CN102603657A - 6－溴－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法 - Google Patents

6－溴－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，以3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯为起始原料，先转化为6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯，再经过氨解，可以通过简便操作，以高收率制备出6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺。本发明的优点在于：采用价格便宜、市场采购方便的3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯作为起始原料，通过简便易行的制备方法，并且选用的溶剂范围广，溶剂容易去除，收率高，能够应用于工业化生产。

Description

6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法。 
背景技术
6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺是用于预防和治疗病毒感染性疾病，特别是流感病毒感染性疾病的化合物。目前已知由6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺来制备6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺。 
对于6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，目前已知有以下方法：(1)专利文献JP2010077089A公开了一种采用3-羟基-2-吡嗪酰胺和三溴正丁基铵反应的方法。(2)专利文献JP2010077082A公开了一种采用3-羟基-2-吡嗪酰胺和1，3-二溴-5，5-二甲基海因反应的方法。 
但是，这些已知的制备方法存在以下缺点：(1)中间体3-羟基-2-吡嗪酰胺市场购买成本很高，合成较为复杂，需要用到一些不稳定的原料或者国内无供应商的原料来制备，工艺繁琐，收率较低(参见Journal of Heterocyclic Chemistry，16(1)，193-4；1979)；(2)反应需要用到高沸点的N，N-二甲基甲酰胺做溶剂，溶剂残留时会难以去除；(3)总收率较低。 
发明内容
本发明的目的是提供一种6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，采用3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯作为起始原料，制备方法简便易行，总收率高。 
本发明所述的一种6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，包括以下两个步骤： 
(1)按照1g3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯加入1～50ml溴代溶剂的标准，向3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯中加入溴代溶剂，混合均匀后，加入溴化试剂，其中溴化试剂与3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯的摩尔比为1～5∶1，在0～50℃条件下，反应15分钟～24小时后，然后过滤，滤饼真空干燥，得到6-溴-3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯； 
(2)按照1g6-溴-3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯加入1～50ml亲水性有机溶剂的标准，向6-溴-3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯中加入亲水性有机溶剂，混合均匀后，向混合液中通入氨气或者加入氨水，其中氨气或者氨水与6-溴-3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯的摩尔比为1～100∶1，在0～50℃条件下，反应15分钟～24小时后，然后经过萃取、重结晶和过滤，最后得到6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺。 
其中，步骤(1)中：优选按照1g3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯加入3～15ml溴代溶剂的标准，向3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯中加入溴代溶剂。 
步骤(1)中的溴代溶剂只要不影响溴化反应的进行，就没有特殊的限定，优选为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇。 
步骤(1)中的溴化试剂通常选取用于芳香族化合物的亲电取代反应中的溴化试剂，优选为液溴、三溴正丁基铵、N-溴代丁二酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基海因，更优选为液溴或N-溴代丁二酰亚胺。 
步骤(1)中反应时间优选为1小时～12小时。 
步骤(2)中：优选按照1g6-溴-3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯加入3～15ml亲水性有机溶剂的标准，向6-溴-3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯中加入亲水性有机溶剂。 
步骤(2)中的亲水性有机溶剂优选为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇中的一种或一种以上。 
步骤(2)中反应时间优选为2小时～10小时。 
本发明在反应过程中，6-溴-3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯会发生互变异构反应，生成互变异构体6-溴-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，6-溴-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯计算在6-溴-3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯的收率范围内。同样，6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺也会发生互变异构反应，生成互变异构体6-溴-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪酰胺，6-溴-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪酰胺计算在6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的收率范围内。 
本发明的优点在于：采用价格便宜、市场采购方便的3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯作为起始原料，通过简便易行的制备方法，并且选用的溶剂范围广，溶剂容易去除，能够应用于工业化生产。目前的制备方法中收率最高只有61％，采用本制备方法得到的6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的收率最高达到87％。 
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明。 
实施例1： 
(1)将458g(3mol，1eq)的3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯和532g(3mol，1eq)N-溴代丁二酰亚胺依次加入5L的乙腈中，25℃条件下搅拌12小时，TLC检测反应完全后，停止反应，过滤，滤饼常温真空干燥，得到554g的产物6-溴-3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯(包括其互变异构体6-溴-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯)，产率为85％。6-溴-3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯的核磁共振和质谱检测指标如下： 
1H-NMR(CDCl3，600MHz)δ值：4.09(3H，s，CH3)，8.53(1H，s，pyrazine H) 
MS(ESI)m/z：233.1[M+H]+，235.2[M+2+H]+
(2)将21g(0.14mol)的6-溴-3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯溶解于450mL的四氢呋喃中，搅拌下加入257ml的浓氨水(质量分数25％)，25℃条件下反应7h，TLC检测反应完全，停止反应，经过萃取、重结晶和过滤，得到15g的6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺(包括其互变异构体6-溴-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪酰胺)，产率87％。6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的核磁共振和质谱检测指标如下： 
1H-NMR(CDCl3，600MHz)δ值：4.12(3H，s，CH3)，8.27(1H，s，pyrazine H)，8.39(1H，s，pyrazine H)，11.45(1H，s，OH) 
MS(ESI)m/z：218.1[M+H]+，220.2[M+2+H]+
实施例2： 
(1)将308g(2mol，1eq)的3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯和956g(6mol，3eq)液溴加入4L的乙腈中，27℃条件下搅拌一个小时，TLC检测反应完全，将反应液倒入4L的水中，用亚硫酸钠的饱和水溶液除去过量的液溴，静置过滤，滤饼常温真空干燥，得到300g的产物6-溴-3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯(包括其互变异构体6-溴-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯)，产率为65％。6-溴-3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯的核磁共振和质谱检测指标如下： 
1H-NMR(CDCl3，600MHz)δ值：4.09(3H，s，CH3)，8.53(1H，s，pyrazine H)，11.45(1H，s，OH) 
MS(ESI)m/z：233.1[M+H]+，235.2[M+2H](2+)，255.1[M+Na]+
(2)将10g(0.04mol)的6-溴-3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯溶解于200mL的甲醇中，搅拌下100ml的浓氨水(质量分数25％)，27℃条件下反应7h，TLC检测反应完全，停止反应，过滤，得到7.2g的6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺(包括其互变异构体6-溴-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪酰胺)，产率83％。6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的核磁共振检测指标如下： 
1H-NMR(CDCl3，600MHz)δ值：7.61(2H，s，NH2)，8.39(1H，s，pyrazine H)，11.45(1H，s，OH) 
对比例1： 
Figure BDA0000099720020000031
将15.4g(0.1mol，1eq)的[1]和42.9g(0.15mol，1.5eq)的1，3-二溴-5，5-二甲基海因加入100mL的N，N-二甲基甲酰胺中，25℃条件下搅拌5小时，将反应液倒入500mL的水中，静 置过滤，滤饼常温真空干燥，得到13.6g的产物[2]，产率为59％。 

Claims (9)

1.一种6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于包括以下两个步骤：
(1)按照1g3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯加入1～50ml溴代溶剂的标准，向3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯中加入溴代溶剂，混合均匀后，加入溴化试剂，其中溴化试剂与3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯的摩尔比为1～5∶1，在0～50℃条件下，反应15分钟～24小时后，然后过滤，滤饼真空干燥，得到6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯；
(2)按照1g6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯加入1～50ml亲水性有机溶剂的标准，向6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯中加入亲水性有机溶剂，混合均匀后，向混合液中通入氨气或者加入氨水，其中氨气或者氨水与6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯的摩尔比为1～100∶1，在0～50℃条件下，反应15分钟～24小时后，然后经过萃取、重结晶和过滤，最后得到6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺。
2.根据权利要求1所述的6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(1)中：按照1g3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯加入3～15ml溴代溶剂的标准，向3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯中加入溴代溶剂。
3.根据权利要求1所述的6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(1)中的溴代溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇。
4.根据权利要求1所述的6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(1)中的溴化试剂为液溴、三溴正丁基铵、N-溴代丁二酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基海因。
5.根据权利要求4所述的6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(1)中的溴化试剂为液溴或N-溴代丁二酰亚胺。
6.根据权利要求1所述的6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间为1～12小时。
7.根据权利要求1所述的6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(2)中：按照1g6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯加入3～15ml亲水性有机溶剂的标准，向6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯中加入亲水性有机溶剂。
8.根据权利要求1所述的6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(2)中的亲水性有机溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇中的一种或一种以上。
9.根据权利要求1所述的6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应时间为2～10小时。
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