JP2012180377A - 複素環式誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用 - Google Patents
複素環式誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012180377A JP2012180377A JP2012143296A JP2012143296A JP2012180377A JP 2012180377 A JP2012180377 A JP 2012180377A JP 2012143296 A JP2012143296 A JP 2012143296A JP 2012143296 A JP2012143296 A JP 2012143296A JP 2012180377 A JP2012180377 A JP 2012180377A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- carboxylic acid
- radical
- group
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
本発明は、一般的に、複素環誘導体のようなステアロイル−CoAデサチュラーゼのインヒビター、ならびにステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)酵素(好ましくは、SCD1)によって媒介される疾患(特に、高い脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など)を含む、種々のヒトの疾患の処置および/または予防におけるこのような化合物の使用の分野に関する。
アシルデサチュラーゼ酵素(acyl desaturase enzymes)は、食事性の供給源または肝臓におけるデノボ合成に由来する脂肪酸の二重結合の形成を触媒する。哺乳動物は、Δ−9位、Δ−6位およびΔ−5位における二重結合の付加を触媒する鎖長特異性が異なる少なくとも3つの脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)は、飽和脂肪酸のC9−C10位にて二重結合を導入する。好ましい基質は、パルミトイル−CoA(16:0)およびステアロイル−CoA(18:0)であり、それらは、それぞれ、パルミトレオイル−CoA(16:1)およびオレオイル−CoA(18:1)に変換される。生じるモノ不飽和脂肪酸は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステリルエステルへの組み込みのための基質である。
Δ−9デサチュラーゼ活性のこれらの公知の調節因子は、SCD1の生物学的活性に関連している疾患および障害を処置するのに有効ではない。公知のSCDインヒビター化合物のいずれもが、SCDまたはΔ−9デサチュラーゼに選択的ではない。なぜならそれらの化合物はまた、他のデサチュラーゼおよび酵素を阻害するからである。チア脂肪酸、共役リノール酸およびシクロプロペン脂肪酸(マルバル酸およびステルクリン酸)は、適度の生理学的用量において有用ではなく、それらはSCD1の生物学的活性の特異的インヒビターでもなく、むしろそれらは他のデサチュラーゼ(特に、Δ−5デサチュラーゼおよびΔ−6デサチュラーゼ)の、シクロプロペン脂肪酸による交差阻害を示す。
現在、SCD活性が一般的なヒトの疾患プロセスに直接かかわっているという証拠に、説得力があるので、SCD酵素活性の低分子インヒビターが存在しないことは、大きな科学的および医学的な失望である:例えば、非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5を参照のこと。
本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼの活性を調節する複素環誘導体を提供する。このような誘導体を使用してステアロイル−CoAデサチュラーゼの活性を調節する方法およびこのような誘導体を含有する薬学的組成物もまた、包含される。
を、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体として、その薬学的に受容可能な塩として、またはそのプロドラッグとして提供し、式(I)において:
xおよびyは、各々独立して、0、1、2または3であり;
Gは、−N(R4)−、−O−、−S(O)t−(ここでtは0、1もしくは2である)、−C(R4)=または−C(R4)=C(R4)−であり;
Jは、NまたはC(R10)であり;
LおよびMは、各々独立して、−N=または−C(R4)=であり、ただし、Gが−C(R4)=または−C(R4)=C(R4)−である場合、LおよびMは、両方が−C(R4)=ではあり得ず;
Vは、直接結合、−N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−O−、−C(O)−、−C(O)O−,−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)p−(ここでpは1もしくは2である)、または−S(O)pN(R1)−(ここでpは1もしくは2である)であり;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは0、1もしくは2である)、−N(R1)S(O)p−(ここでpは1もしくは2である)、−S(O)pN(R1)−(ここでpは1もしくは2である)、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R1)C(O)O−または−C(R1)2−であり;
各R1は、独立して、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキルおよびC7〜C19アラルキルからなる群より選択され;
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール、およびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR2は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得;
R3は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリールおよびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR3は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得;
各R4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択されるか;
あるいは2つの隣接するR4基は、これらが結合している炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得;
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択されるか;
あるいはR5とR5aとが一緒になってか、R6とR6aとが一緒になってか、またはR7とR7aとが一緒になってか、またはR8とR8aとが一緒になって、オキソ基であり、ただし、Vが−C(O)−である場合、R6とR6aとが一緒になってか、またはR8とR8aとが一緒になっては、オキソ基を形成せず、一方で、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択されるか;
あるいはR5、R5a、R6およびR6aのうちの1つは、R7、R7a、R8およびR8aのうちの1つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、およびR8aは、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択され;
各R9は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルから選択され;そして
R10は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキルまたはC1〜C12アルコキシから選択される。
PCT国際公開WO 03/076422;
PCT国際公開WO 03/076401;
PCT国際公開WO 03/076400;
PCT国際公開WO 03/075929;および
PCT国際公開WO 03/076395
中で具体的に開示されている化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
例えば、本発明は以下を提供する。
(項目1)
ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼ(hSCD)活性を阻害する方法であって、該方法は、hSCDの供給源を、式(I)の化合物:
の立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体として、その薬学的に受容可能な塩として、またはそのプロドラッグとしての、式(I)の化合物と接触させる工程を包含し、式(I)において:
xおよびyは、各々独立して、0、1、2または3であり;
Gは、−N(R 4 )−、−O−、−S(O) t −(ここでtは0、1もしくは2である)、−C(R 4 )=または−C(R 4 )=C(R 4 )−であり;
Jは、NまたはC(R 10 )であり;
LおよびMは、各々独立して、−N=または−C(R 4 )=であり、ただし、Gが−C(R 4 )=または−C(R 4 )=C(R 4 )−である場合、LおよびMは、両方が−C(R 4 )=ではあり得ず;
Vは、直接結合、−N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)−、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R 1 )−、−S(O) p −(ここでpは1もしくは2である)、または−S(O) p N(R 1 )−(ここでpは1もしくは2である)であり;
Wは、−N(R 1 )C(O)−、−C(O)N(R 1 )−、−OC(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)N(R 1 )−、−O−、−N(R 1 )−、−S(O) t −(ここでtは0、1もしくは2である)、−N(R 1 )S(O) p −(ここでpは1もしくは2である)、−S(O) p N(R 1 )−(ここでpは1もしくは2である)、−C(O)−、−OS(O) 2 N(R 1 )−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R 1 )C(O)O−または−C(R 1 ) 2 −であり;各R 1 は、独立して、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキルおよびC 7 〜C 19 アラルキルからなる群より選択され;
R 2 は、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルキニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリール、およびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR 2 は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得;
R 3 は、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルキニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリールおよびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR 3 は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得;
各R 4 は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキル、C 1 〜C 12 アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R 9 ) 2 から選択されるか;
あるいは2つの隣接するR 4 基は、これらが結合している炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得;
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択されるか;
あるいはR 5 とR 5a とが一緒になってか、R 6 とR 6a とが一緒になってか、またはR 7 とR 7a とが一緒になってか、またはR 8 とR 8a とが一緒になって、オキソ基であり、ただし、Vが−C(O)−である場合、R 6 とR 6a とが一緒になってか、またはR 8 とR 8a とが一緒になっては、オキソ基を形成せず、一方で、残りのR 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択されるか;
あるいはR 5 、R 5a 、R 6 およびR 6a のうちの1つは、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a のうちの1つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのR 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 、およびR 8a は、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され;
各R 9 は、独立して、水素またはC 1 〜C 6 アルキルから選択され;そして
R 10 は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキルまたはC 1 〜C 12 アルコキシから選択される、方法。
(項目2)
哺乳動物において、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)により媒介される疾患または状態を処置する方法であって、該方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効量の式(I)の化合物:
を、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体として、その薬学的に受容可能な塩として、またはそのプロドラッグとして、投与する工程を包含し、式(I)において:
xおよびyは、各々独立して、0、1、2または3であり;
Gは、−N(R 4 )−、−O−、−S(O) t −(ここでtは0、1もしくは2である)、−C(R 4 )=または−C(R 4 )=C(R 4 )−であり;
Jは、NまたはC(R 10 )であり;
LおよびMは、各々独立して、−N=または−C(R 4 )=であり、ただし、Gが−C(R 4 )=または−C(R 4 )=C(R 4 )−である場合、LおよびMは、両方が−C(R 4 )=ではあり得ず;
Vは、直接結合、−N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)−、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R 1 )−、−S(O) p −(ここでpは1もしくは2である)、または−S(O) p N(R 1 )−(ここでpは1もしくは2である)であり;
Wは、−N(R 1 )C(O)−、−C(O)N(R 1 )−、−OC(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)N(R 1 )−、−O−、−N(R 1 )−、−S(O) t −(ここでtは0、1もしくは2である)、−N(R 1 )S(O) p −(ここでpは1もしくは2である)、−S(O) p N(R 1 )−(ここでpは1もしくは2である)、−C(O)−、−OS(O) 2 N(R 1 )−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R 1 )C(O)O−または−C(R 1 ) 2 −であり;各R 1 は、独立して、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキルおよびC 7 〜C 19 アラルキルからなる群より選択され;
R 2 は、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルキニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリール、およびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR 2 は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得;
R 3 は、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルキニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリールおよびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR 3 は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得;
各R 4 は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキル、C 1 〜C 12 アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R 9 ) 2 から選択されるか;
あるいは2つの隣接するR 4 基は、これらが結合している炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得;
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択されるか;
あるいはR 5 とR 5a とが一緒になってか、R 6 とR 6a とが一緒になってか、またはR 7 とR 7a とが一緒になってか、またはR 8 とR 8a とが一緒になって、オキソ基であり、ただし、Vが−C(O)−である場合、R 6 とR 6a とが一緒になってか、またはR 8 とR 8a とが一緒になっては、オキソ基を形成せず、一方で、残りのR 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択されるか;
あるいはR 5 、R 5a 、R 6 およびR 6a のうちの1つは、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a のうちの1つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのR 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され;
各R 9 は、独立して、水素またはC 1 〜C 6 アルキルから選択され;そして
R 10 は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキルまたはC 1 〜C 12 アルコキシから選択される、方法。
(項目3)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記疾患または状態が、II型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、肥満症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、異常脂肪血症および代謝症候群ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記疾患または状態が、II型糖尿病である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記疾患または状態が、肥満症である、項目4に記載の方法。
(項目7)
前記疾患または状態が、代謝症候群である、項目4に記載の方法。
(項目8)
前記疾患または状態が、脂肪肝である、項目4に記載の方法。
(項目9)
前記疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎である、項目4に記載の方法。
(項目10)
式(I)の化合物:
の立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体として、その薬学的に受容可能な塩として、またはそのプロドラッグとしての、式(I)の化合物であって、式(I)において:
xおよびyは、各々独立して、0、1、2または3であり;
Gは、−N(R 4 )−、−O−、−S(O) t −(ここでtは0、1もしくは2である)、−C(R 4 )=または−C(R 4 )=C(R 4 )−であり;
Jは、NまたはC(R 10 )であり;
LおよびMは、各々独立して、−N=または−C(R 4 )=であり、ただし、Gが−C(R 4 )=または−C(R 4 )=C(R 4 )−である場合、LおよびMは、両方が−C(R 4 )=ではあり得ず;
Vは、直接結合、−N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)−、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R 1 )−、−S(O) p −(ここでpは1もしくは2である)、または−S(O) p N(R 1 )−(ここでpは1もしくは2である)であり;
Wは、−N(R 1 )C(O)−、−C(O)N(R 1 )−、−OC(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)N(R 1 )−、−O−、−N(R 1 )−、−S(O) t −(ここでtは0、1もしくは2である)、−N(R 1 )S(O) p −(ここでpは1もしくは2である)、−S(O) p N(R 1 )−(ここでpは1もしくは2である)、−C(O)−、−OS(O) 2 N(R 1 )−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R 1 )C(O)O−または−C(R 1 ) 2 −であり;
各R 1 は、独立して、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキルおよびC 7 〜C 19 アラルキルからなる群より選択され;
R 2 は、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルキニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリール、およびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR 2 は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得;
R 3 は、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルキニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリールおよびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR 3 は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得;
各R 4 は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキル、C 1 〜C 12 アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R 9 ) 2 から選択されるか;
あるいは2つの隣接するR 4 基は、これらが結合している炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得;
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択されるか;
あるいはR 5 とR 5a とが一緒になってか、R 6 とR 6a とが一緒になってか、またはR 7 とR 7a とが一緒になってか、またはR 8 とR 8a とが一緒になって、オキソ基であり、ただし、Vが−C(O)−である場合、R 6 とR 6a とが一緒になってか、またはR 8 とR 8a とが一緒になっては、オキソ基を形成せず、一方で、残りのR 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択されるか;
あるいはR 5 、R 5a 、R 6 およびR 6a のうちの1つは、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a のうちの1つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのR 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 、およびR 8a は、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され;
各R 9 は、独立して、水素またはC 1 〜C 6 アルキルから選択され;そして
R 10 は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキルまたはC 1 〜C 12 アルコキシから選択される、化合物。
(項目11)
JがNであり、すなわち、以下の式(Ia):
を有する化合物である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
xおよびyが、各々独立して、0または1であり;
Gが、−C(R 4 )=C(R 4 )−であり;
LとMとの両方が、−N=であり;
Vが、直接結合、−N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)−、−O−、−C(O)−、または−C(O)N(R 1 )−であり;
各R 1 が、独立して、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキルおよびC 7 〜C 19 アラルキルからなる群より選択され;
R 2 が、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルキニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリール、およびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 3 が、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルキニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリールおよびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
各R 4 が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキル、C 1 〜C 12 アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R 9 ) 2 から選択され;そして
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a が、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択されるか、あるいは
R 5 、R 5a 、R 6 およびR 6a のうちの1つが、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a のうちの1つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのR 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 、およびR 8a は、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Vが−C(O)−である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
以下:
4−メチル−ペンタン酸{6−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−アミド;
6−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)メチルアミド;および
6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド、
からなる群より選択される、項目13に記載の化合物。
(項目15)
Vが−N(R 1 )C(O)−である、項目12に記載の化合物。
(項目16)
以下:
6−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド;および
6−[3−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド、
からなる群より選択される、項目15に記載の化合物。
(項目17)
Vが−N(R 1 )−である、項目12に記載の化合物。
(項目18)
以下:
6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロピル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロピル)−アミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミド;
6−{4−[メチル(2−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド、
からなる群より選択される、項目17に記載の化合物。
(項目19)
Vが直接結合である、項目12に記載の化合物。
(項目20)
以下:
6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド;
6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;および
6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド、
からなる群より選択される、項目19に記載の化合物。
(項目21)
Vが−O−である、項目12に記載の化合物。
(項目22)
以下:
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
4−(トリフルオロメチルフェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]−ビピリジニル−5’カルボン酸−(2−シクロプロピルエチル)アミド;および
6−[4−メチル−4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド、
からなる群より選択される、項目21に記載の化合物。
(項目23)
Vが−C(O)N(R 1 )−である、項目12に記載の化合物。
(項目24)
以下:
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;および
6−[3−(2−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−アゼチジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)−アミド、
からなる群より選択される、項目23に記載の化合物。
(項目25)
薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、および治療有効量の式(I)の化合物:
を、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体として、その薬学的に受容可能な塩として、またはそのプロドラッグとして含有する、薬学的組成物であって、式(I)において:
xおよびyは、各々独立して、0、1、2または3であり;
Gは、−N(R 4 )−、−O−、−S(O) t −(ここでtは0、1もしくは2である)、−C(R 4 )=または−C(R 4 )=C(R 4 )−であり;
Jは、NまたはC(R 10 )であり;
LおよびMは、各々独立して、−N=または−C(R 4 )=であり、ただし、Gが−C(R 4 )=または−C(R 4 )=C(R 4 )−である場合、LおよびMは、両方が−C(R 4 )=ではあり得ず;
Vは、直接結合、−N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)−、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R 1 )−、−S(O) p −(ここでpは1もしくは2である)、または−S(O) p N(R 1 )−(ここでpは1もしくは2である)であり;
Wは、−N(R 1 )C(O)−、−C(O)N(R 1 )−、−OC(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)N(R 1 )−、−O−、−N(R 1 )−、−S(O) t −(ここでtは0、1もしくは2である)、−N(R 1 )S(O) p −(ここでpは1もしくは2である)、−S(O) p N(R 1 )−(ここでpは1もしくは2である)、−C(O)−、−OS(O) 2 N(R 1 )−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R 1 )C(O)O−または−C(R 1 ) 2 −であり;各R 1 は、独立して、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキルおよびC 7 〜C 19 アラルキルからなる群より選択され;
R 2 は、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルキニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリール、およびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR 2 は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得;
R 3 は、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルキニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリールおよびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR 3 は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得;
各R 4 は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキル、C 1 〜C 12 アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R 9 ) 2 から選択されるか;
あるいは2つの隣接するR 4 基は、これらが結合している炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得;
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択されるか;
あるいはR 5 とR 5a とが一緒になってか、R 6 とR 6a とが一緒になってか、またはR 7 とR 7a とが一緒になってか、またはR 8 とR 8a とが一緒になって、オキソ基であり、ただし、Vが−C(O)−である場合、R 6 とR 6a とが一緒になってか、またはR 8 とR 8a とが一緒になっては、オキソ基を形成せず、一方で、残りのR 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択されるか;
あるいはR 5 、R 5a 、R 6 およびR 6a のうちの1つは、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a のうちの1つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのR 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 、およびR 8a は、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され;
各R 9 は、独立して、水素またはC 1 〜C 6 アルキルから選択され;そして
R 10 は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキルまたはC 1 〜C 12 アルコキシから選択される、薬学的組成物。
(定義)
本明細書中で命名された特定の化学基の前には、略記表示があり、これは、指定された化学基に存在している炭素原子の全数を示す。例えば;C7〜C12アルキルは、以下で定義するように、全体で7個〜12個の炭素原子を有するアルキル基を記載し、そしてC4〜C12シクロアルキルアルキルは、以下で定義するように、全体で4個〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を記載する。この略記表示における炭素の全数には、記載した基の置換基に存在し得る炭素を含まない。
「メトキシ」とは、−OCH3ラジカルをいう。
Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987で提供されており、これらの内容は、本明細書中で参考として詳細に援用されている。
(i)特に、哺乳動物が上記状態を罹患し易いが、未だ罹ったとは診断されていないとき、このような哺乳動物において、疾患または状態が起こるのを予防すること;
(ii)疾患または状態を阻止すること(すなわち、その発症を抑えること);あるいは
(iii)疾患または状態を軽減すること(すなわち、疾患または状態の退行を引き起こすこと)。
において、Wは、例えば、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、または−N(R1)C(O)N(R1)−であるように記載され、そしてVは、例えば、−N(R1)−または−C(O)−であるように記載される。この記載は、R2基に結合するW基を、R2−N(R1)C(O)−、R2−C(O)N(R1)−またはR2−N(R1)C(O)N(R1)−のように記載し;そしてR3基に結合するV基を、−N(R1)−R3または−C(O)−R3のように記載することを意味する。換言すれば、W連結基およびV連結基の記載は、上に記載されるような式(I)の左から右へと読まれることが意図される。
発明の要旨において上で記載された式(I)の化合物のうち、1つの実施形態は、JがNである式(I)の化合物であり、すなわち、以下の式(Ia):
4−メチル−ペンタン酸{6−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−アミド;
6−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)メチルアミド;および
6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド。
6−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド;および
6−[3−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド。
6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロピル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロピル)−アミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミド;
6−{4−[メチル(2−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド。
6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド;
6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;および
6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド。
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
4−(トリフルオロメチルフェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]−ビピリジニル−5’カルボン酸−(2−シクロプロピルエチル)アミド;および
6−[4−メチル−4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド。
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;および
6−[3−(2−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−アゼチジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)−アミド。
本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)(特に、ヒトSCD(hSCD))によって媒介される疾患(好ましくは、異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝障害、および特に、高い血漿高脂質レベルに関連する疾患(特に、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など))を、このような処置を必要とする患者に有効量のSCD調節剤(特に、阻害剤)を投与することによって、処置および/または予防するための化合物、薬学的組成物、ならびにこの化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。
virus)が挙げられる);フラビウイルス科(C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング熱群(Dengue Group)、G型肝炎ウイルス、日本脳炎B型ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、中央ヨーロッパ亜型ダニ媒介脳炎ウイルス、東洋亜型ダニ媒介脳炎ウイルス、キャサヌールフォレストウイルス、跳躍病ウイルス、ポーワッサンウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、クミリンゲウイルス(Kumilinge virus)、アブセタロブアンザロバハイパーウイルス(Absetarov anzalova hypr virus)、イルヘウスウイルス、ロシオ脳炎ウイルス(Rocio encephalitis virus)、ランガットウイルス(Langat virus)、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボー群(Rio Bravo Group)、チュレニー群(Tyuleniy Group)、ヌタヤ群(Ntaya Group)、ウガンダS群、モードック群が挙げられる);ピコルナウイルス科(コクサッキーAウイルス、ライノウイルス、A型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、MEウイルス、ヒトポリオウイルス1、コクサッキーBが挙げられる);ポティウイルス(Potyvirus)、ライモウイルス、バイモウイルス(Bymovirus)を含むポティウイルス科(POTYVIRIDAE)。さらに、SCD媒介性の疾患または状態は、肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスなどによって引き起こされるか、それらに関連する疾患もしくは感染症であり得る。処置可能なウイルス感染症としては、ウイルスによって、複製サイクルの一部分としてRNA中間体が使用されるものが挙げられる(肝炎またはHIV);さらに、それは、RNAマイナス鎖ウイルス(例えば、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルス)によって引き起こされるか、またはそれらに関連する疾患もしくは感染症であり得る。
database)にあるような、高トリグリセリド血症について設計されたトランスジェニックマウスを用いるマウスモデルもまた、利用可能である。ウサギおよびハムスターもまた、動物モデルとして有用であり、特に、CETP(コレステリルエステル輸送タンパク質)を発現するものが有用である。
本発明はまた、本明細書中に開示される本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。1つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に、動物(好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者)に投与される場合にトリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝の障害を処置するのに有効な量で含有する組成物に関する。このような組成物の1つの実施形態において、患者は、本発明の上記化合物を投与する前に、高いトリグリセリドまたは高いコレステロールのような高い脂質レベルを有し、そして本発明の化合物は、上記脂質レベルを減少させるのに有効な量で存在する。
以下の記載において、示される式の置換基および/または変数の組み合わせは、このような寄与が安定な化合物を生じる場合に限り、許容できることが理解される。
PCT国際公開WO 03/076422;
PCT国際公開WO 03/076401;
PCT国際公開WO 03/076400;
PCT国際公開WO 03/075929;および
PCT国際公開WO 03/076395。
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示されている方法によって、調製され得る。一般に、本発明の化合物は、以下のように、上記反応スキームにおいて調製される:
保護されたピペリドン101と適切なアミンとの、当業者に公知の還元的アミノ化条件下での反応は、アミノピペリジン化合物102を与える。同様に、2位にヨード基を有する化合物102aが得られ得る。塩基(トリエチルアミンであるがこれに限定されない)の存在下、溶媒(ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中での、ブロモジフルオロアセチルクロリドでの102aのアセチル化は、三級アミド104を与える。104を銅ブロンズ(copper bronze)で処理すると、分子内環化化合物105が得られる。
アミド107は、カルボン酸106から、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、1−ヒドロキシル−1H−ベンゾトリアゾールおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであるがこれらに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中での適切なアミンとの反応によって形成され得る。あるいは、アミド107は、106の塩化アシル誘導体と、適切なアミンとの反応によって、調製され得る。この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で実施され得る。
上記(スキーム1−3)で調製された中間体において、化合物111における保護基(一般に、t−ブチルオキシカルボニル基である)は、Green,T.W.およびP.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版,Wileyに記載されるような酸性条件を使用することにより除去されて、所望の生成物112を与え得る。
メチルピリダジン化合物113は、酸(例えば、濃硫酸であるがこれに限定されない)中の酸化剤(例えば、二クロム酸カリウムであるがこれに限定されない)を使用することにより酸化されて、カルボン酸114を生成し得る。アミド115は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、1−ヒドロキシル−1H−ベンゾトリアゾールおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであるがこれらに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中での適切なアミンとの反応により、カルボン酸114から形成され得る。あるいは、アミド115は、114の塩化アシル誘導体と適切なアミンとの反応により、調製され得る。この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で実施され得る。クロロピリダジン化合物115と、反応スキーム4から得られた環化アミン化合物112との、還流溶媒(例えば、1,4−ジオキサンであるがこれに限定されない)中、塩基(例えば、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンまたは炭酸カリウムであるがこれらに限定されない)および触媒量のテトラ−n−ブチルアンモニウムヨージドの存在下での反応は、化合物116を与える。
オレフィン化合物117を、チタンイソプロポキシド、グリニャール試薬(例えば、シクロヘキシルマグネシウムクロリドまたはエチルマグネシウムクロリド)およびN,N−ジベンジルホルムアミドで、溶媒(例えば、テトラヒドロフランであるが、これに限定されない)中で処理すると(de Meijere,A.ら、Chem.Eur.J.2002,8,3789を参照のこと)、二環式化合物118が得られる。化合物118における保護基(一般に、t−ブチルオキシカルボニル基である)は、Green,T.W.およびP.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版,Wileyに記載されるような酸性条件を使用することにより除去されて、所望の生成物119を与え得る。クロロピリダジン化合物115と二環式アミン119との、還流溶媒(例えば、1,4−ジオキサンであるがこれに限定されない)中、塩基(例えば、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンであるがこれに限定されない)および触媒量のテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドの存在下での反応は、化合物120を与える。化合物120におけるベンジル基は、当業者に公知の水素化条件を使用することにより除去されて、アミノ化合物121を生成する。121と、適切な酸または塩化アシルとの反応は、最終生成物122を提供する。酸の場合、この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、1−ヒドロキシル−1H−ベンゾトリアゾールおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであるがこれらに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で、実施される。塩化アシルの場合、この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンであるが、これに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で実施される。
保護されたアミノ環式アミン123は、還流溶媒(例えば、1,4−ジオキサンであるがこれに限定されない)中、塩基(例えば、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンであるがこれに限定されない)および触媒量のテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドの存在下で、クロロピリダジン化合物115とカップリングして、化合物124を与え得る。化合物124における保護基(一般に、t−ブチルオキシカルボニル基である)は、Green,T.W.およびP.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版,Wileyに記載されるような酸性条件を使用することにより除去されて、所望の生成物125を与え得る。125と、適切な酸または塩化アシルとの反応は、最終生成物126を提供する。酸の場合、この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、1−ヒドロキシル−1H−ベンゾトリアゾールおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであるがこれらに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で実施される。塩化アシルの場合、この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で実施される。
ヒドロキシメチル環式アミン127は、還流溶媒(例えば、1,4−ジオキサンであるがこれに限定されない)中、塩基(例えば、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンであるがこれに限定されない)および触媒量のテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドの存在下で、クロロピリダジン化合物115とカップリングして、化合物128を与え得る。128の、当業者に公知のMitsunobu条件下での、適切なフェノールでの処理は、エーテル生成物129を与える。
環式アミン112の塩酸塩は、還流溶媒(例えば、N−メチルピロリジノンであるがこれに限定されない)中で、クロロアミノピリダジン化合物130とカップリングし得る。131の、適切な酸または塩化アシルとの反応は、最終生成物132を提供する。酸の場合、この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、1−ヒドロキシル−1H−ベンゾトリアゾールおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであるがこれらに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で実施される。塩化アシルの場合、この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で実施される。
(ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンの合成)
A. チタンイソプロポキシド(2.5mL,8.46mmol)を、THF(3mL)中2−アミノベンゾトリフルオリド(0.6mL,4.82mmol)および1−Boc−4−ピペリドン(1.05g,5.26mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を、室温で4時間攪拌し、次いで、シアノホウ素化水素ナトリウム(0.800g,12.73mmol)を添加した。攪拌を、一晩続けた。水性水酸化ナトリウム(2.0mL,1.0M)を添加し、そしてこの混合物を、さらに15分間攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(250mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.58g,95%)を得た。MS(ES+)m/z 345.1(M+1)。
(4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸TERT−ブチルエステルの合成)
A. 2−ヨードアニリン(1.100g,5.00mmol)、1−Boc−4−ピペリドン(1.500g,7.50mmol))、酢酸(1.0mL,17.5mmol)およびトリアセトキシホウ素化水素ナトリウム(2.420g,11mmol)の、1,2−ジクロロエタン(30mL)中の混合物を、周囲温度で2日間攪拌した。この反応を、水でクエンチし、そしてその有機相を分離した。その水相を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−(2−ヨードフェニルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.560g,50%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.63(dd,J=1.5および7.8Hz,1H),7.20−7.14(m,1H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),6.41(dt,J=1.5および7.8Hz,1H),3.99−3.95(m,2H),3.48−3.43(m,1H),3.03−2.94(m,2H),2.02−1.97(m,2H),1.52−1.36(m,11H)。
(4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジンの合成)
4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.413g,4.000mmol)の、ジクロロメタン(40.0mL)中の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(6.0mL,80.00mmol)を添加した。得られた混合物を、周囲温度で24時間攪拌し、次いで、Na2CO3の飽和水溶液(10.0mL)でクエンチした。その有機相を、水(20.0mL)、ブライン(20.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製せずに使用した。
(6−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
A. tert−ブチル2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(4.370g,25.80mmol)、チタンイソプロポキシド(9.2mL,30.90mmol)の、THF(70mL)中の溶液を、メチルマグネシウムクロリド(10.4mL,31.20mmol)で処理し、次いで、N,N−ジベンジルホルムアミド(6.980g,30.90mmol)のTHF(25mL)中の溶液を一度に添加した。シクロヘキシルマグネシウムクロリド(23.5mL,51.70mmol)を、3時間かけて周囲温度で添加し、そしてその反応混合物を、15分間加熱還流した。周囲温度まで冷却したら、水(10mL)を、この混合物に添加し、そして攪拌を、さらに5分間続け、続いて、ヘキサン(80mL)を添加した。この混合物を、さらに10分間攪拌し、次いで、シリカゲルの小さいパッドに通して濾過した。合わせた溶液を、減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物である6−ジベンジルアミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステを得、これを、次の工程の反応のために使用した。
(ピペリジン−4−カルボン酸(2−トリフルオロメチルフェニル)アミドの合成)
A. ピペリジン−1,4−二カルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(1.000g,4.00mmol)の、クロロホルム(15mL)中の攪拌溶液に、塩化チオニル(3.0mL,40.00mmol)を添加した。この反応混合物を、3日間、還流しながら攪拌したままにし、次いで、減圧中で濃縮した。得られた粗製の固体である4−クロロカルボニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、さらに精製せずに使用した。
(6−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)−アミド(0.200g,0.90mmol)の、1,4−ジオキサン(10mL)中の攪拌溶液に、4−ピペリジンメタノール(0.155g,1.40mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.4mL,2.700mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.032g,0.10mmol)を添加した。得られた混合物を、還流しながら18時間攪拌した。1,4−ジオキサンを、減圧中で除去し、そして得られた粗生成物を、さらに精製せずに使用した。
(4−メチル−4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジンの合成)
A. 4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.000g,10.04mmol)の、THF(30mL)中の攪拌溶液に、メチルマグネシウムクロリド(3.7mL,11.04mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、0℃で60分間攪拌した。酢酸エチル(40mL)を、この混合物に添加し、そしてその有機相を、水(20mL)、飽和NaCl(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物である4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、66%の収率(1.418g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.67−3.60(m,2H),3.23−3.13(m,2H),1.50−1.46(m,4H),1.40(s,9H),1.20(s,3H)。
(ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
A. 50mLのフラスコに、N−Boc−イソニペコチン酸(0.916g,4.000mmol)、2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.835g,4.400mmol)、酢酸パラジウム(0.030g,0.12mmol)およびトリス−(4−メトキシフェニル)ホスファン(0.100g,0.280mmol)を添加した。THF(16mL)、二炭酸ジメチル(DMDC)(1.600g,12mmol)および水(190μL,10mmol)を、シリンジにより添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、そして周囲温度で一晩攪拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その生成物を、カラムクロマトグラフィーにより単離した。収率0.812g、57%。
(2−シクロプロピルエチルアミンの合成)
濃硫酸(20.66mL)を、水素化アルミニウムリチウム(764.4mmol)の、800mLの無水エチルエーテル(40mL)中の激しく攪拌している懸濁液に、0℃で少なくとも2時間かけて滴下した。この反応混合物を、周囲温度まで温め、そして1時間攪拌し、そしてシクロプロピルアセトニトリル(246.5mmol)の、100mLの無水エチルエーテル中の溶液を滴下した。得られた混合物を、2時間加熱還流し、次いで、0℃まで冷却し、砕いた氷で注意深くクエンチした。350mLの水中38gのNaOHの溶液を添加し、そしてその有機層を、生じた水酸化アルミニウムの沈殿物からデカンテーションした。この沈殿物を、酢酸エチル(3×600mL)で徹底的に洗浄した。全てのエーテル性抽出物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、そしてその溶媒を留去して、172.5mmolの2−シクロプロピルエチルアミンを、無色の液体(bp約100−108℃)として得た。収率70%。
(6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(15.8mmol)の、ジクロロメタン(95mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(46.7mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(23.7mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(23.7mmol)を、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を、15分間攪拌し、そして2−シクロプロピルエチルアミン(20.2mmol)を添加した。周囲温度で36時間攪拌した後に、その反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、次いで、水で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させた。その溶媒を、減圧中で除去した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル)による精製により、表題化合物(8.70mmol)を得た。収率55%。
(6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成)
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸一水和物(3.16g,20.0mmol)、ジメチルホルムアミド(0.5mL)および塩化チオニル(5−7mL)の、クロロホルム(70mL)中の混合物を、一晩50℃〜60℃に維持した。この反応混合物を、減圧中でエバポレートして乾固させた。固体の残渣をジクロロメタン(70mL)に溶解し、そして3−メチルブチルアミン(30mmol,2.7mL)とトリエチルアミン(5mL)との、ジクロロメタン(150mL)中の混合物に、周囲温度で滴下した。この混合物を30分間攪拌し、10% HCl溶液、飽和NaHCO3および水で徹底的に洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させた。最終化合物を、エーテル:ヘキサン(5:1)からの再結晶により、単離した(19.76mmol)。収量:4.5g(19.76mmol)、98%。
(4−(2−トリフルオロメチルベンジル)ピペリジンの合成)
A. 100mLの丸底フラスコに、ピペリジン−4,4−ジオール塩酸塩(1.500g,10.000mmol)の、メタノール(25mL)中の溶液を入れた。次いで、水酸化ナトリウム粉末(0.5g)を添加し、そしてこの混合物を、周囲温度で1時間攪拌した。二炭酸ジ−tert−ブチル(2.060g,10.000mmol)を添加し、そして得られた混合物を、周囲温度でさらに1時間攪拌し、次いで、エバポレートし、水(25mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、無水MgSO4で乾燥させた。その溶媒を、減圧中で除去し、そして生成物である、4−Boc−ピペリジノンを、淡黄色の固体として95%の収率(1.900g)で得た。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド塩酸塩の合成)
A. ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミン(0.380g,1.55mmol)、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.276g,1.00mmol)、K2CO3(0.277g,2.0mmol)およびn−Bu4NI(10mg)の、ジオキサン(10mL)中の混合物を、一晩加熱還流し、次いで、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6−[4−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.247g)を得た。MS(ES+)m/z 434.3(M+1)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに用いてピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンと反応させることを必要とすることのみを変更して表題化合物を、38%の収率で、白色粉末として得た。m.p.117−121℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.73(br.,s,1H),7.90(d,J=9.3Hz,1H),7.62(d,J=9.6Hz,1H),7.46−7.37(m,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.68(t,J=7.5Hz,1H),4.42(d,J=13.2Hz,2H),3.82(br.,s,2H),3.29−3.22(m,3H),1.98(d,J=11.7Hz,2H),1.61−1.54(m,4H),1.20−1.13(m,2H),0.65−0.63(m,1H),0.33−0.26(m,2H),−0.03− −0.05(m,2H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 162.1,157.4,144.4,144.1,133.6,126.4,126.3,116.3,115.6,113.0,112.0,48.9,44.4,31.4,30.6,29.2,10.4,4.3。MS(ES+)m/z 448.0(M+1−HCl)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチルエチル)アミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチルエチル)アミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、60%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.70(t,J=5.4Hz,1H),7.91(d,J=9.6Hz,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.42−7.36(m,2H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.68(t,J=7.5Hz,1H),4.42(d,J=13.5Hz,2H),3.81(s,br.,1H),3.30−3.13(m,4H),2.29−2.16(m,1H),1.99−1.97(m,4H),1.84−1.55(m,8H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 162.4,144.8,144.6,134.0,128.3,127.2,126.9,116.8,116.1,113.5,112.6,49.3,44.9,37.4,36.6,33.7,31.1,28.2,18.6。MS(ES+)m/z 448.3(M+1−HCl)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、37%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.79(t,J=5.4Hz,1H),7.94(d,J=9.9Hz,1H),7.66(d,J=9.6Hz,1H),7.50−7.40(m,2H),7.05−7.02(m,1H),6.72(t,J=7.5Hz,1H),4.48(d,J=13.2Hz,2H),3.83(br.,s,1H),3.34−3.26(m,4H),2.02(d,J=10.8Hz,2H),1.65−1.50(m,4H),1.37−1.16(m,4H),0.86(t,J=6.3Hz,3H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 162.0,157.3,144.4,144.1,133.6,127.9,126.8,126.5,123.2,116.5,115.7,113.0,112.2,48.9,44.5,30.6,28.8,28.6,21.8,13.9。MS(ES+)m/z 436.2(M+1−HCl)。
(6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミンを、2−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、62%の収率で、白色粉末として得た。m.p.134−137℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ
8.75(t,J=5.4Hz,1H),7.94(d,J=9.9Hz,1H),7.67(d,J=9.6Hz,1H),7.32−7.26(m,2H),7.05−7.01(m,1H),4.44(d,J=13.2Hz,2H),3.78(s,1H),3.32−3.24(m,4H),1.96(d,J=11.1Hz,2H),1.61−1.28(m,4H),0.64(s,br,1H),0.50−0.35(m,2H),0.33− −0.85(m,2H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 161.9,156.5,155.0,151.9,144.3,141.7,129.1,124.4,121.1,120.8,118.7,115.5,115.4,113.2,49.5,45.4,34.4,31.0,8.9,4.5。MS(ES+)m/z 452.2(M+1−HCl)。
(6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、62%の収率で、白色粉末として得た。m.p.136−139℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.81(t,J=5.4Hz,1H),7.97(d,J=9.6Hz,1H),7.71(d,J=9.9Hz,1H),7.37−7.28(m,2H),7.09−7.05(m,1H),4.80(d,J=13.2Hz,2H),3.81(s,br,1H),3.34−3.26(m,4H),2.00(d,J=11.4Hz,2H),1.64−0.64(m,11H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 162.1,156.8,155.0,151.9,144.4,141.7,128.9,124.4,121.1,120.8,118.2,115.5,115.4,113.5,49.6,45.2,39.2,31.0,29.2,29.0,22.3,14.3。MS(ES+)m/z 454.3(M+1−HCl)。
(6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、31%の収率で、白色粉末として得た。m.p.143−147℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.75(t,J=5.4Hz,1H),7.94(d,J=9.6Hz,1H),7.69(d,J=9.9Hz,1H),7.33−7.25(m,2H),7.06−7.01(m,1H),4.43(d,J=13.2Hz,2H),3.78(s,br,1H),3.31−3.24(m,4H),1.97(d,J=10.5Hz,2H),1.60−1.55(m,4H),1.19−1.12(m,2H),0.67−0.61(m,1H),0.36−0.25(m,2H),−0.04− −0.05(m,2H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 162.2,157.1,155.0,151.9,144.5,141.7,128.7,124.4,121.1,120.8,117.7,115.5,115.4,113.5,49.7,45.1,39.1,31.8,31.0,29.6,10.85,4.81,4.43。MS(ES+)m/z 466.2(M+1−HCl)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、2−トリフルオロメチルフェニルアミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、28%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.78(br,1H),7.95(d,J=9.3Hz,1H),7.71(d,J=9.6Hz,1H),7.39(m,2H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),4.43(m,2H),3.83(br,1H),3.33−3.23(m,4H),1.99(m,2H),1.59−1.22(m,10H),0.81(m,3H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 162.3,157.4,144.8,144.6,134.1,128.6,127.3,127.0,126.9,117.4,116.2,113.6,112.7,112.3,49.3,45.1,39.3,31.4,31.1,29.5,26.5,22.5,14.4。MS(ES+)m/z 450.3(M+1−HCl)。
(6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、47%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.77(t,J=6.0Hz,1H),7.95(d,J=9.6Hz,1H),7.69(d,J=9.6Hz,1H),7.30(m,2H),7.04(m,1H),4.42(m,2H),3.78(m,1H),3.31−3.21(m,4H),1.98(m,2H),1.61−1.46(m,4H),1.26−1.22(m,6H),0.81(t,J=6.9Hz,3H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 162.3,157.3,155.0,151.9,144.5,141.8,128.7,121.2,120.9,115.6,115.5,113.8,113.5,49.7,45.1,31.4,31.1,29.5,26.5,22.5,14.4。MS(ES+)m/z 468.1(M+1−HCl)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンを、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、42%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.0(d,J=10.0Hz,1H),7.99(m,1H),7.72(m,1H),7.60(m,2H),7.40(m,1H),6.97(d,J=10.0Hz,1H),4.49(m,2H),3.53(q,J=7.0Hz,2H),3.24−3.07(m,4H),2.1−1.9(m,3H),1.85−1.65(m,2H),1.5(q,J=7.0Hz,2H),0.75(m,1H),0.48−0.42(m,2H),0.09−0.07(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 205.3,174.6,163.2,159.9,144.6,138.9,130.3,128.9,127.5,127.1,127.0,121.7,112.2,65.8,51.9,48.0,44.5,39.6,34.5,27.1,8.6,4.2。MS(ES+)m/z 447.2(M+1)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルベンジル)ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、4−(2−トリフルオロメチルベンジル)ピペリジン(Vice,S.ら、J.Org.Chem.2001,66,2487およびその参考文献)を、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、35%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.98(m,1H),7.96(d,J=9.5Hz,1H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),7.33−7.26(m,2H),6.93(d,J=9.5Hz,1H),4.48(d,J=13.5Hz,2H),3.51(q,J=6.5Hz,2H),2.97−2.88(m,2H),2.74(d,J=6.5Hz,2H),2.03−1.86(m,1H),1.78(d,J=6.5Hz,2H),1.49(q,J=6.5Hz,2H),1.41−1.27(m,2H),0.79−0.67(m,1H),0.48−0.37(m,2H),0.10−0.05(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 163.4,160.0,144.3,138.6,131.7,131.5,126.7,126.4,126.3,126.2,112.0,45.3,39.6,39.4,37.9,34.6,31.7,8.7,4.2。MS(ES+)m/z 433.1(M+1)。
(6−[3−(2−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)アゼチジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、アゼチジン−3−カルボン酸(2−トリフルオロメチルフェニル)アミドを、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、11%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=8.2Hz,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),8.0(m,1H),7.65−7.55(m,3H),7.27(m,1H),6.65(d,J=9.2Hz,1H),4.4−4.5(m,4H),3.75−3.65(m,1H),3.6−3.5(m,2H),1.5(q,J=7.5Hz,2H),0.75−0.70(m,1H),0.5−0.4(m,2H),0.10−0.06(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 169.9,163.2,160.5,145.1,134.5,133.0,126.6,126.3,125.2,111.2,55.0,39.6,36.0,34.5,8.6,4.2。MS(ES+)m/z 434(M+1)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジンを、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、44%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=9.5Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.46(t,J=7.2Hz,1H),7.00−6.96(m,3H),4.78(t,J=4.7Hz,1H),4.03−3.95(m,2H),3.83−3.74(m,2H),3.56−3.50(m,2H),2.00−1.98(m,4H),1.51−1.45(m,2H),0.75−0.70(m,1H),0.46−0.40(m,2H),0.09−0.04(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 163.2,159.9,154.9,144.4,133.2,127.5,127.4,126.8,120.2,113.5,112.1,71.35,41.1,39.6,34.6,29.5,8.7,4.2 MS(ES+)m/z 457(M+Na)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、ピペリジン−4−カルボン酸(2−トリフルオロメチルフェニル)アミドを、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、89%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=7.9Hz,1H),7.96(d,J=9.4Hz,2H),7.58−7.48(m,3H),7.24−7.18(m,1H),6.97(d,J=9.5Hz,1H),4.53−4.49(m,2H),3.54−3.47(m,2H),3.18−3.00(m,2H),2.66−2.57(m,1H),2.07−1.99(m,2H),1.93−1.79(m,2H),1.49−1.43(m,2H),0.73−0.67(m,1H),0.45−0.39(m,2H),0.07−0.02(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 172.4,163.2,159.9,144.6,134.9,132.9,126.9,126.2,126.1,125.2,124.9,122.2,112.2,44.4,43.8,39.6,34.5,27.9,43.8,8.6,4.2。MS(ES+)m/z 462(M+1)。
(4−(トリフルオロメチルフェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]−ビピリジニル−5’−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジンを、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンの代わりに使用して、6−クロロ−(2−シクロプロピルエチル)ニコチンアミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、17%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.52(m,1H),7.91−7.88(m,1H),7.58−7.56(m,1H),7.49−7.44(m,1H),7.01−6.96(m,2H),6.65(d,J=9.0Hz,1H),6.11(s,1H),4.75−4.71(m,1H),3.88−3.68(m,4H),3.54−3.48(m,2H),2.02−1.94(m,4H),1.53−1.46(m,2H),0.76−0.64(m,1H),0.49−0.44(m,2H),0.11−0.06(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 165.9,159.8,155.1,147.1,136.9,133.2,127.6,127.5,127.4,125.5,121.9,120.1,119.9,119.5,118.8,113.6,105.7,71.9,41.2,40.1,34.5,29.7,8.7,4.2。MS(ES+)m/z 434(M+1)。
(6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドの合成)
3,3−ジフルオロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(0.180g,0.71mmol)、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド(0.160g,0.66mmol)、K2CO3(0.150g,1.08mmol)およびn−Bu4NI(10mg)の、ジオキサン(10mL)中の混合物を、一晩加熱還流し、次いで、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を、白色粉末として60%の収率(0.183g)で得た。m.p.51−53℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=9.3Hz,1H),7.86(s,br,1H),7.50(d,J=6.6Hz,1H),7.12−6.91(m,3H),4.66(d,J=12.9Hz,2H),4.35(s,br,1H),3.46−3.42(m,2H),3.09(t,J=12.9Hz,2H),2.52−2.35(m,2H),1.90(d,J=11.4Hz,2H),1.69−1.65(m,2H),1.28−1.23(m,2H),0.72−0.55(m,1H),0.48−0.25(m,2H),0.08− −0.07(m,2H.);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ
165.1,163.1,159.7,144.9,142.4,133.4,127.0,125.1,123.7,120.3,112.3,110.7,106.9,50.9,44.6,39.1,35.1,29.5,28.3,27.5,26.1,10.4,4.4。MS(ES+)m/z 456.3(M+1)。
(6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例2に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドの代わりに使用して、3,3−ジフルオロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロインドール−2−オンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、77%(0.075g)の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.06(m,2H),7.56−7.53(m,1H),7.42(t,J=9.0Hz,1H),7.21−7.04(m,2H),6.88(d,J=6.9Hz,1H),4.73−4.69(m,2H),4.46−4.35(m,1H),3.61−3.52(m,2H),3.17−3.09(m,2H),2.50−2.37(m,2H),1.97−1.93(m,2H),1.59−1.43(m,2H),0.81−0.68(m,1H),0.51−40(m,2H),0.11−0.06(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 165.2,163.0,159.6,145.0,142.4,142.3,133.5,127.2,125.2,123.8,120.4,112.6,110.8,110.3,50.9,44.7,39.7,34.5,27.6,8.7,4.2。MS(ES+)m/z 442.2(M+1)。
(6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド)の合成)
実施例2に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドの代わりに使用して、3,3−ジフルオロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロインドール−2−オンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、65%の収率(0.063g)で、白色粉末として得た。m.p.100−102℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=9.6Hz,2H),7.92(br,1H),7.54(m,1H),7.41(t,J=8.1Hz,1H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=9.3Hz),6.95(d,J=7.8Hz,1H),4.70(m,2H),4.41(m,1H),3.50(m,2H),3.12(t,J=12.3Hz,2H),2.45(m,2H),1.94(m,2H),1.60(m,2H),1.34(m,4H),0.88(t,J=6.6Hz,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 165.2,164.8,163.1,159.8,145.0,142.5142.4,133.5,127.1,125.2,123.8,120.7,120.4,120.1,113.6,112.4,110.8,110.3,107.0,50.9,44.7,39.4,29.3,29.1,27.8,22.4,14.0。MS(ES+)m/z 444.1(M+1)。
(6−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成)
実施例2に記載されるような手順に従い、(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イルメタノンを、3,3−ジフルオロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロインドール−2−オンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドとDMF中で反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、36%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.99−8.03(m,3H),7.85−7.87(m,1H),7.15−7.19(m,2H),7.02(d,J=9.6Hz,1H),4.50−4.54(m,2H),3.47−3.60(m,3H),3.26−3.31(m,2H),2.00−2.04(m,2H),1.85−1.93(m,2H),1.73−1.72(m,1H),1.48−1.53(m,2H),0.94(d,J=6.6Hz,6H)。
(6−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成)
DMF(7mL)中の6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド(0.140g,0.610mmol)に、ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルエステル(0.146g,0.730mmol)を添加し、次いで、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.280mL,1.84mmol)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド(6mg)を添加した。この反応混合物を、80℃で16時間攪拌した。その溶媒を、減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、クエン酸、重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。その有機層を分離し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、トリフルオロ酢酸で処理した。表題化合物を、白色粉末として50%の収率(0.090g)で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.75−8.77(m,1H),7.79(d,J=9.6Hz,1H),7.34(d,J=9.6Hz,1H),4.29−4.35(m,2H),3.29−3.22(m,1H),3.06−3.12(m,1H),2.85−2.87(m,1H),2.50(m,1H),1.77−1.80(m,2H),1.56−1.64(m,4H),1.40−1.44(m,2H),1.17−1.25(m,1H),0.90(d,J=6.6Hz,6H)。
(6−[6−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
6−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.258g,0.90mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中の攪拌溶液に、2−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.2mL,1.00mmol)を添加した。この反応混合物を、周囲温度で10分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(0.1mL,1.000mmol)を添加した。この反応混合物を、周囲温度でさらに10分間攪拌した。水(5.0mL)を、この混合物に添加し、そしてその有機相を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を、白色粉末として15%の収率(0.055g)で得た。1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.97(t,J=5.5Hz,1H),7.92(d,J=9.5Hz,1H),7.63−7.42(m,4H),6.67(d,J=9.4Hz,1H),6.51(s,1H),4.00−3.97(m,2H),3.66(d,J=10.7Hz,2H),3.51−3.44(m,2H),2.63(m,1H),2.03(s,2H),1.49−1.42(m,2H),0.72−0.66(m,1H),0.45−0.39(m,2H),0.07−0.02(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 170.4,168.9,163.4,158.1,144.4,135.4,135.3,132.0,129.9,128.5,126.7,112.5,127.3,48.9,39.6,34.5,33.8,24.5,8.6,4.2。MS(ES+)m/z 460(M+1)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成)
実施例4に記載されるような手順に従い、6−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドを、6−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、2−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、29%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.00(d,J=9.5Hz,1H),7.85(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.52−7.61(m,3H),7.01(d,J=9.6Hz,1H),5.71(d,J=7.9Hz,1H),4.49(d,J=13.7Hz,2H),4.30−4.38(m,1H),3.49(dd,J=6.6および13.7Hz,2H),3.22−3.27(m,2H),2.20−2.23(m,2H),1.48−1.76(m,5H),0.94(d,J=6.6Hz,6H)。MS(ES+)m/z 463.9(M+1)。
(6−[3−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成)
実施例4に記載されるような手順に従い、6−(3−アミノピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)−アミドを、6−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、2−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、99%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=9.3Hz,1H),7.85(t,J=5.6Hz,1H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.52−7.61(m,3H),6.72(d,J=9.4Hz,1H),6.07(d,J=7.0Hz,1H),4.86−4.89(m,1H),3.94−3.97(m,1H),3.64−3.73(m,3H),3.47(dd,J=6.7および13.6Hz,2H),2.42−2.49(m,1H),2.20−2.26(m,1H),1.64−1.75(m,1H),1.47−1.51(m,2H),0.93(d,J=6.7Hz,6H)。MS(ES+)m/z 450.4(M+1)。
(4−メチルペンタン酸{6−[4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミドの合成)
A. 6−クロロピリダジン−3−イルアミン(0.95g,7.28mmol)および(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イルメタノン塩酸塩(3.22g,10.92mmol)の攪拌混合物を、150℃で、N−メチルピロリジノン(125mL)中で24時間加熱した。その溶媒を減圧中でエバポレートし、そしてその残渣を1N NaOH溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、[1−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル]−(4−フルオロフェニル)メタノンを、46%の収率(1.00g,3.33mmol)で得た。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド)
6−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.275g,0.90mmol)の、THF(10mL)中の攪拌溶液に、2−ヒドロキシベンゾトリオフルオリド(0.178g,1.10mmol)、トリフェニルホスフィン(0.289g,1.100mmol)およびアゾカルボン酸ジエチル(0.5mL,1.10mmol)を添加した。得られた混合物を、周囲温度で18時間攪拌した。その溶媒を、減圧中で除去し、そして得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を40%の収率(0.035g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=9.9Hz,2H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.47−7.42(m,1H),6.99−6.92(m,3H),4.57−4.53(m,2H),3.89(d,J=5.9Hz,2H),3.56−3.49(m,2H),3.11−3.02(m,2H),2.25−2.15(m,1H),2.01−1.97(m,2H),1.52−1.41(m,2H),1.27−1.20(m,2H),0.75−0.68(m,1H),0.47−0.41(m,2H),0.09−0.05(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 163.3,160.0,156.7,144.3,133.3,127.2,127.1,126.8,125.5,120.1,112.5,112.2,72.6,44.9,39.6,36.1,34.6,28.2,8.7,4.2。MS(ES+)m/z 449(M+1)。
(6−[4−メチル−4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.020g,0.090mmol)の、ジオキサン(5mL)中の攪拌溶液に、4−メチル−4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン(0.015g,0.060mmol)、炭酸カリウム(0.033g,0.240mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.002g,0.001mmol)を添加した。得られた混合物を、還流しながら48時間攪拌し、濾過し、次いで、減圧中で濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を20%の収率(0.005g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.02−7.96(m,2H),7.60−7.57(m,1H),7.48−7.40(m,1H),7.14−7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.06−6.99(m,2H),4.25−4.21(m,2H),3.65−3.51(m,4H),2.35−2.31(m,2H),1.85−1.74(m,2H),1.53−1.46(dd,J=6.6および7.0Hz,2H),1.20(s,3H),0.77−0.69(m,1H),0.48−0.42(m,2H),0.11−0.05(m,2H)。MS(ES+)m/z 449.4(M+1)。
(6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.500g,2.22mmol)、(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イルメタノン(0.620g,2.55mmol)およびトリエチルアミン(0.7mL,5mmol)の、アセトニトリル(20mL)中の混合物を、一晩加熱還流した。その溶媒を、減圧中で除去した。その残渣を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。溶媒のエバポレーションの際に得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、白色固体として85%の収率(0.270g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.02−7.93(m,2H),7.65(d,J=9.0Hz,1H),7.2−7.11(m,2H),6.98(d,J=9.0Hz,1H),4.55−4.44(m,2H),3.63−3.49(m,3H),3.32−3.19(m,2H),2.5−1.8(m,2H),1.7−1.44(m,4H),0.8−0.67(m,1H),0.52−0.41(m,2H),0.15−0.07(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 200.1,167.5,164.1,163.2,161.4,159.9,158.9,151.8,144.6,132.0,131.0,130.9,129.4,128.0,126.9,116.1,115.8,112.2,44.5,43.1,40.0,39.6,34.5,34.3,27.9,8.64,8.6,4.2。MS(ES+)m/z 397(M+1)。
(6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)メチルアミドの合成)
6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.075g,0.189mmol)および水素化ナトリウム(0.009g,鉱油中60%)の、THF(15mL)中の混合物に、ヨウ化メチル(0.134g,0.945mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣を、水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を52%の収率(0.040g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.0−7.96(m,2H),7.69−7.6(m,1H),7.18−7.07(m,2H),6.98−6.94(m,1H),5.54−4.45(m,2H),3.8−3.73(m,1H),3.65−3.47(m,2H),3.32−3.07(m,4H),2.06−1.7(m,5H),1.6−1.47(m,2H),0.79−0.67(m,1H),0.52−0.41(m,1H),0.36−0.28(m,1H),0.12−0.07(m,1H),0.1− −0.06(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 200.1,167.5,167.2,166.3,164.1,158.8,148.6,148.5,132.1,132.07,131.0,130.9,129.2,128.9,116.1,115.8,112.3,112.2,51.6,49.2,44.5,43.2,38.2,34.4,33.6,32.0,27.9,8.6,8.3,4.3,4.26。MS(ES+)m/z 411(M+1)。
(6−{4−[メチル(2−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
A. 2−(メチルアミノ)ベンゾトリフルオリド(0.870g,5.000mmol)、1−Boc−4−ピペリドン(1.500g,7.500mmol))、酢酸(1.5mL,17.5mmol)およびトリアセトキシホウ素化水素ナトリウム(2.420g,11.000mmol)の、1,2−ジクロロエタン(30mL)中の混合物を、周囲温度で2日間攪拌した。この反応を、水でクエンチした。その有機相を分離し、そしてその水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−[メチル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.360g,20%)を得た。1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.58(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),7.48−7.14(m,3H),4.08−4.00(m,2H),2.95−2.87(m,2H),2.68−2.58(m,5H),1.72−1.67(m,1H)。
(マウス肝臓ミクロソームを使用した、試験化合物のステアロイル−COAデサチュラーゼ阻害活性の測定)
SCDインヒビターとしての本発明の化合物の同定を、SCD酵素およびBrownlieらの公開されたPCT特許出願(WO01/62954)に記載されるミクロソームアッセイ手順を使用して容易に達成した。
オスICRマウス(高炭水化物の低脂肪食)を、軽いハロタン麻酔(鉱油中の15%)下で、高い酵素活性の期間の間に瀉血によって屠殺する。肝臓を、0.9%の冷NaCl溶液を用いて直ちにリンスし、秤量し、そして鋏によって細かく刻む。特に明記されない限り、全ての手順を、4℃にて行った。肝臓を、Potter−Elvehjem組織ホモジナイザーの4ストロークを使用して、0.25Mのスクロース、62mMのリン酸カルシウム緩衝液(pH7.0)、0.15MのKCl、1.5mMのN−アセチルシステイン(acetyleysteine)、5mMのMgCl2、および0.1mMのEDTAを含む溶液(1:3 w/v)中でホモジナイズする。このホモジネートを、10,400×gにて20分間遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞の破片を除去する。上清を、3層の寒冷紗を通して濾過し、そして105,000×gにて60分間遠心分離する。ミクロソームのペレットを、小さなガラス/テフロン(登録商標)ホモジナイザーを用いて同じホモジナイズ溶液中に穏やかに懸濁し、そして−70℃にて保存する。ミトコンドリアの混入の非存在を、酵素的に評価する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。
反応を、1.5mlのホモジナイズ溶液(42mMのNaF、0.33mMのナイアシンアミド、1.6mMのATP、1.0mMのNADH、0.1mMの補酵素Aおよび10μMの濃度の試験化合物を含む)中に33.3μMの最終濃度にて、0.20μCiの基質の脂肪酸(1−14Cパルミチン酸)を含むプレインキュベートしたチューブに2mgのミクロソームタンパク質を添加することによって開始する。このチューブを、激しくボルテックスし、そして振盪水浴(37℃)中で15分間インキュベートした後、この反応を停止し、そして脂肪酸を分析する。
C−18(Beckman)インサートを有するプレカラムに接続された逆相ODS(C−18)Beckmanカラム(250mm×4.6mm i.d.;5μmの粒子サイズ)を取り付けたHewlett Packard 1090,Series IIクロマトグラフを使用した、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析する。脂肪酸メチルエステルを、1mL/分の流速にてアセトニトリル/水(95:5 v:v)を用いて定組成的に(isocratically)分離し、そして確実な標準と比較することによって同定する。あるいは、脂肪酸メチルエステルは、キャピラリーカラムガスクロマトグラフィー(GC)または薄層クロマトグラフィー(TLC)によって分析され得る。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61164504P | 2004-09-20 | 2004-09-20 | |
US60/611,645 | 2004-09-20 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007532641A Division JP5094398B2 (ja) | 2004-09-20 | 2005-09-20 | 複素環式誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012180377A true JP2012180377A (ja) | 2012-09-20 |
Family
ID=35744662
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007532641A Expired - Fee Related JP5094398B2 (ja) | 2004-09-20 | 2005-09-20 | 複素環式誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用 |
JP2012143296A Pending JP2012180377A (ja) | 2004-09-20 | 2012-06-26 | 複素環式誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007532641A Expired - Fee Related JP5094398B2 (ja) | 2004-09-20 | 2005-09-20 | 複素環式誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7951805B2 (ja) |
EP (1) | EP1799668A1 (ja) |
JP (2) | JP5094398B2 (ja) |
CN (1) | CN101084212A (ja) |
AR (1) | AR051091A1 (ja) |
AU (1) | AU2005286728A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0515478A (ja) |
CA (1) | CA2580844A1 (ja) |
MX (1) | MX2007003327A (ja) |
TW (1) | TW200626572A (ja) |
WO (1) | WO2006034338A1 (ja) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7517884B2 (en) | 1998-03-30 | 2009-04-14 | Kalypsys Inc. | Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR |
EP2289510A1 (en) | 2004-09-20 | 2011-03-02 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
BRPI0515477A (pt) * | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos bicìclicos e o uso dos mesmos como inibidores de estaroil-coa-desaturase (scd) |
EP2316458A1 (en) | 2004-09-20 | 2011-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
US20080167321A1 (en) * | 2004-09-20 | 2008-07-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase |
US7592343B2 (en) * | 2004-09-20 | 2009-09-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
WO2006034440A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
MX2007003321A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos. |
CN101084207A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
AU2005307006B2 (en) | 2004-10-29 | 2012-05-03 | Kalypsys, Inc. | Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR |
WO2007046867A2 (en) * | 2005-05-19 | 2007-04-26 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents |
WO2007050124A1 (en) * | 2005-05-19 | 2007-05-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Fused piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents |
CN101208089A (zh) | 2005-06-03 | 2008-06-25 | 泽农医药公司 | 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂 |
AU2006255465A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Merck Frosst Canada Ltd | Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
US20090118296A1 (en) * | 2005-07-20 | 2009-05-07 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic Compounds As Inhibitors Of Stearoyl-Coenzyme A Delta-9 Desaturase |
ES2691548T3 (es) | 2005-10-25 | 2018-11-27 | Kalypsys, Inc. | Sales de moduladores de PPAR y métodos para tratar desórdenes metabólicos |
AU2006326815A1 (en) | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase |
CN101460476B (zh) * | 2006-06-05 | 2013-12-04 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物 |
CA2654098A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azacyclopentane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
US8314138B2 (en) | 2006-08-24 | 2012-11-20 | Novartis Ag | Pyrazole derivative as SCD1 inhibitors for the treatment of diabetes |
EP2066664A1 (en) * | 2006-09-22 | 2009-06-10 | Novartis AG | Heterocyclic organic compounds |
WO2008056687A1 (fr) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Nouveau dérivé de spiropipéridine |
TW200826936A (en) | 2006-12-01 | 2008-07-01 | Merck Frosst Canada Ltd | Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
WO2008074835A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Novartis Ag | 2-substituted 5-membered heterocycles as scd inhibitors |
US20080176861A1 (en) | 2007-01-23 | 2008-07-24 | Kalypsys, Inc. | Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis |
AR064965A1 (es) | 2007-01-26 | 2009-05-06 | Merck Frosst Canada Inc | Derivados de azacicloalcanos como inhibidores de estearoil - coenzima a delta -9 desaturasa |
US8575167B2 (en) | 2007-02-06 | 2013-11-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Spiro compounds having stearoyl-CoA desaturase action |
WO2008157844A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Forest Laboratories Holdings Limited | Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase |
NZ588633A (en) * | 2008-03-20 | 2012-03-30 | Forest Lab Holdings Ltd | NOVEL PIPERIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF STEAROYL-CoA DESATURASE |
EP2398809B1 (en) | 2009-02-17 | 2015-07-08 | Merck Canada Inc. | Novel spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
EP2459568A4 (en) | 2009-07-28 | 2013-02-27 | Merck Frosst Canada Ltd | NOVEL SPIRO COMPOUNDS USEFUL AS DELTA-9 DEATURASE STEAROYL COENZYME INHIBITORS |
US20130012709A1 (en) | 2009-09-10 | 2013-01-10 | Centre National De La Recherche Scientifique | NOVEL INHIBITORS OF STEAROYL-CoA-DESATURASE-1 AND THEIR USES |
CA2850836A1 (en) | 2011-10-15 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Methods of using scd1 antagonists |
WO2013062882A1 (en) * | 2011-10-26 | 2013-05-02 | Merck Canada Inc. | Scd inhibitors for the treatment of hcv |
US8765959B2 (en) * | 2011-12-23 | 2014-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperidine derivatives |
WO2013134546A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating cancer |
RU2014149559A (ru) | 2012-05-22 | 2016-06-27 | Ийсум Рисёч Девелопмент Кампани Оф Зэ Хибру Юниверсити Оф Иерусалим Лтд. | Селективные ингибиторы недифференцированных клеток |
US9884844B2 (en) | 2012-12-31 | 2018-02-06 | Sunovion Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use thereof |
CN104370749B (zh) * | 2014-12-11 | 2016-03-02 | 苏州欧凯医药技术有限公司 | 2-环丙基乙胺的制备方法 |
US11970486B2 (en) | 2016-10-24 | 2024-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds and uses thereof |
AU2018205275B2 (en) | 2017-01-06 | 2024-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods for the treatment of neurological disorders |
WO2019084157A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Yumanity Therapeutics, Inc. | COMPOUNDS AND USES THEREOF |
WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
CN114907323B (zh) * | 2022-05-31 | 2023-08-15 | 内蒙古民族大学 | 喹喔啉酮类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (279)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US534328A (en) * | 1895-02-19 | Ram ming-seat | ||
US2985657A (en) | 1959-10-12 | 1961-05-23 | Paul A J Janssen | 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines |
US3830924A (en) | 1966-12-23 | 1974-08-20 | American Cyanamid Co | Substituted nitroimidazolyl-thiadiazoles as growth promoting agents |
AT340933B (de) | 1973-08-20 | 1978-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze |
DE2341925A1 (de) | 1973-08-20 | 1975-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2516040C2 (de) | 1974-06-10 | 1984-12-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
DE2427943C2 (de) | 1974-06-10 | 1984-08-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
NL171985C (nl) | 1976-02-10 | 1983-06-16 | Rhone Poulenc Ind | Werkwijze voor het bereiden van preparaten met werking tegen schistosomiasis, de aldus verkregen gevormde preparaten en werkwijze voor het bereiden van 1,2-dithioolverbindingen. |
EP0009655B1 (en) | 1978-10-02 | 1983-05-11 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 6-amino substituted n-pyrrolyl-3-pyridazine amines, their preparation, and pharmaceutically antihypertensive compositions containing them |
US4247551A (en) | 1979-09-17 | 1981-01-27 | Gruppo Lepetit S.P.A. | N-Pyrrolyl-pyridazineamines and their use as antihypertensive agents |
FI70411C (fi) | 1980-12-29 | 1986-09-19 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat |
US4439606A (en) | 1982-05-06 | 1984-03-27 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic 1-piperazinecarbonyl compounds |
CH655103A5 (de) | 1983-03-11 | 1986-03-27 | Sandoz Ag | Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
US5001125A (en) | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
EP0200024B1 (de) | 1985-04-30 | 1992-07-01 | ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH | 3-Cyan-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
ES8802151A1 (es) | 1985-07-31 | 1988-04-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas. |
DE3536030A1 (de) | 1985-10-09 | 1987-04-09 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von benzimidazolen zur behandlung der migraene |
KR890700581A (ko) | 1987-04-03 | 1989-04-25 | 로버어트 에이 아미테이지 | 아미노 -9,10-세코스테로이드 |
CA1338012C (en) | 1987-04-27 | 1996-01-30 | John Michael Mccall | Pharmaceutically active amines |
NZ225045A (en) | 1987-07-01 | 1990-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent |
MY104343A (en) | 1987-11-23 | 1994-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel pyridizinamine deravatives |
DE3827599A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Verwendung von optisch aktiven tetrahydrofuran-2-carbonsaeureestern als dotierstoffe in fluessigkristallmischungen, diese enthaltende fluessigkristallmischungen und neue optisch aktive tetrahydrofuran-2-carbonsaeureester |
US4994456A (en) | 1989-03-01 | 1991-02-19 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
WO1991009594A1 (en) | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
CA2071529C (en) | 1989-12-28 | 2001-03-20 | Donna Lee Romero | Diaromatic substituted anti-aids compounds |
IL96891A0 (en) | 1990-01-17 | 1992-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5166147A (en) | 1990-07-09 | 1992-11-24 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 4-heteroaryl-and 4-aryl-1,4-dihydropyridine, derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
EP0471201A1 (de) | 1990-07-21 | 1992-02-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Neue Oxazolidinon-Derivate und ihre Verwendung als Dotierstoffe in Flüssigkristallmischungen |
DE4031000A1 (de) | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
IT1245712B (it) | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
EP0520292A1 (de) | 1991-06-19 | 1992-12-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Chirale Azetidinon-Derivate und ihre Verwendung als Dotierstoffe in Flüssigkristallmischungen |
EP0591426A4 (en) | 1991-06-27 | 1996-08-21 | Univ Virginia Commonwealth | Sigma receptor ligands and the use thereof |
KR100236808B1 (ko) | 1991-07-03 | 2000-02-01 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 에이즈 치료약제로서의 치환된 인돌 |
EP0524146A1 (de) | 1991-07-19 | 1993-01-20 | Ciba-Geigy Ag | Aminosubstituierte Piperazinderivate |
DE4124942A1 (de) | 1991-07-27 | 1993-01-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
GB9117639D0 (en) | 1991-08-15 | 1991-10-02 | Ici Plc | Therapeutic compounds |
JPH05255089A (ja) | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
JPH05345780A (ja) | 1991-12-24 | 1993-12-27 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤 |
JPH07503459A (ja) | 1992-01-21 | 1995-04-13 | グラクソ、グループ、リミテッド | 酢酸誘導体 |
EP0630370A1 (en) | 1992-03-11 | 1994-12-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal oxazolidinones |
HU209678B (en) | 1992-06-09 | 1994-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing biologically active eburnamenin-14-carbonyl-amino derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
IT1255704B (it) | 1992-09-30 | 1995-11-10 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili nella terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
DE4236106A1 (de) | 1992-10-26 | 1994-04-28 | Hoechst Ag | Azaaromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen |
US5494908A (en) | 1992-11-23 | 1996-02-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated | Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds |
US5380726A (en) | 1993-01-15 | 1995-01-10 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted dialkylthio ethers |
DE4302051A1 (de) | 1993-01-26 | 1994-07-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
JP3377826B2 (ja) | 1993-05-06 | 2003-02-17 | ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト | 液晶組成物に使用するための新規化合物 |
US5547605A (en) | 1993-12-15 | 1996-08-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2-Aryloxytetrafluoropropionic esters, process for their preparation, and their use in liquid-crystalline mixtures |
DE4343286A1 (de) | 1993-12-17 | 1995-06-22 | Hoechst Ag | Heteroaromatische Verbindungen und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen |
DE19502178A1 (de) | 1994-01-27 | 1995-08-03 | Hoechst Ag | Thiadiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Vorprodukte zur Herstellung von Flüssigkristallen |
US5464788A (en) | 1994-03-24 | 1995-11-07 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
DE4423044A1 (de) | 1994-07-01 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | 1-(3-Alkyloxiran-2-yl)alkylester mesogener Carbonsäuren und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen |
US5571811A (en) | 1994-07-12 | 1996-11-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamide derivatives of azolones |
US5637592A (en) | 1994-07-12 | 1997-06-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Acyl derivatives of azolones |
US5607932A (en) | 1994-07-12 | 1997-03-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of azolones |
ATE229541T1 (de) | 1994-10-07 | 2002-12-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Zyklische hexapeptide mit antibiotischer aktivität |
US5702637A (en) | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Liquid crystal compounds having a chiral fluorinated terminal portion |
US5668148A (en) | 1995-04-20 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Alpha1a adrenergic receptor antagonists |
DE19517038A1 (de) | 1995-05-10 | 1996-11-14 | Hoechst Ag | 1,8-Difluorisochinolinderivate und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen |
DE19517060A1 (de) | 1995-05-10 | 1996-11-14 | Hoechst Ag | 1-Fluorisochinolinderivate und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen |
DE19517051A1 (de) | 1995-05-10 | 1996-11-14 | Hoechst Ag | 1-Fluor-6,7-dihydro-5H-isochinolin-8-on-Derivate und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen |
DE19517025A1 (de) | 1995-05-10 | 1996-11-14 | Hoechst Ag | Trifluortetrahydroisochinolin-Derivate und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen |
DE19517056A1 (de) | 1995-05-10 | 1996-11-14 | Hoechst Ag | 1-Fluor-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-Derivate und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen |
TW357143B (en) | 1995-07-07 | 1999-05-01 | Novartis Ag | Benzo[g]quinoline derivatives |
ZA969622B (en) | 1995-12-13 | 1998-05-15 | Upjohn Co | Oxazolidinone antibacterial agents having a six-membered heteroaromatic ring. |
AU717744B2 (en) | 1996-01-15 | 2000-03-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Angiogenesis inhibiting pyridazinamines |
WO1997028128A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
DE19614204A1 (de) | 1996-04-10 | 1997-10-16 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPH107572A (ja) | 1996-06-17 | 1998-01-13 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 腫瘍壊死因子産生阻害剤 |
GB9614238D0 (en) | 1996-07-06 | 1996-09-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE19630068A1 (de) | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Basf Ag | Neue flüssigkristalline Verbindungen und deren Vorprodukte |
WO1998014450A1 (en) | 1996-10-02 | 1998-04-09 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
DE59707681D1 (de) | 1996-10-28 | 2002-08-14 | Rolic Ag Zug | Vernetzbare, photoaktive Silanderivate |
ZA98376B (en) | 1997-01-23 | 1998-07-23 | Hoffmann La Roche | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
WO1999000386A1 (en) | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Resolution Pharmaceuticals Inc. | Dopamine d4 receptor ligands |
WO1999004390A1 (fr) | 1997-07-17 | 1999-01-28 | Sony Corporation | Support d'enregistrement magnetique et dispositif d'enregistrement/de reproduction magnetique le comprenant |
ES2125206B1 (es) | 1997-07-21 | 1999-11-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
SE9703377D0 (sv) | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Astra Ab | New compounds |
AR013693A1 (es) | 1997-10-23 | 2001-01-10 | Uriach & Cia Sa J | Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria |
HU226859B1 (en) | 1997-10-27 | 2009-12-28 | Neurosearch As | Phenyl- or heteroaryl-homopiperazines, their use and medicaments containing them |
CA2318351A1 (en) | 1997-12-26 | 1999-07-08 | Hidemitsu Nishida | Aromatic compounds having cyclic amino or salts thereof |
US6069141A (en) | 1998-02-13 | 2000-05-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aminophenyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials |
JP2002504550A (ja) | 1998-02-25 | 2002-02-12 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗微生物剤として有用な置換アミノメチルイソオキサゾリン誘導体 |
DK1064273T3 (da) | 1998-03-19 | 2003-03-31 | Upjohn Co | 1,3,4-Thiadiazoler, som er nyttige til behandling af CMV-infektioner |
ES2325140T3 (es) | 1998-04-20 | 2009-08-26 | ABBOTT GMBH & CO. KG | Amidas sustituidas con heterociclos como inhibidores de la calpaina. |
DE59913665D1 (de) | 1998-04-29 | 2006-08-24 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur katalytischen herstellung von substituierten bipyridylderivaten |
KR100579792B1 (ko) | 1998-05-13 | 2006-05-12 | 동화약품공업주식회사 | 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체 |
CN1311787A (zh) | 1998-06-05 | 2001-09-05 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 |
GB9812019D0 (en) | 1998-06-05 | 1998-07-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
ES2216579T3 (es) | 1998-10-09 | 2004-10-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de 4,5-dihidro-isoxazol y su uso farmaceutico. |
CA2348022A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyridazine derivatives, their production and use |
EP1126833A4 (en) | 1998-10-29 | 2004-09-08 | Trega Biosciences Inc | OXADIAZOLE, THIADIAZOLE AND TRIAZOLE DERIVATIVES AND COMBINATORIAL LIBRARIES CONTAINING THESE DERIVATIVES |
AU1549500A (en) | 1998-12-02 | 2000-06-19 | Novo Nordisk A/S | Use of n-substituted azaheterocyclic compounds for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of indications related to angiogenesis |
GB9826412D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
WO2000044743A1 (fr) | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives d'amides et compositions de medicaments |
JP4676062B2 (ja) | 1999-01-29 | 2011-04-27 | アボット・ラボラトリーズ | ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ2環式誘導体 |
DK1394150T3 (da) | 1999-02-24 | 2011-03-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister |
DE60014603T2 (de) | 1999-03-12 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel |
KR20020005662A (ko) | 1999-04-09 | 2002-01-17 | 기따자또 이찌로 | 질소함유 복소환화합물 및 벤즈아미드화합물 및 그 것을함유해서 되는 의약 |
FR2792314B1 (fr) | 1999-04-15 | 2001-06-01 | Adir | Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU2935200A (en) | 1999-04-30 | 2000-11-17 | Pfizer Products Inc. | Compounds for the treatment of obesity |
DE19922723A1 (de) | 1999-05-18 | 2000-11-23 | Clariant Gmbh | Aktivmatrix-Displays mit hohem Kontrast |
WO2000071536A1 (en) | 1999-05-20 | 2000-11-30 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Heteroaryloxypyrimidine insecticides and acaricides |
WO2001007409A1 (en) | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Astrazeneca Uk Limited | Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands |
DE19934799B4 (de) | 1999-07-28 | 2008-01-24 | Az Electronic Materials (Germany) Gmbh | Chiral-smektische Flüssigkristallmischung und ihre Verwendung in Aktivmatrix-Displays mit hohen Kontrastwerten |
US6127382A (en) | 1999-08-16 | 2000-10-03 | Allergan Sales, Inc. | Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
JP2003508509A (ja) | 1999-09-04 | 2003-03-04 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としてのアミド |
US6156758A (en) | 1999-09-08 | 2000-12-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial quinazoline compounds |
AUPQ288499A0 (en) | 1999-09-16 | 1999-10-07 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
RU2002110295A (ru) | 1999-09-17 | 2003-12-10 | Милленниум Фармасьютикалс, Инк. (Us) | Ингибиторы фактора Ха |
SK285240B6 (sk) | 1999-09-24 | 2006-09-07 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Antivírusové prostriedky |
US6677452B1 (en) | 1999-09-30 | 2004-01-13 | Lion Bioscience Ag | Pyridine carboxamide or sulfonamide derivatives and combinatorial libraries thereof |
WO2001032628A1 (en) | 1999-11-03 | 2001-05-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Cyano compounds as factor xa inhibitors |
AU1887401A (en) | 1999-12-14 | 2001-06-25 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Medicinal composition |
SE9904652D0 (sv) | 1999-12-17 | 1999-12-17 | Astra Pharma Prod | Novel Compounds |
US6518285B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-02-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials |
WO2001047921A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Pharmacopeia, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
WO2001060458A2 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
WO2001060369A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
EP2172560A3 (en) | 2000-02-24 | 2010-09-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | stearoyl-coa desaturase to identify triglyceride reducing therapeutic agents |
BR0108611A (pt) | 2000-02-25 | 2003-05-06 | Hoffmann La Roche | Moduladores de receptor de adenosina |
US6605615B2 (en) | 2000-03-01 | 2003-08-12 | Tularik Inc. | Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents |
EP1339702A1 (en) | 2000-03-15 | 2003-09-03 | Warner-Lambert Company | 5-amide substituted diarylamines as mek inhibitors |
CA2403017A1 (en) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Warner-Lambert Company | 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors |
US6613917B1 (en) | 2000-03-23 | 2003-09-02 | Allergan, Inc. | Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
US20020045613A1 (en) | 2000-04-27 | 2002-04-18 | Heinz Pauls | 1-aroyl-piperidinyl benzamidines |
HUP0301146A3 (en) | 2000-04-28 | 2004-08-30 | Sankyo Co | 2-chlor-5-nitrophenyl carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
MXPA02010693A (es) | 2000-04-28 | 2003-03-10 | Tanabe Seiyaku Co | Compuestos ciclicos. |
GB0010757D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0013383D0 (en) | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic benzamide derivatives |
GB0013378D0 (en) | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Use of therapeutic benzamide derivatives |
GB0030304D0 (en) | 2000-12-13 | 2001-01-24 | Lilly Co Eli | Compounds |
ATE374765T1 (de) | 2000-07-27 | 2007-10-15 | Lilly Co Eli | Substituierte heterocyclische amide |
MXPA03000753A (es) | 2000-08-08 | 2003-10-15 | Sanofi Synthelabo | Derivados de benzimidazola, su preparacion y su aplicacion terapeutica. |
EP1184442A1 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-06 | Clariant International Ltd. | Liquid crystal mixture |
WO2002026944A2 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-04 | Xenon Genetics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS EMPLOYING A NOVEL STEAROYL-CoA DESATURASE-hSCD5 |
FR2815032B1 (fr) | 2000-10-10 | 2003-08-08 | Pf Medicament | Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations |
ATE334979T1 (de) | 2000-10-13 | 2006-08-15 | Neurosearch As | Behandlung affektiver störungen durch kombinierte wirkung eines nikotinischen rezeptoragonisten und einer monoaminergischen substanz |
ATE321024T1 (de) | 2000-10-17 | 2006-04-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Verfahren zur herstellung von oxazolidinonverbindungen |
DE10060412A1 (de) | 2000-12-05 | 2002-06-06 | Bayer Ag | DELTA1-Pyrroline |
US7129242B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto |
WO2002055496A1 (en) | 2001-01-15 | 2002-07-18 | Glaxo Group Limited | Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression |
EP1353915A2 (en) | 2001-01-16 | 2003-10-22 | AstraZeneca AB | Therapeutic chroman compounds |
AU2002217742B2 (en) | 2001-01-16 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic heterocyclic compounds |
BR0206513A (pt) | 2001-01-16 | 2004-01-06 | Astrazeneca Ab | Composição, métodos de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de depressão, ansiedade generalizada, distúrbios da alimentação, demência, distúrbio do p nico, distúrbios do sono, distúrbios gastrointestinais, distúrbios motores, distúrbios endócrinos, vasoespasmo e disfunção sexual, uso de qualquer um dos compostos, composição farmacêutica, e, processo para preparar compostos |
ATE412638T1 (de) | 2001-02-16 | 2008-11-15 | Aventis Pharma Inc | Heterocyclische substituierte carbonyl derivate und ihre verwendung als dopamin d3 rezeptor liganden |
JP4142444B2 (ja) | 2001-03-07 | 2008-09-03 | 第一三共株式会社 | 2−アゼチジノン誘導体の製造方法 |
US20020169166A1 (en) | 2001-03-09 | 2002-11-14 | Cowart Marlon D. | Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction |
EP1373204B1 (en) | 2001-03-09 | 2016-10-26 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds |
MXPA03008180A (es) | 2001-03-15 | 2003-12-12 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de metaloproteinasa. |
SE0100902D0 (sv) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
FR2823209B1 (fr) | 2001-04-04 | 2003-12-12 | Fournier Lab Sa | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique |
ATE365154T1 (de) | 2001-04-16 | 2007-07-15 | Schering Corp | 3,4-disubstituierte cyclobuten-1,2-dione als cxc- chemokinrezeptorliganden |
US20040106794A1 (en) | 2001-04-16 | 2004-06-03 | Schering Corporation | 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands |
US6911447B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-06-28 | The Procter & Gamble Company | Melanocortin receptor ligands |
IL158693A0 (en) | 2001-05-09 | 2004-05-12 | Sumitomo Chem Takeda Agro Co | Azole compounds, process for preparation of the same and use thereof |
KR20040010713A (ko) | 2001-06-15 | 2004-01-31 | 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 | 페닐피리딘 카보닐 피페라진 유도체 |
WO2003003008A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | 7Tm Pharma A/S | Chemical libraries useful for drug discovery processes |
US7115607B2 (en) | 2001-07-25 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Substituted piperazinyl amides and methods of use |
JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
US20030176437A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-09-18 | D.M. Watterson | Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death |
AU2002323475B2 (en) | 2001-09-13 | 2006-09-28 | Synta Pharmaceuticals Corp | 2-aroylimidazole compounds for treating cancer |
FR2829926B1 (fr) | 2001-09-26 | 2004-10-01 | Oreal | Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant un colorant diazoique dicationique particulier |
US6916812B2 (en) | 2001-10-09 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha-aminoamide derivatives as melanocortin agonists |
US6824707B2 (en) | 2001-10-23 | 2004-11-30 | Clariant International Ltd. | Active matrix liquid crystal device and smectic liquid crystal mixture |
WO2003035602A1 (fr) | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Sankyo Company, Limited | Modulateurs lipidiques |
JPWO2003037862A1 (ja) | 2001-10-30 | 2005-02-17 | 日本新薬株式会社 | アミド誘導体及び医薬 |
SE0103648D0 (sv) | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic quinolone compounds |
SE0103649D0 (sv) | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic quinoline compounds |
GB0127008D0 (en) | 2001-11-09 | 2002-01-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6620811B2 (en) | 2001-11-19 | 2003-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles |
JP2005510564A (ja) | 2001-11-28 | 2005-04-21 | 藤沢薬品工業株式会社 | アポリポタンパク質b阻害剤としての複素環式アミド化合物 |
CA2469228A1 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Japan Tobacco Inc. | Azole compound and medicinal use thereof |
FR2833261B1 (fr) | 2001-12-06 | 2004-07-02 | Yang Ji Chemical Company Ltd | Nouveaux composes inhibiteurs specifiques de la phospholipase a2 secretee non pancreatique humaine du groupe ii |
WO2003050088A1 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Eli Lilly And Company | Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity |
US6806279B2 (en) | 2001-12-17 | 2004-10-19 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Small-molecule inhibitors of interleukin-2 |
US20050119251A1 (en) | 2001-12-21 | 2005-06-02 | Jian-Min Fu | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
US20030166932A1 (en) | 2002-01-04 | 2003-09-04 | Beard Richard L. | Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
IL162859A0 (en) | 2002-02-05 | 2005-11-20 | Novo Nordisk As | Novel aryl-and heteroarylpiperazines |
CN101450934B (zh) | 2002-03-13 | 2012-10-10 | 詹森药业有限公司 | 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物 |
ES2306858T3 (es) | 2002-03-13 | 2008-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas. |
OA12790A (en) | 2002-03-13 | 2006-07-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | New inhibitors of histone deacetylase. |
MXPA04007776A (es) | 2002-03-13 | 2004-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de sulfonilamino como nuevos inhibidores de histona deacetilasa. |
AR038966A1 (es) | 2002-03-18 | 2005-02-02 | Solvay Pharm Bv | Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1 |
AU2003220184A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Schering Aktiengesellschaft | Substituted piperazine antithrombotic pai-1 inhibitors |
DE10217006A1 (de) | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
US7119203B2 (en) | 2002-04-25 | 2006-10-10 | Pharmacia Corporation | Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
GB0209715D0 (en) | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US6982259B2 (en) | 2002-04-30 | 2006-01-03 | Schering Aktiengesellschaft | N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors |
HUP0202001A2 (hu) | 2002-06-14 | 2005-08-29 | Sanofi-Aventis | DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok |
US20040082627A1 (en) | 2002-06-21 | 2004-04-29 | Darrow James W. | Certain aromatic monocycles as kinase modulators |
AU2003249369A1 (en) | 2002-06-21 | 2004-01-06 | Cellular Genomics, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
WO2004009587A1 (en) | 2002-07-22 | 2004-01-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents |
CA2493584A1 (en) | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibition of stearoyl-coa desaturase 1 (scd1) increases insulin sensitivity and treats diabetes |
TW200413377A (en) | 2002-09-04 | 2004-08-01 | Schering Corp | Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
CN1694703A (zh) | 2002-09-06 | 2005-11-09 | 詹森药业有限公司 | 吲哚基衍生物在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途 |
AU2003256003A1 (en) | 2002-09-18 | 2004-04-08 | Pfizer Products Inc. | Novel oxazole and thiazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors |
OA12925A (en) | 2002-09-18 | 2006-10-13 | Pfizer Prod Inc | Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors. |
CA2501539A1 (en) | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Amgen Inc. | Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands |
DE10250708A1 (de) | 2002-10-31 | 2004-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US20040097492A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-20 | Pratt John K | Anti-infective agents |
FR2847253B1 (fr) | 2002-11-19 | 2007-05-18 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
DE10254875A1 (de) | 2002-11-25 | 2004-06-03 | Bayer Healthcare Ag | Phenylsulfoxid und -sulfon-Derivate |
JP2004203871A (ja) | 2002-12-13 | 2004-07-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
DE10259382A1 (de) | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
AU2003299791A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity |
DK1599468T3 (da) | 2003-01-14 | 2008-02-04 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi |
JP2006516561A (ja) | 2003-01-17 | 2006-07-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 細胞増殖の阻害剤としての2−アミノピリジン置換ヘテロ環類 |
US20050130989A1 (en) | 2003-01-28 | 2005-06-16 | Aventis Pharma S. A. | N-arylheteroaromatic products compositions containing them and use thereof |
EP2308848A1 (en) | 2003-02-03 | 2011-04-13 | Janssen Pharmaceutica NV | Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor |
GB0302671D0 (en) | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
CA2513527C (en) | 2003-02-07 | 2012-08-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection |
WO2004074266A1 (en) | 2003-02-07 | 2004-09-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting 1,2,4-triazines |
US7223788B2 (en) | 2003-02-14 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
WO2004074253A1 (en) | 2003-02-22 | 2004-09-02 | Merck Patent Gmbh | Cyanopyridone derivatives as liquid crystals |
CN1751038A (zh) | 2003-02-24 | 2006-03-22 | 艾尼纳制药公司 | 作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗 |
US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
AR043434A1 (es) | 2003-03-03 | 2005-07-27 | Merck & Co Inc | Derivados de piperizacina acilados como agonistas del receptor de melanocortina-4. composiciones farmaceuticas y usos |
WO2004089416A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent |
WO2004096810A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Pfizer Limited | 5,7-diaminopyrazolo`4,3-d!pyrimidines useful in the treatment of hypertension |
AU2004247013B2 (en) | 2003-05-14 | 2010-07-08 | Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
DE10322408A1 (de) | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Degussa Ag | Stickstoffhaltige monodentate Phosphine und deren Verwendung in der Katalyse |
GB0312832D0 (en) | 2003-06-04 | 2003-07-09 | Pfizer Ltd | 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases |
AR044586A1 (es) | 2003-06-04 | 2005-09-21 | Aventis Pharma Sa | Productos aril - heteroaromaticos, composiciones que los contienen y su utilizacion |
WO2004114118A1 (ja) | 2003-06-23 | 2004-12-29 | Sharp Kabushiki Kaisha | 情報処理装置、集線装置、集線装置を備えたネットワーク情報処理システム、情報処理プログラムおよび記録媒体 |
WO2005003087A2 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. | Oxazole derivatives as antibacterial agents |
US7560458B2 (en) | 2003-07-16 | 2009-07-14 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors |
CA2531232A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors |
CA2533397A1 (en) | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Neurogen Corporation | Substituted pyridin-2-ylamine analogues |
FR2857966A1 (fr) | 2003-07-24 | 2005-01-28 | Aventis Pharma Sa | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
ATE556056T1 (de) | 2003-07-29 | 2012-05-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Pyridylderivate und deren verwendung als therapeutische mittel |
TW200523262A (en) | 2003-07-29 | 2005-07-16 | Smithkline Beecham Corp | Inhibitors of AKT activity |
ATE461178T1 (de) | 2003-07-29 | 2010-04-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Pyridazinyl-piperazine und deren verwendung als histamin-h3-rezeptorliganden |
US7754711B2 (en) | 2003-07-30 | 2010-07-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
SG145701A1 (en) | 2003-07-30 | 2008-09-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents |
KR20060036106A (ko) | 2003-07-30 | 2006-04-27 | 제논 파마슈티칼스 인크. | 피리딜 유도체 및 그의 치료제로서의 용도 |
EP2316826A1 (en) * | 2003-07-30 | 2011-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutics agents |
NZ545265A (en) | 2003-07-30 | 2009-11-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Pyridazine derivatives and their use for treating diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase (SCD) enzymes |
ES2297458T3 (es) | 2003-08-11 | 2008-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperazina con grupo fenilo or-sustituido y su empleo como inhibidores de glyti. |
JP4866610B2 (ja) | 2003-08-18 | 2012-02-01 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類 |
ES2440467T3 (es) | 2003-08-25 | 2014-01-29 | Dogwood Pharmaceuticals, Inc. | 8-heteroaril xantinas substituidas |
EP1659123A1 (en) | 2003-08-29 | 2006-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Bicyclic pyrazole derivative |
RU2355683C2 (ru) | 2003-09-09 | 2009-05-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 1-бензоилпиперазина в качестве ингибиторов поглощения глицина для лечения психозов |
DE602004009323T2 (de) | 2003-09-09 | 2008-07-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1-(2-amino-benzoyl)-piperazin-derivate als glycin-aufnahmehemmer zur behandlung von psychosen |
US20050065178A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-24 | Anwer Basha | Substituted diazabicycloakane derivatives |
US7399765B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-07-15 | Abbott Laboratories | Substituted diazabicycloalkane derivatives |
CN100475815C (zh) | 2003-09-25 | 2009-04-08 | 詹森药业有限公司 | 抑制hiv复制的嘌呤衍生物 |
DK2392564T3 (da) | 2003-09-26 | 2014-01-13 | Exelixis Inc | c-Met-modulatorer og anvendelsesfremgangsmåder |
AR047759A1 (es) | 2003-09-26 | 2006-02-22 | Vertex Pharma | Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos |
US7199149B2 (en) | 2003-10-01 | 2007-04-03 | Bristol Myers Squibb Company | Monocyclic and bicyclic lactams as factor Xa inhibitors |
WO2005034952A2 (en) | 2003-10-07 | 2005-04-21 | The Feinstein Institute For Medical Research | Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation |
FR2860793A1 (fr) | 2003-10-14 | 2005-04-15 | Entomed | Composes derives de norcantharidine, leurs procedes de preparation, les compositions les contenant et leurs utilisations |
US20050124625A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-06-09 | Salvati Mark E. | Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function |
US20050192286A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-09-01 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto |
BRPI0415851A (pt) | 2003-10-24 | 2007-01-02 | Solvay Pharm Gmbh | utilizações médicas de compostos que apresentam atividade antagonìstica de cb1 e tratamento de combinação envolvendo os referidos compostos |
US20050124660A1 (en) | 2003-10-27 | 2005-06-09 | Jochen Antel | Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds |
US7683059B2 (en) | 2003-10-28 | 2010-03-23 | Amgen Inc. | Triazole compounds and uses related thereto |
GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
GB0327319D0 (en) | 2003-11-24 | 2003-12-24 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
GB0327323D0 (en) | 2003-11-24 | 2003-12-31 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
US7576089B2 (en) | 2003-12-18 | 2009-08-18 | Incyte Corporation | 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors |
AU2004309164B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-11-15 | Pfizer Inc. | Triazole derivatives as vasopressin antagonists |
US7345043B2 (en) | 2004-04-01 | 2008-03-18 | Miikana Therapeutics | Inhibitors of histone deacetylase |
AR048523A1 (es) | 2004-04-07 | 2006-05-03 | Kalypsys Inc | Compuestos con estructura de aril sulfonamida y sulfonilo como moduladores de ppar y metodos para tratar trastornos metabolicos |
BRPI0418939A (pt) | 2004-07-06 | 2008-04-08 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados de nicotinamida e sua utilização como agentes terapêuticos |
CN101084207A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
EP2316458A1 (en) | 2004-09-20 | 2011-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
MX2007003321A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos. |
BRPI0515477A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos bicìclicos e o uso dos mesmos como inibidores de estaroil-coa-desaturase (scd) |
US7592343B2 (en) | 2004-09-20 | 2009-09-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
EP2289510A1 (en) | 2004-09-20 | 2011-03-02 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
WO2006034440A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
US20080167321A1 (en) | 2004-09-20 | 2008-07-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase |
DE602005022113D1 (de) | 2005-01-07 | 2010-08-12 | Hoffmann La Roche | Phenyl)methanon-derivate als glycin-transporter 1 (glyt-1) hemmer zur behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen erkrankungen |
WO2006106423A2 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-12 | Pfizer Inc. | Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase |
CN101208089A (zh) | 2005-06-03 | 2008-06-25 | 泽农医药公司 | 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂 |
AU2006255465A1 (en) | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Merck Frosst Canada Ltd | Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
US7662819B2 (en) * | 2007-04-09 | 2010-02-16 | Gilead Palo Alto, Inc. | Pteridinone derivatives for use as stearoyl CoA desaturase inhibitors |
UA100192C2 (en) | 2008-11-11 | 2012-11-26 | УАЙТ ЭлЭлСи | 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
-
2005
- 2005-09-20 CN CNA2005800397886A patent/CN101084212A/zh active Pending
- 2005-09-20 TW TW094132517A patent/TW200626572A/zh unknown
- 2005-09-20 WO PCT/US2005/033808 patent/WO2006034338A1/en active Application Filing
- 2005-09-20 CA CA002580844A patent/CA2580844A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-20 AU AU2005286728A patent/AU2005286728A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-20 MX MX2007003327A patent/MX2007003327A/es unknown
- 2005-09-20 EP EP05815320A patent/EP1799668A1/en not_active Ceased
- 2005-09-20 JP JP2007532641A patent/JP5094398B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-20 BR BRPI0515478-2A patent/BRPI0515478A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-20 AR ARP050103905A patent/AR051091A1/es unknown
- 2005-09-20 US US11/575,639 patent/US7951805B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-06-26 JP JP2012143296A patent/JP2012180377A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20070299081A1 (en) | 2007-12-27 |
JP5094398B2 (ja) | 2012-12-12 |
MX2007003327A (es) | 2007-06-05 |
EP1799668A1 (en) | 2007-06-27 |
JP2008513505A (ja) | 2008-05-01 |
AU2005286728A1 (en) | 2006-03-30 |
US7951805B2 (en) | 2011-05-31 |
AR051091A1 (es) | 2006-12-20 |
CA2580844A1 (en) | 2006-03-30 |
WO2006034338A1 (en) | 2006-03-30 |
TW200626572A (en) | 2006-08-01 |
BRPI0515478A (pt) | 2008-07-22 |
CN101084212A (zh) | 2007-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5094398B2 (ja) | 複素環式誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用 | |
JP4958787B2 (ja) | ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼを阻害するためのピリジン誘導体 | |
JP2008513505A5 (ja) | ||
JP4958785B2 (ja) | 複素環誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用 | |
JP5043668B2 (ja) | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 | |
JP5149009B2 (ja) | ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体 | |
JP5080256B2 (ja) | 二環式複素環誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)のインヒビターとしてのそれらの使用 | |
JP4884219B2 (ja) | ピリジル誘導体および治療剤としてのその用途 | |
JP4958786B2 (ja) | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 | |
JP4958784B2 (ja) | ステアロイル−CoAデサチュラーゼ酵素によって媒介される疾患の処置のための複素環誘導体 | |
JP2013053161A (ja) | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 | |
JP2007500719A (ja) | ピリジル誘導体および治療剤としてのその用途 | |
MX2007003323A (en) | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120626 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131025 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140123 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140128 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140623 |