KR20030034120A

KR20030034120A - 신규한 피라진 유도체 또는 그 염, 이를 함유하는 의약조성물, 및 그 제조 중간물

Info

Publication number: KR20030034120A
Application number: KR1020030002518A
Authority: KR
Inventors: 에가와히로유키; 후루타유스케; 스기타준; 우에하라사유리; 하마모토쇼이치; 요네자와켄지
Original assignee: 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2000-02-16
Filing date: 2003-01-14
Publication date: 2003-05-01
Also published as: JP2009161553A; KR100589935B1; WO2001060834A1; DK1295890T3; BRPI0116967B1; DE60108724D1; BRPI0108374B8; ES2240645T3; CN1239511C; BRPI0116967A2; CA2398620C; JP5038345B2; US20030130213A1; KR100604955B1; EP1256588A4; EP1256588B1; ES2237550T3; MXPA02007890A; BRPI0108374B1; DE60108724T2

Abstract

일반식 [1]로 표시되는 피라진 유도체 또는 그 염은 우수한 항바이러스 활성을 가지며, 바이러스 감염 치료를 위한 치료제로서 유용하다.

(식 중, 각 부호는 명세서에 정의되어 있다.)

또한, 일반식 [2]로 표시되는 플루오르피라진-카르복사미드 유도체 또는 그 염은 일반식 [1]의 화합물의 제조중간물로서 유용하며, 항바이러스 작용을 하는 6-플루오르-3-히드록시-2-피라진-카르복사미드로 대표되는 상기 플루오르피라진-카르복사미드 유도체를 공업적으로 제조할 때 중간물로서 유용하다.

(식 중, 각 부호는 명세서에 정의되어 있다.)

Description

신규한 피라진 유도체 또는 그 염, 이를 함유하는 의약 조성물, 및 그 제조 중간물{Novel Pyrazine Derivatives or Salts Thereof, Pharmaceutical Composition Containing the Same, and Production Intermediates Thereof}

본 발명는 신규한 피라진 유도체 또는 그 염, 이를 함유하는 의약조성물, 및 그 제조 중간물에 관한 것이다.

오늘날 임상적으로 사용되고 있는 항바이러스제로서, 헤르페스바이러스(Herpesvirus) 억제를 위한 아시클로버(Acyclovir)와 비다라빈 (Vidarabine), 사이토메갈로바이러스(Cytomegalovirus) 억제를 위한 간사이클로비르(Ganciclovir)와 포스카르넷(Foscarnet), 및 간염바이러스(Hepatitis virus)를 억제하기 위한 인터페론 등을 들 수 있다. 또한, 백신 사용에 의한 예방법은 인플루엔자 바이러스에 대항하기 위해 광범위하게 쓰이고 있으며, 아만타딘 염화수소(Amantadine hydrocloride) 및 리바비린(Rivavirin) 등의 낮은 분자화합물도 사용되고 있다. 또한 자나미비르도 최근에 사용되고 있다.

반면, 염기로서 피라진환을 가지며 뉴클레오시드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체의 항바이러스 작용하는 것으로, 지금까지는 하기의 일반식의 화합물이 알려져 있다.

(식 중, 상기 R⁷은 수소원자, 메틸기 또는 C₁₀H₂₁이다.)

그러나, 이러한 형태의 화합물은 "비스나 바이러스작용(Visna virus activity)" [뉴클레오시드&뉴클레오티드, Vol. 15, Nos. 11 및 12, Pages 1849∼1861 (1996)]을 보이지 않는다. 또한, 카르바모일기로 치환된 피라진환을 갖는 뉴클레오시드 유사체 및 뉴클레오티드 유사체는 아직까지 보고된 바가 없다.

아만타딘의 문제점으로는, 작용 메카니즘에 의해 A형 인플루엔자에 대해서는 효과적이나, B형 인플루엔자에 대해서는 효과적이지 않고, 그것의 내성 바이러스가 생겨날 수 있으며, 또한 신경장애를 유발한다는 점 등을 들 수 있다. 반면에, 리바비린은 중합효소-억제 작용(Polymerise-inhibitory activity)을 나타내고 A형 및 B형 인플루엔자에 효과적이지만, 경구로 사용될 때에는 임상적 효과가 충분하지 않다.

따라서, 다양한 바이러스, 특히 인플루엔자 바이러스에 대해 감염-예방 효과를 가지며 치료효과를 보이는 항바이러스제를 개발하는 것이 바람직하다.

PCT/JP99/04429호(WO00/10569)에, 하기의 일반식[22]에 의해 표현되는 질소-함유 헤테로고리 카르바모일 유도체, 및 그 염이 언급되어 있으며, 이들은 항바이러스제로서 유용하다.

(식 중, A환은 치환 혹은 비치환 파리진, 피리미딘, 피리다진 또는 트리아진환; R²³은 O 또는 OH; R²⁴는 수소원자, 아실기 또는 카르바모일알킬기이며, 점선은 단일 결합 또는 이중결합을 나타낸다.)

본 발명에서는 일반식[22]로 표시되는 화합물의 제조방법 및 상기 제조에 사용되는 중간물에 대해 언급하고 있지만, 일반식[22]로 표시되는 화합물의 제조 중간물로서 본 발명의 플루오르피라진 유도체의 유용성에 대한 설명은 없다. 상기 명세서에는 일반식[22]의 화합물 중에서, 피라진환의 치환체가 플루오린 원자인 것으로, 주로 다음의 일반식[23]으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.

(식 중, A′환은 피라진환이고, R²³, R²⁴및 점선은 상기와 같다.)

상기 화합물은 강한 항인플루엔자바이러스 활성을 가진 우수한 항바이러스제이다.

상기 언급된 문제점들을 해결하기 위해서, 본 발명자들은 다방면으로 연구하였다. 그 결과로, 하기의 일반식[1]으로 표시되는 피라진 유도체, 또는 그 염이 우수한 항바이러스 활성을 가진다는 것이 판명되었다. 이러한 발견을 기초로 하여 본 발명을 수행하였다.

(식 중, R¹은 수소원자 또는 할로겐원자; R²는 수소원자, 또는 보호 혹은 비보호 일인산기, 이인산기 또는 삼인산기; R³, R^4,R⁵및 R⁶는 같거나 혹은 다를 수 있으며, 수소원자, 할로겐원자, 아지도기, 치환 혹은 비치환 수산기 또는 아미노기, 보호 혹은 비보호 수산기 또는 아미노기, 또는 서로 결합된 R⁴및 R⁶의 결합유니트; A는 산소원자 또는 메틸렌기; n은 0 또는 1; Y는 산소원자, 유황원자 또는 NH기를 나타내고, R¹은 수소원자 또는 할로겐원자; R²는 수소원자; R³및 R⁵는 수소원자; R⁴및 R⁶은 치환 혹은 비치환 수산기, 또는 보호 혹은 비보호 수산기; A는 산소원자; n은 0; 및 Y는 산소원자인 경우는 제외된다.)

또한, 하기의 일반식[21]로 표시되는 플루오르피라진 유도체, 또는 그 염이 일반식[1]로 표시되는 화합물(R¹은 플루오린 원자)을 제조시에 중간물로 사용되는 플루오르피라진-카르복사미드 유도체의 공업적 제조에 우수한 중간물로 사용된다는 것이 판명되었다. 이러한 발견에 기초하여 본 발명을 수행하였다.

(식 중, R²¹은 수소원자, 메틸기, 할로겐화 메틸기, 보호 혹은 비보호 메르캅토기로 치환된 메틸기, 포르밀기, 니트릴기, 할로겐화 카르보닐기 또는 보호 혹은 비보호 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카르바모일 또는 카르복실기; R²²는 수소원자, 할로겐원자, 보호 혹은 비보호 하이드록실 또는 아미노기, 니트로기, 아지도기 또는 치환 혹은 비치환 페닐술파닐기, 페닐술피닐기 또는 페닐술포닐기를 나타내고, R²¹은 카마모일기 또는 아실기로 치환된 카르바모일기; 및 R²²는 하이드록시기인 경우 및 R²¹은 수소원자; 및 R²²는 수소원자인 경우는 제외된다.)

또한 일반식[21]로 표시되는 상기 플루오르피라진 유도체 또는 그 염이 항바이러스 작용을 하고, 일반식[23]으로 표시되는 플루오르피라진-카르복사미드 유도체의 공업적 제조에 우수한 중간물로 사용되는 것으로 판명되었다. 이러한 발견에기초하여 본 발명을 수행하였다.

이하에, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 명세서에 사용된 다음 용어들의 의미는 달리 정의되지 않는 한, 하기와 같다. "할로겐원자"는 플루오린원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자; "할로겐화 메틸기"는 플루오르메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오드메틸, 디클로로메틸, 트리플루오르메틸 및 트리클로로메틸 등의 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 할로겐화 메틸기; "할로겐화 카르보닐기"는 플루오르카르보닐, 클로로카르보닐, 브로모카르보닐 또는 요오도카르보닐기; "저급 알킬기"는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 펜틸 등의 C_1-5알킬기; "저급 알콕시카르보닐기"는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 펜틸옥시카르보닐 등의 C_1-5알콕시카르보닐기; "저급 알킬아미노기"는 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민 및 메틸에틸아민 등의 모노- 또는 디-C_1-5알킬아민기; "할로겐-저급 알킬기"는 플루오르메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리플루오르메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸 및 클로로프로필 등의 할로겐-C_1-5알킬기; "저급 알케닐기"는 비닐 및 알릴 등의 C_2-5알케닐기; "시클로알킬기"는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등의 C_3-6시클로알킬기; "아릴기"는 페닐기 및 나프틸기 등; 및 "헤테로고리기"는 아제티디닐, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퓨라자닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아졸릴, 1,2,4-티아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라닐, 모폴리닐, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티에닐, 나프토티에닐, 벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 크로메닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프탈리디닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤족사졸릴, 트리아졸로피리딜, 테트라졸로피리다지닐, 테트라졸로피리미디닐, 티아졸로피리다지닐, 티아디아졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]-트리아지닐 및 퀴누클리디닐 등의 산소원자, 질소원자 및 황원자로부터 선택된 적어도 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4∼6개의 헤테로고리기 또는 축합된 헤테로고리기를 나타낸다.

본 발명의 혼합물 및 그 제조 중간물이 하이드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 카르바모일기 또는 카르복실기를 갖는 경우, 이들의 치환기는 공지된 보호기로 보호될 수도 있다.

"일인산기", "이인산기" 및 "삼인산기"는 다음의 일반식으로 표시되는 기들을 의미한다.

(식 중, K는 각각 1, 2 및 3 이다.)

일인산기, 이인산기 및 삼인산기의 보호기로는, 인산기의 보호를 위해 통상적으로 사용될 수 있는 모든 기들이 언급될 수 있다. 예를 들면, 메틸, 시클로프로필메틸, tert-부틸 및 에탄-1,2-디일 등의 저급 알킬기; 2,2,2-트리클로레틸, 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 및 2,2,2-트리브로메틸 등의 할로겐-저급 알킬기; 1-아세틸에틸 등의 아실 저급 알킬기; 2-시아노에틸 등의 시아노 저급 알킬기; 2-메틸술포닐에틸 등의 알킬술포닐 저급 알킬기; 2-페닐술포닐에틸 등의 아릴술포닐 저급 알킬기; 알릴 등의 알케닐기; 페닐, o-하이드록시페닐, o-클로로페닐, p-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, p-니트로페닐, 2-디메틸아미노-4-니트로페닐, 2-tert-부틸페닐, 2-클로로메틸-4-니트로페닐 및 o-페닐렌 등의 아릴기; 벤질, o-니트로벤질 및 p-니트로페닐에틸 등의 ar-저급 알킬기; 8-퀴놀릴 및 5-클로로-8-퀴놀릴 등의 헤테로고리기를 들 수 있다. 상기 언급된 보호기들 중 하나 이상의 것이 상기 보호용으로 사용될 수 있다.

카르복실기의 보호기로는, 카르복실기의 보호를 위해 통상적으로 사용될 수 있는 모든 기들이 언급될 수있다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필,1,1-디메틸프로필, n-부틸 및 tert-부틸 등의 저급 알킬기; 페닐 및 나프틸 등의 아릴기; 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 및 비스(p-메톡시페닐)-메틸 등의 ar-저급 알킬기; 아세틸메틸, 벤조일메틸, p-니트로벤조일메틸, p-브로모벤조일메틸 및 p-메탄술포닐벤조일메틸 등의 아실-저급 알킬기; 2-테트라히드로피라닐 및 2-테트라히드로퓨라닐 등의 산소함유 헤테로고리기; 2,2,2-트리클로레틸 등의 할로겐-저급 알킬기; 2-(트리메틸실릴)에틸 등의 저급 알킬-실릴-알킬기; 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸 및 피바로일옥시메틸 등의 아실옥시알킬기; 프탈리미도메틸 및 숙신이미도메틸 등의 질소함유 헤테로고리 저급 알킬기; 시클로헥실 등의 시클로알킬기; 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 등의 저급 알콕시-저급 알킬기; 벤질옥시메틸 등의 ar-저급 알콕시-저급 알킬기; 메틸티오메틸 및 2-메틸티오에틸 등의 저급 알킬티오-저급 알킬기; 페닐티오메틸 등의 아릴티오-저급 알킬기; 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부티닐 및 알릴의 저급 알케닐기; 및 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴, tert-부틸메톡시페닐실릴 등의 저급 알킬-치환된 실릴기를 들 수 있다.

아미노 및 저급 알킬아미노기의 보호기로는, 아미노기의 보호에 통상적으로 사용될 수 있는 모든 기를 언급할 수 있다. 예를 들면, 트리클로로에톡시카르보닐, 트리브로모에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, o-브로모벤질옥시카르보닐, (모노-, 디- 및 트리-)클로로아세틸, 트리플루오르아세틸, 페닐아세틀, 포르밀, 아세틸, 벤조일, tert-아밀옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐,p-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카르보닐, 2-푸르푸릴옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프탈로일 및 8-퀴놀릴옥시카르보닐 등의 아실기; 벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 ar-저급 알킬기; 2-니트로페닐티오 및 2,4-디니트로페닐티오 등의 아릴티오기, 메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐 등의 알칸- 또는 알렌-술포닐기; N,N-디메틸아미노메틸렌 등의 디-저급 알킬아미노-저급 알킬리딘기; 벤질리딘, 2-하이드록시벤질리딘, 2-하이드록시-5-클로로벤질리딘 및 2-하이드록시-1-나프틸메틸렌 등의 ar-저급 알킬리딘기; 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌 등의 질소함유 헤테로고리 알킬리딘기; 시클로헥실리딘, 2-에톡시카르보닐시클로헥실리딘, 2-에톡시카르보닐시클로펜틸리딘, 2-아세틸시클로헥실리딘 및 3,3-디메틸-5-옥시시클로헥실리딘 등의 시클로알킬리딘기; 디페닐 포스포릴 및 디벤질포스포릴 등의 디-아릴 또는 디-ar-저급 알킬 포스포릴기; 5-메틸-2-옥소-2H-1,3,-디옥솔-4-일메틸 등의 산소함유 헤테로고리 알킬기; 및 트리메틸실릴기 등의 저급 알킬-치환된 실릴기를 들 수 있다.

하이드록시기 및 메르캅토기의 보호기로는, 하이드록시기의 보호에 통용될 수 있는 모든 기가 언급될 수 있다. 예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로레톡시카르보닐, 2,2,2-트리브로메톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 2-(페닐술포닐)-에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카르보닐, 2-푸르푸릴옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, S-벤질티오카르보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카르보닐, 8-퀴놀릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오르아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피바로일 및 벤조일 등의 아실기; 메틸, tert-부틸, 2,2,2-트리클로레틸 및 2-트리메틸실릴에틸 같은 저급 알킬기; 알릴 등의 저급 알케닐기; 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 ar-저급 알킬기; 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐 등의 산소함유 및 황함유 헤테로고리기; 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로레톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 및 1-에톡시에틸 등의 저급 알콕시- 및 저급 알킬티오-저급 알킬기; 메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐 등의 알칸- 또는 알렌-술포닐기; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸메톡시페닐실릴 등의 치환된 실릴기; 히드로퀴논 및 p-메톡시페놀 등의 치환된 아릴기; 및 (2-메틸-3-옥소-1-시클로펜텐-1-일) 등의 에놀-에테르기를 들 수 있다.

카르바모일기의 보호기로는, 카르바모일기의 보호에 통상적으로 사용되는 모든 기들이 언급될 수 있다. 예를 들면, 벤질, 4-메톡시벤질 및 2,4-디메톡시벤질 등의 ar-저급 알킬기; 메톡시메틸 등의 저급 알콕시알킬기; 벤질옥시메틸 등의 ar-저급 알콕시기; tert-부틸디메틸실옥시메틸 등의 치환된 실릴 저급 알콕시-저급 알킬기; 메톡시 등의 저급 알콕시기; 벤질옥시 등의 ar-저급 알콕시기; 메틸티오 및 트리페닐메틸티오 등의 저급 알킬티오기; 벤질티오 등의 ar-저급 알킬티오기; tert-부틸디메틸실릴 등의 치환된 실릴기; 4-메톡시메틸페닐, 4-메톡시메틸페닐 및 2-메톡시-1-나프틸 등의 아릴기; 및 트리클로로에톡시카르보닐, 트리플루오르아세틸 및 tert-부톡시카르보닐 등의 아실기 등을 들 수 있다.

치환될 수도 있는 R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z², Z³, Z⁴및 Z⁵로 표시되는 하이드록시기의 치환기로는, 보호 혹은 비보호 카르복실기, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴기, 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 할로겐-저급 알킬기 및 헤테로고리기가 언급될 수 있다. 이들 치환기 중에서 선택된 하나 이상의 것이 상기 치환에 사용될 수 있다.

치환될 수도 있는 R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z², Z³, Z⁴및 Z⁵로 표시되는 아미노기의 치환기로는, 보호 혹은 비보호 카르복실기, 하이드록실기, 아미노기 및 저급 알킬아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴기, 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 할로겐-저급 알킬기 및 헤테로고리기가 언급될 수 있다. 상기 언급된 치환기들 중에서 선택된 하나 이상의 치환기가 상기 치환에 사용될 수도 있다.

R²²로 표시되는 페닐술파닐기, 페닐술피닐기 및 페닐술포닐기의 치환기로는, 메틸 및 에틸 등의 저급 알킬기가 언급될 수 있다.

일반식[1] 및 일반식[21]의 화합물의 염으로는, 통상적으로 알려진 아미노기등과 같은 염기성기에서의 염 및 하이드록실기, 포스포릴기 또는 카르복실기 등의 산성기에서의 염이 언급될 수 있다. 염기성기에서의 염으로는 염산, 브롬화수소산 및 황산 등의 무기산 염; 타르타르산, 포름산, 시트르산, 트리클로로초산 및 트리플루오르초산 등의 유기산을 갖는 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산을 갖는 염을 들 수 있다. 산성기에서의 염으로는, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속을 갖는 염; 칼슘 및 마그네슘 등을 함유하는 알칼리토금속을 갖는 염; 알루미늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피퍼리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디클로로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 질소함유 유기염기을 갖는 염 등을 들 수 있다.

상기 언급된 염들 중에서, 약리학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하다.

몇몇 경우에서, 상기 일반식[1] 및 일반식[21]의 화합물 및 그 염은 광학이성체, 기하이성체 및 토우토머 등의 이성체를 갖는다. 그러한 경우에, 본 발명은 이들 이성체를 포함하며, 또한 용매화물, 수화물 및 다양한 결정체도 포함한다.

본 발명의 의약조성물 중에서, 바람직한 것은 항바이러스제들이고, 보다 바람직한 것은 인플루엔자 바이러스, RS 바이러스, AIDS 바이러스, 유두종 바이러스, 아데노바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 폴리오바이러스, 에코 바이러스, 쿡사키 바이러스, 엔테로바이러스, 리노바이러스, 로타바이러스, 뉴캣슬병 바이러스, 이하선염 바이러스, 소수포성 구내염 바이러스,및 일본뇌염 바이러스 등을 억제하는 항바이러스제들이다. 보다 바람직한 항바이러스제로는 로타바이러스, RS 바이러스 및 인플루엔자 바이러스를 억제하는 항바이러스들을 들 수 있다. 특히 바람직한 것 하나로는, 인플루엔자 바이러스를 억제하는 항바이러스제를 들 수 있다.

본 발명의 화합물 중에, 바람직한 것은 R³, R⁴, R⁵및 R⁶가 같거나 혹은 다를 수 있으며, 수소원자, 할로겐 원자, 치환 혹은 비치환, 또는 보호 혹은 비보호 하이드록실기, R⁴및 R⁶은 서로 결합되어 결합유니트를 형성하는 화합물 및 그 염이며; 보다 바람직한 것은 R²가 수소원자, 보호 혹은 비보호 일인산기, 보호 혹은 비보호 삼인산기인 화합물이며; 더욱 바람직한 것은 R²가 수소원자 또는 보호 혹은 비보호 일인산기이고, R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 같거나 혹은 다를 수 있으며, 수소원자 또는 보호 혹은 비보호 하이드록실기이고, A는 산소원자, 및 n은 0인 화합물 및 그 염이고; 또한 특히 바람직한 것은 R²가 수소원자인 화합물 및 그 염이다.

가장 바람직한 화합물로는, R¹이 수소원자, 염소원자 또는 불소원자인 화합물 또는 그 염을 들 수 있고; 보다 바람직한 화합물로는, R¹이 수소원자 또는 불소원자인 화합물과 그 염을 들 수 있다.

본 발명의 중간체 화합물 중에서, 바람직한 것은 R²¹이 수소원자, 메틸기, 할로겐화 메틸기, 포밀기, 니트릴기, 할로겐화 카르보닐기 또는 보호 혹은 비보호 하이드록시메닐기, 보호 혹은 비보호 카르바모일기, 보호 혹은 비보호 카르복실기인 화합물 및 그 염이고; 보다 바람직한 것은 R²²가 보호 혹은 비보호 하이드록실기, 보호 혹은 비보호 아미노기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 아지도기인 화합물 및 그 염이고; 더욱 바람직한 것은 R²¹이 메틸기, 할로겐화 메틸기, 포밀기, 카르바모일기, 니트릴기, 할로겐화 카르보닐기, 보호 혹은 비보호 하이드록시메틸기 또는 보호 혹은 비보호 카르복실기인 화합물 및 그 염이고; 특히 바람직한 것은 R²¹이 할로겐화된 메틸기, 포밀기, 카르바모일기, 니트릴기, 할로겐화된 카르보닐기, 보호 혹은 비보호 하이드록시메틸기, 또는 보호 혹은 비보호 카르복실기인 화합물 및 그 염이고; 가장 바람직한 것은 R²¹이 카르바모일기, 보호 혹은 비보호 카르복실기, 니트릴기 또는 할로겐화 카르보닐기인 화합물 및 그 염이다. 그러나, 상기 언급된 화합물 중에서, R²¹이 카르바모일기 또는 아실기로 치환된 카르바모일기이고 R²²가 하이드록실기인 화합물 및 R²¹이 수소원자이고 R²²가 수소원자인 화합물은 제외된다.

본 발명의 화합물들 중에서, 전형적인 것으로 표 Ⅰ-1에 기재된 것들을 들수 있으며, 여기서 "Bn"은 벤질기를 나타내고, "-"는 결합유니트를 나타낸다.

[표 Ⅰ-1]

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶	A	N	Y
H	H	H	OH	H	OH	O	0	NH
H	H	H	OH	H	OH	O	0	S
6-F	H	H	OH	H	OH	O	0	NH
6-F	H	H	OH	H	H	O	0	O
H	H	H	OH	H	H	O	0	O
H	H	H	OH	H	F	O	0	O
6-F	H	H	OH	H	NH₂	O	0	O
6-F	H	H	NH₂	H	OH	O	0	O
6-F	H	H	OH	OH	H	O	0	O
H	H	H	OH	H	NH₂	O	0	O
H	H	H	MH₂	H	OH	O	0	O
H	H	H	OH	OH	H	O	0	O
H	H	H	OH	F	H	O	0	O
H	H	H	OH	N₃	H	O	0	O
6-F	H	H	N₃	H	H	O	0	O
6-F	H	H	H	H	H	O	0	O
6-F	(HO)₂PO	H	OH	H	OH	O	0	O
H	H	H	N₃	H	H	O	0	O
H	H	H	H	H	H	O	0	O
H	(HO)₂PO	H	OH	H	OH	O	0	O
H	(BnO)₂PO	H	OH	H	OH	O	0	O
6-F	H	H	OH	H	OH	CH₂	0	O
H	H	H	OH	H	OH	CH₂	0	O
H	H	H	OH	OH	H	CH₂	0	O
H	H	H	H	H	H	CH₂	0	O
H	H	H	-	H	-	CH₂	0	O
H	H	H	OH	H	H	O	1	O
H	H	H	OH	H	OH	O	1	O
6-F	H[OP(O)OH]₃	H	OH	H	OH	O	0	O
H	H[OP(O)OH]₃	H	OH	H	OH	O	0	O
6-F	[CH₂=CHCH₂O]P(O)	H	OH	H	OH	O	0	O
H	[CH₂=CHCH₂O]P(O)	H	OH	H	OH	O	0	O

본 발명의 화합물로서 대표적인 중간물은 하기의 표 Ⅱ-1∼5에 도시하였고, 여기서 "Et"는 에틸기, "Ac"는 아세틸기, "Ph"는 페닐기, "Bz"는 벤조일기, "tBu"는 tert-부틸기, "OPh(p-OH)"는 파라하이드록시페닐옥시기, 및 "C₆H₇O"는 2-메틸-3-옥소-1-시클로펜텐-1-일기를 나타낸다.

[표 Ⅱ-1]

R²¹	R²²
H	OCH₃
H	NH₂
CH₃	H
CH₃	OH
CH₃	OCH₃
CH₃	NH₂
CH₃	F
CH₂0H	H
CH₂0H	OH
CH₂0H	OCH₃
CH₂0H	NH₂
CH₂0H	F
CH₂Cl	H
CH₂Cl	OH
CH₂Cl	OCH₃
CH₂Cl	NH₂
CH₂Cl	F
CH₂Br	H
CH₂Br	OH
CH₂Br	NH₂

[표 Ⅱ-2]

R²¹	R²²
CHO	H
CHO	OH
CHO	OCH₃
CHO	NH₂
CHO	F
CONH₂	H
CONH₂	OCH₃
CONH₂	NH₂
CONH₂	Cl
CONH₂	F
CONH₂	NO₂
CONH₂	N₃
COOH	H
COOH	OH
COOH	OCH₃
COOH	NH₂
COOH	F
COOH	NO₂
COOH	N₃

[표 Ⅱ-3]

R²¹	R²²
COOCH₃	H
COOCH₃	OH
COOCH₃	OCH₃
COOCH₃	NH₂
COOCH₃	F
COOCH₃	NO₂
COOEt	H
COOEt	OH
COOEt	OCH₃
CN	H
CN	OH
CN	OCH₃
CN	NH₂
CN	F
CN	NO₂
CN	N₃
CN	OCH₂Ph
CN	OCH₂CH=CH₂
CN	OPh(p-OH)
CN	SPh
CN	SOPh
CN	SO₂Ph
CN	OSO₂CH₃
CN	OC₆H₇O
COCl	OH
COCl	OCH₃
COCl	NH₂
COCl	F
COF	OCH₃
COF	NH₂
COF	F

[표 Ⅱ-4]

R²¹	R²²
CONHAc	H
CONHAc	OCH₃
CONHAc	NH₂
CONHAc	Cl
CONHAc	F
CONHAc	NO₂
CONHAc	N₃
CONHBz	OCH₃
CONHBz	NH₂
CONHBz	Cl
CONHBz	F
CONHBz	NO₂
CONHBz	N₃
CONHC(O)tBu	OCH₃
CONHC(O)tBu	NH₂
CONHC(O)tBu	Cl
CONHC(O)tBu	F
CONHC(O)tBu	NO₂
CONHC(O)tBu	N₃

[표 Ⅱ-5]

R²¹	R²²
CONHCH₂Ph	OCH₃
CONHCH₂Ph	NH₂
CONHCH₂Ph	Cl
CONHCH₂Ph	F
CONHCH₂Ph	NO₂
CONHCH₂Ph	N₃
CONHCH₂OCH₂Ph	OCH₃
CONHCH₂OCH₂Ph	NH₂
CONHCH₂OCH₂Ph	Cl
CONHCH₂OCH₂Ph	F
CONHCH₂OCH₂Ph	NO₂
CONHCH₂OCH₂Ph	N₃

이하에, 본 발명의 화합물의 제조방법을 기재한다.

본 발명의 화합물은 하기의 제조방법 Ⅰ-1∼4에 제조될 수 있다.

(제조방법 Ⅰ-1)

(식 중, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, A, Y 및 n은 상기에 정의된 것과 동일하고; R⁸은 저급 알킬기; Z¹은 수소원자 또는 하이드록시기의 보호기; Z², Z³, Z⁴및 Z⁵는 동일하거나 또는 다를수 있고 수소원자, 할로겐원자, 아지도기, 보호된 하이드록시기 또는 아미노기를 나타내며; 또한 Z³및 Z⁵는 서로 결합하여 결합유니트를 형성할 수 있다.)

(a) 일반식[1a]의 화합물 또는 그 염은 일반식[2a] 또는 그 염을 탈보호 반응(de-protecting reaction)에 적용시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는, 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 이들 용매로는, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시화물; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2개 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

탈보호제(de-protecting agent)로서, 하이드록실기, 아미노기 및 인산기의 탈보호에 사용되는 시약를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 소디움 메톡시드, 수소가스, 암모니아가스, 암모니아수 및 부틸아민 등의 염기; 포름산, 수성초산, 수성트리플루오르초산 및 염산 등의 산; 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐(O) 등의 팔라듐 촉매; 및 트리페닐포스핀 등의 포스핀이 사용된다. 이들 탈보호제들은 조합되어 사용될 수 있고, 또는 반응시스템 내에서 제조될 수도 있다. 상기 탈보호제는 일반식[2a]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 0.01몰 이상의 양을 사용한다. 필요에 따라서는, 용매로서 상기 탈보호제를 사용할 수도 있다.

상기 탈보호 반응은 일반적으로 -50℃∼170℃, 바람직하게는 -20℃∼100℃의 온도에서 1분∼100시간, 바람직하게는 5분∼50시간 동안 행해진다.

(b) Y가 산소 원자인 일반식[1a]의 화합물 또는 그 염은 일반식[2b]의 화합물 또는 그 염을 촉매의 존재 또는 부재하에서 카르복시산 에스테르의 암모놀리시스 반응(ammonolysis reaction)에 적용시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 이들 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2이상의 혼합물로 사용될수 있다. 이 반응은 방향족 카르복시산 에스테르의 암모놀리시스 반응에 통상적으로 사용되는 조건 하에서 상기 시약과 함께 수행될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 암모니아가스, 액상 암모니아 또는 암모니아수를 사용한다. 이들 시약은 일반식[2b]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 0.5몰 이상의 양을 사용한다. 또한, 경우에 따라, 상기 시약이 용매로 사용될 수도 있다. 필요에 따라, 본 반응에 사용될 수 있는 촉매로는 염화 암모늄 등의 암모늄산 염; 소디움 메톡시드 및 부틸리듐 등의 염기; 및 소디움 아미드 등의 알칼리 금속 아미드 등을 들 수 있다. 이들 사용되는 촉매의 양은 일반식[2b]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼100몰, 바람직하게는 0.01∼20몰이다.

상기 반응은 일반적으로 -100℃∼250℃, 바람직하게는 -78℃∼100℃의 온도에서, 1분∼72시간 동안, 바람직하게는 30분∼50시간 동안 행해진다.

(제조방법 Ⅰ-2)

(식 중, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, A, n 및 Y는 상기에 정의된것과 동일하고; R⁹는 보호 혹은 비보호 일인산기, 또는 보호 혹은 비보호 일인산 염화물; 및 R¹²는 보호 혹은 비보호 이인산기, 또는 보호 혹은 비보호 삼인산기를 나타낸다.)

(a) 일반식[2c]의 화합물 또는 그 염은 일반식[2b]의 화합물 또는 그 염을 산성촉매 또는 염기의 존재 또는 부재하에서 시약을 사용하여 보호함으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 이들 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 아세톤 등의 케톤; 및 물을 들 수 있다. 상기 용매는 단독으로 또는 2이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

시약으로는, 일반적으로 하이드록시기 및 아미노기의 보호에 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 2,2-디메톡시프로판, 아세틸 클로라이드 및 벤조일 클로라이드가 사용된다. 필요에 따라, 이들 시약은 반응시스템 내에서 제조된다. 상기 시약의 양은 일반식[2b]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량(equimolar amount)이상, 바람직하게는 0.01∼10몰 이상으로 한다.

상기 반응에 사용되는 산성 촉매 또는 염기로는 p-톨루엔술폰산 및 트리에틸렌아민 등이 언급될 수 있다. 그 양은 일반식[2b]화합물 또는 그 염 1몰당 둘 다, 0.01∼10몰, 바람직하게는 0.05∼10몰로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -50℃∼170℃, 바람직하게는 0℃∼150℃의 온도에서 1분∼24시간, 바람직하게는 5분∼10시간 동안 행해진다.

(b) 일반식[2d]의 화합물 또는 그 염은 일반식[2c]의 화합물 또는 그 염과 인산화제(phosphorylating agent)를 Jikken Kagaku Koza, 4판, Vol. 22, Pages 313∼438(Chemical Society Japan(사단법인) 편집, 1992년)에 기재된 방법에 따라 (1)첨가제의 존재 또는 부재하에 반응시키거나 (2) 그것이 인산화제와 반응시킨 후, 다시 산화제와 반응시켜 얻을 수 있다.

상기 방법(1)에서, 상기 반응에 사용되는 용매는, 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 이들 용매로는, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트로히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 및 피리딘 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 인산화제로서, 하이드록시기의 인산화반응에 일반적으로 이용되는 시약을 사용할 수 있다. 이러한 인산화제의 예로는 디벤질 포스페이트 등의 인산 디에스테르; 모노시클로헥실암모늄 S,S'-디페닐포스포로디티오에이트 등의 인산 디티오에스테르; 포스포릴 클로라이드 및 디알릴 클로로포스포네이트 등의염화인산 등을 들 수 있다. 인산화제는 일반식[2c]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상의 양으로 사용한다. 첨가제로는 디에틸 아조디카르복실레이트 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등의 아조화합물; 트리페닐포스핀 등의 포스핀; 2,4,6-트리이소프로필벤젠술폰산 클로라이드 등의 알렌술폰산 클로라이드; 및 피리딘 및 tert-부틸마그네슘 클로라이드 등의 염기가 언급될 수 있다. 필요에 따라서는, 이들 첨가제는 혼합되어 사용될 수 있다. 상기 첨가제는 일반식[2c] 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상의 양을 사용한다.

상기 반응은 일반적으로 -50℃∼170℃, 바람직하게는 0℃∼100℃의 온도에서 1분∼72시간, 바람직하게는 5분∼24시간 동안 행해진다.

상기 방법(2)에서, 상기 반응에 사용되는 용매는, 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 이들 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디에틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 및 피리딘 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 아인산화제(phosphitizing agent)는, 하이드록시기의 인화 반응에 일반적으로 사용되는 시약을 사용할 수 있다. 이러한 인화제의 예로는, 디알릴 디이소프로필포스포로아미다이트 등의 포스포로아미다이트 및 디알릴포스포로클로리다이트 등의 염화인산을 들 수 있다. 상기 인화제는 일반식[2c]의 화합물 및 그 염 1몰 당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼3.0몰 이상의 양을 사용한다. 첨가제로는 1H-테트라졸 등의 테트라졸 화합물 및 피리딘 및 콜리딘 등의 염기를 들 수 있고, 이들 첨가제는 경우에 따라 조합되어 사용될 수 있다. 상기 첨가제는 일반식[2c]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상의 양이 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 산화제(oxidant)로는 m-클로로퍼벤조산 및 tert-부틸 히드로과산화물 등의 과산화물 및 요오드 등의 할로겐화물을 들 수 있다. 상기 산화제는 일반식[2c]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상의 양이 사용될 수 있다.

상기 반응은 -78℃∼100℃, 바람직하게는 -50℃∼50℃의 온도에서 1분∼24시간, 바람직하게는 5분∼6시간동안 행해진다.

(c) 일반식[1b]의 화합물 및 그 염은 일반식[2d]의 화합물 및 그 염을 사용하여 제조방법Ⅰ-1(b)에 따르는 반응을 통해 얻을 수 있다.

(d) 일반식[1c]의 화합물 및 그 염은 일반식[1b]의 화합물 및 그 염을 사용하여 제조방법Ⅰ-1(a)에 따르는 반응을 통해 얻을 수 있다.

(e) 일반식[1b]의 화합물 및 그 염은 일반식[1d]의 화합물 및 그 염을 사용하여 제조방법Ⅰ-2(b)에 따르는 반응을 통해 얻을 수 있다.

(f) 일반식[1e]의 화합물 및 그 염은 일반식[1c]의 화합물 및 그 염을 [Chem. Rev., Vol. 100, Pages 2047∼2049, 2000년]에 기재된 방법에 따라축합제(condensing agent)의 존재 또는 부재하에서 인산화제로 반응 시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에서 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 이들 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디에틸아세트아미드 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 및 피리딘 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독 또는 2이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

본 반응에 사용되는 인산화제로는, 일인산기의 인산화반응에 일반적으로 사용되는 시약을 사용할 수 있다. 이러한 인산화제로는 트리-n-부틸암모늄 포스페이트 및 n-부틸암모늄 포스페이트 등의 인산을 들 수 있고, 이들 인산화제는 경우에 따라 반응시스템내에서 합성될 수 있다. 상기 인산화제는 일반식[1c]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼10몰 이상의 양으로 사용된다. 상기 축합제로는 N,N-카르보닐디이미다졸 및 N-메틸이미다졸 등의 이미다졸 및 모르폴린 및 디이소프로필아민 등의 아민이 사용될 수 있으며, 경우에 따라 상기 아민들은 혼합되어 사용될 수 있다. 상기 축합제는 일반식[1c]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -50℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼50℃의 온도에서 1분∼72시간, 바람직하게는 5분∼24시간 동안 수행될 수 있다.

(제조방법 Ⅰ-3)

(식 중, R¹, R⁸, A, n, Z¹, Z², Z³, Z⁴및 Z⁵는 상기에 정의된 것과 동일하고; Y¹은 산소원자 또는 NH기; R¹⁰은 할로겐원자, 카르보닐옥시기 또는 술포닐옥시기를 나타낸다.)

(a) 일반식[2a]의 화합물 또는 그 염은 일반식[3a]의 화합물 또는 그 염을 (1) 통상적으로 이용되는 실릴화법(silylation method)에 따라 첨가제의 존재 또는 부재하에서 일반식[3b]의 화합물 및 그 염으로 유도한 후, (2) 일반식[4a]의 화합물 및 그 염을 루이스산의 존재 또는 부재하에서 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면,특별히 한정되지 않는다. 이들 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디에틸아세트아미드 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 및 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 등을 들 수 있다. 이들 용매들은 단독 또는 2이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응(1)에 사용되는 실릴화제(Silylating agent)로는 카르보닐기의 실릴에놀에테르화에 일반적으로 사용되는 어떤 실릴화제도 사용될 수 있다. 이러한 실릴화제로는 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 및 트리메틸실릴 클로라이드 등을 들 수 있다. 상기 실릴화제는 일반식[3a]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼10.0몰 이상의 양으로 사용된다.

필요에 따라서 본 반응에 사용될 수 있는 첨가제로는, 황산암모늄 등이 언급될 수 있다. 상기 첨가제의 일반식[3a] 또는 그 염 1몰당 0.01∼10.0몰, 바람직하게는 0.05∼5.0몰의 양을 사용한다.

상기 반응은 일반적으로는 0∼200℃, 바람직하게는 0∼150℃의 온도에서 5분∼24시간, 바람직하게는 5분∼12시간 동안 행해진다.

상기 반응(2)에서, 일반식[4a]의 화합물 또는 그 염은 일반식[3a]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.5∼10몰, 바람직하게는 0.5∼5몰의 양을 사용한다.

필요에 따라 본 반응에 사용될 수 있는 루이스산으로는, 트리메틸실릴트리플루오르메탄술폰산, 염화제이주석(IV), 염화티탄(IV) 및 염화아연 등이 언급될 수 있다. 상기 루이스산은 일반식[3a]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 0.5몰이상, 바람직하게는 0.5∼10몰이상의 양을 사용한다.

상기 반응은 일반적으로 0∼100℃, 바람직하게는 0∼50℃의 온도로 1분∼72시간, 바람직하게는 5분∼24시간 동안 행해진다.

(b) 일반식[2a]의 화합물 또는 그 염은 일반식[3a]화합물 또는 그 염을 첨가제의 존재 또는 부재하에서 탈산제(de-acidifying agent)인 염기를 사용하여, 일반식[4a]의 화합물 또는 그 염과 함께 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 이러한 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 및 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 및 수소화나트륨 등이 언급될 수 있다. 상기 반응에서, 일반식[4b]의 화합물 또는 그 염은 일반식[3a]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.1∼5몰, 바람직하게는 0.2∼2몰의 양으로 사용된다. 또한 이 반응에서, 상기 염기는 일반식[3a]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.1∼10몰, 바람직하게는 0.2∼10몰의 양으로 사용된다.

필요에 따라 상기 반응에 사용될 수 있는 첨가제로는, 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 등과 같은 팔라듐 촉매; 트리페닐포스핀 등의 포스핀; 및 18-크라운-6-에테르 등의 폴리에테르 등이 언급될 수 있다. 상기 첨가제는 일반식[3a]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼10몰, 바람직하게는 0.03∼5.0몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -50℃∼170℃, 바람직하게는 0℃∼120℃의 온도로 1분∼72시간, 바람직하게는 5∼24시간동안 행해진다.

(제조방법 Ⅰ-4)

(식 중, R¹, A, n, Z¹, Z², Z³, Z⁴및 Z⁵는 상기의 것과 동일하다.)

일반식[2g]의 화합물 또는 그 염은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Page 1819∼1831(Chemical Society Japan(사단법인) 편집, 1978년)의 명세서에 기재된 방법에 따라 일반식[2f]의 화합물 또는 그 염을 염기의 존재 또는 부재하에, 티온화제(thionizing agent)와 함께 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는, 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면,특별히 한정되지 않는다. 이들 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 및 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 티온화제로는, 아미드산의 티온화 반응에 일반적으로 사용되는 시약을 사용할 수 있다. 그 예로는, 황화수소가스, 오황화이인 및 로슨시약 등을 들 수 있다. 상기 반응에 사용되는 티온화제의 양은 일반식[2f]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.1∼10몰, 바람직하게는 0.2∼5.0몰으로 사용된다.

상기 반응에 사용되는 염기로는 암모니아, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 상기 반응에서, 염기의 양은 일반식[2f]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 0.01몰 이상으로 사용된다. 필요에 따라서 상기 염기는 용매로서 사용될 수 있다.

상기 반응은 일반적으로 -50℃∼170℃, 바람직하게는 0℃∼120℃의 온도에서 1분∼24시간, 바람직하게는 5분∼6시간동안 행해진다.

이하에, 본 발명의 화합물 제조에 필요한 원료인 일반식[2a], [2b],[3a'] 및 [3j]의 화합물 및 그 염의 제조방법이 기재되어 있다.

일반식[2a], [2b], [3a'] 및 [3j]의 화합물은 공지된 방법들 그대로, 또는 그 방법들을 적절하게 혼합하여 그에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 이들 화합물은 다음의 제조방법 Ⅰ-A에 따라 제조될 수 있다.

(제조방법 Ⅰ-A)

(식 중, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, A, n, Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵및 Z¹⁰은 상기에 정의된 것과 같다.)

(a) 일반식[2e]의 화합물 또는 그 염은 일반식[3c]의 화합물 및 그 염을 제조방법 I-3(a)에 따라 일반식[4a]의 화합물 및 그 염과 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

(b) 일반식[2e]의 화합물 또는 그 염은 일반식[3c]의 화합물 및 그 염을 제조방법 I-3(b)에 따라 일반식[4b]의 화합물 및 그 염과 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

(c) 일반식[2b]의 화합물 또는 그 염은 일반식[2e]의 화합물 및 그 염을 제조방법 I-1(a)에 따라 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기에 언급된 반응 원료 중에서, 일반식[3c]의 화합물 또는 그 염은 J. Heterocyclic Chem., Vol. 34, No. 1, Pages 27∼32 (1997) 또는 J. Med. Chem., Vol. 12, No. 2, Pages 285∼287 (1969년)에 따라 제조될 수 있고; 일반식[4a]의 화합물 또는 그 염은 J. Med. Chem., Vol. 28, No. 7, Pages 904∼910 (1985년)에 따라 제조될 수 있으며, 또한 일반식[4b]의 화합물 또는 그 염은 J. Chem. Soc. PERKIN TRANS.1, Pages 2419∼2425 (1992년), J. Med. Chem., Vol. 36, No. 14, Pages 2033∼2040 (1993년) 또는 Bio. Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 13, Pages 1457∼1460 (1996년)에 따라 제조될 수 있다.

(제조방법 Ⅰ-B)

(식 중, R⁸은 상기에 정의된 것과 동일하고; R^1a는 할로겐 원자; R¹¹은 히드록실기의 보호기; 및 X는 불소원자 이외의 할로겐 원자를 나타낸다.)

(a) 일반식[3f]의 화합물 또는 그 염은 일반식[3e]의 화합물 또는 그 염을 디아조화제(diazotizing) 또는 알코올을 사용하여 반응시킴으로서 얻을 수있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 이들 용매로는 황산, 염산 및 질산 등의 무기산; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 피리딘-N-옥시드 등의 아민 또는 산화아민; 아세톤 등의 케톤; 메탄올 및 에탄올 등의 알코올; 및 물 등을 들 수 있다. 필요한 경우, 이들 용매는 혼합물로서 사용될 수 있다. 본 발명에 사용되는 디아조화제는 통상적으로 방향족 아미노 화합물의 디아조화반응에 사용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 아질산나트륨 등의 알칼리 토금속의 아질산염을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 디아조화제는 일반식[3e]의 화합물 또는 그 염 1몰당, 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상의 양으로 사용된다.

상기 반응에 사용되는 알코올로는 메탄올 등이 언급될 수 있다. 상기 알코올은 일반식[3e]의 화합물 또는 그 염에 적어도 동일 당량 이상 사용된다. 또한, 필요에 따라서 상기 알코올을 용매로서도 사용할 수 있다.

상기 발명은 -70℃∼200℃, 바람직하게는 -50℃∼100℃의 온도에서 1분∼24시간, 바람직하게는 30분∼10시간동안 행해진다.

(b) 일반식[3g]의 화합물 또는 그 염은 일반식[3f]의 화합물 또는 그 염을 문헌[Tetrahedron Letters, Vol 38, No. 36, Pages 6367∼6370 (1997)]에 기재된 방법에 따라 (1)촉매의 존재하, 염기를 탈산제로 사용하여 이민과 함께 반응시킨 후, (2)첨가제의 존재 하에서 가수분해 시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응(1)에서, 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 및 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로또는 2 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.

상기 반응 사용되는 촉매로는 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 및 트리(디벤질리딘-아세톤)디팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 비스(1,5-시클로옥타디엔)-니켈(O) 등의 니켈 촉매, 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-훼로센 또는 (s)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등의 포스핀 배위자를 조합한 것으로부터 선택되어질 수 있다. 상기 촉매의 양은 일반식[3f]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.001∼1.0몰, 바람직하게는 0.002∼0.5몰로 사용된다.

상기 반응에 사용되는 염기로는 소디움 tert-부톡시드 및 탄산세슘 등과 같은 알칼리금속염이 언급될 수 있다. 상기 염기의 양은 일반식[3f]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼3.0몰 이상으로 사용된다.

상기 반응에 사용되는 이민으로는 벤조페논이민 등이 언급될 수 있다. 상기 이민은 일반식[3f]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼3.0몰 이상의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 0℃∼120℃, 바람직하게는 5℃∼100℃의 온도에서 1분∼48시간, 바람직하게는 5분∼24시간 동안 행해진다.

(2) 상기 반응(2)에서, 상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 사용 가능한 용매로는 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 메탄올 및 에탈올 등의 알코올; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용되거나 또는 2 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 첨가제로는 초산나트륨, 히드록실아민염산염, 포름산암모늄 등의 유기 또는 무기산염; 염산 등의 무기산; 팔라듐-탄소 등의 팔라듐 촉매 등이 언급될 수 있다. 필요에 따라, 이들 첨가제는 혼합되어 사용할 수 있다. 상기 첨가제는 일반식[3f]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼50몰, 바람직하게는 0.1∼20몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 0℃∼120℃, 바람직하게는 5℃∼100℃의 온도에서 1분∼48시간, 바람직하게는 3분∼24시간 동안 행해진다.

(c) 일반식[3h]의 화합물 또는 그 염은 일반식[3g]의 화합물 및 그 염을 제조방법 Ⅰ-1(b)에 따라 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

(d) 일반식[3i]의 화합물 또는 그 염은 일반식[3h]의 화합물 및 그 염을 Fusso Kagaku Nyumon, Pages 219∼230 (Nippon Gakujutsu Shinkokai, 155 Fluorine Chemistry Comittee 편집, 1997년)에 기재된 방법에 따라 산의 존재하, 첨가제의 존재 또는 부재하에서, 아미노기를 디아조화제를 사용하여 탈아미노화반응(de-amination), 및 그 후에 그것의 불소화반응(fluorination)을 첨가함으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 사용 가능한 용매로는 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 피리딘-N-옥시드 등의 산화아민; 아세톤 등의 케톤; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 경우에 따라서는 혼합물로 사용될 수 있다.

본 반응에 사용되는 디아조화제는 방향족 아민 화합물의 디아조화 반응에 통상적으로 사용되는 어느 시약일 수 있다. 보다 바람직한 디아조화제로는 아질산나트륨 등의 아질산의 알칼리금속염을 들 수 있다. 상기 디아조화제는 일반식[3h]의 화합물 또는 그 염 1몰당 동일 당량, 바람직하게는 1.0∼5.0몰, 및 보다 바람직하게는 1.0∼1.5몰의 양으로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 산은 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는 염산, 붕불화수소산, 불화수소 등의 산; 불화수소용액의 피리딘 등의 불화수소용액의 염기용액 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 이들 산은 혼합물로 사용될 수도 있다.

상기 반응에서, 산의 사용량은 일반식[3h]의 화합물 또는 그 염(g)에 대해 중량용량비(㎖/g)로 적어도 1㎖이상, 바람직하게는 1∼50㎖ 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 첨가제로는 붕불화수소, 사불화나트륨 및 붕불화수소암모늄 등을 들 수 있다. 상기의 산의 양은 일반식[3h]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼20.0몰 이상으로 사용된다.

본 반응은 일반적으로 -70℃∼100℃, 바람직하게는 -60℃∼30℃의 온도로 50분∼24시간, 바람직하게는 1시간∼10시간 동안 행해진다.

(e) 일반식[3i]의 화합물 또는 그 염은 일반식 [3f]의 화합물 또는 그 염을제조방법 Ⅰ-1(b)에 따라 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

(f) 일반식[3a']의 화합물 또는 그 염은 일반식[3i]의 화합물 및 그 염을 탈보호제를 사용하여 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는, 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로 물; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 에탄티올 및 티오페놀 등의 티오알코올; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 디메틸 설파이드 등의 티오 에테르; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 등의 케톤; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 황산 및 염산 등의 무기산; 초산 및 트리플루오르초산 등의 카르복시산; 트리플루오르메탄술폰산 등의 술폰산; 피리딘 및 트리에틸아민 등의 유기염기; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매들은 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 탈보호제로는, 보호된 방향족 알코올의 탈보호에 일반적으로 사용되는 시약을 사용할 수 있다. 바람직한 것으로는 요오드화 트리메틸실릴 등을 들 수 있다. 반응시스템 내에서 탈보호제를 생성하는 것도 무방하다. 탈보호제의 양은 일반식[3i]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼50몰, 바람직하게는 0.1∼30몰 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -80℃∼200℃, 바람직하게는 0℃∼160℃의 온도로 1분∼48시간, 바람직하게는 5분∼20시간동안 행해진다.

상기 언급된 반응의 시작물질인 일반식[3e]의 화합물 또는 그 염은 J. Am. Chem. Soc., Vol. 71, Pages 2798∼2800 (1949)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

(제조방법 Ⅰ-C)

(식 중, R¹은 상기에서 정의한 것과 동일하고, R¹³은 저급 알콕시기 또는 아릴옥시기를 나타낸다.)

(a) 일반식[3k]의 화합물 또는 그 염은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 1599∼1622 (Chemical Society Japan(사단법인) 편집, 1978년)에 기재된 제조방법에 따라 일반식[3l]의 화합물 또는 그 염을 산성촉매 또는 염기의 존재 또는 부재하에서 알코올로 반응시켜 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 이들 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화 메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄의 할로겐화 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 및 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

본 반응에 사용되는 알코올로는 메탄올, 에탄올 및 페놀 등이 언급될 수 있다. 상기 알코올은 일반식[3l]의 화합물 또는 그 염에 기초하여 적어도 동일 당량 이상으로 사용될 수 있다. 필요에 따라, 상기 알코올을 용매로 사용할 수도 있다.

상기 반응에 사용되는 산성촉매로는 니트릴의 이미드화반응에 일반적으로 사용되는 시약을 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 목적을 위해서는 염화수소 등이 사용될 수 있다. 상기 산성촉매는 일반식[3l]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 0.1몰 이상의 양으로 사용된다.

상기 반응에 사용되는 염기로는, 소디움 메톡시드, 소디움 에톡시드 및 소디움 페녹시드 등의 금속알콕시드를 들 수 있다. 필요에 따라서, 이들 염기는 반응시스템 내에서 제조되어도 무방하다. 본 반응에서, 상기 염기는 일반식[3l]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 0.01몰, 바람직하게는 1.0몰∼5.0몰 이상 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -78℃∼170℃, 바람직하게는 -40℃∼120℃의 온도에서 1분∼72시간, 바람직하게는 5분∼24시간 동안 행해진다.

(b) 일반식[3j]의 화합물 또는 그 염은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 1614∼1617 (Chemical Society Japan(사단법인) 편집, 1978년)에 기재된 제조과정에 따라 일반식[3k]의 화합물 또는 그 염을 시약과 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용된 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소;염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 디옥산, 테르라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 및 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 시약은 이미데이트의 아미드화 반응(amidination)에 일반적으로 사용되는 시약을 사용할 수 있다. 상기 시약의 예를 들면, 암모니아가스, 암모니아성 알코올용액, 암모니아수 및 염화암모늄 등의 산 암모늄염을 들 수 있다. 상기 시약은 일반식[3k]의 화합물 또는 그 염을 기준으로 적어도 동일 당량 이상으로 사용된다. 필요에 따라, 상기 시약을 용매로 사용하여도 무방하다.

상기 반응은 일반적으로 -78℃∼170℃, 바람직하게는 0℃∼120℃의 온도로 1분∼72시간, 바람직하게는 5분∼24시간동안 행해진다.

(제조방법 Ⅰ-D)

(식 중, R^1a는 상기에 정의된 것과 같다.)

(a) 일반식[3m]의 화합물 또는 그 염은 일반식[3n]의 화합물 및 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, Pages 537∼538 (the Chemical Society Japan(사단법인) 편집, 1977년)에 기재된 제조과정을 따라, 첨가제의 존재 또는 부재하에서 디아조화제(diazotizing agent) 및 수산화제(hydroxylating agent)를 사용하여 반응시킴으로서 제조될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 이들 용매로는 황산, 염산 및 질산 등의 무기산; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄산수소; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 피리딘-N-옥시드 등의 아민 및 산화아민; 아세톤 등의 케톤; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 디아조화제는 통상적으로 방향족 아미노 화합물의 탈아미노수산화 반응에 사용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 아질산 나트륨 등의 아질산 알칼리 금속을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 디아조화제는 일반식[3n]의 화합물 1몰당 적어도 동일 당량, 바람직하게는 1.0∼5.0몰, 보다 바람직하게는 1.0∼2.0몰 이상의 양으로 사용된다.

상기 반응에 사용되는 수산화제로는 물 등이 언급될 수 있다. 상기 수산화제의 양은 필요에 따라 일반식[3n]의 화합물에 대해 동일 당량 이상일 수 있으나, 용매로서 사용할 수도 있다.

상기 반응에 사용되는 첨가제로는 황산구리 등의 구리염; 및 수산화나트륨및 탄산나트륨 등의 무기염기 등이 언급될 수 있다. 이들 첨가제는 일반식[3n]의 화합물 1몰당 0.01∼100몰, 바람직하게는 0.1∼50몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -70℃∼200℃, 바람직하게는 -50℃∼100℃의 온도로 1분∼24시간, 바람직하게는 30분∼10시간 동안 행해진다.

(b) 일반식[3n]의 화합물 또는 그 염은 일반식[3o]의 화합물 또는 그 염을 (1)Fusso no Kagaku, Pages 28∼37 (Kodansha Scientific 편집, 1993년)에 기재된 제조과정에 따라, 첨가제의 존재 또는 부재하에서 친전자성 불소화제(electrophilic fluorinating agent)로 반응시키거나 또는 (2)Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 354∼360 (the Chemical Society Japan(사단법인) 편집, 1977년)에 기재된 제조과정에 따라, 첨가제의 존재 또는 부재하에서 할로겐화제(halogenating agent)와 함께 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 방법(1)에서, 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 이들 용매로는 염화메틸렌, 클로로포름, 플루오르트리클로로메탄 및 1,1,2-트리클로로트리플루오르에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 메탄올 등의 알코올; 아세토니트릴 등의 니트릴; 초산, 포름산 및 트리플루오르초산 등의 유기산; 불화수소산 및 황산 등의 무기산; 및 물 등을 들 수 있다. 상기 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 친전자성 불소화제는, 탄소-탄소의 다중결합에 불소원자의 첨가반응에 통상적으로 사용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 친전자성 불소화제의 바람직한 예로는, 불소가스, 트리플루오르메틸 히포플루오라이트, 아세틸 히포플루오라이트, 이불화제논, 불화 과클로릴, 황산 세슘 플루오라이트, N-플루오로피리디늄 트리플레이트, N-플루오르-N-알킬알렌술폰아미드, N-플루오르사카린 술탐, N-플루오르비스(트리플루오르메탄술폰)-이미드, N-플루오르비스-(벤젠술폰)-이미드 및 N-플루오르-O-벤젠디술폰이미드 등을 들 수 있다. 상기 친전자성 불소화제 중에서는 불소가스가 보다 바람직하다. 상기 친전자성 불소화제는 일반식[3o]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.05∼50몰, 바람직하게는 0.1∼20몰의 양으로 사용된다.

필요에 따라 본 반응에 사용될 수 있는 첨가제는 친전자성 불소화반응에 통상적으로 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 바람직한 예로는, 삼불화붕소 및 불화수소산 등의 산성촉매; 트리에틸아민 및 불화나트륨 등의 유기 및 무기염기; 및 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 상기 반응에서, 첨가제는 식[3o]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼10몰, 바람직하게는 0.1∼10몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -80℃∼170℃, 바람직하게는 -80℃∼100℃의 온도에서 1분∼72시간, 바람직하게는 5분∼48시간 동안 행해진다.

상기 방법(2)에서 본 반응에 사용되는 용매는 반응 내에서 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 이들 용매로는 염화메틸렌, 클로로포름, 플루오르트리클로로메탄 및 1,1,2-트리클로로트리플루오르에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세토니트릴 등의 니트릴; 초산, 포름산 및 트리플루오르초산 등의 유기산; 황산 등의 무기산; 및 물 등을 들 수 있다. 상기 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 할로겐화제는 통상적으로 방향족 화합물의 할로겐화 반응(halogenation)에 사용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 할로겐화제의 바람직한 예로는 브롬, 염소, 염화술포릴, N-브로모숙신이미드 및 N-클로로숙신이미드 등을 들 수 있다. 상기 할로겐화제는 일반식[3o]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.05∼50몰, 바람직하게는 0.1∼20몰의 양으로 사용된다.

필요에 따라, 상기 반응에 사용되는 첨가제로는 통상적으로 방향족 화합물의 할로겐화 반응에 사용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 첨가제의 바람직한 예로는 브롬화 나트륨, 사초산납, 염화티탄(Ⅳ), 염화알미늄 및 황산은 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용된다. 상기 반응에서, 첨가제는 일반식[3o]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼10몰, 바람직하게는 0.1∼10몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 통상적으로 -80℃∼170℃, 바람직하게는 -80℃∼100℃의 온도에서 1분∼72시간, 바람직하게는 5분∼48시간 동안 행해진다.

상기 언급된 제조과정에서, 모든 화합물은 그 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 염으로는, 일반식[1]의 화합물의 염으로 설명된 것과 동일한 것들이 사용될 수 있다. 필요에 따라, 이들 반응은 질소 가스 등의 불활성 가스 분위기 하에서 실시할 수 있다. 상기에 언급된 방법으로 얻어지는 일반식[1]의 화합물 또는 그 염은산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수, 가수분해반응 및 상기 반응들의 적절한 혼합반응 같은 공지된 반응에 의해 일반식[1]의 다른화합물 또는 그 염으로 전환될 수 있다.

상기 제조과정에 언급된 화합물 중의 일부는 광학이성체, 기하이성체, 호변이성체 등의 이성체를 가질 수 있다. 그러한 경우, 이들 이성체도 본 발명에서 사용할 수 없으며, 또한 용매화물, 가수물 및 다양한 형태의 결정들도 사용할 수 없다. 반응이 완료된 후에, 본 반응의 목적 화합물은 경우에 따라, 분리 없이 반응의 다음 단계로 넘어갈 수 있다.

상기 제조과정에 언급된 화합물 중 일부는 아미노기, 히드록시기 또는 카르복시기를 가질 수 있다. 경우에 따라, 이들은 통상의 보호기에 의해 보호되고, 반응 후에 잘 알려진 방법에 의해 보호기가 탈리될 수 있다.

일반식[1]의 화합물 또는 그 염은 적출, 결정 및/또는 컬럼 크로마토그래피 등의 통상의 방법에 의하여 분리되고, 정화되거나 또는 재결정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 부형제, 결합제, 붕해제, 붕해억제제, 항블록킹 및 부착방지제, 윤활제, 흡수-흡착담체, 용매, 증량제, 등장화제, 용해보조제, 유화제, 현탁화제, 농화제, 피복제, 흡착촉진제, 겔화-응고촉진제, 광안정화제, 보존제, 방습제, 유화-현탁-분산안정화제, 착색방지제, 탈산소-산화방지제, 감미제, 착색제, 기포제, 소포제, 진통제, 대전방지제, 완충제 및 pH 조절제 등의 다양한 의약품첨가물을 배합하여, 경구제(정제, 캡슐제, 파우더, 과립제, 세립제, 알약 및 현택제, 유제, 용제 및 시럽), 주사제, 좌약, 외용제(연고, 고약 등) 및 에어로졸 등의 의약조성물을 형성할 수 있다.

상기 언급된 공식들은 통상의 방법에 따라 제제할 수 있다.

정제, 분말, 과립제 등의 경구용 고형제제는 통상의 방법에 따라 유당, 자당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로오스, 무수 제2차 인산칼슘, 부분적으로 예비겔라틴화된 전분, 옥수수전분, 알긴산 등의 약제 첨가물; 단미시럽(simple syrup), 포도당용액, 전분용액, 겔라틴용액, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀락, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 아라비아고무, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 물 및 에탄올 등의 결합제; 건조전분, 알긴산, 가루한천(agar powder), 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 소디움카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 및 소디움 스타치 글라이콜레이트 등의 붕해제; 스테아릴알코올, 스테아르산, 카카오버터 및 수산화 지방 등의 붕해억제제; 알루미늄 실리케이트, 칼슘 히드로겐 포스페이트, 산화마그네슘, 탈석, 무수규산 등의 고결방지 및 부착방지제; 카노바왁스(carnauba wax), 경질무수규산, 규산알루미늄, 규산마그네슘, 경화유, 식물성 경화유 유도체, 참기름, 표백정제품(bleached bees wax), 산화티탄, 건조수산화알루미늄겔, 스테아릭산, 스테아릭산 칼슘, 스테아릭산 마그네슘, 활석, 인산수소칼슘, 라우릴 황산 나트륨 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 윤활제; 제4 암모늄염, 소디움 황산 라우릴, 요소 및 효소 등의 흡수촉진제; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 무수규산, 함수이산화규산, 마그네슘 메타실리케이트-알루미네이트, 콜로이드질 규산 등의 흡수-흡착 운반제 등의 고형제제화용 의약용 첨가물을 사용하여 통상의 사용법에 따라 제조된다.

또한, 필요에 따라서, 상기 정제는 설탕으로 피막된 정제(sugar-skin tablet), 젤라틴으로 피막된 정제(gelatin-coated tablet), 위에서 가용성인 물질로 피막된 정제(stomach-soluble coated tablet), 장에서 가용성인 물질로 피막된 정제(intestine-soluble coated tablet) 또는 수용성 필름으로 피막된 정제(water-soluble film coated tablet) 등의 통상의 피막 정제(skin-covered tablets)로 제조될 수 있다.

캡슐제는 상기 언급된 의약품 성분들을 서로 혼합하고, 상기 혼합물을 충진하여 딱딱한 젤라틴 캡슐, 부드러운 캡슐 등을 얻음으로서 제조될 수 있다.

또한, 용제, 증량제, 등장화제, 유화제, 현탁화제, 농화제 등의 상기에 언급된 액체 제제화용 첨가물을 사용하여, 통상의 방법에 따라, 수성 및 유성 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)로 제조될 수도 있다.

좌제는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오버터, 라놀린, 고급알코올, 고급알코올에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세리드 및 위텝솔(witepsol) 등의 흡수촉진제를 첨가하고, 약제 조성물들과 함께 혼합하여 좌약으로 성형함으로서 제조될 수 있다.

주사제은 물, 에틸알코올, 매크로골(macrogol), 프로필렌 글리콜, 구연산, 초산, 인산, 젖산, 젖산나트륨, 황산, 수산화나트륨 등의 희석제; 구연산나트륨, 초산나트륨 및 인산나트륨 등의 pH 조절제 및 완충제; 피로아황산나트륨, 에틸렌디아민-사초산, 티오글리콜릭산, 티오젖산 등의 안정화제; 염화나트륨, 포도당, 만니톨 및 글리세린 등의 등장제; 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 프로필렌 글리콜,소디움 벤조에이트, 벤질 벤조에이트, 우레탄, 에탄올아민 및 글리세린 등의 용해보조제; 칼슘 글루코테이트, 클로로부탄올, 포도당, 벤질 알코올 등의 진통제; 및 국부마취제 등의 액체 제제화용 의약품 첨가물을 혼합하고, 통상의 방법에 따라 성형함으로서 제조할 수 있다.

페이스트, 크림 또는 젤 형의 연고는 통상의 방법에 따라 약제 조성물과 백색 바세린, 폴리에틸렌, 파리핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘 및 벤토나이트 등의 염기; 메틸 파라옥시벤조에이트, 에틸 파라옥시벤조에이트, 프로필 파라옥시벤조에이트, 에틸 파라옥시벤조에이트 및 프로필 파라옥시벤조에이트 등의 보존제; 안정제; 및 습윤제 등과 함께 성형하고, 그 혼합물을 연고로 만들어 제조될 수 있다.

플라스터(plaster)는 통상의 방법을 사용하여 통상의 지지대에 상기 언급된 연고, 크림, 젤 및 페이스트를 바름으로서 제조될 수 있다. 상기 지지대는, 면, 스테이플파이버(staple fiber) 또는 화학섬유로 제조된 짜여진 또는 짜지 않은 직물 및 필름, 또는 순한(soft) 비닐 클로라이드, 폴리에틸렌 및 폴리우레탄 등의 발포시트(foamed sheet) 등이 사용될 수 있다.

상기에 언급된 약제 조성물을 투여하는 방법은 특별히 규정된 것은 없으며, 환자의 조제 형태, 나이, 성별 및 다른 사항들, 또한 환자 증상의 정도에 따라 적절한 방법을 결정할 수 있다.

본 발명의 약제 조성물에 의한 활성성분의 복용량은 그 혼합물, 환자의 나이나 성별, 질병의 형태 및 다른 사항에 따라 적절하게 결정한다. 그러나, 활성성분의 조건에 따른 상기 혼합물은 성인의 경우 0.1∼100㎎/㎏/day의 복용량으로 한번 또는 몇몇 부위에 투약되는 것이 일반적이다.

하기에, 본 발명의 중간물인 플루오르피라진 유도체 또는 그 염을 제조하는 방법을 설명하였다.

(제조방법 Ⅱ-1)

(식 중, R²¹은 상기에서 정의한 것과 동일하고; R^22a는 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 보호된 아미노기, 보호된 히드록시기, 치환 혹은 비치환 페닐술파닐기, 치환 혹은 비치환 페닐술피닐기, 치환 혹은 비치환 페닐술포닐기; X는 불소원자를 제외한 다른 할로겐 원자를 나타내며, R²¹이 수소원자이고 R^22a도 수소원자인 경우는 제외된다.)

일반식[24]의 화합물 또는 그 염은 일반식[25]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 321∼322 (Chemical Society Japan(사단법인) 편집, 1977년)에 기재된 방법에 따라, 첨가제의 존재 또는 부재 하에서 불소화제로 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용된 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르; 아세토니트릴 및 벤조니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 및 술포렌 및 디메틸 술폰 등의 술폰; 콜리딘 등의 질소 함유 헤테로고리 화합물 등을 들 수 있다.

상기 반응에 사용되는 불소화제로는 불화세슘, 불화루비듐, 불화칼륨, 불화나트륨 및 불화리튬 등과 같은 불화알칼리금속; 불화칼슘 등의 불화알칼리토금속; 불화아연 및 불화은 등의 다른 불화금속; 불화수소; 불화테트라부틸암모늄 플로리드 등의 암모늄염; 포스포니움염; 및 불화수소 혼합물 등을 들 수 있다. 이들 시약은 경우에 따라, 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 반응에 사용되는 불소화제의 양은 불소화제의 종류에 따라 좌우되지만, 상기 불소화제의 양은 일반식[25]의 화합물 또는 그 염에 기초하여 적어도 동일당량 이상의 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 일반식[25]의 화합물 또는 그 염에 기초하여 1.0∼20몰, 보다 바람직하게는 일반식[25]의 화합물 또는 그 염에 기초하여 1.0∼10몰의 양으로 사용될 수 있다.

필요에 따라, 상기 반응에 사용될 수 있는 첨가제로는 테트라-n-부틸암모늄 브롬마이드, 테트라메틸암모늄 클로리드 및 테트라메틸암모늄 플로리드 등의 제4급 암모늄염; 18-크라운-6-에테르 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 폴리에테르 등이 언급될 수 있다. 이들 첨가제는 필요에 따라 혼합물로 사용될 수 있다. 첨가제의 양은 첨가제의 종류에 따라 다양하지만, 상기 첨가제은 일반식[25]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼2.0몰, 바람직하게는 0.1∼1.0몰의 양으로 사용한다.

상기 반응은 필요에 따라 질소 분위기 하에서 행해질 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 0∼300℃, 바람직하게는 20℃∼200℃의 온도로 10분∼24시간동안 행해진다.

상기 언급된 반응의 원료로서 사용되는 일반식[25]의 화합물 또는 그 염은 널리 공지된 방법에 따라, 주로 문헌[J. Med. Chem., Vol. 27, Pages 1634∼1639 (1984년) 또는 Acta Poloniae Pharmaceutica, Vol. 33, Pages 153∼161 (1976년)]에 기재된 방법에 제조될 수 있다.

(제조방법 Ⅱ-2)

(식 중, R^21a는 수소원자, 메틸기, 보호 혹은 비보호 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카르바모일 또는 카르복실기, 보호 혹은 비보호 메르캅토기로 치환된 메틸기, 할로게노-메틸기, 포르밀기 또는 니트릴기를 나타내고; 및 R^22b는 보호된 하이드록시기, 보호된 아미노기 또는 할로겐원자를 나타낸다.)

일반식[26]의 화합물 또는 그 염은 일반식[27]의 화합물 또는 그 염의 아미노기를 Fusso no Kagaku Nyumon, Pages 219∼230 (Nippon Gakujutsu Shinkokai,Fluorine Chemistry No. 155 Committee 편집, 1997년)에 기재된 방법에 따라 산의 존재하, 첨가제의 존재하 또는 부재하에서 디아조화제를 사용하여 탈아미노화하고, 그 후 불소화반응을 하여 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드; 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘 및 피리딘-N-옥시드 등의 아민 또는 산화아민; 아세톤 등의 케톤; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 필요에 따라 혼합물로도 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 디아조화제는 방향족 아미노 화합물의 디아조화반응에 통상적으로 사용되는 디아조화제는 어떤것이든 사용될 수 있다. 상기 디아조화제의 바람직한 예로는 아질산나트륨 등의 아질산알칼리금속을 들 수 있다. 상기 디아조화제는 일반식[27]의 화합물 또는 그 염 1몰당, 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상, 보다 바람직하게는 1.0∼1.5몰 이상의 양으로 사용된다.

상기 반응에 사용되는 산은 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는 염산, 붕불화수소산 및 불화수소 등의 산; 및 불화수소의 피리딘용액 등의 불화수소의 염기성 물질 혼합용액을 들 수 있다. 필요에 따라, 이들 산 및 용액들을 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 산은 또한 용매로도 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용된 산의 양은 일반식[27]의 화합물 또는 그 염에 대해, 중량용량비(㎖/g)로, 적어도 1㎖이상, 바람직하게는 1∼50㎖로 사용한다.

상기 반응에 사용된 첨가제로는 붕불화수소산, 사불화나트륨 및 붕불화수소산 암모니움 등이 언급될 수 있다. 상기 첨가제의 양은 일반식[27]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼20.0몰 이상의 양으로 사용한다.

상기 반응은 일반적으로 -70∼100℃, 바람직하게는 -60∼30℃의 온도로 30분∼24시간, 바람직하게는 1시간∼10시간 동안 행해진다.

[제조방법 Ⅱ-3]

(식 중, R^21e는 수소원자, 메틸기, 보호 혹은 비보호 하이드록시메틸기, 보호 혹은 비보호 아미노메틸기, 보호 혹은 비보호 카르바모일기, 보호 혹은 비보호 카르복실기, 보호 혹은 비보호 메르캅토기로 치환된 메틸기, 포르밀기, 아질산기 또는 할로겐화 카르보닐기; R^22e는 보호 혹은 비보호 하이드록시기, 보호 혹은 비보호 아미노기, 할로겐원자, 아질산기 또는 아지도기를 나타낸다.)

일반식[21]의 화합물 또는 그 염은 일반식[28]의 화합물 또는 그 염을, 구체적으로 말하면, Fusso no Kagaku, Pages 28∼37 (Kodansha Scientific 편집, 1993년)에 기재된 방법에 따라, 첨가제의 존재 또는 부재하에서 친전자성 불소화제로 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용된 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는 염화메틸렌, 클로로포름, 플루오르트리클로로메탄 및 1,1,2-트리클로로트리플루오르에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 메탄올 등의 알코올; 아세토니트릴 등의 니트릴; 초산, 포름산, 트리플루오르초산 등의 유기산; 불화수소산 및 황산 등의 무기산; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 친전자성 불소화제는 탄소-탄소의 다중결합에 불소원자를 첨가하기 위해 통상적으로 사용되는 시약이라면 특별히 한정되지 않는다. 상기 친전자성 불소화제의 바람직한 예로는 불소가스, 트리플루오르메틸 하이포플루오라이트, 아세틸 하이포플루오라이트, 이불화제논, 불화과클로릴, 황산 세슘 플루오라이트, N-플루오르피리디늄 트리플레이트, N-플루오르-N-알킬알렌술폰아미드, N-플루오르사카린 술탐, N-플루오르비스(트리플루오르메탄-술폰)-이미드, N-플루오르비스(벤젠술폰)-이미드 및 N-플루오르-O-벤젠디술폰-이미드 등을 들 수 있고, 이 중 보다 바람직한 것은 플루오르 가스이다. 상기 친전자성 불소화제는 일반식[28]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.05∼50몰, 바람직하게는 0.1∼20몰의 양으로 사용된다.

필요에 따라 본 발명에 사용될 수 있는 첨가제는 친전자성 플루오르화 반응에 통상적으로 사용되는 시약이라면 특별히 한정되지 않는다. 상기 첨가제의 바람직한 예로는 삼불화 붕산 및 불화수소산 등의 산성 촉매; 트리에틸아민 및 불화 나트륨 등의 유기 또는 무기 염기; 및 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 본 반응에서, 상기 첨가제는 일반식[28]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼10몰, 바람직하게는 0.1∼10몰의 양으로 사용된다.

상기 언급된 반응의 원료로는 일반식[28]의 화합물 또는 그 염은 공지된 방법, 즉 JP-A-53-119882호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

(제조방법 Ⅱ-4)

(식 중, R²¹은 상기에 정의된 것과 동일하고, R^22c는 할로겐 원자, 및 R^22f는 보호된 아미노기를 나타낸다.)

일반식[21d]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21a]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 1333∼1335 (Chemical Society Japan(사단법인) 편집, 1978년)에 기재된 방법에 따라, 촉매의 존재 또는 부재하에서 환원제로 반응시킴으로서 얻을 수있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세톤 등의 케톤; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 초산 등의 유기산; 히드라진 등의 아민; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수있다.

상기 반응에 사용되는 환원제는 방향족 니트로화합물의 니트로기 환원에 통상적으로 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 바람직한 예로는 소디움 아미드, 리듐 아미드, 아연, 알루미늄-니켈, 주석, 염화 주석(Ⅱ), 철, 수소화붕소 나트륨, 시클로헥산, 수소가스 등을 들 수 있다. 상기 환원제는 일반식[21a]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼100몰, 바람직하게는 0.01∼30몰의 양으로 사용된다.

필요에 따라 본 반응에서 사용될 수 있는 촉매로는 염산 및 황산 등의 무기산; 염화니켈(Ⅱ) 및 염화주석(Ⅱ) 등의 루이스산(Lewis acid); 비스-(아세틸아세톤)구리(Ⅱ) 등의 금속염; 팔라듐-탄소 및 납-억제 팔라듐-탄산칼슘 등의 팔라듐 촉매; 로듐; 레이니니켈; 산화 백금(Ⅳ) 등을 들 수 있다. 상기 팔라듐 촉매 및 레이니니켈의 양은, 중량비로, 일반식[21a]의 화합물 또는 그 염에 대해 0.01∼100중량부, 바람직하게는 0.1∼10중량부로 사용된다. 팔라듐 촉매 또는 레이니니켈 외에 다른 촉매는 일반식[21a]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼10몰, 바람직하게는 0.01∼5몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -78℃∼250℃, 바람직하게는 -50℃∼150℃의 온도로 1분∼72시간, 바람직하게는 30분∼24시간 동안 행해진다.

일반식[21d]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21b]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Page 1336 (Chemical Society Japan(사단법인) 편집, 1978년)에 기재된 방법에 따라 촉매의 존재 또는 부재하에서 환원제로 반응시킴으로서 얻을 수있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세톤 등의 케톤; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 초산 등의 유기산; 히드라진 등의 아민; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 환원제로는, 방향족 아지드 화합물의 아지도기 환원에 통상적으로 사용되는 시약이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 환원제의 바람직한 예로는 아연, 염화 크로미늄(Ⅱ), 트리부틸틴 히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 및 수소가스 등을 들 수 있다. 상기 환원제는 일반식[21b]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼100몰, 바람직하게는 0.01∼30몰의 양으로 사용된다.

상기 반응에 사용되는 촉매로는 염산 및 황산 등의 무기산; 팔라듐-탄소, 납-피독화 팔라듐-탄산칼슘, 산화 백금(Ⅳ) 등이 언급될 수 있다. 상기 촉매는 일반식[21b]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼10몰, 바람직하게는 0.01∼5.0몰의 양으로 사용된다. 예를 들면, 팔라듐 촉매 및 레이니 니켈을 사용할 때, 촉매의 양은일반식[21b]의 화합물 또는 그 염 1중량부당 0.01∼10중량부, 바람직하게는 0.1∼5.0중량부일 수 있다.

일반식[21d]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21c]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Kaza, Vol. 14, Pages 1342∼1351 (Chemical Society Japan(사단법인) 편집, 1978년)에 기재된 방법에 따라 구리 촉매의 존재 또는 부재하에 아미노화제(aminating agent)로 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는, 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세토니트릴 등의 니트릴; 초산에틸 등의 에스테르; N,N-디메틸 포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 아미노화제로는 통상적으로 방향족 할로겐화물의 친핵 치환(nucleophilic substitution)에 의한 아미노화반응에서 사용되는 시약이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 아미노화제의 바람직한 예로는 암모니아가스; 암모니아수; 나트륨아미드 등의 알칼리금속아미드; 및 탄산암모늄 등의 암모늄염 등을 들 수 있다. 상기 아미노화제는 일반식[21c]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 2.0∼30몰 이상 사용된다.

상기 반응에 사용되는 구리 촉매로는 구리 파우더 및 염화제2구리 등을 들 수있다. 상기 구리 촉매는 일반식[21c]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼30몰, 바람직하게는 0.05∼2몰 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 0∼250℃, 바람직하게는 0∼40℃의 온도에서 1분∼96시간, 바람직하게는 30분∼7시간 동안 행해진다.

일반식[21b]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21c]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 1655∼1666 (Chemical Society Japan (사단법인) 편집, 1978년)에 기재된 방법에 따라 아지드화제(azide-forming agent)와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세토니트릴 등의 니트릴; 초산에틸 등의 에스테르; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 메탄올, 에탄올 및 프로판올등의 알코올; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 아지드 성형제는 방향족 할로겐화물의 친핵 치환에 의한 아지드 성형에 통상적으로 사용되는 시약이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 아지드 성형제의 바람직한 예로는 소디움 아지드 등을 들 수 있다. 상기 아지드화제는 일반식[21c]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일당량 이상, 바람직하게는 1.0∼30몰, 보다 바람직하게는 1.0∼1.5몰 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 0∼250℃, 바람직하게는 0∼40℃의 온도로 1분∼96시간, 바람직하게는 5분∼6시간 동안 행해진다.

일반식[21d]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21t]의 화합물 또는 그 염을 통상의 방법, 즉 Theodora W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, 3판, Pages 494∼653 (John Wiley & Sons., Inc. 편집, 1999년)에 기재된 방법에 따라, 촉매의 존재 또는 부재하에 탈보호제(de-protecting agent)와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는, 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 물; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 에탄티올 및 티오페놀 등의 티오알코올; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브; 디메틸 설피드 등의 티오에테르; 아세톤 등의 케톤; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 황산 및 염산 등의 무기산; 초산, 트리플루오로초산 등의 카르복시산; 트리플루오로메탄술폰산 등의 술폰산; 니트로메탄 등의 니트로알칸; 피리딘 및 디에틸아민 등의 유기염기; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 탈보호제는 보호된 아미노기의 탈보호에 통상적으로 사용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 탈보호제의 바람직한 예로는 수소가스; 포름산 암모늄; 아연; 나트륨; 비닐 클로로포름산 및 염화아세틸 등의 염산; 트리에틸실란 및 트리메틸실릴 요오드 등의 유기실란; 트리부틸틴 히드라이드; 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드; 소디움 티오메톡시드 등의 알칼리 금속 티오알콕시드; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논; 수소화붕소 나트륨; 불화칼륨 및 요오드화 나트륨 등의 알칼리금속염; 삼불화붕산, 염화알루미늄, 염화루테늄 및 염화아연 등의 루이스산; 염산, 브롬화수소산 및 황산 등의 무기산; 트리플루오르초산, 메탄 술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산; 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 이산화수소나트륨 등의 무기염기; 피퍼리딘 등의 유기염기; 암모니아 및 하이드라진 등의 아민; 메틸리튬 등의 유기리튬 화합물; 디암모늄 세륨 니트레이트; 과산화수소, 오존, 과망간산 등의 과산화물 등을 들 수 있다. 상기 탈보호제는 일반식[21t]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼1,000몰, 바람직하게는 0.1∼100몰의 양으로 사용된다.

상기 반응에서 필요에 따라 사용되는 촉매는 보호된 아미노기의 탈보호에 통상적으로 사용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 촉매의 바람직한 예로는 팔라듐-탄소 등의 팔라듐 촉매; 로듐; 레이니니켈 및 산화백금(Ⅳ) 등을 들 수 있다. 예를 들면, 상기 팔라듐-탄소 및 레이니니켈은 일반식[21t]의 화합물 또는 그 염의 1중량부당 0.01∼10중량부, 바람직하게는 0.01∼5중량부의 양으로 사용된다. 상기 팔리듐-탄소 및 레이니니켈 외의 다른 촉매는 일반식[21t]의 화합물 또는그 염 1몰당 0.01∼10몰, 바람직하게는 0.01∼5몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -80℃∼200℃, 바람직하게는 0℃∼160℃의 온도로 1분∼48시간, 바람직하게는 5분∼12시간 동안 행해진다.

(제조과정 Ⅱ-5)

(식 중, R^22c는 상기에 정의된 것과 동일하고; R^21b는 수소원자, 메틸기, 보호 혹은 비보호 하이드록시메틸기, 보호 혹은 비보호 아미노메틸기, 보호 혹은 비보호 카르복실기, 보호 혹은 비보호 메르캅토기로 치환된 메틸기, 할로겐화 메틸기, 포름기, 보호된 카르바모일기, 니트릴기 또는 할로겐화 카르보닐기를 나타내고; R²⁵는하이드록실기로 보호된 기를 나타내며; R^21b가 아실기로 보호된 카르바모일기인 경우는 제외된다.)

일반식[21h]의 혼합물 혹은 그 염은 일반식[21e]의 화합물을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 537∼538 (Chemical Society Japan (사단법인) 편집, 1977년)에 기재된 방법에 따라 첨가제의 존재 또는 부재하에서 디아조화제 및 수산화제와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용된 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는 황산, 염산, 아질산 등의 무기산; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐릴 및 피리딘-N-옥시드 등의 아민 및 산화아민; 아세톤 등의 케톤; 및 물 등을 들 수 있다. 경우에 따라, 이들 용매는 혼합물로서 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용된 디아조화제는 통상적으로 방향족 아미노 화합물의 탈아미노 수산화반응(deaminating hydroxylation)에 사용되는 것이면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 디아조화제의 바람직한 예로는 아질산 나트륨 등의 아질산 알칼리금속 등을 들 수 있다. 상기 디아조화제는 일반식[21e]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상, 보다 바람직하게는1.0∼2.0몰 이상의 양으로 사용된다.

상기 반응에 사용된 수산화제(hydroxylating agent)로는 물 등을 언급할 수 있다. 상기 수산화제는 일반식[21e]의 화합물 또는 그 염에 대해 적어도 동일 당량 이상이 사용된다. 상기 수산화제는 또한 용매로도 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용된 촉매로는 황산구리 등의 구리염 및 수산화 나트륨, 탄산 나트륨 등의 무기 염기 등이 언급될 수 있다. 상기 첨가제는 일반식[21e]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼100몰, 바람직하게는 0.1∼50몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -70℃∼200℃, 바람직하게는 -50℃∼100℃의 온도에서 1분∼24시간, 바람직하게는 30분∼10시간 동안 행해진다.

일반식[21h]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21f]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 535∼536 (Chemical Society Japan (사단법인) 편집, 1977)에 기재된 방법에 따라 수산화반응시킴으로서 얻을 수있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세토니트릴 등의 니트릴; 아세톤 등의 케톤; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디케틸아세트아미드 등의 아미드; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

본 반응에 사용되는 수산화제로는 방향족 할로겐화물의 친핵치환반응에 의한수산화에 통상적으로 사용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 수산화제의 바람직한 예로는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 초산나트륨 등의 무기 및 유기염기; 염산, 인산, 포름산수용액 등의 무기 및 유기산 등을 들 수 있다. 상기 수산화제는 일반식[21f]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 0.01몰 이상, 바람직하게는 0.05∼20몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -78℃∼180℃, 바람직하게는 -20℃∼100℃의 온도에서 1분∼96시간, 바람직하게는 10분∼72시간 동안 행해진다.

일반식[21g]의 화합물 또는 그 염은 (1)일반식[21f]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 570∼571 (Chemical Society Japan (사단법인) 편집, 1977년)에 기재된 방법에 따라 구리 촉매의 존재 또는 부재하에서 친핵치환제와 반응시킴으로서 얻거나 또는 (2)일반식[21f]의 화합물 또는 그 염을 염기의 존재 하에서 친핵치환제와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 방법(1)에서, 사용된 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용되거나 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 친핵치환제로는 방향족 할로겐화물의 친핵치환반응에통상적으로 사용되는 시약이라면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는 소디움 메톡시드 등의 알칼리금속-C_1-6저급 알콕시드; 포타슘 벤질 옥시드 등의 알칼리 금속-ar-C_1-6저급 알콕시드; 및 초산 나트륨 등의 유기 카르복시산의 알칼리 금속염 등을 들 수 있다. 경우에 따라, 이들 친핵치환제는 상기 반응시스템에서 합성되어질 수 있다. 상기 친핵치환제는 [21f]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상의 양으로 사용된다. 필요에 따라, 사용될 수 있는 구리 촉매는 방향족 할로겐화물의 친핵치환반응에 통상적으로 사용되는 시약이라면 특별히 한정되지 않는다. 구리 촉매의 바람직한 예로는 구리가루, 요오드화 제2구리 등을 들 수 있다. 상기 구리 촉매는 일반식[21f]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼30몰, 바람직하게는 0.05∼2몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -70℃∼200, 바람직하게는 -20℃∼50℃의 온도에서 1분∼24시간, 바람직하게는 5분∼6시간 동안 행해진다.

상기 방법(2)에서, 사용된 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다.

상기 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 친핵성 치환제로는 방향족 할로겐화물의 친핵치환반응에 통상적으로 사용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 친핵치환제의 바람직한 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 및 알릴 알코올 등의 C_1-6의 저급알코올; 벤질 알코올 등의 ar-C_1-6의 저급 알코올; 히드로퀴논, p-메톡시페놀 등의 치환된 페놀; 3-메틸-1,2-시클로펜탄디온 등의 알파-디케톤; 2-메틸-1,3-시클로펜탄디온 등의 베타-디케톤; 등을 들 수 있다. 상기 친핵치환제는 일반식[21f]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상의 양으로 사용된다. 본 반응에 사용되는 염기는 방향족 할로겐화물의 친핵치환반응에 통상적으로 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 상기 염기로는 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기; 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 무기염기 등을 들 수 있다. 상기 염기는 일반식[21f]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼30몰, 바람직하게는 0.5∼2몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -70℃∼200℃, 바람직하게는 -20℃∼100℃의 온도에서 1분∼24시간, 바람직하게는 5분∼6시간 동안 행해진다.

일반식[21h]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21g]의 화합물 또는 그 염을 Theodora W. Greene: PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3판, Pages 75 및 249∼287 (John Wiley & Sons, Inc.편집, 1999년)에 기재된 방법에 따라 촉매의 존재 또는 부재하에서 탈보호제와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 물; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 에탄티올, 티오 페놀 등의 티오 알코올; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 디메틸 술폭시드 등의 티오 에테르; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 등의 케톤; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 황산 및 염산 등의 무기산; 초산, 트리플루오르초산 등의 카르복시산; 트리플루오르메탄술폰산 등의 술폰산; 피리딘 및 트리에틸아민 등의 유기염기; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 탈보호제는 보호된 방향족 알코올의 탈보호 반응에 통상적으로 사용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 탈보호제의 바람직한 예로는 수소가스; 알루미늄, 삼염화물, 삼브롬화 붕소 및 요오드-마그네슘 복합물 등의 루이스산; 브롬화 수소산 등의 무기산; 피리딘 히드로클로라이드 등의 산성염; 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등의 무기염기; 세륨 디암모니움 니트레이트, 염화철(Ⅲ), 2,3-디클로로-5,6-이시아노-1,4-벤조퀴논 등의 산화제 등을 들 수 있다. 상기 탈보호제는 일반식[21g]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼50몰, 바람직하게는 0.01∼30몰의 양으로 사용된다.

상기 반응에서 필요에 따라 사용될 수 있는 촉매로는 보호된 방향족 알코올의 탈보호 반응에 통상적으로 사용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기촉매의 바람직한 예로는 팔라듐-탄소 등의 팔라듐 촉매; 로듐; 레이니니켈; 산화백금(Ⅳ)등을 들 수 있다. 상기 팔라듐-탄소 및 레이니니켈은 일반식[21g]의 화합물 또는 그 염 1중량부 당 0.001∼10중량부, 바람직하게는 0.01∼5중량부의 양으로 사용된다. 상기 팔라듐-탄소 및 레이니니켈 외의 다른 촉매는 일반식[21g]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.001∼10몰, 바람직하게는 0.01∼5몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -80℃∼200℃, 바람직하게는 0℃∼160℃의 온도에서 1분∼48시간, 바람직하게는 5분∼12시간 동안 행해진다.

일반식[21g]의 화합물 및 그 염은 일반식[21e]의 화합물 및 그 염을 디아조화제 및 알코올 또는 술폰산과 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는 황산, 염산 및 아질산 등의 무기산; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드; 디메닐술폭시드 등의 술폭시드; 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘-N-옥시드 등의 아민 및 산화아민; 메탄올 및 에탄올 등의 알코올; 및 물 등을 들 수있다. 이들 용매는 경우에 따라 혼합물로도 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 디아조화제는 통상적으로 방향족 아미노 화합물의 디아조화반응에 사용되는 시약이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 디아조화제의 바람직한 예로는 아질산 나트륨 등의 아질산 알칼리금속을 들 수 있다. 상기 디아조화제는 일반식[21e]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상의 양으로 사용된다.

상기 반응에 사용되는 알코올로는, 예를 들면 메탄올 등이 언급될 수 있다. 상기 알코올은 일반식[21e]의 화합물 또는 그 염에 대해 적어도 동일 당량 이상으로 사용된다. 상기 알코올은 경우에 따라, 용매로서도 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 술폰산으로는 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있다. 상기 술폰산은 일반식[21e]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상의 양으로 사용된다. 상기 술폰산은 경우에 따라 용매로도 사용될 수 있다.

(제조 방법 Ⅱ-6)

(식 중, R²²는 상기에 정의된 것과 동일하고; R^21c는 메틸기, 보호 혹은 비보호 히드록시메틸기, 보호 혹은 비보호 아미노메틸기, 보호 혹은 비보호 메르캅토기로 치환된 메틸기, 할로겐화 메틸기 또는 포르밀기; R²⁶은 카르복시기의 보호기; 및 R²⁷은 할로겐 원자를 나타낸다.)

일반식[21j]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21i]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jukken Kagaku Koza, Vol. 15, Pages 922∼926 (Chemical Society Japan (사단법인) 편집, 1977년) 또는 동일한 책의 Vol. 14, Pages 1,051∼1,053 (ChemicalSociety Japan (사단법인) 편집, 1988년)에 기재된 방법에 따라 산화제와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 아세톤 등의 케톤; 피리딘 등의 유기 염기; 초산 등의 유기산; 아질산, 황산 등의 무기산; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용된 산화제는 방향족 카르복시산의 산화제로서 통상적으로 사용되는 시약이라면 특별히 한정되지 않는다. 상기 산화제의 바람직한 예로는 과망간산칼륨, 산화크롬(Ⅵ), 중크롬산나트륨, 이산화셀렌, 산화은 및 산화몰리브덴(Ⅵ) 등을 들 수 있다. 상기 산화제는 [21i]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼20몰, 바람직하게는 0.5∼10몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -50℃∼170℃, 바람직하게는 0∼150℃의 온도에서 5분∼72시간, 바람직하게는 30분∼24시간 동안 행해진다.

일반식[21m]의 화합물은 일반식[21j]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 1,002∼1,016 및 1,106∼1,119 (Chemical Society Japan (사단법인) 편집, 1977)에 기재된 방법에 따라 에스테르화함으로서 얻을 수 있다.

구체적으로 말하자면, 취할 수 있는 방법으로는 (1)촉매 또는 탈수제의 존재 또는 부재하에서 알코올과의 탈수축합반응, (2)알킬화제(alkylating agent)를 반응시키는 방법, (3)일반식[21j]의 알칼리금속염 또는 암모늄염을 황산디알킬 또는 할로겐화 알킬과 반응시키는 방법, 및 (4)일반식[21j]의 화합물 또는 그 염을 촉매의 존재 또는 부재하에서 할로겐화제와 반응시켜 산 할로겐화물[21l]의 활성중간물을 얻은 후, 염기의 존재 또는 부재하에서 알코올과 반응시키는 방법 등을 들 수 있다.

상기 방법(1)에서, 본 반응에 사용되는 용매는 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에서 필요에 따라, 사용될 수 있는 촉매로는 염산 및 황산 등의 무기산; 방향족 술폰산 등의 유기산; 삼불화 붕소 에스테르산 등의 루이스산 등을 들 수 있다. 상기 촉매는 일반식[21j]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼20몰, 바람직하게는 0.01∼10몰의 양으로 사용된다.

상기 반응에서 필요에 따라 사용될 수 있는 탈수제로는 디시클로헥시 카르보디이미드, 디이소프로필 카르보디이미드 등의 카르보디이미드를 들 수 있다. 상기 탈수제는 일반식[21j]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1∼20몰의 양으로 사용될 수 있다.

상기 반응은 일반적으로 -20℃∼200℃, 바람직하게는 0∼180℃의 온도에서 5분∼10일, 바람직하게는 30분∼6일 동안 행해질 수 있다.

상기 반응(2)에서, 본 반응에 사용된 용매는 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로퓨란 등의 에테르; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 트리에틸 오르토포름산 등의 오르토 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 알킬화제로는 디아조메탄 등의 디아조 화합물, 트리에틸 오르토포름산 등의 오르토에스테르 등을 들 수 있다. 상기 알킬화제는 일반식[21j]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1∼20몰 이상의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -20℃∼200℃, 바람직하게는 0∼180℃의 온도에서 5분∼72시간, 바람직하게는 30분∼48시간 동안 행해진다.

상기 방법(3)에서, 본 반응에 사용되는 용매는 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 아세톤 등의 케톤; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 혹은 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 알칼리금속염으로는 나트륨염 및 칼륨염 등을 들 수 있다. 암모늄염 또는 테트라메틸암모늄염 등의 유기염기염 등도 언급될 수 있다. 경우에 따라, 이들 염은 반응시스템 내에서 발생될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 황산디알킬로는, 황산디메틸 및 황산디에틸 등의 황산디알킬을 들 수 있다. 상기 반응에 사용되는 할로겐화 알킬로는 요오드화 메틸 및 요오드화 에틸 등의 할로겐화 알킬이 언급될 수 있다. 상기 디알킬 설페이트 및 할로겐화 알킬은 일반식[21j]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1∼20몰 이상의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -20℃∼250℃, 바람직하게는 0∼180℃의 온도에서 5분∼72시간, 바람직하게는 30분∼48시간 동안 행해진다.

상기 방법(4)에서, 본 반응에 사용되는 용매는 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세톤 등의 케톤 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수있다. 상기 반응에 사용되는 할로겐화제로는, 염화티오닐, 육염화인, 삼염화인, 염화인 등의 무기 할로겐화물; 옥사릴 클로라이드, 옥사릴 브로마이드 등의 할로겐화 옥살산 등이 언급될 수 있다. 상기 할로겐화제는 일반식[21j]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일당량 이상, 바람직하게는 1∼10몰 이상의 양으로 사용된다.

필요에 따라 상기 반응에서 사용될 수 있는 촉매로는 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기; 염화아연 등의 루이스산; 요오드; N,N-디메틸포름아미드 등이 언급될 수 있다. 상기 촉매는 일반식[21j]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.001∼10몰, 바람직하게는 0.001∼0.5몰의 양으로 사용된다.

상기 반응에서 사용되는 염기로는 피리딘, 디메틸아닐린, 금속 마그네슘 등의 유기 및 무기염기가 언급될 수있다. 상기 염기는 일반식[21j]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1∼10몰 이상의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -20℃∼200℃, 바람직하게는 -10℃∼120℃의 온도에서 1분∼72시간, 바람직하게는 10분∼24시간 동안 행해진다.

일반식[21m]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21k]의 화합물 또는 그 염을 Collect. Czech. Chem. Commun., Vol. 54, No. 5, Pages 1,306∼1,310 (1989년)에 기재된 방법에 따라 촉매의 존재 또는 부재하에서 에스테르와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매로는 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 황산 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 에스테르로는 메틸 피루베이트 및 에틸 피루베이트 등의 에스테르가 언급될 수 있다. 상기 에스테르는 일반식[21k]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.1∼10몰, 바람직하게는 0.2∼5몰의 양으로 사용될 수 있다.

상기 반응에서 필요에 따라 사용되는 촉매로는 황산구리 및 과산화수소수 등을 들 수 있다. 이들 촉매는 일반식[21k]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼10몰, 바람직하게는 0.1∼5몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -50℃∼150℃, 바람직하게는 -20℃∼100℃의 온도에서 5분∼72시간, 바람직하게는 30분∼24시간 동안 행해진다.

(제조방법 Ⅱ-7)

(식 중, R²⁶및 R²⁷은 상기에 정의된 것과 동일하고; R^22d는 보호된 하이드록시기, 보호 혹은 비보호 아미노기, 할로겐원자, 아질산기 또는 아지도기를 나타낸다.)

일반식[21q]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21n]의 화합물 또는 그 염을Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 1,106∼1,119 및 1,136∼1,147(Chemical Society Japan(사단법인) 편집, 1977년)에 기재된 방법에 따라 아미드화함으로서 얻을 수 있다.

구체적으로 말하면, 취할 수 있는 방법으로는 (1) 화합물[21n] 또는 그 염을 촉매 또는 탈수제의 존재 또는 부재하에서 암모니아로 탈수반응, (2) 화합물[21n] 또는 그 염을 아미드화제(amidating agent)와 반응시키는 방법, 및 (3) 화합물[21n] 또는 그 염을 할로겐화 화합물로 반응시켜 산 할로겐화합물[21o] 등과 같은 활성 중간물을 얻은 후, 암모니아와 반응시키는 방법 등을 들 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는, 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세톤 등의 케톤; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용된다. 필요에 따라, 상기 반응(1)에서 사용되는 촉매로는 활성 알루미나 및 방향족 술폰산 등의 유기산 등이 언급될 수 있다. 상기 촉매의 양은 일반식[21n]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼20몰, 바람직하게는 0.1∼10몰로 사용된다. 상기 반응(1)에 사용되는 탈수제로는 디시클로헥실 카르보디이미드 및 디이소프로필 카르보디이미드 등의 카르보디이미드를 들 수 있다. 상기 반응(2)에 사용될 수 있는 아미드화제로는 요소 등의 아미드화제를 들 수 있다. 상기 반응(3)에 사용될 수 있는 할로겐화물로는 옥사릴 클로라이드 및 티오닐 클로라이드 등의 할로겐화제를 들 수 있다. 이들 반응에서, 상기 탈수제, 아미드화제 및 할로겐화물은 일반식[21n]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1∼20몰 사용된다.

이들 반응들은 일반적으로 -20℃∼200℃, 바람직하게는 0∼180℃의 온도에서 5분∼72시간, 바람직하게는 30분∼48시간 동안 행해진다.

일반식[21q]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21p]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, Pages 1,147∼1,151 (Chemical Society Japan (사단법인) 편집, 1977년)에 기재된 방법에 따라 촉매의 존재 또는 부재하에서 카르복실에스테르의 암모놀리시스 반응(ammonolysis)을 통해 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 본 반응은 방향족 카르복시산 에스테르의 암모놀리시스반응에 통상적으로 사용되는 조건 하에서 수행되지만, 암모니아가스 또는 수성 암모니아 또는 액체암모니아를 사용하는 방법도 바람직하다. 상기반응에서 필요에 따라 사용되는 촉매로는 염화암모늄 및 부틸리튬 등의 산성 암모늄염; 나트륨 아미드 등의 알칼리금속 아미드 등이 언급될 수 있다. 상기 촉매는일반식[21p]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼100몰 이상, 바람직하게는 0.01∼20몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -100℃∼250℃, 바람직하게는 -78℃∼100℃의 온도에서 1분∼78시간, 바람직하게는 30분∼50시간 동안 행해진다.

일반식[21q]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21r]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 1,151∼1,154 (Chemical Society Japan(사단법인) 편집, 1977년)에 기재된 방법에 따라 (1)산성조건하에서, (2) 염기성조건하에서, 또는 (3) 중성조건하에서 아미드화반응 시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 방법(1)에서, 본 반응에 사용된 용매는 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 염산, 황산 및 중합인산 등의 무기산; 초산 및 포름산 등의 유기산; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 산으로는 염산, 황산 및 중합인산 등의 무기산; 염화수; 브롬화수소; 삼불화붕소 등의 루이스산으로 포화시킨 유기산; 등을 들 수 있다. 상기 산의 사용량은 일반식[21r]의 화합물 또는 그 염에 대해, 중량용량비(㎖/g)로서, 0.1∼100㎖/g, 바람직하게는 0.5∼50㎖/g이 사용된다. 필요한 경우, 이들 산은 용매로도 사용될 수 있다.

상기 반응은 일반적으로 0∼200℃, 바람직하게는 0∼160℃의 온도에서1분∼72시간, 바람직하게는 5분∼48시간 동안 행해진다.

상기 방법(2)에서, 사용된 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드; 에틸아세테이트 등의 에스테르; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 염기는 방향족 니트릴의 카르바모일화반응에 통상적으로 사용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 염기의 바람직한 예로는 수산화나트륨 등의 알칼리금속염기 및 암모니아수 등의 아민 수용액 등을 들 수 있다. 상기 염기는 일반식[21r]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.1∼20몰, 바람직하게는 0.5∼10몰의 양으로 사용된다.

상기 반응에 사용되는 과산으로는 과산화 수소 등이 언급될 수 있다. 상기 과산은 일반식[21r]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.1∼20몰, 바람직하게는 0.5∼10몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -20℃∼170℃, 바람직하게는 0∼160℃의 온도에서 1분∼72시간, 바람직하게는 5분∼48시간 동안 행해진다.

상기 방법(3)에서, 사용된 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세토니트릴 등의 니트릴; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 시약은 방향족 니트릴의 카르바모일반응에 통상적으로 사용되는 시약이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 시약의 바람직한 예로는 이산화망간 등을 들 수 있다. 상기 시약은 일반식[21r]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1∼100몰 이상의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -20℃∼170℃, 바람직하게는 0∼160℃의 온도에서 5분∼72시간, 바람직하게는 30분∼48시간 동안 행해진다.

일반식[21q]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21s]의 화합물 또는 그 염을 Collect. Czech. Chem. Commun., Vol. 54, No. 5, Pages 1,306∼1,310 (1989년)에 기재된 방법에 따라, 촉매의 존재 또는 부재하에서 아미드와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는, 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 황산 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 아미드로는 포름아미드 등이 언급될 수 있다. 상기 아미드는 일반식[21s]의 혼합물 또는 그 염 1몰당 0.1∼100몰, 바람직하게는 0.2∼50몰의 양으로 사용된다.

필요에 따라 본 반응에서 사용될 수 있는 촉매로는 황산구리 및 과산화수소수 등이 언급될 수 있다. 상기 촉매는 일반식[21s]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼10몰, 바람직하게는 0.1∼5몰의 양으로 사용된다.

(제조 방법 Ⅱ-8)

(식 중, R^22c는 상기에 정의된 것과 동일하고; R^21d는 메틸기, 보호 혹은 비보호 히드록시메틸기, 보호 혹은 비보호 아미노메틸기, 보호 혹은 비보호 카르바모일기, 보호 혹은 비보호 카르복실기, 보호 혹은 비보호 메르캅토기로 치환된 메틸기, 할로겐-메틸기, 포르밀기, 니트릴기 또는 할로겐화 카르보닐기를 나타낸다.)

일반식[21v]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21u]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, 4판, Vol. 23(Chemical Society Japan (사단법인) 편집, 1991)에 기재된 방법에 따라 촉매의 존재 또는 부재하에서 산화제와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는, 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 아세톤 등의 케톤; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 아세토니트릴 및 벤조니트릴 등의 니트릴; 초산 및 트리플루오르초산 등의 유기산; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 산화제로는 3급아민의 산화반응에 통상적으로 사용되는 시약이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 산화제의 바람직한 예로는, 과산화수소 등의 무기 과산; m-염화과벤조산, 과초산 및 과트리플루오르초산 등의 유기 과산; 디메닐디옥시실란 등의 디옥시실란; 과산화이황산칼륨, 과산화붕산나트륨 등의 과산화물; 오존; 및 산소가스 등을 들 수 있다. 경우에 따라, 이들 산화제는 반응 시스템 내에서 합성될 수 있다. 상기 산화제는 일반식[21u]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼10몰, 바람직하게는 0.1∼5.0몰의 양으로 사용된다.

필요에 따라, 상기 반응에서 사용될 수 있는 촉매로는 산화몰리브덴 및 산화철(Ⅲ) 등이 언급될 수 있다. 상기 촉매는 일반식[21u]의 화합물 또는 그 염 1중량부당 0.01∼100중량부, 바람직하게는 0.1∼10중량부의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -78℃∼200℃, 바람직하게는 0∼150℃의 온도에서 1분∼24시간, 바람직하게는 30분∼8시간 동안 행해진다.

일반식[21w]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21v]의 화합물 또는 그 염을 Heterokan Kagoubutsu no Kagaku, Pages 177∼201 (Kodansha Scientific 편집, 1988년)에 기재된 방법을 사용하여 할로겐화제와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는, 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 시약은 할로겐화제라면 특별히 한정되지 않는다. 바람직한 할로겐화제로는 옥시염화인 및 염화티오닐 등을 들 수 있다. 상기 할로겐화제는 일반식[21v]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.3∼100몰, 바람직하게는 1∼30몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -20℃∼200℃, 바람직하게는 0∼120℃의 온도에서 1분∼24시간, 바람직하게는 30분∼6시간 동안 행해진다.

(제조방법 Ⅱ-9)

(식 중, R^21c는 상기에 정의된 것과 동일하고; R²⁶은 치환 혹은 비치환 페닐기; 및 n은 1 또는 2를 나타낸다.)

일반식[21y]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21x]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 1,749∼1,756 및 1,759∼1,763 (Chemical Society Japan (사단법인) 편집, 1978년)에 기재된 방법에 따라 산화제와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는, 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 아세톤 등의 케톤; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; 아세토니트릴 및 벤조니트를 등의 니트릴; 초산 및 트리플루오르초산 등의 유기산; 피리딘 및 퀴놀린 등의 유기염기; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2이상의 혼합물로 사용될 수있다.

상기 반응에 사용되는 산화제는 황화물의 산화반응에 통상적으로 사용되는 시약이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 산화제로는 과산화수소, 과초산, 과벤조산, m-염화과벤조산 등의 과산; 메타과요오드산, 히드로과산화물,오존, 이산화셀렌, 크롬산, 오산화이질소, 아질산아실, 요오드, 브롬, N-브로모숙신이미드, 아이오도실벤젠, 요오도실벤젠, 수산화 실리카겔이 더해진 염화술포닐, tert-하이포아염소산 부틸, 산화루테늄, 산화오스뮴(Ⅷ)등을 들 수 있다. 이들 산화제는 경우에 따라 반응 시스템 내에서 합성될 수 있다. 이들 산화제는 일반식[21x]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼10몰, 바람직하게는 1.0∼5.0몰의 양으로 사용된다. 상기 반응은 일반적으로 -78℃∼200℃, 바람직하게는 0∼150℃의 온도에서 1분∼24시간, 바람직하게는 30분∼8시간 동안 행해진다.

이하에, 제조반응 Ⅱ-1 및 Ⅱ-2에 사용되는 일반식[25] 및 일반식[27] 또는 그 염들의 합성 방법을 기재하였다.

(제조방법 Ⅱ-A)

(식 중, R²¹, R^22a, R^22c및 X는 상기에 정의된 것과 같다.)

일반식[25]의 화합물 또는 그 염은 (1)일반식[29]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 383∼387 (Chemical Society Japan(사단법인) 편집, 1977년)에 기재된 방법에 따라 첨가제의 존재하에서 아미노기에 디아조화제를 사용하여 탈아미노화한 후, 할로겐화반응 시키는 방법, 또는 (2) 일반식[29]의 화합물 또는 그 염을 Theodora W. Green: PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3판, Pages 503∼615 (1999년)에 기재된 방법에 따라 첨가제의 존재 혹은 부재하에서 보호제와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응(1)에서, 사용된 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 황산, 염산, 수산화브롬산 및 아질산등의 무기산; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 디클로로메탄, 디클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드; 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 피리딘-N-옥시드 등의 아민 또는 산화아민; 아세톤 등의 케톤; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 경우에 따라 혼합물로도 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 디아조화제는 방향족 아미노화물의 디아조화반응에 통상적으로 사용되는 시약이라면 특별히 한정되지 않는다. 상기 디화조화제의 바람직한 예로는 아질산나트륨 등의 아질산알칼리금속을 들 수 있다. 상기 디아조화제는 일반식[29]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상, 보다 바람직하게는 1.0∼2.0몰 이상의 양으로 사용된다.

상기 반응에 사용되는 첨가제로는 염화구리 및 브롬화 구리 등의 구리염; 및 염화철, 브롬화철 등의 철염 등을 들 수 있다. 상기 첨가제는 일반식[29]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼100몰, 바람직하게는 1∼50몰의 양으로 사용된다.

본 반응은 일반적으로 -70℃∼200℃, 바람직하게는 -50℃∼100℃의 온도에서 1분∼24시간, 바람직하게는 30분∼10시간 동안 행해진다.

상기 방법(2)에서, 사용된 용매는, 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 물; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올; n-헥산 등의 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 디메틸설피드 등의 티오에테르; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 등의 케톤; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드; N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 등의 아세탈; 황산 및 염산 등의 무기산; 초산 및 트리플루오로초산 등의 카르복시산; 피리딘 및 트리에틸아민 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.이들 용매는 단독으로 또는 2이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 보호제는 방향족 아미노화물의 보호에 통상적으로 사용되는 시약이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 보호제의 바람직한 예로는 벤조일 클로라이드, 벤질 클로로포름산, 트리틸 클로라이드 등의 유기 할로겐화물; 초산 무수물, 디-tert-부틸 디카르보네이트 등의 산무수물; 벤즈알데히드 등의 알데히드; N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 등의 아세탈 등을 들 수 있다. 상기 보호제는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈이 상기 보호제로서 용매로 사용된 경우를 제외하고는, 일반식[29]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상, 보다 바람직하게는 1.0∼3.0몰 이상의 양으로 사용된다.

상기 반응에서 첨가제는 탄산수소나트륨, 수소화나트륨 및 수산화나트륨 등의 무기 염기; 초산 나트륨 등의 카르복시산염; 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기 염기; n-부틸리튬 등의 유기리튬 화합물; 트리메틸실릴 클로라이드 등의 유기-실리콘 화합물; 황산나트륨 등의 알칼리금속염; 오르토포름산 에틸 등의 오르토산; 초산, p-톨루엔술폰산, N-히드로숙신이미드 등의 유기산; 염산, 오불화붕산 등의 무기산; 나트륨 등의 알칼리금속; N,N'-디클로로헥실 카르보디이미드 등의 카르보디이미드; 18-크라운-6 등의 크라운에테르; 테트라-n-부틸암모늄 요오드 등의 암모늄염; 염화구리 등의 구리염; 염화팔라듐 등의 팔라듐 염 등을 들 수 있다. 상기 첨가제는 일반식[29]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼100몰, 바람직하게는 1∼50몰의 양으로 사용된다.

본 반응은 일반적으로 -70℃∼200℃, 바람직하게는 -50℃∼160℃의 온도에서 1분∼24시간, 바람직하게는 10분∼10시간 동안 행해진다.

상기 언급된 반응의 시작물질인 일반식[29]의 화합물 또는 그 염은 J. Med. Chem., Vol. 8, Pages 638∼642 (1965)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

일반식[25]의 화합물 또는 그 염은 일반식[30]의 화합물을 첨가제의 존재 또는 부재하에서 할로겐화반응을 함으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 테트라히드로퓨란 등의 에테르 등을 들 수 있다. 이들 용매는 경우에 따라 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 할로겐화제는 통상의 할로겐화제라면 특별히 한정되지 않는다. 상기 할로겐화제로는 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 옥시브로마이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 디클로로트리페닐포스포레인 등의 포스포러스 할로겐화물; 포스겐, 티오닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드 등의 할로겐화 이온을 가진 화합물 등을 들 수 있다. 경우에 따라, 이들 시약은 혼합물로 사용될 수 있다. 상기 할로겐화제의 사용량은 할로겐화제의 종류에 따라 다양하지만, 일반식[30]의 화합물 또는 그 염에 대해 적어도 동일 당량 이상으로 사용된다. 경우에 따라, 상기 할로겐화제는 용매로도 사용될 수있다. 예를 들면, 포스포러스 옥시클로라이드를 사용했을때, 그것은 용매로도 사용될 수 있으며, 일반식[30]의 화합물 또는 그 염 1몰당 2.0∼100몰, 바람직하게는 2.0∼30몰의 양으로 사용된다.

필요에 따라 본 반응에 사용될 수 있는 첨가제로는, 피리딘, N,N-디에틸아닐린 등의 염기가 언급될 수 있다. 상기 첨가제의 사용량은 첨가제의 종류에 따라 다양하지만, 일반식[30]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.1∼30몰, 바람직하게는 1.0∼10몰의 양이 사용될 수 있다.

상기 반응은 일반적으로 0∼300℃, 바람직하게는 20∼120℃의 온도에서 30분∼48시간, 바람직하게는 1시간∼24시간 동안 행해진다.

일반식[30]의 화합물 또는 그 염은 일반식[31]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14(Ⅲ), Pages 1,266∼1,277 (Chemical Society Japan (사단법인) 편집, 1978)에 기재된 방법에 따라 니트로화제와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 황산, 염산 및 인산 등의 무기산; 초산 등의 지방족 카르복시산과 산 무수물; 디에틸 에테르 등의 에테르; 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소; 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 경우에 따라 혼합물로 사용될 수있다. 상기 반응에 사용되는 니트로화제는 질산 등의 무기산; 질산칼륨 등의 질산알칼리금속; 니트로니움 테트라플루오로보레이트 및 니트로니움 트리플루오로메탄술포네이트 등의 니트로니움염 등이 언급될 수 있다. 이들 시약들은 경우에 따라, 혼합물로 사용된다.

상기 반응에 사용되는 니트로화제의 양은, 니트로화제의 종류에 따라 다양하지만, 일반식[31]의 화합물 또는 그 염에 대해 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼10몰이상, 보다 바람직하게는 1.0∼3.0몰이상의 양으로 사용될 수 있다.

상기 반응은 일반적으로 -60℃∼200℃, 바람직하게는 0∼100℃의 온도에서 10분∼48시간, 바람직하게는 1시간∼24시간 동안 행해진다.

일반식[25]의 화합물 또는 그 염은 일반식[34]의 화합물 또는 그 염을 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Pages 1,106∼1,119 (Chemical Society Japan (사단법인) 편집, 1977년)에 기재된 방법에 따라 촉매의 존재 또는 부재하에서 할로겐화제와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매로는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; 아세톤 등의 케톤; 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 할로겐화제는 통상의 할로겐화제라면 특별히 한정되지않는다. 상기 할로겐화제로는 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포릴 클로라이드 등의 무기 할로겐화물; 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드 등의 옥살산 할로겐화물; 등을 들 수 있다. 상기 할로겐화제는 일반식[34]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1∼10몰 이상의 양으로 사용된다.

필요에 따라 본 반응에서 사용될 수 있는 촉매로는, 티오에틸아민, 피리딘 등의 유기염기; 염화아연 등의 루이스산; 요오드; N,N-디메틸포름아미드 등이 언급될 수 있다. 상기 촉매는 일반식[34]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.001∼10몰, 바람직하게는 0.001∼0.5몰의 양으로 사용된다.

일반식[25]의 화합물 또는 그 염은 일반식[35]의 화합물 또는 그 염을 염기의 존재하에서 친핵치환제와 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매는 본 반응에 어떤 부작용을 야기하지 않는다면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 친핵치환제는 방향족 할로겐화물의 친핵성 치환에 통상적으로 사용되는 시약이라면 특별히 한정되지 않는다. 상기 친핵치환제의 바람직한 예로는 히드로퀴논, p-메톡시페놀 등의 치환된 페놀; 티오페놀 등의 아릴 메르캅탄 등을 들 수 있다. 상기 친핵치환제는 일반식[35]의 화합물 또는 그 염 1몰당 적어도 동일 당량 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 이상의 양으로 사용된다. 상기 반응에 사용되는 염기는 방향족 할로겐화물의 친핵치환에 통상적으로 사용되는 시약이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 염기의 바람직한 예로는 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 상기 염기는 일반식[35]의 화합물 또는 그 염 1몰당 0.01∼30몰, 바람직하게는 0.5∼2몰의 양으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 -70℃∼200℃, 바람직하게는 -20℃∼50℃의 온도에서 1분∼24시간, 바람직하게는 5분∼6시간 동안 행해진다.

(제조방법 Ⅱ-B)

(식 중, R^21a및 R^22b는 상기에 정의된 것과 동일하다.)

일반식[27]의 화합물 또는 그 염은 일반식[32]의 화합물 또는 그 염에 제조방법 Ⅱ-4-1에 언급된 것과 동일한 반응을 하여 얻을 수 있다.

일반식[32]의 화합물 또는 그 염은 일반식[33]의 화합물 또는 그 염에 제조방법 Ⅱ-A-2에 언급된 것과 동일한 반응을 하여 얻을 수 있다.

하기에, 시작화합물로서 일반식[21]의 화합물 또는 그 염을 사용하는 일반식[23]의 화합물 제조방법을 기재한다.

(식 중, A', R²¹, R²², R²³, R²⁴및 점선은 상기에 정의된 것과 동일하며; R²¹이 카르바모일기 또는 아실기로 치환된 카르바모일기이고, R²²가 히드록시기인 것은 제외된다.)

일반식[23]의 화합물 또는 그 염은 일반식[21]의 화합물 또는 그 염을 수산화반응 및/또는 카르바모일반응 시킴으로서 제조될 수 있다.

상기 반응에서, 수산화반응은 제조방법은 일반식[21]의 화합물 또는 그 염에 Ⅱ-4-1, Ⅱ-4-2, Ⅱ-4-3, Ⅱ-4-4, Ⅱ-5-1, Ⅱ-5-2, Ⅱ-5-3 및 Ⅱ-5-4에 기재된 환원반응, 치환반응, 샌드메이어반응(sandmeyer reaction), 가수분해반응 및/또는 탈보호반응 등의 공지된 반응을 통해, 또는 이들 반응을 적절하게 혼합하여 행해질 수 있다.

상기 반응에서, 카르바모일반응은 일반식[21]의 화합물 또는 그 염에 Ⅱ-6-1, Ⅱ-6-2, Ⅱ-6-3, Ⅱ-7-1, Ⅱ-7-2, Ⅱ-7-3 및 Ⅱ-7-4에 언급된 산화반응, 환원반응, 치환반응, 첨가반응, 할로겐화반응, 탈수반응 및/또는 가수분해반응 등의 공지된 반응을 통해, 또는 이들 반응을 적절하게 혼합하여 행해질 수 있다.

이들 반응 내에서 상기 수산화반응 및 카르바모일반응이 둘다 행해지는 경우, 수산화반응과 카르바모일 반응 중 어떤 것이 다른 것보다 앞서서 행해질 수 있다.

중간물 제조용으로 상기에 언급된 방법에서 일반식[21] 내지 [35]의 화합물의 염으는로, 아미노기 등과 같은 통상적으로 알려진 염기성기에서의 염 및 하이드록시기, 카르복시기 등과 같은 산성기에서의 염을 들 수 있다. 염기성기에서의 염으로는 염산, 히드로브롬산, 황산 등의 무기산으로 형성된 염; 타르타르산, 포름산, 시트르산, 트리클로로초산, 트리플루오르초산 등의 유기 카르복시산으로 형성된 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산, 타프탈렌술폰산 등의 술폰산으로 형성된 염 등이 언급될 수 있다. 산성기에서의 염으로는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속으로 형성된 염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토금속으로 형성된 염; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피퍼리딘, N-메틸모르포린, 디에틸아민, 디클로로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-펜틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 질소 함유 유기 염기로 형성된 염 등이 언급될 수 있다.

또한, 상기에 언급된 제조방법에서, 일반식[21] 내지 [35]의 화합물의 염은 일반식[21] 내지 [35]의 화합물 대신에 사용될 수있고, 그 염으로, 상기에 언급된 동일한 염들이 사용될 수 있다.

일부 경우에, 일반식[21] 내지 [35]의 화합물 및 그 염들은 토오토머(tautomer), 광학이성체, 위치이성체 등 및 용매화 산물을 가질 수 있다. 일부 경우에, 그런 모든 이성체 및 용매화 산물이 본 발명에 사용될 수 있다. 반응이 완결된 후에, 상기 반응의 목적 화합물은 분리 없이 그 자체로 제조의 공정의 다음단계에서 사용될 수 있다.

특히, R²²가 OH인 일반식[21]의 화합물은 다음의 케토 또는 에놀형의 토오토머가 존재하며, 이들 토오토머는 실질적으로 동일한 화합물이다.

상기 언급된 제조방법에서, 일반식[21]∼[35]의 화합물 또는 그 염은 아미노기, 카르바모일기, 히드록시기, 메르캅토기 또는 카르복실기를 갖는다. 일부의 경우에, 미리 이들 기들은 통상의 보호기로 보호되고, 반응 후에 공지된 방법에 따라 보호기가 탈리될 수 있다.

하기에, 본 발명의 일반식[1]의 화합물 및 그 염으로 표시되는 피라진 유도체의 항바이러스성 및 세포독성 작용에 대해 기재할 것이다.

시료: 일반식[1] 또는 그 염으로 표시되는 피라진 유도체를 디메틸 술폭시드에 용해시켜 농도가 10㎎/㎖인 용액을 제조하였다. 사용할 때에, 상기 용액을 배지에 적절한 농도로 희석시켜 사용하였다.

배양액: MDCK 세포(개의 위장에서 유래), MA-104 세포(원숭이의 위장에서 유래) 및 HEp-2 세포(인간 후두암세포에서 유래)를 증식할때 및 세포독성 시험에 실시할때 10%의 우태아혈청이 첨가된 E'-MEM을 사용하였다.

인플루엔자 바이러스의 숙주세포로서 또한 세포독성 시험시에 MDCK 세포를 사용하였다. MA-104세포는 로타바이러스(rotavirus)의 숙주세포로 사용하였고, HEp-2 세포는 RS 바이러스의 숙주세포로 사용하였다.

(시험예 1 [항-인플루엔자 바이러스 작용])

MDCK 세포를 6-웰 플레이트(CORNING사 제조)에 5 ×10⁵cell/well로 평판배양하고, 5%의 이산화탄소 조건 하에서 35℃로 밤새 배양하였다. 인플루엔자 바이러스(A/PR/8/34 주)을 혈청 비첨가 배양액(serum-free culture medium)에 200 PFU/㎖로 희석시키고, 0.5㎖/well의 비율로 1시간 동안 간염 및 흡수시켰다. 완전히 간염 및 흡수된 후에, 미리 결정된 농도의 시험 화합물과 함께 0.6% 아가노블(agar noble), 1%의 우혈청 알부민 및 3㎍/㎖의 아세트화 트립신을 함유한 E'-MEM 배지에 첨가하였다. 충분한 응고 후에, 상기 플레이트를 뒤집고 배지를 3일간 두었다. 상기 배지가 완성된 후에, 1%의 뉴우트랄 레드(Neutral Red)로 살아있는 세포를 염색하고, 상기 세포를 10%의 포르말린으로 고정한 후, 아가배지를 물로 제거한 다음, 플라그의 수를 세었다. 상기 플라그-억제율은 시험 화합물이 함유되지 않은 조절 샘플에 대한 백분율로 표시하였다.

상기의 결과를 표 Ⅰ-2에 표시하였다. 여기서, 시험 화합물의 수는 샘플의 것과 동일하였다.

[표 Ⅰ-2]

샘플 No.	첨가된 시험 화합물 농도(㎍/㎖)	억제율(%)
Ⅰ-4	100	80
Ⅰ-8	100	42
Ⅰ-9	100	31
Ⅰ-10	100	26
Ⅰ-12	100	28
Ⅰ-13	100	39

또한, 본 발명의 화합물로부터 분리될 수 있는 일반식[23]으로 표시되는 질소함유 헤테로고리 카르바모일 유도체 및 상기 유도체염의 항-인플루엔자 바이러스 작용은 시험예 1과 같은 방법으로 구할 수 있다. 상기 시험 화합물로서, 6-플루오르-3-히드록시-2-피라진카르복시아미드를 디메틸술폭시드에 용해시켜 10㎎/㎖의 배지를 제조하여 사용하였으며, 이를 사용하기 직전에 미리 결정한 농도로 배지 용액에 희석시켰다. 그 결과, 항-인플루엔자 바이러스 작용이 1㎍/㎖의 시험 화합물 농도에서, 플라그 억제율로 볼 때 100%인것으로 판명되었고, 항-바이러스제로서 시험화합물의 우수성을 입증하였다.

(시험예 2 [항-로타바이러스 작용])

MA-104 세포를 6-웰 플레이트(CORNING사 제조)에 5 ×105cell/well의 밀도로 평판배양하고, 5%의 이산화탄소 하에 37℃로 밤새 배양하였다. 30분동안 10㎍/㎖의 아ㅏ세틸화 트립신으로 활성화시킨 로타바이러스(Ku 종)을 무혈청배지에 140 PFU/㎖로 희석하고 1시간동안 0.5㎖/well의 비율로 간업 및 흡수시켰다. 완전히 간염및 흡수시킨 후에, 상기 간염된 배지를 제거하고, 30㎍/㎖의 시험 화합물이 함유된 E'MEM 배지, 5㎍/㎖의 트립신 및 1.4%의 아가로우스(agarose)를 첨가하였다. 로타바이러스에 감염된 MA-104 세포를 5%의 이산화탄소하에서 37℃로 3일동안 배양하고, 그 후 0.005%의 뉴우트랄 레드가 함유된 아가로우스를 겹쳐 둔 다음, 상기 배지를 상기와 동일한 조건 하에서 하루 더 두었다. 배지가 완성된 후, 시험 플레이트를 3%의 포름알데히드 용액으로 고정하고, 아가로 응고시킨 시험 배지를 제거한 다음, 플라그의 수를 세었다. 로타바이러스에 대한 억제율은 화합물-처리될 수 있는 기에서 플라그의 수로부터 계산하였다.

(시험예 3 [항-RS 바이러스(호흡기세포융합바이러스, respiratory syncytial virus) 작용])

HEp-2 세포를 6-웰 플레이트(CORNING사 제조)에 5×105 cells/well의 밀도로 뿌리고, 5%의 이산화탄소 하에서 37℃로 밤새 배양하였다. RS 바이러스(A-2 종)을 무혈청배지에 140 PFU/㎖로 희석하고, 0.5㎖/hole의 비율로 한시간 동안 간염 및 흡수시켰다. 완전히 간염 및 흡수된 후, 간염된 배지를 제거하고, 30㎍/㎖의 시험 화합물, 0.12%의 글루타민, 2%의 우태아혈청 및 1%의 메틸 셀룰로오스가 함유된 E'MEM 배지에 첨가하였다. RH 바이러스에 감염된 HEp-2 세포를 5%의 이산화탄소 하에서 35℃로 3일간 배양하였다. 배지가 완성된 후에, 상기 시험 플레이트를 3%의 포름알데히드 용액으로 고정시키고, 메틸셀룰로오스가 함유된 시험 배지를 제거하였다. 그 후, 상기 시험 플레이트를 5%의 김자 용액(Giemza Solution)으로 염색한 후, 플라그의 수를 세었다. 상기 RS 바이러스에 대한 억제율은 화합물 처리된 기및 처리되지 않은 기에서의 플라그 수로부터 계산하였다.

그 결과, 실시예 Ⅰ-14의 화합물이 항-RS 바이러스 작용을 갖는 것으로 판명되었다.

(시험예 4 [세포독성 작용])

미리 결정된 농도로 시험화합물을 함유한 배지를 100㎕/well의 양으로 96-웰 플레이트(CORNING사 제조)에 첨가하였다. 연속해서, MDCK 세포를 배지에 2×10⁴cells/㎕의 농도를 갖는 분산액으로 제조하여, 100㎕/hole의 비율로 뿌린 후, 5%의 이산화탄소 하에서 37℃로 3일동안 배양하였다. 상기 배지가 완성되었을 때, XXT 방법(CANCER RESEARCH, Vol. 48, Pages 4,827∼4,833 (1988), 등)에 따라 살아있는 세포의 수를 세었다.

그 결과, 테이블 Ⅰ-2에 기재된 모든 화합물은 100㎍/㎖ 또는 그 이상의 50%세포성장억제 농도(IC₅₀)를 나타내는 것으로 판명되었다.

(실시예)

하기에, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 제조 중간물을 참고예 및 실시예를 들어 설명하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

하기의 참고예 및 실시예에서, 용리액 내에서의 혼합비율은 모두 "용량비"를 의미하는 것이다. 컬럼크로마토그래피용 운반물은 실리카겔 BW-127ZH(Fuji Silysia Chemical Co. 제조); 역상 크로마토그래피용 운반물은 YMC·GEL ODS-AM 120-S50(YMC Co., Ltd. 제조); 및 이온교환 컬럼크로마토그래피용 운반물은 DEAE 셀룰로오스(Wako Pure Chemical Industries 제조)이다.

참고예 및 실시예에서 사용된 표시는 하기를 의미한다.

DMSO-d₆: 중수화 디메틸 술폭시드(Deuterated dimethyl sulfoxide)

(참고예 Ⅰ-1)

농축된 황산 100㎖에 메틸 3-아미노-6-브로모-2-피라진카르복실레이트 17.0g를 용해시켰다. 빙냉하에서, 아질산나트륨 10.1g을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 920㎖의 메탄올에 넣은 후, 환류하에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응혼합물을 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 500㎖의 빙수와 600㎖의 클로로포름의 혼합물에 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 층상으로 분리하였다. 수득된 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 염화나트륨 포화수용액에 연속해서 수세하고, 상기 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 결과, 담황색 유상물(light yellow oily product)인 메틸-6-브로모-3-메톡시-2-피라진카르복실레이트 6.30g을 얻었다.

IR (KBr) ㎝^-1: 1735

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.97(3H,s), 4.06(3H,s), 8.37(1H,s)

(참고예 Ⅰ-2)

질소가스분위기하에서, 메틸 6-브로모-3-메톡시-2-피라진카르복실레이트 11.4g을 톨루엔 227㎖에 용해시키고, 벤조페논이민 10.3g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 0.42g, (s)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 0.86g 및 소디움 tert-부톡시드 6.20g을 연속해서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 80℃에서 1시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각한 후, 여과시켰다. 상기 여과물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 톨루엔:에틸아세테이트=20:1]로 정제하였다. 수득된 유지제품을 테트라히드로퓨란 140㎖에 용해시키고, 2몰/ℓ의 염산 7㎖를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 클로로포름 20㎖와 물 50㎖의 혼합물을 반응혼합물에 첨가한 후, 상기 혼합물을 알칼리화하기 위해 수산화나트륨 1몰/ℓ를 첨가하였고, 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층을 염화나트륨 포화수용액에 수세하고, 황산 마그네슘 무수물로 건조시킨 다음, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 톨루엔:에틸아세테이트=1:1]로 정제하여 황색유상물인 메틸-6-아미노-3-메톡시-2-피라진카르복실레이트 3.64g을 얻었다.

IR (KBr) ㎝^-1: 1716, 1670

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 7.20(2H,brs), 7.77(1H,s)

(참고예 Ⅰ-3)

메탄올 70㎖에 메틸-6-아미노-3-메톡시-2-피라진카르복실레이트 3.5g를 용해시켰다. 상기 용액에 암모니아가스를 주입시켜 포화용액을 제조한 후, 상기 용액을 실온에서 14시간동안 교반하였다. 감압하에서, 상기 반응용액으로부터 용매를 제거함으로서, 고형물인 6-아미노-3-메톡시-2-피라진카르복사미드 3.1g을 얻었다.

IR (KBr) ㎝^-1: 1684

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.79(3H,s), 5.87(2H,brs), 7.30-7.75(3H,m)

(참고예 Ⅰ-4)

질소가스분위기하에서, 6-아미노-3-메톡시-2피라진카르복사미드 1.50g을 빙냉하에서 70%의 히드로겐 플루오라이드-피리딘 용액 12㎖에 용해시켰다. 그 후, -50℃에서 아질산나트륨을 첨가하고, 수득된 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 추가로 1시간 더 교반한 후에, 빙수 50㎖와 클로로포름 100㎖의 혼합물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 층상으로 분리하였다. 수득된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에서 용매를 제거하였다. 그 결과, 고형물인 6-플루오르-3-메톡시-피라진카르복사미드 1.29g을 얻었다.

IR (KBr) ㎝^-1: 1707

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.95(3H,s), 7.55∼8.15(2H,m), 8.39(1H,d,J=8.3Hz)

(참고예 Ⅰ-5)

질소가스분위기하에서, 요오드화나트륨 1.51g을 아세토니트릴 22㎖에 용해시켰다. 트리메틸실릴 클로라이드 1.10g을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 그 후, 6-플루오르-3-메톡시-2-피라진카르복사미드 0.43g을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 물 10㎖와 클로로포름 20㎖의 혼합물에 첨가한 후, 층상으로 분리하였다. 수득된 유기층을 티오황산나트륨의 5% 수용액 및 염화나트륨 포화수용액에 연속해서 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 헥산:에틸아세테이트=2:1]로 정제하여 백색 고형물인 6-플루오르-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 0.06g을 얻었다.

IR (KBr) ㎝^-1: 1685, 1658

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.40∼7.80(2H,m), 8.31(1H,d,J=7.8Hz), 12.33(1H,s)

(참고예 Ⅰ-6)

디클로로에탄 40㎖에 6-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 1.0g를 용해시켰다. 질소가스분위기 하에서, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 1.0㎖ 및 클로로트리메틸실란 0.54㎖를 연속해서 첨가하고, 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로에탄 30㎖에 용해시키고, β-D-리보퓨라노스-1-아세테이트-2,3,5-트리벤조에이트 2.68g 및 염화주석(Ⅳ)을 연속해서 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수 30㎖에 첨가하고, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH를 8로 조절하여, 층상으로 분리하였다. 수득된 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 헥산:에틸아세테이트=4:1]로 정제하여 황색 유상물인 4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(벤조일록시)-5-[(벤조일록시)메틸]테트라히드로-2-퓨라닐}-6-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 1.76g을 얻었다.

IR (neat) ㎝^-1: 1728

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.94(3H,s), 4.5∼4.9(3H,m), 5.6∼6.0(2H,m), 6.3∼6.5(1H,m), 7.1∼8.2(16H,m)

(참고예 Ⅰ-7)

메탄올 16㎖에 메틸-4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(벤조일록시)-5-[(벤조일록시)메틸]테트라히드로-2-퓨라닐}-6-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 0.80g을 현탁시켰다. 상기 현탁물을 빙냉하에서, 소디움 메톡사이드의 28% 메탄올 용액 0.73g을 첨가하고, 수득된 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실온에서 상기 혼합물을 추가 3시간 동안 더 교반한 후, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 7로 조절하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여 황색 유상물인 메틸 6-클로로-4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-퓨라닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 0.29g을 얻었다.

IR (neat) ㎝^-1: 1728

¹H-NMR (CDCl₃+DMSO-d₆) δ: 3.6∼5.6(11H,m), 5.99(1H,s), 8.67(1H,s)

(참고예 Ⅰ-8)

N,N-디메틸포름아미드 4.0㎖에 메틸 3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 0.39g을 용해시켰다. 질소가스분위기하에서, 수소화나트륨 90㎎을 첨가하여 실온에서 2시간동안 교반하였다. 그 후, 4-[(트리틸록시)메틸]-2-시클로펜텐-1-일 아세테이트 0.50g, 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 0.62g 및 트리페닐포스핀 50㎎의 현탁물을 테트라히드로퓨란 4㎖에 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 30㎖ 및 물 20㎖으로 희석한 후, 1몰/ℓ의 염산으로 pH를 4로 조절한 후, 층상으로 분리하였다. 상기 유기층을 탄산나트륨 포화수용액, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 헥산:에틸아세테이트=1:1]로 정제하여 담황색 유상물인 메틸 3-옥소-4-{4-[(트리틸록시)메틸]-20시클로펜텐-1-일}-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 0.23g을 얻었다.

IR (neat) ㎝^-1: 1735

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.2∼1.6(2H,m), 2.8∼3.4(3H,m), 3.98(3H,s), 5.6∼5.8(1H,m), 5.8∼6.1(1H,m), 6.2∼6.4(1H,m), 7.0∼7.6(17H,m)

(참고예 Ⅰ-9)

80%의 초산 수용액 2.0㎖에 메틸 3-옥소-4-{4-[(트릴옥시)메틸]-2-시클로펜텐-1-일}-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 0.20g을 용해시키고, 수득된 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고 물 10㎖로 희석한 후, 침전된 침전물을 걸러낸 후, 상기 여과물을 감압하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 에틸아세테이트]로 정제하여 담황색 유상물인 메틸 4-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 77㎎을 얻었다.

IR (neat) ㎝^-1: 1738

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.4∼1.7(1H,m), 2.2∼3.2(3H,m), 3.5∼3.9(2H,m), 3.96(3H,s), 5.6∼5.8(1H,m), 5.8∼6.1(1H,m), 6.2∼6.5(1H,m), 7.43(1H,d,J=4.2Hz), 7.70(1H,d,J=4.2Hz)

(참고예 Ⅰ-10)

N,N-디메틸포름아미드 6.0㎖에 메틸 3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 0.24g을 용해시켰다. 18-크라운-6-에테르 82㎎ 및 수소화나트륨 62㎎을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 후, (4aR,7R,8aS)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]-디옥신-7-일 4-메틸벤젠술포네이트 3.0g을 녹인 용액을 N,N-디메틸포름아미드 3.0㎖에 한방울씩 첨가하고, 수득된 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸아세테이트 50㎖ 및 물 25㎖로 희석하여 층상으로 분리하였다. 또한, 에틸아세테이트를 25㎖씩 3회 첨가하여 수성층을 추출하였다. 수득된 모든 유기층을 결합하여 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액에 차례로 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 톨루엔:에틸아세테이트=3:1]로 정제하였다. 상기 정제물에 이소프로필 에테르 및 디에틸 에테르를 첨가한 후, 여과를 통해 고형물을 걸러내었다. 이로서, 백색 고형물인 메틸 4-[(4aR,7S,8aS)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 84㎎을 얻었다.

IR (neat) ㎝^-1: 1732

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.97∼2.37(2H,m), 3.22∼4.36(6H,m), 3.95(3H,s), 5.4∼5.6(1H,m), 5.67(1H,s), 7.3∼7.5(5H,m), 8.35(1H,d,J=10Hz), 8.37(1H,d,J=10Hz)

(참고예 Ⅰ-11)

N,N-디메틸포름아미드 5.7㎖에 메틸 3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 0.38㎖을 용해시켰다. 수소화나트륨 0.10g을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 80℃로 30분간 가열하였다. 그 후, (1aS,3aR,7aR,7bS)-6-페닐헥사히드로-1,3,5,7-테트라옥사시클로프로파[a]나프탈렌 0.19g을 첨가하고 100℃에서 추가 4.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고 에틸아세테이트 30㎖ 및 물 20㎖로 희석한 후, 수득된 혼합물을 층상으로 분리하였다. 또한, 에틸 아세테이트 30㎖로 수성층을 추출하였다. 수득된 모든 유기층을 결합시키고 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 톨루엔:에틸아세테이트=2:1]로 정제하고, 이소프로필 에테르 및 디에틸 에테르를 첨가한 후, 여과를 통해 고형물을 걸러내었다. 이로서, 황색 고형물인 메틸 4-[(4aR,7R,8S,8aS)-8-히드록시-2-페닐-헥사히드록시피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 65㎎을 얻었다.

IR (neat) ㎝^-1: 3447, 1740

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.69(1H,d,J=2.2Hz), 3.98(3H,s), 3.52∼4.62(7H,m), 4.6∼5.0(1H,m), 5.59(1H,s), 7.2∼7.6(5H,m), 7.52(1H,d,J=4.0Hz), 8.17(1H,d,J=4.0Hz)

(참고예 Ⅰ-12)

1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 12㎖에 메틸 3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 1.52g을 현탁시키고, 수득된 현탁물을 환류하에서 1시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 상기 용매는 감압하에서 제거하였다. 질소가스분위기 하에서, 수득된 잔류물을 디클로로에탄 30㎖에 용해시키고, β-D-리보퓨라노스-1-아세테이트-2,3,5-트리벤조에이트 4.98g 및 염화주석(Ⅳ) 1.73㎖를 연속적으로 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름 30㎖ 및 탄산수소나트륨 포화수용액 30㎖로 희석하고, 침전물을 걸러내어, 유기층을 추출하였다. 상기 유기층은 물 및 염화나트륨 포화수용액에 연속적으로 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 컬럼크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=1:1]로 정제하여 백색 고형물인 메틸-4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(벤조일록시)-5-[(벤조일록시)메틸]테트라히드로-2-퓨라닐}-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 3.4g을 얻었다.

IR (KBr) ㎝^-1: 1728

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.95(3H,s), 4.55∼5.00(3H,m), 5.75∼6.00(2H,m), 6.42(1H,d,J=3.0Hz), 7.20∼8.20(17H,m)

(참고예 Ⅰ-13)

메틸 4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(벤조일록시)-5-[(벤조일록시)메틸]메틸]테트라히드로-2-퓨라닐}-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트를 참고예 Ⅰ-7과 동일한 방법으로 처리하여 메틸 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-퓨라닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트를 얻었다.

IR (KBr) ㎝^-1: 1740

¹H-NMR (DSMO-d₆) δ: 3.60∼4.20(5H,m), 3.83(3H,s), 5.00∼5.40(2H,m), 5.61(1H,d,J=4.6Hz), 5.91(1H,s), 7.47(1H,d,J=4.4Hz), 8.29(1H,d,J=4.4Hz)

(참고예 Ⅰ-14)

아세톤 5㎖에 메틸 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-퓨라닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 0.50g을 현탁시켰다. 그 후, 트리메틸오르토포르메이트 1㎖ 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 33㎎을 연속해서 첨가하고, 수득된 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열한 후, 감압 하에서 상기 용매를 제거하였다. 상기 잔류물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 에틸아세테이트]로 정제함으로서, 백색의 고형물인 메틸 4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트를 얻었다.

IR (KBr) ㎝^-1: 1728

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.34(3H,s), 1.59(3H,s), 3.10(1H,brs), 3.65∼4.25(2H,m), 3.95(3H,s), 4.49(1H,s), 4.92(2H,s), 5.91(1H,s), 7.48(1H,d,J=4.3Hz), 7.89(1H,d,J=4.3Hz)

(참고예 Ⅰ-15)

피리딘 4㎖에메틸 4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 0.22g을 용해시켰다. 그 후, 디벤질 포스페이트 0.17g, 트리페닐포스핀 0.40g 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 0.30㎖를 연속해서 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 에틸아세테에트]로 정제함으로서, 오렌지색 고형물인 메틸 4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[비스(벤질옥시)-포스포릴]옥시}메틸)-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d]디옥솔-4-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 0.37g을 얻었다.

R (KBr) ㎝^-1: 1734

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31(3H,s), 1.56(3H,s), 3.96(3H,s), 4.10∼4.30(2H,m), 4.30∼4.55(1H,m), 4.55∼4.70(2H,m), 4.90∼5.15(4H,m), 5.85∼5.95(1H,m), 7.10∼7.85(12H,m)

(참고예 Ⅰ-16)

J. Heterocycl. Chem., Vol. 19, Pages 1,397∼1,402 (1982)에 기재된 방법에 따라 합성된 3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르보니트릴 1,1g을 메탄올 33㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 빙냉하에서 냉각하면서, 염화수소 가스를 포화상태까지 주입하고, 상기 용액을 8시간 동안 상기와 동일한 온도에서 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 빙냉하에서 7몰/ℓ의 암모니아용액 55㎖에 용해시킨 후, 얻어진 용액을 상기와 동일한 온도로 5분간 교반하였다. 형성된 고형물을 여과로서 취하고, 담황색 고형물인 3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진-카르복시이미다미드 1.1g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3379, 3000, 1698

1H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.50(1H,d,J=2.0Hz), 8.33(1H,brs), 8.18(1H,d,J=2.0Hz), 8.33(2H,brs)

(참고예 Ⅰ-17)

에탄올 0.5㎖ 및 디에틸 에테르 1.9㎖의 혼합물에 6-플루오르-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카본니트릴 0.30g을 용해시켰다. 상기 용액을 빙냉하에서 냉각하면서, 염화수소 가스를 포화상태까지 주입한 후, 상기 용액을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 5.0㎖와 혼합하고, 침전된 고형물을 여과를 통해 취한 후, 디에틸 에테르 10㎖, 에탄올 2.5㎖ 및 디에틸 에테르 2.5㎖으로 구성된 혼합물, 및 디에틸 에테르 5㎖로 연속해서 수세하였다. 이로서, 황색 고형물인 6-플루오르-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복시미도에이트 0.28g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3041, 1670

¹H-NMR (DMSO-d₆+D₂O) δ: 1.43(3H,t,J=7.0Hz), 4.50(2H,q,J=7.0Hz), 8.49(1H,d,J=8.0Hz)

(참고예 Ⅰ-18)

빙냉하에서, 암모니아가스를 에탄올 2.0㎖에 주입하여 포화 용액을 제조하고, 6-플루오르-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복시미도에이트 0.10g 및 에탄올 2.0㎖를 첨가하였다. 실온까지 승온한 후, 상기 혼합물을 17시간 동안 세워두었다. 침전된 고형물은 여과를 통해 취하였고 에탄올로 수세하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피[용리액; 클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하고, 상기 정제물에 에탄올을 첨가한 후, 여과를 통해 고형물을 취하였다. 이로서, 6-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복시미다미드 20㎎을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3445, 3030, 1684

¹H-NMR (DMSO-d₆+D₂O) δ: 8.26(1H,d,J=8.6Hz)

(참고예 Ⅰ-19)

1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 5.0㎖에 3-피드록시-2-피나진카르복사미드 1.0g을 현탁시켰다. 상기 현탁물을 환류하에서 30분간 가열하고, 냉각한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 상기 잔류물을 질소가스하에서 디클로로에탄 5.0㎖에 용해시키고, β-D-리보퓨라노스-1-아세테이트-2,3,5-트리벤조에이트 3.11g 및 염화주석(Ⅳ)을 연속해서 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 30㎖ 및 물 20㎖로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화용액으로 pH를 8로 조절한 후, 침전물을 걸러내고, 유기층은 분리하였다. 수득된 유기층을 물 및 염화나트륨 수용액에 연속해서 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 상기 잔류물은 컬럼크로마토그래피[용리액; 에틸아세테이트:메탄올=10:1]를 통해 걸러내고, 이소프로필 에테르를 첨가한 후, 고체물질은 여과를 통해 취하였다. 이로서, 백색 고형물인 [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-비스(벤조일록시)테트라히드로-2-퓨라닐]메틸벤조에이트 0.41g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1734, 1685

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.6∼5.1(3H,m), 5.8∼6.2(3H,m), 6.39(1H,d,J=2.5Hz), 7.2∼8.2(17H,m), 8.95(1h,brs)

(참고예 Ⅰ-20)

메탄올 4㎖에 [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-비스(벤조일록시)테트라히드로-2-퓨라닐]메틸 벤조에이트 0.37g을 용해하였다. 상기 용액을 빙냉하에서 냉각하면서, 암모니아 가스를 포화상태까지 주입하였다. 상기 반응용액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 메탄올을 상기 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과를 통해 취함으로서 담갈색 고형물인 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-퓨라닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복사미드 0.12g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1654

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.73(2H,dd,J=5.4,5.4Hz), 3.8∼4.2(3H,m), 5.08(1H,brs), 5.24(1H,t,J=5.4Hz), 5.61(1H,brs), 5.92(1H,s), 7.54(1H,d,J=4.2Hz), 7.71(1H,brs), 8.27(1H,d,J=4.2Hz), 8.30(1H,brs)

(참고예 Ⅰ-21)

6-플루오르-3-히드록시-2-피라진카르복사미드를 참고예 Ⅰ-19과 동일한 방법으로 처리하여 [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-5-플루오르-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-비스(벤조일록시)테트라히드로-2-퓨라닐]메틸 벤조에이트를 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1726, 1690

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.6∼5.0(3H,m), 5.9∼6.1(2H,m), 6.33(1H,s),7.3∼8.2(17H,m), 8.53(1H,brs)

(참고예 Ⅰ-22)

메탄올 2.0㎖에 [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-5-플루오르-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-비스(벤조일록시)테트라히드로-2-퓨라닐]메틸 벤조에이트 0.15g을 용해하였다. 그 후, 소디움 메톡시드의 28%의 메탄올용액 0.14g을 첨가하여 빙냉하에서 20분, 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1몰/ℓ의 염산 0.75㎖로 산성화하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물은 컬럼크로마토그래피[용리액; 클로로포름:메탄올=5:1]로 정제한 후, 이소프로판올 및 디에틸 에테르를 첨가하여, 고형물을 여과를 통해 취하여 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-퓨라닐]-6-플루오르-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복사미드 40㎎을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1693

(참고예 Ⅰ-23)

메탄올 4㎖에 메틸 6-클로로-4-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-퓨라닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 0.26g을 용해하였다. 상기 용액을 빙냉하에서 냉각하면서, 암모니아 가스를 포화상태까지 주입하였다. 상기 반응 혼합물을 빙냉하에서 1시간 동안 교반한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물은 컬럼크로마토그래피[용리액; 클로로포름:메탄올=7:1]로 정제함으로서, 담황색 고형물인 6-클로로-4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-퓨라닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복사미드 0.06g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1693

(실시예 Ⅰ-3)

1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 5.0㎖에 3-히드록시-2-피라진카르복사미드 0.62g을 현탁시켰다. 상기 현탁물을 환류하에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 감압하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 질소가스분위기하에서 디클로로에탄 2㎖에 용해한 후, 여기에 실온에서 J. Med. Chem., Vol. 28, No.7, Pages 904∼910 (1985)에 기재된 방법에 따라 제조된 (2R,3S)-5-(아세틸록시)-2-[(아세틸록시)메틸]테트라히드로-3-퓨라닐 아세테이트 및 (3R,4S)-4,6-비스(아세틸록시)테트라히드로-2H-퓨란-3-일 아세테이트의 혼합물 1.0g에 디클로로에탄 3㎖ 및 염화티탄(Ⅳ)를 첨가하였다. 추가적으로 여기에 디클로로에탄 5.0㎖를 첨가하고, 수득된 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 상기 반응 물질을 클로로포름 100㎖에 및 탄산수소나트륨 포화수용액 25㎖로 희석하고, 침전물을 걸러낸 후, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층은 물 및 염화나트륨 포화수용액에 연속적으로 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 에틸아세테이트:메탄올=10:1]로 정제하여 담갈색 유상물인 {(2R,3S)-3-(아세틸록시)-5-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐)테트라히드로-2-퓨라닐}메틸 아세테이트 0.43g을 얻었다.

IR (KBr) ㎝^-1: 1735,1685

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.07(3H,s), 2.14(3H,s), 1.8∼2.6(2H,m), 4.0∼4.6(2H,m), 5.0∼5.4(2H,m), 6.33(1H,d,J=5.9Hz), 6.64(1H,brs), 7.76(1H,d,J=4.2Hz), 7.83(1H,d,J=4.2Hz), 9.06(1H,brs)

(실시예 Ⅰ-4)

메탄올 2㎖에 {(2R,3S)-3-(아세틸록시)-5-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-테트라히드로-2-퓨라닐}메틸 아세세이트 0.20g을 용해하였다. 상기 용액을 빙냉하에서, 소디움 메톡시드의 28% 메탄올 용액 0.23g을 첨가하여 20분간 교반하였다. 그 후, 1몰/ℓ의 염산 1.2㎖를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 수득된 잔류물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여 황색 유상물인 4-[(4S,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-퓨라닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복사미드 90㎎을 얻었다.

IR (KBr) ㎝^-1: 1684

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.8∼2.2(2H,m), 3.0∼4.4(4H,m), 4.50∼5.20(2H,m), 6.13(1H,d,J=5.9Hz), 7.59(1H,d,J=4.2Hz), 7.70(1H,brs), 7.92(1H,d,J=4.2Hz), 8.45(1H,brs)

(실시예 Ⅰ-8)

메탄올 1㎖에 메틸 4-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 75㎎을 용해하였다. 실온에서, 25%의 암모니아 수용액을 첨가하여 13시간동안 교반한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 이소프로판올을 상기 잔류액에 첨가하고, 고형물을 여과로 취함으로서 백색 고형물인 4-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복사미드 20㎎을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1668

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.2∼3.8(5H,m), 4.92(1H,brs), 5.8∼6.1(2H,m), 6.2∼6.4(1H,m), 7.4∼8.1(3H,m), 8.20(1H,brs)

(실시예 Ⅰ-9)

80%의 초산 수용액 5.0㎖에 메틸 4-[(4aR,7S,8aS)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 80㎎을 용해하였다. 상기 용액을 80℃로 2시간 동안 가열한 후, 냉각하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물은 물 20㎖로 희석하고 디에틸 에테르로 수세한 후, 수성층으로부터 물을 제거하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 4.0㎖에 용해하고, 빙냉하에서 포화상태까지 암모니아가스를 주입하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여 고형물인 4-[(3S,5S,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복사미드 24㎎을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3451, 1676

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.45∼1.85(1H,m), 2.10∼2.30(1H,m), 2.95∼4.05(6H,m), 4.47(1H,t,J=5.6Hz), 4.83(1H,d,J=5.4Hz), 5.20∼5.30(1H,m), 7.67(1H,brs), 7.80(1H,brs), 8.24(1H,d,J=7.0Hz), 8.27(1H,d,J=7.0Hz)

(실시예 Ⅰ-10)

메틸 4-[(4aR,7R,8S,8aS)-8-히드록시-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일]-3-옥소-3,4,-디히드로-2-피라진카르복실레이트를 실시예 Ⅰ-9와 동일한 방법으로 처리하여 4-[(3R,4S,5S,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복사미드를 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3404, 1670

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.42∼3.67(4H,m), 3.95(1H,dd,J=3.1,13Hz), 3.90∼3.95(1H,m), 4.02(1H,dd,J=3.7,13Hz), 4.56(1H,t,J=6.1Hz), 4.68(1H,q,J=4.8Hz), 4.75(1H,d,J=6.1Hz), 5.37(1H,d,J=4.5Hz), 7.49(1H,d,J=4.3Hz), 7.66(1H,brs), 8.21(1H,d,J=4.3Hz), 8.34(1H,brs)

(실시예 Ⅰ-11)

메틸 4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}메틸)-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트를 참고예 Ⅰ-23과 동일한 방법으로 처리하여 {(3aR,4R,6R,5aR)-6-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}메틸 디벤질 포스페이트를 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1685, 1654

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35(3H,s), 1.59(3H,s), 4.00∼4.65(5H,m), 4.80∼5.40(4H,m), 5.93(1H,d,J=2.2Hz), 6.15(1H,brs), 7.10∼7.80(10H,m), 7.59(1H,d,J=4.3Hz), 7.67(1H,d,J=4.3Hz), 9.15(1H,brs)

(실시예 Ⅰ-12)

빙냉하에서 90%의 트리풀루오로초산 수용액 3㎖에 60㎎의 {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]메틸 디벤질 포스페이트를 용해하였다. 수득된 용액을 상기와 동일한 온도에서 30분간, 또한 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 디에틸에테르를 수득된 잔류물에 첨가하고, 고형물은 여과로 취하여 메탄올로 수세하였다. 이로서, 담적색 고형물인 {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-퓨라닐}메틸 디히드로겐 포스페이트를 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1654

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.80∼4.80(9H,m), 5.90∼6.00(1H,m),7.47(1H,d,J=4.5Hz), 7.68(1H,brs), 7.97(1H,d,J=4.5Hz), 8.30(1H,brs)

(실시예 Ⅰ-13)

테트라히드로퓨란 2㎖와 물 1㎖의 혼합물에 {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-2,2-디메틸테트라히드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]메틸 디벤질 포스페이트 100㎎을 용해하였다. 6몰/ℓ의 염산으로 pH값를 0.5로 조절한 후, 상기 혼합물을 실온에서 2일동안 세워두었다. 침전된 고형 물질을 여과로 취하고, 에탄올로 수세하여 고형물인 {(2R,3S,4R,5R)-5[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-퓨라닐}메틸 디벤질 포스페이트 40㎎을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1676, 1660

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.70∼4.60(5H,m), 5.04(2H,s), 5.12(2H,s), 5.30∼5.45(1H,m), 5.71(1H,d,J=4.6Hz), 5.85∼6.00(1H,m), 7.10∼7.60(11H,m), 7.76(1H,brs), 7.78(1H,d,J=3.9Hz), 8.30(1H,brs)

(실시예 Ⅰ-14)

1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 20㎖에 3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복시미다미드 0.02g 및 황산암모늄 10㎎을 현탁시켰다. 질소가스 기류 하에서, 상기 현탁물을 환류하에서 10분동안 가열하였다. 황산 암모늄 9.0㎎을 첨가한 후, 상기 혼합물을 환류하에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 수득된 반응 혼합물을 냉각한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴 4.0㎖에 용해시키고, β-D-리보퓨라노스-1,2,3,5-테트라아세테이트 0.46g 및 염화주석산(Ⅳ) 0.34㎖를 차례로 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 트리플루오로초산 10㎕ 및 물 10㎖를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 또한 3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복시미다미드 0.05g을 사용하여 상기와 동일한 반응을 반복하였다. 수득된 반응 혼합물을 상기의 반응 혼합물을 합친 후, 얻어진 산물을 역상 실리카겔 컬럼크로마토그래피[용리액; 아세토니트릴:물=1:4]에 의해 정제하여, 담황색 고형물인 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸록시)-2-[(아세틸록시)메틸]-5-[3-[아미노(이미노)메틸]-2-옥소-1(2H)-피라지닐]테트라히드로-3-퓨라닐 아세테이트 0.34g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3392, 1750, 1685

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.11(3H,s), 2.16(6H,s), 4.4∼4.7(3H,m), 5.31(1H,t,J=5.0Hz), 5.5∼5.6(1H,m), 6.22(1H,d,J=3.0Hz), 7.8∼8.0(1H,m), 8.1∼8.3(1H,m), 8.67(1H,brs), 10.45(2H,brs)

(실시예 Ⅰ-15)

빙냉하에서, 25%의 암모니아수용액 5.0㎖에 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸록시)-2-[(아세틸록시)메틸]-5-[3-[아미노(이미노)메틸]-2-옥소-1(2H)-피라지닐]테트라히드로-3-퓨라닐 아세테이트 0.10g을 첨가하고, 형성된 혼합물을 상기와 같이 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 초산 4.9㎖를 첨가한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 또한, (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸록시)-2[(아세틸록시)메틸]-5-[3-[아미노(이미노)메틸]-2-옥소-1(2H)-피라지닐]테트라히드로-3-퓨라닐 아세테이트 20㎎을 사용하여 상기와 동일한 반응을 반복하여, 수득된 혼합물을 상기의 반응 혼합물과 합쳤다. 합쳐진 혼합물을 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 물]에 의해 정제하였다. 수득된 고형물에 1몰/ℓ의 염산을 5.0㎖ 첨가한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 다시, 1몰/ℓ의 염산 5.0㎖를 첨가하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물에 에탄올을 첨가하고, 여과를 통해 고형물을 취하여 담황색 고형물인 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-퓨라닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복시미다미드 히드로클로라이드 30㎎을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3374, 3281, 1690

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.7∼3.9(2H,m), 3.9∼4.2(3H,m), 5.1∼5.3(1H,m), 5.3∼5.6(1H,m), 5.6∼5.8(1H,m), 5.90(1H,s), 7.86(1H,d,J=4.0Hz), 8.76(1H,d,J=4.0Hz), 9.44(3H,brs)

(실시예 Ⅰ-16)

트리메틸포스페이트 2.0㎖에 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-퓨라닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복사미드 0.11g을 현탁시켰다. 빙냉하에서, 포스포러스 옥시클로라이드 0.11㎖를 첨가하여, 상기와 같이 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 6.0㎖의 트리부틸아민 1.2㎖ 및 트리부틸암모늄 포스페이트 0.56g의 용액을 상기 반응물에 첨가하고, 상기와 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸암모튬 히드로겐 카르보네이트 용액 0.1몰/ℓ를 상기 반응 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 12시간 동안 세워두었다. 감압하에서 용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 이온교환 컬럼 크로마토그래피[용리액; 0.07몰/ℓ의 트리에틸암모늄 히드로겐 카르보네이트 용액]에 의해 정제하여 {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-퓨라닐}메틸 디포스페이트의 트리에틸아민염을 함유하는 단편(fraction) 및 {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-5-플루오르-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-퓨라닐}메틸 트리포스페이트의 트리에틸아민염을 함유하는 단편을 얻었다. 여기서 고형물이 각각 143㎎ 및 113㎎ 얻어졌다. 상기 {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-퓨라닐}메틸 디포스페이트의 트리에틸아민염의 143㎎ 중에서, 110㎎은 추출하여 메탄올 3.0㎖에 용해시키고, 여기서 아세톤 7.5㎖ 내의 과염소산나트륨 0.28g의 용액을 첨가하였다. 원심분리에 의해서 고형물을 수득하고, 아세톤으로 수세하여 백색 고형물인 {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-퓨라닐}메틸 디포스페이트의 나트륨염 64㎎을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3418, 1682, 1236, 983, 905

¹H-NMR (D₂O) δ: 4.2∼4.5(5H,m), 6.12(1H,s), 7.83(1H,d,J=3.7Hz),8.35(1H,d,J=3.7Hz)

(실시예 Ⅰ-17)

실시예 Ⅰ-16에서 수득된 {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-퓨라닐}메틸 트리포스페이트의 트리에틸아민염 113㎎ 중에서, 46㎎을 취하여 메탄올 1.0㎖에 용해하고, 여기에 아세톤 5.0㎖ 에서 과염소산 나트륨 92㎎의 용액을 첨가하였다. 원심분리를 통해 고형물을 수득하고, 아세톤으로 수세하여 {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-퓨라닐}메틸 트리포스페이트의 나트륨염 21㎎을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3436, 1692, 1284, 1103, 997

¹H-NMR (D₂O) δ: 4.2∼4.5(5H,m), 6.14(1H,s), 7.85(1H,d,J=3.0Hz), 8.36(1H,d,J=3.0Hz)

(실시예 Ⅰ-18)

질소가스 기류하에서, 6-플루오르-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 5.3g을 아세토니트릴 53㎖에 현탁시켰다. 여기에, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 8.4㎖를 빙냉하에서 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙냉하에서 냉각하면서, 아세토니트릴 53㎖ 에서 Carbohydr. Res., Vol. 203, No. 9, Pages 324∼329 (1990)에 언급된 제조방법에 따라 제조된 (2R,3R,4R)-4,5-비스(아세틸록시)-2-(히드록시메틸)-테트라히드로-3-퓨라닐 아세테이트 및 염화주석(Ⅳ) 7.2㎖를 연속해서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 100㎖와 탄산수소나트륨 포화수용액 300㎖의 혼합물에 부어 넣어, 유기층이 분리되었고, 수성층은 에틸 아세테이트 700㎖로 추출하였다. 모든 유기층을 결합시키고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물은 메탄올 200㎖에 용해시키고, 여기에 80%의 초산 수용액 100㎖를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔류물은 실리카길 컬럼 크로마토그래피[용리액; 클로로포름:메탄올=40:1]로 정제한 다. 여기에, 클로로프름 및 이소프로필 에테르를 첨가한 후, 여과를 통해 고형물을 취하여 담황색 고형물인 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸록시)-2-[3-(아미노카르보닐)-5-플루오르-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-5-(히드록시메틸)테트라히드로-3-퓨라닐 아세테이트 9.3g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3411, 1752, 1686

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.04(3H,s), 2.10(3H,s), 3.64(1H,ddd,J=2.5,5.0,13Hz), 3.86(1H,ddd,J=2.5,5.0,13Hz), 4.29(1H,d,J=6.0Hz), 5.35(1H,t,J=6.0Hz), 5.49(1H,dd,J=3.0,5.0Hz), 5.65(1H,t,J=5.0Hz), 6.11(1H,d,J=3.0Hz), 7.96(1H,brs), 8.42(1H,d,J=5.0Hz), 8.49(1H,brs)

(실시예 Ⅰ-19)

질소가스 기류 하에서, (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸록시)-2-[3-(아미노카르보닐)-5-플루오르-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-5-(히드록시메틸)-테트라히드로-3-퓨라닐 아세테이트 1.5g 및 1H-테트라졸 0.84g을 아세토니트릴 30㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 빙냉하에서 냉각하면서, 아세토니트릴 20㎖ 내의 디알릴 디이소프로필 포스포아미디트 1.4㎖의 용액을 첨가하여 20분 동안 교반하였다. 여기에, 아세토니트릴 10㎖ 내의 m-클로로퍼벤조산 1.4g의 용액을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 60㎖를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 물 60㎖에 혼입하여, 유기층은 분리되었고, 에틸 아세테이트 90㎖로 수성층을 추출하였다. 모든 유기층을 결합하고, 물 30㎖를 첨가한 후, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH를 8로 조절하여, 수성층을 추출하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[용리액; 클로로포름:메탄올=40:1]로 정제하여 황색 고형물인 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸록시)-2-[3-(아미노카르보닐)-5-플루오르-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-5-({[비스(알릴옥시)포스포릴]옥시}메틸)테트라히드로-3-퓨라닐 아세테이트 1.3g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3403, 1753, 1694, 1244, 1024

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11(3H,s), 2.15(3H,s), 4.32∼4.35(1H,m), 4.47∼4.52(2H,m), 4.58∼4.64(4H,m), 5.27(2H,dt,J=1.0,10.5Hz), 5.37∼5.44(4H,m), 5.90∼6.00(2H,m), 6.28(1H,d,J=4.0Hz), 6.32(1H,brs), 7.99(1H,d,J=6.0Hz), 9.02(1H,brs)

(실시예 Ⅰ-20)

메탄올 4.0㎖에 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸록시)-2-[3-(아미노카르보닐)-5-플루오르-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-5-({[비스(알릴옥시)-포스포릴]옥시}메틸)테트라히드로-3-퓨라닐 아세테이트 0.23g을 용해하였다. 빙냉하에서 상기 용액을 냉각하면서, 소디움 메톡시드의 28% 메탄올 용액 0.17g을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 여기에, 초산 0.15㎖ 첨가하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 반면에, (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸록시)-2-[3-(아미노카르보닐)-5-플루오르-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-5-({[비스(알릴옥시)-포스포릴]옥시}메틸)테트라히드로-3-퓨라닐 아세테이트 1.0g을 상기와 동일한 방법으로 반응하였다. 상기 두 반응물들을 결합하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 클로로포름:메탄올=40:1]로 정제하였다. 이로서, 황색 고형물인 {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-5-플루오르-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-퓨라닐}메틸 디알릴 포스페이트 0.35g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3417, 1684, 1264, 1025, 1000

¹H-NMR (DMSO-d₆, D₂O) δ: 3.1∼4.7(10H,m), 5.1∼5.5(4H,m), 5.7∼6.2(2H,m), 7.94(1H,d,J=6.0Hz)

(실시예 Ⅰ-21)

질소가스 기류 하에서, 메탄올 8.2㎖ 와 테트로히드로퓨란 8.2㎖의 혼합물에 {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-5-플루오르-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-퓨라닐}메틸 디알릴 포스페이트 0.82g을 용해하였다. 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐(0) 0.11g 및 트리페닐포스핀 0.28g을 연속적으로 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 빙냉하에서 상기 반응 혼합물을 냉각하면서, 테트라히드로퓨란 1.9㎖ 내의 포름산 0.68㎖의 용액 및 테트라히드로퓨란 8.2㎖ 내의 n-부틸아민 0.25㎖의 용액을 연속해서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 30∼35℃에서 1시간 동안, 40∼45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 10㎖로 희석하고, 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 수득된 수성 용액을 클로로포름 20㎖로 수세하고, 상기 수세물은 물 30㎖로 추출하였다. 모든 수성층을 결합하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물은 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 물]로 정제하였다. 이로서, 황색 고형물인 {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-5-플루오르-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-퓨라닐}메틸 디히드로겐 포스페이트 n-부틸아민염 0.29g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3382, 1685, 1183, 1110

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.75∼0.90(3H,m), 1.25∼1.42(2H,m), 1.45∼1.70(2H,m), 2.70∼2.80(2H,m), 3.3∼4.7(9H,m), 5.33(1H,d,J=10Hz), 5.42(1H,d,J=17Hz), 5.90(2H,brs), 7.95(1H,brs), 8.34(1H,d,J=5.0Hz), 8.63(1H,brs)

(실시예 Ⅰ-22)

아세토니트릴 4.2㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 8.4㎖의 혼합물에 {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-5-플루오르-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-퓨라닐}메틸 디히드로겐 포스페이트 n-부틸아민염 0.21g을 현탁시켰다. 여기에, N,N-카르보닐디이미다졸 0.15g을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 메탄올 19㎕을 첨가하여 30분간 교반하였다. 또한, N,N-디메틸포름아미드 2.0㎖ 내에서 트리-n-부틸암모늄 피로포스페이트 0.86g의 용액을 첨가하여 추가로 14시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 수득된 잔류물은 이온교환 컬럼크로마토그래피[용리액; 탄산수소 트리에틸암모늄 0.10몰/ℓ용액] 및 역상 컬럼크로마토그래피[용리액; 물]에 연속해서 정제하였다. 수득된 고형물을에 메탄올 0.90㎖ 및 아세톤 4.5㎖ 내의 과염화나트륨 0.17g의 용액을 연속해서 첨가하였다. 원심분리를 통해 침전물을 취하고, 아세톤으로 수세하여 담황색 고형물인 {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-5-플루오르-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-퓨라닐]메틸 트리포스페이트의 나트륨염 60㎎을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3422, 1686, 1252, 1108

¹H-NMR (D₂O) δ: 4.3∼4.5(5H,m), 6.09(1H,s), 8.41(1H,d,J=5.1Hz)

(실시예 Ⅰ-23)

WO 93/10137에 따라 제조된 (2R,3R,4R)-5-(아세틸록시)-2-[(벤조일록시)메틸]-4-플루오로테트라히드로-3-퓨라닐 벤조에이트를 참고예 Ⅰ-19와 동일한 방법으로 처리하여 (2R,3R,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-2-[(벤조일록시)메틸]-4-플루오로테트라히드로-3-퓨라닐 벤조에이트를 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3422, 1718, 1685

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.1∼6.2(6H,m), 7.3∼8.2(12H,m), 8.1∼8.3(1H,m), 8.8∼9.1(2H,m)

(실시예 Ⅰ-24)

(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(아미노카르보닐)-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-2-[(벤조일록시)메틸]-4-플루오로테트라히드로-3-퓨라닐 벤조에이트를 참고예 Ⅰ-22와 동일한 방법으로 처리하여 4-[(2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-퓨라닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복사미드를 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3376, 1684, 1654

¹H-NMR (CDCl₃, CD₃OD) δ: 3.7∼4.4(4H,m), 4.96(1H,dd,J=4.0,52Hz), 6.22(1H,d,J=16Hz), 7.6(1H,d,J=4.0Hz), 8.42(1H,d,J=4.0Hz)

(참고예 Ⅱ-1)

12몰/ℓ의 염산 14㎖와 테트라히드로퓨란 14㎖의 혼합물에 메틸 3-아미노-6-클로로-2-피라진카르복실레이트 8.0g을 현탁시켰다. 질산나트륨 5.9g을 5∼12℃에서 첨가한 후, 수득된 혼합물을 빙냉하에서 50분간 교반하였다. 그 후, 염화구리(Ⅰ) 8.4g을 6몰/ℓ의 염산에 첨가한 후 상기와 동일한 온도에서 10분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 100㎖와 물 ㎖의 혼합물에 넣어 유기층이 분리되었다. 또한, 수득된 유기층을 물 50㎖와 염화나트륨 포화수용액 50㎖에 연속해서 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=6:1]로 정제하여 무색의 유상물인 메틸 3,6-디클로로-2-피라진카르복실레이트 6.0g을 얻었다.

IR (neat) cm^-1: 1747

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.04(3H,s), 8.54(1H,s)

(참고예 Ⅱ-2)

메탄올 10㎖에 메틸 3,6-디클로로-2-피라진카르복실레이트 2.0g을 용해하였다. 그 후, 1몰/ℓ의 염화수소나트륨 수용액 10.2㎖를 빙냉하에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 200㎖ 및 물 200㎖의 혼합물에 혼합시켜 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물 50㎖와 염화나트륨 포화수용액 50㎖에 연속해서 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 헥산으로 수세하여 백색의 고형물인 3,6-디클로로-2-페라진카르복시산 1.6g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1718

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.50(1H,s), 8.84(1H,s)

(참고예 Ⅱ-3)

97%의 황산 1.2ℓ에 3-히드록시-2-피라진카르복사미드 208.0g을 첨가하여 용해시키고, 상기 용액을 빙냉하에서 냉각하여, 10∼25℃의 온도를 유지하였다. 수득된 용액에 아질산나트륨 185g을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 15분, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 후, 빙수 6ℓ에 혼합시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 여과를 통해 침전물을 취하고, 물 50㎖씩으로 2번에 걸쳐 수세하였다. 수득된 고형물을 물 1ℓ에 현탁시키고, 5몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 1.5로 조절한 후, 여과를 통해 상기 고형물을 취하였다. 상기 고형물을 물 500㎖ 및 아세톤 500㎖에 연속해서 수세하여, 고형물인 3-히드록시-6-니트로-2-피라진카르복사미드 180.0g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1707, 1685, 1654

¹H-NMR (DSMO-d₆) δ: 5.60(1H,brs), 8.10(1H,brs), 8.35(1H,brs), 8.96(1H,s)

(참고예 Ⅱ-4)

포스포러스 옥시클로라이드 400㎖에 3-히드록시-6-니트로-2-피라진카르복사미드 88.7g을 55∼60℃의 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 15분 동안 반응한 후, 피리딘 150㎖를 40∼60℃의 온도에서 한방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 먼저 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 80℃에서 1시간, 마지막으로, 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 톨루엔 600㎖와 혼합하여 실온으로 유지하였다. 침전물을 걸러낸 후, 상기 여과물을 감압하에서 건조상태까지 농축하였다. 수득된 잔류물에 톨루엔 500㎖ 및 물 1ℓ를 연속해서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 40℃에서 30분간 교반하여, 유기층이 분리되었다. 상기 유기층을 우선 물 50㎖씩으로 2회 수세하고, 염화나트륨 포화수용액 200㎖로 1회 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[용리액; n-헥산:톨루엔=1:1]로 정제하여 고형물인 3,6-디클로로-2-피라진카르보니트릴 64.5g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2236, 2252

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.60(1H,s)

(참고예 Ⅱ-5)

물 1.19ℓ에 3-히드록시-6-니트로-2-피라진카르복사미드 80.0g 및 수산화나트륨 47.5g을 용해하였다. 환류하에서 1.5시간 동안 가열한 후, 40℃에서 에탄올 400㎖를 첨가하고 30분간 교반한 후, 30℃에서 에탄올 400㎖을 첨가하여 3분간 교반하였다. 추가로 20℃에서 에탄올 400㎖을 첨가한 후, 혼합물을 10℃로 냉각하고, 여과를 통해 침전물을 취하였다. 상기 침전물을 에탄올 160㎖로 수세하고 40℃에서 15분간 건조시켜 고형물 78.8g을 얻었다. 상기 고형물(78.8g)을 메탄올 1.5ℓ에 현탁시키고, 여기에 건조 염화수소 가스를 포화상태까지 1시간 동안 주입하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열하고 냉각한 후, 침전염을 걸러내어 상기 여과물을 감압하에서 건조상태까지 농축하였다. 에탄올(500㎖)을 상기 잔류물에 첨가하여 감압하에서 건조상태까지 농축한 후, 이소프로필 알코올 250㎖에 수세하여고형물인 메틸 6-니트로-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 48.8g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1736

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.45(1H,brs), 3.87(3H,s), 8.98(1H,s)

(참고예 Ⅱ-6)

디옥산 2.0ℓ에 메틸 6-니트로-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 48.7g을 현탁시키고, 여기에 N-에틸디이소프로필 아민 42.4㎖ 및 메탄올 9.9㎖를 연속해서 첨가하였다. 그 후, 헥산 내의 2.0몰/ℓ의 트리메틸실릴디아조메탄 122㎖를 실온에서 첨가하여, 수득된 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 15분간 교반하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 500㎖ 및 물 250㎖를 상기에서 얻어진 잔류물에 첨가하고, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 1.5로 조절하여 유기층을 분리하였다. 남아있는 수성층은 에틸 아세테이트 200㎖씩 2회로 추출하였다. 모든 유기층을 결합하고, 물 200㎖ 및 염화나트륨 포화수용액 200㎖로 연속해서 수세한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=2:1]로 정제하여 고형물인 메틸 3-메톡시-6-니트로-2-피라진카르복실레이트 24.3g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1729

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.03(3H,s), 4.22(3H,s), 9.25(1H,s)

(참고예 Ⅱ-7)

실온 및 1 기압하에서, 메틸 3-메톡시-6-니트로-피라진카르복실레이트 24.3g, 초산 480㎖ 및 납-피독화 팔라듐-탄산칼슘 1.2g의 혼합물에 더 이상의 수소가스의 흡수가 보이지 않을 때까지 수소가스를 주입하였다. 상기 반응 혼합물에서 불용성물질들을 걸러낸 후, 감압하에서 용매를 제거하고, 수득된 고형물을 에틸아세테이트 및 디에틸 에테르로 수세하였다. 이로서, 고형물인 메틸 6-아미노-3-메톡시-2-피라진카르복실레이트 15.0g을 얻었다. 또한, 감압하에서 상기 여과물로부터 용매를 제거하고, 고형물을 에틸아세테이트로 수세하여, 고형물인 메틸 6-아미노-3-메톡시-2-피라진카르복실레이트 2.3g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1717

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.97(3H,s), 3.99(3H,s), 4.38(2H,brs), 7.79(1H,s)

(참고예 Ⅱ-8)

테트라히드로퓨란 80㎖에 미국특허 제 3341540호에 언급된 방법에 따라 합성된 3-아미노-6-브로모-2-피라진카르보니트릴 4.0g을 용해하였다. 상기 용매를 빙냉하에서 냉각하면서, 60%의 수산화나트륨 1.2g 및 염화벤조일 2.8g을 연속해서 첨가하고, 또한 60%의 수소화나트륨 0.8g을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 빙냉하에서 1시간 동안 교반하였다. 추가적으로 60%의 수소화나트륨 0.4g을 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙냉하에서 냉각한 후, 에틸 아세테이트 50㎖ 및 물 100㎖로 이루어진 액상 혼합물에 혼합하고, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 5로 조절하였다. 여과를 통해 침전물을 취하고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 50㎖ 및 테트라히드로퓨란 100㎖의 혼합물에 용해하고, 활성탄으로 처리하여 여과한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필 에테르로 수세하여 담황색 고형물인 N-(5-브로모-3-시아노-2-피라지닐)-벤자미드 1.7g을 얻었다. 또한, 상기수득된 여과물로부터 유기층을 분리하고, 분리된 여과층은 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세한 후, 활성탄으로 처리하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필 에테르로 수세하여 황색 고형물인 N-(5-브로모-3-시아노-2-피라지닐)-벤자미드 2.9g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2238, 1667

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.41∼7.64(3H,m), 8.04∼8.15(2H,m), 8.76(1H,s), 11.31(1H,brs)

(참고예 Ⅱ-9)

테트라히드로퓨란 10㎖에 3-아미노-6-브로모-2-피라진카르보니트릴 0.50g을 용해하였다. 60%의 수소화나트륨 0.15g을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 그 후, 디-t-부틸 디카르보네이트 0.7㎖ 및 60%의 수소화나트륨 0.10g을 연속해서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 30㎖ 및 물 60㎖로 이루어진 액상 혼합물에 첨가하고, 2몰/ℓ의 염산으로 pH를 5로 조절하여, 유기층이 분리되었다. 상기 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸 아세테이트=5:1]로 정제하여 백색 고형물인 t-부틸 5-브로모-3-시아노-2-피라지닐카바메이트 0.30g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2239, 1708

¹H-NMR (CDCl₃+DMSO-d₆) δ: 1.57(9H,s), 7.41(1H,brs), 8.62(1H,s)

(참고예 Ⅱ-10)

디메틸포름아미드 10㎖에 3,6-디클로로-2-피라진카르보니트릴 1.0g을 용해하였다. 히드로퀴논 0.7g 및 탄산칼륨 1.74g을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 10㎖ 및 물 30㎖의 혼합물에 혼합시키고, 2몰/ℓ의 염산으로 pH를 7로 조절하여, 유기층이 분리되었다. 분리된 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액에 연속해서 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸 아세테이트=3:1]로 정제하여 황색 고형물인 6-클로로-3(4-히드록시페녹시)-2-피라진카르보니트릴 1.0g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3384, 2250

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.82∼7.05(4H,m), 8.27(1H,s), 8.88(1H,s)

(참고예 Ⅱ-11)

디메틸포름아미드 15㎖에 3,6-디클로로-2-피라진카르보니트릴 1.5g을 용해하였다. 4-메톡시페놀 1.2g 및 탄산칼륨 1.8g을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 에틸 아세테이트 20㎖ 및 물 60㎖의 혼합물을 상기 반응 혼합물에 첨가하여, 유기층이 분리되었다. 상기 분리된 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액에 연속해서 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸 아세테이트=5:1]로 정제하여 황색 고형물인 6-클로로-3-(4-메톡시페녹시)-2-피라진카르보니트릴 2.1g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2236

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.83(3H,s), 6.95(2H,d,J=9.2Hz), 7.11(2H,d,J=9.2Hz), 8.26(1H,s)

(참고예 Ⅱ-12)

디메틸포름아미드 25㎖에 3,6-디클로로-2-피라진카르보니트릴 2.5g을 용해하였다. 4-(벤질옥시)페놀 3.2g 및 탄산칼륨 3.0g을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 25㎖ 및 물 100㎖의 혼합물을 상기 반응 혼합물에 첨가하여, 유기층이 분리되었다. 수득된 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액에 차례로 수세하고 무수황산 마그네슘로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 디이소프로필 에테르를 상기 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질은 걸러낸 후, 상기 여과물을 농축하였다. 수득된 잔류물을 n-헥산으로 수세하여 담갈색고형물인 3-[(4-(벤조일)페녹시)]-6-클로로-2-피라진카르보니트릴 3.84g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2238

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.12(2H,s), 7.03∼7.48(9H,m), 8.65(1H,s)

(참고예 Ⅱ-13)

디메틸포름아미드 8㎖에 6-클로로-3-(4-히드록시페녹시)-2-피라진카르보니트릴 0.4g을 용해하였다. 요오드메탄 0.5㎖ 및 탄산칼륨 0.89g을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 10㎖ 및 물 30㎖의 혼합물에 첨가하여, 유기층이 분리되었다. 상기 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액에 연속해서 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 분리하였다. 이로서, 황갈색의 고형물인 6-클로로-3-(4-메톡시페녹시)-2-피라진카르보니트릴 0.43g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2236

(참고예 Ⅱ-14)

디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 4㎖에 3-아미노-6-브로모-2-피라진카르보니트릴 1.0g을 용해하였다. 상기 용액을 환류하에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켜, n-헥산 5㎖ 및 디이소프로필 에테르 5㎖를 첨가하고 실온에서 10분 동안교반하였다. 여과를 통해 침전물을 취하여 n-헥산 5㎖ 및 디이소프로필 에테르 5㎖의 혼합물에 수세하고, 황갈색 고형물인 N'-(5-브로모-3-시아노-2-피라지닐)-N,N'-디메틸이미노포름아미드 1.0g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2234

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.21(6H,s), 8.32(1H,s), 8.60(1H,s)

(참고예 Ⅱ-15)

N,N-디메틸포름아미드 50㎖를 3,6-디클로로-2-피라진카르보니트릴 10.0g을 용해하였다. 티오페놀 6.40㎖ 및 탄산칼륨 11.91g을 연속해서 첨가한 후, 수득된 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100㎖ 및 물 100㎖의 혼합물에 넣고, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 2로 조절하였다. 분리된 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 톨루인:n-헥산=1:3]로 정제하여 담황색 유상물인 6-클로로-3-(페닐술파닐)-2-피라진카르모니트릴 3.80g을 얻었다.

IR (neat) cm^-1: 2238

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.00∼7.70(5H,m), 8.39(1H,s)

(실시예 Ⅱ-1)

(a) 아세토니트릴 20㎖에 메틸 3,6-디클로로-2-피라진카르복실레이트 2.0g을용해하였다. 불화나트륨 2.8g 및 18-크라운-6-에테르 0.51g을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 질소가스 분위기에서 환류하에서 9.5시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[용리액; 헥산:에틸아세테이트=15:1]로 정제하여 무색의 유상물인 메틸 3,6-디플루오로-2-피라진카르복실레이트 1.1g을 얻었다.

IR (neat) cm^-1: 1743

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.05(3H,s), 8.28(1H,dd,J=1.6Hz, 8.4Hz)

(b) 염화메틸렌 2.0㎖에 3,6-디클로로-2-피라진카르복시산 0.2g을 현탁시켰다. 그 후, N,N-디메틸포름아미드 0.001㎖ 및 옥살릴 클로라이드 0.14㎖를 빙냉하에서 연속해서 첨가하여, 수득된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 건조상태까지 농축하한 후, 아세토니트릴 3.0㎖에 용해시켰다. 그 후, 불화나트륨 0.3g 및 18-크라운-6-에테르 0.056g을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 질소가스 분위기 하에서 60℃의 온도로 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올 3.0㎖에 넣어, 불용성물은 걸러내고, 여과물은 감압하에서 건조상태까지 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카켈 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=9:1]로 정제하여 무색의 유상물인 메틸 3,6-디플루오르-2-피라진카르복실레이트 0.15g을 얻었다.

이 화합물의 물리적 특성은 실시예 Ⅱ-1(a)에 얻어진 화합물의 것과 일치하였다.

(실시예 Ⅱ-2)

N,N-디메틸포름아미드 3.0㎖에 메틸 3,6-디플루오르-2-피라진카르복실레이트 0.3g을 용해하였다. 초산나트륨 0.16g을 빙냉하에서 첨가한 후, 수득된 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50㎖ 및 물 30㎖의 혼합물에 넣은 후, 유기층은 분리되었다. 남아있는 수성상(aqueous phase)은 염산 1몰/ℓ로 pH를 1.5로 조절하고 에틸 아세테이트 25㎖씩 3회로 추출되었다. 상기 유기층들을 결합하고, 물 15㎖ 및 염화나트륨 포화수용액 15㎖에 연속해서 수세하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=1:2]로 정제하여 무색의 고형물인 메틸 6-플루오르-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 0.03g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1677

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.09(3H,s), 8.35(1H,d,J=8.2Hz), 11.1(1H,brs)

(실시예 Ⅱ-3)

(a) 디메틸 술폭시드 1.1ℓ에 3,6-디클로로-2-피라진카르보니트릴 90.1g을 현탁시켰다. 불화칼륨 180.5g 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 66.8g을 첨가한 후, 그 혼합물을 50∼55℃로 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 실온으로 하여, 에틸아세테이트 1.1ℓ 및 물 2.2ℓ의 혼합물에 첨가한 후, 유기층이 분리되었다. 물(1ℓ)을 유기층에 첨가하고, 1몰/ℓ의 염산으로 pH를 2.5로 조절하여, 유기층이 분리되었다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 상기 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=10:1]로 정제하여 무색의 고형물인 3,6-디플루오르-2-피라진카르보니트릴 58.3g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2250

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.34(1H,dd,J=1.3, 7.9Hz)

(b) 디메틸 술폭시드 4㎖에 6-플루오르-3-(페닐술포닐)-2-피라진카르보니트릴 0.40g을 첨가하였다. 불화칼륨 0.44g 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.10g을 연속해서 첨가한 후, 수득된 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20㎖ 및 물 20㎖의 혼합물에 넣어, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액에 연속해서 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=20:1]로 정제하여 무색의 고형물인 3,6-디플루오르-2-피라진카르보니트릴 0.06g을 얻었다.

(실시예 Ⅱ-4)

12몰/ℓ의 염산 570㎖와 테트라히드로퓨란 57㎖의 혼합물에 3,6-디플루오르-2-피라진카르보니트릴 57.3g을 현탁시켰다. 상기 현탁물을 30∼35℃로 6.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하에서 건조상태까지 농축하여, 에탄올 100㎖를 첨가한 후, 감압하에서 용매 및 염산을 제거하였다. 수득된 잔류물을 에탄올 및 디이소프로필 에테르로 수세하여 무색의 고형물인 3,6-디플루오르-2-피라진카르복사미드 53.7g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1708, 1692

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.00(1H,brs), 8.25(1H,brs), 8.57(1H,dd,J=1.7, 8.1Hz)

(실시예 Ⅱ-5)

(a) N,N-디메틸포름아미드 10㎖에 3,6-디클루오르-2-피라진카르보니트릴 1.0g을 용해하였다. 빙냉하에서, 초산나트륨 0.64g을 첨가하여 6시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20㎖ 및 물 20㎖의 혼합물에 첨가하고, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 1.5로 조절하여, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=1:1]로 정제하여 황색의 고형물인 6-플루오르-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르보니트릴 0.45g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2238, 1655

¹H-NMR (DSMO-d₆) δ: 8.52(1H,d,J=7.6Hz), 12.70(1H,brs)

(b) 톨루엔 10㎖에 3-(벤질옥시)-6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 1.0g을 용해하였다. 여기에, 염화알루미늄 0.64g을 빙냉하에서 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 용액에 물 10㎖를 첨가하여, 수성층을 분리하고, 물 2㎖씩 2회로 유성층을 추출하였다. 상기 수성층을 결합하고 에틸아세테이트 5㎖씩 2회로 추출하였다. 수득된 유성층은 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 이로서, 황색의 고형물인 6-플루오르-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르보니트릴 0.51g이 얻어졌다.

상기 화합물의 물리적 특성은 실시예 Ⅱ-5(a)에서 얻어진 화합물의 것과 일치하였다.

(c) 톨루엔 5㎖에 3-(알릴옥시)-6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 1.0g을 용해하였다. 염화알루미늄 0.82g을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(5㎖)를 상기 반응 용액에 첨가하여 수성층이 분리되었고, 물 3㎖ 및 다시 물 2㎖로 유기층을 추출하였다. 수성층들을 결합하여, 톨루엔 5㎖로 수세한 후, 에틸아세테이트 15㎖로 추출하였다. 수득된 유기층을 물 3㎖로 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 이로서, 황색고형물인 6-플루오르-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르보니트릴 0.45g을 얻었다.

(d) 아세토니트릴 30㎖ 및 물 20㎖의 혼합물에 6-플루오르-3-(4-메톡시페녹시)-2-피라진카르보니트릴 1.0g을 용해하였다. 디암모늄 세륨 니트레이트 11.2g을 첨가한 후, 상기 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 하고, 톨루엔 50㎖, 물 50㎖ 및 5%의 소디움 티오설페이트 수용액 50㎖로 구성된 혼합물을 첨가하여, 수성층을 분리하였다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 수득된수성층에 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 활성탄으로 처리하여, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 이로서, 황색 고형물인 6-플루오르-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르보니트릴을 얻었다.

(e) 아세토니트릴 30㎖ 및 물 15㎖의 혼합물에 3-[4-(벤질옥시)페녹시]-6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 1.0g을 용해하였다. 디암모늄 세륨 니트레이트 8.5g을 첨가한 후에, 수득된 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 에틸아세테이트 50㎖, 물 5㎖ 및 소디움 5%의 티오설페이트 수용액 5㎖로 구성된 혼합물을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 활성탄으로 처리하여, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 이로서, 황색 고형물인 6-플루오르-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르보니트릴을 얻었다.

(f) 아세토니트릴 7.5㎖ 및 물 3㎖의 혼합물에 6-플루오르-3-(4-히드록시페녹시)-2-피라진카르보니트릴 0.45g을 용해하였다. 그 후, 디암모늄 세륨 니트레이트 1.17g을 실온에서첨가하고, 상기와 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸아세테이트 10㎖ 및 5%의 소디움 티오설페이트 수용액 5㎖의 혼합물을 첨라하여, 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 활성탄으로 처리하여, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 이로서, 황색 고형물인 6-플루오르-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르보니트릴을 얻었다.

(g) 6몰/ℓ의 염산 5㎖ 및 디옥산 1㎖의 혼합물에 6-플루오르-3-[(2-메틸-3-옥소-1-시클로펜텐-1-일)옥시]-2-피라진카르보니트릴을 현탁시켰다. 상기 현탁물을 50℃에서 15분간 가열하고, 실온으로 되돌린 후, 아세톤 10㎖를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 이로서, 황색 고형물인 6-플루오르-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르보니트릴 0.25g을 얻었다.

상기 화합물의 물리적 특성은 실시예 Ⅱ-5에서 얻어진 화합물의 것과 일치하였다.

(실시예 Ⅱ-6)

N,N-디메틸포름아미드 2.0㎖에 3,6-디플루오르-2-피라진카르보니트릴 0.20g을 용해하였다. 5℃에서, 아지드화나트륨 0.11g을 첨가하여 상기와 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에테르 20㎖와 물 20㎖의 혼합물에 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층을 물 20㎖와 염화나트륨 포화수용액 20㎖에 연속해서 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 이로서, 황색 유상물인 3-아지도-6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 0.25g을 얻었다.

IR (neat) cm^-1: 2140

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.40(1H,d,J=8.2Hz)

(실시예 Ⅱ-7)

(a) 25%의 암모니아 수용액 1.5㎖ 및 디옥산 5.0㎖의 혼합물에 3,6-디플루오르-2-피라진카르보니트릴 1.0g을 용해하였다. 수득된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 물 20㎖를 첨가하고, 빙냉하에서 냉각하면서 20분간 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 취하고, 이를 차가운 물 5㎖ 및 에탄올 5㎖에 연속해서 수세한 후, 담황색 고형물인 3-아미노-6-플루오르-2-피라진-카르보니트릴 0.84g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3405, 2230

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.34(2H,brs), 8.42(1H,d,J=7.8Hz)

(b) 메탄올 5.0㎖에 3-아지도-6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 0.24g을 용해하였다. 납-피독화 팔라듐-탄산칼슘 0.075g을 실온에서 첨가한 후, 1대기압, 실온에서, 상기 혼합물에 수소의 흡수가 더이상 보이지 않을때까지 수소가스를 주입하였다. 불용성물질을 상기 혼합물로부터 걸러낸 후, 여과물은 감압하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 클로로포름]로 정제하여 황색 고형물인 3-아미노-6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 0.078g을 얻었다.

상기 화합물의 물리적 특성은 실시예 Ⅱ-7(a)에서 얻어진 화합물의 것과 일치하였다.

(c) 디메틸 숙폭시드 10.5㎖에 t-부틸 5-브로모-3-시아노-2-피라지닐카바메이트 0.35g을 용해하였다. 불화칼륨 0.17g을 첨가한 후, 상기 혼합물을 우선 70℃에서 30분 동안 교반하고, 다시 90℃에서 30분 동안 교반하여 본 반응 시스템 내에서 t-부틸-3-시아노-5-플루오르-2-피라지닐카바메이트를 형성하였다. 그 후, 불화칼륨 0.17g을 첨가하고, 90℃에서 40분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 에틸아세테이트 30㎖ 및 물 60㎖의 혼합물을 첨가한 후, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH를 8로 조절하여 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=3:1]로 정제하여 황색 고형물인 3-아미노-6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 30㎎을 얻었다.

(d) 6몰/ℓ의 염산 2㎖에 N'-(3-시아노-5-플루오르-2-피라지닐)-N,N-디메틸이미노포름아미드 60㎎을 현탁시켰다. 형성된 현탁물을 80∼90℃로 5.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물 5㎖를 첨가한 후, 2몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 9로 조절하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 5㎖를 첨가하여, 유기층을 분리하였고, 이를 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 이로서, 황색 고형물인 3-아미노-6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 20㎎을 얻었다.

(e) 아세토니트릴 15㎖에 3-아미노-2-피라진카르보니트릴 0.3g을 용해하였다. 상기 용액을 빙냉하에서 냉각하면서, 20분당 45㎖/분의 비율로 10%의 플루오르 가스를 주입하였다. 그 후, 빙냉하에서 실온까지 온도를 승온하면서, 1시간 동안 질소가스를 주입하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 수득된 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=3:1]로 정제하여 황색 고형물인 3-아미노-6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 0.01g을 얻었다.

(실시예 Ⅱ-8)

(a) 빙냉온도 하에서 피리딘의 70%의 불화수소 용액 140㎖에 메틸 6-아미노-3-메톡시-2-피라진카르복실레이트 17.3g을 용해하였다. 그 후, 아질산나트륨 7.8g을 - 50℃에서 3회 첨가하였다. 성형이 멈춰진 후에, 천천히 승온하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 300㎖와 클로로포름 200㎖의 혼합물에 넣고, 침전된 불용성물질은 걸러낸 후, 유기층을 분리하였다. 남아있는 수성층은 총량이 500㎖가 되도록 클로로포름 10회로 추출하였다. 수득된 유기층을 결합하고 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH를 7로 조절한 후, 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=4:1]로 정제하여 고형물인 메틸 6-플루오르-3-메톡시-2-피라진카르복실레이트 14.3g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1734

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.98(3H,s), 4.08(3H,s), 8.17(1H,d,J=8.5Hz)

(b) 메탄올 4㎖에 메틸 3,6-디플루오르-2-피라진카르복실레이트 0.2g을 용해하였다. 그 후, 소디움 메톡시드의 28% 메탄올 수용액을 - 25℃에서 첨가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트30㎖ 및 물 30㎖의 혼합물에 넣어 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층을 물 15㎖ 및 염화나트륨 포화수용액 15㎖에 연속해서 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=5:1]로 정제하여 무색의 고형물인 메틸 6-플루오르-3-메톡시-2-피라진카르복실레이트 0.09g을 얻었다.

상기 화합물의 물리적 특성은 실시예 Ⅱ-8(a)에서 얻어진 화합물의 것과 일치하였다.

(실시예 Ⅱ-9)

아세토니트릴 2.0㎖에 메틸 6-클로로-3-니트로-2-피라진카르복실레이트 0.1g을 용해하였다. 염화칼륨 40㎎ 및 18-크라운-6-에테르 61㎎을 연속해서 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸아세테이트 10㎖ 및 물 10㎖의 혼합물을 첨가하고, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH를 7.0으로 조절하여, 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=7:1]로 정제하여 담황색 유상물인 메틸 6-플루오르-3-니트로-2-피라진카르복실레이트 0.03g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1752, 1560

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.60(3H,s), 8.50(1H,d,J=8.3Hz)

(실시예 Ⅱ-10)

(a) 초산 1.0㎖에 메틸 6-플루오르-3-니트로-2-피라진카르복실레이트 20㎎을 용해하였다. 납-피독화 팔라듐-탄산칼슘 6㎎을 첨가한 후, 대기압 1, 실온에서 혼합물 내에 더이상 수소가스가 흡수되지 않을 때 까지 수소가스를 주입하였다. 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 걸러내고, 여과물은 감압하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=5:1]로 정제하여 담황색 고형물인 3-아미노-6-플루오르-2-피라진카르복실레이트 2㎎을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1700

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.98(3H,s), 6.29(2H,brs), 8.15(1H,d,J=8.3Hz)

(b) 초산 10㎖에 메틸 3-아미노-2-피라진카르복실레이트 0.5g을 용해하였다. 실온에서, 10%의 플루오르가스(질소가스로 희석한 플루오르가스)를 23㎖/분의 비율로 32분 동안 주입하였다. 상기 용액을 실온에서 30분간 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화수용액 50㎖ 및 에틸아세테이트 50㎖의 혼합물을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층을 물 10㎖ 및 염화나트륨 포화수용액 10㎖에 연속해서 수세하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=3:1]로 정제하여 담황색 고형물인 메틸 3-아미노-6-플루오르-2-피라진카르복실레이트 0.01g을 얻었다.

상기 화합물의 물리적 특성은 실시예 Ⅱ-10(a)에서 얻어진 화합물의 것과 일치하였다.

(실시예 Ⅱ-11)

(a) 메탄올 1㎖에 메틸 3-아미노-6-플루오르-2-피라진카르복실레이트 10㎖를 용해하였다. 실온에서 25%의 암모니아 수용액 1㎖를 첨가한 후, 형성된 혼합물을 4.5시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 침전물을 걸러내었다. 이로서, 담황색 고형물인 3-아미노-6-플루오르-2-피라진카르복사미드 4㎎을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1685

¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ: 3.85(4H,b4s). 8.10(1H,d,J=7.3Hz)

(b) 염화메틸렌 2.0㎖에 3,6-디클로로-2-피라진카르복시산 0.2g을 현탁시켰다. 여기에, 빙냉 온도하에서 N,N-디메틸포름아미드 0.01㎖ 및 옥살릴 클로라이드 0.14㎖를 연속해서 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 건조상태까지 농축하고, 잔류물은 아세토니트릴 3.0㎖에 용해하여, 불화칼륨 0.35g 및 18-크라운-6-에테르 0.054g을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 용액에 25%의 암모니아 수용액 3.0㎖를 실온에서 첨가하고, 수득된 용액을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 30㎖ 및 물 30㎖의 혼합물에 넣어 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 물 15㎖ 및 염화나트륨 포화수용액 15㎖에 연속해서 수세하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 침전물을 디에틸 에테르로 수세하여, 황색의 고형물인 3-아미노-6-플루오르-2-피라진카르복사미드 0.12g을 얻었다.

상기 화합물의 물리적 특성은 실시예 Ⅱ-11(a)에서 얻어진 화합물의 것과 일치하였다.

(c) 트리플루오르초산 9㎖에 3-아미노-2-피라진카르복사미드 0.3g을 용해하였다. 빙냉온도에서, 10%의 플루오르가스(질소가스로 희석한 플루오르가스)를 45㎖/분의 비율로 22분간 주입하였다. 상기 혼합물을 빙냉온도에서 17분 동안 교반한 후, 온도를 실온까지 승온하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액 30㎖ 및 에틸아세테이트 30㎖의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리하였다. 남아있는 수성층은 6몰/ℓ의 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트 20㎖로 추출하였다. 수득된 유기층을 결합하고, 물 10㎖ 및 염화나트륨 포화수용액 10㎖로 연속해서 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=2:1]로 정제하여 담황색 고형물인 3-아미노-6-플루오르-2-피라진카르복사미드 0.015g을 얻었다.

(d) 트리플루오르초산 5㎖에 3-아미노-2-피라진카르복사미드 100㎎을 용해하였다. 빙냉온도 하에서, 10%의 플루오르가스(질소가스로 희석한 플루오르가스)를 45㎖/분의 비율로 36분 동안 주입하였다. 그 후, 빙냉온도에서 실온까지 승온하면서, 질소가스를 1시간 동안 주입하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여유상물 305㎎을 얻었다. 수득된 유상물 중에서, 251㎎ 부분을 물 9.3㎖에 용해하고 환류하에서 4시간 동안 가열하였다. 액상 반응 혼합물을 실온까지 쟁각하고, 침전물은 걸러내었다. 상기 여과물을 감압하에서 농축하고, 수득된 고형물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=2:1]로 정제하여 고형물인 3-아미노-6-플루오르-2-피라진카르복사미드 9㎎을 얻었다.

(실시예 Ⅱ-12)

200㎖의 물에 3-히드록시-2-피라진카르목사미드 1.0g을 현탁시켰다. 실온에서, 10%의 플루오르가스(질소가스로 희석한 플루오르가스)를 45㎖/분의 비율로 25분 동안 주입하였다. 그 후, 45분 동안 질소가스를 주입하고, 상기 액상 반응 혼합물을 탄산칼슘으로 중성화 한 후, 침전물을 걸러내고, 여과물은 감압하에서 농축하였다. 수득된 고형물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=5:1]로 정제하여 백색 고형물인 6-플루오르-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 0.008g을 얻었다.

상기 화합물의 물리적 특성은 제조예 1에서 얻어진 화합물의 것과 일치하였다.

(실시예 Ⅱ-13)

톨루엔 5㎖에, 3,6-디플루오르-2-피라진카르보니트릴 0.5g을 용해하였다. 벤질알코올 0.41㎖ 및 트리에틸아민 0.74㎖를 연속해서 첨가한 후, 수득된 혼합물을80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=10:1]로 정제하여 백색 고형물인 3-(벤질옥시)-6-플루오르-2-피라진카르니트릴 0.58g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2236

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.53(2H,s), 7.3∼7.6(5H,m), 8.20(1H,d,J=8.1Hz)

(실시예 Ⅱ-14)

디메틸 술폭시드 30㎖에 3,6-디플루오르-2-피라진카르보니트릴 10.0g을 용해하였다. 알릴알코올 50㎖ 및 트리에틸아민 14.8㎖를 연속해서 첨가한 후, 수득된 혼합물을 60℃에서 40분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 톨루엔 50㎖ 및 물 50㎖의 혼합물에 넣어, 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층을 물 50㎖씩 10회, 또한 염화나트륨 수용액으로 연속해서 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸 아세테이트=10:1]로 정제하여 담황색 유상물인 3-(알릴옥시)-6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 11.5g을 얻었다.

IR (neat) cm^-1: 2238

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.98(2H,d,J=5.6Hz), 5.33(1H,dd,J=1.5,7.1Hz), 5.48(1H,dd,J=1.5,13.9Hz), 5.9∼6.2(1H,m), 8.20(1H,d,J=8.1Hz)

(실시예 Ⅱ-15)

메탄올 25㎖에 3,6-디플루오르-2-피라진카르보니트릴 2.5g을 용해하였다. 여기에 소디움 메톡시드의 28% 메타올 용액 2.4g을 5∼15℃에서 한방울씩 첨가한 후, 형성된 혼합물을 빙냉온도 하에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 50㎖ 및 물 50㎖의 혼합물에 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층은 연속해서 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=10:1]로 정제하여, 무색의 유상물인 6-플루오르-3-메톡시-2-피라진카르보니트릴 0.45g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2237

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.12(3H,s), 8.22(1H,d,J=8.1Hz)

(실시예 Ⅱ-16)

아세토니트릴 140㎖ 및 톨루엔 280㎖의 혼합물에 불화칼륨(Spray-dried, 분무건조) 58g 및 18-크라운-6-에테르 8.7g을 현탁시켰다. 질소가스 분위기 하에서 1시간 동안 환류하에서 상기 현탁물을 가열한 후, 아세토니트릴 및 톨루엔을 감압하에서 증류제거 하였다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴 280㎖에 현탁한 후, Acta Poloniae Pharmaceutica, Vol. 33, Pages 153∼161(1976)에 기재된 방법에 따라 합성된 6-클로로-2-피라진카르보니트릴 23g을 첨가하고, 수득된 혼합물을 질소가스하에서 1시간 동안 환류하에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸아세테이트 280㎖ 및 물 280㎖을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층은 연속해서 무 및 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류제거 하였다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸 아세테이트=10:1]로 정제하여 백색 고형물인 6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 10g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2244

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.72(1H,d,J=8.1Hz), 8.88(1H,d,J=3.7Hz)

(실시예 Ⅱ-17)

농축된 염산 10㎖에 6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 1.6g을 용해하였다. 수득된 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸아세테이트 25㎖과 물 10㎖의 혼합물을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 수성층은 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 유성층을 결합시켜 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=1:1]로 정제하여 담갈색 고형물인 6-플루오르-2-피라진카르복사미드 0.75g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1713

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.90(1H,brs), 8.22(1H,brs), 8.92(1H,d,J=8.0), 9.14(1H,d,J=4.4)

(실시예 Ⅱ-18)

(a) 트리플루오르초산 1.5㎖에 6-플루오르-2-피라진카르복사미드 0.50g을 용해하였다. 30%의 과산화수소 0.40㎖를 첨가한 후에, 수득된 혼합물을 50∼60℃로 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5℃까지 냉각한 후, 이소프로필 알코올 5㎖를 첨가하였다. 여과를 통해 침전물을 취하여 이소프로필 알코올 5㎖ 및 디에틸 에테르 5㎖로 수세하여 백색의 고형물인 3-(아미노카르보닐)-5-플루오르피라진-1-이움-1-올레산염 0.35g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1708

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.03(1H,brs), 8.25(1H,brs), 8.53(1H,brs), 8.70(1H,dd,J=1.2, 3.9Hz)

(b) 포스포러스 옥시클로라이드 1.95㎖에 3-(아미노카르보닐)-5-플루오르피라진-1-이움-1-올레산염 0.39g을 현탁시켰다. 상기 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 감압하에서 상기 반응 혼합물을 건조상태까지 농축한 후, 잔류물을 에틸아세테이트 20㎖에 현탁시키고, 빙수 20㎖에 넣어, 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층에 물 20㎖를 첨가하고, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH를 8로 조절한 후, 유기층을 분리하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 톨루엔:n-헥산=3:1]로 정제하여 유상물인 3-클로로-6-플루오르-2-피라진카르보니트릴을 얻었다.

(c) 아세토니트릴 15㎖에 3-클로로-2-피라진카르보니트릴 0.3g을 용해하였다. 빙냉온도 하에서, 상기 용액에 10%의 플루오르가스(진소가스로 희석한 플루오르가스)를 45㎖/분의 비율로 20분 동안 주입하였다. 그 후, 빙냉온도에서 실온까지 승온하면서, 질소가스를 한시간 이상 주입하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 수득된 유상물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=10:1]로 정제하여 무색의 유상물인 3-클로로-6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 0.12g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2232

¹H-NMR (CDCl₃) δ:8.50(1H,d,J=8.1Hz)

(실시예 Ⅱ-19)

디메틸 술폭시드 26㎖에 N'-(5-브로모-3-시아노-2-피라지닐)-N,N-디메틸이미노포름아미드 1.30g을 용해하였다. 불화칼륨 2.97g을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 145∼150℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트 30㎖와 물 100㎖의 혼합물을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 상기 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 톨루엔:에틸아세테이트=5:1]로 정제하여 황색의 고형물인 N'-(3-시아노-5-플루오르-2-피라지닐)-N,N-디메틸이미노포름아미드 0.75g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2230

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.19(6H,s), 8.18(1H,d,J=8.1Hz), 8.54(1H,s)

(실시예 Ⅱ-20)

디메틸 술폭시드 86㎖에 N-(5-브로모-3-시아노-2-피라지닐)벤자미드 4.3g을 용해하였다. 불화 칼륨 8.3g을 첨가한 후, 수득된 용액을 100∼115℃의 온도로 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 에틸아세테이트 100㎖와 물 200㎖의 혼합물을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 연속해서 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 활성탄으로 처리하여 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 톨루엔:에틸아세테이트=5:1]로 정제하여 백색 고형물인 N-(3-시아노-5-플루오르-2-피라지닐)벤자미드 0.47g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2238, 1670

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.48∼7.80(3H,m), 8.08∼8.21(2H,m), 9.01(1H,d,J=8.1Hz), 11.67(1H,s)

(실시예 Ⅱ-21)

디메틸 술폭시드 39㎖에 6-클로로-3-(4-메톡시페녹시)-2-피라진카르보니트릴 1.95g을 용해하였다. 불화 칼륨 2.16g을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 100∼110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 물질을 실온으로 되돌리고, 에틸 아세테이트40㎖와 물 200㎖의 혼합물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=5:1]로 정제하여 황색 고형물인 6-플루오르-3-(4-메톡시페녹시)-2-피라진카르보니트릴 1.45g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2238

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.83(3H,s), 6.95(2H,d,J=9.2Hz), 7.12(2H,d,J=9.2Hz), 8.15(1H,d,J=8.4Hz)

(실시예 Ⅱ-22)

디메틸 술폭시드 70㎖에 3-[4-(벤질옥시)페녹시]-6-클로로-2-피라진카르보니트릴 3.50g을 용해하였다. 불화 칼륨 2.16g을 첨가한 후, 상기 혼합물을 100∼110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 물질을 실온으로 되돌리고, 에틸 아세테이트 70㎖와 물 350㎖의 혼합물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=5:1]로 정제하여 백색 고형물인 3-[4-(벤질옥시)페녹시]-6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 1.88g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2237

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.07(2H,s), 6.95∼7.40(9H,m), 8.13(1H,d,J=8.1Hz)

(실시예 Ⅱ-23)

아세토니트릴 15㎖에 메틸 3-클로로-2-피라진카르복실레이트 0.3g을 용해하였다. 빙냉온도 하에서, 10%의 플루오르가스(질소가스로 희석한 플루오르가스)를 45㎖/분의 비율로 18분 동안 주입하였다. 그 후, 빙냉온도에서 실온까지 승온하면서, 질소가스를 1시간 동안 주입하고, 반응물은 감압하에서 농축하였다. 수득된 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=10:1]로 정제하여 무색의 유상물인 메틸 3-클로로-6-플루오르-2-피라진카르복실레이트 0.03g을 얻었다.

IR (neat) cm^-1: 1736

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.04(3H,s), 8.43(1H,d,J=8.3Hz)

(실시예 Ⅱ-24)

디메틸포름아미드 30㎖에 3,6-디플루오르-2-피라진카르보니트릴 3.0g을 용해하였다. 그 후, 빙냉온도 하에서 탄산칼륨 6.5g에 뒤이어 히드로퀴논 2.6g을 첨가하고, 수득된 혼합물은 실온에서 15분 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 30㎖ 및 물 60㎖의 혼합물을 상기반응 혼합물에 첨가하고, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 5로 조절하여, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 물및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=3:1]로 정제하여 황색 고형물인 6-플루오르-3-(4-히드록시페녹시)-2-피라진카르보니트릴 0.75g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 3398, 2237

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 6.92(2H,d,J=9.2Hz), 7.05(2H,d,J=9.2Hz), 7.40(1H,s), 8.68(1H,d,J=8.1Hz)

(실시예 Ⅱ-25)

디메틸 술폭시드 3.6㎖에 6-클로로-3-(페닐술파닐)-2-피라진카르모니트릴 0.20g을 용해하였다. 불화칼륨 0.42g 및 테트라-n-부닐암모늄 브로마이드 0.16g을 연속해서 첨가한 후, 수득된 반응물을 50∼60℃로 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 20㎖와 물 20㎖의 혼합물에 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 톨루엔:n-헥산=1:2]로 정제하여 담황색 유상물인 6-플루오르-3-(페닐술파닐)-2-피라진카르보니트릴 0.10g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2233

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.10∼7.70(5H,m), 8.34(1H,d,J=8.1Hz)

(실시예 Ⅱ-26)

염화메틸렌 10㎖에 6-플루오르-3-(페닐술파닐)-2-피라진카르보니트릴 1.00g을 용해하였다. 여기에, 빙냉온도 하에서 m-클로로페벤조산 1.00g을 첨가하고, 얻어진 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름 20㎖와 물 20㎖의 혼합물에 넣고, 탄산칼륨으로 pH를 10으로 조절하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=2:1]로 정제하여 담황색 유상물인 6-플루오르-3-(페닐술피닐)-2-피라진카르보니트릴 0.42g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2237

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.35∼7.75(3H,m), 7.75∼8.10(2H,m), 8.68(1H,d,J=8.1Hz)

(실시예 Ⅱ-27)

염화메틸렌 20㎖에 6-플루오르-3-(페닐술파닐)-2-피라진카르보니트릴 1.00g을 용해하였다. 빙냉온도 하에서 m-클로로퍼벤조산 3.70g을 첨가한 후, 수득된 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 불용성 물질은 상기 반응 혼합물에서 걸러내고, 여과물은 염화메틸렌 50㎖와 물 50㎖의 혼합물에 넣어, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH를 7.5로 조절하여, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 물 및 염화나트륨 포화수용액에 연속해서 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 디이소프로필 에테르를 수득된 잔류물에 첨가하고,여과를 통해 고형물을 취하여, 무색의 고형물인 6-플루오르-3-(페닐술포닐)-2-피라진카르보니트릴 0.66g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2243

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.40∼7.90(3H,m), 7.95∼8.30(2H,m), 8.65(1H,d,J=8.3Hz)

(실시예 Ⅱ-28)

메탄술폰산 5.0㎖에 3-아미노-6-플루오르-2-피라진카르보니트릴 0.50g을 용해하였다. 7∼9℃에서 아질산 나트륨 0.30g을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 빙냉온도하에서 2시간 동안 교반하였다. 온도를 10℃이하로 유지하면서, 상기 반응 혼합물을 빙수 15㎖와 에틸아세테이트 15㎖의 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 에틸아세테이트 10㎖씩 2회로 추출하였다. 수득된 유기층은 염화나트륨 포화수용액에 2회 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물은 n-헥산 100㎖ 및 에틸아세테이트 50㎖의 혼합물에 용해하고, 얻어진 용액을 탄산수소나트륨 포화수용액에 3회 수세한 후, 감압하에서 용매를 분리하였다. 이로서, 무색의 유상물인 3-시아노-5-플루오르-2-피라지닐메탄술포네이트 0.12g을 얻었다.

IR (neat) cm^-1: 2246

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.40(3H,s), 8.95(1H,d,J=7.8Hz)

(실시예 Ⅱ-29)

디메틸 술폭시드 60㎖에 3,6-디클로로-2-피라진카르보니트릴 3.0g을 용해하였다. 염화칼륨 3.0g을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 90∼100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 연속해서 2-메틸-1,3-시클로펜탄디온 2.1g 및 트리에틸아민 7.2㎖를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 50㎖와 물 200㎖의 혼합물에 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 물 및 염화나트륨 포화수용액에 연속해서 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:에틸아세테이트=2:1]로 정제하여 황색 고형물인 6-플루오르-3-[(2-메틸-3-옥소-1-시클로펜텐-1-일)옥시]-2-피라진카르보니트릴 1.7g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 2238, 1707, 1676

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.72(3H,t,J=1.8Hz), 2.58∼2.68(2H,m), 2.67∼2.91(2H,m), 8.29(1H,d,J=8.1Hz)

(제조예 1)

메탄올 3.0㎖에 메틸 6-플루오르-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르복실레이트 0.12g을 용해하였다. 여기에, 빙냉온도하에서 10분 동안 암모니아 가스를 주입하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2일 동안 세워두었다. 감압하에서 상기 용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 에틸아세테이트 30㎖와 물 30㎖의 혼합물에 첨가하고, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH를 7.5로 조절하여, 유기층을 분리하였다. 남아있는 수성층에 에틸아세테이트 30㎖를 첨가한 후, 1몰/ℓ의 염산으로 pH를 1.0으로 조절한 후, 전제 혼합물을 에틸 아세테이트 15㎖씩 2회로 추출하였다. 수득된 유기층을 결합시키고, 물 15㎖ 및 염화나트륨 포화수용액 15㎖로 연속해서 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 고형물은 디이소프로필 에테르로 수세하여 황색 고형물인 6-플루오르-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 0.015g을 얻었다.

IR (KBr) cm^-1: 1685, 1671, 1655

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.46(1H,brs), 8.50(1H,d,J=7.8Hz), 8.70(1H,brs), 13.39(1H,s)

(제조예 2)

물 3.44㎖ 및 디옥산 0.5㎖의 혼합물에 3,6-디플루오르-2-피라진카르복사미드 0.17g을 현탁시켰다. 탄산수소나트륨 0.45g을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 50℃에서 8.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물에 6몰/ℓ의 염산 0.95㎖를 첨가하고, pH를 1.0로 조절하여, 침전된 고형물을 여과를 통해 취하여, 고형물인 6-플루오르-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 89㎎을 얻었다.

(제조예 3)

97%의 황산 280㎖를 빙냉하에서 냉각하여 5∼12℃를 유지하면서, 3-아미노-6-플루오르-2-피라진카르복사미드 28.5g을 첨가하여 균일한 용액을 제조하였다. 5∼12℃에서 상기 용액에 아질산나트륨 18.9g을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 빙냉하에서 냉각하면서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10℃가 넘지않는 온도로 유지하면서, 빙수 1.4ℓ에 한방울씩 첨가하고, 얻어진 혼합물을 에틸아세테이트 850㎖로 1회, 200㎖로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 결합시키고, 물 400㎖를 첨가한 후, 탄산수소나트륨 포화수용액 16-0㎖를 첨가하고, pH를 3.0로 조절하여, 유기층을 분리하였다. 수득된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물은 디이소프로필 에테르 및 에틸아세테이트의 혼합물로 수세하여 고형물인 6-플루오르-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 22.4g을 얻었다.

(제조예 4)

수냉온도 하에서, 6-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카르보니트릴 2.2g을 수산화나트륨 1.27g 및 물 24.2㎖로 제조된 수산화나트륨 수용액에 용해하였다. 상기와 동일한 온도에서 30%의 과산화수소 2.75㎖를 첨가한 후, 형성된 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서 냉각하면서, 상기에서 얻어진 반응 혼합물에 농축된 황산 2.77℃를 한방울씩 첨가한 후, 형성된 혼합물을 10℃로 냉각하였다. 침적된 결정화물을 여과로 모으고, 냉수 2㎖로 수세하여 담황색 고형물인 6-플루오르-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 2.2g을 얻었다.

본 발명의 피라진 유도체 또는 그 염, 즉 본 발명의 화합물은 우수한 항바이러스 작용을 가지며, 조제약으로서도 유용하다. 또한, 본 발명의 중간물, 즉 일반식[21]로 표시되는 화합물은 본 발명의 피라진 유도체 또는 그 염, 즉 본 발명의 화합물 제조의 중간물 및 바이러스 감염 및 특히 인플루엔자 바이러스 감염의 보호 및 치료제로서 유용한 공지된 화합물 제조의 중간물로서 유용하다.

Claims

하기의 일반식으로 표시되는 피라진 유도체 또는 그 염.

(식 중, R¹은 수소원자 또는 할로겐 원자; R²는 수소원자, 또는 보호 혹은 비보호 일인산기, 이인산기 또는 삼인산기; R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 같거나 혹은 다를 수 있으며, 수소원자, 할로겐원자, 아지도기, 치환 혹은 비치환, 보호 혹은 비보호 히드록시기 또는 아미노기, R⁴및 R⁶는 결합 유니트; A는 산소원자 또는 메틸렌기; n은 0 또는 1; Y는 산소원자, 황원자 또는 NH기를 나타내며, R¹이 수소원자 또는 할로겐원자; R²는 수소원자; R³및 R⁵는 수소원자; R⁴및 R⁶은 치환 혹은 비치환 수산기, 또는 보호 혹은 비보호 수산기; A는 산소원자; n은 0; 및 Y는 산소원자인 경우는 제외된다.)
제1항에 있어서, 상기 R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 같거나 혹은 다를 수 있으며, 수소원자, 할로겐원자, 치환 혹은 비치환, 보호 혹은 비보호 하이드록시기를 나타내고, R⁴및 R⁶은 결합유니트를 나타내는 것을 특징으로 하는 피라진 유도체 또는 그 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R²는 수소원자, 또는 보호 혹은 비보호 일인산기 또는 삼인산기를 나타내는 것을 특징으로 하는 피라진 유도체 또는 그 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R²는 수소원자, 또는 보호 혹은 비보호 일인산기; R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 같거나 또는 다를 수 있으며, 수소원자 또는 보호 혹은 비보호 하이드록시기; A는 산소원자; 및 n은 0을 나타내는 것을 특징으로 하는 피라진 유도체 또는 그 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R²는 수소원자인 것을 특징으로 하는 피라진 유도체 또는 그 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는 산소원자인 것을 특징으로 하는 피라진 유도체 또는 그 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그 염을 함유하는 약제 조성물.
제7항에 있어서, 상기 약제 조성물은 항바이러스제인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
제8항에 있어서, 상기 바이러스는 인플루엔자바이러스, RS바이러스, AIDS바이러스, 유두종바이러스, 아데노바이러스, A형간염바이러스, B형간염바이러스, C형간염바이러스, 소아마비바이러스, 에코바이러스, 쿡사키바이러스, 장내바이러스, 리노바이러스, 로터바이러스, 뉴캐슬병바이러스, 이하선염바이러스, 수포성구내염 바이러스 또는 일본뇌염바이러스인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
제9항에 있어서, 상기 바이러스는 인플루엔자바이러스인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
하기의 일반식으로 표시되는 플루오르피라진 유도체 또는 그 염.

(식 중, R²¹은 수소원자, 메틸기, 할로겐화 메틸기, 보호 혹은 비보호 메르캅토기로 치환된 메틸기, 포르밀기, 니트릴기, 할로겐화 카르보닐기, 또는 보호 혹은 비보호 히드록시메틸기, 아미노메틸기, 카르바모일기 또는 카르복실기; R²²는 수소원자, 할로겐원자, 보호 혹은 비보호 히드록시기 또는 아미노기, 니트로기, 아지도기, 또는 치환 혹은 비치환 페닐술파닐기, 페닐술피닐기 또는 페닐술포닐기를 나타낸다. 다만, R²¹이 카르바모일기 또는 아실기로 치환된 카르바모일기이고, R²²가 히드록시기인 화합물, 및 R²¹이 수소원자이고, R²²가 수소원자인 화합물인 경우는 제외된다.)
제11항에 있어서, 상기 R²¹은 수소원자, 메틸기, 할로겐화 메틸기, 포르밀기, 니트릴기, 할로겐화 카르보닐기, 또는 보호 혹은 비보호 히드록시메틸기, 카르바모일기 또는 카르복실기인 것을 특징으로 하는 플루오르피라진 유도체 또는 그 염.
제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 R²²는 보호 혹은 비보호 히드록시기, 아미노기, 할로겐원자, 니트로기, 또는 아지도기인 것을 특징으로 하는 플루오르피라진 유도체 또는 그 염.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R²¹은 메틸기, 할로겐화 메틸기, 포르밀기, 카르바모일기, 니트릴기, 할로겐화 카르보닐기, 또는 보호 혹은 비보호 히드록시메틸기 또는 카르복실기인 것을 특징으로 하는 플루오르피라진 유도체 또는 그 염.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R²¹은 할로겐화 메틸기, 포르밀기, 카르바모일기, 니트릴기, 할로겐화 카르바모일기, 또는 보호 혹은 비보호 히드록시메틸기 또는 카르복실기인 것을 특징으로 하는 플루오르피라진 유도체 또는 그 염.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R²¹은 카르바모일기, 보호 혹은 비보호 카르복실기, 니트릴기, 또는 할로겐화 카르보닐기인 것을 특징으로 하는 플루오르피라진 유도체 또는 그 염.