CN111004187A - 一种2,6-二氯吡嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,6‑二氯吡嗪的制备方法。该方法包括以下步骤：以甘氨酸、乙二醛等为原料，经氨化和环化反应，制得2‑羟基吡嗪钠；2‑羟基吡嗪钠在N，N‑二异丙基乙胺催化作用下与二氯亚砜反应，制备2‑氯吡嗪；以吡啶为溶剂，2‑氯吡嗪经氯气氯化值得2,6‑二氯吡嗪。该方法的优势是原料甘氨酸价廉易得，且不使用三氯氧磷作为氯代试剂，大大减少了有机含磷废水的产生，为2,6‑二氯吡嗪的高效绿色工业生产提供了有效途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种2,6-二氯吡嗪的制备方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
吡嗪类化合物是含氮杂环化合物，是重要的有机化工中间体，在医药、农药、染料及橡胶等领域有着非常广泛的用途。其中2-氯吡嗪是合成治疗结核病药物吡嗪酰胺的重要原料，而2,6-二氯吡嗪是合成禽畜消炎抗菌药磺胺氯吡嗪以及2-氯-6-氟吡嗪的关键中间体。
目前，该产品的制备方法有美国专利US2797219、US3291802，瑞士专利CH651830以及中国专利CN103288763A。国外专利均是以2-氯吡嗪为原料，经磺酰氯或液氯氯化制备2,6-二氯吡嗪，这些方法均伴有副产物2,3-二氯吡嗪的生产，且反应收率较低。中国专利CN103288763A是以氯乙酸甲酯、乙二醛等为原料经氨化、环化、氯代制备2,6-二氯吡嗪，该方法原料成本高，而且氯化剂三氯氧磷的使用会产生大量含磷废水，对环境污染大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料便宜，对环境比较友好的2,6-二氯吡嗪的制备方法。
为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案为：
一种2,6-二氯吡嗪的制备方法，其具体步骤如下：
(1)氨化反应：在反应器中加入氨水冷却至0℃，分批加入甘氨酸，保温搅拌至完全溶解，继续保温反应后，自然升温至室温，经浓缩得氨基乙酰胺；
(2)环合反应：反应容器中步骤(1)所得反应液冷却至0℃，保温条件下依次加入固体碱和乙二醛溶液，继续保温反应后，自然升温至室温，减压蒸除溶剂，冷却结晶，过滤，干燥得2-羟基吡嗪钠；
(3)氯代反应(羟基氯代)：反应容器中加入步骤(2)所得2-羟基吡嗪钠、催化剂、溶剂和二氯亚砜，搅拌升温至回流，保温反应，反应结束后，回收二氯亚砜，将反应液缓慢加入水中，调节pH，经蒸馏即可得2-氯吡嗪；
(4)氯代反应：反应容器中加入步骤(3)所得2-氯吡嗪、催化剂和溶剂，搅拌升温，通入氯气氯化，保温反应，加入水继续搅拌，反应液冷却结晶，离心即可得2,6-二氯吡嗪。
优选步骤(1)中氨水(28％)与甘氨酸的摩尔比为5.4～7.2：1。
优选步骤(1)中氨水(28％)与甘氨酸的反应温度为-5～0℃，反应时间为2～4h。
优选步骤(2)中固体碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢化钠。
优选步骤(2)中氨基乙酰胺与固体碱和乙二醛(40％)的摩尔比为1：2～2.2：2.5。
优选步骤(2)中氨基乙酰胺与乙二醛(40％)反应温度为-5～0℃，反应时间为2～4h。
优选步骤(3)中催化剂为N-甲基吗啉、N、N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
优选步骤(3)中溶剂为甲苯或三氯甲烷。
优选步骤(3)中2-羟基吡嗪钠、催化剂和二氯亚砜的摩尔比为1：0.01～0.03：1.0～1.1。
优选步骤(3)中2-羟基吡嗪钠和二氯亚砜反应温度为60～110℃，反应时间为2～4h。
优选步骤(3)中后处理pH调节范围为7～8。
优选步骤(4)中催化剂为N-甲基吗啉或N、N-二异丙基乙胺、三乙胺。
优选步骤(4)中溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或吡啶；且当溶剂为吡啶时，可以不加入催化剂。
优选步骤(4)中2-氯吡嗪、催化剂和氯气的摩尔比为1:0.01～0.03:1。
优选步骤(4)中2-氯吡嗪和氯气反应温度为80～110℃，反应时间为4～6h。
其合成路线如下：
本发明的制备方法简单，与现有工艺相比，省去了三氯氧磷的使用，大大减少了有机含磷废水的产生，对环境比较友好，原料甘氨酸价廉易得，节省了原料成本和减少了环境污染，为2,6-二氯吡嗪的高效绿色工业生产提供了更经济简便的路径。
具体实施方式
下面通过实施例来具体地说明本发明的实施方案，本领域技术人员应当理解，这些实例是示例性的，不构成对本发明保护范围的限定。
一种2,6-二氯吡嗪的制备方法，其具体步骤如下：
(1)氨化反应：在反应器中加入氨水冷却至0℃，分批加入甘氨酸，保温搅拌至完全溶解，继续保温反应后，自然升温至室温，经浓缩得氨基乙酰胺；其中氨水(28％)与甘氨酸的摩尔比为5.4～7.2：1；中氨水(28％)与甘氨酸的反应温度为-5～0℃，反应时间为2～4h。
(2)环合反应：反应容器中步骤(1)所得反应液冷却至0℃，保温条件下依次加入固体碱和乙二醛溶液，继续保温反应后，自然升温至室温，减压蒸除溶剂，冷却结晶，过滤，干燥得2-羟基吡嗪钠；其中固体碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢化钠；氨基乙酰胺与固体碱和乙二醛(40％)的摩尔比为1：2～2.2：2.5；氨基乙酰胺与乙二醛(40％)反应温度为-5～0℃，反应时间为2～4h。
(3)氯代反应(羟基氯代)：反应容器中加入步骤(2)所得2-羟基吡嗪钠、催化剂、溶剂和二氯亚砜，搅拌升温至回流，保温反应，反应结束后，回收二氯亚砜，将反应液缓慢加入水中，调节pH，经蒸馏即可得2-氯吡嗪；其中催化剂为N-甲基吗啉、N、N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶；；溶剂为甲苯或三氯甲烷；2-羟基吡嗪钠、催化剂和二氯亚砜的摩尔比为1：0.01～0.03：1.0～1.1；2-羟基吡嗪钠和二氯亚砜反应温度为60～110℃，反应时间为2～4h；后处理pH调节范围为7～8。
(4)氯代反应：反应容器中加入步骤(3)所得2-氯吡嗪、催化剂和溶剂，搅拌升温，通入氯气氯化，保温反应，加入水继续搅拌，反应液冷却结晶，离心即可得2,6-二氯吡嗪；其中催化剂为N-甲基吗啉或N、N-二异丙基乙胺、三乙胺；溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或吡啶；且当溶剂为吡啶时，可以不加入催化剂；2-氯吡嗪、催化剂和氯气的摩尔比为1:0.01～0.03:1；2-氯吡嗪和氯气反应温度为80～110℃，反应时间为4～6h。
实施例1
(a)在三口烧瓶中加入0.36mol氨水(28％)，冷却至0℃，分批多次加入0.05mol甘氨酸，0℃保温2h，自然升温至室温，继续搅拌2h后，排除余氨，减压蒸馏得氨基乙酰胺。
(b)上述三口烧瓶中蒸馏所得液体冷却至0℃，同时加入0.1mol氢化钠和0.125mol乙二醛(40％)溶液，保温反应1h，自然升温至室温继续保温反应1h，反应结束后，经减压蒸馏反应液浓缩至粘稠状，0℃搅拌结晶，再经离心和干燥得2-羟基吡嗪钠4.19g，收率71％。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ7.48(s,1H)，7.31(s，1H),7.03～7.02(m，1H)ppm。
(c)在三口烧瓶中加入0.05mol二氯亚砜、0.5mmol N、N-二异丙基乙胺和三氯甲烷，升温至65℃，加入0.05mol 2-羟基吡嗪钠，保温反应2h后，反应液降至室温，然后将其缓慢倾入适量冰水中水解，接着用1N的氢氧化钠溶液调节pH至7～8，蒸馏，收集98～101℃的馏分。萃取所得馏分，分出下层产品2-氯吡嗪5.46g，收率95.4％。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ8.78(s,1H)，8.58(s，1H),8.52～8.51(m，1H)ppm。
(d)在烧瓶中加入0.05mol 2-氯吡嗪和适量溶剂吡啶，升温至110℃，通入氯气0.05mol，保温反应2h后，加入适量的水，55℃搅拌2h，于0℃固化结晶，经离心干燥得白色固体2,6-二氯吡嗪6.50g，收率87.3％。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是步骤(b)的制备方法如下：
上述三口烧瓶中蒸馏所得液体冷却至0℃，同时加入0.1mol氢氧化钠和0.125mol乙二醛(40％)溶液，保温反应1h，自然升温至室温继续保温反应1h，反应结束后，经减压蒸馏反应液浓缩至粘稠状，0℃搅拌结晶，再经离心和干燥得2-羟基吡嗪钠3.78g，收率64.1％。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是步骤(b)的制备方法如下：
上述三口烧瓶中蒸馏所得液体冷却至0℃，同时加入0.1mol氢氧化钾和0.125mol乙二醛(40％)溶液，保温反应1h，自然升温至室温继续保温反应1h，反应结束后，经减压蒸馏反应液浓缩至粘稠状，0℃搅拌结晶，再经离心和干燥得2-羟基吡嗪钠4.03g，收率68.4％。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是步骤(c)的制备方法如下：
在三口烧瓶中加入0.05mol二氯亚砜、0.5mmol N-甲基吗啉和三氯甲烷，升温至65℃，加入0.05mol 2-羟基吡嗪钠，保温反应2h后，反应液降至室温，然后将其缓慢倾入适量冰水中水解，接着用1N的氢氧化钠溶液调节pH至7～8，蒸馏，收集98～101℃的馏分。萃取所得馏分，分出下层产品2-氯吡嗪5.24g，收率91.7％。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是步骤(c)的制备方法如下：
在三口烧瓶中加入0.05mol二氯亚砜、0.5mmol 4-二甲氨基吡啶和三氯甲烷，升温至65℃，加入0.05mol 2-羟基吡嗪钠，保温反应2h后，反应液降至室温，然后将其缓慢倾入适量冰水中水解，接着用1N的氢氧化钠溶液调节pH至7～8，蒸馏，收集98～101℃的馏分。萃取所得馏分，分出下层产品2-氯吡嗪5.26g，收率92.2％。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是步骤(d)的制备方法如下：
在烧瓶中加入0.05mol 2-氯吡嗪、1.5mmol N-甲基吗啉和适量N，N-二甲基甲酰胺，升温至110℃，通入氯气0.05mol，保温反应2h后，加入适量的水，55℃搅拌2h，于0℃固化结晶，经离心干燥得白色固体2,6-二氯吡嗪5.86g，收率78.7％。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是步骤(d)的制备方法如下：
在烧瓶中加入0.05mol 2-氯吡嗪、1.5mmol N、N-二异丙基乙胺和适量N，N-二甲基甲酰胺，升温至110℃，通入氯气0.05mol，保温反应2h后，加入适量的水，55℃搅拌2h，于0℃固化结晶，经离心干燥得白色固体2,6-二氯吡嗪6.21g，收率83.4％。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是步骤(d)的制备方法如下：
在烧瓶中加入0.05mol 2-氯吡嗪、1.5mmol三乙胺和适量N，N-二甲基甲酰胺，升温至110℃，通入氯气0.05mol，保温反应2h后，加入适量的水，55℃搅拌2h，于0℃固化结晶，经离心干燥得白色固体2,6-二氯吡嗪6.29g，收率84.5％。
Claims (10)
1.一种2,6-二氯吡嗪的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)氨化反应：在反应器中加入氨水冷却至0℃，分批加入甘氨酸，保温搅拌至完全溶解，继续保温反应后，自然升温至室温，经浓缩得氨基乙酰胺；
(2)环合反应：反应容器中步骤(1)所得反应液冷却至0℃，保温条件下依次加入固体碱和乙二醛溶液，继续保温反应后，自然升温至室温，减压蒸除溶剂，冷却结晶，过滤，干燥得2-羟基吡嗪钠；
(3)氯代反应：反应容器中加入步骤(2)所得2-羟基吡嗪钠、催化剂、溶剂和二氯亚砜，搅拌升温至回流，保温反应，反应结束后，回收二氯亚砜，将反应液缓慢加入水中，调节pH，经蒸馏即可得2-氯吡嗪；
(4)氯代反应：反应容器中加入步骤(3)所得2-氯吡嗪、催化剂和溶剂，搅拌升温，通入氯气氯化，保温反应，加入水继续搅拌，反应液冷却结晶，离心即可得2,6-二氯吡嗪。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中氨水(28％)与甘氨酸的摩尔比为5.4～7.2：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中氨水(28％)与甘氨酸的反应温度为-5～0℃，反应时间为2～4h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中固体碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢化钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中氨基乙酰胺与固体碱和乙二醛(40％)的摩尔比为1：2～2.2：2.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中氨基乙酰胺与乙二醛(40％)反应温度为-5～0℃，反应时间为2～4h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中催化剂为N-甲基吗啉、N、N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中溶剂为甲苯或三氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)中2-羟基吡嗪钠、催化剂和二氯亚砜的摩尔比为1：0.01～0.03：1.0～1.1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)中2-羟基吡嗪钠和二氯亚砜反应温度为60～110℃，反应时间为2～4h。
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