BRPI0116967B1

BRPI0116967B1 - Derivado de pirazina ou um sal deste, composição farmacêutica, e, derivado de fluoropirazina ou um sal deste

Info

Publication number: BRPI0116967B1
Application number: BRPI0116967-0A
Authority: BR
Inventors: Egawa Hiroyuki; Furuta Yousuke; Sugita Jun; Uehara Sayuri; Hamamoto Shoichi; Yonezawa Kenji
Original assignee: Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority date: 2000-02-16
Filing date: 2001-02-14
Publication date: 2018-05-22
Also published as: JP2009161553A; KR100589935B1; WO2001060834A1; DK1295890T3; DE60108724D1; BRPI0108374B8; ES2240645T3; CN1239511C; BRPI0116967A2; CA2398620C; JP5038345B2; US20030130213A1; KR100604955B1; EP1256588A4; EP1256588B1; ES2237550T3; MXPA02007890A; BRPI0108374B1; DE60108724T2; BR0108374A

Abstract

derivado de pirazina ou um sal deste, composição farmacêutica, e, derivado de fluoropirazina ou um sal deste. derivados de pirazina representados pela fórmula geral [1] em que as variáveis são como definidas no relatório descritivo ou seus sais têm uma atividade antiviral excelente e são úteis como um agente terapêutico para tratar infecções virais. além disso, os derivados de carboxamida da fluoropirazina representados pela fórmula geral [2]: em que as variáveis são como definidas no relatório descritivo ou seus sais são úteis como um intermediário para a produção dos compostos da fórmula geral [1] e como um intermediário para a produção dos derivados de carboxamida da fluoropirazina dos quais um exemplo típico é a 6-fluoro-3-hidróxi-2-pirazinocarboxamida tendo uma atividade antiviral.

Description

(54) Título: DERIVADO DE PIRAZINA OU UM SAL DESTE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, DERIVADO DE FLUOROPIRAZINA OU UM SAL DESTE (51) Int.CI.: C07H 19/04; C07D 405/04; C07D 241/24; A61K 31/706; A61K 31/496; A61K 31/4965; A61P 31/12 (30) Prioridade Unionista: 16/02/2000 JP 2000-037486, 18/02/2000 JP 2000-040439, 29/03/2000 JP 2000-090071 (73) Titular(es): TOYAMA CHEMICAL CO., LTD.

(72) Inventor(es): HIROYUKI EGAWA; YOUSUKE FURUTA; JUN SUGITA; SAYURI UEHARA; SHOICHI HAMAMOTO; KENJI YONEZAWA

“DERIVADO DE PIRAZINA OU UM SAL DESTE, COMPOSIÇÃO . FARMACÊUTICA, E, DERIVADO DE FLUOROPIRAZINA OU UM SAL DESTE”./

Dividido do PI 0108374-0, depositado em 14 de Fevereiro de 2001” CAMPO TÉCNICO

A presente invenção diz respeito a novos derivados de pirazina ou seus sais, a uma composição farmacêutica contendo os mesmos e a seus intermediários de produção.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

Como os agentes antivirais clinicamente usados atualmente, aciclovir e vidarabina para controlar o vírus do herpes, ganciclovir e foscamet para controlar citomegalovírus e interferon, etc. para controlar o vírus da hepatite podem ser aludidos. Além disso, a prevenção pelo uso de vacina é extensivamente adotado contra o vírus da influenza e compostos moleculares baixos tais como cloridreto de amantadina e ribavirina também são usados para este propósito. Além disso, o zanamivir também é ultimamente usado.

Por outro lado, como para a atividade antiviral de análogos de nucleosídeo e de nucleotídeo tendo um anel de pirazina como uma base, por exemplo, foi até agora relatado que os compostos da seguinte fórmula geral:

em que R⁷ representa átomo de hidrogênio, grupo metila ou Ci₀H₂i, têm uma atividade antiviral. Entretanto, os compostos deste tipo não apresentam nenhuma “atividade de vírus Visna” [Nucleosides & Nucleotides, Vol. 15, Nos. 11 e 12, Páginas 1849 a 1861 (1996)]. Além disso, os análogos de nucleosídeo e de nucleotídeo tendo um anel de pirazina substituído com um

grupo carbamoíla não foram ainda relatados até agora.

Como problemas de amantadina, que não é eficaz contra a influenza do tipo B mesmo que seja eficaz contra a influenza do tipo A, por causa do seu mecanismo de ação, este seu vírus de resistência pode aparecer, que causa um distúrbio nervoso etc. foi mencionado. Por outro lado, embora a ribavirina apresente uma atividade inibidora de polimerase e eficaz contra a influenza do tipo A e do tipo B, não exibe nenhum efeito clínico suficiente quando oralmente usado.

Assim, foi desejado desenvolver um agente antiviral tendo um efeito preventivo contra infecção contra vários vírus e especialmente contra o vírus da influenza e exibindo um efeito terapêutico.

No PCT/JP99/04429 (WO00/10569), são mencionados derivados de carbamoíla heterocíclicos contendo nitrogênio representados pela seguinte fórmula geral [22]:

em que o anel A representa um anel de pirazina, pirimidina, piridazina ou triazina substituído ou não substituído, R²³ representa O ou OH, R²⁴representa átomo de hidrogênio, grupo acila ou grupo carbamoilalquila e a linha tracejada representa uma ligação simples ou uma ligação dupla e seus sais, que são úteis como um agente antiviral. Embora menção seja feita no pedido de patente do processo quanto a produção dos compostos representados pela fórmula geral [22] e dos intermediários usados para a produção, não há nenhuma descrição no pedido de patente mencionado acima a respeito da utilidade dos derivados de fluoropirazina do presente pedido de patente como uma produção intermediária para os compostos representados pela fórmula geral [22]. Está descrito lá que, entre os compostos da fórmula

geral [22], aqueles em que o substituinte do anel de pirazina é um átomo de flúor, isto é os compostos representados pela seguinte fórmula geral [23]:

em que o anel A’ é um anel de pirazina e R²³, R²⁴ e a linha tracejada têm os mesmos significados como acima, têm uma atividade antivírus da influenza forte e são excelentes como um agente antiviral.

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

Com o objetivo de solucionar os problemas mencionados acima, os presentes inventores conduziram estudos extensivos. Como um resultado, foi verificado que um derivado de pirazina representado pela seguinte fórmula geral [1]:

em que R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R²representa um átomo de hidrogênio ou um protegido ou não protegido grupo de ácido monofosfórico, difosfórico ou trifosfórico; R³, R⁴, R⁵ e R⁶ que podem ser os mesmos ou diferentes representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo azido, grupo hidroxila ou amino substituídos ou não substituídos, protegidos ou não protegidos ou R⁴ e R⁶, tomados em conjunto, representam uma unidade de ligação; A representa um átomo de oxigênio ou um grupo metileno; n representa 0 ou 1; e Y representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou um grupo NH, ·· · ·· * • · · · ·· · · ·· « . . ·· · · · • · · ϊ • · · · · ou um sal deste, contanto que o caso onde R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de hidrogênio; R² representa um átomo de hidrogênio; R³ e R⁵ representam um átomo de hidrogênio; R⁴ e R⁶representam um grupo hidroxila substituído ou não substituído, protegido ou não protegido; A representa um átomo de oxigênio; n representa 0 e Y representa um átomo de oxigênio seja esxluído, tem uma excelente atividade antiviral. Com base nesta verificação, a presente invenção foi concluída.

Além disso, também foi verificado que um derivado de fluoropirazina representado pela seguinte fórmula geral [21]:

[21]

em que R²¹ representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo metila halogenado, um grupo metila substituído com um grupo mercapto protegido ou não protegido, um grupo formila, um grupo nitrila, um grupo carbonila halogenado ou um grupo hidroximetila, aminometila, carbamoíla ou carboxila protegidos ou não protegidos; R representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou amino protegidos ou não protegidos, um grupo nitro, um grupo azido ou um fenilsulfanila, fenilsulfinila ou grupo fenilsulfonila substituídos ou não substituídos; contanto que um caso em que R²¹ seja um grupo carbamoíla ou um grupo carbamoíla substituído com um grupo acila e R²² seja um grupo hidroxila e um caso em que R seja um átomo de hidrogênio e R seja um átomo de hidrogênio sejam excluídos, ou um sal deste é um intermediário excelente para a produção industrial do derivado de carboxamida da fluoropirazina que é um intermediário para a produção do composto representado pela fórmula geral [1] em que R¹ é um átomo de flúor. Com base nesta descoberta, a presente invenção foi concluída.

Além disso, também foi verificado que o derivado de fluoropirazina representado pela fórmula geral [21] ou um sal deste é um intermediário excelente para a produção industrial do derivado de carboxamida da fluoropirazina representado pela fórmula geral [23] tendo uma atividade antiviral. Com base nestas descobertas, a presente invenção foi concluída.

Abaixo, a presente invenção será detalhada.

Como usado neste relatório descritivo, os significados dos seguintes termos são como segue, a menos que de outro modo definido. O termo “átomo de halogênio” significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; “grupo metila halogenado” significa um grupo metila halogenado mono, di ou tri-substituído tal como fluorometila, clorometila, bromometila, iodometila, diclorometila, trifluorometila, triclorometila e semelhantes; “grupo carbonila halogenado” significa um grupo fluorocarbonila, clorocarbonila, bromocarbonila ou iodocarbonila; “grupo alquila inferior” significa um grupo alquila Ci.₅ tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, tercbutila, pentila e semelhantes; “grupo alcóxi inferior” significa um grupo alcóxi Ci.5 tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e semelhantes; “grupo alcoxicarbonila inferior” significa um grupo alcoxicarbonila Ci.₅ tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, secbutoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila e semelhantes; “grupo alquila inferior amino” significa um grupo alquilamino mono ou di- alquilamino Ci_₅ tal como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino e semelhantes; “grupo halogeno-alquila inferior” significa um grupo halogênio-alquila Ci_₅ tal como fluorometila, clorometila, bromometila, diclorometila, trifluorometila, triclorometila, cloroetila, dicloroetila,

• 4 · • 4 • · > ·

4 tricloroetila, cloropropila e semelhantes; “grupo alquenila inferior” significa um grupo alquenila C₂.s tal como vinila, alila e semelhantes; “grupo cicloalquila” significa um grupo cicloalquila C₃.₆ tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e semelhantes; “grupo arila” significa um grupo fenila, um grupo naftila ou semelhantes; e “grupo heterocíclico” significa um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros ou fundido contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre, tal como azetidinila, tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, furazanila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tiatriazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, piranila, morfolinila, 1,2,4-triazinila, benzotienila, naftotienila, benzofurila, isobenzofurila, cromenila, indolizinila, isoindolila, indolila, indazolila, purinila, quinolila, isoquinolila, ftalazinila, naftilidinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalidinila, isocromanila, cromanila, indolinila, isoindolinila, benzoxazolila, triazolo-piridila, tetrazolopiridazinila, tetrazolopirimidinila, tiazolopiridazinila, tiadiazolopiridazinila, triazolopiridazinila, benzimidazolila, benztiazolila, 1,2,3,4-tetraidroquinolila, imidazo[l,2-b][l,2,4]-triazinila, quinuclidinila e semelhantes.

Em casos onde o composto da presente invenção e o seu intermediário de produção têm um grupo hidroxila, um grupo mercapto, um grupo amino, um grupo carbamoíla ou um grupo carboxila, estes substituintes podem ser protegidos com grupos de proteção conhecidos.

Os termos “grupo de ácido monofosfórico”, “grupo de ácido difosfórico” e “grupo de ácido trifosfórico” significam grupos da seguinte fórmula geral:

• · · • ·

·· · ϊ • · ·· a · · • · • · · • · · • · em que k é 1, 2 e 3, respectivamente.

Como grupos de proteção para o grupo de ácido monofosfórico, grupo de ácido difosfórico e grupo de ácido trifosfórico, todos os grupos convencionalmente usáveis para a proteção de grupos de ácido fosfórico podem ser aludidos. Os seus exemplos incluem grupos alquila inferior tais como metila, ciclopropilmetila, terc-butila, etan-l,2-diila e semelhantes; grupos halogênio alquila inferior tais como 2,2,2-tricloretila,

2,2,2-tricloro-l,l-dimetiletila, 2,2,2-tribrometila e semelhantes; grupos acilalquila inferior tais como 1-acetiletila e semelhantes; grupos ciano alquila inferior tais como 2-cianoetila e semelhantes; grupos alquilsulfonila inferior alquila inferior tais como 2-metilsulfoniletila e semelhantes; grupos arilsulfonilalquila inferior tais como 2-fenilsulfoniletila e semelhantes; grupos alquenila tais como alila e semelhantes; grupos arila tais como fenila, o-hidroxifenila, o-clorofenila, p-clorofenila, 2,4-diclorofenila, p-nitrofenila,

2-dimetilamino-4-nitrofenila, 2-terc-butilfenila, 2-clorometil-4-nitrofenila, ofenileno e semelhantes; grupos ar-alquila inferior tais como benzila, onitrobenzila, p-nitrofeniletila e semelhantes; grupos heterocíclicos tais como 8-quinolila, 5-cloro-8-quinolila e semelhantes; etc. Um ou mais tipos dos grupos de proteção mencionados acima podem ser usados para a proteção.

Como grupos de proteção para o grupo carboxila, todos os grupos convencionalmente usáveis para a proteção de grupo carboxila podem ser aludidos. Os seus exemplos incluem grupos alquila inferior tais como metila, etila, n-propila, isopropila, 1,1-dimetilpropila, n-butila, terc-butila e semelhantes; grupos arila tais como fenila, naftila e semelhantes; grupos aralquila inferior tais como benzila, difenilmetila, tritila, p-nitrobenzila, pmetoxibenzila, bis(p-metoxifenil)-metila e semelhantes; grupos acil-alquila inferior tais como acetilmetila, benzoilmetila, p-nitrobenzoilmetila, p-

··· bromobenzoilmetila, p-metanossulfonilbenzoilmetila e semelhantes; grupos heterocíclicos contendo oxigênio tais como 2-tetraidropiranila, 2tetraidrofuranoila e semelhantes; grupos halogênio-alquila inferior tais como

2,2,2-tricloretila e semelhantes; grupos alquil-silil-alquila inferior tais como

2-(trimetilsilil)etila e semelhantes; grupos aciloxialquila tais como acetoximetila, propioniloximetila, pivaloiloximetila e semelhantes; grupos heterocicloalquila inferior contendo nitrogênio tais como ftalimidometila, succinimidometila e semelhantes; grupos cicloalquila tais como ciclohexila e semelhantes; grupos alcóxi inferior alquila inferior tais como metoximetila, metoxietoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila e semelhantes; grupos ar-alcóxi inferior alquila inferior tais como benziloximetila e semelhantes; grupos alquila inferior tio alquila inferior tais como metiltiometila, 2-metiltioetila e semelhantes; grupos ariltioalquila inferior tais como feniltiometila e semelhantes; grupos alquenila inferior tais como 1,1-dimetil-2-propenila, 3metil-3-butinila, alila e semelhantes; e grupos silila substituídos por alquila inferior tais como trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, dietilisopropilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila, difenilmetilsilila, terc-butilmetoxifenilsilila e semelhantes.

Como grupos de proteção para grupos amino e alquila inferior amino, todos os grupos convencionalmente usáveis para a proteção de grupos amino podem ser aludidos. Os seus exemplos incluem grupo acila tais como tricloroetoxicarbonila, tribromoetoxicarbonila, benziloxicarbonila, pnitrobenziloxicarbonila, o-bromobenziloxicarbonila, (mono, di e tri) cloroacetila, trifluoroacetila, fenilacetila, formila, acetila, benzoíla, tercamiloxicarbonila, terc-butoxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, 3,4dimetoxibenziloxicarbonila, 4-(fenilazo)benziloxi-carbonila, 2-furfuriloxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, 1,1-dimetilpropoxicarbonila, isopropoxicarbonila, ftaloíla, succinila, alanila, leucila, 1-adamantiloxicarbonila, 8quinoliloxicarbonila e semelhantes; grupos ar-alquila inferior tais como • · • · benzila, difenilmetila, tritila e semelhantes; grupos ariltio tais como 2nitrofeniltio, 2,4-dinitrofeniltio e semelhantes; grupos alcano ou alenosulfonila tais como metanossulfonila, p-toluenossulfonila e semelhantes; grupos dialquila inferior amino-alquilideno inferior tais como N,N dimetilaminometileno e semelhantes; grupos ar-alquilideno inferior tais como benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidróxi-5-clorobenzilideno, 2 hidróxi-1naftilmetileno e semelhantes; grupos alquiledeno heterocíclico contendo nitrogênio tais como 3-hidróxi-4-piridilmetileno e semelhantes; grupos cicloalquilideno tais como ciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonilciclo-hexilideno,

2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclo-hexilideno, 3,3-dimetil-5oxiciclo-hexilideno e semelhantes; grupos di-aril ou di-ar-alquil inferior fosforila tais como difenil fosforila, dibenzil fosforila e semelhantes; grupos alquila heterocíclicos contendo oxigênio tais como 5-metil-2-oxo-2H-l,3dioxol-4-ilmetila e semelhantes; e grupos silila substituído por alquila inferior tais como o grupo trimetilsilila e semelhantes.

Como grupo de proteção para o grupo hidroxila e grupo mercapto, todos os grupos convencionalmente usáveis para a proteção de grupo hidroxilas podem ser aludidos. Os seus exemplos incluem grupo acila tais como benziloxicarbonila, 4-nitrobenziloxicarbonila, 4-bromobenziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, 1,1 -dimetilpropoxicarbonila, isopropoxicarbonila, isobutiloxicarbonila, difenilmetoxicarbonila,

2,2,2-tricloretoxicarbonila, 2,2,2-tribrometoxicarbonila, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonila, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonila, 2-(trifenilfosfônio)etoxicarbonila,

2-furfuriloxicarbonila, 1 -adamantiloxicarbonila, viniloxicarbonila, aliloxicarbonila, 5-benziltiocarbonila, 4-etóxi-l-naftiloxicarbonila, 8-quinoliloxicarbonila, acetila, formila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, trifluoroacetila, metoxiacetila, fenoxiacetila, pivaloíla, benzoíla e semelhantes; grupos alquila inferior tais como metila, terc-butila, 2,2,210

tricloretila, 2-trimetilsililetila e semelhantes; grupos alquenila inferior tais como alila e semelhantes; grupos ar-alquila inferior tais como benzila, pmetoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, difenilmetila, tritila e semelhantes; grupos heterocíclicos contendo oxigênio e contendo enxofre tais como tetraidrofurila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila e semelhantes; grupos alcóxi inferior e alquila inferior tio alquila inferior tais como metoximetila, metiltiometila, benziloximetila, 2-metoxietoximetila, 2,2,2tricloretoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, 1-etoxietila e semelhantes; grupos alcano ou aleno-sulfonila tais como metanossulfonila, p-toluenossulfonila e semelhantes; grupos silila substituído tal como trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, dietilisopropilsilila, terc-butil-dimetilsilila, tercbutildifenilsilila, difenilmetilsilila, terc-butilmetoxifenilsilila e semelhantes; grupos arila substituído tais como hidroquinona, p-metoxifenol e semelhantes; grupos de éter de enol tais como (2-metil-3-oxo-l-ciclopenten1-il) e semelhantes.

Como grupos de proteção para o grupo carbamoíla, todos os grupos convencionalmente usáveis para a proteção de grupo carbamoíla podem ser aludidos. Os seus exemplos incluem grupos ar-alquila inferior tais como benzila, 4-metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila e semelhantes; grupos alcoxialquila inferior tais como metoximetila e semelhantes; grupos ar-alcóxi inferior tais como benziloximetila e semelhantes; grupos silila substituído alcóxi inferior alquila inferior tais como terc-butildimetil-siloximetila e semelhantes; grupos alcóxi inferior tais como metóxi e semelhantes; grupo ar-alcóxi inferior tais como benzilóxi e semelhantes; grupos alquila inferior tio tais como metiltio, trifenilmetiltio e semelhantes; grupos ar-alquila inferior tio tais como benziltio e semelhantes; grupos silila substituído tais como terc-butildimetilsilila e semelhantes; grupos arila tais como 4metoxifenila, 4-metoximetilfenila, 2-metóxi-l-naftila e semelhantes; grupos acila tais como tricloroetoxicarbonila, trifluoroacetila, terc-butoxicarbonila e

• · semelhantes; etc.

Como o substituinte para o grupo hidroxila representados por R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z², Z³, Z⁴ e Z⁵ que podem ser substituídos, um grupo carboxila protegido ou não protegido, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo arila, um grupo cicloalquila, um grupo alquenila inferior, um grupo halogênio-alquila inferior e um grupo heterocíclico podem ser aludidos. Um ou mais tipos selecionados destes substituintes podem ser usados para a substituição. '

Como o substituinte para o grupo amino representado por R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z², Z³, Z⁴ e Z⁵ que podem ser substituídos, um grupo carboxila, hidroxila, amino e alquila inferior amino protegidos ou não protegidos, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo arila, um grupo cicloalquila, um grupo alquenila inferior, um grupo halogênio-alquila inferior e um grupo heterocíclico podem ser aludidos. Um ou mais substituintes selecionados dos grupos mencionados acima podem ser usados para a substituição.

Como o substituinte para o grupo fenilsulfanila, grupo fenilsulfinila e grupo fenilsulfonila representados por R²², grupos alquila inferior tais como metila, etila e semelhantes podem ser aludidos.

Como os sais dos compostos das fórmulas gerais [1] e [21], usualmente sais conhecidos no lugar de grupo básico tal como grupo amino, etc. e sais no lugar de grupo ácido tal como grupo hidroxila, grupo fosforila, grupo carboxila, etc. podem ser aludidos. Os sais no lugar de grupo básico incluem, por exemplo, sais com um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico e semelhantes; sais com um ácido orgânico tal como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético e semelhantes; e sais com um ácido sulfônico tal como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido mesitilenossulfônico, ácido naftaleno-sulfônico e semelhantes. Os sais

no lugar de grupo ácido incluem sais com um metal alcalino tal como sódio, potássio e semelhantes; sais com um metal alcalino terroso tal como cálcio, magnésio e semelhantes; sais de amônio; e sais com bases orgânicas contendo nitrogênio tais como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, Ν,Ν-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-βfenetilamina, 1-efenamina, Ν,Ν’-dibenziletileno-diamina e semelhantes.

Dos sais mencionados acima, os preferidos são os farmacologicamente aceitáveis.

Em alguns casos, os compostos das fórmulas gerais [1] e [21] e seus sais têm isômeros tais como isômeros óticos, isômeros geométricos e tautômeros. Em tais casos, a presente invenção envolve estes isômeros e ainda envolve também produtos solvatados, hidratos e várias formas cristalinas.

Das composições farmacêuticas da presente invenção, as composições farmacêuticas preferíveis são agentes antivirais e mais preferíveis as composições antivirais são agentes antivirais para controlar o vírus da influenza, o vírus RS, o vírus da AIDS, o vírus da papiloma, o adenovírus, o vírus da hepatite A, o vírus da hepatite B, o vírus da hepatite C, o poliovírus, o vírus echo, o vírus coxsackie, o enterovírus, o rinovírus, o rotavírus, o vírus da doença newcastle, vírus da caxumba, vírus da estomatite vesicular e vírus da encefalite japonesa. Ainda como agentes antivirais mais preferíveis, aqueles contra rotavírus, vírus RS e vírus da influenza podem ser aludidos. Como os ainda mais preferíveis, o agente antiviral contra o vírus da influenza podem ser aludidos.

Dos compostos da presente invenção, os compostos preferíveis são aqueles em que R³, R⁴, R⁵ e R⁶, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo hidroxila substituído ou não substituído, protegido ou não protegido ou R⁴ e R⁶ são tomados em conjunto para formar uma unidade de ligação e sais de tais

compostos; e os compostos mais preferíveis são aqueles em que R é um átomo de hidrogênio ou um grupo de ácido mono-fosfórico ou grupo de ácido trifosfórico protegidos ou não protegidos; e ainda os compostos mais preferíveis são aqueles em que R é um átomo de hidrogênio ou um grupo de ácido mono-fosfórico protegido ou não protegido, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ que podem ser os mesmos e diferentes representam um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila protegido ou não protegido, A é um átomo de oxigênio e n é 0 e seus sais; e os compostos ainda mais preferíveis são aqueles em que R é um átomo de hidrogênio e seus sais.

Como os compostos ainda mais preferíveis, os compostos em que R¹ é um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro ou um átomo de flúor ou seus sais podem ser aludidos; e como os compostos mais preferíveis, aqueles em que R¹ é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor e seus sais podem ser aludidos.

Dos compostos intermediários da presente invenção, preferíveis são aqueles em que R é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo metila halogenado, um grupo formila, um grupo nitrila, um grupo carbonila halogenado ou um grupo hidroximetila, carbamoíla ou carboxila protegidos ou não protegidos e seus sais; e mais preferíveis são aqueles em que R²² é um grupo hidroxila ou amino, um átomo de halogênio, um grupo nitro ou um grupo azido protegidos ou não protegidos e seus sais; e ainda mais preferíveis são aqueles em que R é um grupo metila, um grupo metila halogenado, um grupo formila, um grupo carbamoíla, um grupo nitrila, um grupo carbonila halogenado ou um grupo hidroxilmetila ou carboxila protegidos ou não protegidos e seus sais; e mais preferíveis são aqueles em que R²¹ é um grupo metila halogenado, um grupo formila, um grupo carbamoíla, um grupo nitrila, um grupo carbonila halogenado ou um grupo hidroximetila ou carboxila protegidos ou não protegidos e seus sais; e ainda mais preferíveis são aqueles em que R é um grupo carbamoíla, um grupo carboxila protegido ou não protegido, um grupo nitrila ou um grupo carbonila halogenado e seus sais. Entre os compostos mencionados acima, entretanto,

aqueles em que R é um grupo carbamoíla ou um grupo carbamoíla substituído com um grupo acila e R²² é um grupo hidroxila e aqueles em que R²¹ é um átomo de hidrogênio e R²² é um átomo de hidrogênio são excluídos.

Entre os compostos da presente invenção, típicos são, por 5 exemplo, aqueles apresentados na Tabela 1-1, em que “Bn” representa um grupo benzila e representa uma unidade de ligação.

Tabela 1-1

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶	A	n	Y
H	H	H	OH	H	OH	O	0	NH
H	H	H	OH	H	OH	O	0	s
6-F	H	H	OH	H	OH	0	0	NH
6-F	H	H	OH	H	H	O	0	O
H	H	H	OH	H	H	O	0	O
H	H	H	OH	H	F	O	0	O
6-F	H	H	OH	H	nh₂	0	0	O
6-F	H	H	nh₂	H	OH	O	0	O
6-F	H	H	OH	OH	H	0	0	O
H	H	H	OH	H	nh₂	0	0	0
H	H	H	nh₂	H	OH	0	0	0
H	H	H	OH	OH	H	O	0	O
H	H	H	OH	F	H	O	0	O
H	H	H	OH	n₃	H	O	0	O
6-F	H	H	n₃	H	H	0	0	O
6-F	H	H	H	H	H	O	0	0
6-F	(HO)₂PO	H	OH	H	OH	0	0	O
H	H	H	n₃	H	H	0	0	O
H	H	H	H	H	H	O	0	0
H	(HO)₂PO	H	OH	H	OH	o	0	O
H	(BnO)₂PO	H	OH	H	OH	0	0	O
6-F	H	H	OH	H	OH	ch₂	0	0
H	H	H	OH	H	OH	ch₂	0	o
H	H	H	OH	OH	H	ch₂	0	o

	15	·· ··· • · * • · · ·· · • · • · · ·	• · • · ·· • · · • · * • · · • ···	·· · • · · • · · • · · ··· ·	• · • · ·· • • ·
H	H	H		H	-	ch₂	0	0
H	H	H	OH	H	H	o	1	0
H	H	H	OH	H	OH	o	1	0
6-F	H[OP(O)OH]₃	H	OH	H	OH	o	0	o
H	H[OP(O)OH]₃	H	OH	H	OH	o	0	o
6-F	[CH₂ = CHCH₂O]P(O)	H	OH	H	OH	0	0	0
H	[CH₂ = CHCH₂O]P(O)	H	OH	H	OH	o	0	0

• ·

Os intermediários típicos para os compostos da presente invenção são apresentados nas seguintes Tabelas de II-1 a 5, em que “Et” representa um grupo etila, “Ac” representa um grupo acetila, “Ph” representa um grupo fenila, “Bz” representa um grupo benzoíla, “tBu” representa um grupo terc-butila, “OPh(p-OH)” representa um grupo paraidroxifenilóxi e “C₆H₇O” representa um grupo 2-metil-3-oxo-l-ciclo-penten-l-ila.

Tabela II-1

R²¹	R²²
H	och₃
H	nh₂
ch₃	H
ch₃	OH
ch₃	och₃
ch₃	nh₂
ch₃	F
ch₂oh	H
ch₂oh	OH
ch₂oh	och₃
ch₂oh	nh₂
ch₂oh	F
ch₂ci	H
ch₂ci	OH
ch₂ci	och₃
ch₂ci	nh₂
ch₂ci	F
CH₂Br	H
CH₂Br	OH
CH₂Br	nh₂

·· · • · · ·· · · • · ·· • · · • ♦· ·· ··· • · ·· · • · · • · · • ·

Tabela ΙΙ-2

R²¹	R²²
CHO	H
CHO	OH
CHO	OCH₃
CHO	nh₂
CHO	F
CONH₂	H
conh₂	OCH₃
CONH2	nh₂
CONH2	Cl
CONH2	F
conh₂	NO₂
conh₂	n₃
COOH	H
COOH	OH
COOH	OCH₃
COOH	nh₂
COOH	F
COOH	NO₂
COOH	n₃

Tabela 11-3 ·· ···

R²¹	R²²
COOCH3	H
cooch₃	OH
COOCH3	OCH3
COOCH3	nh₂
COOCH3	F
COOCH3	no₂
COOEt	H
COOEt	OH
COOEt	OCH₃
CN	H
CN	OH
CN	OCH3
CN	nh₂
CN	F
CN	no₂
CN	n₃
CN	OCH₂Ph
CN	OCH₂CH = ch₂
CN	OPh(p-OH)
CN	SPh
CN	SOPh
CN	SO₂Ph
CN	OSO₂CH₃
CN	oc₆h₇o
COC1	OH
COC1	OCH3
COC1	nh₂
COC1	F
COF	OCH₃.
COF	nh₂
COF	F

	18	·· ··· · . t · • · · · · ·· · • · · · ; i ·· · · ! Ϊ í ··· · ··· ·	·· · · • · · · ·· · · ·· • · ·· · • · · · • · ·· ·
Tabela II-4
R²¹	R²²
CONHAc	H
CONHAc	och₃
CONHAc	nh₂
CONHAc	Cl
CONHAc	F
CONHAc	no₂
CONHAc	n₃
CONHBz	och₃
CONHBz	nh₂
CONHBz	Cl
CONHBz	F
CONHBz	no₂
CONHBz	n₃
CONHC(O)tBu	och₃
CONHC(O)tBu	nh₂
CONHC(O)tBu	Cl
CONHC(O)tBu	F
CONHC(O)tBu	no₂
CONHC(O)tBu	n₃
Tabela II-5
R²¹	R²²
CONHCH₂Ph	och₃
CONHCH₂Ph	nh₂
CONHCH₂Ph	Cl
CONHCH₂Ph	F
CONHCH₂Ph	NO2
CONHCH₂Ph	N3
CONHCH₂OCH₂Ph	och₃
CONHCH₂OCH₂Ph	nh₂
CONHCH₂OCH₂Ph	Cl
CONHCH₂OCH₂Ph	F
CONHCH₂OCH₂Ph	NO2
CONHCH₂OCH₂Ph	N3
Em	seguida, o processo	de produção dos	compostos
presente invenção são descritos abaixo.

·· ···

Os compostos da presente invenção podem ser produzidos de acordo com os caminhos de Processo de Produção de 1-1 a 4 apresentados abaixo.

em que R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, A, Y e n são como definidos acima; R⁸ representa um grupo alquila inferior; Z¹ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção para o grupo hidroxila; Z², Z³, Z⁴ e Z⁵ que podem ser os mesmos ou diferentes representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo azido, um grupo hidróxi protegido ou um grupo amino; ou Z³ e Z⁵ podem ser tomados em conjunto para formar uma unidade de ligação.

(a) o composto da fórmula geral [la] ou um sal deste podem ser obtidos submetendo-se um composto da fórmula geral [2a] ou sal deste a uma reação de desproteção.

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como N,Ndimetilacetamida e • · semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; água, etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como o agente de desproteção, os agentes no geral usados para a desproteção de grupo hidroxila, grupo amino e grupo de ácido fosfórico podem ser usados. Preferivelmente, entretanto, bases tais como metóxido de sódio, gás hidrogênio, gás amônia, amônia aquosa, butilamina e semelhantes; ácidos tais como ácido fórmico, ácido acético aquoso, ácido trifluoroacético aquoso, ácido clorídrico e semelhantes; catalisadores de paládio tais como tetrakis-trifenilfosfma paládio (O) e semelhantes; e fosfinas tais como trifenilfosfina e semelhantes são usados. Estes agentes de desproteção podem ser usados em combinação ou podem ser produzidos no sistema de reação. O agente de desproteção é usado em uma quantidade de pelo menos 0,01 mol por mol do composto da fórmula geral [2a] ou sal deste. Se desejado, também é possível usar o agente de desproteção como um solvente.

A reação de desproteção é realizada usualmente a uma temperatura de -50°C a 170°C e preferivelmente de -20°C a 100°C, por um período de 1 minuto a 100 horas e preferivelmente durante 5 minutos a 50 horas.

(b) Um composto da fórmula geral [la] em que Y é um átomo de oxigênio ou um sal deste, podem ser obtidos submetendo-se um composto da fórmula geral [2b] ou sal deste a uma reação de amonólise do éster carboxílico na presença ou ausência de um catalisador.

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; nitrilas tais • · »· · · · • · · · • · · como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; água, etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais. Esta reação pode ser realizada com os agentes e sob as condições convencionalmente usadas na amonólise de ésteres carboxílicos aromáticos. Preferivelmente, entretanto, gás amônia, amônia líquida ou amônia aquosa são usados. Estes agentes são usados em uma quantidade de pelo menos 0,5 moles por mol do composto da fórmula [2b] ou seu sal. Também é possível usar estes solventes como um solvente, se desejado. Como o catalisador que pode ser usado nesta reação de acordo com a necessidade, sais ácidos de amônio tais como cloreto de amônio; bases tais como metóxido de sódio, butillítio e semelhantes; e amidas de metal alcalino tais como amida sódica e semelhantes podem ser aludidos. O catalisador é usado em uma quantidade de 0,01 a 100 moles e preferivelmente de 0,01 a 20 moles, por mol do composto da fórmula [2b] ou seu sal.

A reação é realizada usualmente a uma temperatura de -100°C a 250°C e preferivelmente de -78°C a 100°C, por um período de 1 minuto a 72 horas e preferivelmente de 30 minutos a 50 horas.

• · • · ·· • · ·· • · • · [Processo de Produção 1-2]

Amidação

em que R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, A, n e Y são como definidos acima; R⁹ representa um grupo de ácido mono-fosfórico protegido ou não protegido ou um cloreto de ácido mono-fosfórico; e R¹² representa um grupo de ácido di-fosfórico ou de ácido tri-fosfórico protegido ou não protegido.

• · · • ♦ • · • · *1 · ·· • < • 4 ► · ·· ·· · · • · · (a) O composto da fórmula geral [2c] ou sal deste podem ser obtidos pela proteção de um composto da fórmula geral [2b] ou sal deste com um agente na presença ou ausência de um catalisador ácido ou uma base.

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como Ν,Ν-dimetilacetamida e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; cetonas tal como acetona e semelhantes; água, etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como o reagente, aqueles no geral usados para a proteção de grupo hidroxila e grupo amino podem ser usados e preferivelmente 2,2dimetoxipropano, cloreto de acetila e cloreto de benzoíla são usados. Se desejado, estes reagentes podem ser produzidos no sistema de reação. A quantidade do reagente é pelo menos uma quantidade eqüimolar e preferivelmente de 1,0 a 10 moles por mol do composto da fórmula [2b] ou sal deste.

Como o catalisador ácido ou a base usados nesta reação, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico, trietilamina e semelhantes podem ser aludidos. A quantidade de ambos pode ser 0,01 a 10 moles e preferivelmente de 0,05 a 10 moles por mol do composto da fórmula [2b] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente de -50°C a 170°C e preferivelmente de 0°C a 150°C, por um período de um minuto a 24 horas e preferivelmente de 5 minutos a 10 horas.

(b) o composto da fórmula geral [2d] ou sal deste podem ser obtidos (1) reagindo-se um composto da fórmula geral [2c] ou sal deste com • · · · · um agente de fosforilação na presença ou ausência de um aditivo de acordo com o método descritos em Jikken Kagaku Koza, 4^a Edição, Vol. 22, Páginas 313 a 438 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1992) ou (2) reagindo-os com um agente fosfitizante e depois com um oxidante.

No método (1), o solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; piridina; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como o agente de fosforilação, reagentes no geral usados na fosforilação de grupo hidroxila podem ser usados. Os exemplos de tal agente de fosforilação incluem diésteres de ácido fosfórico tais como fosfato de dibenzila e semelhantes; ditioésteres de ácido fosfórico tais como monociclohexilamônio S,S’-difenilfosforo ditioato e semelhantes; cloretos de ácido fosfórico tais como cloreto de fosforila, clorofosfonato de dialila e semelhantes; etc. O agente de fosforilação é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles por mol do composto da fórmula [2c] e sal deste. Como aditivos, por exemplo, compostos de azo tais como azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de diisopropila e semelhantes; fosfinas tais como trifenilfosfina e semelhantes; cloretos do ácido alenossulfônico tais como cloreto do ácido 2,4,6-triisopropilbenzenossulfônico e semelhantes; bases tais como piridina, cloreto de terc-butilmagnésio e semelhantes; etc. podem ser aludidos. Estes aditivos podem ser usados em combinação, se desejado. O

aditivo é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles por mol do composto da fórmula [2c] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente a uma temperatura de 50°C a 170°C e preferivelmente de 0°C a 100°C, por um período de 1 minuto a 72 horas e preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.

No método (2), o solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; piridina; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como os agentes fosfítizantes, reagentes no geral usados na fosfitização de grupo hidroxila podem ser usados. Os exemplos incluem fosforoamiditas tais como diisopropilfosforoamidita de dialila e semelhantes e cloretos de ácido fosforoso tais como fosforocloridita de dialila e semelhantes. O agente fosfitizante é usado em uma quantidade de pelo menos uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 3,0 moles por mol de composto da fórmula [2c] e sal deste. Como o aditivo, por exemplo, compostos de tetrazol tais como ΙΗ-tetrazol e semelhantes e bases tais como piridina, colidina e semelhantes são usados e estes aditivos podem ser usados em combinação, se desejado. O aditivo é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles por mol do composto da fórmula [2c] ou sal deste.

Como os oxidantes usados nesta reação, por exemplo, peróxidos tais como ácido m-cloroperbenzóico, hidroperóxido de terc-butila e semelhantes e compostos de halogênio tais como iodo e semelhantes podem ser aludidos. O oxidante é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles por mol do composto da fórmula [2c] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente de -78°C a 100°C e preferivelmente de -50°C a 50°C, por um período de 1 minuto a 24 horas e preferivelmente de 5 minutos a 6 horas.

(c) o composto da fórmula geral [lb] ou sal deste podem ser obtidos realizando-se uma reação de acordo com o Processo de Produção 1-1 (b), pelo uso de um composto da fórmula geral [2d] ou sal deste.

(d) o composto da fórmula geral [lc] ou sal deste podem ser obtidos realizando-se uma reação de acordo com o Processo de Produção 1-1 (a) , pelo uso de um composto da fórmula geral [lb] ou sal deste.

(e) o composto da fórmula geral [lb] ou sal deste podem ser obtidos realizando-se uma reação de acordo com o Processo de Produção 1-2 (b) , pelo uso de um composto da fórmula geral [ld] ou sal deste.

(f) o composto da fórmula geral [le] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [lc] ou sal deste com um agente de fosforilação na presença ou ausência de um agente de condensação de acordo com o procedimento descrito, por exemplo, em Chem. Rev., Vol. 100, Páginas 2047 a 2059 (2000).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; piridina; etc. Estes solventes podem ser usados

sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como o agente de fosforilação, reagentes no geral usados na fosforilação de grupo de ácido monofosfórico podem ser usados. Os exemplos de tal agente de fosforilação incluem sais de ácido fosfórico tais como fosfato de tri-n-butilamônio, pirofosfato de n-butilamônio e semelhantes e estes agentes de fosforilação podem ser sintetizado no sistema de reação, se desejado, o agente de fosforilação é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 10 moles, por mol do composto da fórmula [lc] ou sal deste. Como o agente de condensação, por exemplo, imidazóis tais como Ν,Ν-carbonildiimidazol, Nmetilimidazol e semelhantes e aminas tais como morfolina, diisopropilamina e semelhantes podem ser usadas e estas aminas podem ser usadas em combinação, se desejado. O agente de condensação é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles por mol do composto da fórmula [lc] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente de -50°C a 100°C e preferivelmente de 0°C a 50°C, por um período de 1 minuto a 72 horas e preferivelmente durante 5 minutos a 24 horas.

[Processo de Produção 3]

em que R¹, R⁸, A, η, Z¹, Z², Z³, Z⁴ e Z⁵ são como definidos acima; Y1 representa um átomo de oxigênio ou grupo NH; e R¹⁰ representa um átomo de halogênio, um grupo carbonilóxi ou um grupo sulfonilóxi.

(a) O composto da fórmula geral [2a] ou sal deste podem ser obtidos (1) convertendo-se um composto da fórmula geral [3a] ou sal deste em um composto da fórmula geral [3b] ou sal deste de acordo com o método de sililação usualmente utilizado na presença ou ausência de um aditivo e depois disso (2) reagindo-os com um composto da fórmula geral [4a] ou sal deste na presença ou ausência de um ácido de Lewis.

Os solventes usado nestas reações não são particularmente limitados, a menos que exerçam uma influência adversa nas reações. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; e hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O agente de sililação usado na reação (1) pode ser qualquer agente de sililação convencionalmente usado para converter um grupo carbonila em um éter de silil enol. Os seus exemplos incluem 1,1,1,3,3,3hexametildisilazano, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, cloreto de trimetilsilila e semelhantes. O agente de sililação é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 10,0 moles por mol do composto da fórmula [3a] ou sal deste.

Como o aditivo que pode ser usado nesta reação de acordo com a necessidade, por exemplo, sulfato de amônio e semelhantes pode ser aludido. O dito aditivo é usado em uma quantidade de 0,01 a 10,0 moles e preferivelmente de 0,05 a 5,0 moles por mol do composto da fórmula [3a] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente de 0 a 200°C e preferivelmente de 0 a 150°C, por um período de 5 minutos a 24 horas e preferivelmente de 5 minutos a 12 horas.

Na reação (2), o composto da fórmula [4a] ou sal deste é usado em uma quantidade de 0,5 a 10 moles e preferivelmente de 0,5 a 5 moles, por mol do composto da fórmula [3a] ou sal deste.

Como o ácido de Lewis que pode ser usado nesta reação de acordo com a necessidade, por exemplo, ácido trimetilsililtrifluorometano25 e

·· sulfônico, cloreto estânico (IV), cloreto de titânio (IV), cloreto de zinco e semelhantes podem ser aludidos. O ácido de Lewis é usado pelo menos em uma quantidade de 0,5 moles e preferivelmente em uma quantidade de 0,5 a 10 moles por mol do composto da fórmula [3a] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre 0 e 100°C e preferivelmente de 0 a 50°C, por um período de 1 minuto a 72 horas e preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.

(b) o composto da fórmula geral [2a] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [3 a] ou sal deste com um composto da fórmula geral [4b] ou sal deste na presença ou ausência de um aditivo, pelo uso de uma base como um agente de acidificação.

O solvente usado nesta reação não é limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como a base usada nesta reação, por exemplo, bases inorgânicas e orgânicas tais como trietilamina, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidreto de sódio e semelhantes podem ser aludidos. Nesta reação, o composto da fórmula geral [4b] ou sal deste é usado em uma quantidade de 0,1 a 5 moles e preferivelmente de 0,2 a 2 moles por mol do composto da fórmula geral [3a] ou sal deste. Nesta reação, a base é usada em uma quantidade de 0,1 a 10 moles e preferivelmente de 0,2 a 10 moles por mol do composto da fórmula geral [3a] ou sal deste.

Como o aditivo que pode ser usado nesta reação de acordo com a necessidade, por exemplo, catalisadores de paládio tais como tetrakistrifenilfosfina paládio e semelhantes; fosfinas tais como trifenilfosfina e semelhantes; e poliéteres tais como éter 18-coroa-6 e semelhantes podem ser aludidos. O aditivo é usado em uma quantidade de 0,01 a 10 moles e preferivelmente de 0,03 a 5,0 moles, por mol do composto da fórmula [3a] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -50°C e 170°C e preferivelmente de 0°C a 120°C, por um período de um minuto a 72 horas e preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.

[Processo de Produção 1-4]

em que R¹, A, η, Z¹, Z², Z³, Z⁴ e Z⁵ são como definidos acima.

O composto da fórmula geral [2g] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [2f] ou sal deste com um agente de tionização na presença ou ausência de uma base de acordo com a descrição de, por exemplo, Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1819 a 1831 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1978).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de

• · · • · ·· ·· · · • · · ·· · metileno, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como o agente de tionização, reagentes que são convencionalmente usados para a tionização de amidas ácidas podem ser usados. Os seus exemplos incluem sulfeto de hidrogênio gasoso, pentassulfeto de difósforo, reagente de Lawson, etc. O agente de tionização é usado nesta reação em uma quantidade de 0,1 a 10 moles e preferivelmente de 0,2 a 5,0 moles, por mol do composto da fórmula geral [2f] ou sal deste.

Como a base usada nesta reação, por exemplo, bases tais como amônia, trietilamina, morfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina e semelhantes podem ser aludidas. Nesta reação, a base é usada pelo menos em uma quantidade de 0,01 mol por mol do composto da fórmula [2f] ou sal deste. Se desejado, a base podem ser usada como um solvente.

Esta reação é realizada usualmente entre -50°C e 170°C e preferivelmente de 0°C a 120°C, por um período de 1 minuto a 24 horas e preferivelmente durante 5 minutos a 6 horas.

Em seguida, o processo para produzir os compostos das fórmulas gerais [2a], [2b], [3a’] e [3j] e seus sais que são materiais de partida para a produção do composto da presente invenção serão descritos.

Os compostos das fórmulas gerais [2a], [2b], [3a’] e [3j] podem ser produzidos de acordo com os métodos por eles mesmos bem conhecidos ou combinação apropriada dos métodos. Por exemplo, estes compostos podem ser produzidos de acordo com o seguinte Processo de Produção I-A.

[Processo de Produção I-A]

Desproteção

em que R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, A, η, Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ e R¹⁰ são como definidos acima.

(a) o composto da fórmula geral [2e] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [3c] ou sal deste com um composto da fórmula geral [4a] ou sal deste de acordo com o método do • · · · ·

• · · • · · · ·· · · • · · ·· ·

Processo de Produção I-3(a).

(b) o composto da fórmula geral [2e] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [3c] ou sal deste com um composto da fórmula geral [4b] ou sal deste de acordo com o método do Processo de Produção 1-3(b).

(c) o composto da fórmula geral [2b] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [2e] ou sal deste de acordo com o método do Processo de Produção 1-1 (a).

Entre os materiais de partida das reações mencionadas acima, o composto da fórmula geral [3 c] ou sal deste podem ser produzidos de acordo com, por exemplo, J. Heterocyclic Chem., Vol. 34, N² 1, Páginas 27 a 32 (1997) ou J. Med. Chem., Vol. 12, N² 2, Páginas 285 a 287 (1969); o composto da fórmula geral [4a] ou sal deste podem ser produzidos de acordo com, por exemplo, J. Med. Chem., Vol. 28, N² 7, Páginas 904 a 910 (1985); e o composto da fórmula geral [4b] ou sal deste podem ser produzidos de acordo com J. Chem. Soc. PERKIN TRANS. 1, Páginas 2419 a 2425 (1992), J. Med. Chem., Vol. 36, N² 14, Páginas 2033 a 2040 (1993) ou Bio. Med. Chem. Lett., Vol. 6, N² 13, Páginas 1457 a 1460 (1996).

[Processo de Produção I-B] ^COOR xSubstituição

bk^^^COOR⁸

Aminação H₂N— [3f] [3e] [3g]

Amidação

Amidação la lí^ c

N ,CONH₂

-N. .CONH, ,N. ,CONH₂

Desproteção R^la—

Fluoração H₂N— w,

H [3a']

N OR [3i] [3h] em que R⁸ é como definido acima; R^la representa um átomo de halogênio; R¹¹ • · · · · representa um grupo de proteção para o grupo hidroxila; e X representa um átomo de halogênio outro que não o átomo de flúor.

(a) o composto da fórmula geral [3f] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [3e] ou sal deste pelo uso de um agente de diazotização e um álcool.

Os solventes usados nesta reação podem ser quaisquer solventes a menos que exerçam uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem ácidos inorgânicos tais como ácido sulfurico, ácido clorídrico, ácido nítrico e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; aminas e óxidos de amina tais como trietilamina, N,Ndimetilanilina, piridinaN-óxido e semelhantes; cetonas tais como aeetona e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol e semelhantes; água,; etc. Se desejado, estes solventes podem ser usados como uma mistura. Os agentes de diazotização usados nesta invenção não são particularmente limitados, até onde sejam convencionalmente usados para a diazotização de compostos de amino aromáticos. Preferivelmente, entretanto, os nitritos de metal alcalino tais como nitrito de sódio e semelhantes são usados. O agente de diazotização é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles, por mol do composto da fórmula [3e] ou sal deste.

Como o álcool usado nesta reação, por exemplo, metanol e semelhantes podem ser aludidos. O álcool é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar ao composto da fórmula [3e] ou sal deste. Também é possível usar o álcool como um solvente, se desejado.

• · · · · · ··· *...........

Esta reação é realizada usualmente entre -70°C e 200°C e preferivelmente de -50°C a 100°C, por um período de 1 minuto a 24 horas e preferivelmente de 30 minutos a 10 horas.

(b) o composto da fórmula geral [3g] ou sal deste podem ser obtidos (1) reagindo-se um composto da fórmula geral [3f] ou sal deste com uma imina na presença de um catalisador e uma base como um agente de desacidificação de acordo com o método divulgado na literatura [Tetrahedron Letters, Vol. 38, N° 36, Páginas 6367 a 6370 (1997)] e depois disso (2) hidrolizando-o na presença de um aditivo.

Na reação (1), os solventes usáveis não são particularmente limitados a menos que exerçam uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Nesta reação, o catalisador pode ser selecionado de combinações de um catalisador de paládio tal como acetato de paládio (II), tris(dibenzilideno-acetona) dipaládio e semelhantes, um catalisador de níquel tal como bis(l,5-ciclooctadieno)-níquel (0) e semelhantes e um ligando de fosfina tal como l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno, (s)-(-)-2,2’~ bis(difenilfosfmo)-l,l ’-binaftila e semelhantes. O catalisador é usado em uma quantidade de 0,001 a 1,0 mol e preferivelmente de 0,002 a 0,5 moles por mol do composto da fórmula [3f] ou sal deste.

Como a base usada nesta reação, sais de metal alcalino tais como terc-butóxido de sódio, carbonato de césio e semelhantes podem ser aludidos. A base é usada pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 3,0 moles por mol do composto da fórmula [3f] ou sal deste.

Como a imina usada nesta reação, por exemplo, ·· ·*«

• · · • · ·· ·· · · • * · • * * benzofenonaimina e semelhantes podem ser aludidas. A imina é usada pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 3,0 moles por mol do composto da fórmula [3f] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente de 0 a 120°C e preferivelmente de 5 a 100°C, por um período de 1 minuto a 48 horas e preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.

(2) Na reação (2), os solventes usáveis não são particularmente limitados, a menos que exerçam uma influência adversa na reação. Os solventes usáveis incluem, por exemplo, éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol e semelhantes; água; etc. Estes solventes são usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como o aditivo usado nesta reação, por exemplo, sais de ácidos orgânicos e inorgânicos tais como acetato de sódio, cloridreto de hidroxilamina, formiato de amônio e semelhantes; ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e semelhantes; e catalisadores de paládio tais como paládio-carbono e semelhantes podem ser aludidos. É possível usar estes aditivos em combinação, se desejado. O aditivo é usado em uma quantidade de 0,01 a 50 moles e preferivelmente de 0,1 a 20 moles, por mol do composto da fórmula geral [3f] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente de 0 a 120°C e preferivelmente de 5 a 100°C, por um período de 1 minuto a 48 horas e preferivelmente de 3 minutos a 24 horas.

(c) o composto da fórmula geral [3h] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [3g] ou sal deste de acordo com o método do Processo de Produção I-1 (b).

(d) o composto da fórmula geral [3i] ou sal deste podem ser obtidos submetendo-se um composto da fórmula geral [3h] ou sal deste à desaminação do grupo amino pelo uso de um agente de diazotização na

• · • ·· presença de um ácido na presença ou ausência de um aditivo de acordo com o método descrito, por exemplo, em Fusso Kagaku Niumon, Páginas 219 a 230 (editado pela Nippon Gakujutsu Shinkokai, 155 Fluorine Chemistry Committee, 1997), e depois disso submete-lo a uma reação de fluoração.

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente usável incluem éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; aminas e óxidos de amina tais como trietilamina, Ν,Ν-dimetilanilina, piridina, piridina-N-óxido e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados como uma mistura, se desejado.

Os agentes de diazotização usados nesta reação podem ser quaisquer reagentes até onde sejam convencionalmente usados para a diazotização de compostos de amino aromáticos. Os agentes de diazotização preferíveis são, por exemplo, sais de metal alcalino de ácido nitroso tais como nitrito de sódio e semelhantes. O agente de diazotização é usado em uma quantidade eqüimolar, preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles e mais preferivelmente de 1,0 a 1,5 mol, por mol do composto da fórmula [3h] ou sal deste.

O ácido usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem ácidos tais como ácido clorídrico, ácido fluorobórico, fluoreto de hidrogênio e semelhantes; soluções de fluoreto de hidrogênio em bases tais como uma solução de fluoreto de hidrogênio em piridina, etc. Estes ácidos podem ser usados como uma mistura, se desejado.

Nesta reação, o ácido é usado pelo menos em uma quantidade de 1 ml e preferivelmente de 1 a 50 ml por g do composto da fórmula geral [3h] ou sal deste, como expressado em termos da relação volume/peso.

Como o aditivo usado nesta reação, o ácido fluorobórico, o tetrafluoreto de sódio, o fluoroborato de amônio e semelhantes podem ser aludidos. O ácido é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente de 1,0 a 20,0 moles, por mol do composto da fórmula [3h] ou sal deste.

Esta reação é usualmente realizada entre -70°C e 100°C e preferivelmente de -60°C a 30°C, por um período de 50 minutos a 24 horas e preferivelmente de uma hora a 10 horas.

(e) O composto da fórmula geral [3i] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [3 f] ou sal deste de acordo com o Processo de Produção 1-1 (b).

(f) O composto da fórmula geral [3a’] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [3i] ou sal deste com um agente de desproteção.

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem água; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; tioálcoois tais como etanotiol, tiofenol e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; tio éteres tais como sulfeto de dimetila e semelhantes; cetonas tais como acetona, metil etil cetona e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes;

• · ácidos inorgânicos tais como ácido sulfurico, ácido clorídrico e semelhantes; ácidos carboxílicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético e semelhantes; ácidos sulfônicos tais como o ácido trifluorometanossulfônico e semelhantes; bases orgânicas tais como piridina, trietilamina e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como o agente de desproteção, aqueles agentes que são convencionalmente usados para desproteger o álcool aromático protegido podem ser usados. Preferivelmente, o iodeto de trimetilsilila e semelhantes pode ser aludido. Também é permissível gerar o agente de desproteção no sistema de reação. O agente de desproteção é usado em uma quantidade de 0,01 a 50 moles e preferivelmente de 0,130 mol, por mol do composto da fórmula [3i] ou sal deste.

Esta reação é usualmente realizada entre -80°C e 200°C e preferivelmente de 0°C a 160°C, por um período de um minuto a 48 horas e preferivelmente de 5 minutos a 20 horas.

O composto da fórmula geral [3e] ou sal deste que são um material de partida da reação anteriormente mencionada podem ser produzidos de acordo com, por exemplo, o método descrito na J. Am. Chem. Soe., Vol. 71, Páginas 2798 a 2800 (1949).

Amidinação

[31] [3k] [3j] em que R¹ é como definido acima, e R¹³ representa um grupo alcóxi inferior ou um grupo arilóxi.

(a) O composto da fórmula geral [3k] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [31] ou sal deste com um • · · · ·

álcool na presença ou ausência de um catalisador ácido ou uma base de acordo com o procedimento descrito, por exemplo, em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1599 a 1602 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1978).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como o álcool usado nesta reação, por exemplo, metanol, etanol, fenol e semelhantes podem ser aludidos. O álcool é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar com base no composto da fórmula [31] ou sal deste. Também é permissível usar o álcool como um solvente, se desejado.

Como o catalisador ácido usado nesta reação, aqueles reagentes que são convencionalmente usados para a imidação de nitrilas podem ser usados. Por exemplo, cloreto de hidrogênio e semelhantes pode ser usado para este propósito. O catalisador ácido é usado em uma quantidade de pelo menos 0,1 mol por mol do composto da fórmula [31] ou sal deste.

Como a base usada nesta reação, por exemplo, alcóxidos metálicos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, fenóxido de sódio e semelhantes podem ser aludidos. Também é permissível produzir estas bases no sistema de reação, se desejado. Nesta reação, a base é usada em uma quantidade de pelo menos 0,01 mol e preferivelmente de 1,0 a 5,0 moles, por mol do composto da fórmula [31] ou sal deste.

Esta reação é usualmente realizada de -78°C a 170°C e preferivelmente de -40°C a 120°C, por um período de um minuto a 72 horas e preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.

(b) O composto da fórmula geral [3j] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [3k] ou sal deste com um reagente de acordo com o procedimento descrito, por exemplo, em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1614 a 1617 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1978).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de etileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como o dito reagente usado nesta reação, aqueles reagentes que são convencionalmente usados para a amidinação de imidatos podem ser usados. Os exemplos do dito reagente incluem amônia gasosa, solução alcoólica de amônia, solução aquosa de amônia e sais de amônio de ácidos tais como cloreto de amônio e semelhantes. O reagente é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar com base no composto da fórmula [3k] ou sal deste. Também é permissível usar o reagente como um solvente, se desejado.

Esta reação é usualmente realizada de -78°C a 170°C e preferivelmente de 0°C a 120°C, por um período de um minuto a 72 horas e preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.

[Processo de Produção I-D]

• ·

Μ

Ν

Halogenação

CN

ΝΗ,

Hidroxilação

Ν CN ,1a íl

Ν^Ο

Η [3ο] [3η] [3m] em que R^la é como definido acima.

(a) o composto da fórmula geral [3m] ou sal deste podem ser produzidos reagindo-se um composto da fórmula geral [3n] ou sal deste com um agente de diazotização e um agente de hidroxilação na presença ou ausência de um aditivo, de acordo com o procedimento descrito, por exemplo, em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 537 a 538 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1977).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem ácidos orgânicos tais como ácido sulfurico, ácido clorídrico, ácido nítrico e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; aminas e óxidos de amina tais como trietilamina, N,Ndimetilanilina, piridinaN-óxido e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura.

Os agentes de diazotização usados nesta reação não são particularmente limitados, até onde sejam convencionalmente usados para a desaminoidroxilação de compostos de amino aromáticos. Preferivelmente, nitritos de metal alcalino tais como nitrito de sódio e semelhantes são usados. O agente de diazotização é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar, preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles e mais preferivelmente de 1,0 a 2,0 moles, por mol do composto da fórmula geral [3η].

Como ο agente de hidroxilação usado nesta reação, por exemplo, água e semelhantes podem ser aludidos. O agente de hidroxilação é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar ao composto da fórmula [3n], considera-se que também seja possível usar o agente de hidroxilação como um solvente, se desejado.

Como o aditivo usado nesta reação, por exemplo, sais de cobre tais como sulfato de cobre e semelhantes; e bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, carbonato de sódio e semelhantes podem ser aludidos. O aditivo é usado em uma quantidade de 0,01 a 100 moles e preferivelmente de 0,1 a 50 moles, por mol do composto da fórmula [3n].

Esta reação é realizada usualmente de -70°C a 200°C e preferivelmente de -50°C a 100°C, por um período de um minuto a 24 horas e preferivelmente de 30 minutos a 10 horas.

(b) o composto da fórmula geral [3n] ou sal deste podem ser obtidos (1) reagindo-se um composto da fórmula geral [3o] ou sal deste com um agente de fluoração eletrofílico na presença ou ausência de um aditivo e concretamente falando, de acordo com o procedimento descrito em Fusso no Kagaku, Páginas 28 a 37 (editado pela Kodansha Scientific, 1993) ou (2) reagindo-se um composto da fórmula [3o] ou sal deste com um agente de halogenação na presença ou ausência de um aditivo de acordo com o procedimento descrito, por exemplo, em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 354 a 360 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1977).

No método (1), os solventes usados não são particularmente limitados, a menos que exerçam uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, fluorotriclorometano, l,l,2triclorotrifluoretano e semelhantes; éteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano, éter ·· · · · • · · · dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; álcoois tais como metanol e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético e semelhantes; ácidos inorgânicos tais como ácido fluorídrico, ácido sulfúrico e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Os agentes de fluoração eletrofílicos usados nesta reação não são particularmente limitados, até onde sejam convencionalmente usados para a reação de adição de átomos de flúor às ligações múltiplas de carbonocarbono. Os seus exemplos preferíveis incluem gás flúor, hipofluorito de trifluorometila, hipofluorito de acetila, difluoroxenônio, fluorito de perclorila, fluorito sulfato de césio, triflato de N-fluoropiridínio, N-fluoro-Nalquilalenossulfonamida, N-fluorossacarina sultam, N-fluorobis-(trifluorometanossulfona)imida, N-fluorobis(benzenossulfona)-imide e N-fluoro-Obenzenodissulfonimida. Destes agentes de fluoração eletrofílicos, mais preferível é o gás flúor. O agente de fluoração eletrofílico é usado em uma quantidade de 0,05 a 50 moles e preferivelmente de 0,1 a 20 moles, por mol do composto da fórmula [3o] ou sal deste.

O aditivo que pode ser usado nesta reação de acordo com a necessidade não é particularmente limitado, até onde seja convencionalmente usado nas reações de fluoração eletrofílica. Os seus exemplos preferíveis incluem catalisadores ácidos tais como trifluoreto de boro, ácido fluorídrico e semelhantes; bases orgânicas e inorgânicas tais como trietilamina, fluoreto de sódio e semelhantes; e halogênios tais como cloro, bromo, iodo e semelhantes. Estes aditivos podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais. Nesta reação, o aditivo é usado em uma quantidade de 0,01 a 10 moles e preferivelmente de 0,1 a 10 moles, por mol do composto da fórmula [3o] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -80°C e 170°C e

·· « · • · preferivelmente de -80°C a 100°C, por um período de um minuto a 72 horas e preferivelmente de 5 minutos a 48 horas.

(2) No método (2), os solventes usados na reação não são particularmente limitados, a menos que exerçam uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, fluorotriclorometano, 1,1,2-triclorotrifluoroetano e semelhantes; éteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; álcoois tais como metanol e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético e semelhantes; ácidos inorgânicos tais como ácido sulfurico e semelhantes; água; etc.

Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Os agentes de halogenação usados nesta reação não são particularmente limitados, até onde sejam convencionalmente usados na halogenação de compostos aromáticos. Os seus exemplos preferíveis incluem bromo, cloro, cloreto de sulfurila, N-bromossuccinimida, Nclorossuccinimida e semelhantes. O agente de halogenação é usado em uma quantidade de 0,05 a 50 moles e preferivelmente de 0,1 a 20 moles, por mol do composto da fórmula [3o] ou sal deste.

Os aditivos usados nesta reação de acordo com a necessidade não são particularmente limitados, até onde sejam convencionalmente usados na halogenação de compostos aromáticos. Os seus exemplos preferíveis incluem brometo de sódio, tetraacetato de chumbo, cloreto de titânio (IV), cloreto de alumínio, sulfato de prata e semelhantes. Estes aditivos podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais. Nesta reação, o aditivo é usado em uma quantidade de 0,01 a 10 moles e preferivelmente de 0,1 a 10 moles, por mol do composto da fórmula [3o] ou sal deste.

• · • · • · · • · ·· • · ·

Esta reação é realizada usualmente de -80°C a 170°C e preferivelmente de -80°C a 100°C, por um período de um minuto a 72 horas e preferivelmente 5 minutos a 48 horas.

Nos processos de produção mencionados acima, todos os compostos podem ser usados na forma de sal destes. Como o dito sal, aqueles mesmos como descritos no parágrafo de sal de composto da fórmula geral [1] podem ser usados. Se desejado, estas reações podem ser realizadas em uma atmosfera de gás inerte tal como gás nitrogênio. O composto da fórmula geral [1] ou sal deste que foi obtido na maneira mencionada acima podem ser convertidos a outros compostos da fórmula geral [1] ou sal deste, submetendo-os a reações conhecidas por si só tais como oxidação, redução, rearranjo, substituição, halogenação, desidratação, hidrólise e semelhantes ou combinação apropriada destas reações.

Alguns dos compostos aludidos nos processos de produção mencionados acima podem ter isômeros tais como isômeros óticos, isômeros geométricos, tautômeros, etc. Em tais casos, estes isômeros também são usáveis na presente invenção e produtos solvatados, hidratos e várias formas cristalinas também são usáveis. Depois do completamento da reação, o composto objeto pode ser enviado para a etapa seguinte de reação sem que seja isolado, se desejado.

Alguns dos compostos aludidos nos processos de produção mencionados acima podem ter um grupo amino, um grupo hidroxila ou um grupo carboxila. Também é possível, se desejado, proteger estes grupos com grupo de proteção usual previamente e depois da reação eliminar o grupo de proteção por um método bem conhecido por si só.

O composto da fórmula geral [1] ou sal deste podem ser isolados, purificados ou recristalizados pelos métodos convencionais tais como extração, cristalização e/ou cromatografia de coluna, etc.

O composto da presente invenção é formulado junto com

• · • · vários aditivos farmacêuticos tais como excipiente, aglutinante, desintegrador, impedidor de desintegração, agente antibloqueio e antiadesão, lubrificante, veículo de absorção-adsorção, solvente, extensor, agente de isotonicidade, auxiliar de dissolução, agente emulsificador, agente de suspensão, agente espessador, agente de revestimento, promotor de absorção, promotor de formação de gel-coagulação, estabilizador de luz, conservante, agente à prova de umidade, estabilizador de emulsão-suspensão-dispersão, protetor de cor, impedidor de desoxigenação-oxidação, agente adoçanteflavorizante, agente corante, agente espumante, agente anti-espumante, eliminador de dor, agente antiestático, agente de tamponização, regulador de pH, etc., e formados em uma composição farmacêutica tais como agente oral (comprimido, cápsula, pó, grânulo, grânulo fino, pílula, suspensão, emulsão, solução, xarope, etc.), injeção, supositório, agente externo (ungüento, emplastro, etc.), aerossol, etc.

As formulações mencionadas acima são fabricadas em preparações farmacêuticas de acordo com os métodos usuais.

As preparações sólidas para o uso oral tais como comprimido, pó, grânulo e semelhantes são preparadas, de acordo com o método usual, junto com aditivos farmacêuticos para preparações sólidas incluindo excipientes tais como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulose cristalina, fosfato secundário de cálcio anidro, amido parcialmente pré gelatinizado, amido de milho, ácido algínico e semelhantes; aglutinantes tais como xarope simples, solução de glicose, solução de amido, solução de gelatina, álcool polivinílico, éter polivinílico, polivinilpirrolidona, celulose carboximetílica, goma laca, celulose metílica, celulose etílica, alginato de sódio, goma arábica, celulose hidroxipropilmetílica, celulose hidroxipropílica, água, etanol e semelhantes; desintegradores tais como amido seco, ácido algínico, pó de ágar, amido, polivinil pirrolidona reticulada, celulose carboximetílica sódica reticulada, • · • · • · · · celulose carboximetílica cálcica, amido glicolato de sódio e semelhantes; impedidores de desintegração tais como álcool estearílico, ácido esteárico, manteiga de cacau, óleo hidrogenado e semelhantes; agentes antibloqueio e antiadesão tais como silicato de alumínio, hidrogeno fosfato de cálcio, óxido de magnésio, talco, anidrido do ácido silícico e semelhantes; lubrificantes tais como cera de carnaúba, anidrido do ácido silícico leve, silicato de alumínio, silicato de magnésio, óleo endurecido, derivados de óleo vegetal endurecido, óleo de gergelim, cera de abelhas clarificada, óxido de titânio, gel de hidróxido de alumínio seco, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de magnésio, talco, hidrogeno fosfato de cálcio, lauril sulfato de sódio, polietileno glicol e semelhantes; promotores tais como sais quaternários de amônio, lauril sulfato de sódio, uréia, enzimas e semelhantes; veículos de absorção-adsorção tais como amido, lactose, caulim, bentonita, anidrido do ácido silícico, dióxido de silício hidratado, metassilicato-aluminato de magnésio, ácido silícico coloidal e semelhantes; etc.

Além disso, se desejado, um comprimido pode ser fabricado em comprimidos cobertos por película usuais tais como comprimido de película de açúcar, comprimido revestido com gelatina, comprimido revestido solúvel no estômago, comprimido revestido solúvel no intestino ou comprimido revestido de película solúvel em água.

Uma cápsula é preparada misturando-se juntos os ingredientes farmacêuticos mencionados acima e enchendo a mistura assim obtida em uma cápsula de gelatina dura, cápsula mole, etc.

Além disso, uma suspensão aquosa ou oleosa, uma solução, um xarope e um elixir podem ser preparados formando-se a composição farmacêutica junto com os aditivos mencionados acima para a preparação líquida tal como diluidor de solvente, agente de isotonização, emulsificador, estabilizador de suspensão, espessador, etc. em uma preparação líquida de acordo com o método usual.

• · • · · • · • · « · • · · ·· · · ·· • · ·· · · · • · · · · · • · ·» · ·

Um supositório pode ser preparado adicionado-se um promotor de absorção apropriado ao polietileno glicol, manteiga de cacau, lanolina, álcool superior, éster de álcool superior, gelatina, glicerídeo semisintético, Witepsol ou semelhantes e formando-se a mistura junto com a composição farmacêutica em um supositório.

Uma injeção é preparada misturando-se a composição farmacêutica junto com aditivos farmacêuticos para a preparação líquida incluindo diluentes tais como água, álcool etílico, Macrogol, propileno glicol, ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido lático, lactato de sódio, ácido sulfurico, hidróxido de sódio e semelhantes; reguladores de pH e agentes tamponizantes tais como citrato de sódio, acetato de sódio, fosfato de sódio e semelhantes; estabilizadores tais como pirossulfito de sódio, ácido etilenodiamino tetraacético, ácido tioglicólico, ácido tiolático e semelhantes; agentes isotonizantes tais como cloreto de sódio, glicose, manitol, glicerina e semelhantes; auxiliares de dissolução tais como celulose carboximetílica sódica, propileno glicol, benzoato de sódio, benzoato de benzila, uretano, etanolamina, glicerina e semelhantes; eliminadores de dor tais como gliconato de cálcio, clorobutanol, glicose, álcool benzílico e semelhantes; anestésicos locais; etc. e formando a mistura em uma injeção de acordo com o método usual.

Um ungüento tendo uma forma de pasta, creme ou gel pode ser preparado formando-se a composição farmacêutica junto com uma base tal como vaselina branca, polietileno, parafina, glicerina, derivados de celulose, polietileno glicol, silicone, bentonita e semelhantes; conservantes tais como paraoxibenzoato de metila, paraoxibenzoato de etila, paraoxibenzoato de propila e semelhantes; estabilizadores; agentes umectantes; etc. e preparando a mistura em um ungüento de acordo com o método usual.

Um emplastro pode ser preparado aplicando-se o ungüento,

··· ··· · ·· · creme, gel ou pasta mencionados acima em um suporte usual de acordo com o método usual. Como o suporte, tecidos tecidos e não tecidos feitos de algodão, fibra de têxtil ou fibras químicas; e películas ou folhas espumadas fabricadas de cloreto de vinila mole, polietileno, poliuretano e semelhantes podem ser usadas.

O método para administrar a composição farmacêutica mencionada acima não é particularmente especificado, mas o método pode ser apropriadamente decidido de acordo com a forma de preparação, a idade, sexualidade e outras condições do paciente e o grau do sintoma do paciente.

A dosagem do ingrediente ativo da composição farmacêutica da presente invenção é apropriadamente decidida de acordo com o método de usar a composição, a idade e sexualidade do paciente, a forma da doença e ouras condições. Usualmente, entretanto, a composição nos termos de ingrediente ativo pode ser administrada em uma dosagem de 0,1 a 100 mg/kg/dia ao adulto de uma vez ou em várias porções.

Em seguida, o método para produzir os derivados de fluoropirazina ou seus sais que são intermediários da presente invenção serão explicados abaixo.

[Processo de Produção II-1]

[25] [24] em que R²¹ é como definido acima; R^22a representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo amino protegido, um grupo hidroxila protegido ou um grupo fenilsulfanila, fenilsulfmila ou fenilsulfonila substituídos ou não substituídos; e X representa um átomo de halogênio outro que não o átomo de flúor; contanto que um caso onde R é um átomo de hidrogênio e R^22a é um átomo de hidrogênio seja excluído.

O composto da fórmula geral [24] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [25] ou sal deste com um agente de fluoração na presença ou ausência de um aditivo, de acordo com o método descrito, por exemplo, em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 321 a 322 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa judicial associada), 1977).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dietileno glicol, éter dimetílico e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila, benzonitrila e semelhantes; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, l,3-dimetil-2-imidazolidinona e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; sulfonas tais como sulfolano, dimetil sulfona e semelhantes, compostos heterocíclicos contendo nitrogênio tais como colidina e semelhantes; etc. Estes solventes podem ser usados como uma mistura, se desejado.

Como o agente de fluoração usado nesta reação, fluoretos de metal alcalino tais como fluoreto de césio, fluoreto de rubídio, fluoreto de potássio, fluoreto de sódio, fluoreto de lítio e semelhantes; fluoretos de metal alcalino terroso tais como fluoreto de cálcio e semelhantes; outros fluoreto metálicos tais como fluoreto de zinco, fluoreto de prata e semelhantes; fluoreto de hidrogênio; sais de amônio tais como fluoreto de tetrabutilamônio fluorado e semelhantes; sais de fosfônio; e complexos de fluoreto de hidrogênio destes. Estes reagentes podem ser usados como uma mistura, se desejado. Embora a quantidade do agente de fluoração usado nesta reação varie dependendo do tipo do agente de fluoração, a quantidade do agente de fluoração pode ser pelo menos uma quantidade eqüimolar com base no composto da fórmula geral [25] ou sal deste e preferivelmente de 1,0 a 20 moles e mais preferivelmente de 1,0 a 10 moles por mol do composto da

fórmula [25] ou sal deste.

Como o aditivo que pode ser usado nesta reação de acordo com a necessidade, por exemplo, sais quaternários de amônio tais como brometo de tetra-n-butilamônio, cloreto de tetrametilamônio, fluoreto de tetrametilamônio e semelhantes; sais quaternários de fosfônio tais como brometo de tetrafenilfosfônio e semelhantes; poliéteres tais como éter 18coroa-6, polietileno glicol e semelhantes; etc. podem ser aludidos. Tese aditivos podem ser usados como uma mistura, se desejado. Embora a quantidade do aditivo varie dependendo do tipo do aditivo, a quantidade do aditivo é de 0,01 a 2,0 moles e preferivelmente de 0,1 a 1,0 moles, por mol do composto da fórmula [25] ou sal deste.

Esta reação pode ser realizada em uma atmosfera de nitrogênio, se desejado. Esta reação é realizada usualmente de 0 a 300°C e preferivelmente de 20 a 200°C, por um período de 10 minutos a 24 horas.

O composto da fórmula geral [25] ou sal deste usados como um composto de partida da reação mencionada acima podem ser produzidos de acordo com um método bem conhecido por si só, isto é de acordo com a descrição da literatura [J. Med. Chem, Vol. 27, Páginas 1634 a 1639 (1984); ou Acta Poloniae Pharmaceutica, Vol. 33, Páginas 153 a 161 (1976)]. [Processo de Produção II-2]

[27] [26] em que R^21a representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo hidroximetila, aminometila, carbamoíla ou carboxila protegido ou não protegido, um grupo metila substituído com um grupo mercapto protegido ou não protegido, um grupo halogeno-metila, um grupo formila ou um grupo nitrila; e R representa um grupo hidróxi ou amino protegido ou um átomo de halogênio.

O composto da fórmula geral [26] ou sal deste podem ser obtidos pela desaminação do grupo amino de um composto da fórmula geral [27] ou sal deste com um agente de diazotização na presença de um ácido na presença ou ausência de um aditivo e depois disso fluorar o produto, de acordo com o método descrito em Fusso no Kagaku Nyumon, Páginas 219 a 230 (editado pela Nippon Gakujutsu Shinkokai, Fluorine Chemistry No. 155 Committee, 1997).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem, éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, dicloroeteno e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; aminas e óxidos de amina tais como trietilamina, Ν,Ν-dimetilanilina, piridina, piridina-N-óxido e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados como uma mistura, se desejado.

O agente de diazotização usado nesta reação pode ser qualquer agente de diazotização convencionalmente usado para a diazotização de compostos de amino aromáticos. Os seus exemplos preferíveis incluem nitritos de metal alcalino tais como nitrito de sódio e semelhantes. O agente de diazotização é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar, preferivelmente de 1,0 a 5,0 moles e mais preferivelmente de 1,0 a 1,5 mol, por mol do composto da fórmula geral [27] ou sal deste.

O ácido usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem ácidos tais como ácido clorídrico, ácido hidrofluorobórico, fluoreto de hidrogênio e semelhantes; e solução misturada de fluoreto de hidrogênio

em uma substância básica tal como uma solução de fluoreto de hidrogênio em piridina; etc. Estes ácidos e soluções podem ser usados como uma mistura, se desejado. Os ácidos podem ser usados como um solvente, como são.

Como expressado em termos de relação de volume/peso (ml/g), a quantidade do ácido usado nesta reação é de pelo menos 1 ml e preferivelmente de 1 a 50 ml, por grama do composto da fórmula geral [27] ou sal deste.

Como o aditivo usado nesta reação, o ácido hidrofluorobórico, tetrafluoreto de sódio, borofluoreto de amônio e semelhantes podem ser aludidos. A quantidade do aditivo é de pelo menos uma quantidade eqüimolar e preferivelmente de 1,0 a 20,0 moles, por mol do composto da fórmula [27] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente de -70°C a 100°C e preferivelmente de -60°C a 30°C, por um período de 30 minutos a 24 horas e preferivelmente de 1 a 10 horas.

[Processo de Produção II-3]

[28] [21] em que R^21e representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo hidroximetila, aminometila, carbamoíla ou carboxila protegidos ou não protegidos, um grupo metila substituído com um grupo mercapto protegido ou não protegido, um grupo halogênio-metila, um grupo formila, um grupo nitrila ou um grupo carbonila halogenado; e R^22e representa um grupo hidroxila ou amino protegidos ou não protegidos, um átomo de halogênio, um grupo nitro ou um grupo azido.

O composto da fórmula geral [21] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [28] ou sal deste com um agente de fluoração eletrofílico na presença ou ausência de um aditivo e ·· ··· • · · • · ···· · ¹ • · ⁴♦ ♦ · concretamente falando, de acordo com a descrição, por exemplo, de Fusso no Kagaku, Páginas 28 a 37 (editado por Kodansha Scientific, 1993).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, fluorotriclorometano, 1,1,2-triclorotrifluoroetano e semelhantes; éteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; álcoois tais como metanol e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; ácido orgânicos tais como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético e semelhantes; ácido inorgânicos tais como fluoreto de hidrogênio, ácido sulfurico e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O agente de fluoração eletrofílico usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde é convencionalmente usado para a adição de átomos de flúor às ligações múltiplas de carbono-carbono. Os seus exemplos preferíveis incluem gás flúor, hipofluorito de trifluorometila, hipofluorito de acetila, difluoroxenon, perclorila fluorada, fluorito sulfato de césio, triflato de N-fluoropiridínio, N-fluoro-N-alquilalenossulfonamida, Nfluorossacarina sultam, N-fluorobis(trifluorometano-sulfona)-imida, Nfluorobis(benzenossulfona)-imida e N-fluoro-O-benzenodisulfona-imida e um exemplo mais preferível é o gás flúor. O agente de fluoração eletrofílico é usado em uma quantidade de 0,05 a 50 moles e preferivelmente de 0,1 a 20 moles, por mol do composto da fórmula geral [28] ou sal deste.

O aditivo que pode ser usado nesta invenção de acordo com a necessidade não é particularmente limitado, até onde seja um reagente convencionalmente usado nas reações de fluoração eletrofílica. Os seus exemplos preferíveis incluem catalisadores ácidos tais como trifluoreto de boro, fluoreto de hidrogênio e semelhantes; bases orgânica e inorgânicas tais

como trietilamina, fluoreto de sódio e semelhantes; e halogênios tais como cloro, bromo, iodo e semelhantes. Estes aditivos podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais. Nesta reação, o aditivo é usado em uma quantidade de 0,01 a 10 moles e preferivelmente de 0,1 a 10 moles, por mol do composto da fórmula geral [28] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente de -80°C a 170°C e preferivelmente de -80°C a 100°C, por um período de um minuto a 72 horas e preferivelmente de 5 minutos a 48 horas.

O composto da fórmula geral [28] ou sal deste usado como um material de partida da reação mencionada acima podem ser produzidos de acordo com um método bem conhecido, isto é de acordo com o método descrito na JP-A-53-119882.

[Processo de Produção II-4]

Desproteção

em que R²¹ é como definido acima, R^22c representa um átomo de halogênio e R^22f representa um grupo amino protegido.

(4-1)

O composto da fórmula geral [21 d] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [21a] ou sal deste com um

agente redutor na presença ou ausência de um catalisador, de acordo com a descrição, por exemplo, de Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1333 a 1335 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1978).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; ácidos orgânicos tais como ácido acético e semelhantes; aminas tais como hidrazina e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O agente redutor usado nesta invenção não é particularmente limitado, até onde seja um agente convencionalmente usado para a redução de grupo nitro em compostos nitro aromáticos. Os seus exemplos preferíveis incluem amida sódica, amida de lítio, zinco, alumínio-níquel, estanho, cloreto estanoso (II), ferro, boroidreto de sódio, ciclo-hexeno, gás hidrogênio, etc. O agente redutor é usado em uma quantidade de 0,01 a 100 moles e preferivelmente de 0,01 a 30 moles, por mol do composto da fórmula [21a] ou sal deste.

Como o catalisador que pode ser usado nesta reação de acordo com a necessidade, por exemplo, ácido inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e semelhantes; ácidos de Lewis tais como cloreto de níquel (II), cloreto estanoso (II) e semelhantes; sais metálicos tais como bis-(acetilacetonato) de cobre (II) e semelhantes; catalisadores de paládio tais como paládio-carbono, carbonato de paládio-cálcio envenenado por chumbo e semelhantes; ródio; níquel de Raney; óxido de platina (IV); etc. Os

catalisadores de paládio e de níquel de Raney são usados em uma quantidade de 0,01 a 100 partes em peso e preferivelmente de 0,1 a 10 partes por parte em peso do composto da fórmula [21a] ou sal deste. Os catalisadores outros que não os catalisadores de paládio e de níquel de Raney são usados em uma quantidade de 0,01 a 10 moles e preferivelmente de 0,01 a 5,0 moles, por mol do composto da fórmula [21a] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -78°C e 250°C e preferivelmente de -50°C a 150°C, por um período de um minuto a 72 horas e preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.

(4-2)

O composto da fórmula geral [21 d] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [21b] ou sal deste com um agente redutor na presença ou ausência de um catalisador, de acordo com o método descrito em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Página 1336 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1978).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Νdimetilacetamida e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; ácido orgânicos tais como ácido acético e semelhantes; aminas tais como hidrazina e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O agente redutor usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja um agente convencionalmente usado na redução do grupo azido de compostos de azida aromáticos. Os seus exemplos preferíveis incluem zinco, cloreto de cromo (II), hidreto de tributilestanho, hidreto de ·· ·· ··· lítio e alumínio, gás hidrogênio e semelhantes. O agente redutor é usado em uma quantidade de 0,01 a 100 moles e preferivelmente de 0,01 a 30 moles, por mol do composto da fórmula geral [21b] ou sal deste.

Como o catalisador usado nesta reação, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e semelhantes; paládio-carbono, carbonato de paládio-cálcio envenenado por chumbo, óxido de platina (IV) e semelhantes podem ser aludidos. O catalisador é usado em uma quantidade de 0,01 a 10 moles e preferivelmente de 0,01 a 5,0 moles, por mol do composto da fórmula [21b] ou sal deste. Por exemplo, quando um catalisador de paládio e níquel de Raney são usados, a quantidade do catalisador pode ser de 0,01 a 10 partes em peso e preferivelmente de 0,1 a 5,0 partes em peso por parte em peso do composto da fórmula [21b] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente de -78°C a 250°C e preferivelmente de -50°C a 150°C, por um período de um minuto a 72 horas e preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.

(4-3)

O composto da fórmula geral [21 d] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [21c] ou sal deste com um agente de aminação na presença ou ausência de um catalisador de cobre de acordo com o método descrito em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1342 a 1351 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1978).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; ésteres tais como, acetato de etila e semelhantes;

amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O agente de aminação usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja um agente convencionalmente usado na aminação pela substituição nucleofílica de compostos aromáticos de halogênio. Os seus exemplos preferíveis incluem amônia gasosa; amônia aquosa; amidas de metal alcalino tais como amida sódica e semelhantes; e sais de amônio tais como carbonato de amônio e semelhantes. O agente de aminação é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 2,0 a 30 moles por mol do composto da fórmula [21c] ou sal deste.

Como o catalisador de cobre usado nesta reação, por exemplo, pó de cobre, cloreto cuproso e semelhantes podem ser aludidos. O catalisador de cobre é usado em uma quantidade de 0,01 a 30 moles e preferivelmente de 0,05 a 2 moles, por mol do composto da fórmula [21c] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente de 0 a 250°C e preferivelmente de 0 a 40°C, por um período de um minuto a 96 horas e preferivelmente de 30 minutos a 7 horas.

(4-4)

O composto da fórmula geral [21b] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [21c] ou sal deste com um agente formador de azida de acordo com o método descritos em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1659 a 1666 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1978).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e ··· semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; ésteres tais como, acetato de etila e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O agente formador de azida usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja um agente usado na formação de azida convencional pela substituição nucleofílica de compostos aromáticos de halogênio. Os seus exemplos preferíveis incluem azida de sódio e semelhantes. O agente formador de azida é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 30 moles e mais preferivelmente de 1,0 a 1,5 mol, por mol do composto da fórmula [21c] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente de 0 a 250°C e preferivelmente de 0 a 40°C, por um período de um minuto a 96 horas e preferivelmente de 5 minutos a 6 horas.

(4-5)

O composto da fórmula geral [21 d] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [211] ou sal deste com um agente de desproteção na presença ou ausência de um catalisador, de acordo com o método usual, isto é de acordo com o método descrito em Teodora W. Greene: PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESES, Terceira Edição, Páginas 494 a 653 (editado pela John Wiley & Sons, Inc., 1999).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem água; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; tioálcoois tais como, etanotiol, tiofenol e semelhantes;

hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloretano e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; tioéteres tais como sulfeto de dimetila e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; ácido inorgânicos tais como ácido sulfurico, ácido clorídrico e semelhantes; ácidos carboxílicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético e semelhantes; ácidos sulfônicos tais como ácido trifluorometanossulfônico e semelhantes; nitroalcanos tais como nitrometano e semelhantes; bases orgânicas tais como piridina, trietilamina e semelhantes; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O agente de desproteção usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja convencionalmente usado para a desproteção de grupos amino protegidos. Os seus exemplos preferíveis incluem gás hidrogênio; formiato de amônio; zinco; sódio; cloretos ácidos tais como cloroformiato de vinila, cloreto de acetila e semelhantes; organossilanos tais como trietilsilano, iodeto de trimetilsilila e semelhantes; hidreto de tributilestanho; alcóxidos de metal alcalino tais como tercbutóxido de potássio e semelhantes; tioalcóxidos de metal alcalino tais como tiometóxido de sódio e semelhantes; 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4benzoquinona; boroidreto de sódio; sais de metal alcalino tais como fluoreto de potássio, iodeto de sódio e semelhantes; ácidos de Lewis tais como trifluoreto de boro, cloreto de alumínio, cloreto de rutênio, cloreto de zinco e semelhantes; ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico e semelhantes; ácido orgânicos tais como ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e semelhantes; bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidróxido de sódio e semelhantes; bases orgânicas tais como piperidina e semelhantes; aminas tais como amônia, hidrazina e semelhantes; compostos de organolítio tais como metilítio e semelhantes; nitrato de diamônio cério; peróxidos tais como peróxido de hidrogênio, ozônio, ácido permangânico e semelhantes; etc. O agente de desproteção é usado em uma quantidade de 0,01 a 1.000 moles e preferivelmente de 0,1 a 100 moles, por mol do composto da fórmula [211] ou sal deste.

O catalisador usado nesta reação de acordo com a necessidade não é particularmente limitado, até onde seja convencionalmente usado para a desproteção de grupos aminos protegido. Os seus exemplos preferíveis incluem catalisadores de paládio tais como paládio-carbono e semelhantes; ródio, níquel de Raney, óxido de platina (IV) e semelhantes. Por exemplo, o paládio-carbono e o níquel de Raney são usados em uma quantidade de 0,01 a 10 partes em peso e preferivelmente de 0,01 a 5 partes em peso por parte em peso do composto da fórmula [21t] ou sal deste. Os catalisadores outros que não o paládio-carbono e o níquel de Raney são usados em uma quantidade de 0,01 a 10 moles e preferivelmente de 0,01 a 5 moles por mol do composto da fórmula [211] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -80°C e 200°C e preferivelmente de 0°C a 160°C, por um período de um minuto a 48 horas e preferivelmente de 5 minutos a 12 horas.

[Processo de Produção II-5]

Substituição

22c 21b \ / em que R é como definido acima; R representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo hidroximetila, aminometila ou carboxila protegidos ou não protegidos, um grupo metila substituído com um grupo mercapto protegido ou não protegido, um grupo metila halogenado, um grupo formila, um grupo carbamoíla protegido, um grupo nitrila ou um grupo carbonila halogenado; e R²⁵ representa um grupo de proteção para o grupo hidroxila; contanto que um caso em que R é um grupo carbamoíla protegido com um grupo acila seja excluído.

(5-1)

O composto da fórmula geral [21h] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [21 e] ou sal deste com um agente de diazotização e um agente de hidroxilação na presença ou ausência de um aditivo, de acordo com o método descritos, por exemplo, em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 537 a 538 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1977).

O solvente usado nesta reação não é limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem ácidos inorgânicos tais como ácido sulfurico, ácido clorídrico, ácido nítrico e

semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como

N, N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; aminas e óxidos de amina tais como trietilamina, Ν,Ν-dimetilanilina, piridina-N-óxido e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados como uma mistura, se desejado.

O agente de diazotização usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja convencionalmente usado para a hidroxilação de desaminação de compostos de amino aromáticos. Os seus exemplos preferíveis incluem nitritos de metal alcalino tais como nitrito de sódio e semelhantes. O agente de diazotização é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar, preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles e mais preferivelmente de 1,0 a 2,0 moles, por mol do composto da fórmula [21 e] ou sal deste.

Como o agente de hidroxilação usado nesta reação, água e semelhantes podem ser aludidos, por exemplo. O agente de hidroxilação é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar ao composto da fórmula [21e] ou sal deste. Também é possível usar o agente de hidroxilação como um solvente.

Como o aditivo usado nesta reação, por exemplo, sais de cobre tais como sulfato de cobre e semelhantes; e bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, carbonato de sódio e semelhantes podem ser aludidos. O aditivo é usado em uma quantidade de 0,01 a 100 moles e preferivelmente de

O, 1 a 50 moles por mol do composto da fórmula [21e] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -70°C e 200°C e preferivelmente de -50°C a 100°C, por um período de um minuto a 24 horas e preferivelmente de 30 minutos a 10 horas.

(5-2)

O composto da fórmula geral [21h] ou sal deste podem ser obtidos pela hidroxilação de um composto da fórmula geral [21f] ou sal deste de acordo com o método descrito, por exemplo, em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 535 a 536 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1977).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e semelhantes;

álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O agente de hidroxilação usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja um agente convencionalmente usado para a hidroxilação pela substituição nucleofílica de compostos aromáticos de halogênio. Os seus exemplos preferíveis incluem bases inorgânicas e orgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de potássio, acetato de sódio e semelhantes; e ácidos inorgânicos e orgânicos tais como ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido fórmico aquoso e semelhantes. O agente de hidroxilação é usado em uma quantidade de pelo menos 0,01 mol e preferivelmente de 0,05 a 20 moles, por mol do composto da fórmula [21f] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -78°C e 180°C e

preferivelmente de -20°C a 100°C, por um período de um minuto a 96 horas e preferivelmente de 10 minutos a 72 horas.

(5-3)

O composto da fórmula geral [21g] ou sal deste podem ser 5 obtidos (1) reagindo-se um composto da fórmula geral [21f] ou sal deste com um agente de substituição nucleofilica na presença ou ausência de um catalisador de cobre de acordo com o método descrito em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 570 a 571 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1977) ou (2) reagindo-se um composto da fórmula geral [2 lf] ou sal deste com um agente de substituição nucleofilica na presença de uma base.

No método (1), o solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Νdimetilacetamida e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; etc.

Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O agente de substituição nucleofilica usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja convencionalmente usado para a substituição nucleofilica de compostos aromáticos de halogênio. Os exemplos preferíveis incluem alcóxidos inferior Ci_6 de metal alcalino tais como metóxido de sódio e semelhantes; ar-alcóxidos inferior Ci_6 de metal alcalino tais como óxido benzil potássio e semelhantes; e sais de metal alcalino de ácidos carboxílicos orgânicos tais como acetato de sódio e semelhantes. Se desejado, estes agentes de substituição nucleofilica podem ser sintetizados no sistema de reação. O agente de substituição nucleofílica é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles por mol do composto de [21 f] ou sal deste. O catalisador de cobre que pode ser usado de acordo com a necessidade não é particularmente limitado, até onde seja um reagente convencionalmente usado para a substituição nucleofílica de compostos aromáticos de halogênio. Os seus exemplos preferíveis incluem catalisadores de cobre tais como cobre pulverizado, iodeto cuproso e semelhantes. O catalisador de cobre é usado em uma quantidade de 0,01 a 30 moles e preferivelmente de 0,05 a 2 moles, por mol do composto da fórmula [21 f] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -70°C e 200°C e preferivelmente de -20°C a 50°C, por um período de um minutos a 24 horas e preferivelmente 5 minutos a 6 horas.

No método (2), os solventes usados na reação não são 15 particularmente limitados, a menos que exerçam uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N20 dimetilacetamida e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O agente de substituição nucleofílica usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja convencionalmente usado para a substituição nucleofílica de compostos aromáticos de halogênio. Os exemplos preferíveis incluem álcoois inferiores Cl-6 tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool alílico e semelhantes; ar-álcoois inferiores Cl-6 tais como álcool benzílico e semelhantes; fenóis substituídos tais como hidroquinona, p-metoxifenol e semelhantes; alfa-dicetonas tais como 3metil-

1,2-ciclopentandiona e semelhantes; beta-dicetonas tais como 2-metil-l,3ciclopentandiona e semelhantes; etc. O agente de substituição nucleofílica é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles por mol do composto da fórmula [21f] ou sal deste. A base usada nesta reação não é particularmente limitada, até onde seja convencionalmente usada para a substituição nucleofílica de compostos aromáticos de halogênio. Os seus exemplos preferíveis incluem bases orgânicas tais como trietilamina, piridina e semelhantes; e bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e semelhantes. A base é usada em uma quantidade de 0,01 a 30 moles e preferivelmente de 0,5 a 2 moles, por mol do composto da fórmula geral [21 f] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -70°C e 200°C e preferivelmente de -20°C a 100°C, por um período de um minuto a 24 horas e preferivelmente de 5 minutos a 6 horas.

(5-4)

O composto da fórmula geral [21h] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [21 g] ou sal deste com um agente de desproteção na presença ou ausência de um catalisador, de acordo * com o método descrito, por exemplo, em Teodora W. Greene: PROTECTIVE 20 GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Terceira Edição, Páginas 75 e 249 a

287 (editado pela John Wiley & Sons, Inc., 1999).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem água; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; tio álcoois tais como, etanotiol, tio fenol e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico ·· • · e semelhantes; tio éteres tais como sulfeto de dimetila e semelhantes; cetonas tais como acetona, metila, etil cetona e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e 5 semelhantes; ácidos inorgânicos tais como ácido sulfurico, ácido clorídrico e semelhantes; ácidos carboxílicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético e semelhantes; ácidos sulfônicos tais como ácido trifluorometanossulfônico e semelhantes; bases orgânicas tais como piridina, . trietilamina e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados 10 sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O agente de desproteção usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja convencionalmente usado para a desproteção de álcoois aromáticos protegidos. Os seus exemplos preferíveis incluem gás hidrogênio; ácido de Lewis tais como tricloreto de alumínio, 15 tribrometo de boro, complexo de iodo-magnésio e semelhantes; ácidos inorgânicos tais como ácido bromídrico e semelhantes; sais ácidos tais como cloridreto de piridina e semelhantes; bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidróxido de sódio e semelhantes; e oxidantes tais como nitrato de diamônio cério, cloreto de ferro (III), 2,320 dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona; etc. O agente de desproteção é usado em uma quantidade de 0,01 a 50 moles e preferivelmente de 0,1 a 30 moles por mol do composto da fórmula [21 g] ou sal deste.

O catalisador que pode ser usado nesta reação de acordo com a necessidade não é particularmente limitado, até onde seja 25 convencionalmente usado para a desproteção de álcoois aromáticos protegidos. Os seus exemplos preferíveis incluem catalisadores de paládio tais como paládio-carbono e semelhantes; ródio; níquel de Raney; óxido de platina (IV) e semelhantes. O paládio-carbono e o níquel de Raney são usados em uma quantidade de 0,001 a 10 partes em peso e preferivelmente de

0,01 a 5 partes em peso por parte em peso do composto da fórmula [21 g] ou sal deste. Os outros catalisadores que não o paládio-carbono e o níquel de Raney são usados em uma quantidade de 0,001 a 10 moles e preferivelmente de 0,01 a 5 moles por mol do composto da fórmula [21 g] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -80°C e 200°C e preferivelmente de 0°C a 160°C, por um período de um minuto a 48 horas e preferivelmente 5 minutos a 12 horas.

(5-5)

O composto da fórmula geral [21g] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [21e] ou sal deste com um agente de diazotização e um álcool ou um ácido sulfônico.

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os seus exemplos incluem ácido inorgânicos tais como ácido sulfurico, ácido clorídrico, ácido nítrico e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; aminas e óxidos de amina tais como trietilamina, N,N-dimetilanilina, piridina-N-óxido e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados como uma mistura, se desejado.

O agente de diazotização usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja convencionalmente usado para a diazotização de compostos de amino aromáticos. Os seus exemplos preferíveis incluem nitritos de metal alcalino tais como nitrito de sódio e semelhantes. O agente de diazotização é usado pelo menos em uma • · · · ·· · · ·· • · ·· · · • · 9 9 9

9 99 9 quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles por mol do composto da fórmula [21 e] ou sal deste.

Como o álcool usado nesta reação, metanol e semelhantes podem ser aludidos, por exemplo. O álcool é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar ao composto da fórmula [21e] ou sal deste. O álcool pode ser usados como um solvente, se desejado.

Os ácidos sulfônicos usados nesta reação incluem ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e semelhantes. O ácido sulfônico é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles por mol do composto da fórmula [21e] ou sal deste. Também é possível usar o ácido sulfônico como um solvente, se desejado.

[Processo de Produção II-6]

7 1 r» em que R é como definido acima; R representa um grupo metila, um grupo hidroximetila ou aminometila protegidos ou não protegidos, um grupo metila substituído com um grupo mercapto protegido ou não protegido, um grupo metila halogenado ou um grupo formila; R representa um grupo de proteção para o grupo carboxila; e R representa um átomo de halogênio.

(6-1)

O composto da fórmula geral [21j] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto de [2li] ou sal deste com um oxidante de acordo com o método descrito em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, Páginas 922 a 926 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1977) ou ibid. Vol. 14, Páginas 1051 a 1053 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1977).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; bases orgânicas tais como piridina e semelhantes; ácidos orgânicos tais como ácido acético e semelhantes; ácidos inorgânicos tais como ácido nítrico, ácido sulfurico e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O oxidante usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja convencionalmente usado como um oxidante para ácidos carboxílicos aromáticos.

Os exemplos preferíveis incluem permanganato de potássio, óxido de crômio (VI), dicromato de sódio, dióxido de selênio, óxido prata, óxido de molibdênio (VI) e semelhantes. O oxidante é usado em uma quantidade de 0,1 a 20 moles e preferivelmente de 0,5 a 10 moles por mol do composto de [2li] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -50°C e 170°C e preferivelmente de 0 a 150°C, por um período de 5 minutos a 72 horas e preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.

(6-2)

O composto da fórmula geral [21m] ou sal deste podem ser obtidos pela esterificação de um composto da fórmula geral [2 lj] ou sal deste de acordo com o método descrito em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1.002 al.016el.106al.119 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1977).

Concretamente falando, os métodos adotados são (1) condensação por desidratação com um álcool na presença ou ausência de um catalisador ou um agente de desidratação, (2) tratamento com um agente de alquilação, (3) um método de reagir um sal de metal alcalino ou sal de amônio de um composto da fórmula geral [21j] com sulfato de dialquila ou haleto de alquila, (4) um método de reagir um composto da fórmula geral [2lj] ou sal deste com um agente de halogenação ou semelhantes na presença ou ausência de um catalisador para formar um intermediário ativo tal como haleto ácido [211] ou semelhantes, seguido por uma reação com um álcool na presença ou ausência de uma base, etc.

No método (1), o solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como o catalisador que pode ser usado nesta reação de acordo com a necessidade, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e semelhantes; ácidos orgânicos tais como ácido

sulfônicos aromáticos e semelhantes; e ácidos de Lewis tais como eterato trifluoreto de boro e semelhantes podem ser aludidos. O catalisador é usado em uma quantidade de 0,01 a 20 moles e preferivelmente de 0,01 a 10 moles por mol do composto da fórmula [21 j] ou sal deste.

Como o agente de desidratação que podem ser usados nesta reação de acordo com a necessidade, por exemplo, carbodiimidas tais como diciclo-hexil carbodiimida, diisopropil carbodiimida e semelhantes podem ser aludidos. O agente de desidratação é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1 a 20 moles, por mol do composto da fórmula [21j] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -20°C e 200°C e preferivelmente de 0 a 180°C, por um período de 5 minutos a 10 dias e preferivelmente de 30 minutos a 6 dias.

No método (2), o solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem, éteres tais como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e semelhantes; orto ésteres tais como ortoformiato de trietila e semelhantes; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como o agente de alquilação usado nesta reação, por exemplo, compostos de diazo tais como diazometano e semelhantes, orto ésteres tais como trietil ortoformiato e semelhantes, etc. podem ser aludidos. O agente de alquilação é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1 a 20 moles por mol do composto da fórmula [2lj] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -20°C e 200°C e preferivelmente de 0 a 180°C, por um período de 5 minutos a 72 horas e preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.

• · • ·

No método (3), o solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; cetonas tais como aeetona e semelhantes; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida e semelhantes; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como os sais de metal alcalino usados nesta reação, por exemplo, sais de sódio e sais de potássio podem ser aludidos. Como sal de amônio, por exemplo, sais de base orgânica tais como sais de tetrametil amônio e semelhantes podem ser aludidos. Estes sais podem ser gerados no sistema de reação, se desejado.

Como o sulfato de dialquila usado nesta reação, por exemplo, sulfatos de dialquila tais como sulfato de dimetila, sulfato de dietila e semelhantes podem ser aludidos. Como o haleto de alquila usado nesta reação, por exemplo, haletos de alquila tais como iodeto de metila, iodeto de etila e semelhantes podem ser aludidos. O sulfato de dialquila e o haleto de alquila são usados pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1 a 20 moles por mol do composto da fórmula geral [21j] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -20°C e 250°C e preferivelmente de 0 a 180°C, por um período de 5 minutos a 72 horas e preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.

No método (4) o solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais

como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e semelhantes, éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; etc. Estes 5 solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais. Como o agente de halogenação usado nesta reação, os compostos inorgânicos de halogênio tais como cloreto de tionila, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, cloreto de fosforila e semelhantes; haletos de ácido oxálico tais como cloreto de oxalila, brometo de oxalila e semelhantes; etc. podem ser 10 aludidos. O agente de halogenação é usado nesta reação pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1 a 10 moles por mol do composto da fórmula [2 lj] ou sal deste.

Como o catalisador que pode ser usado nesta reação de acordo com a necessidade, bases orgânicas tais como trietilamina, piridina e 15 semelhantes; ácidos de Lewis tais como cloreto de zinco e semelhantes; iodo; Ν,Ν-dimetilformamida; etc. podem ser aludidos. O catalisador é usado em uma quantidade de 0,001 a 10 moles e preferivelmente de 0,001 a 0,5 moles por mol do composto da fórmula [2 lj] ou sal deste.

I Como a base usada nesta reação, bases orgânicas e inorgânicas tais como piridina, dimetilanilina, magnésio metálico e semelhantes podem ser aludidos. A base é usada pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1 a 10 moles por mol do composto da fórmula [2lj] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -20°C e 200°C e preferivelmente de -10°C a 120°C, por um período de um minuto a 72 horas e preferivelmente de 10 minutos a 24 horas.

(6-3)

O composto da fórmula geral [21m] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [21k] ou sal deste com um • · éster na presença ou ausência de um catalisador de acordo com o método descrito, por exemplo, em Collect. Czech. Chem. Commun., Vol. 54, No. 5, Páginas 1, 306 a 1.310 (1989).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem ácido sulfurico, água e semelhantes. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como o éster usado nesta reação, por exemplo ésteres tais como piruvato de metila, piruvato de etila e semelhantes podem ser aludidos. O éster é usado em uma quantidade de 0,1 a 10 moles e preferivelmente de 0,2 a 5 moles por mol do composto da fórmula [21 k] ou sal deste.

Como o catalisador usado nesta reação de acordo com a necessidade, por exemplo, sulfato de cobre, peróxido de hidrogênio aquoso e semelhantes podem ser aludidos. O catalisador é usado em uma quantidade de 0,01 a 10 moles e preferivelmente de 0,1 a 5 moles por mol do composto da fórmula [2 lk] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -50°C e 150°C e preferivelmente de -20°C a 100°C, por um período de 5 minutos a 72 horas e preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.

[Processo de Produção II-7] • ·

[21p] [21s]

7 7 Η em que R e R são como definidos acima; e R representa um grupo hidroxila protegido, um grupo amino protegido ou não protegido, um átomo de halogênio, um grupo nitro ou um grupo azido.

(7-1)

O composto da fórmula geral [21q] ou sal deste podem ser obtidos pela aminação de um composto da fórmula geral [21n] ou sal deste de acordo com o método descrito em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1.106 a 1.119 e 1.136 a 1.147 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1977).

Concretamente falando, os métodos adotáveis incluem (1) a desidratação do composto [21n] ou sal deste com amônia na presença ou ausência de um catalisador ou um agente de desidratação, (2) um método de reagir o composto [21n] ou sal deste com um agente de amidação, (3) um método de reagir o composto [21n] ou sal deste com um composto halogênio para formar um intermediário ativo tal como um composto de haleto ácido [21 o] ou semelhantes, seguido por uma reação com amônia, etc.

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do

solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais. Como o catalisador usado na reação (1) de acordo com a necessidade, por exemplo, alumina ativada, ácidos orgânicos tais como ácido sulfônicos aromáticos, etc. podem ser aludidos. O catalisador é usado em uma quantidade de 0,01 a 20 moles e preferivelmente de 0,1 a 10 moles por mol do composto da fórmula [21n] ou sal deste. Como o agente de desidratação usado na reação (1), por exemplo, carbodiimidas tais como diciclo-hexil carbodiimida, diisopropil carbodiimida e semelhantes podem ser aludidos. Como o agente de amidação usado na reação (2), por exemplo, agentes de amidação tais como uréia e semelhantes podem ser aludidos. Como o composto halogênio usado na reação (3), por exemplo, agentes de halogenação tais como cloreto de oxalila, cloreto de tionila e semelhantes podem ser aludidos. Nestas reações, o agente de desidratação, o agente de amidação e o composto de halogênio são usados pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1 a 20 moles por mol do composto da fórmula [21n] ou sal deste.

Estas reações são realizadas usualmente entre -20°C e 200°C e preferivelmente de 0 a 180°C, por um período de 5 minutos a 72 horas e preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.

(7-2)

O composto da fórmula geral [21q] ou sal deste podem ser obtidos submetendo-se um composto da fórmula geral [21p] ou sal deste a uma reação de amonólise do éster carboxílico na presença ou ausência de um catalisador de acordo com o método descrito, por exemplo, em Shin Jikken

Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1.147 a 1.151 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1977).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais. Embora esta reação possa ser realizada sob as condições convencionalmente usadas para a amonólise de ésteres carboxílicos aromáticos, um método de usar amônia gasosa, amônia líquida ou amônia aquosa é preferível. Como o catalisador usado nesta reação de acordo com a necessidade, sais de amônio de ácidos tais como cloreto de amônio e semelhantes; bases tais como metóxido de sódio, butillítio e semelhantes; amidas de metal alcalino tais como amida sódica e semelhantes; etc. podem ser aludidos. O catalisador é usado em uma quantidade de 0,01 a 100 moles e preferivelmente de 0,01 a 20 moles, por mol do composto da fórmula [21p] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -100°C e 250°C e preferivelmente de -78°C a 100°C, por um período de um minuto a 72 horas e preferivelmente de 30 minutos a 50 horas.

(7-3)

O composto da fórmula geral [21q] ou sal deste podem ser obtidos pela aminação de um composto da fórmula geral [2lr] ou sal deste (1) sob uma condição ácida, (2) sob uma condição básica na presença ou ausência de um perácido ou (3) sob uma condição neutra, de acordo com o

• · método descrito em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1.151 a 1.154 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1977).

No método (1), o solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; ácido inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido polifosfórico e semelhantes; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido fórmico e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como o ácido usado nesta reação, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico e semelhantes; ácidos orgânicos saturados com um ácido de Lewis tais como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, trifluoreto de boro e semelhantes; etc. podem ser aludidos. O ácido é usado em uma quantidade de 0,1 a 100 ml e preferivelmente de 0,5 a 50 ml por grama do composto da fórmula [21r] ou sal deste, como expressado em termos da relação de volume/peso (ml/g). Se desejado, estes ácidos podem ser usados como um solvente.

Esta reação é realizada usualmente entre 0 e 200°C e preferivelmente de 0 a 160°C, por um período de um minuto a 72 horas e preferivelmente de 5 minutos a 48 horas.

No método (2), o solvente usado nesta reação não é particularmente limitado a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; ésteres tais como, acetato de etila e semelhantes; água; etc.

• · · · · •· · · ·· « • · ·· · · · • · · · · ·

Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

A base usada nesta reação não é particularmente limitada, até onde seja convencionalmente usada para a carbamoilação de nitrilas 5 aromáticas. Os seus exemplos preferíveis incluem bases de metal alcalino tais como hidróxido de sódio e semelhantes e soluções aquosas de aminas tais como amônia aquosa e semelhantes. A base é usada em uma quantidade de 0,1 a 20 moles e preferivelmente de 0,5 a 10 moles por mol do composto da fórmula [2 lr] ou sal deste.

Como o perácido usado nesta reação, peróxido de hidrogênio e semelhantes podem ser aludidos. O perácido é usado em uma quantidade de 0,1 a 20 moles e preferivelmente de 0,5 a 10 moles por mol do composto da fórmula [2 lr] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -20°C e 170°C e preferivelmente de 0 a 160°C por um período de um minuto a 72 horas e preferivelmente de 5 minutos a 48 horas.

No método (3), o solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O reagente usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja um reagente convencionalmente usado na carbamoilação de nitrilas aromáticas. Os seus exemplos preferíveis incluem dióxido de manganês e semelhantes. O reagente é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1 a 100 moles por mol do composto da fórmula [2lr] ou sal deste.

• · • ·

Esta reação é realizada usualmente entre -20°C a 170°C e preferivelmente de 0 a 160°C, por um período de 5 minutos a 72 horas e preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.

(7-4)

O composto da fórmula geral [21q] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [21s] ou sal deste com uma amida na presença ou ausência de um catalisador, de acordo com o método descrito, por exemplo, em Collect. Czech. Chem. Commun., Vol. 54, N^s 5, Páginas 1, 306 a 1.310 (1989).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem ácido sulfurico, água, etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

Como a amida usada nesta reação, por exemplo, formamidas e semelhantes podem ser aludidas. A amida é usada em uma quantidade de 0,1 a 100 moles e preferivelmente de 0,2 a 50 moles, por mol do composto da fórmula geral [21 s] ou sal deste.

Como o catalisador que pode ser usado nesta reação de acordo com a necessidade, por exemplo, sulfato de cobre, aquoso peróxido de hidrogênio e semelhantes podem ser aludidos. O catalisador é usado em uma quantidade de 0,01 a 10 moles e preferivelmente de 0,1 a 5 moles, por mol do composto da fórmula [21 s] ou sal deste.

[Processo de Produção II-8] ·· • · • ·

·· ··· ·· • ·

22c

Ν

Ν R [21 u] ,22c

21d

21d em que R^zzc é como definidos acima; e R^21d representa um grupo metila, um grupo hidroximetila, aminometila, carbamoíla ou carboxila protegidos ou não protegidos, um grupo metila substituído com um grupo mercapto protegido ou não protegido, um grupo halogênio-metila, um grupo formila, um grupo nitrila ou um grupo carbonila halogenado.

(8-1)

O composto da fórmula geral [21v] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [21u] ou sal deste com um oxidante na presença ou ausência de um catalisador, de acordo com o método descrito, por exemplo, em Jikken Kagaku Koza, Quarta Edição, Vol. 23, (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1991).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila, benzonitrila e semelhantes; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O oxidante usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja convencionalmente usado para a oxidação de aminas terciárias. Os seus exemplos preferíveis incluem perácidos inorgânicos tais como peróxido de hidrogênio e semelhantes; perácidos orgânicos tais como ácido • · · m-cloroperbenzóico, ácido peracético, ácido pertrifluoroacético e semelhantes; dioxisilanos tais como dimetildioxisilano e semelhantes; peróxidos tais como peroxodissulfato de potássio, peroxoborato de sódio e semelhantes; ozônio; oxigênio gasoso; etc. Estes oxidantes pode ser sintetizados no sistema de reação, se desejado. O oxidante é usado em uma quantidade de 0,01 a 10 moles e preferivelmente de 1,0 a 5,0 moles por mol do composto da fórmula [21u] ou sal deste.

Como o catalisador que pode ser usado nesta reação de acordo com a necessidade, por exemplo, óxido de molibdênio, óxido de ferro (III) e semelhantes podem ser aludidos. O catalisador é usado em uma quantidade de 0,01 a 100 partes em peso e preferivelmente de 0,1 a 10 partes em peso por parte em peso do composto da fórmula [21u] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -78°C e 200°C e preferivelmente de 0 a 150°C, por um período de um minuto a 24 horas e preferivelmente de 30 minutos a 8 horas.

(8-2)

O composto da fórmula geral [21w] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [21v] ou sal deste com um agente de halogenação de acordo com o método descrito em Heterokan Kagoubutsu no Kagaku, Páginas 177 a 201 (editado pela Kodansha Scientific, 1988).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Νdimetilacetamida e semelhantes; etc. Estes solventes podem ser usados • · · · · ·· • <

sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O reagente usado nesta reação não é limitado, até onde seja um agente de halogenação. Os exemplos preferíveis do agente de halogenação incluem oxicloreto de fósforo, cloreto de tionila e semelhantes. O agente de halogenação é usado em uma quantidade de 0,3 a 100 moles e preferivelmente de 1 a 30 moles por mol do composto da fórmula geral [21 v] ou sal deste.

A reação é realizada usualmente entre -20°C e 200°C e preferivelmente de 0 a 120°C, por um período de um minuto a 24 horas e preferivelmente de 30 minutos a 6 horas.

[Processo de Produção ΙΙ-9]

[21x] [21y] em que R^21c é como definido acima; R²⁶ representa um grupo fenila substituído ou não substituído; e n representa 1 ou 2.

O composto da fórmula geral [21y] ou sal deste podem ser 15 obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [21x] ou sal deste com um oxidante de acordo com o método descrito em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1.749 a 1.756 e 1.759 a 1.763 (editado pela Chemical

Society Japan (pessoa jurídica associada), 1978).

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, 20 a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes;

nitrilas tais como acetonitrila, benzonitrila e semelhantes; ácidos orgânicos tais como ácido acético ácido trifluoroacético e semelhantes; bases orgânicas tais como piridina, quinolina e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O oxidante usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja um reagente convencionalmente usado na oxidação de sulfetos. Os seus exemplos preferíveis incluem perácidos tais como peróxido de hidrogênio, ácido peracético, ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico e semelhantes; metaperiodato de sódio, hidroperóxidos, ozônio, dióxido de selênio, ácido crômico, tetraóxido de dinitrogênio, nitrato de acila, iodo, bromo, N-bromossuccinimida, iodosilbenzeno, cloreto de sulfurila mais sílica gel hidratada, hipoclorito de terc-butila, óxido de rutênio, óxido de ósmio (VIII) e semelhantes. Estes oxidantes podem ser sintetizados no sistema de reação se desejado. Estes oxidantes são usados em uma quantidade de 0,01 a

10 moles e preferivelmente de 1,0 a 5,0 moles por mol do composto da fórmula geral [2 Ix] ou sal deste. Esta reação é realizada usualmente entre 78°C e 200°C e preferivelmente de 0 a 150°C, por um período de um minuto a 24 horas e preferivelmente de 30 minutos a 8 horas.

Em seguida, os métodos para sintetizar os compostos das fórmulas gerais [25] e [27] ou seus sais usados nos Processos de Produção II1 e II-2 serão descritos.

[Processo de Produção II-A] _ZN_X ,NH₂

Halogenação

XX x^n^r²· [29] ou Proteção

K ^R'

X' N R [25]

Halogenação

H ,N^ X)

Nitração

AT^R²¹

O₂N n r· [30] >21 [31]

22a

Substituição [34]

N R[35]

22c em que R²¹, R^22a, R^22c e X são como definidos acima.

(A-l)

O composto da fórmula geral [25] ou sal deste podem ser obtidos (1) pela desaminação do grupo amino de um composto da fórmula geral [29] ou sal deste com um agente de diazotização na presença de um aditivo de acordo com o método descrito em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 383 a 387 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1977), seguido pela submissão do produto desaminado à halogenação ou (2) reagindo-se um composto da fórmula geral [29] ou sal deste com um agente de proteção na presença ou ausência de um aditivo de acordo com o método descrito em Teodora W. Greene: PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Terceira Edição, Páginas 503 a 615 (1999).

No método (1), o solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem ácidos inorgânicos tais como ácido sulfurico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; aminas e óxidos de amina tais como trietilamina, Ν,Ν-dimetilanilina, piridina-N-óxido e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados como uma mistura, se desejado.

O agente de diazotização usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja um reagente convencionalmente usado para a diazotização de compostos de amino aromáticos. Os seus exemplos preferíveis incluem nitritos de metal alcalino tais como nitrito de sódio e semelhantes. O agente de diazotização é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar, preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles e mais preferivelmente de 1,0 a 2,0 moles, por mol do composto da fórmula [29] ou sal deste.

Como o aditivo usado nesta reação, por exemplo, sais de cobre tais como cloreto cuproso, brometo cuproso e semelhantes; sais de ferro tais como cloreto de ferro, brometo de ferro e semelhantes; etc. podem ser aludidos. O aditivo é usado em uma quantidade de 0,01 a 100 moles e preferivelmente de 1 a 50 moles, por mol do composto da fórmula [29] ou sal deste.

No método (2), o solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem água; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; hidrocarbonetos alifáticos tais como nhexano e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como

cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; tio éteres tais como sulfeto de dimetila e semelhantes; cetonas tais como acetona, metila, etil cetona e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e semelhantes; amidas tais como Ν,Νdimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; acetais tais como Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal e semelhantes; ácidos inorgânicos tais como ácido sulfurico, ácido clorídrico e semelhantes; ácidos carboxílicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético e semelhantes; bases orgânicas tais como piridina, trietilamina e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O agente de proteção usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja um reagente convencionalmente usado para a proteção de compostos de amino aromáticos. Os seus exemplos preferíveis incluem compostos orgânicos de halogênio tais como cloreto de benzoíla, cloroformiato de benzila, cloreto de tritila e semelhantes; anidridos ácidos orgânicos tais como anidrido acético, dicarbonato de di-terc-butila e semelhantes; aldeídos tais como benzaldeído e semelhantes; acetais tais como Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal e semelhantes; etc. O agente de proteção é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles e mais preferivelmente de 1,0 a 3,0 moles, por mol do composto da fórmula [29] ou sal deste exceto para um caso onde o agente de proteção é usado como um solvente como no caso de Ν,Νdimetilformamida dimetil acetal.

Como o aditivo usado nesta reação, por exemplo, bases inorgânicas tais como hidrogeno carbonato de sódio, bidreto de sódio, hidróxido de sódio e semelhantes; sais de ácidos carboxílicos tais como acetato de sódio e semelhantes; bases orgânicas tais como piridina,

• · trietilamina e semelhantes; compostos de organolítio tais como n-butillítio e semelhantes; compostos de organo-silício tais como cloreto de trimetilsilila e semelhantes; sais de metal alcalino tais como sulfato de sódio e semelhantes; orto ácidos tais como, ortoformiato de etila e semelhantes; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido p-toluenossulfônico, N-hidroxissuccinimida e semelhantes; ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido tetrafluorobórico e semelhantes; alcalinos metálicos tais como sódio e semelhantes; carbodiimidas tais como Ν,Ν’-diciclo-hexil carbodiimida e semelhantes; Ν,Ν’-carbonil diimidazol e semelhantes; éteres coroa tais como 18-coroa-6 e semelhantes; sais de amônio tais como iodeto de tetra-nbutilamônio e semelhantes; sais de cobre tais como cloreto de cobre e semelhantes; sais de paládio tais como cloreto de paládio e semelhantes; etc. O aditivo é usado em uma quantidade de 0,01 a 100 moles e preferivelmente de 1 a 50 moles por mol do composto da fórmula [29] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -70°C e 200°C e preferivelmente de -50°C a 160°C, por um período de um minuto a 24 horas e preferivelmente de 10 minutos a 10 horas.

O composto da fórmula geral [29] ou sal deste que é um composto de partida da reação mencionada acima podem ser produzidos de acordo com o método descrito, por exemplo, em J. Med. Chem., Vol. 8, Páginas 638 a 642 (1965).

(A-2)

O composto da fórmula geral [25] ou sal deste podem ser obtidos pela halogenação de um composto da fórmula geral [30] na presença ou ausência de um aditivo.

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno e semelhantes; éteres tais como tetraidrofurano e semelhantes; etc. Estes

• · solventes podem ser usados como uma mistura, se desejado.

O agente de halogenação usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja um agente de halogenação convencional. Os seus exemplos incluem halogenídeos de fósforo tais como oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo, pentacloreto de fósforo, diclorotrifenilfosforano e semelhantes; os compostos tendo um íon de haleto tais como fosgênio, cloreto de tionila, cloreto de benzenossulfonila e semelhantes; etc. Se desejado, estes reagentes podem ser usados como uma mistura. Embora a quantidade do agente de halogenação varie dependendo do tipo de agente de halogenação, este é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar ao composto da fórmula geral [30] ou sal deste. Se desejado, o agente de halogenação pode ser usado como um solvente. Por exemplo, quando oxicloreto de fósforo é usado, este pode ser usado como um solvente e a sua quantidade pode ser de 2,0 a 100 moles e preferivelmente de 2,0 a 30 moles por mol do composto da fórmula [30] ou sal deste.

Como o aditivo que pode ser usado nesta reação de acordo com a necessidade, por exemplo, bases tais como piridina, Ν,Ν-dietilanilina e semelhantes podem ser aludidas. Embora a quantidade do aditivo varie dependendo do tipo de aditivo, este pode ser usado em uma quantidade de 0,1 a 30 moles e preferivelmente de 1,0 a 10 moles por mol do composto da fórmula [30] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente de 0 a 300°C e preferivelmente de 20 a 120°C, por um período de 30 minutos a 48 horas e preferivelmente de uma hora a 24 horas.

O composto da fórmula geral [30] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [31] ou sal deste com um agente de nitração de acordo com o método descrito, por exemplo, em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14 (III), Páginas 1.266 a 1.277 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1978).

• · • · · · ·

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem ácido inorgânicos tais como ácido sulfurico, ácido clorídrico, ácido fosfórico e semelhantes; ácidos carboxílicos alifáticos tais como ácido acético e semelhantes e anidridos ácidos; éteres tais como éter dietílico e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno e semelhantes; água; etc. Estes solventes podem ser usados como uma mistura, se desejado. Como o agente de nitração usado nesta reação, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido nítrico; nitratos de metal alcalino tais como nitrato de potássio e semelhantes; sais de nitrônio tais como tetrafluoroborato de nitrônio, trifluorometanossulfonato de nitrônio e semelhantes; etc. podem ser aludidos. Estes reagentes podem ser usados como uma mistura, se desejado.

Embora a quantidade do agente de nitração usado nesta reação varie dependendo do tipo de agente de nitração, este pode ser usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar ao composto da fórmula geral [31] ou sal deste e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 10 moles e mais preferivelmente de 1,0 a 3,0 moles por mol do composto da fórmula [31] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -60°C e 200°C e preferivelmente de 0 a 100°C, por um período de 10 minutos a 48 horas e preferivelmente de uma hora a 24 horas.

(A-3)

O composto da fórmula geral [25] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [34] ou sal deste com um agente de halogenação na presença ou ausência de um catalisador de acordo com o método descrito, por exemplo, em Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Páginas 1.106 a 1.119 (editado pela Chemical Society Japan (pessoa jurídica associada), 1977).

• 9	•	.*	•	• ·	• ·	•	•	•	*	•
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• «	• • · ·	• · •	• ·· ·	• • ··	• · 9	*	·· •	9 « •	• •

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; cetonas tais como acetona e semelhantes; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O agente de halogenação usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja um agente de halogenação convencional. Os seus exemplos incluem compostos inorgânicos de halogênio tais como cloreto de tionila, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, cloreto de fosforila e semelhantes; haletos de ácido oxálico tais como cloreto de oxalila, brometo de oxalila e semelhantes; etc. O agente de halogenação é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1 a 10 moles por mol do composto da fórmula [34] ou sal deste.

Como o catalisador que pode ser usado nesta reação de acordo com a necessidade, por exemplo, bases orgânicas tais como trietilamina, piridina e semelhantes; ácidos de Lewis tais como cloreto de zinco e semelhantes; iodo; Ν,Ν-dimetilformamida; etc. podem ser aludidos. O catalisador é usado em uma quantidade de 0,001 a 10 moles e preferivelmente de 0,001 a 0,5 moles por mol do composto da fórmula [34] ou sal deste.

(A-4)

O composto da fórmula geral [25] ou sal deste podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula geral [35] ou sal deste com um

• ··· « · · ·· · ·· · * * · ·· · · · · • - · · · · · ·♦ ···· agente de substituição nucleofílica na presença de uma base.

O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, a menos que exerça uma influência adversa na reação. Os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dietílico de dietileno glicol, cellosolve dimetílico e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e semelhantes; etc. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais.

O agente de substituição nucleofílica usado nesta reação não é particularmente limitado, até onde seja um reagente convencionalmente usado em uma substituição nucleofílica de compostos aromáticos de halogênio. Os seus exemplos preferíveis incluem fenóis substituídos tais como hidroquinona, p-metoxifenol e semelhantes; aril mercaptanas tais como tiofenol e semelhantes; etc. O agente de substituição nucleofílica é usado pelo menos em uma quantidade eqüimolar e preferivelmente em uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles por mol do composto da fórmula [35] ou sal deste. A base usada nesta reação não é particularmente limitada até onde seja um reagente convencionalmente usado na substituição nucleofílica de compostos aromáticos de halogênio. Os seus exemplos preferíveis incluem bases orgânicas tais como trietilamina, piridina e semelhantes; e bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e semelhantes. A base é usada em uma quantidade de 0,01 a 30 moles e preferivelmente de 0,5 a 2 moles por mol do composto da fórmula [35] ou sal deste.

Esta reação é realizada usualmente entre -70°C e 200°C e preferivelmente de -20°C a 50°C, por um período de um minuto a 24 horas e preferivelmente de 5 minutos a 6 horas.

[Processo de Produção II-B] • ·

[33] [32] [27]

Λ » 00¼ em que R e R são como definidos acima.

(B-l)

O composto da fórmula geral [27] ou sal deste podem ser obtidos submetendo-se um composto da fórmula geral [32] ou sal deste à mesma reação como mencionado no Processo de Produção II-4-1.

(B-2)

O composto da fórmula geral [32] ou sal deste podem ser obtidos submetendo-se um composto da fórmula geral [33] ou sal deste á mesma reação como mencionado no Processo de Produção II-A-2.

Em seguida, um método para produzir o composto da fórmula geral [23] usando-se um composto da fórmula geral [21] ou sal deste como

22 23 24 em que A’,R ,R,R,R ea linha tracejada são como definidos acima; contanto que um caso em que R²¹ é um grupo carbamoíla ou um grupo carbamoíla substituído com um grupo acila e R²² é um grupo hidroxila seja excluído.

O composto da fórmula geral [23] ou sal deste podem ser produzidos submetendo-se um composto da fórmula geral [21] ou sal deste a uma reação de hidroxilação e/ou uma reação de carbamoilação.

Nesta reação, a hidroxilação pode ser realizada submetendo-se um composto da fórmula [21] ou sal deste a um método por si só bem conhecido tal como reação de redução, substituição, reação de Sandmeyer, • · · · ·

hidrólise e/ou desproteção, etc. mencionada nos Processos de Produção II-41, II-4-2, II-4-3, II-4-4, II-5-1, II-5-1, II-5-3, II-5-4, etc. ou pela combinação destes métodos apropriadamente.

Nesta reação, a carbamoilação pode ser realizada submetendose um composto da fórmula [21] ou sal deste a uma reação por si só bem conhecida tal como a oxidação, redução, substituição, adição, halogenação, desidratação e/ou hidrólise, etc. mencionados nos Processos de Produção II6-1, II-6-2, II-6-3, II-7-1, II-7-2, II-7-3, II-7-4, etc. ou combinando-se estas reações apropriadamente.

Em um caso onde tanto a hidroxilação quanto a carbamoilação são realizadas nestas reações, qualquer uma da hidroxilação e carbamoilação pode ser realizada antes da outra.

Como o sal dos compostos das fórmulas [21] a [35] nos métodos mencionados acima para produzir os compostos intermediários, usualmente sais conhecidos no lugar de grupo básico tais como grupo amino e aqueles no lugar de grupo ácido tais como grupo hidroxila, grupo carboxila e semelhantes podem ser aludidos. Como o sal no lugar de grupo básico, por exemplo, os sais formados com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico e semelhantes; os sais formados com um ácido carboxílico orgânico tal como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético e semelhantes; e os sais formados com um ácido sulfônico tal como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido mesitilenossulfônico, ácido naftalenossulfônico e semelhantes podem ser aludidos. Como o sal no lugar de grupo ácido, por exemplo, sais formados com um metal alcalino tal como sódio, potássio e semelhantes; sais formados com um metal alcalino terroso tal como cálcio, magnésio e semelhantes; sais de amônio; e sais formados com uma base orgânica contendo nitrogênio tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina,

100

N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclo-exilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-P-fenetilamina, 1-efenamina, N,N’dibenziletilenodiamina e semelhantes podem ser aludidos.

Além disso, nos processos de produção descritos acima, sais dos compostos das fórmulas gerais de [21] a [35] podem ser usados no lugar dos compostos das fórmulas de [21] a [35] e como os sais, os mesmos sais como mencionados acima podem ser usados.

Em alguns casos, os compostos das fórmula gerais de [21] a [35] e seus sais podem ter isômeros tais como tautômeros, isômeros óticos, isômeros de posição, etc. e produtos solvatados. Em tais casos, todos estes isômeros e produtos solvatados podem ser usado na presente invenção. Depois do completamento da reação, o composto objeto da reação pode ser usado na etapa seguinte do processo como tal, sem isolação.

Particularmente, no composto da fórmula geral [21] em que R é OH, existem as seguintes formas ceto e enol de tautômeros e estes tautômeros são substancialmente o mesmo composto.

H

Nos processos de produção mencionados acima, os compostos das fórmulas gerais de [21] a [35] ou seus sais podem ter um grupo amino, um grupo carbamoíla, um grupo hidroxila, um grupo mercapto ou um grupo carboxila. Em tais casos, é possível proteger estes grupos com um grupo de proteção convencional antes e depois a reação, para eliminar o grupo de proteção de acordo com o método por si só bem conhecido.

Em seguida, as atividades antivirais e citotóxicas dos derivados de pirazina representados pela fórmula geral [1] da presente invenção ou seus sais serão descritas.

Amostra: Um derivado de pirazina representado pela fórmula geral [1] ou sal deste foi dissolvido em sulfóxido de dimetila para preparar • · · · ·

101 ............

uma solução tendo uma concentração de 10 mg/ml. No momento do uso, a solução foi diluída a uma concentração desejada com um meio de cultura e colocado em uso.

Meio de Cultura: Um E’-MEM adicionado com 10 % de soro fetal bovino foi usado no momento de multiplicar as células de MDCK (originada de rim de cachorro), MA-104 (originada de rim de macaco) e HEp-2 (originada de câncer faríngeo humano) e um teste de citotoxicidade.

Como células hospedeiras do vírus da influenza e no momento de um teste de citotoxicidade, as células MDCK foram usadas. As células MA 104 foram usadas como células hospedeiras de rotavírus e as células HEp-2 foram usadas como células hospedeiras do vírus RS.

Exemplo de Teste 1 ΓAtividade antivírus da influenzal

As células MDCK foram colocadas em placa em uma placa de 6 reservatórios (fabricada pela CORNING) a uma densidade de 5 x 10⁵células/reservatório e cultivadas durante a noite a 35°C sob uma condição de 5 % de dióxido de carbono. Um vírus da influenza (cepa A/PR/8/34) foi diluída a 200 PFU/ml com um meio de cultura isento de soro e fabricado para infectar e absorvido a uma razão de 0,5 ml/reservatório durante uma hora. Depois do completamento da infecção e da absorção, um meio de cultura E’MEM contendo um composto de teste a uma concentração pré determinada junto com 0,6 % de ágar noble, 1 % de albumina de soro bovino e 3 pg/ml de tripsina acetilada foram adicionados. Depois de uma coagulação suficiente, a placa foi virada com o lado de cima para baixo e uma cultura foi continuada durante 3 dias. Depois do completamento da cultura, as células vivas foram tingidas com 1 % de Neutral Red, as células foram fixadas com 10 % de formalina, o meio de ágar foi removido por meio de água corrente e o número de placas foi contado. A taxa inibidora de placa foi expressada em termos da porcentagem com base na amostra de controle não contendo nenhum composto de teste.

102

Os resultados estão apresentados na Tabela 1-2, em que os números dos compostos de teste são os mesmos como aqueles nos Exemplos.

Tabela 1-2

Exemplo N²	Concentração do composto de teste	Taxa inibidora (%)
1-4	adicionado(pg/ml) 100	80
1-8	100	42
1-9	100	31
1-10	100	26
1-12	100	28
1-13	100	39

Além disso, as atividades do antivírus da influenza dos derivados de carbamoíla heterocíclicos contendo nitrogênio representados pela fórmula geral [23] que podem ser derivados dos compostos da presente invenção ou sal dos ditos derivados também foram avaliadas da mesma maneira como no Exemplo de Teste 1. Como o composto de teste, a 6-fluoro3-hidróxi-2-pirazinocarboxamida dissolvida em sulfóxido de dimetila para preparar um meio de 10 mg/ml foi usada, que foi diluída com a solução de cultura a uma concentração pré determinada exatamente antes do uso. Como o resultado, a atividade do antivírus da influenza foi descoberta ser de 100 % em termos da taxa inibidora de placa em uma concentração do composto de , teste de 1 μg/ml, demonstrando a excelência do composto de teste como um 15 agente antiviral.

Exemplo de Teste 2 (Atividade anti-rotavírus)

Células MA-104 foram colocadas em placa em uma placa de 6 reservatórios (fabricada pela CORNING) a uma densidade de 5 X 10⁵células/reservatório e cultivadas durante a noite a 37°C sob uma condição de

5 % de dióxido de carbono. O rotavírus (cepa Ku) ativado com 10 μg/ml de tripsina acetilada durante 30 minutos foi diluída a 140 PFU/ml com uma solução de cultura isenta de soro e fabricada para infectar e absorvida durante uma hora a uma razão de 0,5 ml/reservatório. Depois do completamento da infecção e absorção, o meio de infecção foi removido e um meio de cultura

• · • · • · • ·

103

Ε’ΜΕΜ contendo 30 pg/ml do composto de teste, 5 pg/ml de tripsina e 1,4 % de agarose foi adicionado. As células MA-104 infectadas com o rotavírus foram cultivadas durante 3 dias a 37°C sob uma condição de 5 % de dióxido de carbono, depois que 0,7 % de agarose contendo 0,005 % de Neutral Red foram superpostos e a cultura foi continuada por um adicional de um dia sob as mesmas condições como acima. Depois do completamento da cultura, a placa de teste foi fixada com 3 % de solução de formaldeído, o meio da cultura de teste solidificado com ágar foi removido e depois disso o número de placas foi contado. A taxa inibidora contra o rotavírus foi calculada a partir dos números de placas no grupo tratado com o composto e o grupo não tratado.

Exemplo de Teste 3 [Atividade antivírus RS (vírus sincicial respiratório)!

Células HEp-2 foram dispersadas em uma placa de 6 reservatórios (fabricada pela CORNING) a uma densidade de 5 x 10⁵ células/reservatório e cultivadas durante a noite a 37°C sob uma condição de 5 % de dióxido de carbono. Um vírus RS (cepa A-2) foi diluída a 140 PFU/ml com um meio de cultura isento de soro e fabricada para infectar e absorvida durante uma hora a uma razão de 0,5 ml/cavidade. Depois do completamento da infecção e absorção, o meio de infecção foi removido e um meio de cultura Ε’ΜΕΜ contendo 30 pg/ml de composto de teste, 0,12 % de glutamina, 2 % de soro fetal bovino e 1 % de celulose metílica foi adicionado. As células HEp-2 infectadas com o vírus RS foram cultivadas durante 3 dias a 35°C sob uma condição de 5 % de dióxido de carbono. Depois do completamento da cultura, a placa de teste foi fixada com 3 % de solução de formaldeído e o meio de cultura de teste contendo celulose metílica foi removido. Depois disso, a placa de teste foi tingida com solução a 5 % de Giemza e o número de placas foi contada. A taxa inibidora contra o vírus RS foi calculada a partir dos números de placa no grupo tratado com o composto e no grupo não tratado.

104

Como um resultado, foi verificado que o composto do Exemplo 1-14 apresenta uma atividade antivírus RS.

Exemplo de Teste 4 (Atividade citotóxica)

Um meio de cultura contendo um composto de teste em uma 5 concentração pré determinada foi adicionado a uma placa de 96 reservatórios (fabricada pela CORNING CO.) a um volume de 100 μΐ/reservatório. Subseqüentemente, células MDCK foram preparadas em uma dispersão tendo uma concentração de 2 χ 10⁴ células/ml em um meio de cultura, dispersadas a uma razão de 100 μΐ/buraco e cultivadas durante 3 dias a 37°C sob uma condição de 5 % de dióxido de carbono. No momento de completar a cultura, o número de células vivas foi contado de acordo com o método XTT [por exemplo, CÂNCER RESEARCH, Vol. 48, Páginas 4.827 a 4.833 (1988), etc.].

Como um resultado, todos os compostos listados na Tabela 1-2 apresentaram uma concentração inibidora de desenvolvimento de célula a 50 % (IC₅₀) de 100 μg/ml ou acima.

MELHOR FORMA DE REALIZAÇÃO PARA REALIZAR A

INVENÇÃO

Em seguida, os compostos da presente invenção e os intermediários de produção da presente invenção serão explicados referindose aos Exemplos de Referência e Exemplos. A presente invenção não é de nenhum modo por estes limitada.

Nos Exemplos de Referência e Exemplos apresentados abaixo, as relações de mistura aludidas nos eluentes são todas em termos de “relação em volume”. O veículo para a cromatografia de coluna foi Sílica gel BW127ZH (Fabricado pela Fuji Silysia Chemical Co.); o veículo para a cromatografia de fase reversa foi YMC*GEL ODS-AM 120-S50 (IMC CO., LTD.); e o veículo para a cromatografia de coluna de troca iônica foi Celulose DEAE (fabricada pela Wako Pure Chemical Industries).

• · • · • ·

105 ·· · • · · • · · • ·

A nota usada nos Exemplos de Referência e Exemplos tem o seguinte significado:

DMSO-de: Sulfóxido de dimetila deuterado Exemplo de Referência 1-1

Em 100 ml de ácido sulfurico concentrado foram dissolvidos

17,0 g de 3-amino-6-bromo-2-pirazinocarboxilato de metila. A uma temperatura resfriada por gelo, 10,1 g de nitrito de sódio foram adicionados e agitados durante 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em 920 ml de metanol e aquecida sob refluxo durante 5 horas. Depois de resfriar a mistura de reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo assim obtido foi adicionado a uma mistura de 500 ml de água gelada e 600 ml de clorofórmio e a mistura assim obtida foi separadas em camadas. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Assim, 6,30 g de 6-bromo-3-metóxi-2-pirazinocarboxilato de metila foram obtidos como um produto oleoso amarelo claro.

IV (KBr) cm'¹: 1735 'H-RMN (CDC1₃) δ: 3,97 (3H, s), 4,06 (3H, s), 8,37 (1H, s).

Exemplo de Referência 1-2

Em uma atmosfera de gás nitrogênio, 11,4 g de 6-bromo-3metóxi-2-pirazinocarboxilato de metila foi dissolvido em 227 ml de tolueno e 10,3 g de benzofenonaimina, 0,42 g de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, 0,86 g de (s)-(-)-2,2’-bis(difenilfosfino)-l,l’-binaftila e 6,20 g de terc25 butóxido de sódio foram sucessivamente adicionados. A mistura assim obtida foi agitada a 80°C durante uma hora. Depois de resfriar a mistura de reação, a mesma foi filtrada. O filtrado foi purificado pela cromatografia de coluna [eluente: tolueno:acetato de etila = 20:1]. O produto oleoso assim obtido foi dissolvido em 140 ml de tetraidrofurano, 7 ml de ácido clorídrico 2 mol/litro

106 foi adicionado e a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 15 minutos. Uma mistura de 200 ml de clorofórmio e 50 ml de água foi adicionada à mistura de reação e depois 1 mol/litro de hidróxido de sódio foi adicionado para alcalinizar a mistura e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna [eluente: tolueno:acetato de etila =1:1] para se obter 3,64 g de 6amino-3-metóxi-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto oleoso de cor amarela.

IV (KBr) cm'¹: 1716, 1670 ’Η-RMN (DMSO-d₆) δ: 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,20 (2H, sl), 7,77 (1H, s)

Exemplo de Referência 1-3

Em 70 ml de metanol foram dissolvidos 3,5 g de 6-amino-3metóxi-2-pirazinocarboxilato de metila. Depois da introdução de amônia gasosa na solução para preparar uma solução saturada e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 14 horas. Removendo-se o solvente da mistura de reação sob pressão reduzida, 3,1 g de 6-amino-3-metóxi-220 pirazinocarboxamida foram obtidos como um produto sólido.

IV (KBr) cm’¹: 1684 ’Η-RMN (DMSO-dô) δ: 3,79 (3H, s), 5,87 (2H, sl), 7,30 - 7,75 (3H, m)

Exemplo de Referência 1-4

Em uma atmosfera de gás nitrogênio, 1,50 g de 6-amino-3metóxi-2-pirazinocarboxamida foi dissolvido em 12 ml de solução de piridina em fluoreto de hidrogênio a 70 % a uma temperatura resfriada por gelo. Depois, 0,71 g de nitrito de sódio foi adicionado a -50°C e a mistura assim obtida foi agitada a 10°C durante uma hora. Depois de agitar a mistura de

·· • · • · • ·

107 reação por um adicional de uma hora, uma mistura de 50 ml de água gelada e 100 ml de clorofórmio foi adicionada e a mistura assim obtida foi separada em camadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Assim, 1,29 g de 6-fluoro-3-metóxi-2pirazinocarboxamida foi obtido como um produto sólido.

IV (KBr) cm¹: 1707 ‘H-RMN (DMSO-dô) δ: 3,95 (3H, s), 7,55 - 8,15 (2H, m) , 8,39 (1H, d, J = 8,3 Hz)

Exemplo de Referência 1-5

Em uma atmosfera de gás nitrogênio, 1,51 g de iodeto de sódio foi dissolvido em 22 ml de acetonitrila. Depois de adicionar 1,10 g de cloreto de trimetilsilila, a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 20 minutos. Depois, 0,43 g de 6-fluoro-3-metóxi-2pirazino-carboxamida foi adicionado e a mistura assim obtida foi agitada na mesma temperatura como acima durante 18 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de 10 ml de água e 200 ml de clorofórmio e a mistura assim formada foi separada em camadas. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa a 5 % de tiossulfato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna [eluente: hexano: acetato de etila = 2:1] para se obter 0,06 g de 6-fluoro-3-hidróxi-2-pirazinocarboxamida como um produto sólido de cor branca.

IV (KBr) cm'¹: 1685, 1658 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 5,40 - 7,80 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 12,33 (1H, s)

Exemplo de Referência 1-6

Em 40 ml de dicloroetano foi dissolvido 1,0 g de 6-cloro-3108 ·· « · · oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila. Em uma atmosfera de gás nitrogênio, 1,0 ml de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano e 0,54 ml de clorotrimetilsilano foram sucessivamente adicionados e aquecidos a 90°C durante 2 horas. A mistura foi deixada resfriar e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 30 ml de dicloroetano, 2,68 g de 3-D-ribofuranose-l-acetato-2,3,5-tribenzoato e 1,24 ml de cloreto estânico (IV) foram sucessivamente adicionados e a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi adicionada a 30 ml de água gelada e ajustada para o pH 8 com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e separada em camadas. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia de coluna [eluente: hexano: acetato de etila =

4:1] para se obter 1,76 g de 4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoilóxi)-5[(benzoilóxi)metil]tetraidro-2-furanil}-6-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto oleoso de cor amarela.

IV (puro) cm'¹: 1728 'H-RMN (CDC1₃) δ: 3,94 (3H, s), 4,5 - 4,9 (3H, m), 5,6 - 6,0 (2H, m), 6,3 - 6,5 (1H, m), 7,1 - 8,2 (16H, m)

Exemplo de Referência 1-7

Em 16 ml de metanol foi colocado em suspensão 0,80 g de 4{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoilóxi)-5-[(benzoilóxi)metil]tetraidro-2furanil}-6-cloro-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila. Enquanto se resfria a solução com gelo, 0,73 g de uma solução de metanol a 28 % de metóxido de sódio foi adicionado e a mistura assim obtida foi agitada na mesma temperatura como acima durante uma hora. Depois de agitar a mistura na temperatura ambiente por um adicional de 3 horas, a mistura foi ajustada para o pH 7 com 6 mol/litro de ácido clorídrico e o solvente foi removido sob

· « · « pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna [eluente: clorofórmio:metanol = 10:1] para se obter 0,29 g de 6-cloro-4[(2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-(hidroximetil)tetraidro-2-furanil]-3-oxo-3,4diidro-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto oleoso de cor amarela.

IV (puro) cm'¹: 1728 ’Η-RMN (CDC1₃ + DMSO-de) δ : 3,6 - 5,6 (11H, m), 5,99 (1H, s), 8,67 (1H, s)

Exemplo de Referência 1-8

Em 4,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi dissolvido 0,39 g de

3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila. Em uma atmosfera de gás nitrogênio, 90 mg de hidreto de sódio foram adicionados e agitados na temperatura ambiente durante 2 horas. Depois, uma suspensão de 0,50 g de acetato de 4-[(tritilóxi)metil]-2-ciclopenten-l-ila, 0,62 g de tetrakis-trifenilfosfina paládio e 50 mg de trifenilfosfina em 4 ml de tetraidrofurano foi adicionada e a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante uma hora e depois disso a 60°C durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada resffiar, diluída com 30 ml de acetato de etila e 20 ml de água, ajustada para o pH 4 com 1 mol/litro de ácido clorídrico e separada em camadas. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna [eluente: hexano:acetato de etila =1:1] para se obter 0,23 g de 3oxo-4- {4-[(tritilóxi)metil]-2-ciclopenten-1 -il} -3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto oleoso amarelo claro.

IV (puro) cm'¹: 1735 ^!H-RMN (CDC1₃) δ: 1,2 - 1,6 (2H, m), 2,8 - 3,4 (3H, m), 3,98 (3H, s), 5,6 - 5,8 (1H, m), 5,8 - 6,1 (1H, m), 6,2 - 6,4 (1H, m), 7,0 - 7,6 (17H, m)

110 • · ·· » · · « · • · « * ·»···· · • · ·· · · · • · · · · ;

• · · · ·

Exemplo de Referência 1-9

Em 2,0 ml de solução aquosa a 80 % de ácido acético foi dissolvido 0,20 g de 3-oxo-4-{4-[(tritilóxi)metil]-2-ciclopenten-l-il}-3,4diidro-2-pirazinocarboxilato de metila e a solução assim obtida foi aquecida a 80°C durante uma hora. A mistura de reação foi deixada resfriar e diluída com 10 ml de água, o precipitado depositado foi separado pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna [eluente: acetato de etila] para se obter 77 mg de 4[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-l-il]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto oleoso amarelo claro.

IV (puro) cm’¹: 1738 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 1,4 - 1,7 (1H, m), 2,2 - 3,2 (3H, m), 3,5 3,9 (2H, m), 3,96 (3H, s), 5,6 - 5,8 (1H, m), 5,8 - 6,1 (1H, m), 6,2 - 6,5 (1H,

m), 7,43 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 4,2 Hz)

Exemplo de Referência 1-10

Em 6,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi dissolvido 0,24 g de

3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila. Depois de adicionar 82 mg de éter 18-coroa-6 e 62 mg de hidreto de sódio, a mistura assim obtida foi aquecida a 80°C durante uma hora. Depois, uma solução de 0,30 g de (4aR,7R,8aS)-2-fenilexaidropirano[3,2-d][l,3]-dioxin-7-il-4-metilbenzenosulfonato de metila em 3,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado às gotas e a mistura assim obtida foi aquecida durante 4 horas a 100°C. A mistura de reação foi deixada resfriar, diluída com 50 ml de acetato de etila e 25 ml de água e separada em camadas. Além disso, a camada aquosa foi extraída com três porções de 25 ml de acetato de etila. Todas as camadas orgânicas obtidas foram unidas e lavadas sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secadas em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela

111 ··· * · cromatografia de coluna [eluente: tolueno:acetato de etila = 3:1]. Eter isopropílico e éter dietílico foram adicionados ao produto purificado e o produto sólido foi coletado por filtração. Assim, 84 mg de 4-[(4aR,7S,8aS)-2fenilexaidropirano[3,2-d][l,3]dioxin-7-il]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila foi obtido como um produto sólido de cor branca.

IV (KBr) cm’¹: 1732 ’Η-RMN (DMSO-dé) δ: 1,97 - 2,37 (2H, m), 3,22 - 4,36 (6H,

m), 3,95 (3H, s), 5,4 - 5,6 (1H, m), 5,67 (1H, s), 7,3 - 7,5 (5H, m), 8,35 (1H, d, J = 10 Hz), 8,37 (1H, d, J = 10 Hz)

Exemplo de Referência 1-11

Em 5,7 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi dissolvido 0,38 g de

3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila. Depois de adicionar 0,10 g de hidreto de sódio, a mistura assim obtida foi aquecida a 80°C durante 30 minutos. Depois, 0,19 g de 4-metilbenzenossulfonato de (laS,3aR,7aR,7bS)6-fenilexaidro-l,3,5,7-tetraoxaciclopropa[a]naftaleno foi adicionado e aquecido a 100°C por um adicional de 4,5 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar e diluída com 30 ml de acetato de etila e 20 ml de água e a mistura assim obtida foi separada em camadas. Além disso, a camada aquosa foi extraída com 30 ml de acetato de etila. Todas as camadas orgânicas assim obtidas foram unidas e lavadas sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia de coluna [eluente: tolueno:acetato de etila = 2:1], éter isopropílico e éter dietílico foram adicionados e o produto sólido foi coletado por filtração. Assim, 65 mg de 4-[[(4aR,7R,8S,8aS)-8-hidróxi-2-fenil-hexahidropirano[3,2-d][l,3]dioxin-7-il]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila foram obtidos como um produto sólido de cor amarela.

IV (KBr) cm’¹: 3447, 1740

112

‘H-RMN (CDC1₃) δ : 2,69 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,98 (3H, s), 3,52 - 4,62 (7H, m), 4,6 - 5,0 (1H, m), 5,59 (1H, s), 7,2 - 7,6 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 4,0 Hz)

Exemplo de Referência 1-12

Em 12,2 ml de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano foi colocado em suspensão 1,52 g de 3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila. A suspensão assim obtida foi aquecida sob refluxo durante uma hora. A mistura foi deixada resfriar e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Em uma atmosfera de gás nitrogênio, o resíduo assim obtido foi dissolvido em 30 ml de dicloroetano, 4,98 g de P-D-ribofuranose-l-acetato-2,3,5-tribenzoato e 1,73 ml de cloreto estânico (IV) foram sucessivamente adicionados e a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi diluída com 30 ml de clorofórmio e 30 ml de solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, o precipitado foi separado pela filtração e a camada orgânica foi extraída. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia de coluna [eluente: n-hexano:acetato de etila = 1:1] para se obter 3,4 g de 4{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoilóxi)-5-[(benzoilóxi)metil]tetraidro-2furanil}-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto sólido de cor branca.

IV (KBr) cm'¹: 1728 ’Η-ΚΜΝ (CDC1₃) δ: 3,95 (3H, s), 4,55 - 5,00 (3H, m), 5,75 6,00 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,20 - 8,20 (17H, m)

Exemplo de Referência 1-13

4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoilóxi)-5-[(benzoilóxi)metil]tetraidro-2-furanil}-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila foi tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1-7 para se obter

113

o 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-(hidroximetil)tetraidro-2-furanil]-3-oxo3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila.

IV (KBr) cm’¹: 1740 ‘H-RMN (DMSO-cU) δ: 3,60 - 4,20 (5H, m), 3,83 (3H, s), 5,00 - 5,40 (2H, m), 5,61 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,91 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 4,4Hz)

Exemplo de Referência 1-14

Em 5 ml de acetona foi colocado em suspensão 0,50 g de 4[(2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-(hidroximetil)tetraidro-2-furanil]-3-oxo-3,4diidro-2-pirazinocarboxilato de metila. Depois, 1 ml de ortoformiato de trimetila e 33 mg de ácido p-toluenossulfônico monoidratado foram sucessivamente adicionados, a mistura assim obtida foi aquecida sob refluxo durante uma hora e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificando-se o resíduo pela cromatografia de coluna [eluente: acetato de etila], 0,49 g de 4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetraidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-il]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila foi obtido como um produto sólido de cor branca.

IV (KBr) cm'¹: 1728 'H-RMN (CDC1₃) δ: 1,34 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,10 (1H, sl), 3,65 - 4,25 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,49 (1H, s), 4,92 (2H, s), 5,91 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 4,3 Hz)

Exemplo de Referência 1-15

Em 4 ml de piridina foi dissolvido 0,22 g de 4[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetraidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-il]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila. Depois, 0,17 g de fosfato de dibenzila, 0,40 g de trifenilfosfina e 0,30 ml de azodicarboxilato de diisopropila foram sucessivamente adicionados e agitados na temperatura ambiente durante 15 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificando-se o resíduo pela cromatografia de coluna [eluente: acetato de

114

etila], 0,37 g de 4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[bis(benzilóxi)-fosforil]óxi}metil)2,2-dimetiltetraidrofuro [3,4-d] [ 1,3]dioxol-4-il]-3 -oxo-3,4-diidro-2pirazinocarboxilato de metila foi obtido como um produto sólido de cor laranja.

IV (KBr) cm'¹: 1734 'H-RMN (CDC1₃) δ: 1,31 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,96 (3H, s),

4,10 - 4,30 (2H, m), 4,30 - 4,55 (1H, m), 4,55 - 4,70 (2H, m), 4,90 - 5,15 (4H, m), 5,85 - 5,95 (1H, m), 7,10 - 7,85 (12H, m)

Exemplo de Referência 1-16

Em 33 ml de metanol foi dissolvido 1,1 g de 3-oxo-3,4-diidro2-pirazinocarbonitrila sintetizado de acordo com a descrição de J. Heterocycl. Chem., Vol. 19, Páginas 1.397 a 1.402 (1982). Enquanto se resffia a solução com gelo, cloreto de hidrogênio gasoso foi introduzido até a saturação, depois o que a solução foi agitada na mesma temperatura como acima durante 8 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo assim obtido e dissolvido em 55 ml de uma solução a 7 mol/litro de amônia em metanol a uma temperatura resfriada por gelo e a solução assim obtida foi agitada na mesma temperatura como acima durante 5 minutos. O produto sólido formado foi coletado por filtração para se obter 1,1 g de 3-oxo-3,4diidro-2-pirazinocarboximidamida como um produto sólido de cor amarelo claro.

IV (KBr) cm'¹: 3379, 3000, 1698 ’Η-RMN (DMSO-d₆) δ: 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,33 (1H, sl), 8,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,33 (2H, sl)

Exemplo de Referência 1-17

Em uma mistura de 0,5 ml de etanol e 1,9 ml de éter dietílico foi dissolvido 0,30 g de 6-fluoro-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarbonitrila. Enquanto se resffia a solução com gelo, cloreto de hidrogênio gasoso foi introduzido até a saturação e depois a solução foi agitada durante 5 horas. A

115 ..............

mistura de reação foi misturada com 5,0 ml de éter dietílico, o produto sólido depositado foi coletado por flltração e lavado sucessivamente com 10 ml de éter dietílico, uma mistura consistindo de 2,5 ml de etanol e 2,5 ml de éter dietílico e 5 ml de éter dietílico. Assim, 0,28 g de 6-fluoro-3-oxo-3,4-diidro5 2-pirazinocarboximidoato foi obtido como um produto sólido de cor amarela. IV (KBr) cm'¹: 3041, 1670 ‘H-RMN (DMSO-dé + D₂O) δ : 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,0 Hz), 8,49 (1H, d, J = 8,0 Hz)

Exemplo de Referência 1-18

A uma temperatura resfriada por gelo, amônia gasosa foi introduzida em 2,0 ml de etanol para preparar uma solução saturada e depois 0,10 g de 6-fluoro-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboximidoato e 2,0 ml de etanol foram adicionados. Depois de elevar a temperatura até a temperatura ambiente, a mistura foi deixada repousar durante 17 horas. O produto sólido depositado foi coletado por filtração e lavado com etanol. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: clorofórmio:metanol = 10:1], etanol foi adicionado ao produto purificado e o produto sólido foi coletado por filtração. Assim, 20 mg de 6-fluoro-3-oxo3,4-diidro-2-pirazinocarboximidamida foram obtidos.

IV (KBr) cm'¹: 3445, 3030, 1684 ’Η-RMN (DMSO-d₆ + D₂O) δ: 8,26 (1H, d, J = 8,5 Hz)

Exemplo de Referência 1-19

Em 5,0 ml de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano foi colocado em suspensão 1,0 g de 3-hidróxi-2-pirazinocarboxamida. A suspensão foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos e deixada resfriar e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 5,0 ml de dicloroetano em uma atmosfera de gás nitrogênio, 3,11 g de β-Dribofuranose-l-acetato-2,3,5-tribenzoato e 0,50 ml de cloreto estânico (IV) foram sucessivamente adicionados e a mistura assim obtida foi agitada na

116 temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura de reação foi diluída com 30 ml de acetato de etila e 20 ml de água, o pH foi ajustado para 8 com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, o precipitado foi separado pela filtração e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna [eluente: acetato de etila:metanol = 10:1], depois éter isopropílico foi adicionado e a substância sólida foi coletada pela filtração. Assim, 0,41 g de benzoato de [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-l(2H)-pirazinil]3,4-bis(benzoilóxi)tetraidro-2-furanil]metila foi obtido como um produto sólido de cor branca.

IV (KBr) cm'¹: 1734, 1685

Ή-RMN (CDC1₃) δ: 4,6 - 5,1 (3H, m), 5,8 - 6,2 (3H, m), 6,39 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,2 - 8,2 (17H, m), 8,95 (1H, sl)

Exemplo de Referência 1-20

Em 4 ml de metanol foi dissolvido 0,37 g de benzoato de [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-l(2H)-pirazinil]-3,4-bis(benzoilóxi)tetraidro-2-furanil]metila. Enquanto se resfria a solução com gelo, amônia gasosa foi introduzida até a saturação. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 15 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Metanol foi adicionado ao resíduo e o precipitado foi coletado por filtração para se obter 0,12 g de 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi5-(hidroximetil)tetraidro-2-furanil]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxamida como um produto sólido de cor marrom claro.

IV (KBr) cm¹: 1654

Ή-RMN (DMSO-d^) δ: 3,73 (2H, dd, J = 5,4, 5,4 Hz), 3,8 - 4,2 (3H, m), 5,08 (1H, sl), 5,24 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,61 (1H, sl), 5,92 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,71 (1H, sl), 8,27 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,30 (1H, sl)

117

Exemplo de Referência 1-21

6-Fluoro-3-hidróxi-2-pirazinocarboxamida foi tratada da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1-19 para se obter o benzoato de [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-1 (2H)pirazinil]-3,4-bis(benzoilóxi)-tetraidro-2-furanil]metila.

IV (KBr) cm¹: 1726, 1690 ’Η-RMN (DMSO-d₆) δ: 4,6 - 5,0 (3H, m), 5,9 - 6,1 (2H, m), 6,33 (1H, s), 7,3 - 8,2 (17H, m), 8,53 (1H, sl)

Exemplo de Referência 1-22

Em 2,0 ml de metanol foi dissolvido 0,15 g de benzoato de [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-l(2H)-pirazinil]-3,4bis(benzoilóxi)tetraidro-2-furanil]metila. Depois, 0,14 g de um solução metanólica a 28 % de metóxido de sódio foi adicionado e agitado a uma temperatura resfriada por gelo durante 20 minutos e depois disso na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi acidificada com 0,75 ml de ácido clorídrico 1 mol/litro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Depois de purificar o resíduo pela cromatografia de coluna [eluente: clorofórmio:metanol = 5:1], isopropanol e éter dietílico foram adicionados e o produto sólido foi coletado por filtração para se obter 40 mg de 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-(hidroximetil)-tetraidro-2-furanil]-6fluoro-3 -oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxamida.

IV (KBr) cm'¹: 1686 Exemplo de Referência 1-23

Em 4 ml de metanol foi dissolvido 0,26 g de 6-cloro-4[(2R,3R,4S,5S)-3,4-diidróxi-5-(hidroximetil)tetraidro-2-furanil]-3-oxo-3,4diidro-2-pirazinocarboxilato de metila. Enquanto se resfria a solução com gelo, amônia gasosa foi introduzida até a saturação. A mistura de reação foi agitada a uma temperatura resfriada por gelo durante uma hora e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificando-se o resíduo assim

118 obtido pela cromatografia de coluna [eluente: clorofórmio: metanol = 7:1], 0,06 g de 6-cloro-4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-(hidroximetil)tetraidro-2furanil]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxamida de metila foi obtido como um produto sólido de cor amarelo claro. IV (KBr) cm'¹: 1693

Exemplo 1-3

Em 5,0 ml de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano foi colocado em suspensão 0,62 g de 3-hidróxi-2-pirazinocarboxamida. A suspensão foi aquecida sob refluxo durante uma hora. A mistura de reação foi deixada resffiar, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 2,0 ml de dicloroetano em uma atmosfera de gás nitrogênio, aos quais foi adicionada uma solução na temperatura ambiente, em 3,0 ml de dicloroetano, de uma mistura de acetato de (2R,3S)-5-(acetilóxi)-2[(acetilóxi)metil]tetraidro-3-furanila e de acetato de (3R,4S)-4,6bis(acetilóxi)tetraidro-2H-piran-3-ila preparada alhures de acordo com o procedimento descrito em J. Med. Chem., Vol. 28, N^s 7, Páginas 904 a 910 (1985), junto com 0,32 ml de cloreto de titânio (IV). Depois, adicionando-se adicionalmente a ela 5,0 ml de dicloroetano, a mistura assim obtida foi agitada durante 17 horas. A mistura de reação foi diluída com 100 ml de clorofórmio e 25 ml de solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, o precipitado foi separado pela filtração e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia de coluna [eluente: acetato de etila:metanol =

10:1] para se obter 0,43 g de acetato de {(2R,3S)-3-(acetilóxi)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-l(2H)-pirazinil]tetraidro-2-furanil} metila como um produto oleoso de cor marrom claro.

IV (KBr) cm'¹: 1735, 1685 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 2,07 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,8 - 2,6 (2H, ·· ···

119 • · • · ·» • ·

m), 4,0 - 4,6 (2H, m), 5,0 - 5,4 (2H, m), 6,33 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,64 (1H, sl), 7,76 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4,2 Hz), 9,06 (1H, sl)

Exemplo 1-4

Em 2 ml de metanol foi dissolvido 0,20 g de acetato de {(2R,3S)-3-(acetilóxi)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-l(2H)-pirazinil]tetraidro2-furanil} metila. Enquanto se resfria a solução com gelo, 0,23 g de solução metanólica a 28 % de metóxido de sódio foi adicionado e agitado durante 20 minutos. Depois, 1,2 ml de ácido clorídrico 1 mol/litro foi adicionado à mistura de reação e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia de coluna [eluente: clorofórmio:metanol = 10:1] para se obter 90 mg de 4-[(4S,5R)-4-hidróxi-5 (hidroximetil)tetraidro-2-furanil]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxamida como um produto oleoso amarelo.

IV (KBr) cm'¹: 1684 ^-RMN (DMSO-d₆) δ: 1,8 - 2,2 (2H, m), 3,0 - 4,4 (4H, m), 4,50 - 5,20 (2H, m), 6,13 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,70 (1H, sl), 7,92 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,45 (1H, sl)

Exemplo 1-8

Em 1 ml de metanol foram dissolvidos 75 mg de 4-[4(hidroximetil)-2-ciclopenten-1 -il]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila. Na temperatura ambiente, solução aquosa a 25 % de amônia foi adicionada e agitada durante 13 horas e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. Isopropanol foi adicionado ao resíduo e o produto sólido foi coletado por filtração para se obter 20 mg de 4-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-l-il]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxamida como um produto sólido de cor branca.

IV (KBr) cm¹: 1668 ^!H-RMN (DMSO-de) δ: 1,2 - 3,8 (5H, m), 4,92 (1H, sl), 5,8 6,1 (2H, m), 6,2 - 6,4 (1H, m), 7,4 - 8,1 (3H, m), 8,20 (1H, sl) ·· ···

120 ·· • ·

Exemplo 1-9

Em 5,0 ml de solução aquosa a 80 % de ácido acético foram dissolvidos 80 mg de 4-[(4aR,7S,8aS)-2-fenilexaidropirano[3,2-d][l,3]dioxin-7-il]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila. A solução foi aquecida a 80°C durante 2 horas e depois deixada resinar e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 20 ml de água e lavado com éter dietílico e a água foi separada por destilação da camada aquosa. O resíduo assim obtido foi dissolvido em 4,0 ml de metanol e amônia gasosa foi introduzida até a saturação a uma temperatura resfriada por gelo. Depois de agitar a mistura de reação na temperatura ambiente durante 2 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia de coluna [eluente: clorofórmio:metanol = 10:1] para se obter 24 mg de 4-[(3S,5S,6R)-5-hidróxi-6(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazino15 carboxamida como um produto sólido.

IV (KBr) cm'¹: 3451, 1676 ‘H-RMN (DMSO-dô) δ: 1,45 - 1,85 (1H, m), 2,10 - 2,30 (1H, m), 2,95 - 4,05 (6H, m), 4,47 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,83 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,20 - 5,30 (1H, m), 7,68 (1H, sl), 7,80 (1H, sl), 8,24 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,27 (1H, d, J = 7,0 Hz)

Exemplo 1-10

4-[(4aR,7R,8S,8aS)-8-hidróxi-2-fenilexaidropirano[3,2d][l,3]-dioxan-7-il]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila foi tratado da mesma maneira como no Exemplo 1-9 para se obter a 425 [(3R,4S,5S,6R)-4,5-diidróxi-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-3-oxo3,4-diidro-2-pirazino-carboxamida.

IV (KBr) cm’¹: 3404, 1670 ^!H-RMN (DMSO-d₆) δ: 3,42 - 3,67 (4H, m), 3,95 (1H, dd, J = 3,1, 13 Hz), 3,90 - 3,95 (1H, m), 4,02 (1H, dd, J = 3,7, 13 Hz), 4,56 (1H, t, J =

·· ···

121 • · · • · ·* ·· · · • · · ·· ·

6,1 Hz), 4,68 (1H, q, J = 4,8 Hz), 4,75 (1H, d, J = 6,1 Hz), 5,37 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,66 (1H, sl), 8,21 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,34 (1H, sl)

Exemplo 1-11

4- [(3aR,4R,6R,6aR)-6-( {[bis(benzilóxi)fosforil]óxi} metil)2,2-dimetiltetraidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-il]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila foi tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1-23 para se obter o dibenzil fosfato de {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[3(aminocarbonil)-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-2,2-dimetiltetraidrofuro[3,4d] [1,3] dioxol-4-il} metila.

IV (KBr) cm'¹: 1685, 1654 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 1,35 (3H, s), 1,59 (3H, s), 4,00 - 4,65 (5H, m), 4,80 - 5,40 (4H, m), 5,93 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,15 (1H, sl), 7,10 7,80 (10H, m), 7,59 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,67 (1H, d, J = 4,3 Hz), 9,15 (1H, sl) Exemplo 1-12

Em 3 ml de solução aquosa a 90 % de ácido trifluoroacético foi dissolvido 60 mg de dibenzil fosfato de {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-2,2-dimetiltetraidrofuro[3,4-d][ 1,3]dioxol4-il]metila a uma temperatura resfriada por gelo. Depois de agitar a solução assim obtida na mesma temperatura como acima durante 30 minutos e além disso na temperatura ambiente durante 2 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Éter dietílico foi adicionado ao resíduo assim obtido e o produto sólido foi coletado por filtração e lavado com metanol. Assim, 15 mg de diidrogeno fosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-l(2H)pirazinil]-3,4-diidroxitetraidro-2-furanil}metila foi obtido como um produto sólido de cor vermelho claro.

IV (KBr) cm¹: 1654 ‘H-RMN (DMSO-dô) δ: 2,80 - 4,80 (9H, m), 5,90 - 6,00 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,68 (1H, sl), 7,97 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,30 (1H, sl)

·· ···

122

Exemplo 1-13

Em uma mistura de 2 ml de tetraidrofurano e 1 ml de água foram dissolvidos 100 mg de dibenzil fosfato de {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[3(aminocarbonil)-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-2,2-dimetiltetraidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il]metila. Depois de ajustar o valor do pH para 0,5 com ácido clorídrico 6 mol/litro, a mistura foi deixada repousar na temperatura ambiente durante 2 dias. A substância sólida depositada foi coletada pela filtração e lavada com etanol para se obter 40 mg de dibenzil fosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-l(2H)-pirazinil]-3,4-diidroxitetraidro-2-furanil} metila como um produto sólido.

IV (KBr) cm’¹: 1676, 1660 ’Η-RMN (DMSO-d₆) δ: 3,70 - 4,60 (5H, m), 5,04 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,30 - 5,45 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,85 - 6,00 (1H, m),

7,10 - 7,60 (11H, m), 7,76 (1H, sl), 7,78 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,30 (1H, sl) Exemplo 1-14

Em 2,0 ml de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano foram colocados em suspensão 0,20 g de 3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboximidamida e 10 mg de sulfato de amônio. Sob um fluxo de gás hidrogênio, a suspensão foi aquecida sob refluxo durante 10 minutos. Depois de adicionar 9,0 mg de sulfato de amônio, a mistura foi aquecida sob refluxo por um adicional de 2 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi dissolvido em 4,0 ml de acetonitrila, 0,46 g de P-D-ribofuranose-l,2,3,5-tetraacetato e 0,34 ml de cloreto estânico (IV) foram sucessivamente adicionados e a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. Depois, 10 μΐ de ácido trifluoroacético e 1,0 ml de água foram adicionados à mistura de reação e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Além disso, a mesma reação como acima foi repetida usando-se 0,05 g de 3-oxo-3,4-diidro-2pirazinocarboximidamida. A mistura de reação assim obtida foi unida com a • 9

123 da mistura de reação obtida acima e o produto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel de fase reversa [eluente: acetonitrila:água = 1:4] para se obter 0,34 g de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4(acetilóxi)-2-[(acetilóxi)metil]-5-[3-[amino(imino)metil]-2-oxo-l(2H)5 pirazinil]tetraidro-3-furanila como um produto sólido de cor amarelo claro.

IV (KBr) cm¹: 3392, 1750, 1685 ’Η-RMN (CDC1₃) δ : 2,11 (3H, s), 2,16 (6H, s), 4,4 - 4,7 (3H, m), 5,31 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,5 - 5,6 (1H, m), 6,22 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,8 8,0 (1H, m), 8,1 - 8,3 (1H, m), 8,67 (1H, sl), 10,45 (2H, sl)

Exemplo 1-15

A 5,0 ml de solução aquosa a 25 % de amônia foi adicionado 0,10 g de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetilóxi)-2-[(acetilóxi)metil]-5-[3[amino(imino)metil]-2-oxo-l(2H)-pirazinil]tetraidro-3-furanila a uma temperatura resfriada por gelo e a mistura assim formada foi agitada na mesma temperatura como acima durante 2 horas. Depois de adicionar 4,9 ml de ácido acético à mistura de reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Além disso, a mesma reação como acima foi repetida usando-se 20 mg de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetilóxi)-2-[(acetilóxi)metil]-5-[3[amino(imino)metil]-2-oxo-l(2H)-pirazinil]tetraidro-3-furanila e a mistura de reação assim obtida foi unida com a mistura de reação obtida acima. A mistura unida foi purificada pela cromatografia em coluna de sílica gel de fase reversa [eluente: água]. Ao produto sólido assim obtido foi adicionado 5,0 ml de ácido clorídrico a 1 mol/litro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Além disso, 5,0 ml de ácido clorídrico 1 mol/litro foram adicionados e o solvente foi removido sob pressão reduzida, etanol foi adicionado ao resíduo assim obtido e o produto sólido foi coletado por filtração para se obter 30 mg de cloridreto de 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi5-(hidroximetil)tetraidro-2-furanil]-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboximidamida como um produto sólido de cor amarelo claro.

« · · · ·

124

IV (KBr) cm'¹: 3374, 3281, 1690 ’Η-RMN (DMSO-cU) δ: 3,7 - 3,9 (2H, m), 3,9 - 4,2 (3H, m),

5,1 - 5,3 (1H, m), 5,3 - 5,6 (1H, m), 5,6 - 5,8 (1H, m), 5,90 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,76 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,44 (3H, sl)

Exemplo 1-16

Em 2,0 ml de fosfato de trimetila foi colocado em suspensão 0,11 g de 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-diidróxi-5-(hidroximetil)tetraidro-2-furanil]3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxamida. A uma temperatura resfriada por gelo, 0,11 ml de oxicloreto de fósforo foi adicionado e agitado na mesma temperatura como acima durante 2 horas. Depois, uma solução de 1,2 ml de tributilamina e 0,56 g de fosfato de tributilamônio em 6,0 ml de dimetilformamida foi adicionado à mistura de reação e agitado na mesma temperatura como acima durante uma hora. Depois, uma solução a 0,1 mol/L de hidrogeno carbonato de trietilamônio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi deixada repousar na temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia de coluna de troca iônica [eluente: solução a 0,07 mol/L de hidrogeno carbonato de trietilamônio] para se obter uma fração contendo o sal de trietilamina de difosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3(aminocarbonil)-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-3,4-diidroxi-tetraidro-2furanil} metila e uma fração contendo um sal de trietilamina de diidrogeno trifosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-l(2H)pirazinil]-3,4-diidroxitetraidro-2-furanil}-metila, dos quais 143 mg de um produto sólido e 113 mg de um produto sólido foram obtidos, respectivamente. Dos 143 mg de sal de trietilamina de diidrogeno difosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3(aminocarbonil)-2-oxo-l(2H)-pirazinil]-3,4-diidroxitetraidro-2-furanil}metila, uma porção de 110 mg foi retirada e dissolvida em 3,0 ml de metanol, aos quais foi adicionada uma solução de 0,28 g de perclorato de sódio em 7,5 ml de acetona. O produto sólido foi coletado por

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centrifugação e lavado com acetona para se obter 64 mg de sal sódico de diidrogeno difosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-l(2H)pirazinil]-3,4-diidroxitetraidro-2-furanil}metila como um produto sólido de cor branca.

IV (KBr) cm'¹: 3418, 1682, 1236, 983, 905 ’Η-RMN (D₂O) δ: 4,2 - 4,5 (5H, m), 6,12 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,35 (1H, d, J = 3,7 Hz)

Exemplo 1-17

Dos 113 mg de sal de trietilamina de trifosfato de {(2R,3 S ,4R, 5 R)-5 - [3 -(aminocarbonil)-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-3,4-diidroxitetraidro-2-furanil} metila obtidos no Exemplo 1-16, uma porção de 46 mg foi retirada e dissolvida em 1,0 ml de metanol, aos quais foi adicionado uma solução de 92 mg de perclorato de sódio em 5,0 ml de acetona. O produto sólido foi coletado por centrifugação e lavado com acetona para se obter 21 mg de um sal sódico de trifosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2oxo-1 (2H)-pirazinil]-3,4-diidroxitetraidro-2 furanil]metila.

IV (KBr) cm'¹: 3436, 1692, 1284, 1103, 997 ’Η-RMN (D₂O) δ: 4,2 - 4,5 (5H, m), 6,14 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,36 (1H, d, J = 3,0 Hz)

Exemplo 1-18

Sob um fluxo de gás hidrogênio, 5,3 g de 6-fluoro-3-hidróxi2-pirazinocarboxamida foram colocados em suspensão em 53 ml de acetonitrila. Depois, 8,4 ml de N,O-bis(trimetilsilil)acetamida foram adicionados a uma temperatura resfriada por gelo e a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 hora. Enquanto se resfria a mistura de reação com gelo, uma solução de 9,4 g de acetato de (2R,3R,4R)4,5-bis(acetilóxi)-2-(hidroximetil)-tetraidro-3-furanila preparada alhures de acordo com o procedimento mencionado em Carbohydr. Res., Vol. 203, N° 9, Páginas 324 a 329 (1990) em 53 ml de acetonitrila e 7,2 ml de cloreto

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estânico (IV) foram sucessivamente adicionados à mistura de reação e a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de 100 ml de acetato de etila e 300 ml de solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com 700 ml de acetato de etila. Todas as camadas orgânicas foram unidas e secadas em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 200 ml de metanol, 100 ml de solução aquosa a 80 % de ácido acético foram adicionados e a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: clorofórmio:metanol = 40:1], clorofórmio e éter isopropílico foram adicionados e o produto sólido foi coletado por filtração para se obter 9,3 g de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetilóxi)-2-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2oxo-l(2H)-pirazinil]-5-(hidroximetil)tetraidro-3-furanila como um produto sólido de cor amarelo claro.

IV (KBr) cm’¹: 3411, 1752, 1686 ’Η-RMN (DMSO-d₆) δ: 2,04 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,64 (1H, ddd, J = 2,5, 5,0, 13 Hz), 3,86 (1H, ddd, J = 2,5, 5,0, 13 Hz), 4,29 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,35 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,49 (1H, dd, J = 3,0, 5,0 Hz), 5,65 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,11 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,96 (1H, sl), 8,42 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,49 (1H, sl)

Exemplo 1-19

Sob um fluxo de gás hidrogênio, 1,5 g de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetilóxi)-2-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-l(2H)pirazinil]-5-(hidroximetil)tetraidro-3-furanila e 0,84 g de ΙΗ-tetrazol foram dissolvidos em 30 ml de acetonitrila. Enquanto se resfria a solução com gelo, uma solução de 1,4 ml de dialil diisopropiI fosforamidita em 20 ml de acetonitrila foi adicionado e agitado durante 20 minutos. Depois, uma

127 solução de 1,4 g de ácido m-cloroperbenzóico em 10 ml de acetonitrila foi adicionada à mistura de reação e agitadas durante 10 minutos. Depois, 60 ml de acetato de etila foi adicionado na mistura de reação, a mistura de reação assim obtida foi vertida em 60 ml de água, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com 90 ml de acetato de etila. Todas as camadas orgânicas foram unidas, 30 ml de água foram adicionados, o pH foi ajustado para 8 com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a camada aquosa foi rejeitada. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: clorofórmio:metanol = 40:1] para se obter 1,3 g de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetilóxi)-2-[3(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-l(2H)-pirazinil]-5-({[bis(alilóxi)fosforil]óxi}metil)tetraidro-3-furanila como um produto sólido de cor amarela.

IV (KBr) cm'¹: 3403, 1753, 1694, 1244, 1024 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 2,11 (3H, s), 2,15 (3H, s), 4,32 - 4,35 (1H, m), 4,47 - 4,52 (2H, m), 4,58 - 4,64 (4H, m), 5,27 (2H, dt, J = 1 ,0, 10,5 Hz), 5,37 - 5,44 (4H, m), 5,90 - 6,00 (2H, m), 6,28 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,32 (1H, sl), 7,99 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,02 (1H, sl)

Exemplo 1-20

Em 4,0 ml de metanol foi dissolvido 0,23 g de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetilóxi)-2-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-l(2H)pirazinil]-5-( {[bis(alilóxi)-fosforil]óxi}metil)tetraidro-3-furanila. Enquanto se resffia a solução com gelo, 0,17 g de solução metanólica a 28 % de metóxido de sódio foi adicionado e agitado durante 5 minutos. Depois, 0,15 ml de ácido acético foi adicionado e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Por outro lado, 1,0 g de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetilóxi)-2[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-l(2H)-pirazinil]-5-({[bis(alilóxi)fosforil]óxi}metil)tetraidro-3-furanila foi reagido da mesma maneira como acima.

128

Ambas as misturas de reação foram unidas e purificadas pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: clorofórmio:metanol = 40:1]. Assim, 0,35 g de dialil fosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxol(2H)-pirazinil]-3,4-diidroxitetraidro-2-furanil} metila foi obtido como um produto sólido de cor amarela.

IVCKBrjcm'¹: 3417, 1684, 1264, 1025, 1000 ^-RMN (DMSO-de, D₂O) δ: 3,1 - 4,7 (10H, m), 5,1 - 5,5 (4H, m), 5,7 - 6,2 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 6,0 Hz)

Exemplo 1-21

Em uma mistura de 8,2 ml de metanol e 8,2 ml de tetraidrofurano foi dissolvido 0,82 g de dialil fosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-l(2H)-pirazinil]-3,4-diidroxitetraidro2furanil}metila sob um fluxo de gás hidrogênio. Depois de adicionar 0,11 g de tetrakis-trifenilfosfina paládio (0) e 0,28 g de trifenilfosfina sucessivamente, a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. Enquanto se resfria a mistura de reação com gelo, uma solução de 0,68 ml de ácido fórmico em 1,9 ml de tetraidrofurano e uma solução de 0,25 ml de n-butilamina em 8,2 ml de tetraidrofurano foram sucessivamente adicionadas. A mistura assim obtida foi agitada entre 30 e

35°C durante uma hora e depois entre 40 e 45°C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com 10 ml de água e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa assim obtida foi lavada com 20 ml de clorofórmio e as lavagens foram extraídas com 30 ml de água. Todas as camadas aquosas foram unidas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel de fase reversa [eluente: água]. Assim, 0,29 g do sal de nbutilamina do diidrogeno fosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5fluoro-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-3,4-diidroxitetraidro-2-furanil}metila foi obtido como um produto sólido de cor amarela.

• · ·

129 ...........

IV (KBr) cm'¹: 3382, 1685, 1183, 1110 ‘H-RMN (DMSO-dg) δ: 0,75 - 0,90 (3H, m), 1,25 - 1,40 (2H, m), 1,45 - 1,70 (2H, m), 2,70 - 2,80 (2H, m), 3,3 - 4,7 (9H, m), 5,33 (1H, d, J = 10 Hz), 5,42 (1H, d, J = 17 Hz), 5,90 (2H, sl), 7,95 (1H, sl), 8,34 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,63 (1H, sl)

Exemplo 1-22

Em uma mistura de 4,2 ml de acetonitrila e 8,4 ml de Ν,Νdimetilformamida foi colocado em suspensão 0,21 g do sal de n-butilamina do diidrogeno fosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2oxo-l(2H)-pirazinil]-3,4-diidroxitetraidro-2-furanil} metila. Depois, 0,15 g de Ν,Ν-carbonildiimidazol foi adicionado e agitado na temperatura ambiente durante 2 horas. Depois, 19 μΐ de metanol foram adicionados à mistura de reação e agitados durante 30 minutos. Depois, uma solução de 0,86 g de pirofosfato de tri-n-butilamônio em 2,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionada e agitada por um adicional de 14 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia de coluna de troca iônica [eluente: solução a 0,10 moles/litro de hidrogeno carbonato de trietilamônio] e pela cromatografia de coluna de fase reversa [eluente: água], sucessivamente. Ao produto sólido assim obtido foram adicionados 0,90 ml de metanol e uma solução de 0,17 g de perclorato de sódio em 4,5 ml de acetona, sucessivamente. O precipitado foi coletado por centrifugação e depois lavado com acetona para se obter 60 mg de sal sódico de trifosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxol(2H)-pirazinil]-3,4-diidroxitetraidro-2-furanil]metila como um produto sólido de cor amarelo claro.

IV (KBr) cm’¹: 3422, 1686, 1252, 1108 ^-RMN (D₂O) δ: 4,3 - 4,5 (5H, m), 6,09 (1H, s), 8,41 (1H, d,

J = 5,lHz)

Exemplo 1-23

130

Benzoato de (2R,3R,4R)-5-(acetilóxi)-2-[(benzoilóxi)metil]-4fluorotetraidro-3-furanila preparado de acordo com a WO 93/10137 foi tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1-19 para se obter o 4-2-[(benzoilóxi)-metil]-4-fluorotetraidro-3-furanil benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-l(2H)-pirazinil].

IV (KBr) cm'¹: 3422, 1718, 1685 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 4,1 - 6,2 (6H, m), 7,3 - 8,2 (12H, m), 8,1 -8,3(1H, m), 8,8-9,1 (2H, m)

Exemplo 1-24

O 4-2-[(benzoilóxi)metil]-4-fluorotetraidro-3-furanil benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-l(2H)-pirazinil] foi tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1-22 para se obter a 4[(2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidróxi-5-(hidroximetil)tetraidro-2-furanil]-3oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxamida.

IV (KBr) cm¹: 3376, 1684, 1654 ’Η-ΚΜΝ (CDC1₃, CD3OD) δ: 3,7 - 4,4 (4H, m), 4,96 (1H, dd,

J = 4,0, 52 Hz), 6,22 (1H, d, J = 16 Hz), 7,76 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 4,0 Hz)

Exemplo de Referência II-1

Em uma mistura de 14 ml de ácido clorídrico 12 mol/litro e 14 ml de tetraidrofurano foram colocados em suspensão 8,0 g de 3-amino-6cloro-2-pirazinocarboxilato de metila. Depois de adicionar 5,9 g de nitrito de sódio entre 5 e 12°C, a mistura assim obtida foi agitada a uma temperatura resfriada por gelo durante 50 minutos. Depois, 8,4 g de cloreto cuproso colocado em suspensão em ácido clorídrico 6 mol/litro foi adicionado e agitado na mesma temperatura como acima durante 10 minutos. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de 100 ml de acetato de etila e 100 ml de água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada sucessivamente com 50 ml de água e 50 ml de solução aquosa • ·

131 saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 6:1] para se obter 6,0 g de 3,6-dicloro-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto oleoso incolor.

IV (puro) cm'¹: 1747 'H-RMN (CDC1₃) δ: 4,04 (3H, s), 8,54 (1H, s)

Exemplo de Referência II-2

Em 10 ml de metanol foram dissolvidos 2,0 g de 3,6-dicloro10 2-pirazinocarboxilato de metila. Depois, 10,2 ml de solução aquosa a 1 mol/litro de hidróxido de sódio foram adicionados a uma temperatura resfriada por gelo e agitados na temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de 200 ml de acetato de etila e 200 ml de água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com 50 ml de água e 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi lavado com hexano para se obter 1,6 g de ácido 3,6-dicloro-2-pirazinocarboxílico como um produto sólido de cor branca.

IV (KBr) cm'¹: 1718 *H-RMN (DMSO-dô) δ: 2,50 (1H, s), 8,84 (1H, s).

Exemplo de Referência II-3

Em 1,2 litro de ácido sulfurico a 97 % foram adicionados e dissolvidos 208,0 g de 3-hidróxi-2-pirazinocarboxamida, enquanto se mantém a solução entre 10 e 25°C resfriando-a com gelo. À solução assim obtida foram adicionados 185,0 g de nitrato de potássio entre 30 e 35°C e a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 15 horas e depois a 40°C durante 2 horas. Depois de resfriar a mistura de reação a 20°C, a mesma foi vertida em 6 litros de água gelada e agitados na temperatura

132 ambiente durante uma hora e a substância depositada foi coletada pela filtração e lavada com duas porções de 500 ml de água. O produto sólido assim obtido foi colocado em suspensão em 1 litro de água, o pH foi ajustado para 1,5 com solução aquosa a 5 mol/litro de hidróxido de sódio e depois a substância sólida foi coletada pela filtração. O sólido foi lavado sucessivamente com 500 ml de água e 500 ml de acetona para se obter 180,0 g de 3-hidróxi-6-nitro-2pirazinocarboxamida como um produto sólido.

IV (KBr) cm’¹: 1707, 1685, 1654

Ή-RMN (DMSO-dô) δ: 5,60 (1H, sl), 8,10 (1H, sl), 8,35 (1H, sl), 8,96 (1H, s)

Exemplo de Referência II-4

A 400 ml de oxicloreto de fósforo foi adicionado 88,7 g de 3hidróxi-6-nitro-2-pirazinocarboxamida entre 55 a 60°C. Depois de reagir a mistura na mesma temperatura como acima durante 15 minutos, 150 ml de piridina foram adicionados às gotas a ela entre 40 e 60°C. A mistura de reação foi agitada primeiro a 60°C durante uma hora, depois a 80°C durante uma hora e finalmente a 100°C durante 4 horas, misturada com 600 ml de tolueno e depois retomada até a temperatura ambiente. Depois de separar pela filtração o precipitado depositado, o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. Ao resíduo assim obtido foram adicionados 500 ml de tolueno e 1 litro de água sucessivamente. A mistura assim obtida foi agitada a 40°C durante 30 minutos e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada primeiro com duas porções de 500 ml de água e depois com um 200 ml de porção de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel [eluente: n-hexano:tolueno =1:1] para se obter 64,5 g de 3,6-dicloro-2pirazinocarbonitrila como um produto sólido.

IV (KBr) cm'¹: 2236, 2252

• · ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 8,60 (1H, s)

Exemplo de Referência II-5

Em 1,19 litro de água foram dissolvidos 80,0 g de 3-hidróxi-6nitro-2-pirazinocarboxamida e 47,5 g de hidróxido de sódio. Depois de aquecer sob refluxo durante 1,5 horas, 400 ml de etanol foram adicionados a 40 °C e agitados durante 30 minutos e depois 400 ml de etanol foi adicionado a 30°C e agitados durante 30 minutos. Depois de adicionar 400 ml de etanol adicionalmente a 20°C, a mistura foi resfriada a 10°C e a substância depositada foi coletada pela filtração. A substância coletada foi lavada com 160 ml de etanol e secada a 40°C durante 15 horas para se obter 78,8 g de um produto sólido. O produto sólido (78,5 g) foi colocado em suspensão em 1,5 litro de metanol, aos quais gás de cloreto de hidrogênio seco foi introduzido durante uma hora até a saturação. A mistura foi aquecida sob refluxo durante uma hora e resfriada, o sal depositado foi separado pela filtração e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida, etanol (500 ml) foi adicionado ao resíduo e concentrado até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com 250 ml de álcool isopropílico para se obter 48,8 g de

6-nitro-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto sólido.

IV (KBr) cm’¹: 1736 ’Η-RMN (CDCh) δ: 2,45 (1H, sl), 3,87 (3H, s), 8,98 (1H, s) Exemplo de Referência II-6

Em 2,0 litros de dioxano foi colocado em suspensão 48,7 g de

6-nitro-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila, aos quais foram sucessivamente adicionados 42,4 ml de N-etildiisopropilamina e 9,9 ml de metanol. Depois, 122 ml de uma solução a 2,0 mol/litro de trimetilsilildiazometano em hexano foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura assim obtida foi agitada na mesma temperatura como acima durante 15 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Depois, 500 ml de acetato de

• · ·

134

etila e 250 ml de água foram adicionados ao resíduo obtido acima, o pH foi ajustado para 1,5 com ácido clorídrico a 6 mol/litro e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa remanescente foi extraída com duas porções de 200 ml de acetato de etila. Todas as camadas orgânicas foram unidas, lavadas sucessivamente com 200 ml de água e 200 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 2:1] para se obter 24,3 g de 3-metóxi-6-nitro-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto sólido.

IV (KBr) cm'¹: 1729 ^7 ’Η-RMN (DMSO-de) δ: 4,03 (3H, s), 4,22 (3H, s), 9,25 (1H, s) í V Exemplo de Referência II-7

Na temperatura ambiente e sob uma pressão de 1 atmosfera, gás hidrogênio foi introduzido em uma mistura de 24,3 g de 3-metóxi-6nitro-2pirazinocarboxilato de metila, 480 ml de ácido acético e 1,2 g de carbonato de paládio-cálcio envenenado com chumbo até a mistura mostrar não absorver mais nenhum hidrogênio. Depois de separar pela filtração a substância insolúvel da mistura de reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto sólido assim obtido foi lavado com acetato de etila e éter dietílico. Assim, 15,0 g de 6-amino-3-metóxi-2pirazinocarboxilato de metila foram obtidos como um produto sólido. Além disso, o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida para se obter um produto sólido e o produto sólido foi lavado com acetato de etila para se obter 2,3 g de 6-amino-3-metóxi-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto sólido.

IV (KBr) cm'¹: 1717

Ή-RMN (CDC1₃) δ: 3,97 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,38 (2H, sl),

7,79 (1H, s)

135

Exemplo de Referência II-8

Em 80 ml de tetraidrofurano foram dissolvidos 4,0 g de 3amino-6-bromo-2-pirazinocarbonitrila sintetizados de acordo com o procedimento mencionados na Patente USA N^s 3341540. Enquanto se resfria a solução com gelo, 1,2 g de hidreto de sódio a 60 % e 2,8 ml de cloreto de benzoíla foram sucessivamente adicionados e mais 0,8 g de hidreto de sódio a 60 % foi adicionado. A mistura assim obtida foi agitada a uma temperatura resfriada por gelo durante uma hora e depois disso na temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois, 0,4 g de hidreto de sódio a 60 % foi adicionado adicionalmente e a mistura assim formada foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois de resfriar a mistura de reação com gelo, a mistura foi vertida em uma mistura líquida consistindo de 50 ml de acetato de etila e 100 ml de água e o pH foi ajustado para 5 com ácido clorídrico 6 mol/litro. A substância depositada foi coletada pela filtração e o resíduo assim obtido foi dissolvido em uma mistura de 50 ml de acetato de etila e 100 ml de tetraidrofurano, tratado com carvão vegetal ativo e filtrado, depois que o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi lavado com éter diisopropílico para se obter 1,7 g de N-(5-bromo3-ciano-2-pirazinil)-benzamida como um produto sólido de cor amarelo claro. Além disso, a camada orgânica foi separada do filtrado obtido acima e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, tratada com carvão vegetal ativo e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi lavado com éter diisopropílico para se obter 2,9 g de

N-(5-bromo-3-ciano-2-pirazinil)-benzamida como um produto sólido de cor amarela.

IV (KBr) cm’¹: 2238, 1667 'H-RMN (CDC1₃) δ: 7,41 - 7,64 (3H, m), 8,04 - 8,15 (2H, m), 8,76 (1H, s), 11,31 (1H, sl) • ·

136 • ·

Exemplo de Referência ΙΙ-9

Em 10 ml de tetraidrofurano foi dissolvido 0,50 g de 3-amino6-bromo-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 0,15 g de hidreto de sódio a 60 %, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 15 minutos. Depois, 0,7 ml de bicarbonato de di-t-butila e 0,10 g de hidreto de sódio a 60 % foram sucessivamente adicionados e a mistura assim formada foi agitada na temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi adicionada a um mistura líquida consistindo de 30 ml de acetato de etila e | 60 ml de água, o pH foi ajustado para 5 com ácido clorídrico 2 mol/litro e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 5:1] para se obter 0,30 g de 5-bromo-315 ciano-2-pirazinilcarbamato de t-butila como um produto sólido de cor branca. IV (KBr) cm’¹: 2239, 1708 ^-RMN (CDC1₃ + DMSO-dô) δ : 1,57 (9H, s), 7,41 (1H, sl),

8,62 (1H, s)

Exemplo de Referência II-10

Em 10 ml de dimetilformamida foi dissolvido 1,0 g de 3,6dicloro-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 0,7 g de hidroquinona e 1,74 g de carbonato de potássio, a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de 10 ml de acetato de etila e 30 ml de água, o pH foi ajustado para 7 com ácido clorídrico 2 mol/litro e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila =

137

3:1] para se obter 1,0 g de 6-cloro-3-(4-hidroxifenóxi)-2-pirazinocarbonitrila como um produto sólido de cor amarela.

IV (KBr) cm¹: 3384, 2250 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 6,82 - 7,05 (4H, m), 8,27 (1H, s), 8,88 (1H, s)

Exemplo de Referência II-11

Em 15 ml de dimetilformamida foi dissolvido 1,5 g de 3,6dicloro-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 1,2 g de 4-metoxifenol e 1,8 g de carbonato de potássio, a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma mistura de 20 ml de acetato de etila e 60 ml de água foi adicionada à mistura de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 5:1] para se obter 2,1 g de 6-cloro-3-(4metoxifenóxi)-2-pirazinocarbonitrila como um produto sólido de cor amarela.

IV (KBr) cm’¹: 2236 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 3,83 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz),

7,11 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,26 (1H, s)

Exemplo de Referência 11-12

Em 25 ml de dimetilformamida foram dissolvidos 2,5 g de

3,6-dicloro-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 3,2 g de 4(benzilóxi)-fenol e 3,0 g de carbonato de potássio, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante uma hora. Uma mistura de 25 ml de acetato de etila e 100 ml de água foi adicionada à mistura de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de r

magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Eter • ·

138 • · · ·· · · • · ·· • · · • ·· ·· • <

diisopropílico foi adicionado ao resíduo, a substância insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo assim obtido foi lavado com n-hexano para se obter 3,84 g de 3-[(4-(benzilóxi)fenóxi)]-6-cloro-2pirazinocarbonitrila como um produto sólido de cor marrom claro.

IV (KBr) cm'¹: 2238 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 5,12 (2H, s), 7,03 - 7,48 (9H, m), 8,65 (1H, s)

Exemplo de Referência 11-13

Em 8 ml de dimetilformamida foi dissolvido 0,4 g de 6-cloro3-(4-hidroxifenóxi)-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 0,5 ml de iodometano e 0,89 g de carbonato de potássio, a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de 10 ml de acetato de etila e 30 ml de água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Assim, 0,43 g de 6-cloro-3-(4-metoxifenóxi)-2-pirazinocarbonitrila foi obtido como um produto sólido de cor amarelo-marrom.

IV (KBr) cm'¹: 2236 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 3,83 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz),

7,11 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,26 (1H, s)

Exemplo de Referência 11-14

Em 5 ml de dimetilformamida dimetil acetal foi dissolvido 1,0 g de 3-amino-6-bromo-2-pirazinocarbonitrila. A solução foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi retomada até a temperatura ambiente e uma mistura de 5 ml de n-hexano e 5 ml de éter diisopropílico foi adicionada e agitada na temperatura ambiente durante 10 minutos. O precipitado depositado foi coletado por filtração e lavado com uma mistura de 5 ml de n-hexano e 5 ml de éter diisopropílico para se obter 1,0 g de Ν’-

139

(5-bromo-3-ciano-2-pirazinil)-N,N-dimetiliminoformarnida como um produto sólido de cor amarelo-marrom.

IV (KBr) cm’¹: 2234 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 3,21 (6H, s), 8,32 (1H, s), 8,60 (1H, s)

Exemplo de Referência II-15

Em 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foram dissolvidos 10,0 g de 3,6-dicloro-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 6,49 ml de tiofenol e 11,91 g de carbonato de potássio sucessivamente, a mistura assim obtida foi agitada a 40°C durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de 100 ml de acetato de etila e 100 ml de água e o pH foi ajustado para 2 com ácido clorídrico 6 mol/litro. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: tolueno:n-hexano = 1:3] para se obter 3,80 g de 6-cloro-3-(fenilsulfanil)-2-pirazinocarbonitrila como um produto oleoso de cor amarelo claro.

IV (puro) cm'¹: 2238 ’Η-RMN (CDCb) δ: 7,00 - 7,70 (5H, m), 8,39 (1H, s)

Exemplo II-1 (a) Em 20 ml de acetonitrila foram dissolvidos 2,0 g de 3,6dicloro-2-pirazinocarboxilato de metila. Depois da adição de 2,8 g de fluoreto de potássio e 0,51 g de éter 18-coroa-6, a mistura assim obtida foi aquecida sob refluxo durante 9,5 horas em uma atmosfera de gás nitrogênio. Depois de resfríar, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 15:1] para se obter 1,1 g de 3,6-difluoro-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto oleoso incolor.

IV (puro) cm'¹: 1743

140

’Η-RMN (CDC1₃) δ: 4,05 (3H, s), 8,28 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,4 Hz) (b) Em 2,0 ml de cloreto de metileno foi colocado em suspensão 0,2 g de ácido 3,6-dicloro-2-pirazinocarboxílico. Depois, 0,001 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida e 0,14 ml de cloreto de oxalila foram sucessivamente adicionados a uma temperatura resfriada com gelo e a mistura assim formada foi agitada na temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e depois dissolvida em 3,0 ml de acetonitrila. Depois, 0,3 g de fluoreto de potássio e 0,056 g de éster 18-coroa-6 foram adicionados e a mistura assim formada foi agitada a 60°C durante 2,5 horas em uma atmosfera de gás nitrogênio. A mistura de reação foi vertida em 3,0 ml de metanol, a substância insolúvel foi separada pela filtração e depois o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 9:1] para se obter 0,15 g de 3,6-difluoro-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto oleoso incolor.

As propriedades físicas deste composto coincidiu com aquela do composto obtido no Exemplo II-1 (a).

Exemplo II-2

Em 3,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi dissolvido 0,3 g de

3,6-difluoro-2-pirazinocarboxilato de metila. Depois de adicionar 0,16 g de acetato de sódio a uma temperatura resfriada por gelo, a mistura assim obtida foi agitada a 50°C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de 50 ml de acetato de etila e 30 ml de água e a camada orgânica foi separada. A fase aquosa remanescente foi ajustada a um pH de 1,5, com ácido hidroclórico 1 mol/L, e extraída com três porções de 25 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram unidas, lavadas sucessivamente com 15 ml de água e 15 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secadas em

141

sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica gel [eluente: nhexano:acetato de etila = 1:2] para se obter 0,03 g de 6-fluoro-3-oxo-3,4diidro-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto sólido incolor.

IV KBr cm'¹: 1677 ’Η-RMN (CDC1₃) δ : 4,09 (3H, s), 8,35 (1H, d, J = 8,3 Hz),

11,1 (1H, sl)

Exemplo II-3 (a) Em 1,1 litro de sulfóxido de dimetila foram colocados em suspensão 90,1 g de 3,6-dicloro-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar

180,5 g de fluoreto de potássio e 66,8 g de brometo de tetra-n-butilamônio a mistura foi agitada entre 50 e 55°C durante 6 horas. A mistura de reação foi retomada até a temperatura ambiente e adicionada a uma mistura de 1,1 litro de acetato de etila e 2,2 litro de água e a camada orgânica foi separada. Água (1 litro) foi adicionada à camada orgânica, o pH foi ajustado para o 2,5 com ácido clorídrico 1 mol/litro e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica gel [eluente:

n-hexano:acetato de etila = 10:1] para se obter 58,3 g de 3,6-difluoro-2pirazinocarbonitrila como um produto sólido incolor.

IV (KBr) cm'¹: 2250 'H-RMN (CDC1₃) δ : 8,34 (1H, dd, J = 1,3, 7,9 Hz) (b) Em 4 ml de sulfóxido de dimetila foi dissolvido 0,40 g de

6-fluoro-3-(fenilsulfonil)-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 0,44 g de fluoreto de potássio e 0,10 g de brometo de tetra-n-butilamônio sucessivamente, a mistura assim obtida foi agitada a 60°C durante 1,5 hora. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de 20 ml de acetato de etila e 20 ml de água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada

142 sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 20:1] para se obter 0,06 g de 3,65 difluoro-2-pirazinocarbonitrila como um produto sólido incolor.

Exemplo II-4

Em uma mistura de 570 ml de ácido clorídrico 12 mol/litro e 57 ml de tetraidrofurano foram colocados em suspensão 57,3 g de 3,6difluoro-2-pirazinocarbonitrila. A suspensão foi agitada entre 30 e 35°C durante 6,5 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, 100 ml de etanol foi adicionado e depois o solvente e o ácido clorídrico foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi lavado com etanol e éter diisopropílico para se obter 53,7 g de 3,6difluoro-2-pirazinocarboxamida como um produto sólido incolor.

IV (KBr) cm’¹: 1708, 1692 ’Η-RMN (DMSO-d₆) δ: 8,00 (1H, sl), 8,25 (1H, sl), 8,57 (1H, dd, J= 1,7, 8,1 Hz)

Exemplo II-5 (a) Em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi dissolvido 1,0 g de

3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrila. A uma temperatura resfriada por gelo, 0,64 g de acetato de sódio foi adicionado e agitado durante 6 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de 20 ml de acetato de etila e 20 ml de água, o pH foi ajustado para 1,5 com ácido clorídrico 6 mol/litro e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 1:1] para se obter 0,45 g de 6-fluoro-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarbonitrila como um produto sólido de cor amarela.

143

IV (KBr) 011^:2238, 1655 ‘H-RMN (DMSO-de) δ: 8,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 12,70 (1H, sl) (b) Em 10 ml de tolueno foi dissolvido 1,0 g de 3-(benzilóxi)6-fluoro-2-pirazinocarbonitrila. Depois, 0,64 g de cloreto de alumínio foi adicionado à solução a uma temperatura resfriada por gelo e a mistura assim formada foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Depois, 10 ml de água foram adicionados à mistura de reação, a camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi extraída com duas porções de 2 ml de água. As camadas aquosas foram unidas e extraídas com duas porções de 5 ml de acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Assim, 0,51 g de 6-fluoro-3oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarbonitrila foi obtido como um produto sólido de cor amarela.

As propriedades físicas deste composto coincidiram com aquelas do composto obtido no Exemplo II-5(a).

(c) Em 5 ml de tolueno foi dissolvido 1,0 g de 3-(alilóxi)-6fluoro-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 0,82 g de cloreto de alumínio a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 horas.

r

Agua (5 ml) foi adicionada à mistura de reação, a camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi extraída primeiro com 3 ml de água e depois com 2 ml de água. As camadas aquosas foram unidas e lavadas com 5 ml de tolueno e extraídas com 15 ml de acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada com 3 ml de água e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Assim, 0,45 g de 6-fluoro-3-oxo-3,4diidro-2-pirazinocarbonitrila foi obtido como um produto sólido de cor amarela.

(d) Em uma mistura de 30 ml de acetonitrila e 20 ml de água foi dissolvido 1,0 g de 6-fluoro-3-(4-metoxifenóxi)-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 11,2 g de nitrato de diamônio cério, a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi retomada até a temperatura ambiente, uma mistura consistindo de 50 ml de tolueno, 50 ml de água e 10 ml de solução aquosa a 5 % de tiossulfato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi separada. Acetato de etila (50 ml) foi adicionado à camada aquosa assim obtida e a camada orgânica foi separada.

A camada orgânica assim obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, tratada com carvão vegetal ativo e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Assim, a 6fluoro-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarbonitrila foi obtida como um produto sólido de cor amarela.

(e) Em uma mistura de 30 ml de acetonitrila e 15 ml de água foi dissolvido 1,0 g de 3-[4-(benzilóxi)fenóxi]-6-fluoro-2pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 8,5 g de nitrato de diamônio cério, a mistura assim obtida foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi retomada à temperatura ambiente, uma mistura consistindo de 50 ml de acetato de etila, 5 ml de água e 5 ml de solução aquosa a 5 % de tiossulfato de sódio foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio tratada com carvão vegetal ativo e secada em sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida.

Assim, a 6-fluoro-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarbonitrila foi obtida como um produto sólido de cor amarela.

(f) Em uma mistura de 7,5 ml de acetonitrila e 3 ml de água foi dissolvido 0,45 g de 6-fluoro-3-(4-hidroxifenóxi)-2-pirazinocarbonitrila. Depois, 1,17 g de nitrato de diamônio cério foi adicionado na temperatura

145 • · · • · ·· ·· · · ambiente e agitado na mesma temperatura como acima durante 15 minutos. Uma mistura de 10 ml de acetato de etila e 5 ml de solução aquosa a 5 % de tiossulfato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, tratada com carvão vegetal ativo e secada em sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. Assim, a 6-fluoro-3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarbonitrila foi obtida como um produto sólido de cor amarela.

(g) Em uma mistura de 5 ml de ácido clorídrico 6 mol/litro e 1 ml de dioxano foi colocado em suspensão 0,5 g de 6-fluoro-3-[(2-metil-3oxo-l-ciclopenten-l-il)óxi]-2-pirazinocarbonitrila. A suspensão foi agitada a 50°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi retomada até a temperatura ambiente, 10 ml de acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Assim, 0,25 g de 6-fluoro-3-oxo3,4-diidro-2-pirazinocarbonitrila foi obtido como um produto sólido de cor amarela.

Exemplo II-6

Em 2,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi dissolvido 0,20 g de

3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrila. A 5°C, 0,11 g de azida de sódio foi adicionado e agitado na mesma temperatura como acima durante 10 minutos.

A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de 20 ml de éter e 20 ml de água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada sucessivamente com 20 ml de água e 20 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Assim, 0,25 g de 3-azido-6-

146

fluoro-2-pirazinocarbonitrila foi obtido como um produto oleoso de cor amarela.

IV (puro) cm'¹: 2140 ’Η-RMN (CDCI3) δ: 8,40 (1H, d, J = 8,2 Hz)

Exemplo II-7 (a) Em uma mistura de 1,5 ml de amônia aquosa a 25 % e 5,0 ml de dioxano foi dissolvido 1,0 g de 3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrila. A solução assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 6 horas. Depois, 20 ml de água foram adicionados à mistura de reação e agitados durante 20 minutos enquanto se resfria a mistura com gelo. O material depositado foi coletado por filtração, lavado sucessivamente com 5 ml de água fria e 5 ml de etanol para se obter 0,84 g de 3-amino-6-fluoro-2pirazinocarbonitrila como um produto sólido de cor amarelo claro.

IV (KBr) cm'¹: 3405,2230 ’Η-RMN (DMSO-d₆) δ: 7,34 (2H, sl), 8,42 (1H, d, J = 7,8 Hz) (b) Em 5,0 ml de metanol foi dissolvido 0,24 g de 3-azido-6fluoro-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 0,075 g de carbonato de paládio-cálcio envenenado por chumbo na temperatura ambiente, gás hidrogênio foi introduzido na mistura na temperatura ambiente sob uma pressão de 1 atmosfera até a mistura não apresentar mais nenhuma absorção de hidrogênio. Depois de separar pela filtração a substância insolúvel da mistura de reação, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: clorofórmio] para se obter 0,078 g de 3-amino-6-fluoro-2-pirazino25 carbonitrila como um produto sólido de cor amarela.

As propriedades físicas deste composto coincidiram com aquelas do composto obtido no Exemplo II-7(a).

(c) Em 10,5 ml de sulfóxido de dimetila foi dissolvido 0,35 g de 5-bromo-3-ciano-2-pirazinilcarbamato de t-butila. Depois de adicionar

147

0,17 g de fluoreto de potássio a mistura foi agitada primeiro a 70°C durante 30 minutos e depois a 90°C durante 30 minutos para formar o 3-ciano-5fluoro-2-pirazinilcarbamato de t-butila no sistema de reação. Depois, 0,17 g de fluoreto de potássio foi adicionado e agitado a 90°C durante 40 minutos.

A mistura de reação foi retomada até a temperatura ambiente e adicionada a uma mistura de 30 ml de acetato de etila e 60 ml de água, o pH foi ajustado para 8 com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: nhexano:acetato de etila = 3:1] para se obter 20 mg de 3-amino-6-fluoro-2pirazinocarbonitrila como um produto sólido de cor amarela.

As propriedades físicas deste composto coincidiram com aquelas do composto obtido no Exemplo II-7 (a).

(d) Em 2 ml de ácido clorídrico 6 mol/litro foram colocados em suspensão 60 mg de N’-(3-ciano-5-fluoro-2-pirazinil)-N,Ndimetiliminoformamida. A suspensão assim formada foi agitada entre 80 e 90°C durante 5,5 horas. A mistura de reação foi retomada até a temperatura ambiente, 5 ml de água foram adicionados e o pH foi ajustado para 9 com solução aquosa 2 mol/litro de hidróxido de sódio. Depois, 5 ml de acetato de etila foram adicionados, a camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Assim, 20 mg de 3-amino-625 fluoro-2-pirazinocarbonitrila foram obtidos como um produto sólido de cor amarela.

(e) Em 15 ml de acetonitrila foi dissolvido 0,3 g de 3-amino-2pirazino-carbonitrila. Enquanto se resfria a solução com gelo, gás flúor a 10 % (um gás flúor diluído com gás nitrogênio) foi introduzido na solução a uma

148

razão de 45 ml por minuto por um período de 20 minutos. Depois, enquanto de eleva a temperatura da temperatura resfriada com gelo até a temperatura ambiente, gás nitrogênio foi introduzido durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto oleoso assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: nhexano:acetato de etila = 3:1] para se obter 0,01 g de 3-amino-6-fluoro-2pirazinocarbonitrila como um produto sólido de cor amarela.

Exemplo II-8 (a) Em 140 ml de solução a 70 % de fluoreto de hidrogênio em piridina foram dissolvidos 17,3 g de 6-amino-3-metóxi-2-pirazinocarboxilato de metila em uma temperatura resfriada por gelo. Depois, 7,8 g de nitrito de sódio foi adicionado a -50°C em três porções. Depois que a espumação cessou, a temperatura foi lentamente elevada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de 300 ml de gelo e 200 ml de clorofórmio, a substância insolúvel depositada foi separada pela filtração e depois a camada orgânica foi separada. A camada aquosa remanescente foi extraída com dez porções de clorofórmio, contanto que a quantidade total de líquido aproximou-se de 500 ml. As camadas orgânicas assim obtidas foram unidas, o pH foi ajustado para 7 com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em sílica gel [eluente: nhexano:acetato de etila = 4:1] para se obter 14,3 g de 6-fluoro-3-metóxi-2pirazinocarboxilato de metila como um produto sólido.

IV (KBr) cm'¹: 1734 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 3,98 (3H, s), 4,08 (3H, s), 8,17 (1H, d, J = 8,5 Hz) > 9

149 ·· <

(b) Em 4 ml de metanol foi dissolvido 0,2 g de 3,6-difluoro-2pirazinocarboxilato de metila. Depois, uma solução em metanol a 28 % de metóxido de sódio foi adicionada a -25°C e a mistura assim obtida foi agitada a 0°C durante 10 minutos. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de 30 ml de acetato de etila e 30 ml de água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada sucessivamente com 15 ml de água e 15 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em sílica gel [eluente: nhexano:acetato de etila = 5:1] para se obter 0,09 g de 6-fluoro-3-metóxi-2pirazinocarboxilato de metila como um produto sólido incolor.

As propriedades físicas deste composto coincidiram com aquelas do composto obtido no Exemplo II-8 (a).

Exemplo II-9

Em 2,0 ml de acetonitrila foi dissolvido 0,1 g de 6-cloro-3nitro-2-pirazinocarboxilato de metila. Depois de adicionar 40 mg de fluoreto de potássio e 61 mg de éter 18-coroa-6 sucessivamente, a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 hora. Depois, uma mistura de 10 ml de acetato de etila e 10 ml de água foi adicionada, o pH foi ajustado para 7,0 com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 7:1] para se obter 0,03 g de 6-fluoro-3nitro-2pirazinocarboxilato de metila como um produto oleoso de cor amarelo claro.

IV (KBr) cm'¹: 1752, 1560 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 4,06 (3H, s), 8,50 (1H, d, J = 8,3 Hz)

Exemplo II-10

150 • ·>· · · -Ζ * » · · ♦· ·· ♦ · · · · · • · · · · i • · · · · ·<· Λ ··· ··· • · · • · ·· • h · · • · · • t · (a) Em 1,0 ml de ácido acético foram dissolvidos 20 mg de 6fluoro-3-nitro-2-pirazinocarboxilato de metila. Depois de adicionar 6 mg de carbonato de paládio-cálcio envenenado com chumbo, gás hidrogênio foi introduzido na mistura na temperatura ambiente sob uma pressão de 1 atmosfera, até a mistura não absorver mais nenhuma quantidade de gás hidrogênio. A substância insolúvel foi separada pela filtração da mistura de reação e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: nhexano: acetato de etila = 5:1] para se obter 2 mg de 3-amino-6-fluoro-210 pirazinocarboxilato de metila como um produto sólido de cor amarelo claro.

IV (KBr) cm'¹: 1700 ^-RMN (CDC1₃) δ: 3,98 (3H, s), 6,29 (2H, sl), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz) (b) Em 10 ml de ácido acético foi dissolvido 0,5 g de 3-amino15 2-pirazino-carboxilato de metila. Na temperatura ambiente, gás flúor a 10 % (um gás flúor diluído com gás nitrogênio) foi introduzido na solução a uma razão de 23 ml por minuto por um período de 32 minutos. Depois de agitar a solução durante 30 minutos na temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicionada a uma mistura de 50 ml de solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e 50 ml de acetato de etila e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada sucessivamente com 10 ml de água e 10 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 3:1] para se obter 0,01 g de 3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto sólido de cor amarelo claro.

As propriedades físicas deste composto coincidiram com aquelas do composto obtido no Exemplo II-10(a).

151

Exemplo II-11 (a) Em 1 ml de metanol foram dissolvidos 10 mg de 3-amino6-fluoro-2-pirazinocarboxilato de metila. Depois de adicionar 1 ml de amônia aquosa a 25 % na temperatura ambiente, a mistura assim formada foi agitada durante 4,5 horas. Depois de remover o solvente sob pressão reduzida, éter dietílico foi adicionado ao resíduo e o precipitado depositado foi separado pela filtração. Assim, 4 mg de 3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarboxamida foram obtidos como um produto sólido de cor amarelo claro.

IV (KBr) cm'¹·. 1685 ’Η-RMN (CDC1₃ + CD₃OD) δ: 3,85 (4H, sl), 8,10 (1H, d, J =

7,3 Hz) (b) Em 2,0 ml de cloreto de metileno foi colocado em suspensão 0,2 g de ácido 3,6-dicloro-2-pirazinocarboxílico. Depois, 0,001 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida e 0,14 ml de cloreto de oxalila foram sucessivamente adicionados a uma temperatura resfriada por gelo e a mistura assim formada foi agitada na temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 3,0 ml de acetonitrila, 0,35 g de fluoreto de potássio e 0,054 g de éter 18-coroa-6 foram adicionados e a mistura assim obtida foi agitada a 60°C durante 3 horas. Depois, 3,0 ml de amônia aquosa a 25 % foram adicionados à mistura de reação na temperatura ambiente e a mistura assim obtida foi agitada a 50°C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de 30 ml de acetato de etila e 30 ml de água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada sucessivamente com 15 ml de água e 15 ml de solução saturada aquosa de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto depositado foi lavado com éter dietílico e aí foi obtido 0,12 g de 3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarboxamida como um produto sólido de cor amarela.

152

As propriedades físicas deste composto coincidiram com aquelas do composto obtido no Exemplo II-1 l(a).

(c) Em 9 ml de ácido trifluoroacético foi dissolvido 0,3 g de 3amino-2-pirazinocarboxamida. A uma temperatura resfriada com gelo, gás flúor a 10 % (um gás flúor diluído com gás nitrogênio) foi introduzido na solução a uma razão de 45 ml por minuto por um período de 22 minutos. Depois de agitar a mistura em uma temperatura resfriada por gelo durante 17 minutos, a temperatura foi elevada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de 30 ml de solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e 30 ml de acetato de etila e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa remanescente foi acidifícada com ácido clorídrico 6 mol/litro e depois extraída com 20 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas assim obtidas foram unidas, lavadas sucessivamente com 10 ml de água e 10 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secadas em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 2:1] para se obter 0,015 g de 3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarboxamida como um produto sólido de cor amarelo claro.

(d) Em 5 ml de ácido trifluoroacético foi dissolvido 100 mg de 3-amino-2-pirazinocarboxamida. Em uma temperatura resfriada com gelo, gás flúor a 10 % (um gás flúor diluído com gás nitrogênio) foi introduzido a uma razão de 45 ml por minuto por um período de 36 minutos. Depois, enquanto se eleva a temperatura da temperatura resfriada com gelo até a temperatura ambiente, gás nitrogênio foi introduzido durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para se obter 305 mg de um produto oleoso. Do produto oleoso assim obtido, uma porção de 251

153

mg foi dissolvida em 9,3 ml de água e aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura de reação líquida foi resfriada até a temperatura ambiente e o precipitado depositado foi separado pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto sólido assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 2:1] para se obter 9 mg de 3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarboxamida como um produto sólido.

Exemplo II-12

Em 200 ml de água foi colocado em suspensão 1,0 g de 3hidróxi-2-pirazinocarboxamida. Na temperatura ambiente, gás flúor a 10 % (um gás flúor diluído com gás nitrogênio) foi introduzido a uma razão de 45 ml por minuto por um período de 25 minutos. Depois, gás nitrogênio foi introduzido durante 45 minutos e a mistura de reação líquida foi neutralizada com carbonato de cálcio, o precipitado depositado foi separado pela filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto sólido assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: nhexano:acetato de etila = 5:1] para se obter 0,008 g de 6-fluoro-3-hidróxi-2pirazinocarboxamida como um produto sólido de cor branca.

As propriedades físicas deste composto coincidiram com aquelas do composto obtido no Exemplo de Produção 1.

Exemplo 11-13

Em 5 ml de tolueno foi dissolvido 0,5 g de 3,6-difluoro-2pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 0,41 ml de álcool benzílico e 0,74 ml de trietilamina sucessivamente, a mistura assim obtida foi agitada a 80°C durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois purificada pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 10:1] para se obter 0,58 g de 3-

154 (benzilóxi)-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrila como um produto sólido de cor branca.

IV (KBr) cm'¹: 2236 ’Η-RMN (CDC1₃) δ : 5,53 (2H, s), 7,3 - 7,6 (5H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,1 Hz)

Exemplo II-14

Em 30 ml de sulfóxido de dimetila foram dissolvidos 10,0 g de 3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 50 ml de álcool alílico e 14,8 ml de trietilamina sucessivamente, a mistura assim obtida foi agitada a 60°C durante 40 minutos. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em uma mistura de 50 ml de tolueno e 50 ml de água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada sucessivamente com dez porções de 50 ml de água e depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: nhexano:acetato de etila = 10:1] para se obter 11,5 g de 3-(alilóxi)-6-fluoro-2pirazinocarbonitrila como um produto oleoso de cor amarelo claro.

IV (puro) cm'¹: 2238 ’Η-RMN (CDCI3) δ: 4,98 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,33 (1H, dd, J = 1,5, 7,1 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 1,5, 13,9 Hz), 5,9 - 6,2 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,l Hz)

Exemplo 11-15

Em 25 ml de metanol foram dissolvidos 2,5 g de 3,6-difluoro2-pirazinocarbonitrila. Depois, 2,4 g de solução metanólica a 28 % de metóxido de sódio foram adicionados às gotas entre 5 e 15°C e a mistura assim formada foi agitada a uma temperatura resfriada por gelo durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de 50 ml de acetato de etila e 50 ml de água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica

155

assim obtida foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 10:1] para se obter 0,45 g de 6-fluoro-3-metóxi-2pirazinocarbonitrila como um produto oleoso incolor.

IV (puro) cm'¹: 2237 ‘H-RMN (CDC1₃) δ: 4,12 (3H, s), 8,22 (1H, d, J = 8,1 Hz)

Exemplo II-16

Em uma mistura de 140 ml de acetonitrila e 280 ml de tolueno foram colocados em suspensão 58 g de fluoreto de potássio (secado por pulverização) e 8,7 g de éster 18-coroa-6. Depois de aquecer a suspensão sob refluxo durante uma hora em uma atmosfera de gás nitrogênio, a acetonitrila e o tolueno foram separados por destilação sob pressão atmosférica. O resíduo assim obtido foi colocado em suspensão em 280 ml de acetonitrila, 23 g de 6-cloro-2-pirazinocarbonitrila sintetizados de acordo com o método descrito em Acta Poloniae Pharmaceutica, Vol. 33, Páginas 153 a 161 (1976) foram adicionados e a mistura assim obtida foi aquecida sob refluxo durante uma hora em um atmosfera de nitrogênio.

A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, 280 ml de acetato de etila e 280 ml de água foram adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi separado por destilação sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 10:1] para se obter 10 g de 6-fluoro-2-pirazinocarbonitrila como um produto sólido de cor branca.

IV (KBr) cm'¹: 2244

156 'H-RMN (CDC1₃) δ: 8,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,88 (1H, d, J =

3,7 Hz)

Exemplo II-17

Em 10 ml de ácido clorídrico concentrado foi dissolvido 1,6 g 5 de 6-fluoro-2-pirazinocarbonitrila. A solução assim obtida foi agitada a 40°C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, uma mistura de 25 ml de acetato de etila e 10 ml de água foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram unidas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secadas em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: nhexano:acetato de etila = 1:1] para se obter 0,751 g de 6-fluoro-2pirazinocarboxamida como um produto sólido de cor marrom claro.

IV (KBr) cm'¹: 1713 *H-RMN (DMSO-d₆) δ: 7,90 (1H, sl), 8,22 (1H, sl), 8,92 (1H, d, J = 8,0), 9,14 (1H, d, J = 4,4)

Exemplo II-18 (a) Em 1,5 ml de ácido trifluoroacético foi dissolvido 0,50 g de 6-fluoro-2-pirazinocarboxamida. Depois de adicionar 0,40 ml de peróxido de hidrogênio a 30 % a mistura assim obtida foi agitada entre 50 e 60°C durante uma hora. Depois de resfriar a mistura de reação a 5°C, 5 ml de álcool isopropílico foram adicionados. O produto depositado foi coletado por filtração e lavado com 5 ml de álcool isopropílico e 5 ml de éter dietílico para se obter 0,35 g de 3-(aminocarbonil)-5-fluoropirazin-l-io-l-oleato como um produto sólido de cor branca.

IV (KBr) cm'¹: 1708 'H-RMN (DMSO-de) δ: 8,03 (1H, sl), 8,25 (1H, sl), 8,53 (1H, sl), 8,70 (1H, dd, J = 1,2, 3,9 Hz)

157 ···· ··· ·· »·· · »·· ··· · ·· · (b) Em 1,95 ml de oxicloreto de fósforo foi colocado em suspensão 0,39 g de 3-(aminocarbonil)-5-fluoropirazin-l-io-l-oleato. A mistura foi agitada a 100°C durante 1,5 hora. Depois de concentrar a mistura de reação até a secura sob pressão reduzida, o resíduo foi colocado em suspensão em 20 ml de acetato de etila e vertida em 20 ml de água gelada e a camada orgânica foi separada. À camada orgânica assim obtida foi adicionado 20 ml de água, depois que o pH foi ajustado para 8 com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, a camada orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela, cromatografia em coluna de sílica gel [eluente:tolueno:n-hexano = 3:1] para se obter 3-cloro-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrila como um produto oleoso.

(c) Em 15 ml de acetonitrila foi dissolvido 0,3 g de 3-cloro-2pirazino-carbonitrila. A uma temperatura resfriada com gelo, gás flúor a 10 % (um gás flúor diluído com gás nitrogênio) foi introduzido na solução a uma razão de 45 ml por minuto por um período de 20 minutos. Depois, enquanto se eleva a temperatura a partir da temperatura resfriada com gelo até a temperatura ambiente, gás nitrogênio foi introduzido em um período de uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto oleoso assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 10:1] para se obter 0,12 g de 3-cloro-6fluoro-2-pirazinocarbonitrila como um produto oleoso incolor.

IV (KBr) cm’¹: 2232 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 8,50 (1H, d, J = 8,1 Hz)

Exemplo II-19

Em 26 ml de sulfóxido de dimetila foi dissolvido 1,30 g de N’-(5-bromo-3-ciano-2-pirazinil)-N,N-dimetiliminoformamida. Depois de adicionar 2,97 g de fluoreto de potássio, a mistura assim obtida foi agitada durante 1,5 horas entre 145 e 150°C. A mistura de reação foi retomada até a

158 temperatura ambiente, uma mistura de 30 ml de acetato de etila e 100 ml de água foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: tolueno:acetato de etila = 5:1] para se obter 0,75 g de N’-(3-ciano-5-fluoro-2-pirazinil)-N,N-dimetiliminoformamida como um produto sólido de cor amarela.

IV (KBr) cm’¹: 2230 ^-RMN (CDC1₃) δ : 3,19 (6H, s), 8,18 (1H, d, J = 8,1 Hz),

8,54 (1H, s)

Exemplo II-20

Em 86 ml de sulfóxido de dimetila foi dissolvido 4,3 g de N(5-bromo-3-ciano-2-pirazinil)benzamida. Depois de adicionar 8,3 g de fluoreto de potássio A mistura assim obtida foi agitada entre 110 e 115°C durante uma hora. A mistura de reação foi retomada até a temperatura ambiente, uma mistura de 100 ml de acetato de etila e 200 ml de água foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, tratada com carvão vegetal ativo e secada em sulfato de magnésio anidro e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: tolueno:acetato de etila = 5:1] para se obter 0,47 g de N-(3-ciano-5fluoro-2pirazinil)benzamida como um produto sólido de cor branca.

IV (KBr) cm'¹: 2238, 1670 ’Η-ΚΜΝ (CDC1₃) δ: 7,48 - 7,80 (3H, m), 8,03 - 8,21 (2H, m),

9,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 11,67 (1H, s)

Exemplo 11-21

Em 39 ml de sulfóxido de dimetila foi dissolvido 1,95 g de 6159

cloro-3-(4-metoxifenóxi)-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 2,16 g de fluoreto de potássio, a mistura assim obtida foi agitada entre 100 e 110°C durante 3 horas. A mistura de reação foi retomada até a temperatura ambiente, uma mistura de 40 ml de acetato de etila e 200 ml de água foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 5:1] para se obter 1,45 g de

6-fluoro-3-(4-metoxifenóxi)-2-pirazinocarbonitrila como um produto sólido de cor amarela.

IV (KBr) cm’¹: 2238 ¹ H-RMN (CDC1₃) δ: 3,83 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz),

7,12 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,4 Hz)

Exemplo 11-22

Em 70 ml, de sulfóxido de dimetila foram dissolvidos 3,50 g de 3-[4-(benzilóxi)fenóxi]-6-cloro-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 3,01 g de fluoreto de potássio a mistura foi agitada entre 100 e 110°C durante 3 horas. A mistura de reação foi retomada até a temperatura ambiente e adicionada a uma mistura de 70 ml de acetato de etila e 350 ml de água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: tolueno:acetato de etila = 5:1] para se obter 1,88 g de 3-[4(benzilóxi)fenóxi]-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrila como um produto sólido de cor branca.

IV (KBr) cm'¹: 2237 ^!H-RMN (CDC1₃) δ: 5,07 (2H, s), 6,95 - 7,40 (9H, m), 8,13

160 (1Η, d, J = 8,l Hz)

Exemplo II-23

Em 15 ml de acetonitrila foi dissolvido 0,3 g de 3-cloro-2pirazinocarboxilato de metila. A uma temperatura resfriada com gelo, gás flúor a 10 % (um gás flúor diluído com gás nitrogênio) foi introduzido a uma razão de 45 ml por minuto por um período de 18 minutos. Depois, enquanto se eleva a temperatura a partir da temperatura resfriada com gelo até a temperatura ambiente, gás nitrogênio foi introduzido durante uma hora e o

I produto da reação foi concentrado sob pressão reduzida. O produto oleoso 10 assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: n-hexano:acetato de etila = 10:1] para se obter 0,03 g de 3-cloro-6fluoro-2-pirazinocarboxilato de metila como um produto oleoso incolor.

IV (puro) cm'¹: 1736 ^-RMN (CDC1₃) δ: 4,04 (3H, s), 8,43 (1H, d, J = 8,3 Hz)

Exemplo II-24

Em 30 ml de dimetilformamida foram dissolvidos 3,0 g de

3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrila. Depois, 2,6 g de hidroquinona, seguidos por 6,5 g de carbonato de potássio, foram adicionados a uma temperatura ‘ resfriada por gelo e a mistura assim obtida foi agitada na temperatura 20 ambiente durante 15 minutos. Uma mistura de 30 ml de acetato de etila e 60 ml de água foi adicionada à mistura de reação, o pH foi ajustado para 5 com ácido clorídrico 6 mol/litro e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: nhexano:acetato de etila = 3:1] para se obter 0,75 g de 6-fluoro-3-(4hidroxifenóxi)-2-pirazinocarbonitrila como um produto sólido de cor amarela.

• · ·

161

IV (KBr) cm'¹: 3398, 2237 ‘H-RMN (DMSO-de) δ: 6,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,05 (2H, d,

J = 9,2 Hz), 7,40 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 8,1 Hz)

Exemplo II-25

Em 3,6 ml de sulfóxido de dimetila foi dissolvido 0,20 g de 6cloro-3-(fenilsulfanil)-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 0,42 g de fluoreto de potássio e 0,16 g de brometo de tetra-n-butilamônio sucessivamente, a mistura assim obtida foi agitada entre 50 e 60°C durante

2,5 horas. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de 20 ml de acetato de etila e 20 ml de água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: tolueno:n-hexano = 1:2] para se obter 0,10 g de 6-fluoro-3-(fenilsulfanil)-2-pirazinocarbonitrila como um produto oleoso de cor amarelo claro.

IV (puro) cm'¹: 2233 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 7,10 - 7,70 (5H, m), 8,34 (1H, d, J = 8,1

Hz)

Exemplo 11-26

Em 10 ml de cloreto de metileno foi dissolvido 1,00 g de 6fluoro-3-(fenilsulfanil)-2-pirazinocarbonitrila. Depois, 1,00 g de ácido mcloroperbenzóico foi adicionado a uma temperatura resfriada por gelo e a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de 20 ml de clorofórmio e 20 ml de água, o pH foi ajustado para 10 com carbonato de potássio e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão

162

reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: n-hexano:acetato de etila = 2:1] para se obter 0,42 g de 6-fluoro-3-(fenilsulfinil)-2-pirazinocarbonitrila como um produto oleoso de cor amarelo claro.

IV (puro) cm¹: 2237 'H-RMN (CDC1₃) δ: 7,35 - 7,75 (3H, m), 7,75 - 8,10 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 8,1 Hz)

Exemplo II-27

Em 20 ml de cloreto de metileno foi dissolvido 1,00 g de 6fluoro-3-(fenilsulfanil)-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 3,70 g de ácido m-cloroperbenzóico a uma temperatura resfriada por gelo, a mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 4 horas. A substância insolúvel foi separada pela filtração da mistura de reação e o filtrado foi vertido em uma mistura de 50 ml de cloreto de metileno e 50 ml de água, o pH foi ajustado para 7,5 com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Éter diisopropílico foi adicionado ao resíduo assim obtido e o produto sólido foi coletado por filtração para se obter 0,66 g de 6-fluoro-3-(fenilsulfonil)-2-pirazinocarbonitrila como um produto sólido incolor.

IV (KBr) cm¹: 2243 ^!H-RMN (CDC1₃) δ: 7,40 - 7,90 (3H, m), 7,95 - 8,30 (2H, m), 8,65 (1H, d, J = 8,3 Hz)

Exemplo II-28

Em 5,0 ml de ácido metanossulfônico foi dissolvido 0,50 g de 3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 0,30 g de nitrito de sódio entre 7 e 9°C, a mistura assim formada foi agitada a uma • ·

163 temperatura resfriada por gelo durante 2,0 horas. Enquanto se mantém a temperatura a 10°C ou abaixo, a mistura de reação foi adicionada às gotas a uma mistura de 15 ml de água gelada e 15 ml de acetato de etila. A mistura assim formada foi extraída com duas porções de 10 ml de acetato de etila. A camada orgânica assim obtida foi lavada duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi dissolvido em uma mistura de 100 ml de n-hexano e 50 ml de acetato de etila e a solução assim obtida foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Assim, 0,12 g de 3-ciano-5fluoro-2-pirazinilmetanossulfonato foi obtido como um produto oleoso incolor.

IV (puro) cm'¹: 2246 *H-RMN (DMSO-d₆) δ : 3,40 (3H, s), 8,95 (1H, d, J - 7,8 Hz)

Exemplo II-29

Em 60 ml de sulfóxido de dimetila foram dissolvidos 3,0 g de

3,6-dicloro-2-pirazinocarbonitrila. Depois de adicionar 3,0 g de fluoreto de potássio a mistura assim obtida foi agitada entre 90 e 100°C durante 2 horas. A mistura de reação foi retomada até a temperatura ambiente, na qual foram sucessivamente adicionados 2,1 g de 2-metil-l,3-ciclopentandiona e 7,2 ml de trietilamina. A mistura assim obtida foi agitada na temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de 50 ml de acetato de etila e 200 ml de água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel [eluente: nhexano:acetato de etila = 2:1] para se obter 1,7 g de 6-fluoro-3-[(2-metil-3• ·

164

• · · • · ·· ·· · ·· ··· oxo-l-ciclopenten-l-il)óxi]-2-pirazinocarbonitrila como um produto sólido de cor amarela.

IV (KBr) cm’¹: 2238, 1707, 1676 ’Η-RMN (CDC1₃) δ: 1,72 (3H, t, J = 1,8 Hz), 2,58 - 2,68 (2H, m), 2,76 - 2,91 (2H, m), 8,29 (1H, d, J = 8,1 Hz)

Exemplo de Produção 1

Em 3,0 ml de metanol foi dissolvido 0,12 g de 6-fluoro-3-oxo3,4-diidro-2-pirazinocarboxilato de metila. Depois, amônia gasosa foi introduzida na solução a uma temperatura resfriada por gelo por um período de 10 minutos, depois do que a mistura assim obtida foi deixada repousar na temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo assim obtido foi adicionado a uma mistura de 30 ml de acetato de etila e 30 ml de água, o pH foi ajustado para 7,5 com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a camada orgânica foi separada. Depois de adicionar 30 ml de acetato de etila à camada aquosa remanescente, o pH foi ajustado para 1,0 com ácido clorídrico 1 mol/litro e a mistura toda foi extraída com duas porções de 15 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas assim obtidas foram unidas, lavadas sucessivamente com 15 ml de água e 15 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secadas em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto sólido assim obtido foi lavado com éter diisopropílico para se obter 0,015 g de 6-fluoro-3-hidróxi-2-pirazino-carboxamida como um produto sólido de cor amarela.

IV (KBr) cm'¹: 1685, 1671, 1655 ’Η-RMN (DMSO-de) δ: 8,46 (1H, sl), 8,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,70 (1H, sl), 13,39 (1H, s)

Exemplo de Produção 2

Em uma mistura de 3,44 ml de água e 0,5 ml de dioxano foi colocado em suspensão 0,17 g de 3,6-difluoro-2-pirazinocarboxamida.

165

Depois de adicionar 0,45 g de hidrogeno carbonato de sódio, a mistura assim obtida foi agitada a 50°C durante 8,5 horas. Depois, 0,95 ml de ácido clorídrico 6 mol/litro foi adicionado à mistura de reação, o pH foi ajustado para 1,0 e o produto sólido depositado foi coletado por filtração para se obter 89 mg de 6-fluoro-3-hidróxi-2-pirazinocarboxamida como um produto sólido.

Exemplo de Produção 3

Enquanto se mantém 285 ml de ácido sulfurico a 97 % entre 5 e 12°C resfríando-os com gelo, 28,5 g de 3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarboxamida foram adicionado a eles para formar uma solução uniforme. Depois de adicionar 18,9 g de nitrito de sódio à solução entre 5 e 12°C, a mistura assim obtida foi agitada durante 1,5 hora enquanto se resfria a mesma com gelo. Enquanto se mantém a mistura de reação a uma temperatura que não exceda 10°C, a mistura de reação foi adicionada às gotas a 1,4 litro de água gelada e a mistura assim formada foi extraída primeiro com uma porção de 850 ml e depois duas porções de 200 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas assim obtidas foram unidas, 400 ml de água foram adicionados, depois 160 ml de solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio foram adicionados, o pH foi ajustado para 3,0 e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica assim obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi lavado com uma mistura de éter diisopropílico e acetato de etila para se obter 22,4 g de 6-fluoro-3-hidróxi-2-pirazinocarboxamida como um produto sólido.

166 • · ·· • · ·· · • · · • · · • ·

Exemplo de Produção 4

A uma temperatura resfriada com água, 2,2 g de 6-fluoro-3oxo-3,4-diidro-2-pirazinocarbonitrila foram dissolvidos em uma solução aquosa de hidróxido de sódio preparada a partir de 1,27 g de hidróxido de sódio e 24,2 ml de água. Depois de adicionar 2,75 ml de peróxido de hidrogênio a 30 % na mesma temperatura como acima, a mistura assim formada foi agitada a 40°C durante 1,5 hora. Depois da adição às gotas de 2,77 ml de ácido sulfurico concentrado à mistura de reação obtida acima enquanto a resfriava com gelo, a mistura assim formada foi resfriada a 10°C., O produto cristalino depositado foi coletado por filtração e lavado com 2 ml de água fria para se obter 2,2 g de 6-fluoro-3-hidróxi-2-pirazinocarboxamida como um produto sólido de cor amarelo claro.

As propriedades físicas deste composto coincidiram com aquelas do composto obtido no Exemplo de Produção 1. UTILIZABILIDADE INDUSTRIAL

Os derivados de pirazina ou seus sais da presente invenção, isto é os compostos da presente invenção, têm uma atividade antiviral excelente e são úteis como um medicamento farmacêutico. Além disso, os intermediários da presente invenção, isto é os compostos representados pela fórmula geral [21], são úteis como um intermediário para a produção dos derivados de pirazina ou seus sais da presente invenção, isto é os compostos da presente invenção e como um intermediário para a produção de compostos conhecidos úteis como agentes preventivos e terapêuticos para infecções virais e especialmente infecções do vírus da influenza.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Derivado de pirazina ou um sal deste, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula geral:

em que R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R² representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de ácido monofosfórico, difosfórico ou trifosfórico protegido ou não protegido; R³, R⁴, R⁵ e R⁶ que podem ser os mesmos ou diferentes representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo azido, grupo hidroxila ou amino substituídos ou não substituídos, protegidos ou não protegidos ou R⁴ e R⁶, tomados em conjunto, representam uma ligação; A representa um átomo de oxigênio ou um grupo metileno; n representa 0 ou 1; e Y representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou um grupo NH, contanto que sejam excluídos os casos em que R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R² representa um átomo de hidrogênio; R³ e R⁵representam um átomo de hidrogênio; R⁴ e R⁶ representam um grupo hidroxila substituído ou não substituído, protegido ou não protegido; A representa um átomo de oxigênio; n representa 0; e Y representa um átomo de oxigênio;

os grupos de proteção para os ácido monofosfórico, difosfórico ou trifosfórico de R² são grupos alquila inferior, grupos halogênio alquila inferior, grupos acilalquila inferior, grupos ciano alquila inferior, grupos alquilsulfonila inferior alquila inferior, grupos arilsulfonilalquila inferior, grupos alquenila, grupos arila, grupos ar-alquila inferior ou grupos heterocíclicos;

os grupos de proteção para os grupos amino de R³, R⁴, R⁵ e R⁶são grupos acila, grupos ar-alquila inferior, grupos ariltio, grupos alcano ou aleno-sulfonila, grupos dialquil inferior amino-alquilideno inferior, grupos ar-alquilideno inferior, grupos alquiledeno heterocíclico contendo nitrogênio, grupos cicloalquilideno, grupos di-aril ou di-ar-alquil inferior fosforila, grupos alquila heterocíclicos contendo oxigênio ou grupos silila substituído por alquila inferior;

os substituintes para os grupos amino de R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são grupo carboxila, grupo hidroxila, grupo amino, grupo alquila amino inferior, grupo alquila inferior, grupo alcóxi inferior, grupo alcoxicarbonila inferior, grupo arila, grupo cicloalquila, grupo alquenila inferior, grupo halogênioalquila inferior ou grupo heterocíclico;

os substituintes para os grupos hidroxila de R³, R⁴, R⁵, R⁶ são grupo carboxila, grupo alquila inferior, grupo alcóxi inferior carbonila, grupo arila, grupo cicloalquila, grupo alquenila inferior, grupo halogênio-alquila inferior ou grupo heterocíclico; e os grupos de proteção para os grupos hidroxila de R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são grupos acila, grupos alquila inferior, grupos alquenila inferior, grupos ar-alquila inferior, grupos heterocíclicos contendo oxigênio e contendo enxofre, grupos alcóxi inferior e alquila inferior tio alquila inferior, grupos alcano ou aleno-sulfonila, grupos silila substituído, grupos arila substituído ou grupos de éter de enol.
2. Derivado de pirazina ou um sal deste de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R³, R⁴, R⁵ e R⁶ que podem ser os mesmos ou diferentes representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila substituído ou não substituído, protegido ou não protegido ou R⁴ e R⁶ são tomados em conjunto para representar uma ligação;

em que os substituintes para o grupo hidroxila e os grupos de proteção para os grupos hidroxila de R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são como definidos na reivindicação 1.
3. Derivado de pirazina ou um sal deste de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R² representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de ácido monofosfórico ou trifosfórico protegido ou não protegido;

em que os grupos de proteção para os grupos de ácido monofosfórico ou trifosfórico de R² são como definidos na reivindicação 1.
4. Derivado de pirazina ou um sal deste de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R²representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de ácido monofosfórico protegido ou não protegido; R³, R⁴, R⁵ e R⁶ que podem ser os mesmos ou diferentes representam um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila protegido ou não protegido; A representa um átomo de oxigênio; e n representa 0;

em que os grupos de proteção para o ácido monofosfórico de R² são como definidos na reivindicação 1; e em que os grupos de proteção para os grupos hidroxila de R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são como definidos na reivindicação 1.
5. Derivado de pirazina ou um sal deste de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R² é um átomo de hidrogênio.
6. Derivado de pirazina ou um sal deste de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5. caracterizado pelo fato de que Y é um átomo de oxigênio.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal deste como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica é um agente antiviral.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o vírus é o vírus da influenza, o vírus RS, o vírus da AIDS, o vírus de papiloma, adenovírus, o vírus da hepatite A, o vírus da hepatite B, o vírus da hepatite C, o poliovírus, o vírus echo, o vírus coxsackie, enterovírus, rinovírus, rotavírus, o vírus da doença de newcastle, o vírus da caxumba, o vírus da estomatite vesicular e o vírus da encefalite japonesa.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o dito vírus é o vírus da influenza.
11. Derivado de fluoropirazina ou um sal deste, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula geral:

em que R²¹ representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo metila halogenado, um grupo metila substituído com um grupo mercapto protegido ou não protegido, um grupo formila, um grupo nitrila, um grupo carbonila halogenado, um grupo hidroximetila, um grupo aminometila, um grupo carbamoíla ou carboxila protegido ou não protegido; R²² representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou amino protegidos ou não protegidos, um grupo nitro, um grupo azido ou um grupo fenilsulfanila, fenilsulfmila ou fenilsulfonila substituídos ou não substituídos; com exceção do composto em que R²¹ é um grupo carbamoíla ou um grupo carbamoíla substituído com um grupo acila e R²² é um grupo hidroxila e o composto em que R²¹ é um átomo de hidrogênio e R²²é um átomo de hidrogênio;

em que os grupos de proteção para o grupo mercapto de R²¹são grupos acila, grupos alquila inferior, grupos alquenila inferior, grupos aralquila inferior, grupos heterocíclicos contendo oxigênio e contendo enxofre, grupos alcóxi inferior e alquila inferior tio alquila inferior, grupos alcano ou

5 aleno-sulfonila, grupos silila substituído, grupos arila substituído ou grupos de éter de enol;

os grupos de proteção para grupo carbamoíla de R²¹ são grupos ar-alquila inferior, grupos alcoxialquíla inferior, grupos ar-alcóxi inferior, grupos silila substituído alcóxi inferior alquila inferior, grupos

10 alcóxi inferior, grupo ar-alcóxi inferior, grupos alquila inferior tio, grupos aralquila inferior tio, grupos silila substituído, grupos arila ou grupos acila;

os grupos de proteção para grupo carboxila de R²¹ são grupos alquila inferior, grupos arila, grupos ar-alquila inferior, grupos acil-alquila inferior, grupos heterocíclicos contendo oxigênio, grupos halogênio-alquila

15 inferior, grupos alquil-silil-alquila inferior, grupos aciloxialquila, grupos heterocicloalquila inferior contendo nitrogênio, grupos cicloalquila, grupos alcóxi inferior alquila inferior, grupos ar-alcóxi inferior alquila inferior, grupos alquila inferior tio alquila inferior, grupos ariltioalquíla inferior, grupos alquenila inferior ou grupos silila substituídos por alquila inferior;

20 os grupos de proteção para grupo hidroxila ou amino de R²² são como definidos na reivindicação 1;

os substituintes para o grupo grupo fenilsulfanila, grupo fenilsulfinila e grupo fenilsulfonila de R²² são grupos alquila inferior.
12. Derivado de fluoropirazina ou um sal deste de acordo com

25 a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R²¹ é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo metila halogenado, um grupo formila, um grupo nitrila, um grupo carbonila halogenado, um grupo hidroximetila, ou um grupo carbamoíla ou carboxila protegidos ou não protegidos;

em que os grupos de proteção para os grupos carbamoíla ou carboxila de R²¹ são como definidos na reivindicação 11.
13. Derivado de fluoropirazina ou um sal deste de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que R²² é um grupo hidroxila ou amino protegidos ou não protegidos, um átomo de halogênio, um grupo nitro ou um grupo azido;

em que os grupos de proteção para os grupos hidroxila ou amino de R²² são como definidos na reivindicação 1.
14. Derivado de fluoropirazina ou um sal deste de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 13, caracterizado pelo fato de que R²¹ é um grupo metila, um grupo metila halogenado, um grupo formila, um grupo carbamoíla, um grupo nitrila, um grupo carbonila halogenado, um grupo hidroximetila ou um grupo carboxila protegido ou não protegido em que os grupos de proteção para o grupo carboxila de R²¹são como definidos na reivindicação 11.
15. Derivado de fluoropirazina ou um sal deste de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 14, caracterizado pelo fato de que R²¹ é um grupo metila halogenado, um grupo formila, um grupo carbamoíla, um grupo nitrila, um grupo carbonila halogenado, um grupo hidroximetila ou um grupo carboxila protegido ou não protegido;

em que os grupos de proteção para o grupo carboxila de R²¹são como definidos na reivindicação 11.
16. Derivado de fluoropirazina ou um sal deste de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 15, caracterizado pelo fato de que R²¹ é um grupo carbamoíla, um grupo carboxila protegido ou não protegido, um grupo nitrila ou um grupo carbonila halogenado;

em que os grupos de proteção para o grupo carboxila de R²¹são como definidos na reivindicação 11.

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