—ピラジンカルボ二トリルを得た。
( e ) 3― [ 4一 (ベンジルォキシ) フエノキシ] — 6 —フルオロー 2—ピラジ ンカルボ二トリル 1.02·をァセトニトリル 30mLおよび水 15mLの混合物に溶解 させ、 硝酸二アンモニゥムセリウム 8.5gを加え、 3時間加熱還流した。 反応混合 物を室温に戻した後、 酢酸ェチル 50mL、 水 5mLおよび 5%チォ硫酸ナトリウム 水溶液 5mLの混合液を加え、 有機層を分取した。 得られた有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 活性炭処理、 ついで、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶 媒を留去し、黄色固形物の 6—フルオロー 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒドロー 2—ピ ラジンカルボ二トリルを得た。
( f ) 6—フノレオ口 _ 3— （4ーヒ ドロキシフエノキシ） 一 2—ピラジンカルボ 二トリル 0.45gをァセトニトリル 7.5mLおよび水 3mLの混合物に溶解させ、 室 温で硝酸二アンモニゥムセリウム 1.17gを加え、 同温で 15分間撹拌した。 反応 混合物に酢酸ェチル 10mLおよび 5%チォ硫酸ナトリゥム水溶液 5mLの混合液を 加え、 有機層を分取した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 活性炭処理、 ついで、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去し、 黄色固形物 の 6—フノレオ口一 3—ォキソー 3 , 4—ジヒ ドロ一 2—ピラジンカルボ二トリノレ を得た。 、 ( g ) 6—フルオロー 3— [ ( 2—メチルー 3—ォキソ一 1—シクロペンテン一 1 一ィル） ォキシ] 一 2—ピラジンカルボ二トリル 0.5gを 6mol/L塩酸 5mLおよ ぴジォキサン ImLの混合液に懸濁させ、 50°Cで 15分間撹拌した。 酢酸ェチル 1 OmLを室温に戻した反応混合物に加え、 有機層を分取した。得られた有機層を包 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去し、 黄色固形物の 6—フルォロ一 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロ― 2—ピラジンカル ボニトリノレ 0.25gを得た。
本化合物の物性値は、 実施例 II一 5 ( a ) で得られた化合物の物性値と一致し た。
実施例 II一 6
3 , 6—ジフノレオ口一 2—ピラジンカルボ-トリル 0.20gを Ν, Ν—ジメチルホ ルムァミ ド 2.0mLに溶解させ、 5°Cでアジ化ナトリゥム O.llgを添加し、 同温度 で 10分間攪拌した。 反応混合物をエーテル 20mLおよぴ水 20mLの混合液に加 え、 有機層を分取した。 得られた有機層を水 20mLおよぴ飽和食塩水 20mLで順 次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下で溶媒を留去し、 黄色油状 物の 3—アジドー 6 _フルォロ一 2—ピラジンカルボ二トリル 0.25gを得た。 IRCnea^cm-1： 2140
O-NMRCCDCls) δ値： 8.40(lH,d,J=8.2Hz)
実施例 Π— 7
( a ) 3 , 6—ジフルオロー 2—ピラジンカルボ二トリル 1 .0gを 25%アンモニア 水 1.5mLおよびジォキサン 500mLに溶解させ、 室温で 6時間攪拌した。 ついで、 反応混合物に水 20mLを加え、 氷冷下で 20分間撹拌した。 析出物を濾取し、 冷 水 5mLおよぴヱタノール 5mLで順次洗浄し、 淡黄色固形物の 3—アミノー 6— フルォロ一 2—ピラジンカルボ二トリル 0.84gを得た。 .
IRCKB^cm'1： 3405, 2230
Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80-(16) δ値： 7.34(2H,brs), 8.42(lH,d，J=7.8Hz)
( b ) 3—アジドー 6 _フルォロ一 2—ピラジンカルボ二トリル 0.24gをメタノ ール 5.0mLに溶解させ、 室温で鉛被毒化パラジウム—炭酸カルシウム 0.075gを 加えた後、 吸収しなくなるまで室温、 1気圧で水素ガスを導入した。 反応混合物 から不溶物を濾去した後、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [溶離液； クロ口ホルム] で精製し、 黄色固形物の 3—アミノー 6—フルォロ一 2—ピラジンカルボェトリル 0.078gを得た。
本化合物の物性値は、 実施例 II一 7 ( a ) で得られた化合物の物性値と一致し た。
( c ) t—プチノレ 5—ブロモー 3—シァノー 2—ピラジ二ルカルバメート 0.35g をジメチルスルホキシド 10.5mLに溶解させ、フッ化力リゥム 0.17gを加え、 70°C で 30分間、 90°Cで 30分間撹拌し、 反応系内で t一ブチル 3 _シァノ _ 5—フ ルォロ一 2—ピラジ二ルカルバメ一トとした後、 フッ化力リウム 0.17gをカロえ、 90°Cで 40分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸ェチル 30mLおよぴ水 6 OmLの混合液に加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で pH8に調整した後、 有 機層を分取した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [溶離液； n —へキサン：酢酸ェチル = 3： 1] で精製し、 黄色固形 物の 3—アミノー 6—フルオロー 2—ピラジンカルボ二トリル 20mgを得た。 本化合物の物性値は、 実施例 II一 7 ( a ) で得られた化合物の物性値と一致 した。
—J( d ) N '— （3—シァノ一 5—フルオロー 2—ピラジニル） 一 N，N—ジメチル ィミノホルムアミ ド 60mgを 6mol/L塩酸 2mLに懸濁させ、 80〜90°Cで 5.5時間 撹拌した。 反応混合物を室温に戻し、 水 5mLを加え、 2mol/L水酸化ナトリウム 水溶液で pH9に調整した。 酢酸ェチル 5mLを加え、 有機層を分取し、 得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を 留去し、 黄色固形物の 3—アミノー 6—フルオロー 2—ピラジンカルボ二トリル 20mgを得た。
( e ) 3—ァミノ一 2—ピラジンカルボ二トリル 0.3gをァセトニトリル 15mL に溶解させ、 氷冷下で 10%フッ素ガス （窒素希釈品） を毎分 45mLで 20分間導 入した。 ついで、 氷冷から室温に昇温させながら、 窒素を 1時間導入した。 反応 混合物を減圧下で濃縮し、 得られた油状物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ 一 [溶離液； n—へキサン：酢酸ェチル = 3： 1] で精製し、 黄色固形物の 3—ァ ミノー 6—フルォロ一 2—ピラジンカルボ二トリル O.Olgを得た。
実施例 II一 8
( a ) メチル 6—ァミノ一 3—メ トキシ一 2—ピラジンカルボキシレート 17.3g を氷冷下で 70%フッ化水素ピリジン 140mLに溶解させ、亜硝酸ナトリウム 7.8g を一 50°Cで 3回に分割して添加した。 発泡が収まった後、 徐々に昇温し、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を氷 300mLおよびク口口ホルム 200mLの混合液 に注ぎ、 析出物を濾去した後、 有機層を分取した。 残った水層をクロ口ホルムで 10回抽出した （総液量 500mL)。 得られた有機層を合わせ、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を用いて pH7に調整し、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得 られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー [溶離液； n—へキサン：酢酸ェ チル = 4： 1] で精製し、 固形物のメチル 6—フルオロー 3—メ トキシー 2—ピ ラジンカルボキシレート 14.3gを得た。
IRCKBr m 1： 1734
iH-NMR CDCl δ値： 3.98(3H,s)， 4.08(3H,s), 8.17(lH,d,J=8.5Hz) ( b ) メチル 3 , 6—ジフルオロー 2—ピラジンカルボキシレート 0.2gをメタノ —ル 4mLに溶解させ、 一 25°Cで 28%ナトリウムメ トキシドメタノール溶液を添 加し、 0°Cで 10分間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル 30mLおよび水 30mLの 混合液に注ぎ、 有機層を分取した。 得られた有機層を水 15mLおよび飽和食塩水 15mLで順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去し た。 得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー [溶離液； n—へキサン： 酢酸ェチル = 5： 1] で精製し、 無色固形物のメチル 6—フルオロー 3—メ トキ シー 2—ピラジンカルボキシレート 0.09gを得た。
本化合物の物性値は、 実施例 Π— 8 ( a ) で得られた化合物の物性値と一致し た。
実施例 II一 9
メチル 6—クロロー 3—二トロー 2—ピラジンカノレポキシレート O. lgをァセ トニトリル 2.0mLに溶解させ、.フッ化カリゥム 40mgおよび 1 8—クラウン一 6 —エーテル 61mgを順次加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 ついで、 酢酸ェチル 10 mLおよび水 10mLの混合液を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH7.0に 調整し、 有機層を分取した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカ ゲルク口マトグラフィー [溶離液； n一へキサン：酢酸ェチル = 7： 1] で精製し、 淡黄色油状物のメチル 6—フルオロー 3—二トロー 2—ピラジンカルボキシレ —ト 0.03gを得た。
IRCKB^cm 1： 1752, 1560
Figure imgf000120_0001
実施例 II一 1 0
( a ) メチノレ 6一フルオロー 3—二トロ一 2—ピラジン力ノレボキシレート 20mg を酢酸 1.OmLに溶解させ、 鉛被毒化パラジウム一炭酸カルシウム 6mgを加えた 後、 吸収しなくなるまで室温、 1気圧で水素ガスを導入した。 反応混合物から不 溶物を濾去した後、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [溶離液； n—へキサン：酢酸ェチル = 5： 1] で精製し、 淡黄色固形物のメチル 3 _アミノー 6—フルォロ一 2—ピラジンカルボキシレ ―ト 2mgを得た。
IRCKB^cm 1： 1700
iH-NMR CDCls) δ値： 3.98(3H,s), 6.29(2H，brs)， 8.15(lH,d,J=8.3Hz)
( b ) メチル 3—アミノー 2—ピラジンカルボキシレート 0.5gを酢酸 lOmLに 溶解させ、 室温にて 10%フッ素ガス （窒素希釈品） を毎分 23mLで 32分間導入 した。 さらに室温にて 30分間撹拌した後、 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 50mLおよび酢酸ェチル 50mLの混合液に添加し、有機層を分取した。 得られた有機層を水 lOmLおよび飽和食塩水 10mLで順次洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー [溶離液； n —へキサン：酢酸ェチル =3： 1] で精製し、 淡黄色固形物のメチノレ 3一アミノ一 6—フルォロ一 2—ピラジンカルボキシレ 一ト O.Olgを得た。
本化合物の物性値は、 実施例 II— 1 0 ( a ) で得られた化合物の物性値と一致 した。
実施例 II一 1 1
( a ) メチル 3ーァミノー 6—フルォロ一 2—ピラジンカルボキシレ一ト 10mg をメタノール lmLに溶解させ、 室温で 25%アンモニア水 lmLを添加し、 4.5時 間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去した後、 得られた残留物にジェチルエーテルを 加え、 沈殿物を濾取し、 淡黄色固形物の 3—アミノー 6 _フルオロー 2—ピラジ ンカルボキサミ ド 4mgを得た。
Figure imgf000121_0001
： 1685
iH-NMR CDCls+CDgOD) 6値： 3.85(4H,brs), 8.10(lH,d,J=7.3Hz)
( b ) 3 , 6ージクロ口一 2—ピラジンカルボン酸 0.2gを塩化メチレン 2.0mLに 懸濁させ、 氷冷下で Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド O.OOlmLおよび塩化ォキサリ ル 0.14mLを順次加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮乾固 した後、 ァセトニトリル 3.0mLに溶解させ、 フッ化力リウム 0.35gおよび 1 8— クラウン一 6—エーテル 0.054gを加え、 60°Cで 3時間攪拌した。 ついで、 反応 混合物に室温で 25%アンモニア水 3.0mLを加え、 50°Cで 2.5時間攪拌した。 反 応混合物を酢酸ェチル 30mLおよび水 30mLの混合液に注ぎ、有機層を分取した。 得られた有機層を水 15mLおよび飽和食塩水 15mLで順次洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 析出物をジェチルエーテルで洗 浄し、 黄色固形物の 3—アミノー 6—フルオロー 2—ピラジンカルボキサミ ド 0. 12gを得た。
本化合物の物性値は、 実施例 II一 1 1 ( a ) で得られた化合物の物性値と一致 した。
( c ) 3—アミノー 2—ピラジンカルボキサミ ド 0.3gをトリフルォロ酢酸 9mL に溶解させ、 氷冷下で 10%フッ素ガス （窒素希釈品） を毎分 45mLで 22分間導 入した。 さらに氷冷下で 17分間撹拌した後、 室温まで昇温させた。 反応混合物 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 30mLおよぴ酢酸ェチル 30mLの混合液に添加 し、 有機層を分取した。 残った水層は、 6mol/L塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチル 20mLで抽出した。 得られた有機層を合わせ、 水 10mLおよび飽和食塩水 10mL で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； n —へキサン： 酢酸ェチル = 2： 1] で精製し、 淡黄色固形物の 3—アミノー 6—フルオロー 2— ピラジンカルボキサミ ド 0.015gを得た。
本化合物の物性値は、 実施例 II一 1 .1 ( a ) で得られた化合物の物性値と一致 した。
( d ) 3—アミノー 2—ピラジンカルボキサミ ド lOOmgをトリフルォロ酢酸 5m Lに溶解させ、 氷冷下で 10%フッ素ガス （窒素希釈品） を毎分 45mLで 36分間 導入した。 ついで、 氷冷から室温に昇温させながら、 窒素を 1時間導入した。 反 応混合物を減圧下で濃縮し、 油状物 305mgを得た。 得られた油状物のうち 251 を水 9.3mLに溶解させ、 4時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、 析出した沈殿物を濾別した。 濾液を減圧下で濃縮後、 得られた固形物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [溶離液； n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1] で精 製し、 固形物の 3—アミノー 6—フルオロー 2—ピラジンカルボキサミ ド 9mg を得た。
本化合物の物性値は、 実施例 II一 1 1 ( a ) で得られた化合物の物性値と一致 した。 実施例 II一 1 2
3—ヒ ドロキシー 2—ピラジンカルボキサミ ド l.Ogを水 200mLに懸濁させ、 室温にて 10%フッ素ガ （窒素希釈品） を毎分 45mLで 25分間導入した。 つい で、 窒素を 45分間導入した後、 反応液を炭酸カルシウムで中和し、 析出した沈 殿物を濾別した。 濾液を減圧下で濃縮後、 得られた固形物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー [溶離液； n キサン：酢酸ェチル = 5： 1] で精製し、 白色 固形物の 6—フノレオロー 3—ヒ ドロキシー 2—ピラジン力 ボキサミ ド 0.008g を得た。 '
本化合物の物性値は、 製造例 1で得られた化合物の物性値と一致した。
実施例 II一 1 3
3 , 6—ジフルオロー 2—ピラジンカルボ二トリル 0.5gをトルエン 5mLに溶解 させ、ベンジルアルコール 0.41mLおよびトリェチルァミン 0.74mLを順次加え、 80°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 シリカゲル力ラムク 口マトグラフィ一 [溶離液； n >キサン：酢酸ェチル = 10： 1] で精製し、 白 色固形物の 3— （ベンジルォキシ） 一 6—フルオロー 2—ピラジンカノレボニトリ ノレ 0.58gを得た。
IRCKB^cm"1： 2236
Ή-ΝΜΙΙ(。ϋ 3) δ値： 5.53(2H,s), 7.3-7.6(5H,m), 8.20(lH,d,J=8.1Hz)
実施例 II一 1 4
3 , 6ージフルオロー 2—ピラジンカルボ二トリル lO.Ogをジメチルスルホキ シド 30mLに溶解させ、 ァリルアルコール 50mLおよびトリェチルァミン 14.8 mLを順次加え、 60°Cで 40分間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 ト ルェン 50mLおよぴ水 50mLの混合液に注ぎ、 有機層を分取した。 得られた有機 層を水 50mLで 10回およぴ飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [溶離液； n ~キサン：酢酸ェチル = 10： 1] で精製し、 淡黄色 油状物の 3— （ァリルォキシ） 一 6—フルオロー 2—ピラジンカルボ二トリル 1 1.5gを得た。
IRCnea^cm 1： 2238
Figure imgf000124_0001
5.48(lH, dd,J=1.5,13.9Hz), 5.9-6.2(lH，m), 8.20(lH，d,J=8.lHz)
実施例 II一 1 5
3 , 6—ジフルォロ一 2—ピラジンカルボ二トリル 2.5gをメタノール 25mLに 溶解させ、 5°C〜 15。Cで 28%ナトリウムメ トキシドメタノール溶液 2.4gを滴下し、 氷冷下で 2時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル 50mLおよぴ水 50mLの混合 液に注ぎ、 有機層を分取した。 得られた有機層を水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； n —へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1] で精製し、 無色油状物の 6—フルオロー 3—メ トキシー 2—ピラジン カルボ二トリル o.45gを得た。
IRCnea^cm'1： 2237
Ή-ΝΜΈ(〇θ 3) δ値： 4.12(3H，s)， 8.22(lH,d,J=8.1Hz)
実施例 II一 1 6
フッ化カリウム （スプレードライ） 58gおよび 1 8—クラウン一 6—エーテル 8.7gをァセトニトリル 140mLおよびトルエン 280mLの混合液に懸濁させ、 窒 素雰囲気下で 1時間加熱還流後、 ァセトニトリルおよびトルエンを常圧留去した c 得られた残留物をァセトニトリル 280mLに懸濁させ、 ァクタ ·ポロ一二ァ . フ アルマシューティカ （Acta Poloniae Pharaiaceutica)、 第 33卷、 第 153〜 161 頁 （1976年） に記載の方法に準じて合成した 6—クロ口一 2—ピラジンカルボ二 トリノレ 23gを力 Pえ、 窒素雰囲気下で 1時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで 冷却した後、酢酸ェチル 280mLおよび水 280mLの混合液を加え、有機層を分取 した。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー [溶離液； n —へキサン：酢酸ェチル = 10： 1] で精製し、 白 色固形物の 6—フルォロ一 2—ピラジンカルボ二トリル 10gを得た。
IRCKB^cm 1： 2244
Ή-ΝΜΙΙ(〇ϋ 3) δ値： 8.72(lH，d，J=8.1Hz), 8.88(lH,d;J=3.7Hz)
実施例 II一 1 7 6—フルォロ一 2—ピラジンカルボ二トリル 1.6gを濃塩酸 lOmLに溶解させ、 40°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を室温に冷却後、 酢酸ェチル 25mLおよぴ水 lOmLの混合液を加え、 有機層を分取した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 合わ せた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に 溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離 液； n キサン：酢酸ェチル = 1： 1] で精製し、 淡褐色固形物の 6—フルォロ 一 2—ビラジンカルボキサミ ド 0.75gを得た。
IRCKB^cm'1： 1713
Ή-匪 R(DMSO-d6) δ値： 7.90(lH,brs), 8.22(lH,brs), 8.92(lH,d,J=8.0), 9.14 (lH,d,J=4.4)
実施例 II一 1 8
( a ) 6—フルォロ一 2—ピラジンカルボキサミ ド 0.50gをトリフルォロ酢酸 1. 5mLに溶解させ、 30%過酸化水素 0.40mLを加え、 50°C 60°Cで 1時間攪拌し た。反応混合物を 5°Cまで冷却した後、 ィソプロピルアルコール 5mLを加えた。 析出物を濾取後、 イソプロピルアルコール 5mLおよびジェチルエーテル 5mLで 洗浄し、 白色固形物の 3— (ァミノカルボニル） 一 5—フルォロピラジン一 1 — ィゥム一 1一才レート 0.35gを得た。
Figure imgf000125_0001
： 1708
Ή-Ν鹿 (DMSO-d6) 6値： 8.03(lH,brs)， 8.25(lH,brs), 8.53(lH,brs), 8·70(1Η, dd,J=1.2,3.9Hz)
( b ) 3— （ァミノカルボニル） 一 5—フルォロピラジン一 1一ィゥム一 1ーォ レート 0.39gをォキシ塩化リン 1.95mLに懸濁させ、 100°Cで 1.5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮乾固した後、 酢酸ェチル 20mLに懸濁させ、 氷水 20 mLに注ぎ、 有機層を分取した。 得られた有機層に水 20mLを加え、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液で pH8に調整し、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [溶離液； トルエン ： n キサン = 3 : 1] で精製し、 油状物の 3 一クロ口 _ 6—フルォロ一 2—ピラジンカルボ二トリルを得た。
( c ) 3—クロロー 2—ピラジンカルボ二トリル 0.3gをァセトニトリル 15mL に溶解させ、 氷冷下で 10%フッ素ガス （窒素希釈品） を毎分 45mLで 20分間導 入した。 ついで、 氷冷から室温に昇温させながら、 窒素を 1時間導入した。 反応 混合物を減圧下で濃縮し、 得られた油状物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 [溶離液； n—へキサン：酢酸ェチル = 10： 1] で精製し、 無色油状物の 3— クロロー 6—フノレオロー 2—ピラジンカノレポ二トリノレ 0.12gを得た。
IRCKB^cm 1： 2232
Ή-ΝΜΙ (Οϋ 3) δ値： 8.50(lH,d,J=8.1Hz)
実施例 Π— 1 9
Ν'— ( 5—プロモ一 3—シァノ一 2 _ピラジニル） _ Ν, Ν—ジメチルイミノ ホルムアミ ド 1.30gをジメチルスルホキシド 26mLに溶解させ、 フッ化カリウム 2.97gを加え、 145〜150°Cで 1.5時間撹拌した。 反応混合物を室温した後、 酢酸 ェチル 30mLおよび水 lOOmLの混合液を加え、 有機層を分取した。 得られた有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留 去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； トル ェン：齚酸ェチル =5： 1] で精製し、 黄色固形物の N'_ ( 3—シァノー 5 _フル ォ口一 2—ピラジニル） 一 Ν,Ν—ジメチルイミノホルムァミ ド 0.75gを得た。
IRCKB^cm 1： 2230
Ή-ΝΜΙ (Οϋ013) δ値： 3.19(6Η：， s), 8.18(lH，d,J=8.1Hz), 8.54(lH，s)
実施例 II一 2 0
N— ( 5—プロモー 3—シァノー 2—ピラジュル）ベンズァミ ド 4.3gをジメチ ルスルホキシド 86mLに溶解させ、フッ化カリゥム 8.3gを加え、 110〜115°Cで 1 時間撹拌した。 反応混合物を室温に戻した後、 酢酸ェチル lOOmLおよび水 200 mLの混合液を加え、 有機層を分取した。 得られた有機層を水おょぴ飽和食塩水 で順次洗浄し、 活性炭処理後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒 を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； トルエン：酢酸ェチル =5： 1] で精製し、 白色固形物の N _ ( 3—シァノ _ 5— フルォロ一 2—ピラジュル） ベン Xァミド 0.47gを得た。
IRCKB^cm 1： 2238, 1670
iH-NMR CDCls) δ値: 7.48-7.80(3H,m), 8.03-8.21(2H,m), 9.01(lH，d,J=8. lHz), 11.67(lH,s)
実施例 II一 2 1
6—クロロー 3— ( 4ーメ トキシフエノキシ） -- 2—ピラジンカルボ二トリル 1.95 をジメチルスルホキシド 39mLに溶解させ、フッ化カリウム 2.16gを加え、 100〜110°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を室温に戻した後、 酢酸ヱチル 40mL および水 200mLの混合液を加え、 有機層を分取した。 得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； n—へキサン： 酢酸ェチル二 5： 1] で精製し、 黄色固形物の 6—フルオロー 3— （4—メ トキシ フエノキシ） 一 2—ピラジンカルボ二トリル 1.45gを得た。
IRCKB^cm 1： 2238
Ή-ΝΜΙ (。ϋ 3) δ値： 3.83(3H,s), 6.95(2H,d,J=9.2Hz), 7.12(2H,d,J=9.2Hz), 8.15(lH,d,J=8.4Hz)
実施例 II一 2 2
3— [ 4一 （ベンジルォキシ） フエノキシ] _ 6—クロロ ー 2—ピラジン力ノレ ボ-トリル 3.50gをジメチルスルホキシド 70mLに溶解させ、 フッ化カリウム 3. Olgを加え、 100〜110°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を室温にした後、 酢酸ェ チル 70mLおよぴ水 350mLの混合液に加え、 有機層を分取した。 得られた有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留 去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； トル ェン：酢酸ェチル =5： 1] で精製し、 白色固形物の 3— [ 4 - (ベンジルォキシ) フエノキシ] 一 6—フルォロ _ 2—ピラジンカルボ二トリル 1.88gを得た。
IRCKB^cm-1： 2237
Ή-ΝΜΙΙ(Οϋ(313) δ値： 5.07(2H，s)， 6.95-7.40(9H,m), 8.13(lH,d,J=8.1Hz) 実施例 II一 2 3
メチル 3—クロロー 2—ピラジンカルボキシレート 0.3gをァセトニトリル 15 mLに溶解させ、 氷冷下で 10%フッ素ガス （窒素希釈品） を毎分 45mLで 18分 間導入した。 ついで、 氷冷から室温に昇温させながら、 窒素を 1時間導入し、 反 応混合物を減圧下で濃縮した。 得られた油状物をシリカゲル力ラムクロマトグラ フィー [溶離液； n —へキサン：酢酸ェチル = 10： 1] で精製し、 無色油状物の メチノレ 3—クロロー 6—フルォロ― 2—ピラジン力ノレボキシレート 0.03gを得 た。
IRCnea^cm 1： 1736
O-NMRCCDCls) δ値： 4.04(3H,s), 8.43(lH,d,J=8.3Hz)
実施例 II一 2 4
3 , 6—ジブルォロ一 2—ピラジンカルボ二トリル 3.0gをジメチルホルムァミ ド 30mLに溶解させ、 氷冷下でヒ ドロキノン 2.6gついで炭酸カリウム 6.5gを加 え、 室温で 15分間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル 30mLおよび水 60mLの 混合液を加え、 6mol/L塩酸で pH5に調整し、 有機層を分取した。 得られた有機 層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧 下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶 離液； n —へキサン：酢酸ェチル = 3： 1] で精製し、 黄色固形物の 6—フルォロ 一 3— ( 4—ヒ ドロキシフエノキシ） 一 2—ピラジンカルボ二トリル 0.75gを得 た。
IRCKB^cm 1： 3398, 2237
Figure imgf000128_0001
δ値： 6.82(2H，d，J=9.2Hz)， 7.05(2H,d,J=9.2Hz), 7.40(1H, s)， 8.68(lH,d,J=8.1Hz)
実施例 II一 2 5
6—クロロー 3—（フエニノレスルファ二/レ）一 2—ピラジンカノレポ二トリノレ 0.20 gをジメチルスルホキシド 3.6mLに溶解させ、 フッ化力リゥム 0.42gおよびテト ラ一 n—プチルアンモニゥムプロミ ド 0.16gを順次加え、 50〜60°Cで 2.5時間攪 拌した。 反応混合物を酢酸ェチル 20mLおよぴ水 20mLの混合液に注ぎ、 有機層 を分取した。 得られた有機層を水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー [溶離液； トルエン： n—^ »キサン = 1 ： 2 ] で精製し、 淡黄色油状物の 6—フルォ口 一 3—(フエニルスルファニル)一 2—ピラジンカル ボニトリル 0.10gを得た。
IRCnea^cm 1： 2233 -NMR CDCls) δ値： 7.10-7.70(5H,m), 8.34(lH,d,J=8.1Hz)
実施例 II一 2 6
6—フルオロー 3—（フエニルスルファエル）一 2—ピラジンカルボ二トリル 1. 00gを塩化メチレン 10mLに溶解させ、 氷冷下で m—クロ口過安息香酸 l.OOgを 加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物をクロ口ホルム 20mLおよび水 20mL の混合液に注ぎ、 炭酸カリウムを加えて pHIOに調整した。 有機層を分取し、 得 られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [溶離液； n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1] で精製し、 淡黄色油状物 の 6—フノレオロー 3— （フエニノレスノレフィニノレ） 一 2—ピラジンカルボ二 トリノレ 0.42gを得た。
IRCnea cm'1： 2237
Ή-ΝΜϋ(σθα3) δ値： 7.35-7.75(3H,m), 7.75-8.10(2H,m), 8.68(lH,d,J=8. lHz) 実施例 II一 2 7
6一フルォロ -一 3一 (フエニノレスノレファニノレ） 一 2—ピラジンカノレポ二 トリノレ l.OOgを塩化メチレン 20mLに溶解させ、 氷冷下で m—クロ口過安息香酸 3.70g を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物の不溶物を濾過し、 得られた濾液を 塩化メチレン 50mLおよぴ水 50mLの混合液に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液で pH7.5に調整した。 有機層を分取し、得られた有機層を水および飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物にジイソプロピルェ一テルを加えた後、 濾取し、 無色固形物の 6 一フルオロー 3— （フエニルスルホニル） 一 2—ピラジンカルボ二トリル 0.66P" を得た。
IRCKB^cm'1： 2243
'H-NMRCCDClg) δ値： 7.40-7.90(3H,m), 7.95-8.30(2H,m), 8.65(lH,d,J=8.3Hz) 実施例 II一 2 8
3—ァミノ _ 6—フルォロ一 2—ピラジンカノレポ二トリノレ 0.50gをメタンスノレ ホン酸 5.0mLに溶解させ、 7〜9°Cで亜硝酸ナトリゥム 0.30gを加えた後、氷冷下 で 2.0時間撹拌した。 10°C以下に保ちながら反応混合物を氷水 15mLおよぴ醉酸 ェチル 15mLの混合液に滴下した後、 酢酸ェチル 10mLで 2回抽出した。 得られ た有機層を飽和食塩水でで 2回洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧 下に溶媒を留去した。得られた残留物を n—へキサン lOOmLおよび酢酸ェチル 5 OmLの混合液に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 3回洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去し、 無色油状物の 3—シァノー 5 一フルォロ一 2一ピラジニルメタンスルホネート 0.12gを得た。
mCnea cm 1： 2246
Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80-(16) δ値： 3.40(3H, s), 8.95(lH,d,J=7.8Hz)
実施例 II一 2 9
3 , 6—ジクロロー 2—ピラジンカルボ二トリル 3.0gをジメチルスノレホキシド 60mLに溶解させ、 フッ化カリウム 3.0gを加え、 90〜： 100°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を室温に戻し、 2—メチルー 1 ， 3—シクロペンタンジオン 2.1gつい でトリェチルァミン 7.2mLを加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェ チル 50mLおよび水 200mLの混合液に加え、 有機層を分取した。 得られた有機 層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧 下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶 離液； n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1] で精製し、 黄色固形物の 6 _フルォロ 一 3— [ ( 2—メチルー 3一ォキソ一 1—シクロペンテン一 1一ィル） ォキシ] 一 2—ピラジンカルボ二トリル 1.7gを得た。
IRCKB^cm 1： 2238, 1707, 1676
Ή-ΝΜΙ (Οϋ 3) δ値： 1.72(3H，t,J=1.8Hz)， 2.58-2.68(2H,m), 2.76-2.91(2H,m), 8.29(lH,d,J=8.1Hz)
製造例 1
メチノレ 6—フルオロー 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2—ピラジンカスレボキ シレート 0.12gをメタノール 3.0mLに溶解させ、 氷冷下でアンモニアガスを 10 分間導入した後、 室温で 2日間放置した。 減圧下に溶媒を留去して得られた残留 物を酢酸ェチル 30mLおよび水 30mLの混合液を加え、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で pH7.5に調整し、有機層を分取した。残つた水層に酢酸ェチル 30mLを 加えた後、 lmol/L塩酸を用いて pHl.Oに調整し、 酢酸ェチル 15mLで 2回抽出 し、 有機層を得た。 得られた有機層を合わせ、 水 15mLおよび飽和食塩水 15mL で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去した。 得 られた固形物をジィソプロピルエーテルで洗浄し、 黄色固形物の 6—フルオロー 3—ヒ ドロキシー 2—ピラジンカルボキサミ ド 0.015gを得た。
IRCKB^cm'1： 1685, 1671， 1655
Ή-ΝΜΙ φΜ80-も） δ値： 8.46(lH,brs), 8.50(lH，d，J=7.8Hz), 8.70(lH,brs), 13.
39(lH,s)
製造例 2
3 , 6 —ジフルオロー 2 —ピラジンカルボキサミ ド 0.17gを水 3.44mLおよびジ 才キサン 0.5mLに懸濁させ、 炭酸水素ナトリウム 0.45gを加え、 50°Cで 8.5時間 攪拌した,。 反応混合物に 6mol/L塩酸 0.95mLを加え、 pHl .Oに調整後、 析出物 を濾取し、 固形物の 6 —フルオロー 3—ヒ ドロキシ一 2—ピラジンカルボキサミ ド 89mgを得た。
本化合物の物性値は、 製造例 1で得られた化合物の物性値と一致した。
製造例 3
97%硫酸 285mLに氷冷下で 5〜12°Cを保ちながら 3—アミノー 6—フルォロ 一 2—ピラジンカルボキサミ ド 28.5gを力 Pえ、 溶解させた。 得られた溶液に 5〜1 2°Cで亜硝酸ナトリウム 18.9gを加えた後、 氷冷下で 1.5時間撹拌した。 10°C以 下に保ちながら反応混合物を氷水 1.4Lに滴下した後、酢酸ェチル 850mLで 1回、 200mLで 2回抽出した。 得られた有機層を合わせ、 水 400mLを加えた後、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液 160mLを加え、 pH3.0に調整し、 有機層を分取した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧 下に溶媒を留去した。 得られた残留物をジィソプロピルエーテルおよび酢酸ェチ ルの混合液を用いて洗浄し、 固形物の 6—フルオロー 3—ヒ ドロキシ一 2 —ビラ ジンカルポキサミ ド 22.4gを得た。
本化合物の物性値は、 製造例 1で得られた化合物の物性値と一致した。
製造例 4 ·
水冷下、 6—フノレオ口一 3一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 —ピラジン力/レポ二 トリル 2.2gを水酸化ナトリゥム水溶液 （水酸化ナトリウム 1.27gおよぴ水 24.2 mLより調製） に溶解させ、 同温度で 30%過酸化水素 2.75mLを加え、 40°Cで 1. 5時間攪拌した。 氷冷下で反応混合物に濃硫酸 2.77mLを滴下後、 10°Cまで冷却 した。 析出晶を濾取後、 冷水 2mLで洗浄し、 淡黄色固形物の 6—フルオロー 3 ーヒ ドロキシー 2—ピラジンカルボキサミ ド 2.2gを得た。
本化合物の物性値は、 製造例 1で得られた化合物の物性値と一致した。
産業上の利用可能性
本発明化合物のピラジン誘導体またはその塩は、優れた抗ゥィルス活性を有し、 医薬品として有用である。 また、 一般式 [ 2 1 ] の化合物の本発明中間体は、 本 発明化合物のピラジン誘導体またはその塩の製造中間体として、 また、 ウィルス 感染症、 特に、 インフルエンザウイルス感染症の予防 ·治療剤として有用な既知 の化合物の製造中間体としても有用である。

Claims

請求の範囲
-般式
Figure imgf000133_0001
「式中、 R1は、 水素原子またはハロゲン原子を； R2は、 水素原子または保護 されてもよい一リン酸、 二リン酸もしくは三リン酸基を； R3、 R4、 R5お よび Rsは、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 アジド基、 置 ' 換もしくは保護されていてもよいヒ ドロキシルもしくはァミノ基または R4 および R6が一緒になつて結合手を； Aは、 酸素原子またはメチレン基を； nは、 0または 1を； Yは、 酸素原子、 硫黄原子または NH基を示す。」 で 表わされるピラジン誘導体またはその塩。
2. R3、 R4、 R5および R6が、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 または置換もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基または R4および R 6がー緒になつて結合手である請求項 1に記載のピラジン誘導体またはそ の塩。
3. R2が、 水素原子または保護されてもよい一リン酸もしくは三リン酸基であ る請求項 1〜 2に記載のピラジン誘導体またはその塩。
4. R2が、 水素原子または保護されてもよい一リン酸基； R3、 R4、 R5および R6が、 同一または異なって、 水素原子または保護されていてもよいヒドロ キシル基； Aが、 酸素原子； nが、 0である請求項 1〜3に記載のピラジン 誘導体またはその塩。
5. R2が、 水素原子である請求項 1〜4に記載のピラジン誘導体またはその塩。
6. Yが酸素原子である請求項 1〜 5に記載のピラジン誘導体またはその塩。
7. 請求項 1〜 6に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
8. 医薬組成物が、 抗ウィルス剤である請求項 7に記載の医薬組成物。
9. ウィルス力 S、 インフノレエンザゥイノレス、 RSウイノレス、 エイズウイノレス、 ノ、。 ピローマウィルス、 アデノウイルス、 A型肝炎ウィルス、 B型肝炎ウィルス、 C型肝炎ウィルス、 ポリオウイルス、 エコーウィルス； コックサッキーウィ ゾレス、 ェンテロウイノレス、 ライノウイノレス、 口タウイノレス、 ニューカツス /レ 病ウィルス、 ムンプスウィルス、 水疱性口内炎ウィルスまたは日本脳炎ウイ ルスである請求項 8に記載の医薬組成物。
1 0. ウィルスが、インフルエンザウイルスである請求項 9に記載の医薬組成物。
1 1. 一般式
22
F入 Nへ 21
「式中、 R21は、 水素原子、 メチル基、 ハロゲン化メチル基、 保護されていて もよいメルカプト基で置換されているメチル基、 ホルミル基、 二トリル基、 ハ口ゲン化力ルポ-ル基または保護されていてもよいヒ ドロキシメチル、 ァ ミノメチル、 力ルバモイルもしくはカルボキシル基を； R22は、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護されていてもよいヒ ドロキシルもしくはアミノ基、 ニト 口基、 アジド基または置換されていてもよいフエニルスルファニル、 フエ二 ルスルフィニルもしくはフエニルスルホニル基をそれぞれ示す。 ただし、 R 21が、 力ルバモイル基またはァシル基で置換されている力ルバモイル基であ り、 かつ、 R22が、 ヒ ドロキシル基である化合物および R 21が水素原子であ り、 かつ、 R22が、 水素原子である化合物を除く。」 で表されるフルォロピ ラジン誘導体またはその塩。
1 2. R21が、 水素原子、 メチル基、 ハロゲン化メチル基、 ホルミル基、 二トリ ル基、 ハロゲン化カルボニル基または保護されていてもよいヒ ドロキシメチ ル、 力ルバモイルもしくはカルボキシル基である請求項 1 1に記載のフルォ 口ピラジン誘導体またはその塩。
1 3. R22が、 保護されていてもよいヒ ドロキシルもしくはアミノ基、 ハロゲン 原子、 ニトロ基またはアジド基である請求項 1 1または 1 2に記載のフルォ 口ピラジン誘導体またはその塩。
14. R21が、 メチル基、 ハロゲン化メチル基、 ホルミル基、 力ルバモイル基、 二トリル基、 ハロゲン化カルボニル基または保護されていてもよいヒ ドロキ シメチルもしくはカルボキシル基である請求項 1 1〜1 3に記載のフルォ 口ピラジン誘導体またはその塩。
1 5. R21が、 ハロゲン化メチル基、 ホルミル基、 力ルバモイル基、 二トリル基、 ハロゲン化カルボニル基または保護されていてもよいヒ ドロキシメチルも しくはカルボキシル基である請求項 1 1〜14に記載のフルォロピラジン 誘導体またはその塩。
1 6. R21が、 力ルバモイル基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 二トリ ル基またはハロゲン化カルボ-ル基である請求項 1 1〜1 5に記載のフル ォロピラジン誘導体またはその塩。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003015798A1 (en) * 2001-08-14 2003-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel virus proliferation inhibition/virucidal method and novel pyradine nucleotide/pyradine nucleoside analogue
JP2008514639A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルス、ペスチウイルス及びヘパシウイルスの感染症を治療するための方法及び組成物
WO2009041473A1 (ja) 2007-09-27 2009-04-02 Toyama Chemical Co., Ltd. ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩およびその製造法
JP2010077082A (ja) * 2008-09-26 2010-04-08 Fujifilm Corp ハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法
WO2010087117A1 (ja) 2009-01-28 2010-08-05 日本曹達株式会社 ジクロロピラジン誘導体の製造方法
JP2011006404A (ja) * 2009-05-27 2011-01-13 Toyama Chem Co Ltd ３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法
WO2012063931A1 (ja) * 2010-11-12 2012-05-18 富士フイルム株式会社 ピラジノ〔２，３－ｄ〕イソオキサゾール誘導体
WO2018199048A1 (ja) * 2017-04-25 2018-11-01 大原薬品工業株式会社 ヌクレオシド系抗がん剤または抗ウィルス剤の５'位モノ燐酸ジベンジルエステル誘導体
US10266501B2 (en) 2015-06-09 2019-04-23 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Crystal forms of 6-bromo-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2545923A1 (en) * 2005-12-22 2013-01-16 Alchemia Limited Antibacterial agents
AU2007268684B2 (en) * 2006-05-31 2012-02-23 Toyama Chemical Co., Ltd. Anti-foot-and-mouth disease virus agent for animal belonging to family Suidae or sheep, and method for prevention or treatment of foot-and-mouth disease in animal belonging to family Suidae or sheep
SI2623498T1 (sl) 2010-09-30 2016-03-31 Toyama Chemical Co., Ltd. Natrijeva sol 6-fluoro-3-hidroksi-2-pirazinkarboksamida
JP5936546B2 (ja) 2010-09-30 2016-06-22 富山化学工業株式会社 ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩
CN102846617B (zh) * 2011-07-01 2016-01-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3－(丁基氧基)－2－吡嗪甲酰氨的制备方法和用途
WO2013004141A1 (zh) * 2011-07-01 2013-01-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3－烷氧基取代－2－吡嗪甲酰氨类化合物及其用途
CN105732748B (zh) * 2014-12-12 2019-01-01 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种核苷酸类似物及其制备方法、以及含有核苷酸类似物的药物组合物及其应用
WO2016172205A1 (en) * 2015-04-20 2016-10-27 Emory University Managing ebola viral infections
CN104961691A (zh) * 2015-07-11 2015-10-07 长沙深橙生物科技有限公司 3-(2-氟苯氧基)吡嗪-2-羧酸的制备方法
CN105017166A (zh) * 2015-07-11 2015-11-04 长沙深橙生物科技有限公司 3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-羧酸的制备方法
CN105037281A (zh) * 2015-07-11 2015-11-11 长沙深橙生物科技有限公司 3-(3-氟苯氧基)吡嗪-2-羧酸的制备方法
CN104961690A (zh) * 2015-07-11 2015-10-07 长沙深橙生物科技有限公司 3-(4-氟苯氧基)吡嗪-2-羧酸的制备方法
CN107641106A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 大连鸿凯化工科技发展有限公司 法匹拉韦中间体以及法匹拉韦的合成方法
CN111265528A (zh) * 2020-01-21 2020-06-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 法匹拉韦在治疗冠状病毒感染方面的应用
CN113248450B (zh) * 2020-02-07 2024-04-12 北京四环制药有限公司 一种法匹拉韦的制备方法
CN113735784A (zh) * 2020-05-28 2021-12-03 南京桦冠生物技术有限公司 6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法
WO2021255681A1 (en) * 2020-06-17 2021-12-23 Hikal Limited A simple process for the preparation of favipiravir and its intermediates thereof
CN111704582B (zh) * 2020-06-23 2021-06-11 杭州煌森生物科技有限公司 一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法
WO2022009036A1 (en) * 2020-07-06 2022-01-13 Optimus Drugs (P) Ltd Synthesis of favipiravir
CN114656412A (zh) * 2020-12-22 2022-06-24 山东特珐曼药业有限公司 一种法匹拉韦的合成方法
CN112552245B (zh) * 2020-12-29 2022-08-02 苏州正济药业有限公司 法匹拉韦的合成方法
CN112851589B (zh) * 2021-01-25 2022-10-11 山东邹平大展新材料有限公司 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法
WO2023118896A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Subintro Limited Novel antiviral compositions comprising oleic acid
CN114478404A (zh) * 2022-03-17 2022-05-13 浙江海正药业股份有限公司 一种法维拉韦中间体羟基物的纯化方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990002125A1 (en) * 1988-08-22 1990-03-08 Idemitsu Kosan Co. Ltd. Oxirane derivatives and herbicides containing same as active ingredients
DE59209008D1 (de) * 1991-08-17 1997-12-11 Hoechst Ag 2-Fluorpyrazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen
CZ301763B6 (cs) * 1998-08-20 2010-06-16 Toyama Chemical Co., Ltd. Protivirový prostredek a derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS [online] AMERICAN CHEMICAL SOCIETY (ACS), (COLUMBUS, OHIO, USA); accession no. STN Database accession no. 129:67760 *
DAVIS JEAN ET AL.: "Synthesis and antiviral evaluation of pyrazinones substituted with acyclic chains", NUCLEOSIDES NUCLEOTIDES, vol. 17, no. 5, 1998, pages 875 - 893, XP002938066 *

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1417967A4 (en) * 2001-08-14 2007-03-28 Toyama Chemical Co Ltd NEW VIRUS PROTECTION INHIBITION, VIRCIDIDIC PROCEDURE AND NEW PYRADIN NUCLEOTIDE / PYRADIN NUCLEOSIDE ANALOGON
WO2003015798A1 (en) * 2001-08-14 2003-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel virus proliferation inhibition/virucidal method and novel pyradine nucleotide/pyradine nucleoside analogue
JP2008514639A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルス、ペスチウイルス及びヘパシウイルスの感染症を治療するための方法及び組成物
US8168789B2 (en) 2007-09-27 2012-05-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Organic amine salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarbonitrile and method for producing the same
WO2009041473A1 (ja) 2007-09-27 2009-04-02 Toyama Chemical Co., Ltd. ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩およびその製造法
JP5550347B2 (ja) * 2007-09-27 2014-07-16 富山化学工業株式会社 ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩およびその製造法
JP2010077082A (ja) * 2008-09-26 2010-04-08 Fujifilm Corp ハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法
US8586741B2 (en) 2009-01-28 2013-11-19 Nippon Soda Co., Ltd. Method for producing dichloropyrazine derivative
WO2010087117A1 (ja) 2009-01-28 2010-08-05 日本曹達株式会社 ジクロロピラジン誘導体の製造方法
US8835636B2 (en) 2009-01-28 2014-09-16 Nippon Soda Co., Ltd. Method for producing dichloropyrazine derivative
JP5385309B2 (ja) * 2009-01-28 2014-01-08 日本曹達株式会社 ジクロロピラジン誘導体の製造方法
JP2011006404A (ja) * 2009-05-27 2011-01-13 Toyama Chem Co Ltd ３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法
US8901302B2 (en) 2010-11-12 2014-12-02 Fujifilm Corporation Pyrazino[2,3-D]isoxazole derivative which is useful as a production intermediate of pyrazine carboxamide derivative
JP2012180336A (ja) * 2010-11-12 2012-09-20 Fujifilm Corp ピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体
WO2012063931A1 (ja) * 2010-11-12 2012-05-18 富士フイルム株式会社 ピラジノ〔２，３－ｄ〕イソオキサゾール誘導体
TWI486350B (zh) * 2010-11-12 2015-06-01 Fujifilm Corp 吡并［２，３－ｄ］異唑衍生物
US9181203B2 (en) 2010-11-12 2015-11-10 Fujifilm Corporation Substituted pyrazino[2,3-d]isooxazoles as intermediates for the synthesis of substituted pyrazinecarbonitriles and substituted pyrazinecarboxamides
KR101902857B1 (ko) 2010-11-12 2018-10-01 후지필름 가부시키가이샤 피라지노〔2,3-ｄ〕이소옥사졸 유도체
US10266501B2 (en) 2015-06-09 2019-04-23 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Crystal forms of 6-bromo-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
US10519117B2 (en) 2015-06-09 2019-12-31 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Crystal forms of 6-bromo-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
WO2018199048A1 (ja) * 2017-04-25 2018-11-01 大原薬品工業株式会社 ヌクレオシド系抗がん剤または抗ウィルス剤の５'位モノ燐酸ジベンジルエステル誘導体

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