CN117777051A - 一种2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯的合成方法 - Google Patents
一种2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种2‑溴‑5‑氯噻唑‑4‑羧酸酯的合成方法，属于医药、农药中间体技术领域。本发明合成路线以丙酮酸为原料，首先利用丙酮酸、溴、硫脲、一元醇经一锅法得到2‑氨基噻唑‑4‑羧酸酯；然后，氯代得到2‑氨基‑5‑氯噻唑‑4‑羧酸酯；最后，氨基重氮化上溴得到2‑溴‑5‑氯噻唑‑4‑羧酸酯。本发明的一种2‑溴‑5‑氯噻唑‑4‑羧酸酯的合成方法反应原料来源广、价格低廉，工艺简单，反应条件温和，适合规模化生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药、农药中间体技术领域，涉及一种2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯的合成方法。
背景技术
2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯是一种精细化工原料，作为医药中间体有广泛的应用：国际专利申请WO2019067864A1公开了一种RSV抑制剂的合成方法，RSV抑制剂用于治疗呼吸道合胞病毒，其中涉及了2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯这种中间体；国际专利申请WO2015009977A1公开了一种补体因子D抑制剂，补体因子D抑制剂能够辅助在临床上改善阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)患者的血管外溶血(EVH)情形，并减少患者的血液输注需要，其中也涉及了2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯这种中间体。
中国专利申请200980138314.5公开了一种苯乙基酰胺衍生物及其杂环类似物及其作为食欲素受体拮抗剂的用途。该专利申请中，公开了一种取代的2-氨基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成方法，采用3-氯丙酮酸甲酯和硫脲作为反应物，丙酮作为溶剂，反应温度57℃，搅拌24小时。得到产物的结构如下。
其中D为取代基团，如间苯甲基、3-氟-苯基、3-甲氧基-苯基，等等。
中国专利申请200980157162.3公开了一种化合物和使用方法，此类化合物具有治疗Bcl-2表达/过表达为特征的疾病和病症的功能。该专利申请中，公开了一种2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸乙酯的制备方法。具体地，使用乙腈作为溶剂，将2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸乙酯加入亚硝酸叔丁酯、溴化铜(II)加入溶液中，混合物在80℃加热2小时，冷却至室温，后处理得到产物。产物的结构如下：
中国专利申请201680011885.2公开了一种炔基醇及其在疾病治疗中的使用方法。该专利申请中，公开了一种合成2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸乙酯的方法，使用乙腈作为溶剂，反应物为2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯和N-氯琥珀酰亚胺，在80℃条件下搅拌2小时，后处理得到产物。
然而，现有技术提供的反应步骤较为繁琐，难以实现利用廉价的反应物丙酮酸、单质溴、硫脲、一元醇实现一锅法成环成酯反应，以实现更高效的2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯的合成方法。
发明内容
有鉴于此，针对现有技术不能提供一种利用廉价的反应物丙酮酸、单质溴、硫脲、一元醇实现一锅法成环成酯反应，以实现更高效的2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯的合成方法的问题，本发明的目的是提供一种更高效的2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯的合成方法。
为实现上述发明目的，本发明提供一种2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯的合成方法，包括以下步骤：
S1、丙酮酸、硫脲、单质溴、一元醇反应得到2-氨基噻唑-4-羧酸酯；
S2、将步骤S1中得到的2-氨基噻唑-4-羧酸酯与氯化试剂发生氯化反应得到2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯；
S3、将步骤S2中得到的2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯经重氮化-溴化反应，得到2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯。
上述合成方法可以简要的用以下合成路线表示。
优选地，步骤S1所述的反应的具体过程如下：
丙酮酸在溶剂存在下，加入单质溴，控制温度在T1范围内，滴完后维持T1温度搅拌反应2小时；然后，加入硫脲，一元醇，控制温度在T2范围内反应过夜，倒入冷水中，调节pH形成沉淀，后处理，得到2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯。再优选地，步骤S1所述的反应的具体过程如下：
丙酮酸在溶剂存在下，慢慢滴入单质溴，控制温度在T1范围内，滴完后，维持T1搅拌反应2小时；然后，慢慢加入硫脲，加毕，再慢慢滴加入一元醇，控制温度在T2范围内，滴完，T2反应过夜。次日，反应液冷却到室温，倒入冷水中，然后，用碳酸钠固体调pH到8，形成沉啶，过滤，滤饼水洗，烘干，得到2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯。
优选地，步骤S1所述的反应的具体过程中，T1为0-70℃，T2为20-150℃。
优选地，步骤S1中丙酮酸、单质溴、硫脲的物质的量比为1：1-2：1-5。
优选地，步骤S1中所述的反应的具体过程中，溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、四氯化碳中的至少一种。
优选地，步骤S1中所述一元醇结构为ROH，其中R选自C1-C6的烷基。
再优选地，所述R为甲基。
优选地，步骤S2中所述氯化反应的具体过程如下：
2-氨基噻唑-4-羧酸酯在溶剂存在下，加入氯代试剂，控制温度在T3范围内反应，反应完全后旋干，倒入冰水中，进行后处理，得到2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯。
再优选地，步骤S2中所述氯化反应的具体过程如下：
2-氨基噻唑-4-羧酸酯在溶剂存在下，慢慢加入氯代试剂，T3下搅拌反应，TLC检测反应完全后，将反应液真空旋干，残余物倒入冰水中，搅拌，用乙酸乙酯萃取产物两次，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到浅棕色固体2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯。
优选地，步骤S2中所述氯化反应的具体过程中，温度T3为10-120℃。
优选地，步骤S2中所述氯化反应的具体过程中，溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
优选地，步骤S2中所述氯化试剂为磺酰氯、N-氯代丁二酰亚胺、三光气、氯气、六氯环己-2,5-二烯-1-酮、1,3-二氯-5,5-二甲基海因中的至少一种。
优选地，步骤S2中所述2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯与所述氯化试剂的物质的量比为1：1-5。
优选地，步骤S3中所述重氮化-溴化反应的具体过程如下：
将2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯溶于稀酸中，控制温度在T4以下，加入催化剂和溴化物进行反应，降温到T5，然后加入亚硝酸钠水溶液，控制温度不高于T5，反应一小时，后处理，得到2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯。
再优选地，步骤S3中所述重氮化-溴化反应的具体过程如下：
将2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯溶于稀酸中，控制温度在T4下，搅拌溶清后,加入催化剂和溴化物，搅拌半小时，降温到T5,然后缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，控制温度不高于T5，滴完后，保持温度在T5下再反应一小时。取样TLC，反应完全后，将反应液用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗有机相一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯。
优选地，步骤S3中所述重氮化-溴化反应的具体过程中，T4选自0-50℃，T5选自-10～40℃。
优选地，步骤S3中所述重氮化-溴化反应的具体过程中，所述稀酸为稀硫酸、稀氢溴酸、稀硝酸、稀磷酸中的至少一种。
优选地，步骤S3中所述重氮化-溴化反应的具体过程中，所述催化剂为硫酸铜，所述溴化物选自溴化钠、溴化钾、溴化铜中的至少一种。
优选地，步骤S3中所述重氮化-溴化反应的具体过程中，2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯、催化剂、溴化物的物质的量比为1：1-5：1-5。
另一方面，本发明提供了一种2-氨基噻唑-4-羧酸酯的合成方法，所述合成方法的步骤具体为上述的步骤S1。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯的合成方法，成功合成了2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯，该化合物可以作为药物制备的中间体。
(2)利用廉价原料丙酮酸、单质溴、硫脲、一元醇进行一锅法反应，将溴化、酯化、关环三步反应有机地结合起来，实现高效合成2-氨基噻唑-4-羧酸酯，从而进一步实现2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯的合成。
(3)本发明提供的合成方法原料来源广、价格低廉，工艺简单，反应条件温和，适合规模化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯的液相色谱-质谱联用检测结果图。
图2是2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本发明要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本发明的发明作出多种改变和修饰，而其也应当属于本发明要求保护的范围之中。
下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。若无特殊说明，下文中所述含量均为质量含量。若无特殊说明，理解为在室温下进行。
实施例1
S1、2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯的合成
5L四口瓶中，加入500mL二氯甲烷和500g(5.68mol)丙酮酸，常温下,慢慢滴入920g(5.75mol)溴素，控制温度30-40℃，约3小时滴完后，30-40℃搅拌反应2小时。然后，慢慢加入硫脲450g(7.03mol)，加毕；慢慢滴加入2.3L甲醇，控制温度不高于60℃，滴完，升温至60℃反应过夜。次日，反应液冷却到室温，倒入8L冷水中，然后，用碳酸钠固体调pH到8，形成沉淀，过滤，滤饼水洗，烘干，得到800g淡黄色固体，收率89％。纯度为94.4％。
S2、2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯的合成
5L四口瓶中，加入3000mL乙腈，搅拌下加入300g(1.90mol)2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯，溶清后常温下慢慢加入300g(2.25mol)N-氯代丁二酰亚胺。然后，常温搅拌反应过夜，次日取样，TLC检测(EA:PE＝1:1，Rf＝0.6)反应完全，停止反应，将反应液真空旋干，残余物倒入1kg冰水中，搅拌，用乙酸乙酯萃取产物两次(2L×2)，有机相用饱和食盐水洗两次(1L×2)，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到浅棕色固体用甲醇/水，重结晶得到类白色固体335g，收率85％。纯度为98％。
S3、2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯的合成
5L四口瓶中，加入2L质量浓度为12％的稀硫酸水溶液，开启搅拌，冰盐浴降温至10℃，然后，慢慢加入2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯193g(1.0mol)，控制温度不高于20℃，搅拌溶清后，加入五水硫酸铜(502g,2mol)，溴化钠(258g，2.5mol)，搅拌半小时，在温度低于0℃后，开始滴加亚硝酸钠水溶液(111g，1.6mol，水250mL)，控制温度不高于0℃；滴完，0℃保温反应一小时。取样TLC(EA:PE＝1:3，Rf＝0.7)，反应完全后，将反应液用甲基叔丁基醚萃取三次(1L×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗有机相一次(500mL×1)，饱和食盐水洗一次(1L×1)，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到淡黄色固体2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯226g，熔点70-72℃，收率88％，纯度大于99％。其液相色谱-质谱图谱和核磁共振图谱分别依次如图1、图2所示。
实施例2
S1、2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯的合成
3L四口瓶中，加入500mL二氯甲烷和500g(5.68mol)丙酮酸，常温下,慢慢滴入920g(5.75mol)溴素，控制温度30-40℃，约3小时滴完后，30-40℃搅拌反应2小时。然后，慢慢加入硫脲450g(7.03mol)，加毕；慢慢滴加入1.3L甲醇，控制温度不高于60℃，滴完，升温至60℃反应过夜。次日，反应液冷却到室温，倒入8L冷水中，然后，用碳酸钠固体调pH到8，形成沉淀，过滤，滤饼水洗，烘干，得到746g淡黄色固体，收率83％。纯度为94.8％。
S2、2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯的合成
5L四口瓶中，加入3000mL乙腈，搅拌下加入300g(1.90mol)2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯，溶清后常温下慢慢加入300g(2.25mol)N-氯代丁二酰亚胺。然后，慢慢升温至60℃保温反应，6小时后取样，TLC检测(EA:PE＝1:1，Rf＝0.6)反应完全，停止反应，将反应液真空旋干，残余物倒入1kg冰水中，搅拌，用乙酸乙酯萃取产物两次(2L×2)，有机相用饱和食盐水洗两次(1L×2)，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到浅棕色固体用甲醇/水，重结晶得到类白色固体311g，收率79％。纯度为97％。
S3、2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯的合成
5L四口瓶中，加入2L质量浓度为12％的稀硫酸水溶液，开启搅拌，冰盐浴降温至10℃，然后，慢慢加入2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯193g(1.0mol)，控制温度不高于20℃，搅拌溶清后，加入五水硫酸铜(502g,2mol)，溴化钠(258g，2.5mol)，搅拌半小时，在温度低于5℃后，开始滴加亚硝酸钠水溶液(111g，1.6mol，水250mL)，控制温度5-10℃；滴完，5-10℃保温反应一小时。取样TLC(EA:PE＝1:3，Rf＝0.7)，反应完全后，将反应液用甲基叔丁基醚萃取三次(1L×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗有机相一次(500mL×1)，饱和食盐水洗一次(1L×1)，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到淡黄色固体213g，收率83％。纯度为97％。
实施例3
S1、2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯的合成
3L四口瓶中，加入500mL四氯化碳和500g(5.68mol)丙酮酸，常温下,慢慢滴入920g(5.75mol)溴素，控制温度40-50℃，约3小时滴完后，40-50℃搅拌反应2小时。然后，慢慢加入硫脲450g(7.03mol)，加毕；慢慢滴加入1.3L甲醇，控制温度不高于60℃，滴完，升温至60℃反应过夜。次日，反应液冷却到室温，倒入8L冷水中，然后，用碳酸钠固体调pH到8，形成沉淀，过滤，滤饼水洗，烘干，得到710g淡黄色固体，收率79％。纯度为95.0％。
S2、2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯的合成
5L四口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺3000mL，搅拌下加入300g(1.90mol)2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯，溶清后常温下慢慢加入300g(2.25mol)N-氯代丁二酰亚胺。然后，慢慢升温至80℃保温反应，6小时后取样，TLC检测(EA:PE＝1:1，Rf＝0.6)反应完全，停止反应，将反应液真空旋干，残余物倒入1kg冰水中，搅拌，用乙酸乙酯萃取产物两次(2L×2)，有机相用饱和食盐水洗两次(1L×2)，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到浅棕色固体用甲醇/水，重结晶得到类白色固体283g，收率72％。纯度为97.1％。
S3、2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯的合成
5L四口瓶中，加入2L质量浓度为12％的稀硫酸水溶液，开启搅拌，冰盐浴降温至10℃，然后，慢慢加入2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯193g(1.0mol)，控制温度不高于20℃，搅拌溶清后，加入五水硫酸铜(375g,1.5mol)，溴化钠(154g，1.5mol)，搅拌半小时，在温度低于0℃后，开始滴加亚硝酸钠水溶液(111g，1.6mol，水250mL)，控制温度不高于0℃；滴完，0℃保温反应一小时。取样TLC(EA:PE＝1:3，Rf＝0.7)，反应完全后，将反应液用甲基叔丁基醚萃取三次(1L×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗有机相一次(500mL×1)，饱和食盐水洗一次(1L×1)，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到淡黄色固体175g，收率68％。纯度为93.3％。
实施例4
2-氨基噻唑-4-羧酸丙酯的合成
5L四口瓶中，加入500mL二氯甲烷和500g(5.68mol)丙酮酸，常温下,慢慢滴入920g(5.75mol)溴素，控制温度30-40℃，约3小时滴完后，30-40℃搅拌反应2小时。然后，慢慢加入硫脲450g(7.03mol)，加毕；慢慢滴加入2.3L丙醇，控制温度不高于60℃，滴完，升温至60℃反应过夜。次日，反应液冷却到室温，倒入8L冷水中，然后，用碳酸钠固体调pH到8，形成沉淀，过滤，滤饼水洗，烘干，得到800g淡黄色固体，收率84％。纯度为93％。
实施例5
与实施例1相比，步骤S2中，所述加入3000mL乙腈改为加入3000mL四氢呋喃，其余皆相同。
步骤S2中产物的纯度为96％，收率为83％。
实施例6
与实施例1相比，12％的稀硫酸水溶液改为15％的稀硫酸水溶液，其余皆相同。
步骤S3中产物的纯度为95％，收率为85％。
实施例7
与实施例1相比，12％的稀硫酸水溶液改为10％的稀硫酸水溶液，其余皆相同。
步骤S3中产物的纯度为95.3％，收率为84.7％。
实施例8
与实施例1相比，12％的稀硫酸水溶液改为12％的氢溴酸水溶液，其余皆相同。
步骤S3中产物纯度为90.6％，收率为81％。
对比例1
与实施例1相比，步骤S1替换为以下方法：
5L四口瓶中，加入500mL二氯甲烷和5.68mol丙酮酸甲酯，常温下,慢慢滴入920g(5.75mol)溴素，控制温度30-40℃，约3小时滴完后，30-40℃搅拌反应2小时。然后，慢慢加入硫脲450g(7.03mol)，加毕，反应过夜。次日，反应液冷却到室温，倒入8L冷水中，然后，用碳酸钠固体调pH到8，形成沉淀，过滤，滤饼水洗，烘干；
其余皆相同。步骤S1得到的产物纯度为95％，收率为89.5％。
与实施例1相比，虽然产物纯度和收率相差不大，但使用丙酮酸甲酯为原料，其成本远高于丙酮酸。
对比例2
与实施例1相比，步骤S1替换为以下方法：
5L四口瓶中，加入500mL二氯甲烷和5.68mol溴代丙酮酸，慢慢加入硫脲450g(7.03mol)，加毕；慢慢滴加入2.3L甲醇，控制温度不高于60℃，滴完，升温至60℃反应过夜。次日，反应液冷却到室温，倒入8L冷水中，然后，用碳酸钠固体调pH到8，形成沉淀，过滤，滤饼水洗，烘干；
其余皆相同。步骤S1产物纯度为94.7％，收率为88.8％。
与实施例1相比，虽然产物纯度和收率相差不大，但使用溴代丙酮酸为原料，其成本远高于丙酮酸。
对比例3
与实施例1相比，步骤S3中，“加入五水硫酸铜(502g,2mol)，溴化钠(258g，2.5mol)”改为“加入溴化铜(446g，2mol)”，其余皆相同。
步骤S3中，产物的纯度为96％，收率为86.3％。
与实施例1相比，虽然产物纯度和收率相差不大，但使用溴化铜为催化剂，其成本远高于溴化钠和五水硫酸铜。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (16)
1.一种2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、丙酮酸、硫脲、单质溴、一元醇反应得到2-氨基噻唑-4-羧酸酯；
S2、将步骤S1中得到的2-氨基噻唑-4-羧酸酯与氯化试剂发生氯化反应得到2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯；
S3、将步骤S2中得到的2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯经重氮化-溴化反应，得到2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S1所述的反应的具体过程如下：
丙酮酸在溶剂存在下，加入单质溴，控制温度在T1范围内，滴完后维持T1温度搅拌反应2小时；然后，加入硫脲，一元醇，控制温度在T2范围内反应过夜，倒入冷水中，调节pH形成沉淀，后处理，得到2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S1所述的反应的具体过程中，T1为0-70℃，T2为20-150℃。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S1中丙酮酸、单质溴、硫脲的物质的量比为1：1-2：1-5。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的反应的具体过程中，溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、四氯化碳中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述一元醇结构为ROH，其中R选自C1-C6的烷基。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述氯化反应的具体过程如下：
2-氨基噻唑-4-羧酸酯在溶剂存在下，加入氯代试剂，控制温度在T3范围内反应，反应完全后旋干，倒入冰水中，进行后处理，得到2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述氯化反应的具体过程中，温度T3为10-120℃。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述氯化反应的具体过程中，溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
10.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述氯化试剂为磺酰氯、N-氯代丁二酰亚胺、三光气、氯气、六氯环己-2,5-二烯-1-酮、1,3-二氯-5,5-二甲基海因中的至少一种。
11.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯与所述氯化试剂的物质的量比为1：1-5。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述重氮化-溴化反应的具体过程如下：
将2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯溶于稀酸中，控制温度在T4以下，加入催化剂和溴化物进行反应，降温到T5，然后加入亚硝酸钠水溶液，控制温度不高于T5，反应一小时，后处理，得到2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述重氮化-溴化反应的具体过程中，T4选自0-50℃，T5选自-10～40℃。
14.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述重氮化-溴化反应的具体过程中，所述稀酸为稀硫酸、稀氢溴酸、稀硝酸、稀磷酸中的至少一种；所述催化剂为硫酸铜，所述溴化物选自溴化钠、溴化钾、溴化铜中的至少一种。
15.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述重氮化-溴化反应的具体过程中，2-氨基-5-氯噻唑-4-羧酸酯、催化剂、溴化物的物质的量比为1：1-5：1-5。
16.一种2-氨基噻唑-4-羧酸酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法的步骤具体为权利要求1-6中任意一项所述的步骤S1。
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2023
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