WO2011096377A1 - ピロール化合物 - Google Patents

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WO2011096377A1
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methyl
pyrrol
compound
cyclopentyl
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毅 中村
由美子 水野
幸子 関口
孝弘 山口
隆一 下里
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第一三共株式会社
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    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a pyrrole compound having an excellent immunosuppressive action or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient or a use thereof for producing a pharmaceutical composition.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 Non-Patent Documents 1 and 2
  • development of a method for suppressing an immune response is extremely important for preventing rejection in organs and cell transplants and for treating and preventing various autoimmune diseases.
  • the inventors of the present invention have an excellent immunosuppressive action with low toxicity, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, polymyositis, Dermatomyositis, scleroderma, Behcet's disease, Chron's disease, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, multiple sclerosis, autoimmunity Bullous disease, psoriasis vulgaris, vascular inflammation group, Wegener granulomas, uveitis, idiopathic interstitial pneumonia, Goodpasture syndrome, sarcoidosis, allergic granulomatous vasculitis, bronchial asthma, myocarditis, cardiomyopathy, aorta Inflammation syndrome, post-myocardial infarction syndrome, primary pulmonary
  • an object of the present invention is to provide a compound having a low toxicity and an excellent immunosuppressive action or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, or use thereof for producing the above pharmaceutical composition.
  • R 1 and R 2 each independently selected from a hydrogen atom or substituent group a
  • R 3 selected from a hydrogen atom, phenyl group, C1-C6 alkylsulfonyl group, phenylsulfonyl group or substituent group a
  • R 4 C3-C6 cycloalkyl substituted with 1 to 3 groups selected from a hydrogen atom, a C3-C6 cycloalkyl group, a C6-C10 aryl group, a heterocyclic group, and substituent groups a and b Group, a C6-C10 aryl group substituted by 1-3 with a group selected from substituent groups a and b, or 1-3 substituted with a group selected from substituent groups a and b
  • Heterocyclic group Y a group having —CH 2 CH 2 —, —CHCH—, —CC—, —EG— (E is a carbonyl
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Y, Z and m are as defined in claim 1.
  • [3] The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to [1] or [2], wherein R 1 and R 2 are hydrogen atoms.
  • [4] The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of [1]-[3], wherein R 3 is a methyl group or an ethyl group.
  • [5] The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [4], wherein m is 1.
  • R 4 is a C3-C6 cycloalkyl group, a phenyl group, a C3-C6 cycloalkyl group substituted with 1-3 substituents (the substituents are a halogen group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 A group selected from the group consisting of an alkyl group, a C1-C6 alkoxy group and a phenoxy group substituted with a C1-C6 alkyl group) or a phenyl group substituted with 1-3 substituents (the substituent is a halogen atom) A group selected from the group consisting of a group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group and a C1-C6 alkylene group), [1]-[ 7] or a
  • [12] [11] The pharmaceutical composition according to [11] for suppressing rejection in skin transplantation or organ transplantation.
  • Composition [15] A method for suppressing rejection in skin transplantation or organ transplantation, which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical composition described in [11] to a mammal.
  • a method for preventing or treating an autoimmune disease comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition described in [11] to a mammal.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent immunosuppressive action with low toxicity, and is used as a prophylactic or therapeutic agent for autoimmune diseases or other immune-related diseases against warm-blooded animals (particularly humans). Useful.
  • C6-C10 aryl group is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl, indenyl or naphthyl, and is preferably a phenyl group.
  • C1-C10 alkylene group means methylene, methylmethylene, dimethylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, 1 -Methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 3-methyltetramethylene, 4-methyltetramethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, hexamethylene, A linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms such as 1-methylpentamethylene, preferably a C 1 -C 6 alkylene group, more preferably a dimethylene group or a trimethylene group; Or a tetramethylene group, most preferably a dimethylene group or a trimethylene group.
  • C1-C10 alkylene group containing an oxygen atom in the carbon chain refers to a group in which an oxygen atom is present at any position in the “C1-C10 alkylene group”, for example, —CH 2 O— , -CH 2 CH 2 O -, - CH 2 CH 2 CH 2 O -, - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 O -, - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 O -, - CH 2 OCH 2 —, —CH 2 CH 2 OCH 2 —, —CH 2 CH 2 CH 2 OCH 2 —, —CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OCH 2 —, —CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OCH 2 —, —CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 —, —CH 2 CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 — and the like.
  • C3-C6 cycloalkyl group is a saturated carbocyclic group having 3 to 6 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and is condensed with other cyclic groups such as a benzene ring. It is preferably a C 4 -C 6 cycloalkyl group, more preferably a cyclopentyl group.
  • “Heterocyclic group” refers to a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1-3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms.
  • aromatic heterocyclic group may be condensed with another cyclic group, for example, benzothienyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxathiinyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, There are groups like prynyl, quinolidinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, carbazolyl, carbolinyl, acridinyl, isoindolinyl.
  • Such an “aromatic heterocyclic group” is preferably a furyl, thienyl, pyrrolyl or benzothienyl group, more preferably a furyl, thienyl or benzothienyl group, most preferably a thienyl or benzothienyl group.
  • the “halogen group” is a fluorine group, a chlorine group, a bromine group or an iodine group, preferably a fluorine group or a chlorine group.
  • C1-C6 alkyl group means, for example, 1-6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl group.
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group preferably a C 1 -C 4 alkyl group, and more preferably a methyl or ethyl group.
  • the “halogeno C1-C6 alkyl group” refers to a group in which a halogen group is substituted for the “C1-C6 alkyl group”.
  • C1-C6 alkoxy group refers to a group in which the “C1-C6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom.
  • a straight chain having 1-6 carbon atoms such as a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy group.
  • a branched-chain alkoxy group preferably a C1-C4 alkoxy group, and more preferably a methoxy group.
  • C1-C6 alkylthio group refers to a group in which the “C1-C6 alkyl group” is bonded to a sulfur atom.
  • a straight chain having 1-6 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio groups.
  • a branched alkylthio group preferably a C1-C4 alkylthio group, and more preferably a methylthio group.
  • C1-C6 alkoxycarbonyl group refers to a group in which the “C1-C6 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group, and includes, for example, 1-6 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl.
  • Straight or branched alkoxycarbonyl groups preferably a C1-C4 alkoxycarbonyl group, and more preferably a methoxycarbonyl group.
  • the “lower aliphatic acyl group” refers to a group in which a hydrogen atom or a saturated or unsaturated chain hydrocarbon group is bonded to a carbonyl group, and includes, for example, 1-carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, and groups. Seven linear or branched lower aliphatic acyl groups, preferably a C1-C4 lower aliphatic acyl group, and more preferably an acetyl group.
  • the “mono C1-C6 alkylamino group” has the same meaning as that in which the above “C1-C6 alkyl group” is bonded to one amino group.
  • a mono C1 alkyl group such as methylamino, ethylamino, propylamino group, etc.
  • a —C6 alkylamino group preferably a mono C1-C4 alkylamino group, and more preferably a methylamino group;
  • Di-C1-C6 alkylamino group refers to a group in which the above-mentioned “C1-C6 alkyl group” is bonded to two amino groups, such as a di-C1-C6 alkylamino group such as dimethylamino and diethylamino groups.
  • it is a dimethylamino group.
  • “Lower aliphatic acylamino group” refers to a group in which the above “lower aliphatic acyl group” is bonded to an amino group. For example, a linear or branched chain having 1 to 7 carbon atoms such as formylamino and acetylamino. A lower aliphatic acylamino group, preferably an acetylamino group.
  • “C1-C6 alkylsulfonyl group” refers to a group in which the “C1-C6 alkyl group” is bonded to a sulfonyl group.
  • a straight-chain or branched chain having 1-6 carbon atoms such as methanesulfonyl and ethanesulfonyl groups.
  • a branched alkylsulfonyl group preferably a methanesulfonyl group.
  • the “amino-protecting group” is an amino-protecting group generally used in the field of synthetic organic chemistry, and is preferably an acetyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • the “carboxy-protecting group” is a carboxy-protecting group generally used in the field of synthetic organic chemistry, and is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • Protecting groups for hydroxy groups include “general protecting groups in reactions” that can be cleaved by chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, photolysis, and “hydrolysis in vivo”
  • a protecting group that can be cleaved by various biological methods preferably an acetyl group or a tert-butyldimethylsilyl group.
  • the compound having the general formula (I) is preferably a compound having the general formula (Ia), and more preferably a compound having a combination of the following substituents.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms;
  • R 3 is a methyl group or an ethyl group, m is 1, Y is a dimethylene group, an ethynylene group or —CO—CH 2 —;
  • Z is a dimethylene group, trimethylene group, tetramethylene group or pentamethylene group;
  • R 4 is a C3-C6 cycloalkyl group substituted with 1-3 substituents selected from a C3-C6 cycloalkyl group, a phenyl group, and substituent groups a and b (the substituent is a halogen atom, A group selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group and a C1-C6 alkoxy group) or a phenyl group (the substituent is a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1
  • More preferable examples of the compound having the general formula (I) include the compounds described in Examples. 1 to 3 groups selected from the group such as “substituted 1-3 by a group selected from substituent groups a and b” and “substituted 1-3 by a group selected from substituent group a” -3 substituted means that 1-3 are substituted with the same or different substituents selected from each group. “Treatment” means curing or ameliorating a disease or condition or suppressing a symptom.
  • the “pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that can be used as a medicine.
  • the pharmacologically acceptable “basic salt” of the compound of the present invention is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt.
  • Organic base salts such as N-methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt; Amino acid salts such as lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamate salts, aspartates, and alkali metal salts are preferred.
  • the pharmacologically acceptable “acid salt” of the compound of the present invention is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Inorganic acid salts such as nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p- Organics such as aryl sulfonates such as toluene sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate, etc.
  • a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide
  • Inorganic acid salts such as nitrates, perchlorates, sul
  • Acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt, aspartate, and most preferably a hydrohalide salt.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the air or by recrystallization.
  • the present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the light compounds of the present invention, salts thereof or solvates thereof may be isomers such as cis isomers and trans isomers, tautomers or optical isomers such as d isomers and l isomers, depending on the type and combination of substituents.
  • the compounds of the present invention include all isomers, stereoisomers and any ratios of these isomers and stereoisomer mixtures, unless otherwise specified. Is. A mixture of these isomers can be separated by a known resolution means.
  • the compound of the present invention includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound of the present invention are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.) It is.
  • the present invention also includes pharmacologically acceptable prodrugs of the compounds of the present invention.
  • a pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a carboxy group, or the like of the compound of the present invention by hydrolysis or under physiological conditions.
  • Drug-forming groups are described in Prog. Med., Volume 5, pp. 2157-2161, 1985, “Development of Drugs” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design pages 163-198 It is the basis of.
  • the prodrug more specifically, when an amino group is present in the compound of the present invention, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated).
  • hydroxyl group is present in the compound of the present invention, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, The hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylated.
  • a carboxy group is present in the compound of the present invention, a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethyl Aminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, amidation, or methylamidated compounds).
  • the compound of the present invention can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary or converting it to a desired group.
  • the prodrug of the compound of the present invention is produced by introducing a specific group at the raw material or intermediate stage, or reacting with the obtained compound of the present invention, in the same manner as the above protecting group. it can.
  • the reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration, hydrogenation and the like.
  • the production method of the compound of the present invention is described in detail below. The production method of the compound of the present invention can be explained by dividing into the following parts.
  • the compound of the present invention comprises (1) the construction of a 5-membered ring site, (2) the introduction of a pyrrole ring, (4) the introduction of an amino group into the main skeleton, and (3) the side chain structure. And (5) deprotection in order.
  • the production method shown below is a method for producing the optically active compound of the present invention using an asymmetric auxiliary group. Of course, when the asymmetric auxiliary group is not used, the racemic compound of the present invention is naturally used.
  • Method A is (1) the construction of a 5-membered ring moiety and the production of an optically active cyclopentane skeleton. (Method A)
  • Step A1 is a step of alkylating compound (a-1) to obtain compound (a-2).
  • This step is carried out by reacting compound (a-1) with an alkylating agent in the presence of a suitable base in a solvent.
  • alkylating agent examples include (2Z) -1,4-dichlorobut-2-ene, (2Z) -1,4-dibromobut-2-ene, and (2Z) -1,4-diiodobut-2-ene.
  • Examples of the base include tertiary amines such as triethylamine, N, N′-diisopropylethylamine and tributylamine; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; lithium hydride, sodium hydride Examples of the alkali metal hydride salts include alkali metal hydride salts, and lithium hydride is particularly preferable.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • dimethylamides such as N, N′-dimethylformamide and N, N′-dimethylacetamide; tetrahydrofuran, 1,2-
  • ethers such as dimethoxyethane and dioxane can be mentioned, dimethylamides are preferable, and N, N′-dimethylformamide is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 23 ° C. to 60 ° C., and preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, but is usually 1 hour to 48 hours, preferably 12 hours to 24 hours.
  • the target compound in this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, and then the reaction solution is extracted with an organic solvent immiscible with water such as toluene, washed with water, etc.
  • the target compound is obtained by concentrating the organic layer containing the compound under reduced pressure and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method commonly used for separation and purification of ordinary organic compounds (for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel-based Florisil, etc.
  • Adsorption column chromatography using a carrier such as Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm and Haas), Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical) Column chromatography, ion exchange chromatography, or normal phase / reverse phase column chromatography using silica gel or alkylated silica gel, preferably silica gel column chromatography).
  • Step A2 is a step for producing the compound (a-3) by reducing the carboxy group of the compound (a-2). This step is performed by allowing a suitable reducing agent to act on compound (a-2) in a solvent.
  • Preferred examples of the reducing agent include borohydride reagents such as lithium borohydride, sodium borohydride and potassium borohydride; and aluminum hydride reagents such as lithium aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride.
  • borohydride reagents such as lithium borohydride, sodium borohydride and potassium borohydride
  • aluminum hydride reagents such as lithium aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride.
  • aluminum hydride reagents particularly preferably lithium aluminum hydride.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane and the like; aromatics such as benzene, toluene and xylene Group hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane can be mentioned, and ethers are preferred, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually -23 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material, reagent, and solvent used, but is usually 15 minutes to 5 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • Step A3 is a process for producing the compound (a-4) by protecting the hydroxyl group of the compound (a-3) with an appropriate hydroxyl-protecting group.
  • the protecting group used in this step is not particularly limited as long as it is inert in the subsequent step.
  • a silyl protecting group such as triethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, triisopropylsilyl group; benzyl Benzyl protecting groups such as 4-methoxybenzyl group and 2,4-dimethoxybenzyl group are preferable, and silyl protecting groups are preferable, and t-butyldimethylsilyl group is particularly preferable.
  • This step is performed by allowing a silylating agent to act on compound (a-3) in the presence of a suitable base in a solvent.
  • silylating agents include silyl chlorides such as triethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride and triisopropylsilyl chloride; triethylsilyl trifluoromethanesulfonate, t-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, tritrifluoromethanesulfonate
  • silyl chlorides such as triethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride and triisopropylsilyl chloride
  • triethylsilyl trifluoromethanesulfonate t-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate
  • tritrifluoromethanesulfonate examples thereof include trifluoromethanesulfonic acid silyl esters such as isopropylsilyl, preferably silyl chlorides, and particularly preferably
  • Examples of the base used include tertiary amines such as triethylamine, N, N′-diisopropylethylamine and tributylamine; imidazoles such as imidazole and 2-methylimidazole; and pyridines such as pyridine, lutidine and collidine.
  • tertiary amines such as triethylamine, N, N′-diisopropylethylamine and tributylamine
  • imidazoles such as imidazole and 2-methylimidazole
  • pyridines such as pyridine, lutidine and collidine.
  • imidazoles are preferable, and imidazole is particularly preferable.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • Dimethylamides such as N, N′-dimethylformamide and N, N′-dimethylacetamide are preferable, but dimethylamides are preferable, and N, N′-dimethylformamide is particularly preferable. is there.
  • the reaction temperature is usually -23 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 6 hours to 24 hours.
  • SepA4 is a step of introducing a hydroxyl group into the double bond site of compound (a-4). This step is performed by allowing a suitable borohydride reagent to act on compound (a-4) in a solvent and then allowing a suitable oxidizing agent to act.
  • borohydride reagent examples include boranes such as borane-tetrahydrofuran complex, borane-dimethylsulfide complex, borane-pyridine complex; 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN), and ditexylborane.
  • dialkylboranes can be mentioned, boranes are preferred, and borane-tetrahydrofuran complexes are particularly preferred.
  • oxidizing agent examples include peroxides such as hydrogen peroxide and t-butyl peroxide; peracids such as peracetic acid, pertrifluoroacetic acid and m-chloroperbenzoic acid; trimethylamine-N-oxide, Although amine oxides such as N-methylmorpholine-N-oxide can be mentioned, peroxides are preferred, and hydrogen peroxide is particularly preferred.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; halogens such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane.
  • Hydrocarbons can be mentioned, and ethers are preferred, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material, reagent, and solvent used, but is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • Step A5 is a step of obtaining compound (a-6) by oxidizing the hydroxyl group of compound (a-5). This step is carried out by allowing a suitable oxidizing agent to act on compound (a-5) in a solvent.
  • oxidizing agent used examples include chromic acids such as pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate and pyridinium fluorochromate; an oxidation method using dimethyl sulfoxide and oxalyl chloride, an oxidation method using dimethyl sulfoxide and trifluoroacetic anhydride, dimethyl
  • An oxidation method using dimethyl sulfoxide such as an oxidation method using sulfoxide and dicyclohexylcarbodiimide
  • an oxidation method using 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-N-oxyl commonly called TEMPO
  • An oxidation method using TEMPO such as an oxidation method using TEMPO and iodobenzene diacetate, can be mentioned, and an oxidation method using TEMPO is preferred, and TEMPO and hypochlorous acid are particularly preferred.
  • Sodium hydroxide solution Is an oxidation method using TEMPO and iodo
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane may be mentioned, but halogenated hydrocarbons are preferred, and methylene chloride is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material, reagent, and solvent used, but is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • Bases include tertiary amines such as triethylamine, N, N′-diisopropylethylamine and tributylamine; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; lithium bis (trimethylsilyl) amide; Alkali metal amides such as sodium bis (trimethylsilyl) amide and potassium bis (trimethylsilyl) amide can be exemplified, but tertiary amines are preferred, and triethylamine is particularly preferred.
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride
  • lithium bis (trimethylsilyl) amide lithium bis (trimethylsilyl) amide
  • Alkali metal amides such as sodium bis (trimethylsilyl) amide and potassium bis (trimethylsilyl) amide can be exemplified, but tertiary amines are preferred, and triethylamine is
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • halogenated compounds such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane.
  • Hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane can be mentioned, and ethers are preferred, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents, and the solvent used, but is usually 1 hour to 48 hours, preferably 3 hours to 6 hours.
  • Step A7 is a step in which compound (a-7) is obtained by asymmetric reduction of compound (a-7). This step is performed by reacting compound (a-7) with a copper catalyst prepared from a phosphine ligand as a chiral source and a copper salt in a solvent in the presence of a suitable co-reducing agent.
  • BINAP 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthalene
  • BINAPs 2,2′-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1 BINAPs such as' -binaphthyl (commonly called Tol-BINAP); 5,5'-bis [di (3,5-dit-butyl-4-methoxyphenyl) phosphino] -4,4'-bi-1, 3-benzodioxole (commonly called DTBM-SEGPHOS), 5,5′-bis [(di (3,5-xylyl) phosphino] -4,4′-bi-1,3-benzodioxole (commonly called DM SEGPHOS such as -SEGPHOS) can be mentioned, but SEGPHOS is preferred, and 5,5′-bis [di (3,
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 60 ° C., preferably ⁇ 23 ° C. to 10 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, but is usually 1 hour to 48 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
  • Examples of the base include alkali metal bis (trimethylsilyl) amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium bis (trimethylsilyl) amide; lithium diethylamide, lithium diisopropylamide, lithium tetramethylpiperidinide Lithium dialkylamides are preferable, and alkali metal bis (trimethylsilyl) amides are preferable, and sodium bis (trimethylsilyl) amide is particularly preferable.
  • alkali metal bis (trimethylsilyl) amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium bis (trimethylsilyl) amide
  • lithium diethylamide, lithium diisopropylamide, lithium tetramethylpiperidinide Lithium dialkylamides are preferable, and alkali metal bis (trimethylsilyl) amides are preferable, and sodium bis (tri
  • trifluoromethanesulfonylating agent examples include N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide, 2- [N, N′-bis (trifluoromethanesulfonyl) amino] -5-chloropyridine, 2- [N, N'-bis (trifluoromethanesulfonyl) amino] pyridine may be mentioned, and trifluoromethanesulfonic anhydride may be mentioned, and trifluoromethanesulfonimide is preferred, particularly preferred. N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene Among them, ethers are preferable, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 120 ° C. to 30 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 0 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents, and the solvent used, but is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
  • Method B is a method of (2) introducing a pyrrole ring into a compound having a cyclopentane skeleton obtained by (1) the construction of a 5-membered ring site in Method A.
  • Step B1 is a step of converting the compound (b-1) into the compound (b-2). This step is carried out by reacting compound (b-1) with a pyrrole-2-boronic acid derivative protected on nitrogen in the presence of an appropriate base and an organometallic catalyst in a solvent.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 60 ° C.
  • Examples of the acid or base used include hydrogen halides such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride and hydrogen bromide; acetic acids such as acetic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium methoxy.
  • Alkali metal alkoxides such as potassium and ethoxide are preferable, and alkali metal alkoxides are preferable, and sodium methoxide is particularly preferable.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • the halogenated hydrocarbons may be mentioned, but ethers are preferred, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 60 ° C., preferably 20 ° C. to 50 ° C.
  • Bases used include alkali bis (trimethylsilyl) amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide; lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride Examples thereof include alkali metal hydrides such as alkali metal bis (trimethylsilyl) amides, particularly preferably potassium bis (trimethylsilyl) amide.
  • Examples of the alkylating agent used include alkyl iodides such as methyl iodide, ethyl iodide and propyl iodide; alkyl sulfates such as dimethyl sulfate and diethyl sulfate. Alkyl iodides, particularly preferably methyl iodide.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 120 ° C. to 60 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 10 ° C.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane; N, N′-dimethylformamide, N, N
  • dimethylamides such as' -dimethylacetamide
  • ethers are preferable, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • Step B5 is a step of obtaining compound (b-6) from compound (b-5) by a reduction reaction. This step is performed by allowing a suitable hydrogenation catalyst to act on compound (b-5) in a solvent under a hydrogen atmosphere.
  • hydrogenation catalyst examples include palladium such as palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, palladium-calcium carbonate (Lindler catalyst); rhodium such as rhodium-carbon, chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (Wilkinson catalyst).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, but is usually 2 to 48 hours, preferably 12 to 24 hours.
  • Step B6 is a step of obtaining the compound (b-7) by protecting the hydroxyl group of the compound (b-6) with an appropriate protecting group.
  • PGh is a benzoyl group
  • This step is carried out by reacting compound (b-6) with an appropriate benzoylating agent in the presence of an appropriate base in a solvent.
  • Examples of the base to be used include tertiary amines such as triethylamine, N, N′-diisopropylethylamine and tributylamine; pyridines such as pyridine, lutidine and collidine, but preferably tertiary. Amines, particularly preferably triethylamine.
  • Examples of the benzoylating agent to be used include benzoyl halides such as benzoyl chloride and benzoyl bromide; acid anhydrides such as benzoic anhydride are preferable, and benzoyl halides are preferable, and benzoyl chloride is particularly preferable. It is.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • the halogenated hydrocarbons can be mentioned, but the halogenated hydrocarbons are preferred, and dichloromethane is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, but is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 4 hours.
  • Step C1 is a step of converting the compound (b-7) into the compound (c-1).
  • an acid halide having a structure corresponding to the side chain is allowed to act on compound (b-7) in the presence of a suitable base in a solvent, and then basic conditioned hydrolysis as necessary. It is done by doing.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, but is usually 1 hour to 12 hours, preferably 2 hours to 6 hours.
  • Method D is a method for introducing (4) an amino group into the main skeleton obtained by Method C.
  • Step D1 is a step of converting the compound (c-1) into the compound (d-1). This step is carried out by reacting compound (c-1) with a suitable carbamate agent in a solvent.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material, reagent, and solvent used, but is usually 15 minutes to 5 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • oxidizing agent examples include organic periodate compounds such as iodobenzene diacetate, [bis (trifluoroacetoxy) iodo] benzene, and (di-t-butylcarbonyloxyiodo) benzene. Is iodobenzene diacetate.
  • rhodium catalysts include rhodium (II) acetate dimer, rhodium (II) triphenylacetate dimer, bis [rhodium ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ′, ⁇ ′-tetramethyl-1,3-benzenedipropion).
  • Divalent rhodium dimer such as bis [rhodium ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ′, ⁇ ′-tetramethyl-1,3-benzenedipropionic acid)]. is there.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents, and solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours.
  • Method E is a method for producing compound (e-3) of the present invention by (5) deprotecting a compound such as compound (d-2) produced by Method D. (E method)
  • Step E1 is a step of converting the compound (d-2) into the compound (e-1). This step is performed by reacting compound (d-2) with di-t-butyl dicarbonate in the presence of a suitable base in a solvent.
  • bases include tertiary amines such as triethylamine, tributylamine, N, N′-diisopropylethylamine; 4-aminopyridines such as 4-dimethylaminopyridine and 4-piperidinylpyridine; Examples include combinations of catalytic amounts of 4-aminopyridines; alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate; preferably, tertiary amines and catalytic amounts of A combination of 4-aminopyridines, particularly preferably a combination of triethylamine and a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, and the like; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • halogenated hydrocarbons can be mentioned, halogenated hydrocarbons are preferred, and dichloromethane is particularly preferred.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material, reagent, and solvent used, but is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 2 hours to 8 hours.
  • Step E2 is a step of obtaining the compound (e-2) by cleaving the 1,3-oxazolidin-2-one ring by treating the compound (e-1) with a base. This step is performed by allowing a suitable base to act on compound (e-1) in a water mixed solvent.
  • Examples of the base include alkali hydrogen carbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; lithium hydroxide, sodium hydroxide, Examples thereof include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, preferably alkali metal carbonates, and particularly preferably potassium carbonate.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 50 ° C.
  • Step E3 is a step of cleaving the carbamate group by treating the compound (e-2) with a base to obtain the compound (e-3) of the present invention. This step is performed by allowing a suitable base to act on compound (e-2) in a water mixed solvent.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide. Are alkali metal hydroxides, particularly preferably potassium hydroxide.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is miscible with water and is inert to this reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane; methanol, ethanol, isopropanol and the like.
  • the alcohol include alcohols, and alcohols are preferable, and ethanol is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to 100 ° C., preferably 50 ° C. to 90 ° C.
  • Method F is a method for producing compound (f-8) by (1) constructing a 5-membered ring site, (2) introducing a pyrrole ring, and (4) introducing an amino group into the main skeleton. . (F method)
  • Step F1 is a step for producing the compound (f-1) by deprotecting the hydroxyl-protecting group of the compound (b-2), and can be carried out in the same manner as in Method B Step B4.
  • Step F2 is a step of obtaining compound (f-2) from compound (f-1) by a reduction reaction, and can be carried out in the same manner as Method B Step B5.
  • Step F3 is a step of converting the compound (f-2) into the compound (f-3), and is performed by reacting an appropriate carbamate agent in the same manner as in Method D Step D1.
  • Step F4 is a step of converting the compound (f-3) to the compound (f-4) by cyclizing the carbamate, and is performed in the same manner as Method D Step D2.
  • Step F5 is a step of converting compound (f-4) to compound (f-5), and is performed in the same manner as Method E Step E1.
  • Step F6 is a step of converting compound (f-5) to compound (f-6), and is performed in the same manner as Method E Step E2.
  • Step F7 is a process for producing the compound (f-7) by protecting the amino alcohol moiety of the compound (f-6) with an isopropylidene group.
  • This step is carried out by allowing an acetalizing agent to act on compound (f-6) in the presence of a suitable acid in a solvent.
  • acetalizing agent used examples include acetone, 2-methoxypropene, and 2,2-dimethoxypropane, and 2,2-dimethoxypropane is particularly preferable.
  • Step F8 is a step of obtaining compound (f-8) by deprotecting the protecting group of the amino group of compound (f-7), and is performed in the same manner as Method B Step B2.
  • Step F9 is a step of converting compound (f-8) to compound (f-9), and is performed in the same manner as Method B Step B3.
  • Method G is a method for producing the compound (e-3) of the present invention by (3) introducing a side chain structure, (5) deprotecting, etc. into the compound (f-9). (G method)
  • Examples of the acid used include hydrogen halides such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, and hydrogen bromide; acetic acids such as acetic acid, trichloroacetic acid, and trifluoroacetic acid, and trifluoroacetic acid is particularly preferable. .
  • the reaction temperature is usually -23 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, but is usually 6 to 48 hours, preferably 12 to 24 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture as in Step A1.
  • optical isomer exists when the compound of the present invention or the intermediate of production has an asymmetric carbon. These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) recrystallizing with an appropriate salt and column chromatography. References for a method for resolving optical isomers from racemates include “Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al. When the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a mammal (particularly human), it can be administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • Examples of the form of the oral pharmaceutical composition include tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • the preparation of these forms of pharmaceuticals includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, antiseptics, antiseptics commonly used as additives. Perform in accordance with a conventional method using an oxidant, a colorant, a solubilizer, a suspending agent, an emulsifier, a sweetener, a preservative, a buffering agent, a diluent, a wetting agent, etc., as appropriate. Can do.
  • parenteral pharmaceutical compositions include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, and inhalations. Agents and the like.
  • the preparation of these forms of pharmaceuticals involves the use of stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, dissolution agents that are commonly used as additives.
  • Adjuvant, buffer, isotonic agent, surfactant, colorant, buffer, thickener, wetting agent, filler, absorption enhancer, suspending agent, binder, etc. Can be carried out according to a conventional method.
  • the dose of the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the symptom, age, body weight, type of drug to be administered in combination, dose, etc., but usually conversion of the compound having the general formula (I) In an amount of one adult (with a body weight of about 60 kg) in the range of 0.001 mg to 1000 mg per time, systemically or locally, administered once or several times a day, orally or parenterally, or per day It is preferably administered intravenously in the range of 1 to 24 hours.
  • other active ingredients can be used in combination as necessary, as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the present invention also includes a method for preventing and / or treating the aforementioned disease, which comprises administering the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof. Furthermore, the present invention includes the use of the compound of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof for producing the pharmaceutical composition.
  • Formulation Example 1 (Powder) The powder is obtained by mixing 5 g of the compound of the present invention, 895 g of lactose and 100 g of corn starch with a blender.
  • Formulation Example 2 (granule) After mixing 5 g of the compound of the present invention, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
  • Formulation Example 3 (tablet) A compound is prepared by mixing 5 g of the compound of the present invention, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate with a blender and then tableting with a tablet machine.
  • the test uses 8 week old female Lewis rats.
  • (1) Preparation of adjuvant Mycobacterium butyrricum heat-killed cells are micronized in an agate mortar, suspended in dry paraffin sterilized liquid paraffin to 2 mg / mL, and sonicated to prepare an adjuvant.
  • (2) Preparation of test compound A test compound is used by suspending or dissolving in a 0.5% tragacanth solution.
  • Induction of adjuvant arthritis 0.05 ml of the adjuvant prepared in (1) is injected into the right hind paw skin of the rats of the control group and the test compound administration group.
  • a normal control group is provided as a group not injected with adjuvant.
  • test compound prepared in (2) is orally administered once a day for 5 days from the day of adjuvant injection at 5 ml / kg.
  • For the control group only 0.5% tragacanth solution is administered in the same manner.
  • Calculation method of inhibition rate of footpad volume increase of test compound After the start of administration, the volume of the right hind limb was measured on the 11th and 18th days with a foot volume measuring device, and the average value of the swelling volume of each group was calculated. To do.
  • the toe volume increase inhibition rate (%) is calculated by the following formula.
  • Footpad volume increase inhibition rate ((1-([footpad volume of test compound administration group] ⁇ [footpad volume of normal control group])) / ([footpad volume of control group] ⁇ [normal Control group footpad volume])) ⁇ 100 (Test Example 2) Measurement of inhibitory activity against rat HvGR (Host Vers Graft Reaction) (1) Two strains of rats [Lewis (male, 6 weeks old, Charles River, Japan) and WKAH / Hkm (male, 7 weeks) Age, Nippon SLC Co., Ltd.)]. One group of 5 rats (host) was used.
  • a suspension of the compound (5 ml per kg body weight of the rat) was administered once a day to the compound administration group (Lewis rats injected with the WKAH / Hkm rat spleen cells and administered with the specimen) 4 times from the spleen cell injection day. It was orally administered every day.
  • the syngeneic group Lewis rats injected with Lewis rat spleen cells
  • the control group Lewis rats injected with WKAH / Hkm rat spleen cells and not administered with specimen
  • 0.5% tragacanth solution was used instead of the specimen.
  • Test Example 3 Evaluation of Rat Peripheral Blood Lymphocyte Decrease Action A LEW rat (male, 5 weeks old, Charles River Japan Co., Ltd.) is used. One group of 5 rats is used. (1) Administration of test compound The test compound is suspended in 1% tragacanth solution (solvent).
  • the test compound suspension is orally administered by gavage at a rate of 5 mL per kg body weight of the rat.
  • a solvent is administered instead of the test compound suspension.
  • (2) Measurement of peripheral blood lymphocyte count Three hours after administration of the solvent or test compound suspension, blood is collected from the inferior vena cava under ether anesthesia and transferred to a tube containing EDTA. The absolute number of lymphocytes is measured on the collected blood using a hematology test device. When the lymphocyte count of the normal group is taken as 100%, the lymphocyte count reducing action by the test compound is calculated as a relative value (%).
  • Lithium aluminum hydride 13 g, 333 mmol was placed in a 2 L three-necked flask, cooled to 0 ° C., and tetrahydrofuran (300 mL) was added.
  • a tetrahydrofuran solution 200 mL of a crude product (333 mmol) of ethyl 1- (phenylsulfonyl) cyclopentanecarboxylate obtained in Example 1 (1a) was slowly added dropwise with a cannula, and the mixture was stirred for 1 hour after completion of the addition.
  • N-phenylbis (trifluoromethanesulfonylimide) 33 g, 91 mmol was added, and the mixture was warmed to 0 ° C. and stirred for 1 hour.
  • saturated ammonium chloride aqueous solution 20 mL was added, and the reaction solution was poured into water (200 mL), and liquid separation operation was performed using hexane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was diluted with ethyl acetate, poured into water (50 mL), and a liquid separation operation was performed using ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a crude product of the title compound.
  • the resulting residue was recrystallized using an ethyl acetate-hexane mixed solvent (1: 2) to obtain the title compound (0.67 g, 65%) as a white crystalline solid.
  • Example 3 [5-[(1S, 3R) -3-Amino-3- (hydroxymethyl) cyclopentyl] -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] -4- [4- (propane -2-yl) phenyl] butan-1-one 0.5 fumarate (3a) 1- [5-[(1S, 3S) -3-[[[t-butyl (dimethyl) silyl] oxy] methyl] Cyclopentyl] -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] -4- [4- (propan-2-yl) phenyl] butan-1-one
  • Example 4 1- [5-[(1S, 3S) -3- (hydroxymethyl) cyclopentyl] -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] -3- [4- (4) obtained in Example 4 (4a).
  • Example using 2-methylpropyl) phenyl] propan-1-one (2.4 g, 6.5 mmol), trichloroacetyl isocyanate (0.93 mL, 7.8 mmol), potassium carbonate (2.7 g, 20 mmol) 1 (1q) was subjected to the same procedure to obtain a crude product of the title compound.
  • Example 5 1- [5-[(1S, 3S) -3- (hydroxymethyl) cyclopentyl] -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] -5- (4-methoxy) obtained in Example 5 (5c) Performed with -3-methylphenyl) pentan-1-one (0.68 g, 1.8 mmol), trichloroacetyl isocyanate (0.28 mL, 2.3 mmol) and potassium carbonate (1.2 g, 8.9 mmol) The same operation as in Example 1 (1q) was performed to give the title crude product.
  • Example 7 1- [5-[(1S, 3R) -3-Amino-3- (hydroxymethyl) cyclopentyl] -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] -4- (2,3- Dihydro-1H-inden-5-yl) butan-1-one 0.5 oxalate (7a) 4- (2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) butanoic acid
  • Indan-5-carbaldehyde (4.1 g, 28 mmol) (WO2005122766, p. 13), 2- (carboxyethyl) phosphonium bromide (14 g, 34 mmol) t-butoxypotassium (7.9 g, 70 mol), and 5% palladium carbon (0.6 gg) [5% palladium on carbon catalyst (EB) wet manufactured by Kawaken Fine Chemicals] was used in the same manner as in Example 6 (6b) to obtain the title compound (2.9 g, 95%) as a yellow solid. It was.
  • Example 7 4- (2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl) butanoic acid (1.4 g, 7.1 mmol) obtained in Example 7 (7a), obtained in Example 1 (1o) [ (1S, 3S) -3- (1-methyl-1H-pyrrol-2-yl) cyclopentyl] methylbenzoate (0.50 g, 1.8 mmol), 1-methylimidazole (0.43 mL, 5.5 mmol) and The same operation as in Example 1 (1p) was performed using 5N aqueous sodium hydroxide solution (1.7 mL, 8.5 mmol) to obtain the title crude product.
  • methyl iodide (2.2 mL, 35 mmol) was added and further stirred for 25 minutes, warmed to room temperature and stirred for 1 hour.
  • the reaction solution was cooled to 0 ° C., and a saturated aqueous ammonium chloride solution (30 mL) was added to stop the reaction. Then, the reaction solution was poured into water (70 mL), and liquid separation operation was performed using ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title crude product.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, water was added to stop the reaction, and a liquid separation operation was performed using ether.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (3 mL) and tetrahydrofuran (3 mL), 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.93 mL, 4.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hr. After distilling off the solvent under reduced pressure, liquid separation operation was performed using ether.
  • Example 8 4- [2-Fluoro-5- (propan-2-yl) phenyl] butanoic acid (0.40 g, 1.8 mmol), t-butyl (5R, 7S) -2 obtained in Example 8 (8j) , 2-Dimethyl-7- (1-methyl-1H-pyrrol-2-yl) -3-oxa-azaspiro [4,4] nonane-1-carboxylate (0.15 g, 0.45 mmol), 1-methyl Using imidazole (0.15 mL, 2.0 mmol), 4- [2-fluoro-4- (propan-2-yl) phenyl] butanoyl chloride, and 5N aqueous sodium hydroxide (0.9 mL, 4.5 mmol) In the same manner as in Example 8 (8k), the title crude product was obtained.
  • Methyl (cis-4-hydroxycyclohexyl) acetate (2.0 g, 12 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), p-cresol (1.38 g, 13 mmol), di-t-butyl azodicarboxylate (2.9 g, 13 mmol) and triphenylphosphine (3.4 g, 13 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 14 hours. Water was added to stop the reaction, and liquid separation operation was performed with ethyl acetate. After stirring at 0 ° C. for 2 hours, water (2 mL) was added and stirred at room temperature for 16 hours.

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Abstract

課題は、免疫抑制作用を有する新規な低分子化合物を提供することである。 解決手段は、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。 [式中、各置換基は以下のように定義される。 Ｒ１及びＲ２は、水素原子等を示す。Ｒ３は、水素原子等を示す。ｍは、０等を示す。Ｙは、エチレン基等を示す。Ｚは、単結合等を示す。Ｒ４は、水素原子等を示す。］

Description

ピロール化合物
本発明は、優れた免疫抑制作用を有するピロール化合物又はその薬理上許容される塩、あるいは、それらを有効成分として含有する医薬組成物又は医薬組成物を製造するためのそれらの使用に関する。
従来、リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫関連病の治療においては、異常な免疫反応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬が使用されてきた。しかしながらこれらは対症療法であり根本的治療法ではない。　
また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが（非特許文献１、２）、その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。
免疫応答を抑制する方法の開発は、臓器及び細胞移植における拒絶反応を防いだり、種々の自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて重要である。しかしながら、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）やタクロリムス（ＴＲＬ）等の従来知られている免疫抑制剤は、腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知られており、そのような副作用を軽減するために、ステロイド類を併用するなどの治療が広く用いられてきたが、必ずしも副作用を示すことなく十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていないのが現状である。このような背景から、毒性が低く、優れた免疫抑制作用を有する化合物を見出すことが試みられている。
ピロールを部分構造として有する免疫抑制剤としては、WO03/059880に記載の化合物が知られている（特許文献１）。
WO03/059880
Kidney　International, vol.51, 94(1997) Journal　of　Immunology, vol.157, 4691(1996)
本発明者らは、免疫抑制作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、本発明の化合物が、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、急性多発性関節炎，Ｓｙｄｅｎｈａｍ舞踏病，全身性硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、各種臓器移植での拒絶反応、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患（特に、自己免疫疾患）に有用であることを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明の目的は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩を提供することである。
本発明の他の目的は、上記化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物又は上記医薬組成物を製造するためのそれらの使用を提供することである。
すなわち本発明は以下に示すとおりである。
［１］
　一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中の記号は、以下のように定義される。
Ｒ１及びＲ２：　各々独立に、水素原子又は置換基群ａから選択される基
Ｒ３：　水素原子、フェニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基又は置換基群aから選択される基
Ｒ４：　水素原子、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、複素環基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換されたＣ６－Ｃ１０アリ－ル基、又は、置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換された複素環基
Ｙ：　－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨＣＨ－、－ＣＣ－、－Ｅ－Ｇ－を有する基（Ｅは、カルボニル基、－ＣＨ（ＯＨ）－、酸素原子、硫黄原子又は－ＮＨ－を有する基を示し、Ｇは、－ＣＨ２－又は酸素原子、硫黄原子又は－ＮＨ－を有する基を示す。）、フェニレン基又は置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたフェニレン基、複素環基、又は置換基群ａから選択される基で１－３個置換された複素環基
Ｚ：　単結合、Ｃ１－Ｃ１０アルキレン基、酸素原子を炭素鎖中に含んでいるＣ１－Ｃ１０アルキレン基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン基
ｍ：　０又は１－６から選択される整数
置換基群ａ：　ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、低級脂肪族アシル基、アミノ基、モノＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基
置換基群ｂ：　Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、複素環基、置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたＣ６－Ｃ１０アリ－ル基、置換基群ａから選択される基で１－３個置換された複素環基］
［２］
　［１］において、式（Ｉ）が式（Ｉａ）である、化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｚ及びｍは、請求項１におけるものと同意義を示す。］
［３］
　Ｒ1及びＲ2が、水素原子である、［１］又は［２］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［４］
　Ｒ３が、メチル基又はエチル基である、［１］－［３］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［５］
　ｍが、１である、［１］－［４］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［６］
　Ｙが、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨＣＨ－又は式－ＣＯ－ＣＨ２－を有する基である、［１］－［５］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［７］
　Ｚが、ジメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基又はペンタメチレン基である、［１］－［６］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［８］
　　Ｒ４が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、１－３個の置換基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル基(該置換基は、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びＣ１－Ｃ６アルキル基で置換されたフェノキシ基から成る群から選択される基)又は１－３個の置換基で置換されたフェニル基(該置換基は、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びＣ１－Ｃ６アルキレン基から成る群から選択される基)である、［１］－［７］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［９］
　一般式（Ｉ）を有する化合物が、下記より選択されるいずれか１つの化合物である、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
１－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
１－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－５－（４－メチルフェニル）ペンタン－１－オン、
１－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
１－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパン－１－オン、
１－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
１－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタン－１－オン、
１－｛５－[３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル]－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－[（４－シクロプロピル）フェニル]ブタン－１－オン、
１－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［２－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
１－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２－[トランス－４－（４－メチルフェノキシ）シクロヘキシル]エタン－１－オン、
２－[（４－プロパン－２－イル）フェニル]　５－[３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル]－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
［１０］
　一般式（Ｉ）を有する化合物が、下記より選択されるいずれか１つの化合物である、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－５－（４－メチルフェニル）ペンタン－１－オン、
１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパン－１－オン、
１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタン－１－オン、
１－｛５－[（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル]－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－[（４－シクロプロピル）フェニル]ブタン－１－オン、
１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［２－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２－[トランス－４－（４－メチルフェノキシ）シクロヘキシル]エタン－１－オン、
２－[（４－プロパン－２－イル）フェニル]　５－[（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル]－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
［１１］
［１］－［１０］のいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するとともに、薬理上許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
［１２］
皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］
自己免疫疾患の予防又は治療をするための［１１］に記載された医薬組成物。
［１４］
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される１種又は２種以上である、［１３］に記載された医薬組成物。
［１５］
哺乳動物に［１１］に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応の抑制方法。
［１６］
哺乳動物に［１１］に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防又は治療方法。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、温血動物（特に、ヒト）に対する自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患の予防剤若しくは治療剤として有用である。
以下に本発明について説明する。
「Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基」は、例えば、フェニル、インデニル、ナフチルのような炭素数６－１０個の芳香族炭化水素基であり、好適には、フェニル基である。
「Ｃ１－Ｃ１０アルキレン基」は、メチレン、メチルメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１－メチルトリメチレン、２－メチルトリメチレン、３－メチルトリメチレン、１，１－ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１－メチルテトラメチレン、２－メチルテトラメチレン、３－メチルテトラメチレン、４－メチルテトラメチレン、１，１－ジメチルトリメチレン、２，２－ジメチルトリメチレン、３，３－ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、１－メチルペンタメチレンのような炭素数１－１０個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、好適には、Ｃ1－Ｃ6アルキレン基であり、更に好適には、ジメチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基であり、最も好適にはジメチレン基又はトリメチレン基である。
「酸素原子を炭素鎖中に含んでいるＣ１－Ｃ１０アルキレン基」は、前記「Ｃ１－Ｃ１０アルキレン基」中のいずれかの位置に酸素原子が存在する基を示し、例えば、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－等である。
「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような炭素数３－６個の飽和炭素環基であり、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく、好適には、Ｃ４－Ｃ6シクロアルキル基であり、さらに好適には、シクロペンチル基である。
「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１－３個含む５－７員複素環基を示し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基、及びテトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の飽和複素環基がある。好適には、５－６員芳香族複素環基である。
「芳香族複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニルのような基がある。そのような「芳香族複素環基」として好適には、フリル、チエニル、ピロリル又はベンゾチエニル基であり、さらに好適には、フリル、チエニル又はベンゾチエニル基であり、最も好適には、チエニル又はベンゾチエニル基である。
「ハロゲン基」は、フッ素基、塩素基、臭素基又はヨウ素基であり、好適には、フッ素基又は塩素基である。
「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル基のような炭素数１－６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり、更に好適には、メチル又はエチル基である。
「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基」は、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」にハロゲン基が置換した基を示し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル基であり、好適には、トリフルオロメチル基である。
「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基のような炭素数１－６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適にはＣ１－Ｃ４アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ基である。
「Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基」は、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ基のような炭素数１－６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり、好適にはＣ１－Ｃ４アルキルチオ基であり、更に好適には、メチルチオ基である。
「Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルのような炭素数１－６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基であり、好適にはＣ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基であり、更に好適には、メトキシカルボニル基である。
「低級脂肪族アシル基」は、水素原子又は飽和若しくは不飽和の鎖状炭化水素基がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、基のような炭素数１－７個の直鎖又は分枝鎖低級脂肪族アシル基であり、好適にはＣ１－Ｃ４低級脂肪族アシル基であり、更に好適には、アセチル基である。
「モノＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基」は、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が１個アミノ基に結合したものと同意義を示し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ基のようなモノＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基であり、好適にはモノＣ１－Ｃ４アルキルアミノ基であり、更に好適には、メチルアミノ基である。
「ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基」は、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が２個アミノ基に結合した基を示し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基のようなジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基であり、好適には、ジメチルアミノ基である。
「低級脂肪族アシルアミノ基」は、前記「低級脂肪族アシル基」がアミノ基に結合した基を示し、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノのような炭素数１－７個の直鎖又は分枝鎖低級脂肪族アシルアミノ基であり、好適には、アセチルアミノ基である。
「Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基」は、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」がスルホニル基に結合した基を示し、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル基のような炭素数１－６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基であり、好適には、メタンスルホニル基である。
「アミノ基の保護基」は、有機合成化学の分野で一般的に使用されるアミノ基の保護基であり、好適には、アセチル基又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。
「カルボキシ基の保護基」は、有機合成化学の分野で一般的に使用されるカルボキシ基の保護基であり、好適には、メチル基又はエチル基である。
「ヒドロキシ基の保護基」は、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る「反応における一般的保護基」、及び、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であり、好適には、アセチル基又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基である。
一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適には、一般式（Ｉａ）を有する化合物であり、さらに好適には、以下の置換基の組合せを有する化合物である。
Ｒ１及びＲ２が、水素原子であり、
Ｒ３が、メチル基又はエチル基であり、
ｍが、１であり、
Ｙが、ジメチレン基、エチニレン基又は－ＣＯ－ＣＨ２－であり、
Ｚが、ジメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基又はペンタメチレン基であり、
Ｒ４が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、置換基群ａ及びｂから選択される１－３個の置換基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル基(該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から成る群から選択される基)又はフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から成る群から選択される基)である。
一般式（Ｉ）を有する化合物として、さらに好適には、実施例に記載の化合物である。
「置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換された」、「置換基群ａ選択される基で１－３個置換された」等の群から選択される基で１－３個置換されたとは、各群から選択される、同一、又は、異なる置換基で１－３個置換されていることを示す。
「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。本発明の化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
本発明の化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
本発明の化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
本発の明化合物、その塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、本発明の化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
また、本発明には、本発明の化合物の薬理上許容されるプロドラッグも包含される。薬理上許容されるプロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、本発明の化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシ基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻、分子設計163－198ページに記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、本発明の化合物に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、本発明の化合物に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、本発明の化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
（製造方法）
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の合成法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた本発明の化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について詳述する。
本発明の化合物の製造方法は、次に示す部分に分けて説明することができる。
すなわち、（１）５員環部位の構築、（２）ピロール環の導入、（３）側鎖構造の導入、（４）主骨格に対してアミノ基を導入する方法、（５）脱保護等に分けて説明することができる。
また、本発明の化合物は、（１）５員環部位の構築、（２）ピロール環の導入の後、（４）主骨格に対してアミノ基を導入してから、（３）側鎖構造の導入、（５）脱保護等という順番によっても製造することができる。
以下に示した製造方法は、不斉補助基を用いて本発明の光学活性化合物を製造するための方法であるが、不斉補助基を用いない場合には、当然に、本発明のラセミ化合物を製造することができるし、以下に示した不斉補助基と逆の立体配置を有する不斉補助基を用いれば、以下に示した本発明の化合物と逆の立体配置を有する本発明の化合物を製造することができる。
Ａ法は、（１）５員環部位の構築であり、光学活性なシクロペンタン骨格を製造する方法である。
（Ａ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
上記式中、ｍは上述と同意義を示し、ＰＧｃはカルボキシ基の保護基を示し、ＰＧｈは水酸基の保護基を示し、Ｒａは、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基又は置換されていてもよいアリール基を示し、Ｘは、置換反応の場合の脱離基を示し、Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニル基を示す。
ＳｔｅｐＡ１は、化合物（ａ－１）をアルキル化し、化合物（ａ－２）を得る工程である。
　本工程は溶媒中、適当な塩基の存在下、化合物（ａ－１）に対してアルキル化剤を作用させることにより行なわれる。
アルキル化剤としては、例えば（２Ｚ）－１，４－ジクロロブト－２－エン、（２Ｚ）－１，４－ジブロモブト－２－エン、（２Ｚ）－１，４－ジヨードブト－２－エンのようなジハライド類；（２Ｚ）－ブト－２－エン－１，４－ジイル　ジメタンスルホナート、（２Ｚ）－ブト－２－エン－１，４－ジイル　ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）のようなスルホン酸エステル類を挙げる事ができるが、好適にはハライド類であり、特に好適には（２Ｚ）－１，４－ジクロロ－２－ブテンである。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンのような三級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような炭酸アルカリ金属塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属塩類を挙げることができるが、好適には水素化アルカリ金属塩類であり、特に好適には水素化リチウムである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドなどのジメチルアミド類；テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類を挙げる事ができるが、好適にはジメチルアミド類であり、特に好適にはＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、通常、－２３℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至４０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には、１２時間乃至２４時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液をトルエンのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を減圧下濃縮し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。
　得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム－シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ－２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ－１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ－２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、シリカゲルカラムクロマトグラフィーである。）によって分離、精製することができる。
ＳｔｅｐＡ２は、化合物（ａ－２）のカルボキシ基を還元し、化合物（ａ－３）を製造する工程である。
本工程は溶媒中、化合物（ａ－２）に対して適当な還元剤を作用させることにより行なわれる。
　還元剤としては水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムのような水素化ホウ素試薬類；水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムハイドライドのような水素化アルミニウム試薬類を挙げることができるが好適には水素化アルミニウム試薬類であり、特に好適には水素化アルミニウムリチウムである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げる事ができるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
　反応温度は、通常、－２３℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１５分乃至５時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＡ３は、化合物（ａ－３）の水酸基部位を適当な水酸基の保護基で保護し、化合物（ａ－４）を製造する工程である。
本工程で用いられる保護基は、後の工程において不活性なものであれば特に限定はなく、例えばトリエチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基のようなシリル系保護基；ベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，４－ジメトキシベンジル基のようなベンジル系保護基を挙げる事ができるが、好適にはシリル系保護基であり、特に好適にはｔ－ブチルジメチルシリル基である。以下、シリル基を保護基として用いた場合の一般的条件について記載する。
本工程は溶媒中、適当な塩基の存在下、化合物（ａ－３）に対してシリル化剤を作用させる事により行なわれる。
　シリル化剤としては、トリエチルシリルクロライド、ｔ－ブチルジメチルシリルクロライド、トリイソプロピルシリルクロライドのようなシリルクロライド類；トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ－ブチルジメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリルのようなトリフルオロメタンスルホン酸シリルエステル類を挙げることができるが好適にはシリルクロライド類であり、特に好適にはｔ－ブチルジメチルシリルクロライドである。
　使用される塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンのような三級アミン類；イミダゾール、２－メチルイミダゾールなどのイミダゾール類；ピリジン、ルチジン、コリジン等のピリジン類を挙げることができるが好適にはイミダゾール類であり、特に好適にはイミダゾールである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドなどのジメチルアミド類を挙げる事ができるが、好適にはジメチルアミド類であり、特に好適にはＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、通常、－２３℃乃至１００℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、３０分乃至４８時間であり、好適には、６時間乃至２４時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｅｐＡ４は、化合物（ａ－４）の２重結合部位に水酸基を導入する工程である。
本工程は溶媒中、化合物（ａ－４）に対して適当な水素化ホウ素試薬を作用させた後、適当な酸化剤を作用させる事により行われる。
　水素化ホウ素試薬としては、例えば、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、ボラン－ピリジン錯体のようなボラン類；９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）、ジテキシルボランのようなジアルキルボラン類を挙げることができるが好適にはボラン類であり、特に好適にはボラン－テトラヒドロフラン錯体である。
　使用される酸化剤としては、例えば、過酸化水素、ｔ－ブチルペルオキシドのようなペルオキシド類；過酢酸、過トリフルオロ酢酸、ｍ－クロロ過安息香酸のような過酸類；トリメチルアミン－Ｎ－オキシド、Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシドのようなアミンオキシド類を挙げることができるが好適にはペルオキシド類であり、特に好適には過酸化水素である。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
　反応温度は、通常、－７８℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、３０分乃至５時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＡ５は化合物（ａ－５）の水酸基部位を酸化する事により化合物（ａ－６）を得る工程である。
本工程は溶媒中、化合物（ａ－５）に対して適当な酸化剤を作用させる事により行なわれる。
　用いられる酸化剤としては、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、フルオロクロム酸ピリジニウムのようなクロム酸類；ジメチルスルホキシドと塩化オキサリルによる酸化法、ジメチルスルホキシドと無水トリフルオロ酢酸による酸化法、ジメチルスルホキシドとジシクロヘキシルカルボジイミドによる酸化法のような、ジメチルスルホキシドを用いた酸化法；２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－Ｎ－オキシル（通称ＴＥＭＰＯ）と次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いた酸化法、ＴＥＭＰＯとヨードベンゼンジアセタートを用いた酸化法のようなＴＥＭＰＯを用いた酸化法を挙げることができるが、好適にはＴＥＭＰＯを用いた酸化法であり、特に好適にはＴＥＭＰＯと次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いた酸化法である。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、特に好適には塩化メチレンである。
　反応温度は、通常、０℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、３０分乃至５時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＡ６は、化合物（ａ－６）から化合物（ａ－７）を製造する工程である。
本工程は溶媒中、化合物（ａ－６）に対して適当な塩基を作用させることにより行われる。
　塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンのような三級アミン類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカリ金属塩類；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属アミド類を挙げることができるが好適には三級アミン類であり、特に好適にはトリエチルアミンである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類を挙げることができるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
　反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至６０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には、３時間乃至６時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＡ７は、化合物（ａ－７）を不斉還元して化合物（ａ－８）を得る工程である。
本工程は溶媒中、化合物（ａ－７）に対して適当な共還元剤の存在下、不斉源であるホスフィン配位子および銅塩から調整される銅触媒を作用させる事により行なわれる。
　共還元剤としては、例えば、ポリメチルヒドロシロキサン、トリエチルシラン、ｔ－ブチルジメチルシランのようなヒドロシラン類；ピナコールボラン、カテコールボランのようなボラン類を挙げることができるが、好適にはボラン類であり、特に好適にはピナコールボランである。
用いられる銅塩としては、酢酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、トリフルオロ酢酸銅（ＩＩ）のような酢酸銅塩類；塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）のようなハロゲン化銅塩類を挙げる事ができるが、好適には酢酸銅塩類であり、特に好適には酢酸銅（ＩＩ）である。
用いられる不斉ホスフィン配位子としては２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（通称ＢＩＮＡＰ）、２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（通称Ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ）のようなＢＩＮＡＰ類；５，５’－ビス［ジ（３，５－ジｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（通称ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）、５，５’－ビス［（ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（通称ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）のようなＳＥＧＰＨＯＳ類を挙げる事ができるが好適にはＳＥＧＰＨＯＳ類であり、特に好適には５，５’－ビス［ジ（３，５－ジｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）である。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適には芳香族炭化水素類であり、特に好適にはトルエンである。
　反応温度は、通常、－７８℃乃至６０℃であり、好適には、－２３℃乃至１０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には、３時間乃至２４時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＡ８は、化合物（ａ－８）から化合物（ａ－９）及び化合物（ａ－１０）を得る工程である。
本工程は溶媒中、化合物（ａ－８）に対して適当な塩基を作用させたあと、トリフルオロメタンスルホニル化剤を作用させる事により行なわれる。
　塩基としては、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属ビス（トリメチルシリル）アミド類；リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジニドのようなリチウムジアルキルアミドを挙げることができるが、好適にはアルカリ金属ビス（トリメチルシリル）アミド類であり、特に好適にはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
　使用されるトリフルオロメタンスルホニル化剤としては、例えばＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニミド、２－［Ｎ，Ｎ’－ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］－５－クロロピリジン、２－［Ｎ，Ｎ’－ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ピリジンのようなトリフルオロメタンスルホニミド類および無水トリフルオロメタンスルホン酸を挙げることができるが、好適にはトリフルオロメタンスルホニミド類であり、特に好適にはＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニミドである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類を挙げることができるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
　反応温度は、通常、－１２０℃乃至３０℃であり、好適には、－７８℃乃至０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、３０分乃至１２時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
Ｂ法は、Ａ法の（１）５員環部位の構築で得られたシクロペンタン骨格を有する化合物に対して（２）ピロール環の導入を行う方法である。
（Ｂ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ＰＧｈ及びＴｆは、上述と同意義を示す。ＰＧａは、アミノ基の保護基を示す。
ＳｔｅｐＢ１は、化合物（ｂ－１）を化合物（ｂ－２）に変換する工程である。
本工程は溶媒中、適当な塩基、および有機金属触媒の存在下、化合物（ｂ－１）に対して窒素上が保護されたピロール－２－ボロン酸誘導体を作用させる事により行われる。
　使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような炭酸アルカリ金属塩類；フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのようなフッ化アルカリ金属塩類；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類を挙げることができるが好適には炭酸アルカリ金属塩類であり、特に好適には炭酸カリウムである。
使用される有機金属触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム等のようなパラジウム類を挙げることができるが、好適にはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドなどのジメチルアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類を挙げることができるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
　反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、１０℃乃至６０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１時間乃至１２時間であり、好適には、２時間乃至４時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＢ２は、化合物（ｂ－２）のピロール窒素上の保護基を脱保護して化合物（ｂ－３）を得る工程である。
本工程の条件は化合物（ｂ－２）に用いられている保護基の種類によって異なるが、ここでは保護基ＰＧａがｔ－ブトキシカーバメート基である場合について記載する。
本工程は溶媒中、化合物（ｂ－２）に対して適当な酸又は塩基を作用させる事により行なわれる。
　用いられる酸又は塩基としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素のようなハロゲン化水素類；酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸のような酢酸類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類を挙げる事ができるが好適にはアルカリ金属アルコキシド類であり、特に好適にはナトリウムメトキシドである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
　反応温度は、通常、０℃乃至６０℃であり、好適には、２０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１０分乃至６時間であり、好適には、３０分時間乃至２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＢ３は、化合物（ｂ－３）のピロール環の窒素原子をアルキル化等して化合物（ｂ－４）を得る工程である。
本工程は溶媒中、化合物（ｂ－３）に対して適当な塩基を作用させた後、適当なアルキル化剤等を作用させる事により行なわれる。
　用いられる塩基としては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属ビス（トリメチルシリル）アミド類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカリ金属塩類を挙げることができるが、好適にはアルカリ金属ビス（トリメチルシリル）アミド類であり、特に好適にはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
用いられるアルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルのようなヨウ化アルキル類；ジメチル硫酸、ジエチル硫酸のようなアルキル硫酸エステル類を挙げることができるが、好適にはヨウ化アルキル類であり、特に好適にはヨウ化メチルである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドなどのジメチルアミド類を挙げることができるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
　反応温度は、通常、－１２０℃乃至６０℃であり、好適には、－７８℃乃至１０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１０分乃至６時間であり、好適には、３０分乃至４時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＢ４は、化合物（ｂ－４）が有する水酸基の保護基を脱保護して化合物（ｂ－５）を得る工程である。
本工程の条件は化合物（ｂ－４）に用いられている保護基の種類によって異なるが、ここではＰＧｈがｔ－ブチルジメチルシリル基である場合について記載する。
本工程は溶媒中、化合物（ｂ－４）に対して適当な脱保護剤を作用させる事により行なわれる。
　用いられる脱保護剤としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素のようなハロゲン化水素類；フッ化水素－ピリジン錯体、フッ化水素－トリエチルアミン錯体のようなフッ化水素のアミン塩類；フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化トリメチルベンジルアンモニウムのようなフッ化４級アンモニウム塩類を挙げることができるが好適にはフッ化４級アンモニウム塩類であり、特に好適にはフッ化テトラブチルアンモニウムである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドなどのジメチルアミド類を挙げることができるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
　反応温度は、通常、－２０℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至４０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１０分乃至１２時間であり、好適には、３０分乃至４時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＢ５は、還元反応により、化合物（ｂ－５）から化合物（ｂ－６）を得る工程である。
本工程は溶媒中、水素雰囲気下、化合物（ｂ－５）に対して適当な水素添加触媒を作用させる事により行なわれる。
　水素添加触媒としては、例えば、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム－炭素、パラジウム－炭酸カルシウム（リンドラー触媒）などのパラジウム類；ロジウム－炭素、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ウィルキンソン触媒）のようなロジウム類；（１，５－シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（クラブトレー触媒）、（１，５－シクロオクタジエン）ビス（メチルジフェニルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェートのようなイリジウム類を挙げることができるが、好適にはイリジウム類であり、特に好適には（１，５－シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（クラブトレー触媒）である。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはジクロロメタンである。
　反応温度は、通常、０℃乃至６０℃であり、好適には、２０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、２時間乃至４８時間であり、好適には、１２時間乃至２４時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＢ６は、化合物（ｂ－６）が有する水酸基上を適当な保護基により保護して化合物（ｂ－７）を得る工程である。
本工程の条件は用いる保護基の種類によって異なるが、ここではＰＧｈがベンゾイル基である場合について記載する。
本工程は溶媒中、適当な塩基の存在下、化合物（ｂ－６）に対して適当なベンゾイル化剤を作用させる事により行なわれる。
　用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンのような三級アミン類；ピリジン、ルチジン、コリジンのようなピリジン類を挙げることができるが、好適には三級アミン類であり、特に好適にはトリエチルアミンである。
用いられるベンゾイル化剤としてはベンゾイルクロライド、ベンゾイルブロマイドのようなベンゾイルハライド類；無水安息香酸のような酸無水物を挙げることができるが、好適にはベンゾイルハライド類であり、特に好適にはベンゾイルクロライドである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはジクロロメタンである。
　反応温度は、通常、－２０℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至４０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１０分乃至１２時間であり、好適には、３０分乃至４時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
Ｃ法はＢ法で得られた化合物（ｂ－７）のピロール環部位に（３）側鎖構造を導入する方法である。
（Ｃ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ＰＧｈ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上述と同意義を示す。
ＳｔｅｐＣ１は、化合物（ｂ－７）を化合物（ｃ－１）に変換する工程である。
本工程は溶媒中、適当な塩基の存在下、化合物（ｂ－７）に対して側鎖に相当する構造を有した酸ハライド等を作用させたあと、必要に応じて塩基性条件化加水分解を行う事により行なわれる。
　用いられる塩基としては、例えば、１－メチルイミダゾール、１－エチルイミダゾール、１－プロピルイミダゾールのような１－アルキルイミダゾール類；４－Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン、４－ピロリジノピリジン、４－ピペリジノピリジンのような４－ジアルキルアミノピリジン類が挙げられるが、好適には１－アルキルイミダゾール類であり、特に好適には１－メチルイミダゾールである。
塩基性加水分解に用いられる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属塩類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような炭酸アルカリ金属塩類を挙げる事ができるが、好適には水酸化アルカリ金属塩類であり、特に好適には水酸化ナトリウムである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなアルキルニトリル類；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類を挙げることができるが、好適にはアルキルニトリル類であり、特に好適にはアセトニトリルである。
　反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至８０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１時間乃至１２時間であり、好適には、２時間分乃至６時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
Ｄ法は、Ｃ法で得られた主骨格に対して（４）アミノ基を導入する方法である。
（Ｄ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ及びＺは、上述と同意義を示す。
ＳｔｅｐＤ１は、化合物（ｃ－１）を化合物（ｄ－１）に変換する工程である。
本工程は溶媒中、化合物（ｃ－１）に対して適当なカルバマート化剤を作用させる事により行なわれる。
　カルバマート化剤としては、例えば、トリメチルシリルイソシアナート、トリフルオロアセチルイソシアナート、トリクロロアセチルイソシアナートのようなイソシアナート類を挙げることができるが、好適にはトリクロロアセチルイソシアナートである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはジクロロメタンである。
　反応温度は、通常、－２３℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１５分乃至５時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される
ＳｔｅｐＤ２は、化合物（ｄ－１）を化合物（ｄ－２）に変換する工程である。
本工程は溶媒中、適当な酸化剤の存在下、化合物（ｄ－１）に対してロジウム触媒を作用させる事により行なわれる。
　酸化剤としては、例えば、ヨードベンゼンジアセタート、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン、（ジｔ－ブチルカルボニルオキシヨード）ベンゼン等の有機過ヨウ素化物類を挙げることができるが、好適にはヨードベンゼンジアセタートである。
ロジウム触媒としては、たとえば酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体、トリフェニル酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体、ビス［ロジウム（α、α、α’、α’－テトラメチル－１，３－ベンゼンジプロピオン酸）］のような二価ロジウム二量体を挙げることができるが、好適にはビス［ロジウム（α、α、α’、α’－テトラメチル－１，３－ベンゼンジプロピオン酸）］である。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類を挙げることができるが、好適には芳香族炭化水素類であり、特に好適にはベンゼンである。
　反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至８０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１時間乃至２４時間であり、好適には、２時間乃至１２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
Ｅ法は、Ｄ法で製造した化合物（ｄ－２）のような化合物の（５）脱保護等を行うことによって、本発明の化合物（ｅ－３）を製造する方法である。
（Ｅ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ＰＧａ、Ｙ及びＺは上述と同意義を示す。
ＳｔｅｐＥ１は、化合物（ｄ－２）を化合物（ｅ－１）に変換する工程である。
本工程は溶媒中、適当な塩基の存在下、化合物（ｄ－２）に対してジｔ－ブチルジカーボナートを作用させる事により行なわれる。
　塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン類；４－ジメチルアミノピリジン、４－ピペリジニルピリジンのような４－アミノピリジン類；三級アミン類と触媒量の４－アミノピリジン類の組み合わせ；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属塩類；を挙げることができるが、好適には三級アミン類と触媒量の４－アミノピリジン類の組み合わせであり、特に好適にはトリエチルアミンと触媒量の４－ジメチルアミノピリジンの組み合わせである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはジクロロメタンである。
　反応温度は、通常、０℃乃至８０℃であり、好適には、２０℃乃至６０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、３０分乃至１２時間であり、好適には、２時間乃至８時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＥ２は、化合物（ｅ－１）を塩基処理することによって、１，３－オキサゾリジン－２－オン環の開裂を行い、化合物（ｅ－２）を得る工程である。
本工程は水混合溶媒中、化合物（ｅ－１）に対して適当な塩基を作用させる事により行なわれる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ金属塩類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属塩類を挙げることができるが、好適には炭酸アルカリ金属塩類であり、特に好適には炭酸カリウムである。
　使用される溶媒としては、水と混和し、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類を挙げることができるが、好適にはアルコール類であり、特に好適にはメタノールである。
　反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１時間乃至１２時間であり、好適には、２時間乃至８時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＥ３は、化合物（ｅ－２）を塩基処理することによって、カーバマート基の開裂を行い、本発明の化合物（ｅ－３）を得る工程である。
本工程は水混合溶媒中、化合物（ｅ－２）に対して適当な塩基を作用させる事により行なわれる。
　塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属塩類を挙げることができるが、好適には水酸化アルカリ金属塩類であり、特に好適には水酸化カリウムである。
　使用される溶媒としては、水と混和し、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類を挙げることができるが、好適にはアルコール類であり、特に好適にはエタノールである。
　反応温度は、通常、２０℃乃至１００℃であり、好適には、５０℃乃至９０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には、６時間乃至２４時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
Ｆ法は、（１）５員環部位の構築、（２）ピロール環の導入の後、（４）主骨格に対してアミノ基を導入して化合物（ｆ－８）を製造する方法である。
（Ｆ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ＰＧａ及びＰＧｈは上述と同意義を示し、Ｂｏｃは、ｔ－ブトキシカルボニル基を示す。
ＳｔｅｐＦ１は、化合物（ｂ－２）の水酸基の保護基を脱保護して化合物（ｆ－１）を製造する工程であり、Ｂ法ＳｔｅｐＢ４と同様の方法で行うことができる。
ＳｔｅｐＦ２は、還元反応により、化合物（ｆ－１）から化合物（ｆ－２）を得る工程であり、Ｂ法ＳｔｅｐＢ５と同様の方法で行うことができる。
ＳｔｅｐＦ３は、化合物（ｆ－２）を化合物（ｆ－３）に変換する工程であり、Ｄ法ＳｔｅｐＤ１と同様にして、適当なカルバマート化剤を作用させる事により行なわれる。
ＳｔｅｐＦ４は、カルバマートを環化させることによって、化合物（ｆ－３）を化合物（ｆ－４）に変換する工程であり、Ｄ法ＳｔｅｐＤ２と同様にして行なわれる。
ＳｔｅｐＦ５は、化合物（ｆ－４）を化合物（ｆ－５）に変換する工程であり、Ｅ法ＳｔｅｐＥ１と同様にして行なわれる。
ＳｔｅｐＦ６は、化合物（ｆ－５）を化合物（ｆ－６）に変換する工程であり、Ｅ法ＳｔｅｐＥ２と同様にして行なわれる。
ＳｔｅｐＦ７は、化合物（ｆ－６）のアミノアルコール部分をイソプロピリデン基によって保護することによって化合物（ｆ－７）を製造する工程である。
　本工程は溶媒中、適当な酸の存在下、化合物（ｆ－６）に対してアセタール化剤を作用させることにより行われる。
　使用される酸としては、例えばｐ－トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ－トルエンスルホナート、カンファースルホン酸のようなスルホン酸類；三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を挙げることができるが、好適には三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体である。
　使用されるアセタール化剤としては、例えばアセトン、２－メトキシプロペン、２，２－ジメトキシプロパンなどを挙げることができるが、特に好適には２，２－ジメトキシプロパンである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化水素を挙げることができるが、好適にはハロゲン化水素であり、特に好適にはジクロロメタンである。
反応温度は通常－２３℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
反応時間は反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常１０分乃至６時間で、好適には、３０分乃至２時間である。
反応終了後、本工程の目的物はＳｔｅｐＡ１と同様に反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＦ８は、化合物（ｆ－７）のアミノ基の保護基を脱保護することによって化合物（ｆ－８）を得る工程であり、Ｂ法ＳｔｅｐＢ２と同様にして行われる。
ＳｔｅｐＦ９は、化合物（ｆ－８）を化合物（ｆ－９）に変換する工程であり、Ｂ法ＳｔｅｐＢ３と同様にして行なわれる。
Ｇ法は、化合物（ｆ－９）に、（３）側鎖構造の導入、（５）脱保護等を行うことによって、本発明の化合物（ｅ－３）を製造する方法である。
（Ｇ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂｏｃは上述と同意義を示す。
ＳｔｅｐＧ１は、ＳｔｅｐＣ１と同様の方法によって化合物（ｆ－９）に側鎖を導入して化合物（ｇ－１）を得る工程である。
ＳｔｅｐＧ２は、化合物（ｇ－１）の保護基を脱保護することによって化合物（ｅ－３）を得る工程である。
本工程は水混合溶媒中、化合物（ｇ－１）に対して適当な酸を作用させることにより行われる。
　使用される酸としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素のようなハロゲン化水素類；酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸のような酢酸類であり、特に好適にはトリフルオロ酢酸である。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはジクロロメタンである。
　反応温度は、通常、－２３℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、６時間乃至４８時間であり、好適には、１２時間乃至２４時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
 
本発明の化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、通常、一般式（Ｉ）を有する化合物の換算量で、成人一人（体重約６０ｋｇとして）一回につき０．００１ｍｇ～１０００ｍｇの範囲で、全身的又は局所的に、一日一回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日１時間～２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
さらに、本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、その他の有効成分を併用して用いることができる。
本発明には、本発明化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び／又は治療方法も含まれる。
さらに、本発明には、前記医薬組成物を製造するための本発明化合物、その薬理上許容される塩の使用も含まれる。
製剤例１（散剤）
本発明の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤を得る。
製剤例２（顆粒剤）
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥して顆粒剤を得る。
製剤例３（錠剤）
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤を得る。
（試験例１）抗関節炎作用の評価
　ヒトの関節リウマチに類似した関節炎を発症するラットアジュバント関節炎モデルを用い、足蹠体積増加抑制率を指標にして、関節炎に対する本発明の化合物の効果を評価する。
　試験には８週齢雌性Lewisラットを用いる。
（１）アジュバントの調製
　Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ加熱死菌体をメノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌した流動パラフィンに２ｍｇ／ｍＬになるよう懸濁し、超音波処理をしてアジュバントを調製する。
（２）被験化合物の調製
　被験化合物を０．５％トラガカント液に懸濁または溶解して用いる。
（３）アジュバント関節炎の誘導
　（１）で調製したアジュバント０．０５ｍｌを対照群および被験化合物投与群のラットの右後肢足蹠皮内に注射する。アジュバントを注射しない群として正常対照群を設ける。
（４）被験化合物の投与
　（２）で調製した被験化合物を、アジュバント注射日から１８日間、１日１回、５ｍｌ／ｋｇ経口投与する。対照群には０．５％トラガカント液のみを同様に投与する。
（５）被験化合物の足蹠体積増加抑制率の算出法
　投与開始後、１１日目と１８日目に右後肢の体積を足体積測定装置で測定し、各群の腫脹体積の平均値を算出する。
次式により足蹠体積増加抑制率（％）を算出する。
　足蹠体積増加抑制率（％）＝（（１－（［被験化合物投与群の足蹠体積］－［正常対照群の足蹠体積］））／（［対照群の足蹠体積］－［正常対照群の足蹠体積］））×１００
　（試験例２）ラットＨｖＧＲ（Ｈｏｓｔ　ｖｅｒｓｕｓ　Ｇｒａｆｔ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）に対する抑制活性の測定
（１）２系統のラット［Ｌｅｗｉｓ（雄、６週齢、日本チャールス・リバー株式会社）とＷＫＡＨ／Ｈｋｍ（雄、７週齢、日本エスエルシー株式会社）］を使用した。１群５匹のラット（宿主）を用いた。
（２）ＨｖＧＲの誘導
　ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット及びＬｅｗｉｓラットの脾臓から脾臓細胞を単離し、ＲＰＭＩ１６４０培地（ライフ　テクノロジー社製）で１ｘ１０８個／ｍｌ濃度に浮遊した。Ｌｅｗｉｓラットの両後肢足蹠皮内に、ＷＫＡＨ／ＨｋｍラットまたはＬｅｗｉｓラットの脾臓細胞浮遊液０．１ｍｌ（脾臓細胞数として１ｘ１０７個）を注射した。
（３）化合物の投与
　化合物は０．５％トラガカント液に懸濁させた。化合物の懸濁液（ラットの体重１ｋｇ当たり５ｍｌ）を、化合物投与群（ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット脾臓細胞を注射され、検体を投与されるＬｅｗｉｓラット）に、１日１回、脾臓細胞注射日から４日間連日で経口投与した。なお、同系群（Ｌｅｗｉｓラット脾臓細胞を注射されたＬｅｗｉｓラット）と対照群（ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット脾臓細胞を注射され、検体を投与されないＬｅｗｉｓラット）には、検体の代わりに０．５％トラガカント液を経口投与した。
（４）HvGRに対する抑制活性の測定方法
　各投与群の各個体の膝窩（popliteal）リンパ節重量から同系群の平均膝窩リンパ節重量を引き（「HvGRによる膝窩リンパ節重量」）、対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」に対する化合物投与群の各個体の「HvGRによる膝窩リンパ節重量」から抑制率を算出した。結果を下記表１に示した。
（表１）
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
実施例化合物　　　ＨｖＧＲ　ＩＤ５０値（ｍｇ/ｋｇ）　
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
実施例１　　　　　　　０．１１ｍｇ／ｋｇ
実施例２　　　　　　　０．６２ｍｇ／ｋｇ
実施例３　　　　　　　０．７１ｍｇ／ｋｇ
実施例４　　　　　　　０．８１ｍｇ／ｋｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　本試験の結果、本発明の化合物は優れた抑制活性を示した。
（試験例３）ラット末梢血リンパ球数減少作用の評価
　ＬＥＷラット（雄、５週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を使用する。１群５匹のラットを用いる。
（１）被験化合物の投与
　被験化合物は１％トラガント液（溶媒）に懸濁させる。被験化合物懸濁液を、ラットの体重１ｋｇあたり５ｍＬの割合で強制経口投与する。
なお、正常群には被験化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与する。
（２）末梢血リンパ球数の測定
　溶媒あるいは被験化合物懸濁液投与後３時間において、エーテル麻酔下で下大静脈より採血を行い、ＥＤＴＡ入りチューブに移す。採取した血液について血液学検査装置でリンパ球の絶対数を測定する。正常群のリンパ球数を１００％としたときの被験化合物によるリンパ球数減少作用を相対値（％）で算出する。
以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
本実施例では以下の略語を使用した。
Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、Ｐｈ：フェニル基、ＴＢＳ：ｔ－ブチルジメチルシリル基、Ｂｚ：ベンゾイル基、Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル基、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基、Ｔｓ：ｐ－トルエンスルホニル基
（実施例１）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン
（１ａ）エチル１－（フェニルスルホニル）シクロペンタンカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
エチル（フェニルスルホニル）酢酸（７６ｇ、３３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化リチウム（６．６ｇ、８３３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温に昇温してさらに３０分攪拌した後、シス－１，４－ジクロロ－２－ブテン（４２ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加え４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗精製物を得た。このものはこれ以上の精製操作をすることなく次の反応に用いた。
（１ｂ）［１－（フェニルスルホニル）シクロペント－３－エン－１－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
水素化アルミニウムリチウム（１３ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を２Ｌ三口フラスコにとり、０℃に冷却した後テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を加えた。実施例１（１ａ）で得られたエチル１－（フェニルスルホニル）シクロペンタンカルボキシラートの粗精製物（３３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）をキャヌラーでゆっくり滴下し、滴下終了後１時間攪拌した。反応溶液に水（１３ｍＬ）をゆっくり加えて反応を停止した後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍＬ）、水（３８ｍＬ）、エーテル（２００ｍＬ）をそれぞれ加え、室温で１時間攪拌した。沈殿をセライトで除去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（１００ｍＬ）を加え、再度減圧下溶媒を留去し、標題化合物の粗精製物を得た。このものはこれ以上の精製操作をすることなく次の反応に用いた。
（１ｃ）ｔ－ブチル（ジメチル）［［１－（フェニルスルホニル）シクロペント－３－エン－１－イル］メトキシ］シラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
実施例１（１ｂ）で得られた［１－（フェニルスルホニル）シクロペント－３－エン－１－イル］メタノールの粗精製物（３３３ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（３４ｇ、５００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解した後、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（５０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えて反応を停止した後、反応溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９－３：１７）により精製を行い、標記化合物（１０２ｇ，８７％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），－０．０８（ｓ，６Ｈ）．
（１ｄ）３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］－３－（フェニルスルホニル）シクロペンタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
実施例１（１ｃ）で得られたｔ－ブチル（ジメチル）［［１－（フェニルスルホニル）シクロペント－３－エン－１－イル］メトキシ］シラン（１０３ｇ、２９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を加えて溶解した後、氷冷下１．０Ｍボラン－テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液（１６０ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８５ｍＬ）をゆっくりと加えた後、３５％過酸化水素水溶液（２９ｍＬ）をゆっくりと加え、１時間攪拌した。反応溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗精製物を得た。このものはこれ以上の精製操作をすることなく次の反応に用いた。
（１ｅ）３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］－３－（フェニルスルホニル）シクロペンタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
実施例１（１ｄ）で得られた３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］－３－（フェニルスルホニル）シクロペンタノールの粗精製物（２９２ｍｍｏｌ）にメチレンクリド（３００ｍＬ）を加えて溶解した後、飽和重曹水（１００ｍＬ）、臭化カリウム（３．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、テトラメチルピペリジンオキシラジカル（０．８９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）を滴下した。滴下後１時間攪拌したあと、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗精製物を得た。このものはこれ以上の精製操作をすることなく次の反応に用いた。
（１ｆ）３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－２－エン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
実施例１（１ｅ）で得られた３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］－３－（フェニルスルホニル）シクロペンタノンの粗精製物（２９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を加えて溶解した後、トリエチルアミン（８１ｍＬ、５８４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して２時間攪拌した。反応溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に対して冷ヘキサン２００ｍＬを加え、析出した結晶性固体をろ取し、標記化合物を白色結晶性固体として得た（第一晶：３５．０ｇ、第二晶：５．７ｇ）。ろ液を減圧下溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０－１：２）により精製し、標記化合物（１０．０ｇ）を白色結晶性固体として得た。（総量５０．７ｇ、７７％）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１９－６．１５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）．
（１ｇ）（３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペンタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
アルゴン置換された１Ｌ２口フラスコに酢酸銅１水和物（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（＋）－５，５’－ビス［ジ（３，５－ジｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（通称（Ｓ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をとり、十分に脱気されたトルエン（１００ｍＬ）で溶解した。室温で３０分攪拌した後、水素化ピナコールボラン（３９ｍＬ、２７１ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した。０℃に冷却した後、実施例１（１ｆ）で得られた３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－２－エン－１－オン（４７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２００ｍＬ）をキャヌラーで滴下し、氷冷下７時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９－１：９）により精製し、標記化合物（４８ｇ、９９％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６－２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．２２－２．００（ｍ、３Ｈ）、１．８２－１．７０（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ），０．０５（ｓ、６Ｈ）．
（１ｈ）［（１Ｓ）－３－オキソシクロペンチル］メチル　ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
実施例１（１ｇ）で得られた（３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペンタノン（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（０．３９ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５分攪拌した。トリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド（０．１２ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。飽和重曹水（１ｍＬ）を加えて反応を停止した後、反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１０－１：９）により精製し、標記化合物（４２ｍｇ、３９％）を無色油状物質として得た。ダイセル社製キラルカラムＩＡを用いてＨＰＬＣ分析（流速１ｍＬ、イソプロパノール／ヘキサン＝５：９５）を行い、９８％ｅｅであることを確認した。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．２２（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，１Ｈ）．
（１ｉ）（３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－1－エン－1－イル　トリフルオロメタンスルホナート
（４Ｓ）－４－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－1－エン－1－イル　トリフルオロメタンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
１．０Ｍナトリウムヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ２口フラスコにとり、－７８℃に冷却した後、実施例１（１ｈ）で得られた（３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペンタノン（２０ｇ、８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）をキャヌラーで滴下した。３０分攪拌した後、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニルイミド）（３３ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加え、０℃に昇温して１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止した後、反応溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ヘキサンを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１０－１：９）により精製し、標記化合物（２９ｇ、９４％）を無色油状物質として得た。（二重結合位置異性体の混合物、７：３）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６５－５．５９（ｍ，０．７Ｈ），５．５９－５．５３（ｍ，０．３Ｈ），３．６８－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，０．７Ｈ），２．７０－２．３５（ｍ，２．５Ｈ），２．２２－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，０．７Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）．
（１ｊ）ｔ－ブチル　２－［（３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－1－エン－１－イル］－１Ｈ－ピロール－1－カルボキシラート
ｔ－ブチル　２－［（４Ｓ）－４－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－1－エン－１－イル］－１Ｈ－ピロール－1－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
実施例１（１ｉ）で得られた（３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－1－エン－1－イル　トリフルオロメタンスルホナートおよび（４Ｓ）－４－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－1－エン－1－イル　トリフルオロメタンスルホナートの混合物（１４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－ピロール－２－ボロン酸（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５９ｍＬ）で溶解した後、炭酸カリウム（１１ｇ、７９ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ヘキサンを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１０－１：９）により精製し、標記化合物（１５ｇ、１００％）を無色油状物質として得た。（二重結合位置異性体の混合物、７：３）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．１８（ｍ，０．３Ｈ），６．１４－６．０６（ｍ，１．７Ｈ），５．８４－５．７４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，０．７Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，０．３Ｈ），２．６５－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．５０（ｍ，０．３Ｈ），２．２８－２．１８（０．３Ｈ），２．１６－２．００（ｍ，０．７Ｈ），１．７１－１．４４（ｍ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）． 
（１ｋ）２－［（４Ｓ）－４－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－１－エン－１－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール
２－［（３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－１－エン－１－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
実施例１（１ｊ）で得られたｔ－ブチル　２－［（３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－1－エン－１－イル］－１Ｈ－ピロール－1－カルボキシラートおよびｔ－ブチル　２－［（４Ｓ）－４－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－1－エン－１－イル］－１Ｈ－ピロール－1－カルボキシラートの混合物（１５ｇ、３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７９ｍＬ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１６ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え反応を停止した後、水（１００ｍＬ）に注ぎジエチルエーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した０．５Ｍビス（トリメチルシリル）アミドカリウム／トルエン溶液（８７ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に滴下した。３５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（３．７ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を加えてさらに２０分間攪拌し、室温に昇温して１時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０－１：２０）により精製し、標記化合物（１０ｇ、９１％）を黄色油状物質として得た。（二重結合位置異性体の混合物、１：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６３－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．１６－６．１０（ｍ，１Ｈ），６．１０－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．７１（ｍ，０．５Ｈ），５．６９－５．６４（ｍ，０．５Ｈ），３．７２（ｓ，１．５Ｈ），３．７１（ｓ，１．５Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，０．５Ｈ），２．８３－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，０．５Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，０．５Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，０．５Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）．
（１ｌ）［（１Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペント－３－エン－１－イル］メタノール
［（１Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペント－２－エン－１－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
実施例１（１ｋ）で得られた２－［（４Ｓ）－４－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－１－エン－１－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピロールおよび２－［（３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－１－エン－１－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピロールの混合物（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７２ｍＬ）に溶解した後、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（７２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２－１：１）により精製し、標記化合物（６．０ｇ、９４％）を黄色油状物質として得た。（二重結合位置異性体の混合物、１：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６５－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．１８－６．１１（ｍ，１Ｈ），６．１１－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１．５Ｈ），３．７２（ｓ，１．５Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，０．５Ｈ），２．９１－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，０．５Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，０．５Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，０．５Ｈ），１．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（１ｍ）［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
実施例１（１ｌ）で得られた［（１Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペント－３－エン－１－イル］メタノールおよび［（１Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペント－２－エン－１－イル］メタノールの混合物（６．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（６８０ｍＬ）に溶解した後、（１，５－シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（クラブトレー触媒）（０．９６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下室温で９時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３－２：３）により精製し、標記化合物（５．８ｇ、１００％）を黄色油状物質として得た。（ジアステレオマー混合物、４：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５６－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９４－５．８９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，０．６Ｈ），３．５６（ｓ，２．４Ｈ），３．０８（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，２Ｈ）．
マススペクトル（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋）．
（１ｎ）２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
実施例１（１ｍ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メタノール（５．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（３３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、イミダゾール（３．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、水（３０ｍＬ）を加え反応を停止した後、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０－１：４０）により精製し、標記化合物（８．３ｇ、８６％）を無色油状物質として得た。（ジアステレオマー混合物、４：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５５－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－５．８８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，０．６Ｈ），３．５５（ｓ，２．４Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，７．２Ｈ），０．８９（ｓ，１．８Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）．
マススペクトル（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋）．
（１ｏ）［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メチルベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
実施例１（１ｍ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メタノール（５．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、トリエチルアミン（９．１ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド（４．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．４０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して４０分間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）を加え反応を停止した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０－１：１０）により精製し、標記化合物（８．５ｇ、９２％）を無色油状物質として得た。（ジアステレオマー混合物、４：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，０．６Ｈ），３．５６（ｓ，２．４Ｈ），３．１６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．８Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，０．２Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，０．８Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，０．２Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，０．２Ｈ），２．１８－２．０２（ｍ，１．８Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋）．
（１ｐ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン酸（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ　１９６２年８４巻２８４項）をトルエン（１３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（６０μＬ）、チオニルクロリド（０．９３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した後減圧下溶媒を留去し、４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイルクロリドの粗製物を得た。
実施例１（１ｏ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メチルベンゾアート（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）に溶解し、１－メチルイミダゾール（０．５２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱した。４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイルクロリドのアセトニトリル－トルエン混合溶媒（１：１、８ｍＬ）溶液を滴下し、６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（５ｍＬ）を加え反応を停止した後、ジエチルエーテルを用いて分液操作を行った。有機層を、飽和重曹水、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（１３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１７時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを用いて分液操作を行った。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１０－１：１）により精製し、標記化合物（０．７３ｇ、９３％）を橙色油状物質として得た。（ジアステレオマー混合物、４：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４８－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３６８（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（１ｑ）［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［１－メチル－５－［４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］メチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
実施例１（１ｐ）で得られた１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン（０．７２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、イソシアン酸トリクロロアセチル（０．２８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下し３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）および炭酸カリウム（１．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈して水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１０－１：１）により精製し、標記化合物（０．７２ｇ、８９％）を橙色油状物質として得た。（ジアステレオマー混合物、４：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０８－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２９－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４１１（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（１ｒ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－５－［４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
実施例１（１ｑ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［１－メチル－５－［４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］メチル　カルバマート（０．７２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をベンゼン（１８ｍＬ）に溶解し、ヨードベンゼンジアセタート（０．７９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびビス［ロジウム（α，α，α’，α’－テトラメチル－１，３－ベンゼンジプロピオン酸）］（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、反応溶液をセライトろ過し、得られたろ液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１０－７：３）により精製し、標記化合物（０．４０ｇ、５６％）を黄色固体として得た。（ジアステレオマー混合物、４：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．８Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．２Ｈ），５．７３（ｓ，０．２Ｈ），５．２７（ｓ，０．８Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，０．６Ｈ），３．８８（ｓ，２．４Ｈ），３．３０－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４０９（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（１ｓ）ｔ－ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－［１－メチル－５－［４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
実施例１（１ｒ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－５－［４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（０．４０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ジ－ｔ－ブチルジカーボナート（０．３９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。水（１ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（１６ｍＬ）に溶解し、水（１．６ｍＬ）および炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間４５分攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで希釈して水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１０－２：３）により精製し、標記化合物（０．３３ｇ、６９％）を淡黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｍ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４８３（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（１ｔ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
実施例１（１ｓ）で得られたｔ－ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－［１－メチル－５－［４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］カルバマート（０．３２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ－ブトキシド（９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール（８ｍＬ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化カリウム水溶液（４．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で２４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１－１：０、メタノール：メチレンクロリド＝０：１０－１：３０）により精製し、標記化合物（０．１９ｇ、７３％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３８３（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（実施例２）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－５－（４－メチルフェニル）ペンタン－１－オン　０．５フマル酸塩
（２ａ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－（４－メチルフェニル）ペンタン－1－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
実施例１（１ｎ）で得られた２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール（１．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した後、１－メチルイミダゾール（２．３ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を加えて５０℃に加熱した。５－（４－メチルフェニル）ペンタノイルクロリド（２６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　１９７２年１５巻６７４項）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌したあと、室温に冷却した。反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した後、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（４．０ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で１７時間攪拌した。室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にエーテルを加え、溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗精製物を得た。このものはこれ以上の精製操作をすることなく次の反応に用いた。
（２ｂ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－（４－メチルフェニル）ペンタン－1－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
実施例２（２ａ）で得られた１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－（４－メチルフェニル）ペンタン－1－オンの粗精製物（６．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した後、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（９．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。室温に冷却した後、反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－５：５）により精製し、標記化合物（１．８ｇ、７９％）を無色油状物質として得た。（ジアステレオマー混合物、４：１）。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１－５．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．５１（ｍ，８Ｈ），１．４７－１．３２（ｍ，１Ｈ）．
（２ｃ）［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［１－メチル－５－［５－（４－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］メチル　カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
実施例２（２ｂ）で得られた１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－（４－メチルフェニル）ペンタン－1－オン（２．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、トリクロロアセチルイソシアナート（０．８９ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｑ）と同様の実験操作を行い、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）により精製し、標記化合物（１．９ｇ、７７％）を無色油状物質として得た。（ジアステレオマー混合物、９：１）。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｓ，４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０８－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１９－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．５３（ｍ，７Ｈ），１．４８－１．３３（ｍ，１Ｈ）．
（２ｄ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［５－（４－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－2－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
実施例２（２ｃ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［１－メチル－５－［５－（４－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］メチル　カルバマート１．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセタート（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ビス［ロジウム（α、α、α’、α’－テトラメチル－１，３－ベンゼンジプロピオン酸）］（０．１８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｒ）と同様の実験操作を行い、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３－４：１）により精製し、標記化合物（１．１ｇ、５７％）を白色結晶性固体として得た。（ジアステレオマー混合物、９：１）。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｓ，４Ｈ），６．９４－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．９Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．１Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．５９（ｍ，７Ｈ）．
（２ｅ）ｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［５－（４－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－２－オキソ－3－オキサ－1－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
実施例２（２ｄ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［５－（４－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－2－オン（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、ジｔ－ブチルジカーボナート（０．８３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３－２：１）により精製し、標記化合物（１．１ｇ、８１％）を白色結晶性固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｓ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．３９（ｍ，１４Ｈ）．
（２ｆ）ｔ－ブチル　（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－［１－メチル－５－［５－（４－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
実施例２（２ｅ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［５－（４－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－２－オキソ－3－オキサ－1－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応溶液をろ過した後、得られたろ液について減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗精製物を得た。得られた残渣に対して酢酸エチル－ヘキサン混合溶媒（１：２）を用いて再結晶の操作を行い、標記化合物（０．６７ｇ、６５％）を白色結晶性固体として得た。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３－２：１）により精製し、標記化合物（０．２０ｇ、２０％）を白色結晶性固体として得た。（総量：０．８７ｇ、８５％）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｓ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．６１（ｍ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
（２ｇ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－５－（４－メチルフェニル）ペンタン－１－オン　０．５フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
実施例２（２ｆ）で得られたｔ－ブチル　（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－［１－メチル－５－［５－（４－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］カルバマート（０．８２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ｔ－ブトキシカリウム（０．２４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応溶液に３Ｍ水酸化カリウム水溶液（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）を加え、８０℃で７０時間攪拌した。室温に冷却した後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメチレンクロリドで希釈して水（５０ｍＬ）に注ぎ、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル（７ｍＬ）に溶解した後、フマル酸（０．１０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物（０．５１ｇ、７０％）を白色結晶性固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１０－６．９７（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．５５（ｍ，５Ｈ）．
（実施例３）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン　０．５フマル酸塩
（３ａ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［４－（プロパン－2－イル）フェニル］ブタン－1－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
実施例１（１ｎ）で得られた２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（１．９ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）、４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル　クロリド（２０ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　１９５６年３８５７項）、および水酸化ナトリウム（２．３ｇ、５８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（２ａ）と同様の操作を行い標記化合物の粗精製物を得た。このものはこれ以上の精製操作をすることなく次の反応に用いた。
（３ｂ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－1－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
実施例３（３ａ）で得られた１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［４－（プロパン－2－イル）フェニル］ブタン－1－オンの粗生成物（５．８ｍｍｏｌ）および１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（９．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（２ｂ）と同様の操作を行い標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４－１：１）により精製し、標記化合物（１．８ｇ、８５％）を無色油状物質として得た。（ジアステレオマー混合物、４：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｓ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
（３ｃ）［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－５－［4－［４－（プロパン－2－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メチル　カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
実施例３（３ｂ）で得られた１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－1－オン（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、トリクロロアセチルイソシアナート（０．８９ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｑ）と同様の操作を行い、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９－１：２）により精製し、標記化合物（２．５ｇ、１００％）を白色結晶性固体として得た。（ジアステレオマー混合物、４：１）。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｓ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０１－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ），１．９２－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
（３ｄ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－2－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
実施例３（３ｃ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－５－［4－［４－（プロパン－2－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メチル　カルバマート（２．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセタート（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ビス［ロジウム（α、α、α’、α’－テトラメチル－１，３－ベンゼンジプロピオン酸）］（０．１４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｒ）と同様の実験操作を行い、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３－４：１）により精製し、標記化合物（１．２ｇ、４９％）を白色結晶性固体として得た。（ジアステレオマー混合物、９：１）。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．７８（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
（３ｅ）ｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－２－オキソ－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
実施例３（３ｄ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－2－オン（０．６３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、ジｔ－ブチルジカーボナート（０．８３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（２ｅ）と同様の操作を行い、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３－２：１）により精製し、標記化合物（０．４３ｇ、５６％）を白色結晶性固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０－７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
（３ｆ）ｔ－ブチル［（１Ｒ、３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－（１－メチル－５－［４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
実施例３（３ｅ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－２－オキソ－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（２ｆ）と同様の操作を行い、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３－２：１）により精製し、標記化合物（０．９９ｇ、８５％）を白色結晶性固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９－７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２１－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
（３ｇ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン　０．５フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
実施例３（３ｆ）で得られたｔ－ブチル［（１Ｒ、３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－（１－メチル－５－［４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］カルバマート（０．９９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ｔ－ブトキシカリウム（０．２８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３Ｍ水酸化カリウム水溶液（７ｍＬ）、フマル酸（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（２ｇ）と同様の操作を行った。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物（０．５０ｇ、５４％）を白色結晶性固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）．
（実施例４）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパン－１－オン　０．５シュウ酸塩
（４ａ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
実施例１（１ｏ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メチルベンゾアート（２．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（２．３ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）、３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパノイル　クロリド（２２ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　１９８７年３０巻２１２１項）、および水酸化ナトリウム（５．９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｐ）と同様の操作を行い標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－１：１）により精製し、標記化合物（２．４ｇ、８８％）を白色結晶性固体として得た。（ジアステレオマー混合物、４：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４－５．８７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．９１（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
（４ｂ）［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［１－メチル－５－［３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］メチル　カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
実施例４（４ａ）で得られた１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパン－１－オン（２．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、トリクロロアセチルイソシアナート（０．９３ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｑ）と同様の操作を行い、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７－１：１）により精製し、標記化合物（２．６ｇ、１００％）を白色結晶性固体として得た。（ジアステレオマー混合物、４：１）。
（ジアステレオマー混合物、４：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０３－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２０－２．９２（ｍ，５Ｈ），２．５２－２．３５（ｍ，３．８Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，０．２Ｈ），２．１８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
（４ｃ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－2－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
実施例４（４ｂ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［１－メチル－５－［３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］メチル　カルバマート（２．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセタート（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ビス［ロジウム（α、α、α’、α’－テトラメチル－１，３－ベンゼンジプロピオン酸）］（０．２３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｒ）と同様の実験操作を行い、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３－４：１）により精製し、標記化合物（１．３ｇ、５４％）を白色結晶性固体として得た。（ジアステレオマー混合物、４：１）。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，０．２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．８Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．２Ｈ），５．８７（ｓ，０．８Ｈ），４．３６－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．２４（ｍ，０．２Ｈ），３．２１－２．８６（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－１．６７（ｍ，７Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
（４ｄ）ｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－２－オキソ－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
実施例４（４ｃ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－2－オン（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）、ジｔ－ブチルジカーボナート（０．９８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（２ｅ）と同様の操作を行い、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－１：１）により精製し、標記化合物（１．２ｇ、７３％）を白色結晶性固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
（４ｅ）ｔ－ブチル［（１Ｒ、３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－（１－メチル－５－［３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
実施例４（４ｄ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－２－オキソ－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（２ｆ）と同様の操作を行い、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３－７：３）により精製し、標記化合物（０．８９ｇ、８１％）を白色結晶性固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７５（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
（４ｆ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパン－１－オン　０．５シュウ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
実施例４（４ｅ）で得られたｔ－ブチル［（１Ｒ、３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－（１－メチル－５－［３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］カルバマート（０．３７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解した後、ｔ－ブトキシカリウム（０．１０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール（８ｍＬ）、ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、５Ｍ水酸化カリウム水溶液（４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２０時間攪拌した。室温に冷却した後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメチレンクロリドに溶解して飽和食塩水（２０ｍＬ）に注いだ。メチレンクロリドを用いて分液操作を行い、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解した後、シュウ酸（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．５ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物（０．１４ｇ、４４％）を白色結晶性固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．６４（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
（実施例５）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタン－１－オン
（５ａ）５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－５－オキソペンタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
グルタル酸無水物（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解し、０．８Ｍ４－メトキシ－３－メチルマグネシウムブロミド－テトラヒドロフラン溶液（１３ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１．３ｇ、５５％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ. ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ）．
（５ｂ）５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
実施例５（５ａ）で得られた５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－５－オキソペンタン酸（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６．５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（０．８０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去、トルエン共沸を行った。得られた残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルを用いて分液操作を行った。水層に氷冷下濃塩酸を加え酸性にした後、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去し、標記化合物（３．１ｇ、８２％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，４Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋）．
（５ｃ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
実施例５（５ｂ）で得られた５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタン酸（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（６０μＬ）、チオニルクロリド（０．９３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した後減圧下溶媒を留去し、５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタノイルクロリドの粗製物を得た。
実施例１（１ｏ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メチルベンゾアート（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（０．５２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタノイルクロリド、および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｐ）と同様の操作を行い標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－６：４）により精製し、標記化合物（０．６８ｇ、８４％）を橙色油状物質として得た。（ジアステレオマー混合物、２：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９－５．９５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－１．５０（ｍ，１３Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，２Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３８４（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（５ｄ）［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［１－メチル－５－［５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］メチル　カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
実施例５（５ｃ）で得られた１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタン－１－オン（０．６８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、トリクロロアセチルイソシアナート（０．２８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｑ）と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２－６：４）により精製し、標記化合物（０．７４ｇ、９８％）を橙色固体として得た。（ジアステレオマー混合物、２：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８－１．３３（ｍ，１３Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４２７（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（５ｅ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－５－［５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
実施例５（５ｄ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［１－メチル－５－［５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］メチル　カルバマート（０．７４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセタート（０．７８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびビス［ロジウム（α，α，α’，α’－テトラメチル－１，３－ベンゼンジプロピオン酸）］（０．０６６ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｒ）と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２－１０：０）により精製し、標記化合物（０．４０ｇ、５４％）を黄色油状物質として得た。（ジアステレオマー混合物、２：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒｓ，０．３３Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．６７Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．３３Ｈ），５．７２（ｂｒｓ，０．６７Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－１．５８（ｍ，１３Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４２５（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（５ｆ）ｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－５－［５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２－オキソ－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
実施例５（５ｅ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（０．４０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびジｔ－ブチルジカーボナート（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（２ｅ）と同様の操作を行い、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－１：１）により精製し、標記化合物（０．３１ｇ、６３％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．
（５ｇ）ｔ－ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－［１－メチル－５－［５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
実施例５（ｆ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－５－［５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２－オキソ－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート（０．３１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（２ｆ）と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４－２：１）により精製し、標記化合物（０．２６ｇ、８６％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．５３（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４９９（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（５ｈ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
実施例５（５ｇ）で得られたｔ－ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－［１－メチル－５－［５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］カルバマート（０．２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ－ブトキシド（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：６－１０：０）により精製し、サイクリックカルバマート体を得た。これをエタノール（６ｍＬ）および１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化カリウム水溶液（２．９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で２４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ　ＳＩＬＹＳＩＡ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨ，１００－２００ｍｅｓｈ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１－１：０、メタノール：メチレンクロリド＝０：１０－１：３０）により精製し、標記化合物（０．１３ｇ、６１％）を薄黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．４９（ｍ，１１Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３９９（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（実施例６）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン
（６ａ）２－フルオロ－４－（プロペン－２－イル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（１４ｇ、６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４、５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１５ｇ、８９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１４０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下１００℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０－９：１）により精製し、標記化合物（１０ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
（６ｂ）４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
実施例６（６ａ）で得られた２－フルオロ－４－（プロペン－２－イル）ベンズアルデヒド（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ）および２－（カルボキシエチル）ホスホニウムブロミド（３１ｇ、７５ｍｍｏｌ）をメチレンクロリドに溶解し、０℃に冷却した。ｔ－ブトキシカリウム（１７ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った後、水層に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ１とし、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（２．０ｇ）［川研ファインケミカル製５％パラジウム炭素触媒（ＥＢ）ｗｅｔ］を加えた。水素雰囲気下室温で１時間激しく攪拌し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記化合物（１３ｇ、９３％）を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３(ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
（６ｃ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－1－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン酸（８．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（５０μＬ）、チオニルクロリド（５．５ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した後減圧下溶媒を留去し、４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイルクロリドの粗製物を得た。
実施例１（１ｏ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メチルベンゾアート（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（３．３ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）、４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイルクロリド、および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｐ）と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－１：１）により精製し、標記化合物（３．６ｇ、８８％）を淡黄色油状物質として得た。（ジアステレオマー混合物、６：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．なお、メジャーなジアステレオマーの数値のみ示した。
（６ｄ）［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－５－［４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メチル　カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
実施例６（６ｃ）で得られた１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－1－オン（３．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、トリクロロアセチルイソシアナート（１．３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｑ）と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３－１：１）により精製し、標記化合物（４．０ｇ、１００％）を淡黄色結晶性固体として得た。（ジアステレオマー混合物、６：１）。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．なお、メジャーなジアステレオマーの数値のみ示した。
（６ｅ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－５－［４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
実施例６（６ｄ）で得られた［［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－５－［4－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メチル　カルバマート（４．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．８７ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセタート（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ビス［ロジウム（α、α、α’、α’－テトラメチル－１，３－ベンゼンジプロピオン酸）］（０．５９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｒ）と同様の実験操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２－１：２）により精製し、標記化合物（１．２ｇ、３０％）を淡黄色結晶性固体として得た。（ジアステレオマー混合物、６：１）。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．なお、メジャーなジアステレオマーの数値のみ示した。
（６ｆ）ｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－５－［４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２－オキソ－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
実施例６（６ｅ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－５－［４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、ジｔ－ブチルジカーボナート（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（２ｅ）と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５－２：３）により精製し、標記化合物（１．５ｇ、６９％）を淡黄色泡状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
（６ｇ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－2－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
実施例６（６ｆ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－５－［４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２－オキソ－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えて０℃で２．５時間攪拌した後、クロロホルム（１２ｍＬ）を加え減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３－３：１）により精製し、標記化合物（１．１ｇ、９４％）を淡黄色結晶性固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
（６ｈ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
実施例６（６ｇ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－2－オン（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）に溶解した後、５Ｎ水酸化カリウム水溶液（２１ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）を加え９５℃で６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ　ＳＩＬＹＳＩＡ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨ，１００－２００ｍｅｓｈ，メタノール：メチレンクロリド＝０：１０－１：１０）により精製し、標記化合物（０．９０ｇ、８６％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４０１（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（実施例７）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタン－１－オン　０．５シュウ酸塩
（７ａ）４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
インダン－５－カルボアルデヒド（４．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００５１２２７６６、１３頁）、２－（カルボキシエチル）ホスホニウムブロミド（１４ｇ、３４ｍｍｏｌ）ｔ－ブトキシカリウム（７．９ｇ、７０ｍｏｌ）、および５％パラジウム炭素（０．６ｇｇ）［川研ファインケミカル製５％パラジウム炭素触媒（ＥＢ）ｗｅｔ］用いて実施例６（６ｂ）と同様の操作を行い、標記化合物（２．９ｇ、９５％）を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
（７ｂ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタン－1－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
実施例７（７ａ）で得られた４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタン酸（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、実施例１（１ｏ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メチルベンゾアート（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（０．４３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｐ）と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１０－１：１）により精製し、標記化合物（０．５３ｇ、８２％）を黄色油状物質として得た（ジアステレオマー混合物、６：１）。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）３．６２－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－１．３２（ｍ，１１Ｈ）．なお、メジャーなジアステレオマーの数値のみ示した。
（７ｃ）［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－５－［４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メチル　カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
実施例７（７ｂ）で得られた１－［５－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタン－1－オン（０．５３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、イソシアン酸トリクロロアセチル（０．２１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｑ）と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０－１：１）により精製し、標記化合物（０．５５ｇ、９２％）を無色油状物質として得た（ジアステレオマー混合物、６：１）。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２６－１．３８（ｍ，１０Ｈ）． なお、メジャーなジアステレオマーの数値のみ示した。
（７ｄ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－５－［４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
実施例７（７ｃ）で得られた（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１－メチル－５－［４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペンチル］メチル　カルバマート（０．５５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセタート（０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．１２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびビス［ロジウム（α，α，α’，α’－テトラメチル－１，３－ベンゼンジプロピオン酸）］（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｒ）と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１０－４：１）により精製し、標記化合物（０．２９ｇ、５４％）を黄色油状物質として得た。（ジアステレオマー混合物、６：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９６(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．８８(ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ)，５．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．８０（ｍ，９Ｈ）． なお、メジャーなジアステレオマーの数値のみ示した。
（７ｅ）ｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－５－［４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－３－イル］－２－オキソ－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
実施例７（７ｄ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－5－［４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－2－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－2－オン（０．２９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびジｔ－ブチルジカーボナート（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（２ｅ）と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１０－３：７）により精製し、標記化合物（０．２３ｇ、６３％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ、＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９５（ｍ，７Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．
（７ｆ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－５－［４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
実施例７（７ｅ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－５－［４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２－オキソ－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート（０．２３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６（６ｇ）と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１０－４：１）により精製し、標記化合物（０．１９ｇ、定量的）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９６(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．８８(ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ)，５．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．８０（ｍ，９Ｈ）．
（７ｇ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタン－１－オン　０．５シュウ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
実施例７（７ｆ）で得られた５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－メチル－５－［４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－2－オン（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３．７ｍＬ）、エタノール（３．７ｍＬ）および水（３．７ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化カリウム水溶液（３．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、還流下で６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ　ＳＩＬＹＳＩＡ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨ，１００－２００ｍｅｓｈ，メタノール：メチレンクロリド＝０：１０－１：１０）により精製し、得られた白色個体をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。シュウ酸（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物（０．１３ｇ、７６％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．８６（ｍ，８Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３８１（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（実施例８）１－｛５－[（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル]－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－[（４－シクロプロピル）フェニル]ブタン－１－オン　０．５シュウ酸塩
（８ａ）２－［（４Ｓ）－４－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－１－エン－１－イル］－１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール
２－［（３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－１－エン－１－イル］－１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
実施例１（１ｉ）で得られた（３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－1－エン－1－イル　トリフルオロメタンスルホナートおよび（４Ｓ）－４－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－1－エン－1－イル　トリフルオロメタンスルホナートの混合物（１９ｇ、５２ｍｍｏｌ）、１－[（４－メチルフェニル）スルホニル]－２－（４，４，５，５、－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール（２０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（１４ｇ、０．１０ｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、セライトろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０－１：１０）により精製し、標記化合物（２３ｇ、１００％）を淡黄色油状物質として得た。（二重結合位置異性体の混合物、７：３）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．８４－５．８０（ｍ，０．７Ｈ），５．８０－５．７７（ｍ，０．３Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，０．７Ｈ），２．６０－２．４０（ｍ，２．３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，０．６Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，０．７Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，０．７Ｈ），０．９１（ｓ，６．３Ｈ），０．８９（ｓ，２．７Ｈ），０．０７（ｓ，２．１Ｈ）０．０６（ｓ，２．１Ｈ），０．０５（ｓ，０．９Ｈ），０．０４（ｓ，０．９Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３２（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（８ｂ）［（１Ｓ）－３－［［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペント－３－エン－１－イル］メタノール
［（１Ｓ）－３－［［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペント－２－エン－１－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
実施例８（８ａ）で得られた２－［（４Ｓ）－４－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－１－エン－１－イル］－１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロールおよび２－［（３Ｓ）－３－［［［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］シクロペント－１－エン－１－イル］－１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロールの混合物（２３ｇ、５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した後、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（０．１０Ｌ、０．１０ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４－１：１）により精製し、標記化合物（１６ｇ、９８％）を淡黄色油状物質として得た。（二重結合位置異性体の混合物、７：３）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，０．７Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，０．３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．１５－６．１１（ｍ，０．７Ｈ），６．０９－６．０５（ｍ，０．３Ｈ），５．８２－５．７８（ｍ，０．７Ｈ），５．７６－５．７２（ｍ，０．３Ｈ），３．６９－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，０．７Ｈ），２．７０－２．４０（ｍ，２．６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，０．３Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，０．７Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，０．７Ｈ），１．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３１８（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
(８ｃ)［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
実施例８（８ｂ）で得られた（１Ｓ）－３－［［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペント－３－エン－１－イル］メタノールおよび［（１Ｓ）－３－［［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル）シクロペント－２－エン－１－イル］メタノールの混合物（１６ｇ、５１ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１．０Ｌ）に溶解した後、（１，５－シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（クラブトレー触媒）（１．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下室温で７時間３０分攪拌した後、減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２－１：１）により精製し、標記化合物（１６ｇ、９５％）を橙色油状物質として得た。（ジアステレオマー混合物、１５：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９－６．０３（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３２０（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
(８ｄ)［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］メチル　カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
実施例８（８ｃ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］メタノール（１６ｇ、４９ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、イソシアン酸トリクロロアセチル（７．０ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を滴下し３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノール（３００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、水（５０ｍＬ）および炭酸カリウム（３４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈して水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２－１：１）により精製し、標記化合物（１８ｇ、１００％）を淡黄色油状物質として得た。（ジアステレオマー混合物、１５：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８－６．０２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３６３（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（８ｅ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
実施例８（８ｄ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］メチル　カルバマート（１８ｇ、４９ｍｍｏｌ）をベンゼン（５００ｍＬ）に溶解し、ヨードベンゼンジアセタート（２０ｇ、６３ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（４．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびビス［ロジウム（α，α，α’，α’－テトラメチル－１，３－ベンゼンジプロピオン酸）］（１．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、反応溶液をセライトろ過し、得られたろ液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。得られた粗製物にエタノール（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（９．７ｇ）を茶褐色固体として得た。ろ液を減圧下溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メチレンクロリド＝１：５－１：３）により精製し、標記化合物（３．０ｇ）を白色固体として得た（総量１３ｇ、７２％）。（ジアステレオマー混合物、１５：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．６４（ｍ，３Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３６１（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（８ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２－オキソ－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
実施８（８ｅ）で得られた（（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－２－オン（１３ｇ、３５ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（３５０ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）、ジ－ｔ－ブチルジカーボナート（１４ｇ、６３ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（０．４３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５－１：２）により精製し、標記化合物（１２ｇ、７１％）を白色固体として得た。（ジアステレオマー混合物、１５：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，３Ｈ），６．２７－６．２３（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
（８ｇ）ｔｅｒｔ－ブチル　［（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
実施例８（８ｆ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２－オキソ－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート（１２ｇ、２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、水（２５ｍＬ）および炭酸カリウム（１７ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加え室温で２時間１５分攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテルで希釈して水（１００ｍＬ）に注ぎ、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１０－１：１）により精製し、標記化合物（１０ｇ、９４％）を白色固体として得た。（ジアステレオマー混合物、１５：１）
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３－６．０７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７７－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３５（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（８ｈ）ｔｅｒｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－２，２－ジメチル－７－［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
実施例８（８ｇ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　［（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］シクロペンチル］カルバマート（１０ｇ、２４ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（２４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、２，２－ジメトキシプロパン（２９ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）およびボロントリフルオリド　エチルエーテルコンプレックス（０．３０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して４５分間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、飽和重曹水（５０ｍＬ）を加え反応を停止した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０－１：５）により精製し、標記化合物（１０ｇ、９０％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．２９－６．０５（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．３４（ｍ，１６Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋）．
（８ｉ）ｔｅｒｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－２，２－ジメチル－７－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
実施例８（８ｈ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－２，２－ジメチル－７－［１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート（１０ｇ、２１ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１７Ｌ、０．８５ｍｏｌ）を加え、４８時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８－１：４）により精製し、標記化合物（６．６ｇ、９８％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１７－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．９７－５．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２２－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．４４（ｍ，１６Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋）．
（８ｊ）ｔｅｒｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－Ｈ－ピロール－２－イル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
実施例８（８ｉ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）２，２－ジメチル－７－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート（６．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した０．５Ｍビス（トリメチルシリル）アミドカリウム／トルエン溶液（４６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に滴下した。２５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（２．２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えてさらに２５分間攪拌し、室温に昇温して１時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え反応を停止した後、水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０－１：５）により精製し、標記化合物（６．８ｇ、９８％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１０－５．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６１－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．４３（ｍ，１６Ｈ）．
マススペクトル
（８ｋ）ｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－［５－［（４－ブロモフェニル）ブタノイル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２，２－ジメチル－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
４－（４－ブロモフェニル）ブタン酸（０．４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１０μＬ）、チオニルクロリド（０．２８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した後減圧下溶媒を留去し、４－（４－ブロモフェニル）ブタノイルクロリドの粗製物を得た。
実施例８（８ｊ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－オキサ－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート（０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、１－メチルイミダゾール（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え８０℃に加熱した。４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイルクロリドのトルエン溶液（３ｍＬ）を滴下し１４時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水を加え反応を停止した後、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を、飽和重曹水、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：４－１：４）により精製し、標記化合物（０．２１ｇ、８２％）を黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｂｒｓ，０．５Ｈ），５．９９（ｂｒｓ，０．５Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－１．９２（ｍ，８Ｈ），１．７０－１．４５（ｍ，１５Ｈ）． 
（８ｌ）ｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－［５－［４－［（４－シクロプロピル）フェニル］ブタノイル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２，２－ジメチル－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
実施例８(８ｋ)で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－［５－［（４－ブロモフェニル）ブタノイル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２，２－ジメチル－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート（０．２１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２－シクロプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３．８ｍＬ）および水（３．８ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０－４：１）により精製し、標記化合物（０．１３ｇ、６３％）を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｂｒｓ，０．５Ｈ），５．９８（ｂｒｓ，０．５Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－１．９２（ｍ，８Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４３（ｍ，１５Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）． 
（８ｍ）１－｛５－[（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル]－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－[（４－シクロプロピル）フェニル]ブタン－１－オン　０．５シュウ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
実施例８（８ｌ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－［５－［４－［（４－シクロプロピル）フェニル］ブタノイル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２，２－ジメチル－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え０℃で２時間攪拌した後、水（１ｍＬ）を加え室温で１６時間攪拌した。５Ｎ水酸化ナトリウムを加えた後、メチレンクロリドで分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ　ＳＩＬＹＳＩＡ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨ，１００－２００ｍｅｓｈ，メタノール：メチレンクロリド＝０：１０－１：１０）により精製し、得られた無色油状物質をエタノール（２ｍＬ）に溶解した。シュウ酸（８．７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物（０．０６３ｇ、６２％）を黄白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，６Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３８１（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（実施例９）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［２－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン　０．５シュウ酸塩
（９ａ）２－フルオロ－５－（プロペン－２－イル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
３－ブロモ－６－フルオロベンズアルデヒド（８．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４、５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８．６ｇ、５１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４ｇ、６７ｍmｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を用いて実施例６（６ａ）と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１０－１：１０）により精製し、標記化合物（６．５ｇ、１００％）を黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
（９ｂ）４－［２－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）フェニル］－ブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
実施例９（９ａ）で得られた２－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ベンズアルデヒド（６．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）、（２－カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２０．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（１１ｇ，９９ｍｍｏｌ）、５％パラジウム炭素［川研ファインケミカル製５％パラジウム炭素触媒（ＥＢ）ｗｅｔ（０．６５ｇ）］を用いて、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０－１：１）により精製し、標記化合物（４．１ｇ、４７％）を黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
（９ｃ）ｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－［５－［４－［２－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２，２－ジメチル－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
４－［２－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン酸（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、実施例８（８ｊ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－オキサ－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（０．１５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイルクロリド、および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例８（８ｋ）と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０－１：３）により精製し、標記化合物（０．２２ｇ、９２％）を淡黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０４－６．８８（ｍ，４Ｈ），６．１０（ｂｒｓ，０．５Ｈ），５．９８（ｂｒｓ，０．５Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－１．９４（ｍ，９Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，１４Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
（９ｄ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［２－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン　０．５シュウ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
実施例９（９ｃ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－［５－［４－［２－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタノイル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２，２－ジメチル－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート（０．２２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．９４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を用いて標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：メチレンクロリド＝０：１０－１：１０）により精製し、得られた無色油状物質をエタノール（２ｍＬ）に溶解した。シュウ酸（１６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物（０．１４ｇ、８７％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．０８－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４０１（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（実施例１０）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－２－[トランス－４－（４－メチルフェノキシ）シクロヘキシル]エタン－１－オン
（１０ａ）メチル　［トランス－４－（４－メチルフェノキシ）シクロヘキシル］アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
メチル　（シス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アセタート（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ－クレゾール（１．３８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ジｔ－ブチル　アゾジカルボキシラート（２．９ｇ，１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．４ｇ，１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温まで昇温して１４時間攪拌した。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで分液操作を行った。０℃で２時間攪拌した後、水（２ｍＬ）を加え室温で１６時間攪拌した。５Ｎ水酸化ナトリウムを加えた後、メチレンクロリドで分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：５－１：５）により精製し、標記化合物（２．４ｇ，７９％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
（１０ｂ）［トランス－４－（４－メチルフェノキシ）シクロヘキシル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
実施例１０(１０ａ)で得られたメチル　［トランス－４－（４－メチルフェノキシ）シクロヘキシル］アセタート（２．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加え、析出した白色固体をろ取し、減圧下５０℃で乾燥して、標記化合物（１．９ｇ，９１％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．０８（ｍ，２Ｈ）．
（１０ｃ）ｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－２，２－ジメチル－［１－メチル－５－［［トランス－４－（４－メチルフェノキシ）シクロヘキシル］アセチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
実施例１０（１０ｂ）で得られた［トランス－４－（４－メチルフェノキシ）シクロヘキシル］酢酸、実施例８（８ｊ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－オキサ－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて実施例８（８ｋ）と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－３：７）により精製し、標記化合物（０．１５ｇ、６１％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｂｒｓ，０．５Ｈ），６．０１（ｂｒｓ，０．５Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６８－１．８３（ｍ，１５Ｈ），１．７０－１．３４（ｍ，１８Ｈ），１．１９－１．０７（ｍ，２Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５６５（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（１０ｄ）１－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－２－［トランス－４－（４－メチルフェノキシ）シクロヘキシル］エタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
実施例１０（１０ｃ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－２，２－ジメチル－［１－メチル－５－［［トランス－４－（４－メチルフェノキシ）シクロヘキシル］アセチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４，４］ノナン－１－カルボキシラート（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（０．８３ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。さらに水（０．８３ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去、トルエン共沸を行った後、反応溶液を飽和重曹水（２０ｍＬ）に注ぎ、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ　ＳＩＬＹＳＩＡ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨ，１００－２００ｍｅｓｈ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１－１：０、メタノール：メチレンクロリド＝０：１０－１：３０）により精製し、標記化合物（０．１１ｇ、７３％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１７－１．３１（ｍ，１５Ｈ），１．１９－１．０７（ｍ，２Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４２５（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
（実施例１１）２－[（４－プロパン－２－イル）フェニル]　５－[（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル]－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
（１１ａ）ｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－5－トリクロロアセチル－１Ｈ－ピロール－2－イル）－２，２－ジメチル－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
実施例８（８ｊ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－２，２－ジメチル－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）およびトルエン（１．５ｍＬ）に溶解し、１－メチルイミダゾール（７１μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱した。トリクロロアセチルクロリド（７５μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）滴下し、３０分攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（５ｍＬ）を加え反応を停止した後、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１０－１：１０）により精製し、標記化合物（２１３ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，０．５Ｈ），６．１２（ｂｒｓ，０．５Ｈ），３．８６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，０．５Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，０．５Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，０．５Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，６．５Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，１５Ｈ）．
（１１ｂ）ｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［５－［［［２－（４－プロパン－２－イル）フェニル］エトキシ］カルボニル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２，２－ジメチル－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
実施例１１（１１ａ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－２，２－ジメチル－７－（１－メチル－5－トリクロロアセチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－２，２－ジメチル－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート（２１３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、２－［４－（プロパン－２－イル）－フェニル］－エタノール（１４６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ　１９５７年２２巻５１項）、炭酸カリウム（１２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水を加え反応を停止した後、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０－１：１０）により精製し、標記化合物（１５０ｍｇ、６５％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０９（ｂｒｓ，０．５Ｈ），５．９８（ｂｒｓ，０．５Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６０－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，１５Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
（１１ｃ）２－［（４－プロパン－２－イル）フェニル］　５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
実施例１１（１１ｂ）で得られたｔ－ブチル　（５Ｒ，７Ｓ）－７－［５－［［［２－（４－プロパン－２－イル）フェニル］エトキシ］カルボニル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２，２－ジメチル－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．６６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０（１０ｄ）と同様の実験操作を行い、標記化合物の粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：メチレンクロリド＝０：１０－１：１０）により精製し、標記化合物（６５ｍｇ、５９％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，１３．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
マススペクトル（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３８５（（Ｍ＋Ｈ）＋）．
 
 
 
 
 

Claims (16)

  1. 　一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中の記号は、以下のように定義される。
    Ｒ１及びＲ２：　各々独立に、水素原子又は置換基群ａから選択される基
    Ｒ３：　水素原子、フェニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基又は置換基群aから選択される基
    Ｒ４：　水素原子、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、複素環基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換されたＣ６－Ｃ１０アリ－ル基、又は、置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換された複素環基
    Ｙ：　－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨＣＨ－、－ＣＣ－、－Ｅ－Ｇ－を有する基（Ｅは、カルボニル基、－ＣＨ（ＯＨ）－、酸素原子、硫黄原子又は－ＮＨ－を有する基を示し、Ｇは、単結合、－ＣＨ２－、酸素原子、硫黄原子又は－ＮＨ－を有する基を示す。）、フェニレン基又は置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたフェニレン基、複素環基、又は置換基群ａから選択される基で１－３個置換された複素環基
    Ｚ：　単結合、Ｃ１－Ｃ１０アルキレン基、酸素原子を炭素鎖中に含んでいるＣ１－Ｃ１０アルキレン基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン基
    ｍ：　０又は１－６から選択される整数
    置換基群ａ：　ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、低級脂肪族アシル基、アミノ基、モノＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基、
    置換基群ｂ：　Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、複素環基、置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたＣ６－Ｃ１０アリ－ル基、置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたＣ６－Ｃ１０アリ－ルオキシ基、置換基群ａから選択される基で１－３個置換された複素環基］
  2. 　請求項１において、式（Ｉ）が式（Ｉａ）である、化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｚ及びｍは、請求項１におけるものと同意義を示す。］
  3. 　Ｒ1及びＲ2が、水素原子である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 　Ｒ３が、メチル基又はエチル基である、請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 　ｍが、１である、請求項１－４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 　Ｙが、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＨ２－ＣＯ－又は－ＣＯ－ＣＨ２－を有する基である、請求項１－５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 　Ｚが、ジメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基又はペンタメチレン基である、請求項１－６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 　Ｒ４が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、１－３個の置換基で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル基(該置換基は、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びＣ１－Ｃ６アルキル基で置換されたフェノキシ基から成る群から選択される基)又は１－３個の置換基で置換されたフェニル基(該置換基は、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びＣ１－Ｃ６アルキレン基から成る群から選択される基)である、請求項１－７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 　一般式（Ｉ）を有する化合物が、下記より選択されるいずれか１つの化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    １－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
    １－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－５－（４－メチルフェニル）ペンタン－１－オン、
    １－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
    １－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－2－イル］－３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパン－１－オン、
    １－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
    １－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタン－１－オン、
    １－｛５－[３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル]－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－[（４－シクロプロピル）フェニル]ブタン－１－オン、
    １－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［２－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
    １－［５－［３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２－[トランス－４－（４－メチルフェノキシ）シクロヘキシル]エタン－１－オン、
    ２－[（４－プロパン－２－イル）フェニル]　５－[３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル]－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
  10. 　一般式（Ｉ）を有する化合物が、下記より選択されるいずれか１つの化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    １－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［３－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
    １－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－（４－メチルフェニル）ペンタン－１－オン、
    １－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
    １－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－３－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］プロパン－１－オン、
    １－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－５－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ペンタン－１－オン、
    １－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
    １－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタン－１－オン、
    １－｛５－[（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル]－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－[（４－シクロプロピル）フェニル]ブタン－１－オン、
    １－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－［２－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）フェニル］ブタン－１－オン、
    １－［５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－２－[トランス－４－（４－メチルフェノキシ）シクロヘキシル]エタン－１－オン、
    ２－[（４－プロパン－２－イル）フェニル]　５－[（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル]－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
  11. 請求項１－１０のいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するとともに、薬理上許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  12. 皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 自己免疫疾患の予防又は治療をするための請求項１１に記載された医薬組成物。
  14. 自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項１３に記載された医薬組成物。
  15. 哺乳動物に請求項１１に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応の抑制方法。
  16. 哺乳動物に請求項１１に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防又は治療方法。
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