KR20230034848A - 파비피라비르의 합성 - Google Patents

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KR20230034848A
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스리니바스 레디 데시 레디
마하바 레디 베두루리
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옵티머스 드럭스 (피) 엘티디
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Abstract

본 발명은 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염 및 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 사용한 파비피라비르의 제조를 위한 개선된 상업적 실행 가능한 공정에 관한 것이다.

Description

파비피라비르의 합성
본 발명은 신규한 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염 및 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 사용한 파비피라비르의 제조를 위한 개선된 상업적 실행 가능한 공정에 관한 것이다.
파비피라비르(T-705; 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-메탄 아미드)는 새로운 RNA 폴리머라제(RdRp)이다. 파비피라비르는 타입-A 인플루엔자 바이러스(조류 독감 및 인플루엔자 A H1N1 감염증을 포함함)에 대해 효과적이다. 더욱이, 파비피라비르에 의해서 다른 바이러스, 예컨대, 아레나 바이러스(Arena virus), 황열 바이러스(yellow fever virus), 웨스트 나일 바이러스(west Nile virus), 분야바이러스(Bunya virus) 및 수족구병 바이러스(hand-foot-mouth disease virus) 등의 전사를 억제하는 것이 가능하다. 그것은 COVID-19의 치료에 효과적일 수 있음이 또한 보고되었다. 그것의 구조식은 다음과 같다:
Figure pct00001
파비피라비르
파비피라비르는 Toyama chemical에 의한 US 6787544호에 보고되어 있다. 파비피라비르에 대한 합성 공정은 US 6787544호에 보고되어 있으며, 이는 화학식(2)의 메틸 6-브로모-3-아미노-2-피라진 카르복실레이트를 H2SO4/NaNO2의 존재 하에 메탄올과 반응시켜 메틸 6-브로모-3-메톡시-2-피라진카르복실레이트(3)를 얻음을 포함한다. 화학식(3)의 화합물은 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸/벤조페논-이민 및 Pd2(dba)3의 존재 하에 메틸 6-아미노-3-메톡시-2-피라진카르복실레이트(4)로 전환되어, 6-아미노-3-메톡시-2-피라진카르복스아미드(5)를 생성시킨다. 화학식(5)의 화합물은 NaNO2/물 및 클로로포름의 존재 하에 피리딘 하이드로플루오라이드와 반응하여 6-플루오로-3-메톡시-2-피라진 카르복스아미드(6)를 생성시킨다. 화학식(6)의 화합물은 NaI 및 TMSCl의 존재 하에 파비피라비르(1)로 전환된다.
상기 공정을 이하 개략적으로 도시한다:
Figure pct00002
이러한 공정에서의 전체 회수는 단지 0.44%이다. 아미노 치환은 디벤잘아세톤(dibenzalacetone), Pd2(dba)3 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-디나프틸을 포함하는 세 가지 촉매의 사용을 필요로 하며, 이들은 매우 고가이다. 이러한 반응에서의 최종 단계는 제어하기에 어렵고, 수율이 단지 4.3%이고, 그에 따라서, 산업화 생산에서의 적합성에 불리하다.
중국 저널 Pharmaceuticals 2013,44 (9)은, 화학식(10)의 화합물을 DIPEA의 존재 하에 POCl3와 반응시켜 화학식(11)의 화합물을 얻음을 포함하는, 파비피라비르(1)의 제조를 위한 공정을 개시하고 있다. 화학식(11)의 화합물은 DMSO의 존재 하에 KF와 반응하여 화학식(12)의 화합물을 생성시킨다. 화학식(12)의 화합물은 CH3COONa의 존재 하에 화학식(13)의 화합물로 전환된다. 화학식(13)의 화합물은 H2SO4 및 물의 존재 하에 파비피라비르(1)로 전환된다.
상기 공정을 이하 개략적으로 도시한다:
Figure pct00003
이러한 공정에서의 전체 회수율은 21.8%이다. 이러한 반응 도식은 더 길고, 수율은 더 낮으며, 비용은 더 높고, 그에 따라서, 산업화 생산에서의 적합성에 불리하다.
Toyama Chemical의 US 6800629호는, 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴(13)의 순수한 파비피라비르(1)로의 전환을 포함하는, 파비피라비르(1)의 제조을 위한 공정을 개시하고 있다.
Figure pct00004
Nippon soda의 US 8586741호는, 6-브로모-3-하이드록시피라진-2-카르복스아미드(10)를 DIPEA/톨루엔 및 모노클로로벤젠의 존재 하에 POCl3과 반응시켜 3,6-디클로로피라진-2-카르보니트릴(11)을 얻음을 포함하는, 파비피라비르의 제조를 위한 공정을 개시하고 있다. 화학식(11)의 화합물은 TBAB/톨루엔 및 DMSO의 존재 하에 KF와 반응하여 3,6-디플루오로피라진-2-카르보니트릴(12)을 생성시킨다. 화학식(12)의 화합물은 CH3COONa/DMSO 및 톨루엔의 존재 하에 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴(13)로 전환된다. 화학식(13)의 화합물은 진한 H2SO4, NaOH 및 물의 존재 하에 순수한 파비피라비르(I)로 전환된다.
상기 공정을 이하 개략적으로 도시한다:
Figure pct00005
종래 기술의 주된 단점은 파비피라비르의 제조에 대한 시간 소모적 공정이다.
따라서, 종래 기술에서 파비피라비르의 제조를 위한 개선된 공정에 요구가 있다. 상기 상황을 고려하여, 본 발명은, 광범위한 연구의 결과로서, 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 사용한 파비피라비르(I)의 제조를 위한 공정을 제공한다. 개선된 공정은, 화학식(12)의 화합물의 분리 없이, 파비피라비르(I)로 추가로 전환되는, 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴(13)로의 화학식(10)의 화합물 6-브로모-3-하이드록시피라진-2-카르복스아미드의 직접적인 전환을 포함한다. 파비피라비르(I)의 제조를 위한 공정은 더 적은 시간 동안 수행되며; 그에 따라서, 요망되는 작업의 수가 감소된다. 본 발명의 이점은 습도 및 수분 함량과 같은 환경적 변수가 제조 공정 동안 제거된다는 것이다.
본 발명은 신규한 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염 및 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 사용한 파비피라비르의 개선되고 산업적으로 유리한 공정에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 제공한다.
Figure pct00006
또 다른 양태에서, 본 발명은,
a) 6-브로모-3-하이드록시피라진-2-카르복스아미드를 유기 염기의 존재 하에 염소화제(chlorinating agent)와 반응시켜 3,6-디클로로피라진-2-카르보니트릴을 얻는 단계,
b) 3,6-디클로로피라진-2-카르보니트릴을 상간 이동 촉매(phase transfer catalyst: PTC)의 존재 하에 불소화제와 반응시켜 동일반응계내(in-situ) 3,6-디플루오로피라진-2-카르보니트릴을 얻고, 추가로 이를 무기 염기로 처리하고 암모니아의 존재 하에 분리하여 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 얻는 단계, 및
c) 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 가수분해하고 산화시켜 파비피라비르(1)를 얻는 단계를 포함하는,
파비피라비르의 제조를 위한 공정을 제공한다.
Figure pct00007
또 다른 양태에서, 본 발명은 99.97%의 HPLC 순도를 갖는 파비피라비르의 제조를 위한 정제 공정을 제공한다.
도 1: 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염의 1 H-NMR
도 2: 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염의 13 H-NMR
도 3: 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염의 IR
도 4: 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염의 질량
본 발명은 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염 및 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 사용한 파비피라비르의 개선되고 산업적으로 유리한 공정에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은,
a) 6-브로모-3-하이드록시피라진-2-카르복스아미드를 유기 염기의 존재 하에 염소화제와 반응시켜 동일반응계내 3,6-디클로로피라진-2-카르보니트릴을 얻는 단계,
b) 3,6-디클로로피라진-2-카르보니트릴을 상간 이동 촉매(PTC)의 존재 하에 불소화제와 반응시켜 동일반응계내 3,6-디플루오로피라진-2-카르보니트릴을 얻고, 추가로 이를 무기 염기로 처리하고 암모니아의 존재 하에 분리하여 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 얻는 단계, 및
c) 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 가수분해하고 산화시켜 파비피라비르(1)를 얻는 단계를 포함하는,
파비피라비르의 제조를 위한 공정을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서, 6-브로모-3-하이드록시피라진-2-카르복스아미드를 둥근 바닥 플라스크(round bottom flask: RBF)에 첨가한 후에, POCl3를 서서히 첨가하고, 이어서, 10℃ 미만으로 냉각하고, DIPEA를 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 물질을 80-85℃로 가열하고, 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반시키고, 이어서, 95-100℃에서 가열하고 6-8 시간 동안 교반시킨다. 반응 물질을 25-30℃로 냉각하고, 차가운 물로 켄칭(quenching)하고, 물질을 톨루엔 내로 추출하고, 톨루엔 층을 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 생성되는 톨루엔 층을 진공 하에 증류시키고 파트-A 용액으로서 따로 보관하였다.
RBF를 별도로 취하고, KF, 테트라부틸암모늄 브로마이드, DMSO 및 톨루엔을 그에 첨가한다. 반응 혼합물을 125℃로 가열하고, 톨루엔을 150℃ 미만에서 대기압에서 증류시킨다. 반응 혼합물을 55-60℃로 냉각하고, 파트 A의 상기 DMSO 용액을 이제 서서히 첨가하고, 반응 물질을 10-12 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각시키고, 정제수 및 아세트산 나트륨를 첨가한다. 반응 물질을 55-60℃로 가열하고, 3-4 시간 동안 교반한다. 반응 물질을 25-30℃로 냉각시키고, 정제수를 첨가하고, 묽은 HCl 용액에 의해서 pH를 2-3으로 조절하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 10분 동안 교반시켜 층을 분리한다. 얻은 에틸 아세테이트 층을 정제수, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 25-30℃에서 암모니아 가스를 사용하여 pH 8-9로 조절한다. 생성되는 에틸 이세테이트 층을 0-5℃에서 냉각시키고, 60 분 동안 교반하고, 얻은 침전된 물질을 여과하고, 45-50℃에서 8 시간 동안 건조시켜 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 얻었다. 추가로, 그것을 무기 염기 및 산화제로 처리하고, 반응을 50-70℃에서 2-5 시간 동안 교반하여 수행시키고, pH를 묽은 HCl을 사용하여 2-5로 조절하고, 바람직하게는 55-60℃에서 3-4 시간 동안 교반시키고, pH를 2-3으로 조절하여 파비피라비르(1)를 얻는다.
본 발명의 구체예에 따르면, 염소화제는 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 메틸 설포닐 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 염소 가스, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 차아염소산나트륨(sodium hypochlorite), 시아누르산 클로라이드 및 N-클로로 석신이미드로부터 선택된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 불소화제는 불화수소산, 플루오르화 칼륨, 불소 가스, 플루오르화 나트륨, 플루오르화 제논, 플루오르화 리튬 및 플루오르화 은(silver fluoride)으로부터 선택된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 유기 염기는 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 알라닌, N,N-디메틸알라닌, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)으로부터 선택된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 적합한 무기 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨, 아세트산 나트륨, 및 아세트산 칼륨으로부터 선택된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상간 이동 촉매(PTC)는 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라옥틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 테트라부틸아민 아이오다이드, 폴리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 18 크라운 6(18 crown 6), 15 크라운 5, 또는 사이클로덱스트린으로부터 선택된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 산화제는 과산화수소(H2O2), 우레아-하이드로겐 퍼옥사이드(urea-hydrogen peroxide: UHP), 트리플루오로아세트산(TFA)-황산 (H2SO4), 아세트산-황산 및 H2O2.FeSO4(Fenton's reagent)으로부터 선택된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 반응은 용매, 예컨대, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸 포름아미드(DMF), 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 사이클로헥사논, 메틸렌 디클로라이드, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 아세토니트릴의 존재 하에 수행된다.
일 구체예에서, 본 발명은 또한 신규한 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염의 하기 특성화 데이터를 제공한다:
1 H-NMR : 8.033 및 8.052 (ppm), 도 1에 도시됨
13 H-NMR : 136.658-137.056, 109.075-109.168, 148.497-150.874, 117.177 및 166.801 (ppm), 도 2에 도시됨
IR : 2247.81 및 1089.7 (CM-1), 도 3에 도시됨
질량 : 138.3 (m/z), 도 4에 도시됨
또 다른 양태에서, 본 발명은 파비피라비르(1)을 아세톤 및 디메틸 포름아미드의 혼합물로 정제하여 순수한 파비피라비르(1)를 얻음을 포함하는 파비피라비르의 제조를 위한 정제 공정을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 99.97%의 HPLC 순도를 갖는 파비피라비르의 제조를 위한 정제 공정을 제공한다.
이하 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예-1: 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염.
파트-A: 3,6-디클로로 피라진-2-카르보니트릴의 제조:
100 gm의 6-브로모-3-하이드록시피라진-2-카르복스아미드를 RBF에 첨가한 후에, 281 gm의 POCl3를 서서히 첨가하고, 이어서, 10℃ 미만으로 냉각시킨다. 177.5 g의 DIPEA를 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 물질을 80-85℃로 가열하고, 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반시키고, 이어서, 95-100℃에서 가열하고 6-8 시간 동안 교반시킨다. 반응 물질을 25-30℃로 냉각하고, 1200 ml의 차가운 물로 켄칭(quenching)하고, 물질을 700 ml의 톨루엔 내로 추출하고, 톨루엔 층을 500 ml의 5% 중탄산나트륨 용액 및 500 ml의 5% 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 생성되는 톨루엔 층을 500℃ 미만에서 2-3 시간 동안 동일한 온도에서 진공 하에 증류시키고, 다음 반응을 위해서 200 ml의 DMSO를 첨가였다.
파트-B: 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염의 제조.
160 gm의 KF, 36.5 gm의 테트라부틸암모늄 브로마이드, 400 ml DMSO 및 400 ml의 톨루엔을 파트-A에서의 상기 생성되는 물질에 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃로 가열하고, 톨루엔을 150℃ 미만에서 대기압에서 증류시켰다. 반응 혼합물을 55-60℃로 냉각하고, 파트-A의 상기 DMSO 용액을 이제 서서히 첨가하고, 반응 물질을 10-12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각시키고, 400 ml의 정제수 및 90 mg의 아세트산 나트륨를 첨가하였다. 반응 물질을 55-60℃로 가열하고, 3-4 시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 25-30℃로 냉각시키고, 1000 ml의 정제수를 첨가하고, 묽은 HCl 용액에 의해서 pH를 2-3으로 조절하고, 500 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 10분 동안 교반시켜 층을 분리하였다. 얻은 에틸 아세테이트 층을 정제수, 5% 염화나트륨 용액으로 세척하고, 25-30℃에서 암모니아 가스를 사용하여 pH를 8-9로 조절하였다. 생성되는 에틸 이세테이트 층을 0-5℃에서 냉각시키고, 60분 동안 교반하고, 얻은 침전된 물질을 여과하고, 45-50℃에서 8 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 55 gms
HPLC에 의한 순도: 99.3%,
SMI-0.2%, 전체 불순물: 0.7%
실시예-2:
400 ml의 5% NaOH 용액을 100 gm의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염에 첨가하고, 30 분 동안 교반시키고, 반응 물질을 0-5℃로 냉각시키고, 이어서, 70 ml의 30% 과산화수소를 10℃ 미만에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25-35℃가 되게 하고, 2-3 시간 동안 교반시키고, 반응이 완료되면, 활성탄을 첨가하고, 30 분 동안 교반시켰다. 생성되는 물질을 하이플로 베드(hyflo bed)를 통해서 여과하고, 얻은 여액을 10℃로 냉각하고, 10% HCl 용액을 사용하여 pH 2-3으로 조절하고, 30-60 분 동안 10-15℃에서 교반하였다. 얻은 물질을 여과하고, 건조시키고, 수득된 물질을 1200 ml의 아세톤에 충전시키고, 이를 40-45℃로 가열한 후에, 10 gm의 활성목탄을 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 얻은 반응물을 하이플로 베드를 통해서 여과하고, 100 ml의 아세톤으로 세척하고, 여액을 RBF 내로 취하고, 200 ml의 아세톤이 RBF에 존재할 때까지 진공 하에 40℃ 미만에서 아세톤을 증류시키고, 반응 물질을 0-5℃로 냉각하고, 60 분 동안 교반하였다. 생성되는 물질을 여과하고, 45-50℃에서 8 시간 동안 건조시켜 요망되는 화합물을 수득하였다.
수율: 75 gms
HPLC에 의한 순도: 99.93
SMI- 0.02, 전체 불순물: 0.07%.
실시예-3:
100 gm의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 RBF 내로 충전시키고, 400 ml의 5% NaOH 용액을 첨가하고, 30 분 동안 교반시키고, 반응 물질을 0-5℃로 냉각하고, 70 ml의 30% 과산화수소를 10℃ 미만에서 RBF 내로 서서히 첨가하고, 반응 물질을 25-35℃로 가열하고, 2-3 시간 동안 교반하고, HPLC에 의해서 반응물질 전환을 검사하고, HPLC가 완료되면, 활성탄을 RBF 내로 첨가하고, 30 분 동안 교반시키고, 반응 물질을 하이플로 베드(hyflo bed)를 통해서 여과하고, 여액을 RBF 내로 취하고, 반응 물질을 10℃ 미만으로 냉각하고, 반응물질의 pH를 10% HCl 용액을 사용하여 2-3으로 조절하였다. 10-15℃에서 30-60 분 동안 교반시키고, 물질을 여과하고, 물질을 흡인 건조시키고, 습윤 물질을 RBF 내로 충전하고, 1200 ml의 아세톤을 충전하고, 반응 물질을 40-45℃로 가열하고, 10 분 동안 교반시켜 투명한 용액을 얻었다. 10 gm의 활성목탄을 반응 물질에 충전시키고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반시키고, 반응 물질을 하이플로 베드를 통해서 여과하고, 100 ml의 아세톤으로 세척하고, 여액을 RBF 내로 취하고, 용매가 RBF에 유지되지 않을 때까지 아세톤을 40℃ 미만에서 진공하에 증류시키고, 200 ml의 정제수를 첨가하고, 반응 물질을 0-5℃로 냉각하고, 60 분 동안 교반하고, 물질을 여과하고, 물질을 45-50℃에서 8시간 동안 건조시켰다.
수율: 75 gms
HPLC에 의한 순도: 99.94
SMI- 0.02, 전체 불순물: 0.06%.
실시예-4:
400 ml의 5% NaOH 용액을 100 gm의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염에 첨가하고, 30 분 동안 교반시키고, 반응 물질을 0-5℃로 냉각시키고, 이어서, 70 ml의 30% 과산화수소를 10℃ 미만에서 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 25-35℃가 되게 하고, 2-3 시간 동안 교반시키고, 반응이 완료되면, 활성탄을 첨가하고 30분 동안 교반시킨다. 생성되는 물질을 하이플로 베드를 통해서 여과하고, 얻은 여액을 10℃로 냉각하고, 10% HCl 용액을 사용하여 pH를 2-3으로 조절하고, 30-60 분 동안 10-15℃에서 교반시켰다. 얻은 물질을 여과하고 건조시키고, 얻은 물질을 1200 ml의 아세톤에 충전시키고, 이를 40-45℃로 가열한 후에, 10 gm의 활성 목탄을 첨가하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반시켰다. 얻은 반응 물질을 하이플로 베드를 통해서 여과하고, 100 ml의 아세톤으로 세척하고, 100 ml의 디메틸포름아미드를 RBF 내로 첨가하고, 여액을 RBF에 취하고, 200 ml 아세톤이 RBF에 존재 유지할 때까지 아세톤을 40℃ 미만에서 진공 하에 증류하고, 반응 물질을 0-5℃로 냉각하고, 60 분 동안 교반시켰다. 생성되는 물질을 여과하고, 45-50℃에서 8 시간 동안 건조시켜 요망되는 화합물을 수득하였다.
수율: 80 gms
HPLC에 의한 순도: 99.95%
SMI- 0.03%, 전체 불순물: 0.05%.

Claims (9)

  1. 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염의 화합물:
    Figure pct00008
    .
  2. 파비피라비르(Favipiravir)의 제조를 위한 공정으로서,
    a) 6-브로모-3-하이드록시피라진-2-카르복스아미드를 유기 염기의 존재 하에 염소화제(chlorinating agent)와 반응시켜 3,6-디클로로피라진-2-카르보니트릴을 얻는 단계,
    b) 3,6-디클로로피라진-2-카르보니트릴을 상간 이동 촉매(phase transfer catalyst: PTC)의 존재 하에 불소화제와 반응시켜 동일반응계내(in-situ) 3,6-디플루오로피라진-2-카르보니트릴을 얻고, 추가로 이를 무기 염기로 처리하고 암모니아의 존재 하에 분리하여 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 얻는 단계, 및
    c) 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 가수분해하고 산화시켜 파비피라비르(1)를 얻는 단계를 포함하는,
    파비피라비르의 제조를 위한 공정:
    Figure pct00009
    .
  3. 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염의 제조를 위한 공정으로서,
    a) 6-브로모-3-하이드록시피라진-2-카르복스아미드를 유기 염기의 존재 하에 염소화제와 반응시켜 3,6-디클로로피라진-2-카르보니트릴을 얻는 단계, 및
    b) 3,6-디클로로피라진-2-카르보니트릴을 상간 이동 촉매(PTC)의 존재 하에 불소화제와 반응시켜 동일반응계내 3,6-디플루오로피라진-2-카르보니트릴을 얻고, 추가로 이를 무기 염기로 처리하고 암모니아의 존재 하에 분리하여 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 암모니아 염을 얻는 단계를 포함하는, 공정:
    Figure pct00010
    .
  4. 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,
    염소화제가 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 메틸 설포닐 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 염소 가스, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 차아염소산나트륨(sodium hypochlorite), 시아누르산 클로라이드 및 N-클로로석신이미드로부터 선택되는, 공정.
  5. 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,
    불소화제가 불화수소산, 플루오르화 칼륨, 불소 가스, 플루오르화 나트륨, 플루오르화 제논, 플루오르화 리튬 및 플루오르화 은(silver fluoride)으로부터 선택되는, 공정.
  6. 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,
    상간 이동 촉매(PTC)가 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라옥틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 테트라부틸아민 아이오다이드, 폴리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 18 크라운 6(18 crown 6), 15 크라운 5, 또는 사이클로덱스트린으로부터 선택되는, 공정.
  7. 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,
    유기 염기가 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸 아민, 알라닌, N,N-디메틸알라닌, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 및 5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)으로부터 선택되는, 공정.
  8. 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,
    적합한 무기 염기가 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨, 아세트산 나트륨, 및 아세트산 칼륨으로부터 선택되는, 공정.
  9. 청구항 2에 있어서,
    산화제가 과산화수소(H2O2), 우레아-하이드로겐 퍼옥사이드(urea-hydrogen peroxide: UHP), 트리플루오로아세트산(TFA)-황산(H2SO4), 아세트산-황산 및 H2O2.FeSO4(Fenton's reagent)으로부터 선택되는, 공정.
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