TW201130488A - Pyrrole compound - Google Patents

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TW201130488A
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TW
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methyl
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cyclopentyl
phenyl
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TW100103551A
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Tsuyoshi Nakamura
Yumiko Mizuno
Yukiko Sekiguchi
Takahiro Yamaguchi
Takaichi Shimozato
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

201130488 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有優異免疫抑制作用的吡咯化合物或其 藥理學上可接受的鹽、或含有此等作爲有效成分的醫藥組成物 或此等用以製造醫藥組成物之用途。 【先前技術】 向來，關於類風濕病或其他自體免疫疾病等之免疫相關疾 病之治療，對於由異常免疫反應所產生的炎症反應，一般使用 類固醇等之抗炎症藥。然而此等爲對症療法而非根本的治療 法。 又，關於糖尿病、腎炎之發病，已報告有免疫系統之異常 (非專利文獻1、2 )，但未達到改善其異常等的藥劑之開發。 抑制免疫反應的方法之開發於防止臓器及細胞移植的排 斥反應等，於治療及預防各種之自體免疫疾病上係極爲重要 的。然而，已知環孢素A ( cyclosporin ( CsA))或他克莫司 (tacrolimus，TRL)等之向來已知的免疫抑制劑對腎臟及肝臟 顯示毒性，爲了減輕如此的副作用’倂用類固醇類等之治療被 廣泛使用，但未必不顯示副作用而未達到發揮充分的免疫抑制 效果係爲現狀。由此等背景，一直嘗試發現毒性低且具有優異 免疫抑制作用的化合物。 作爲具有吡咯作爲部分構造的免疫抑制劑，已知 W003/059880記載之化合物（專利文獻1)。 [先前技術文獻] [專利文獻] 201130488 專利文獻 1: WO 03/059880 [非專利文獻] 非專利文獻 1 : Kidney International, vol.51，94(1997) 非專利文獻2 : Journal of Immunology, νο 1. 1 5 7 , 4 6 9 1 (1 996) 【發明內容】 [發明欲解決的課題] 本發明者們對具有免疫抑制作用的化合物專心進行硏究 的結果發現’本發明之化合物具有毒性低且優異的免疫抑制作 用’而有用於全身性紅斑性狼瘡、慢性類風濕關節炎、多發性 肌炎、皮膚肌炎、硬皮病（.scleroderma)、貝西氏病（Behcet’s disease)'克隆氏病（Crohn’s disease)、潰瘍性大腸炎、自體 免疫性肝炎、再生不良性貧血、特發性血小板減少性紫斑病、 自體免疫性溶血性貧血、多發性硬化症、自體免疫性水疱症、 尋常性乾癖、血管炎症群、Wegener肉芽腫、葡萄膜炎、特發 性間質性肺炎、Goodpasture症候群、肉狀瘤病（sarcoidosis)、 過敏性性肉芽腫性血管炎、支氣管氣喘、心肌炎、心肌症、大 動脈炎症候群、心肌梗塞後症候群、原發性肺高血壓症、微小 變化型腎病、膜性腎症、膜性增殖性腎炎、巢狀絲球體硬化症、 半月體形成性腎炎、重症肌無力症、炎症性神經病、異位性皮 膚炎、慢性光線性皮膚炎、急性多發性關節炎，Sydenham舞 蹈病（chorea )’全身性硬化症、成人發症糖尿病、胰島素依 存性糖尿病、青少年性糖尿病、粉瘤性動脈硬化症、絲球體腎 炎、腎小管間質性腎炎、原發性膽汁性肝硬變、原發性硬化性 201130488 膽管炎、猛爆性肝炎、病毒性肝炎、GVHD、各種臟器移植之 排斥反應、接觸性皮膚炎、敗血症等之自體免疫疾病或其他免 疫相關疾病（尤其，自體免疫疾病），遂而完成本發明。 因此’本發明之目的係提供毒性低且具有優異免疫抑制作 用的化合物或其藥理學上可接受的鹽。 本發明之其他目的係提供含有上述化合物或其藥理學上 可接受的鹽作爲有效成分之醫藥組成物或製造上述醫藥組成 物用之此等之用途。 [用以解決課題之手段] 即，本發明如以下所示。 [1] —種具有通式（I)之化合物或其藥理學上可接受的鹽： R1 R2
[式中之記號定義如下： R1及R2:各自獨立爲氫原子或選自取代基群a的基； R3:氫原子、苯基、C1-C6烷基磺醯基、苯基磺醯基或選 自取代基群a的基； R4 :氫原子、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、雜環基、經 1-3個選自取代基群a及b的基取代的C3-C6環烷基、經1-3 個選自取代基群a及b的基取代的C6-C10芳基、或經丨_3個 選自取代基群a及b的基取代的雜環基； 201130488 Y:具有- CH2CH2-、-CHCH-、-CC-、-E-G-的基（E 表示具 有羰基、-CH(OH)…氧原子、硫原子或-NH-的基，<3表示 具有-CH2·或氧原子、硫原子或_NH_的基）、伸苯基或經1_3個 選自取代基群a的基取代的伸苯基、雜環基、或經1_3個選自 取代基群a的基取代的雜環基： Z:單鍵、C1-C10伸烷基、於碳鏈中含有氧原子的C1-.C10 伸院基、經1-3個選自取代基群&及b的基取代的C1-C10伸 烷基； m: 〇或選自卜6之整數； 取代基群a:鹵素基、CM-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷基硫基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羥基、 低級脂肪族醯基、胺基、單C 1 - C 6烷基胺基、二C 1 - C 6烷基胺 基、低級脂肪族醯基胺基、氰基、硝基、C1-C 6烷基磺醯基； 取代基群b: C3-C6環烷基、C6-C10芳基、雜環基、經1-3 個選自取代基群a的基取代的C3-C6環烷基、經1-3個選自取 代基群a的基取代的C6-C10芳基、經1-3個選自取代基群a 的基取代的雜環基]。 [2]如[1]之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中式（1) 爲式（la): R1 R2
201130488 [式中，R'、R、R、R、Y、2及m表示與申請專利範_ 第1項中者同意義]。 [3] 如[1]或[2]記載之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其 中R1及R2爲氫原子。 [4] 如Π]-[3]中任一項sS載之化合物或其藥理學上可接受 的鹽，其中R3爲甲基或乙基。 [5] 如[1]-[4]中任一項5己載之化合物或其藥理學上可接受 的鹽，其中m爲1。 [6] 如[1]-[5]中任一項記載之化合物或其藥理學上可接受 的鹽’其中Y爲具有-CH2CH2-、-CHCH-或式_c〇-CH2-的基。 [7] 如[1]-[6]中任一項記載之化合物或其藥理學上可接受 的鹽，其中Z爲二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基或五亞甲基。 [8] 如[1]-[7]中任一項記載之化合物或其藥理學上可接受 的鹽’其中R4爲C3-C6環烷基、苯基、經卜3個取代基取代 之C3-C6環烷基（該取代基係選自鹵素基、ci-C6烷基、鹵ci-C6 院基、C1-C6院氧基及經C1-C6院基取代之苯氧基組成之群之 基）或經1_3個取代基取代之苯基（該取代基爲選自鹵素基、 C1-C6院基、鹵C1-C6院基、C3-C6環院基、C1-C6院氧基及 C 1 - C 6伸烷基組成之群的基）。 [9] 如[1]記載之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中具 有通式（I)的化合物爲選自下述任一者之化合物： 卜[5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基·1H_吡咯_2_ 基]-4-[3-(丙-2-基）苯基]丁-丨-酮、 1-[5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H_吡咯-2_ 201130488 基]-5- ( 4_甲基苯基）戊-1-酮、 1-[5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H_吡咯- 2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡略- 2-基]-3_[4-(2-甲基丙基）苯基]丙-1-酮、 1-[5-[3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯_2_ 基]-4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡略- 2-基]-4- ( 2,3 -二氫-1H-茚-5-基）丁 -1-酮、 5-[3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡略- 2-基} -[(4-環丙基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯- 2-基]-4-[2-氟- 5-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1- [5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯- 2-基]-2-[反式-4- (4-甲基苯氧基）環己基]乙-1-酮、 2- [( 4-丙-2-基）苯基]5-[3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯-2-羧酸酯 [10]如[1]記載之化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中具 有通式（I )的化合物爲選自下述任一者之化合物： 1-[5-[( lS，3R)-3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡略-2-基]-4-[3-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[( lS，3R)-3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5- (4-甲基苯基）戊-1-酮、 1-[5-[( lS,3R)-3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H- 201130488 吡咯-2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[( lS，3R)-3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-卜甲基_1H_ 吡咯-2-基]-3-[4- ( 2 -甲基丙基）苯基]丙-i_酮、 1-[5-[( lS，3R)-3 -胺基- 3- (經基甲基）環戊基]_ι_甲基_iH_ 吡咯-2-基]-4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[( lS，3R)-3·胺基- 3- (經基甲基）環戊基]_ι·甲基_ih_ 吡咯-2-基]-4-(2,3-二氫-111-茚-5-基）丁-1-酮、 1-{5_[(1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]甲基 -1H -卩比略-2-基} -[ ( 4 -環丙基）苯基]丁 -1_嗣、 1-[5-[( lS，3R)-3 -胺基-3-(翔基甲基）環戊基]_ι_甲基·ιη_ 吡咯-2-基]-4-[2 -氟- 5-(丙-2-基）苯基]丁 - ΐ_酮、 1- [5-[( lS，3R)-3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]_丨_甲基·1Η_ 吡咯-2-基】-2-[反式-4- (4-甲基苯氧基）環己基]乙-丨_酮、 2- [ ( 4 -丙-2-基）苯基]5-[ ( 1S，3R) -3 -胺基-3-(經基甲 基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯 [11] 一種醫藥組成物，其含有[1]-[10]中任一項記載之化合 物或其藥理學上可接受的鹽作爲有效成分，同時含有藥理學上 可接受的賦形劑。 [1 2 ]如[1 1 ]記載之醫藥組成物，其係用於抑制皮膚移植或 器官移植之排斥反應。 [13] 如[11]記載之醫藥組成物，其係用於自體免疫疾病之 預防或治療。 [14] 如[13]記載之醫藥組成物，其中自體免疫疾病係選自 類風濕關節炎、乾癬、異位性皮膚炎、多發性硬化症、潰瘍性 -10- 201130488 大腸炎及克隆氏病組成之群·之1種或2種以上。 [15] —種皮膚移植或器官移植之排斥反應之抑制方法，其 特徵爲投與有效量之[1 1 ]記載之醫藥組成物於哺乳類動物。 [16] —種自體免疫疾病之預防或治療方法，其特徵爲投與 有效量之[H]記載之醫藥組成物於哺乳類動物。 [發明之效果] 本發明之化合物或其藥理學上可接受的鹽係毒性低且具 有優異的免疫抑制作用，有用於作爲對溫血動物（尤其是人類） 之自體免疫疾病或其他免疫相關疾病之預防劑或治療劑。 【實施方式】 [用以實施發明之形態] 以下說明本發明。 「C6-C10芳基」爲例如，苯基、茚基、萘基之類的碳數 6-10個之芳香族烴基，較佳爲苯基。 「（M-C10伸烷基」爲亞甲基、甲基亞甲基、二亞甲基、 三亞甲基、四亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、3-甲基三亞甲基、1，1-二甲基伸乙基、五亞甲基、1-甲基四亞甲 基、2-甲基四亞甲基、3-甲基四亞甲基、4-甲基四亞甲基、1，1· 二甲基三亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、3,3-二甲基三亞甲基、 六亞甲基、1-甲基五亞甲基之類的碳數1-10個之直鏈或分枝 鏈伸烷基，較佳爲Ci-Ce伸烷基，更佳爲二亞甲基、三亞甲基 或四亞甲基，最佳爲二亞甲基或三亞甲基。 「於碳鏈中含有氧原子的C1-C10伸烷基」表示前述 「C 1 - C 1 0伸烷基」中任一位置存有氧原子的基，例如， -11 - 201130488 -CH2〇- ' -CH2CH2O- ' -CH2CH2CH2O- ' -CH2CH2CH2CH2O- ' -CH2CH2CH2CH2CH20- 、 -CH2OCH2- 、 -CH2CH2OCH2-、 -CH2CH2CH20CH2- 、 -CH2CH2CH2CH20CH2- 、 -CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2CH2OCH2CH2-等。 「C3-C6環烷基」爲例如，環丙基、環丁基、環戊基 '環 己基之類的碳數3-6個之飽和碳環基，可與苯環之類的其他環 式基作成縮環，較佳爲c4-c6環烷基，更佳爲環戊基。 「雜環基」表示含1-3個硫原子、氧原子或/及氮原子之 5 - 7員雜環基，例如，對應呋喃基、噻吩基、吡咯基、吖庚因 基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異曙唑基、噻唑基、異噻唑基、 1，2,3-噚二唑基、1，3,4-噚二唑基 '三唑基、四唑基、噻二唑基、 吡喃基、吡啶基、嗒哄基、嘧啶基、吡哄基之類的芳香族雜環 基；及四氫吡喃基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、吡咯啶基、吡咯 啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌阱基、噚唑啶基、異 曙唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基之類的此等基之部分或完全還 原型之飽和雜環基。較佳爲5-6員芳香族雜環基。 「芳香族雜環基」可與其他環式基作縮環，例如，苯并噻 吩基、異苯并呋喃基、色烯基、灿基、啡噚噻基、吲阱基、異 吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹阱基、異喹啉基、喹啉 基、呔阱基、萘啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基、 吖啶基、異吲哚啉基之類的基。此等「芳香族雜環基」較佳爲 呋喃基、噻吩基、吡咯基或苯并噻吩基，更佳爲呋喃基、噻吩 基或苯并噻吩基，最佳爲噻吩基或苯并噻吩基。 「鹵素基」爲氟基、氯基、溴基或碘基，較佳爲氟基或氯 -12- 201130488 基。 「C1-C6烷基」爲例如，甲基、乙基、丙基、異丙 基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-基、新戊基之類的碳數1-6個之直鏈或分枝鏈烷基， Ci-CU烷基，更佳爲甲基或乙基。 「鹵C1-C6烷基」表示前述「C1-C6烷基」經鹵素 的基，例如，三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲 溴甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基，較佳爲三氟甲基。 「C1-C6烷氧基」表示前述「C1-C6烷基」與氧原 的基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基之類 1-6個之直鏈或分枝鏈烷氧基，較佳爲C1-C4烷氧基， 甲氧基。 「C1-C6烷硫基」表示前述「C1-C6烷基」與硫原 的基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基之類 1-6個之直鏈或分枝鏈烷硫基，較佳爲C1-C4烷硫基， 甲硫基。 「C1-C6烷氧基羰基」表示前述「C1-C6烷氧基」 結合的基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰 丙氧基羰基之類的碳數1-6個之直鏈或分枝鏈烷氧基锻 佳爲C1-C4烷氧基羰基，更佳爲甲氧基羰基。 「低級脂肪族醯基」表示氫原子、或飽和或不飽和 烴基與羰基結合的基，例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基 基之類的碳數1-7個之直鏈或分枝鏈低級脂肪族醯基， C1-C4低級脂肪族醢基，更佳爲乙醯基。 基、丁 甲基丁 較佳爲 基取代 基、二 子結合 的碳數 更佳爲 子結合 的碳數 更佳爲 與羰基 基、異 基，較 之鏈狀 、丁醯 較佳爲 -13- 201130488 「單C1-C6烷基胺基」表示前述「C1-C6烷基」與1個胺 基結合者之相同意義，例如，甲基胺基、乙基胺基 '丙基胺基 之類的單C1-C6烷基胺基，較佳爲單C1-C4烷基胺基，更佳爲 甲基胺基。 「二C1-C6烷基胺基」表示前述「C1-C6烷基」與2個胺 基結合的基，例如，二甲基胺基、二乙基胺基之類的二C1-C6 烷基胺基，較佳爲二甲基胺基。 「低級脂肪族醯基胺基」表示前述「低級脂肪族醯基」與 胺基結合的基，例如，甲醯基胺基、乙醯基胺基之類的碳數1 -7 個之直鏈或分枝鏈低級脂肪族醯胺基，較佳爲乙醯基胺基。 「C1-C6烷基磺醯基」表示前述「C1-C6烷基」與磺醯基 結合的基’例如，甲烷磺醯基、乙烷磺醯基之類的碳數1-6個 之直鏈或分枝鏈烷基磺醯基，較佳爲甲烷磺醯基。 「胺基之保護基」爲有機合成化學領域中一般使用的胺基 之保護基，較佳爲乙醯基或三級丁氧基羰基。 「羧基之保護基」爲有機合成化學領域中一般使用的羧基 之保護基’較佳爲甲基或乙基。 「羥基之保護基」爲經由氫解、水解、電解、光解之類的 化學的方法可開裂獲得的「反應中的一般保護基」、及「經由 活體內水解之類的生物學的方法可開裂獲得的保護基」，較佳 爲乙醯基或三級丁基二甲基矽烷基。 作爲具有通式（I)的化合物，較佳爲具有通式（Ia)的化 合物’更較佳爲具有以下取代基之組合的化合物。 R1及R2爲氫原子， -14- 201130488 R3爲甲基或乙基， m爲1， Y爲二亞甲基、伸乙炔基或_C〇_CH2-， Z爲二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基或五亞甲基， R爲C；3-C6環院基、苯基、經I-3個選自取代基群&及b 的取代基取代的C3-C6環烷基（該取代基係選自鹵素原子、 C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基及C1-C6烷氧基組成之群的基）或 本基（該取代基爲選自鹵素原子、C1-C6院基、鹵C1-C6院基 及C1-C6烷氧基組成之群的基）。 作爲具有通式（I )的化合物，更佳爲實施例記載之化合 物。 於選自「經1-3個選自取代基群a及b的基取代」、「經i_3 個選自取代基群a的基取代」等之群的基中所謂經1 _3個取代 者係表示以選自各群之相同或相異的取代基經1 - 3個取代者。 「治療」係意指使疾病或症狀被治癒或改善者或使症狀被 抑制者。 「其藥理學上可接受的鹽」表示可使用作爲醫藥的鹽。本 發明之化合物於具有酸性基或鹼性基的情形，因經由使其與鹼 或酸反應，可作成鹼性鹽或酸性鹽，故表示其鹽。 作爲本發明之化合物之藥理學上可接受的「鹼性鹽」，較 佳爲鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽之類的鹼 土類金屬鹽；N -甲基嗎福啉鹽、三乙基胺鹽、三丁基胺鹽、二 異丙基乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶基吡啶鹽、甲基吡啶鹽之類的有機鹼鹽類或甘胺酸鹽、 -15- 201130488 離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類 的胺基酸鹽，較佳爲鹼金屬鹽。 作爲本發明之化合物之藥理學上可接受的「酸性鹽」，較 佳爲氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽之類的鹵 化氫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽； 甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之類的低級烷磺酸 鹽；苯磺酸鹽、P-甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋 果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、 酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、 離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類 的胺基酸鹽，最佳爲鹵化氫酸鹽。 本發明之化合物或其藥理學上可接受的鹽放置於大氣中 或經由再結晶，而吸收水分，會附著吸著水，有成爲水合物的 情形，本發明亦包含如此各種之水合物、溶媒合物及結晶多形 之化合物。 本發明之化合物、其鹽或彼等之溶媒合物，依取代基之種 類或組合，可存在順式體、反式體等之幾何異構物、互變異構 物或d體、1體等之光學異構物等之各種異構物，但本發明之 化合物於未特別限定的情形亦包含彼等全部之異構物、立體異 構物及任一比率之此等異構物及立體異構物混合物。此等之異 構物之混合物可經由公知之分割手段加以分離。 本發明之化合物亦包含標識體，即本發明之化合物之1或 2個以上之原子經同位素（例如，2H、3H、13C、、35S等） 取代的化合物。 -16- 201130488 又’本發明亦包含本發明之化合物之藥理學上可接受的前 藥。藥理學上可接受的前藥係指經水解或於生理學的條件下， 具有可變換爲本發明之化合物之胺基、羥基、羧基等的基的化 合物，作爲形成如此前藥的基，爲prog. Med.，第5卷，第 2157-2161頁’ 1985年’或「醫藥品之開發」（廣川書店’ 1990 年）第7卷’分子設計第163-198頁中記載之基。作爲該前藥， 更具體而言’可舉例本發明之化合物存有胺基的情形，其胺基 會醢基化' 烷基化、磷酸化的化合物（例如，其胺基會二十醯 基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、（5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧戊環-4 -基）甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲 基化、三甲基乙醯基氧基甲基化 '三級丁基化的化合物等）等， 本發明之化合物中存有羥基的情形，可舉例其羥基經醯基化、 烷基化、磷酸化、砸酸化的化合物（例如，其羥基經乙醯基化、 棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁 烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化的化合物等） 等。又，本發明之化合物中存有羧基的場合，可舉例其羧基經 酯化、醯胺化的化合物（例如，其羧基經乙基酯化、苯基酯化、 羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基 酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、醯胺化或甲基醯胺化的化合 物等）等。 (製造方法） 本發明之化合物基於其基本骨架或取代基之種類而利用 特徵，可適用各種公知之合成法來製造。作爲公知之方法，例 如’有記載於「 ORGANIC functional group -17- 201130488 PREPARATIONS」，第 2 版，ACADEMIC PRESS, INC.，1 98 9 年， 「Comprehensive Organic Transformations」，VCH Publishers Inc.，1989年等的方法》 此時，依官能基種類，有該官能基於原料或中間體階段以 適當保護基保護、或該官能基以可容易轉化的基取代者爲製造 技術上有效果的情形。 作爲此等官能基，例如，胺基、羥基.、羧基等，作爲彼等 之保護基，例如’有 T.W. Greene 及 P.G. Wuts 著，「Protective GroupsinOrganicSynthesis (第 3 版，1999 年）」記載之保護 基，因應此等之反應條件而適宜選擇使用爲宜。若依此等方 法，導入該取代基進行反應後，因應必要除去保護基，或者經 由轉化爲所期望的基，可獲得所期望之化合物。 又，與上述保護基同樣地於原料或中間體之階段中導入特 定基，或使用所獲得的本發明之化合物而進行反應下可製造本 發明之化合物之前藥。經由適用通常之酯化、醯胺化、脫水、 氫化等業者公知之方法可進行反應。 以下詳述關於本發明之化合物之製造方法。 本發明之化合物之製造方法可分成如下所示部分加以說 明。 即，可分成（1) 5員環部位之構築、（2)吡咯環之導入、 (3)側鏈構造之導入、（4)對主骨架導入胺基的方法、（5) 脫保護等加以說明。 又，本發明之化合物亦可以（1 ) 5員環部位之構築、（2 ) 吡咯環之導入之後、（4 )對主骨格導入胺基後、（3 )側鏈構造 •18- 201130488 之導入、（5)脫保護等的順序來製造。 以下所示的製造方法係使用不對稱輔助基而用以製造本; 發明之光學活性化合物之方法，但不使用不對稱輔助基的W 形，當然可製造本發明之外消旋化合物，若使用具有與以下戶斤 示的不對稱輔助基相反的立體配置的不對稱輔助基，則可製造 具有與以下所示本發明之化合物相反之立體配置的本發明$ 化合物。 A法爲製造（1) 5員環部位之構築且光學活性的環戊烷骨 架的方法。 (A法）
Ra02S_C02PGc Ra〇2S^C02PGc ^)m — 步驟A1 步Ιϊ (a-2)
RaQ2S
(a-1) Ra02S
U (a-3) 步SI A3
OPGh (a-4)
Ra02S 步驟A4
OPGh (a-5) 步瞄 0
Ra〇2S"^〇PGh m.A6 0 (a-6)
OPGh (a-7) 步膝A7 0
)m ,,/〇PGh
步暁A8 TfO
)m AX/0PGh + (a-9)
Tf〇-s/-OPGh (a-10) 上述式中，m表示與上述同意義，PGc表示羧基之保護基， PGh表示羥基之保護基，…表示可經取代的C1-C6烷基或可經 取代的芳基，X表示取代反應的情形之脫離基，Tf表示三氟甲 烷磺醯基。 步驟A1係將化合物（a-Ι )烷基化而獲得化合物（a-2 ) -19- 201130488 的步驟。 本步驟係於溶媒中、適當鹼之存在下’經由使化合物（a·1) 與烷基化劑作用來進行。 作爲烷基化劑’例如可舉例（2Z ) -1，4-二氯丁 -2-烯、（2Z ) -1,4-二溴丁 -2-烯、（2Z) -1，4 -二碘丁 - 2-烯之類的二鹵化物類； (2Z) - 丁 -2-烯-1,4-二基二甲烷磺酸酯、（2Z) - 丁 -2-烯-1，4-二基雙（4-甲基苯磺酸酯）之類的磺酸酯類，但較佳爲鹵化物 類，特佳爲（2Z) -1,4-二氯-2-丁烯。 作爲鹼，例如，可舉例三乙基胺、N，N ’ -二異丙基乙基胺、 三丁基胺之類的三級胺類；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸絶之類的碳 酸鹼金屬鹽類：氫化鋰、氫化鈉之類的氫化鹼金屬鹽類，但較 佳爲氫化鹼金屬鹽類，特佳爲氫化鋰。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定，例如，可舉例N，N’-二甲基甲醯胺、N，N’-二甲基乙醯胺 等之二甲基醯類；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二卩f烷等之 醚類，但較佳爲二甲基醯類，特佳爲Ν,Ν’-二甲基甲醯胺。 反應溫度通常爲-23°C至60°C，較佳爲0°C至40t。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲1小時至4 8小時，較佳爲1 2小時至2 4小時。 反應結束後’本步驟之目的化合物依常法可自反應混合物 採取。例如，適宜中和反應混合物，又，於不溶物存在的情形 則經過濾除去後，反應液以如甲苯之與水不會混和的有機溶媒 加以提取’以水等洗淨後，減壓下濃縮含目的化合物的有機 層，並經餾除溶劑而獲得目的化合物。 -20- 201130488 所獲得的目的化合物因應必要可依常法，例如再結晶、再 沉澱或通常之有機化合物之分離純化所慣用的方法（例如，使 用矽膠、氧化鋁、鎂-矽膠系之Florisil之類的載體的吸附管柱 層析、使用 Sephadex LH-20 ( Pharmacia 公司製）、Amberlite XAD-11 ( Rohm and Haas 公司製）、Diaion HP-20 (三菱化學公 司製）之類的載體的分配管柱層析、離子交換層析或由矽膠或 烷基化矽膠的順相·逆相管柱層析，較佳爲矽膠管柱層析）而 加以分離、純.化。 步驟A2係還原化合物（a-2 )之羧基而製造化合物（a-3 ) 的步驟。 本步驟係於溶媒中，經由使化合物（a-2 )與適當還原劑 作用來進行。 作爲還原劑，可舉例氫化硼鋰、氫化硼鈉、氫化砸鉀之類 的氫化硼試藥類；氫化鋁鋰、二異丁基鋁鹵化物之類的氫化鋁 試藥類，但較佳爲氫化鋁試藥類，特佳爲氫化鋁鋰。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、 二噚烷等之醚類：苯、甲苯、二甲苯之類的芳香族烴類；二氯 甲烷、1，2-二氯乙烷之類的鹵化烴類，但較佳爲醚類，特佳爲 四氫呋喃。 反應溫度通常爲-23°C至60°C ’較佳爲〇°C至30°C。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異’但 通常爲1 5分鐘至5小時，較佳爲1小時至2小時。 反應結束後，本步驟之目的化合物可與步驟A1同樣地自 -21 - 201130488 反應混合物採取。 步驟A3係將化合物（a_3 )之羥基部位以適當羥基之保護 基保護而製造化合物（a-4)的步驟。 本步驟所使用的保護基只要於之後步驟中爲不活性者即 可並未特別限定’例如可舉例三乙基矽烷基、三級丁基二甲基 矽烷基、三異丙基矽烷基之類的矽烷基系保護基；苄基、4-甲 氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基之類的苄系保護基，但較佳爲矽 烷基系保護基，特佳爲三級丁基二甲基矽烷基。以下述載關於 使用矽烷基作爲保護基的情形之一般條件。 本步驟係於溶媒中、適當鹼之存在下，對化合物（a-3) 使矽烷基化劑作用來進行。 作爲矽烷基化劑，可舉例三乙基矽烷基氯、三級丁基二甲 基矽烷基氯、三異丙基矽烷基氯之類的矽烷基氯化物類；三氟 甲烷磺酸三乙基矽烷基酯、三氟甲烷磺酸三級丁基二甲基矽烷 基酯、三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷基酯之類的三氟甲烷磺酸矽 烷基酯類，但較佳爲矽烷基氯化物類，特佳爲三級丁基二甲基 矽烷基氯。 作爲使用的鹼，可舉例三乙基胺、N，N’-二異丙基乙基胺、 三丁基胺之類的三級胺類；咪唑、2 -甲基咪唑等之咪唑類；吡 啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等之吡啶類，但較佳爲咪唑類， 特佳爲咪唑。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定，例如可舉例四氫呋喃、1，2_二甲氧基乙烷等之醚類；二 氯甲烷、1,2-二氯乙烷之類的鹵化烴類；N，N’-二甲基甲醯胺、 -22- 201130488 N，N’-二甲基乙醯胺等之二甲基醯胺類，但較佳爲二甲基i 類，特佳爲Ν,Ν’-二甲基甲醯胺。 反應溫度通常爲-23°C至l〇〇°C ’較佳爲〇°C至3(TC。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異 通常爲30分鐘至48小時，較佳爲6小時至24小時。 反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A 1同樣地 應混合物被採取。 步驟A4爲於化合物（a-4 )之雙鍵部位導入羥基的步 本步驟係於溶媒中，對化合物（a-4 )使與適當氫化 藥作用後，經適當氧化劑作用來進行。 作爲氫化硼試藥，例如，可舉例硼烷-四氫呋喃錯合 硼烷-二甲基硫醚錯合物、硼烷-吡啶錯合物之類的砸烷類 砸雙環[3.3.1]壬烷（9-881^)、二（2,3-二甲基-2-丁基） (dithexylborane )之類的二烷基硼烷類，但較佳爲硼烷 特佳爲硼烷-四氫呋喃錯合物。 作爲使用的氧化劑，例如，可舉例過氧化氫、三級丁 氧化物之類的過氧化物類；過乙酸、過三氟乙酸、m-氯過 酸之類的過酸類；三甲基胺-N-氧化物、N -甲基嗎福啉-N-物之類的胺氧化物類'，但較佳爲過氧化物類，特佳爲過氧化 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未 限定，例如可舉例四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等之醚類 氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷之類的鹵化烴類，但較佳爲醚 特佳爲四氫呋喃。 反應溫度通常爲-78°C至60°C，較佳爲〇。〇至30t。 醯胺 ，但 自反 驟。 硼試 物、 ；9-硼烷 類， 基過 苯甲 氧化 :氫。 特別 • « 類， -23- 201130488 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，通 常爲3 0分鐘至5小時，較佳爲1小時至2小時。 反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A !同樣地自反 應混合物被採取。 步驟A5係經由將化合物（a-5 )之羥基部位氧化而獲得化 合物（a-6 )的步驟。 本步驟係溶媒中，對化合物（a-5 )使與適當氧化劑作用 來進行。 作爲使用的氧化劑，例如，可舉例氯鉻酸吡啶鑰、重鉻酸 吡啶鑰、氟鉻酸吡啶鑰之類的鉻酸類；利用二甲基亞颯與草醯 氯之氧化法、利用二甲基亞颯與無水三氟乙酸之氧化法、利用 二甲基亞颯與二環己基碳化二亞胺之氧化法之類的二甲基亞 颯的氧化法；使用2，2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基（通稱TEMPO) 與次氯酸鈉水溶液的氧化法、使用TEMPO與碘苯二乙縮醛的 氧化法之類的使用TEMPO的氧化法，但較佳爲使用TEMPO的 氧化法，特佳爲使用TEMPO與次氯酸鈉水溶液的氧化法。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等 之醚類；甲苯、二甲苯之類的芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、 1，2 -二氯乙烷之類的鹵化烴類，但較佳爲鹵化烴類，特佳爲二 氯甲烷。 反應溫度通常爲Ot：至60°C ’較佳爲〇°C至30°C。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲3 0分鐘至5小時，較佳爲1小時至2小時。 -24- 201130488 反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A 1同樣地自反 應混合物被採取。 步驟A6爲自化合物（a_6)製造化合物（a-7)的步驟。 本步驟係於溶媒中，對化合物（a-6 )經由使適當鹼作用 來進行。 作爲鹼’可使用三乙基胺、N，N’-二異丙基乙基胺、三丁 基胺之類的三級胺類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類的氫化鹼 金屬鹽類；鋰雙（三甲基矽烷基）醯胺、鈉雙（三甲基矽烷基） 醯胺、鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺之類的鹼金屬醯胺類，但較 佳爲三級胺類，特佳爲三乙基胺。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定’例如可舉例苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二氯甲 烷、氯仿、1，2-二氯乙烷之類的鹵化烴類；二乙基醚、四氫呋 喃、1，2-二甲氧基乙烷等之醚類，但較佳爲醚類，特佳爲四氫 呋喃。 反應溫度通常爲0°C至loot，較佳爲2〇t至60。(：。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲1小時至4 8小時，較佳爲3小時至6小時。 反應結束後’本步驟之目的化合物與步驟A1同樣地自反 應混合物被採取。 步驟A7係將化合物（a-7 )不對稱還原而獲得化合物（a_8 ) 的步驟。 本步驟係於溶媒中，對化合物（a - 7 )，於適當共還原劑之 存在下，經由使自不對稱源的膦配位子及銅鹽調整的銅觸媒作 -25- 201130488 用來進行。 作爲共還原劑，例如，可舉例聚甲基氫矽氧烷 (hydrosiloxane)、三乙基矽烷、三級丁基二甲基矽烷之類的 氫矽氧烷類；頻哪醇（pinacol)硼烷、兒茶酚硼烷之類的硼烷 類，但較佳爲砸烷類，特佳爲頻哪醇硼烷。 作爲使用的銅鹽，可舉例乙酸銅（II)、乙酸銅（I)、三氟 乙酸銅（II)之類的乙酸銅鹽類；氯化銅（I)、氯化銅（II)、 溴化銅（I )、碘化銅（I )之類的鹵化銅鹽類，但較佳爲乙酸 銅鹽類，特佳爲乙酸銅（II)。 作爲使用的不對稱膦配位子，可舉例2,2’-雙（二苯基膦 基）-1，1’-聯萘（通稱BINAP)、2,2’-雙（二-P-甲苯基膦基） -l，l’-聯萘基（通稱Tol·BINAP)之類的BINAP類；5,5’-雙[二 (3,5-二（三級丁基）-4-甲氧基苯基）膦基]-4,4’·二-1，3-苯并二 氧戊環（通稱 DTBM-SEGPHOS)、5,5’-雙[(二（3,5-二甲苯基） 膦基]-4,4’-聯-1，3-苯并二氧戊環（通稱DM-SEGPHOS)之類的 SEGPHOS類，但較佳爲SEGPHOS類，特佳爲5,5’-雙[二（3,5-二（三級丁基）-4-甲氧基苯基）膦基]-4，4’-二-1,3-苯并二氧戊環 (DTBM-SEGPHOS)。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等 之醚類；甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等之鹵化烴類，但較佳爲芳香族烴類，特佳爲甲苯。 反應溫度通常爲-78°C至60°C，較佳爲-23°C至10°C。 反應時間依反應溫度、原料、試藥 '使用的溶媒而異’但 -26- 201130488 通常爲1小時至4 8小時，較佳爲3小時至2 4小時》 反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A1同樣地自反 應混合物被採取。 步驟A8係自化合物（a-8 )獲得化合物（a-9 )及化合物 (a-1 0 )的步驟。 本步驟係於溶媒中，對化合物（a - 8 )使適當鹼作用，經 由使三氟甲烷磺醯基化劑作用來進行。 . 作爲鹼，例如可舉例鋰雙（三甲基矽烷基）醯胺、鈉雙（三 甲基矽烷基）醯胺、鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺之類的鹼金屬 雙（三甲基矽烷基）醯胺類；鋰二乙基醯胺、鋰二異丙基醯胺、 鋰四甲基哌啶之類的鋰二烷基醯胺，但較佳爲鹼金屬雙（三甲 基矽烷基）醯胺類，特佳爲鈉雙（三甲基矽烷基）醯胺。 作爲使用的三氟甲烷磺醯基化劑，例如可舉例N -苯基雙 (三氟甲烷磺醯、2-[N，N’-雙（三氟甲烷磺醯基）胺基]-5-氯 吡啶、2-[N，N’-雙（三氟甲烷磺醯基）胺基]吡啶之類的三氟甲 烷磺醯類及三氟甲烷磺酸酐，但較佳爲三氟甲烷磺醯類，特佳 爲N-苯基雙（三氟甲烷磺醯）。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定，例如二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等之醚類； 甲苯、二甲苯之類的芳香族烴類，但較佳爲醚類，特佳爲四氫 呋喃。 反應溫度通常爲-1 2 0 °C至3 0 °C，較佳爲-7 8 °C至0 °C。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲3 0分鐘至12小時，較佳爲1小時至2小時。 -27· 201130488 反應結束後’本步驟之目的化合物係與步驟A 1同樣地自 反應混合物被採取。 B法係對於具有A法之（1)5員環部位之構築所獲得的環 戊烷骨格的化合物進行（2)吡咯環之導入的方法。
(b-2)
步驟B3
上述式中，Ri'R^R^m'PGh及Tf表示與上述同意義。 PGa表示胺基之保護基。 步驟B1係將化合物（b-Ι)變換爲化合物（b-2)的步驟。 本步驟係於溶媒中，適當鹼及有機金屬觸媒之存在下，對 化合物（b-Ι )經由使氮上經保護的吡咯_2_硼酸衍生物作用來 進行。 -28- 201130488 作爲使用的鹼，可舉例碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋之類的碳 酸鹼金屬鹽類：氟化鈉、氟化鉀、氟化鉋之類的氟化鹼金屬鹽 類；磷酸鈉、磷酸鉀之類的磷酸鹼金屬鹽類，但較佳爲碳酸鹼 金屬鹽類，特佳爲碳酸鉀。 作爲使用的有機金屬觸媒，可舉例肆三苯基膦鈀、雙（三 苯基膦）二氯鈀、[1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀等之 類的鈀類，但較佳爲肆三苯基膦鈀。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、I，2-二甲氧基乙烷等 之醚類；N，N’-二甲基甲醯胺、N，N’-二甲基乙醯胺等之二甲基 醯胺類；甲醇、乙醇、異丙醇之類的醇類，但較佳爲醚類，特 佳爲四氫呋喃。 反應溫度通常爲〇°C至l〇〇°C ’較佳爲l〇°C至60°c。· 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異’但 通常爲1小時至12小時，較佳爲2小時至4小時。 反應結束後，本步驟之目的化合物係與步驟A1同樣地自 反應混合物被採取。 步驟B2係將化合物（b-2)之吡咯氮上之保護基脫保護而 獲得化合物（b-3 )的步驟。 本步驟之條件係依化合物（b-2)所使用的保護基種類而 異’但其中有記載保護基PGa爲三級丁氧基胺甲酸醋基的情 形。 本步驟係於溶媒中，對化合物（b_2)’經由使適當酸或驗 作用來進行。 -29- 201130488 作爲使用的酸或鹼，可舉例氟化氫、氯化氫、溴化氫之類 的鹵化氫類；乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸之類的乙酸類；甲醇 鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀之類的鹼金屬烷氧化物類，但較 佳爲鹼金屬烷氧化物類，特佳爲甲醇鈉。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等 之醚類；二氯甲烷、氯仿、1,2 -二氯乙烷之類的鹵化烴類，但 較佳爲醚類，特佳爲四氫呋喃。 反應溫度通常爲0°C至60°C，較佳爲20°C至50°C。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲1 0分鐘至6小時，較佳爲3 0分鐘至2小時。 反應結束後，本步驟之目的化合物係與步驟A 1同樣地自 反應混合物被採取。 步驟B3係將化合物（b-3 )之吡咯環之氮原子加以烷基化 等而獲得化合物（b-4)的步驟。 本步驟係於溶媒中，對於化合物（b-3)，使適當鹼作用後， 經由使適當烷基化劑等作用來進行。 作爲使用的鹼，可舉例鋰雙（三甲基矽烷基）醯胺、鈉雙 (三甲基矽烷基）醯胺、鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺之類的鹼 金屬雙（三甲基矽烷基）醯胺類：氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之 類的氫化鹼金屬鹽類，但較佳爲鹼金屬雙（三甲基矽烷基）醯 胺類，特佳爲鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺。 作爲使用的烷基化劑，可舉例碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷之 類的碘化烷基類；二甲基硫酸、二乙基硫酸之類的烷基硫酸酯 -30- 201130488 類，但較佳爲碘化烷基類，特佳爲碘甲烷。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限疋’例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、丨，2 _二甲氧基乙烷等 之醚類；N，N’·二甲基甲醯胺' n，N，-二甲基乙醯胺等之二甲基 醯胺類，但較佳爲醚類，特佳爲四氫呋喃。 反應溫度通常爲-120°C至60°C，較佳爲- 78°C至10°C。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲10分鐘至6小時，較佳爲30分，鐘至4小時。 反應結束後，本步驟之目的化合物係與步驟A1同樣地自 反應混合物被採取。· 步驟B4係將化合物（b-4)之具有羥基之保護基加以脫保 護而獲得化合物（b-5 )的步驟。 本步驟之條件依化合物（b-4 )所使用的保護基之種類而 異’但其中有記載關於P Gh爲三級丁基二甲基矽烷基的情形。 本步驟係於溶媒中，對於化合物（b-4)，經由使適當脫保 護劑作用來進行。 作爲使用的脫保護劑’可舉例氟化氫、氯化氫、溴化氫之 類的鹵化氫類；氟化氫-吡啶錯合物、氟化氫-三乙基胺錯合物 之類的氟化氫之胺鹽類；氟化四丁基銨、氟化三甲基苄基銨之 類的氟化4級銨鹽類’但較佳爲氟化4級銨鹽類，特佳爲氟化 四丁基銨。 作爲使用的溶媒’只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定’例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2 -二甲氧基乙烷等 之醚類；Ν,Ν’-二甲基甲醯胺、ν,Ν’-二甲基乙醯胺等之二甲基 -31 - 201130488 醯胺類，但較佳爲醚類，特佳爲四氫呋喃。 反應溫度通常爲-2(TC至60°C ’較佳爲〇°C至40°C。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲10分鐘至12小時，較佳爲30分鐘至4小時。 反應結束後，本步驟之目的化合物係與步驟A1同樣地自 反應混合物被採取。 步驟B5係經由還原反應，自化合物（b-5 )獲得化合物（b-6 ) 的步驟。 本步驟係於溶媒中、氫氣環境下，對於化合物（b-5 )，經 由使適當氫化觸媒作用來進行。 作爲氫化觸媒，例如，可舉例鈀-碳、氫氧化鈀-碳、鈀-碳酸鈣（Lindlar觸媒）等之鈀類：铑-碳、氯參（三苯基膦） 铑（Wilkinson觸媒）之類的铑類；（1,5-環辛二烯）（吡啶）（三 環己基膦）銥（I)六氟磷酸鹽（Crabtrees觸媒）、（1，5-環辛 二烯）雙（甲基二苯基膦）銥（I)六氟磷酸鹽之類的銥類， 但較佳爲銥類，特佳爲（1，5-環辛二烯）（吡啶）（三環己基膦） 銥（I)六氟磷酸鹽（Crabtrees觸媒 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等 之醚類；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷之類的鹵化烴類，但 較佳爲鹵化烴類，特佳爲二氯甲烷。 反應溫度通常爲〇 °C至6 0 °C，較佳爲2 0 °C至5 0 °C。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲2小時至4 8小時，較佳爲12小時至2 4小時。 -32- 201130488 反應結束後’本步驟之目的化合物係與步驟A 1同樣地自 反應混合物被採取。 步驟B6係將具有羥基之化合物（b_6 )經由適當保護基保 護而獲得化合物（b-7)的步驟。 本步驟之條件依使用的保護基種類而異，但其中有記載關 於PGh爲苄醯基的情形。 本步驟係於溶媒中、適當鹼之存在下，對於化合物（b-6)， 經由使適當苄醯基化劑作用來進行。 作爲使用的鹼，例如，可舉例三乙基胺、N，N’-二異丙基 乙基胺 '三丁基胺之類的三級胺類；吡啶、二甲基吡啶、三甲 基吡啶之類的吡啶類，但齩佳爲三級胺類，特佳爲三乙基胺。 作爲使用的苄醯基化劑，可舉例苄醯基氯、苄醯基溴之類 的苄醯基鹵化物類；苯甲酸酐之類的酸酐，但較佳爲苄醯基鹵 化物類’特佳爲苄醯基氯。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1,2 -二甲氧基乙烷等 之醚類；二氯甲烷、氯仿、1，2 -二氯乙烷之類的鹵化烴類，但 較佳爲鹵化烴類，特佳爲二氯甲烷。 反應溫度通常爲- 20°C至60°C ’較佳爲〇°C至4〇°C。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲10分鐘至12小時，較佳爲30分鐘至4小時。 反應結束後，本步驟之目的化合物係與步驟A 1同樣地自 反應混合物被採取。 C法係於B法所獲得的化合物（b_7 )之吡咯環部位導入 -33- 201130488 (3 )側鏈構造的方法。
上述式中，R1、R2、R3、R4、m、PGh、X、Y及Z與上述 同意義。 步驟C1係將化合物（b-7 )變換爲化合物（c-l )的步驟。 本步驟係於溶媒中、適當鹼之存在下，對於化合物（b-7)， 使於側鏈具有相當構造的酸鹵化物等作用，因應必要經由進行 鹼性條件化水解來進行。 作爲使用的鹼，例如，可舉例1-甲基咪唑、1-乙基咪唑、 1-丙基咪唑之類的1-烷基咪唑類；4-N，N’-二甲基胺基吡啶、 4-吡咯啶基吡啶、4-哌啶基吡啶之類的4-二烷基胺基吡啶類， 但較佳爲1-烷基咪唑類，特佳爲1-甲基咪唑。 作爲鹼性水解所使用的鹼，例如可舉例氫氧化鋰、氫氧化 鈉、氫氧化鉀之類的氫氧化鹼金屬鹽類；碳酸鈉、碳酸紳、碳 酸鉋之類的碳酸驗金屬鹽類，但較佳爲氫氧化鹼金屬鹽類，特 佳爲氫氧化鈉。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙院等 之醚類：乙腈、丙腈之類的烷基腈類；甲苯、二甲苯之類的芳 -34- 201130488 香族烴類，較佳爲烷基腈類，特佳爲乙腈。 反應溫度通常爲〇°C至I00°c，較佳爲20°c至80°c。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲1小時至12小時，較佳爲2小時至6小時。 反應結束後’本步驟之目的化合物與步驟A 1同樣地自反 應混合物被採取。 D法爲對於C法所獲得的主骨架導入（4)胺基的方法。 (D法）
(d-2) 0m 〇2 上述式中’ R1、R2、R3、R4、m、Y及Z表示與上述同意 義。 步驟D1係將化合物（c_i)變換爲化合物（d-i)的步驟^ 本步驟係於溶媒中，對於化合物（c - 1 )，經由使適當胺甲 酸酯化劑作用來進行。 作爲胺甲酸酯化劑，例如，可舉例三甲基矽烷基異氰酸 醋、二氟乙醯基異氰酸酯' 三氯乙醯基異氰酸酯之類的異氰酸 酯類’但較佳爲三氯乙醯基異氰酸酯。 -35- 201130488 作爲使用的溶媒’只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等 之醚類；二氯甲烷、氯仿、1，2 -二氯乙烷之類的鹵化烴類，但 較佳爲鹵化烴類，特佳爲二氯甲烷。 反應溫度通常爲- 23°C至60°C，較佳爲〇°C至30°C。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲1 5分鐘至5小時，較佳爲1小時至2小時。 反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A1同樣地自反 應混合物被採取。 步驟D2係將化合物（d-Ι )變換爲化合物（d-2 )的步驟。 本步驟係於溶媒中、適當氧化劑之存在下，對於化合物 (d-Ι)，經由使鍺觸媒作用來進行。 作爲氧化劑，例如，可舉例碘苯二乙縮醛、[雙（三氟乙 醯氧基）碘]苯、（二（三級丁基）羰基氧基碘）苯等之有機過碘 化物類，但較佳爲碘苯二乙縮醛。 作爲铑觸媒，例如可舉例乙酸铑（II)二聚物、三苯基乙 酸铑（11)二聚物、雙[铑（〇1，(1，〇1’，〇1’-四甲基-1，3-苯二丙酸）] 之類的二價铑二聚物，但較佳爲雙[铑（α,α,α’，α’-四甲基-1，3-苯二丙酸）]。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定，例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2 -二甲氧基乙烷等 之醚類：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷之類的鹵化烴類；苯、 甲苯、二甲苯之類的芳香族烴類，但較佳爲芳香族烴類.，特佳 爲苯。 -36- 201130488 反應溫度通常爲〇°C至l〇(Tc，較佳爲20°c至80°c。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲1小時至24小時，較佳爲2小時至12小時。 反應結束後’本步驟之目的化合物與步驟A1同樣地自反 應混合物被採取。 E法係經由進行將D法製造的化合物（d-2 )之類的化合 物之（5)脫保護等’而製造本發明之化合物（e-3)的方法。 (E法） R4
(d-2)
步驟E.2
上述式中，Ri、R2、R3、R4、m、PGa、γ及Z係表示與 上述同意義。 步驟El係將化合物（d-2 )變換爲化合物（e-1 )的步驟。 本步驟係於溶媒中 '適當鹼之存在下’對於化合物（d-2 )， 經由使二碳酸二（三級丁基）酯作用來進行。 作爲鹼，可舉例三乙基胺、三丁基胺、Ν,Ν’-二異丙基乙 基胺之類的三級胺類；4_二甲基胺基卩比D定、4_峨D定基吡啶之類 的4-胺基吡啶類；三級胺類與觸媒量之4_胺基卩比H定類之組合； -37- 201130488 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀之類的碳酸鹼金屬鹽類； 但較佳爲三級胺類與觸媒量之4 -胺基吡啶類之組合，特佳爲三 乙基胺與觸媒量之4 -二甲基胺基吡啶之組合。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定’例如可舉例四氫呋喃、1，2 -二甲氧基乙烷、二噚烷等之 醚類；二氯甲烷、氯仿、1，2 -二氯乙烷之類的鹵化烴類，但較 佳爲鹵化烴類，特佳爲二氯甲烷。 反應溫度通常爲0°C至80°C，較佳爲2(TC至60。〇。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲3 0分鐘至12小時，較佳爲2小時至8小時。 反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A1同樣地自反 應混合物被採取。 步驟E2係將化合物（e-Ι)經鹼處理，進行1,3-噚唑啶-2-酮環之開裂，而獲得化合物（e-2 )的步驟。 本步驟係於水混合溶媒中，對於化合物（e -1 )，經由使適 當鹼作用來進行。 作爲鹼，例如，可舉例碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀之 類的碳酸氫鹼金屬鹽類、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀之類的碳酸 鹼金屬鹽類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的氫氧化鹼 金屬鹽類，但較佳爲碳酸鹼金屬鹽類，特佳爲碳酸鉀。 作爲使用的溶媒，只要與水混和，於本反應爲不活性者即 可並未特別限定，例如可舉例四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、 二噚烷等之醚類；甲醇、乙醇、異丙醇之類的醇類，但較佳爲 醇類，特佳爲甲醇。 -38- 201130488 反應溫度通常爲〇°C至100°c，較佳爲20°c至50°c β 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲1小時至12 土時，較佳爲2小時至8小時。 反應結束後，本步驟之自的化合物與步驟Α1同樣地自反 應混合物被採取。 步驟Ε 3係經由將化合物（e _ 2 )加以鹼處理，進行胺甲酸 酯基之開裂’而獲得本發明之化合物（e-3)的步驟。 本步驟係於水混合溶媒中’對於化合物（e-2)，使適當鹼 作用來進行。 怍爲鹼’例如，可舉例碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀之類的碳 酸鹼金屬鹽類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的氫氧化 鹼金屬鹽類’但較佳爲氫氧化鹼金屬鹽類，特佳爲氫氧化鉀。 作爲使用的溶媒，只要與水混和，於本反應爲不活性者即 可並未特別限定，例如可舉例四氫呋喃、1，2 -二甲氧基乙烷、 二噚烷等之醚類；甲醇、乙醇、異丙醇之類的醇類，但較佳爲 醇類，特佳爲乙醇。 反應溫度通常爲20°C至100°C，較佳爲50°C至90°C。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲1小時至48小時，較佳爲6小時至24小時。 反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A 1同樣地自反 應混合物被採取。 F法係（1) 5員環部位之構築、（2)吡咯環之導入之後， 對於（4)主骨架導入胺基而製造化合物（f-8)的方法。 (F法） -39- 201130488
上述式中，R1、R2、R3、m' PGa及PGh係表示與上述同 意義，Boc表示三級丁氧基羰基。 步驟F1係將化合物（b-2)之羥基之保護基加以脫保護而 製造化合物（f-Ι)的步驟，可以與B法步驟B4同樣之方法進 行。· 步驟F2係經由還原反應，自化合物（f-Ι )獲得化合物（f_2 ) 的步驟，可以與B法步驟B5同樣之方法進行。 步驟F3係將化合物（f-2 )變換爲化合物（f-3 )的步驟， 與D法步驟D 1同樣地，使適當胺甲酸酯化劑作用來進行。 _ 40 · 201130488 步驟F4係經由將胺甲酸酯環化而將化合物（f_ 3 )變換爲 化合物（f-4 )的步驟，與^法步驟D2同樣地來進行。 步驟F 5係將化合物（f _ 4 )變換爲化合物（f _ 5 )的步驟， 與E法步驟E 1同樣地來進行。 步驟F 6係將化合物（f- 5 )變換爲化合物（f _ 6 )的步驟， 與E法步驟E2同樣地來進行。 步驟F7係將化合物（f_6)之胺基醇部分藉由異亞丙基保 護而製造化合物（f-7)的步驟。 本步驟係於溶媒中、適當酸之存在下，對於化合物（f_6)， 經由使乙縮醛化劑作用來進行。 作爲使用的酸’例如可舉例P-甲苯磺酸、吡啶鑰p-甲苯 磺酸酯、樟腦磺酸之類的磺酸類；三氟化硼二乙基醚錯合物， 但較佳爲三氟化硼二乙基醚錯合物。 作爲使用的乙縮醛化劑，例如可舉例丙酮、2 -甲氧基丙 烯' 2,2-二甲氧基丙烷等，但特佳爲2,2-二甲氧基丙烷。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定’例如可舉例苯、甲苯、二甲苯之類的芳香族烴；二氯甲 烷、氯仿、1，2 -二氯乙烷之類的鹵化氫，但較佳爲鹵化氫，特 佳爲二氯甲烷。 反應溫度通常爲-23°C至60°C，較佳爲〇°C至30t。 反應時間依反應溫度、原料、試藥 '使用的溶媒而異，但 通常爲10分鐘至6小時，較佳爲30分鐘至2小時。 反應結束後，本步驟之目的物係與步驟A 1同樣地自反應 混合物被採取。 -41- 201130488 步驟F8係將化合物（f-7 )之胺基保護基加以脫保護而獲 得化合物8)的步驟，與B法步驟B2同樣地進行。 步驟F9係將化合物（f-8)變換爲化合物（f_ 9)的步驟， 與B法步驟同樣地進行。 G法係於化合物（f·9 )進行（3 )側鏈構造之導入、（5 ) 脫保護等而製造本發明之化合物（e-3)的方法。 (G法）
上述式中 ’ R1、R2、R3、R4、m、X、Y、Z、Boc 表示與 上述同意義。 步驟G1係藉由與步驟C1同樣之方法於化合物（f_9)導 入側鏈而獲得化合物（g-1 )的步驟。 步驟G2係藉由將化合物（g-1 )之保護基脫保護而獲得化 合物（e-3 )的步驟》 本步驟係於水混合溶媒中，對於化合物（g-1 )，經由使適 當酸作用來進行。 作爲使用的酸，可舉例氟化氫、氯化氫、溴化氫之類的鹵 -42- 201130488 化氫類；乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸之類的乙酸類，特佳爲三 氟乙酸。 作爲使用的溶媒，只要於本反應爲不活性者即可並未特別 限定’例如可舉例二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等 之醚類；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷之類的鹵化烴類，但 較佳爲鹵化烴類，特佳爲二氯甲烷。 反應溫度通常爲-23°C至60°C，較佳爲〇°C至30°C。 反應時間依反應溫度、原料、試藥、使用的溶媒而異，但 通常爲6小時至4 8小時，較佳爲1 2小時至2 4小時。 反應結束後，本步驟之目的化合物與步驟A 1同樣地自反 應混合物被採取。 本發明之化合物或製造之中間體具有不對稱碳的情形，存 有光學異構物。此等之光學異構物經由與適當鹽作再結晶的分 別再結晶（鹽分割）或管柱層析等之常法，可將各自的異構物 單離、純化。作爲自外消旋體分割光學異構物的方法之參考文 獻’可舉例 J.Jacques 等人之「Enantiomers，Racemates and Resolution,John Wiley And Sons，Inc.」。 將本發明之化合物或其藥理學上可接受的鹽投與哺乳動 物（尤其是人類）的情形，可以全身性或局部性、經口或非經 口來投與。 通 經 並 態 形 當 適 擇 選 法 方。 與造 投製 視來 可法 物製 成調 組之 藥劑 醫製 之種 明各 發的 本用 使 常 劑 之囊 用膠 P 、 經劑 爲粒 作顆 ' 劑 可 態 形 之 物 成 組 藥 劑 水 劑 乳 、 劑 浮 懸 散。 、 等 劑劑 九酏 ' 、 劑劑 錠漿 例糖 舉 -43- 201130488 此等形態之醫藥之調製係可使用因應必要適宜選擇之通常使 用作爲添加劑的賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑 '膨潤劑、 膨潤輔助劑、包衣劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、 著色劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、 緩衝劑、稀釋劑、濕潤劑等，可依常法進行。 作爲非經口用之醫藥組成物之形態，可舉例注射劑、軟膏 劑、凝膠劑、霜劑、濕布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑' 點眼劑、點鼻劑、栓劑、吸入劑等。此等形態之醫藥之調製係 可使用因應必要適宜選擇之通常使用作爲添加劑的安定化 劑、防腐劑、溶解輔助劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、著香 劑、凝膠化劑、中和劑、溶解輔助劑、緩衝劑、等張劑、界面 活性劑、著色劑、緩衝化劑、增黏劑、濕潤劑、塡充劑、吸收 促進劑、懸浮化劑、結合劑等，可依常法進行。 本發明之化合物或其藥理學上可接受的鹽之投與量依症 狀、年齡、體重、組合投與的藥劑之種類或投與量等而異，但 通常以具有通式（I)的化合物之換算量計，成人每一人（體 重約60kg)每次以0.001 mg〜lOOOmg之範圍，全身性或局部性 地，每日一次至數次，被經口或非經口投與，或者每曰以1小 時〜2 4小時之範圍內以靜脈內持續投與者爲較佳。 再者’本發明之醫藥組成物於不損及本發明之效果的範圍 內’因應必要，可倂用其他有效成分來使用。 本發明亦包含前述疾病之防止方法及/或治療方法，其特 徵爲投與本發明化合物或其藥理學上可接受的鹽。 再者’本發明亦包含用以製造前述醫藥組成物之本發明化 -44- 201130488 合物、其藥理學上可接受的鹽之用途。 製劑例1 (散劑） ♦ 藉由混合器混合本發明之化合物5g、乳糖895g及玉米澱 粉l〇〇g，而獲得散劑。 製劑例2 (顆粒劑） 混合本發明之化合物5g '乳糖8 65g及低取代度羥基丙基 纖維素1 00g後，加入1 〇%羥基丙基纖維素水溶液300g而加以 混練。將其擠壓並使用造粒機造粒，乾燥而獲得顆粒劑。 製劑例3 (錠劑） 以混合器混合本發明之化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉 34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂lg後，以錠劑機打錠而獲得 錠劑。 (試驗例1)抗關節炎作用之評價 使用症狀類似人類之類風濕關節炎的關節炎的大鼠佐劑 性關節炎（adjuvant arthritis )模式，以足躕體積增加抑制率 作爲指標，評價本發明化合物對關節炎的效果。 試驗係使用8週齡雌性Lewis大鼠。 (1 )佐劑之調製 將乳酪分枝桿菌（Mycobacteriumbutyricum)加熱死菌體 於瑪瑙乳鉢中微細化後，懸浮於乾熱滅菌的流動石蠟中成爲 2mg/mL，作超音波處理而調製佐劑。 (2 )被驗化合物之調製 將被驗化合物懸浮或溶解於0.5 %黃蓍膠液來使用。 (3 )佐劑性關節炎之誘導 -45- 201130488 將（1 )調製的佐劑〇.〇5ml注射至對照組及被驗化合物投 與組之大鼠右後肢足躕皮內。未注射佐劑的組設計爲正常對照 組》 (4) 被驗化合物之投與 於佐劑注射日起第18日，以每1日1次，5ml/kg經口投 與（2 )調製的被驗化合物。對照組同樣地投與0.5 %黃蓍膠液。 (5) 被驗化合物之足踱體積增加抑制率之算出法 投與開始後，以足體積測定裝置測量第Π曰及第1 8曰之 右後肢之體積，並算出各組之腫脹體積之平均値。 由下式算出足躕體積增加抑制率（％ )。 足躕體積增加抑制率（％ ) = (( 1 -([被驗化合物投與組 之足躕體積]-[正常對照組之足躕體積]))/([對照組之足躕體 積]-[正常對照組之足躕體積]))χΙΟΟ (試驗例2)對大鼠HvGR(宿主對移植物反應（Hostversus Graft Reaction))的抑制活性之測定 (1)使用2系統之大鼠[Lewis(雄、6週齡、日本Charles River股份有限公司）與WK A Η/H km (雄、7週齡、日本SLC 股份有限公司）]。每1組使用5隻大鼠（宿主）。 (2 ) HvGR之誘導 自WKAH/Hkm大鼠及Lewis大鼠之脾臟單離脾臟細胞， 以 RPMI1 640 培養基（Life Technologies 公司製）懸浮成 lxlO8 個/ml濃度。於Lewis大鼠之兩後肢足躕皮內注射WKAH/Hkm 大鼠或Lewis大鼠之脾臟細胞懸浮液0.1ml(脾臟細胞數爲 1 X 1 07 個）。 -46- 201130488 (3 )化合物之投與 化合物被懸浮於〇 · 5 %黃蓍膠液。將化合物之懸浮液（大 鼠體重每1 kg爲5ml )注射於化合物投與組（注射WKAH/Hkm 大鼠脾臟細胞、且投與檢體的Lewis大鼠），每1日1次’自 脾臟細胞注射日起連續4日經口投與。又，同系組（注射Lewi s 大鼠脾臓細胞的Lewis大鼠）與對照組（注射WKAH/Hkm大 鼠脾臟細胞、且未投與檢體的Lewis大鼠）則經經口投與0.5% 黃蓍膠液以替代檢體。 (4 )對H v GR之抑制活性之測定方法 由各投與組之各個體之膝窩（popliteal )淋巴節重量減去 同系組之平均膝窩淋巴節重量（「由於HvGR之膝窩淋巴節重 量」）、對於對照組之平均「由於HvGR之膝窩淋巴節重量」的 化合物投與組之各個體之「由於HvGR之膝窩淋巴節重量」而 算出抑制率。結果示於下述表1。 (表1 ) 實施例化合物 HvGR ID5Q値（mg/kg ) 實施例 1 0.11 mg/kg 實施例 2 0.62mg/kg 實施例 3 0.7 1 m g/k g 實施例 4 0 · 8 1 m g/k g 由本試驗之結果得知本發明之化合物顯示優異抑制活性。 -47- 201130488 (試驗例3 )大鼠末梢血液淋巴球數減少作用之評價 使用LEW大鼠（雄、5週齡、日本Charles River股份有 限公司）。每1組使用5隻大鼠。 (1) 被驗化合物之投與 被驗化合物被懸浮於1 %黃蓍膠液（溶媒）。將被驗化合物 懸浮液以每大鼠體重1 kg爲5 mL之比率，強制經口投與。 又，正常組係投與溶媒以替代被驗化合物懸浮液。 (2) 末梢血液淋巴球數之測定 於溶媒或被驗化合物懸浮液投與後3小時，醚麻醉下，自 大靜脈進行採血，移到置入EDTA的試管。於採取的血液以血 液學檢査裝置測量淋巴球之絕對數。正常組之淋巴球數作爲 1 〇〇%時，由於被驗化合物之淋巴球數減少作用以相對値（％)算 出。 [實施例] 以下，舉例實施例以詳細說明本發明，但本發明並未限定 於此等例。 本實施例使用以下縮寫。
Me:甲基、Et:乙基、Ph:苯基、TBS:三級丁基二甲基 矽烷基' Bz:苄醯基、Boc:三級丁氧基羰基、Tf:三氟甲烷 磺醯基、Ts: p-甲苯磺醯基 (實施例1) 1_[5-[(1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環 戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[3·(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮 Cla) 1-(苯基磺醯基）環戊烷甲酸乙酯 -48- 201130488
Ph02S C〇2Et
將（苯基磺醯基）乙酸乙酯（76g、333 mmol)溶解於N，N’-二甲基甲醯胺（400mL )，冰冷下，緩慢加入氫化鋰（6.6g、 8 3 3 mmo 1 )。升溫至室溫再攪拌3 0分鐘後’加入順式-1，4 -二氯 -2-丁烯（42mL、400mmol )並攪拌4小時。加入飽和氯化銨水 溶液（5 0 m L )並停止反應後，將水（3 0 0 m L )注入反應溶液中， 使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸 鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化 物。其不再進行純化操作而使用於下一反應》
(lb) [1-(苯基磺醯基）環戊-3-烯-1-基]甲醇 Ph02r 將氫化鋁鋰（13g、3 3 3 mmol )置入2L三口燒瓶中，冷卻 至〇°C後加入四氫呋喃（300mL)。以套管（cannula)緩慢逐 滴加入實施例1( la)所獲得的1-(苯基磺醯基）環戊烷甲酸 乙酯之粗純化物（ 333 mmol)之四氫呋喃溶液（ 20 0m L)，滴 下結束後攪拌1小時。於反應溶液中緩慢加入水（1 3mL )並停 止反應後，各自加入5M氫氧化鈉水溶液（l3mL)'水（38mL)、 醚（200mL)，並於室溫攪拌1小時。以矽藻土製品（Celite ) 除去沉澱後，減壓下餾除溶媒。於所獲得的殘渣中加入甲苯 (lOOmL)，再度減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化 物。其不再進行純化操作而使用於下一反應。 -49- 201130488 (lc)三級丁基（二甲基）[[1-(苯基磺醯基）環戊-3-烯 -1-基]甲氧基]矽烷
Ph°2r OTBS 將實施例1 ( 1 b )所獲得的[1 -(苯基磺醯基）環戊-3 -烯-1 -基]甲醇之粗純化物（ 333mmol)、及咪唑（34g、500mmol)溶 解於N，N’-二甲基甲醯胺（300mL)後，加入三級丁基二甲基 氯矽烷（50g、3 3 3mmol )，於室溫攪拌15小時。加入水（30mL ) 而停止反應後，於反應溶液中注入水（3 OOmL )，使用醚進行分 液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾 後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管 柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 1 9-3 : 1 7 )進行純化，獲得呈 無色油狀物質之標題化合物（102g，87%)。 1HNMR 光譜（500MHz，CDC13) 57.94-7.89( m，2H)，7.61 (t，J = 7.7Hz，2H)，7.50( t，J = 7·7Ηζ，1H)，5.57( s，2H)， 3.84( s，2H)，3.13( d，J = 15.1Hz，2H)，2.46( d，J = 15.1Hz， 2H)，0.76 ( s ^ 9H)，-0.08 ( s > 6H ). (ld)3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]-3-(苯 基磺醯基）環戊醇
Ph〇 ° OTBS -50- 201130488 於實施例1 (〗C )所獲得的三級丁基（二甲基）[[1 -(苯 基擴醯基）環戊-3-稀-1-基]甲氧基]砂院（103g、292mm〇l)加 入四氫呋喃（300mL)而溶解後，冰冷下加入1.0M硼烷-四氫 呋喃錯合物/四氫呋喃溶液（160mL，160mmol )攪拌1小時。 緩慢加入2M氫氧化鈉水溶液（85mL)後，緩慢加入35 %過氧 化氫水溶液（29mL )，並攪拌1小時。於反應溶液中注入水 (3 OOmL)，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌 後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合 物之粗純化物。其不再進行純化操作而使用於下一反應。 (le)3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]-3-(苯 基磺醯基）環戊酮
Ph°： ° OTBS 於實施例1 ( Id)所獲得的3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷 基]氧基]甲基]_3_(苯基磺醯基）環戊醇之粗純化物（292mmol) 中加入二氯甲烷（3 OOmL )而溶解後，加入飽和碳酸氫鈉水 (100mL)、溴化鉀（3.5g、29mmol)、四甲基哌啶氧基自由基 (0.8 9g、5.8 mmol )，冷卻至〇°C後，逐滴加入5%次氯酸鈉水 溶液（3 5 0 m L )。滴下後攪拌1小時後，將反應溶液注入水 (1 OOmL)中，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗 滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化 合物之粗純化物。其不再進行純化操作而使用於下一反應。 •51- 201130488 (lf)3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊- 2-烯-1 -酮
於實施例1 ( le)所獲得的3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷 基]氧基]甲基]-3-(苯基磺醯基）環戊酮之粗純化物（292mmol) 加入四氫呋喃（3 00mL )並溶解後’加入三乙基胺（81mL、 5 84mmol )，加熱至5 0 °C並攪拌2小時。於反應溶液中注入水 (3 OOmL )，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌 後，使用硫酸鎂乾燥、過濾後減壓下餾除溶媒。於所獲得的殘 渣中加入冷己烷200mL，濾取析出的結晶性固體，而獲得呈白 色結晶性固體之標題化合物（第一晶：35.0g、第二晶：5.7g)。 減壓下將濾液餾除溶媒後，藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯：己烷=1 : 20-1 : 2 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化合 物（1 0.0 g )。（總量 5 0 · 7 g、7 7 % ) HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ6.19-6.15( m，1H)，4.47 (s，2H)，2.59-2.53( m，2H)，2.47-2.42( m，2H)，0.93( s， 9H )，0.9 1 ( s，6H ). (lg) (3S)-3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基] 環戊酮
經氬置換的1L之2 口燒瓶中置入乙酸銅1水合物（42m g、 -52- 201130488 0_21mmol)'(S) - ( + ) _5,5，-雙[二（3,5-二（三級丁基）-4-甲 氧基苯基）膦基]-4,4’-二-1，3-苯并二氧雜環戊烷（通稱（S) -DTBM-SEGPHOS)(〇.25g、0.21mmol)，以經充份脫氣的甲苯 (lOOmL)溶解。室溫下攪拌3〇分鐘後，加入氫化頻哪醇硼烷 (39mL ' 271mmol )並攪拌5分鐘。冷卻至〇°C後，以套管逐 滴加入實施例1 ( If)所獲得的3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷 基]氧基]甲基]環戊-2-烯-1-酮（47g、209mmol)之甲苯溶液 (2 00mL)，冰冷下攪拌7小時。將水（50mL)加入並停止反 應後，於反應溶液中注入水（3 00mL)，使用醚進行分液操作。 有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下 餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純 化（乙酸乙酯：己烷=1: 19-1: 9)，獲得呈無色油狀物質之 標題化合物（4 8 g、9 9 % )。 WNMR 光譜（400MHz，CDC13)33.63( d、J = 5.1Hz，2H)、 2.46-2.25( m，3H ) ' 2.22-2.00 ( m > 3H)、1.82-1.70( m，1H)、 0.89 ( s，9H )，0.05 ( s，6H ). (lh) [(IS) -3-側氧基環戊基]甲基苯甲酸酯
將實施例1 ( lg)所獲得的（3S ) -3-[[[三級丁基（二甲基） 矽烷基]氧基]甲基]環戊酮（75mg、0.33mmol )溶解於四氫呋 喃（lmL)，力[J入1.0M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液（〇-39mL’ 0.39mmol)並於室溫攪拌15分鐘。加入三乙基胺（〇’24mL， -53- 201130488 1 . 7mmol ) 、：^，]^’-二甲基胺基吡啶（511^、0.04111111〇1)、苄醯 氯（0.12mL，l.Ommol)並攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水 (lmL)而停止反應後，將反應溶液注入水（10mL)中，使用 醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾 燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。藉 由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=〇: 1〇-1: 9)，獲得 呈無色油狀物質之標題化合物（42mg、39%)。使用Daicel公 司製掌性管柱（Chiral column ) IA並進行HP LC分析（流速 lmL、異丙醇/己烷=5 : 95 )，確認爲98%ee。 HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ8·03( d，J = 6·6Ηζ，2H)， 7.62-7.54 ( m > 1H)> 7.51-7.41 (m> 2H)> 4.48-4.22( m> 2H)> 2.82-2.65( m，1H)，2.55-2.18( m，4H)，2.12( dd，J = 17.8Hz， 1 0.0Hz > 1 H ) > 1 .89- 1 .75 ( m > 1 H ). (li)(3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基] 環戊-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯 (4S) -4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊 -1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯
lOTBS 將1.0M六甲基二矽基疊氮化鈉/四氫呋喃溶液（l〇〇mL， lOOmmol)置入500mL之2 口燒瓶，冷卻至- 78°C後，以套管 逐滴加入實施例1 ( lh)所獲得的（3S ) -3-[[[三級丁基（二甲 基）矽烷基]氧基]甲基]環戊酮（20g、86mmol)之四氫呋喃溶 -54- 201130488 液（50mL)。攪拌30分鐘後，加入N-苯基雙（三氟甲烷磺醯 基亞胺）（33g、91mmol)，升溫至0°C並攪拌1小時。加入飽 和氯化銨水溶液（20mL )而停止反應後，將反應溶液注入水 (200mL)中，使用己烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水 洗滌後，使用硫酸鎂乾燥、過濾後減壓下餾除溶媒。藉由砂膠 管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=0: 10-1: 9)，獲得呈無色 油狀物質之標題化合物（29g、94% )。（雙鍵位置異構物之混合 物、7 : 3 ) 'HNMR 光譜（ 400MHz，CDC13 ) δ 5.6 5 - 5 . 5 9 ( m - 0.7H )- 5.5 9-5.53 ( m ’ 0.3H)，3.68 -3.3 9 ( m，2H)，2.98-2.86 ( m， 0.7H)，2.70-2.35(m，2.5H)，2.22-2.04(m, 1H)，1.78-1.66 (m - 0.7H)，0.89(s，9H)，0.05 (s，6H). (lj) 2-[(3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基] 甲基]環戊-1-烯-1-基]-1H-吡咯-1-甲酸三級丁基酯 2-[(4S) -4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環 戊-1-烯-1-基]-1H -吡咯-1-甲酸三級丁基酯
OTBS 將實施例1 ( 1 i )所獲得的（3 S ) - 3 -[[[三級丁基（二甲基） 矽烷基]氧基]甲基]環戊-1-烯-1·基三氟甲烷磺酸酯及（4S) -4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-卜烯卜基 二氟甲院擴酸酯之混合物（14g、40mmol)' i-B〇c -妣略-2-硼 酸（10g、47ramol)以四氫呋喃（59mL·)溶解後，加入碳酸鉀 -55- 201130488 (llg、79mmol)之水溶液（30mL)、肆三苯基膦鈀（1.4g、 1.1 mmol )，於室溫攪拌1小時。將反應溶液注入水（lOOmL ) 中，使用己烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使 用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。藉由矽膠管柱層析純 化（乙酸乙酯：己烷=0: 10-1: 9)，獲得呈無色油狀物質之 標題化合物（1 5 g、1 0 0 % )。（雙鍵位置異構物之混合物：7 : 3 ) 'HNMR 光譜（ 400MHz，CDC13) δ7.31-7.16 (m，1H)， 6.24-6.18(m> 0.3H)- 6.14-6.06(m> 1.7H)- 5.8 4- 5.74 (m> 1H)> 3.61-3.51 (m> 2H)> 3.04-2.92 (m> 0.7H)> 2.81-2.67 (m> 0.3H)> 2.65-2.48( m - 2H)> 2.33-2.5 0( m> 0.3H)> 2.28-2.18 (0.3H ) > 2.1 6-2.00 ( m > 0.7H ) - 1.71-1.44( m，9H)，0.90( s， 9H )，0.06 ( s，6H ). (lk) 2-[(4S) -4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基] 甲基]環戊-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡咯 2-[(3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環 戊-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡咯
OTBS 將實施例1 ( 1 j )所獲得的2 - [ ( 3 S ) - 3 -[[[三級丁基（二甲 基）砂院基]氧基]甲基]環戊-1-稀-1-基]-1H-卩比略-1-甲酸三級 丁基酯及2-[(4S) _4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲 基]環戊-1-烯-1-基]-1H-吡咯-1-甲酸三級丁基酯之混合物 -56- 201130488 (15g、39mmol)溶解於四氫呋喃（79mL)，力□入28%甲醇鈉/ 甲醇溶液（16mL、0.12mol)，於室溫攪拌30分鐘。於反應溶液 中加入水（lOmL)而停止反應後，注入水（100mL)中並使用 二乙基醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫 酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解於四 氫呋喃（50mL)，逐滴加入冷卻至_78°C的0.5M雙（三甲基矽烷 基）醯胺鉀/甲苯溶液（87mL、43mmol)之四氫呋喃（150mL) 溶液。攪拌35分鐘後，加入碑甲院（3.7mL、59mmol)再攪拌 20分鐘，升溫至室溫並攪拌1小時。冷卻反應溶液至，加入 飽和氯化銨水溶液（l〇mL)並停止反應後，注入水（i〇〇mL) 中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌 後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製 物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 3 0- 1: 20 )， 獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（l〇g、91%)。（雙鍵位置異 構物之混合物、1 : 1 ) 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ6·63-6·59 ( m，1H)， 6.16-6.10( m.，1H)，6.10-6.06( m，1H)，5.75-5.71( m，0.5H)， 5.69-5.64( m，0.5H)，3.72( s，1.5H)，3.71( s，1.5H)，3.54 (d，J=6.6Hz，2H)，3.10-3.01 (m，0.5H)，2.83-2.42 (m， 3H )，2.3 5 -2.2 7 ( m，0.5H )，2.0 8 - 1 .9 8 ( m，0.5H )，1.66-1.55 (m > 0.5H)，0.90 ( s - 9H ) - 0.06 ( s > 3H ) > 0.0 5 ( s > 3H ). (11) [(IS) -3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）環戊-3-烯-1-基]甲醇 [(IS) -3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）環戊-2-烯-1-基]甲醇 -57- 201130488
OH 將實施例1 ( Ik)所獲得的2-[ ( 4S ) -4-[[[三級丁基（二甲 基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡咯及 2-[(3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-1-烯-1_基]-丨-甲基-1H-吡咯之混合物（10g、36min〇l)溶解於四 氫呋喃（72mL)後，加入1.0M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液 (72mL、72mmol )，於室溫攪拌1小時。將反應溶液注入水 (8 OmL )中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以水、飽和 食鹽水洗淨後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲 得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 2-1: 1)，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（6.0g、94%)。（雙 鍵位置異構物之混合物、1: 1) WNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ6·65-6·59 ( m，1H)， 6.18-6.11( m> 1H)> 6.11-6.06( 1H)« 5.73-5.68( m - 1H)> 3.74( s > 1.5H)，3.72( s，1.5H)> 3.68-3.56( m> 2H)> 3.17-3.06 (m，0.5H)，2.91-2.4 6( m，3H)，2.40-2.3 0( m，0.5H)，2.17-2.04 (m，0.5H)，1.75-1.65 (m，0.5H)，1.38 (brs，1H). (lm) [(1S，3S) -3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）環戊基]甲 醇 -58- 201130488
將實施例1 ( 11 )所獲得的[(1 s) _ 3 - ( 1 ·甲基_ 1 基）環戊-3-烯-1-基]甲醇及[(1S) _3_( 1-甲基-1Η·Β】 環戊-2-烯-1-基]甲醇之混合物（6.0g、3 4mmol)溶解 院（680mL)後，加入（1，5 -環辛二烯）（吡啶）（三3 銥（I)六氟磷酸酯（Crabtrees 觸媒）（0.96g、l.Oin 氣環境下於室溫攪拌9小時後’減壓下餾除溶媒而獲 製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（5. 8g、100%)。（ 構物混合物、4 : 1 ) 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ6·56-6·52( m， (t - J = 3 . 1 Hz > 1 H ) > 5.94-5.89( m，1H)，3.58( s， (s，0.6H)，3.56( s，2.4H)，3.08( quintet，J=7_8 2.43-2.18( m > 1 H ) > 2.14-1.94( m，2H)，1.90-1.76( 1.74- 1.62 ( m，1H )，1.43- 1.3 0 ( m，2H ) · 質譜（EI+ ) m/z : 179 ( M+ ) (In) 2-[(lS，3S) -3-[[[三級丁基（二甲基） 基]甲基]環戊基]-1-甲基-1H-吡咯 H-吡咯-2-t咯-2-基） 於二氯甲 S己基膦） imο 1)，氫 得標題粗 3-2:3)， 非對映異 1 Η ) > 6.05 2Η )，3.57 Hz，1 Η )， m，2 Η )， 砂烷基]氧
OTBS -59- 201130488 將實施例1 ( 1 m )所獲得的[(1 s，3 S ) - 3 - ( 1 -甲基-1 Η -吡 咯-2-基）環戊基]甲醇（5.7g、33mmol)溶解於Ν，Ν’-二甲基甲 醯胺（33mL)，冷卻至〇°C後，加入咪唑（3.2g、46mmol)、三 級丁基二甲基氯矽烷（6.0g、40mmol)，升溫至室溫並攪拌1 小時。將反應溶液冷卻至〇°C，加入水（30mL )而停止反應後， 使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以水、飽和食鹽水洗淨 後，使用硫酸鈉而乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗 製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 50-1: 40)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（8.3g、86% )。（非對 映異構物混合物、4 : 1 ) WNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ6.55-6.51( m，1H)，6.04 (t > J = 3. 1 Hz > 1H)，5.93-5.88 (m，1H), 3.56(s，0.6H)， 3.55( s，2.4H)，3.52( dd，J = 6.3Hz，1.6Hz，2H)，3.04( quintet， J = 8.0Hz* 1H)* 2.37-2.25 (m - 1H)> 2.10-2.00 (m> 1H)> 1.96-1.80( m> 2H)> 1.78-1.57( m> 2H)> 1.44-1.32( m，1 H ) > 0.90 ( s « 7.2H)，0.89 ( s > 1.8H)，0.05 ( s · 6H ). 質譜（EI+) m/z: 293 (M+). (lo) [(1S，3S) -3-(1-甲基-1H -吡咯-2-基）環戊基]甲 基苯甲酸酯
〇Βζ 將實施例1 ( lm )所獲得的[(1S，3S ) ·3- ( 1 -甲基-1H-吡 -60- 201130488 咯-2-基）環戊基]甲醇（5.6g、3 3mmol )溶解於二氯甲烷 (130mL)，冷卻至〇°C後，加入三乙基胺（9.1mL、65mmol)、 苄醯氯（4.5mL、39mmol)、4-二甲基胺基吡啶（〇.40g、 3. 3 mmol )，升溫至室溫並攪拌40分鐘。將反應溶液冷卻至〇°C， 加入水（5mL)而停止反應後，注入水（50mL)中，使用二氯 甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉 乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管 柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 50-1: 10)，獲得呈無色油 狀物質之標題化合物（8.5 g、9 2 % )。（非對映異構物混合物、4 : 1 ) hNMR 光譜（400MHz’ CDC13)38.05( d，J = 7.3Hz，2H)， 7.56 ( t > J = 7.3Hz > 1H)，7.44( t，J = 7.3Hz，2H)，6.54( s， 1H ) - 6.05( t > J = 2.7Hz > 1H)，5.95-5.90( m，1H)，4.27( dd， J = 6.8 Hz > 1·5Ηζ，2H)，3.58( s，0.6H)，3.56( s，2.4H)， 3.1 6( quintet* J = 8.3Hz> 0.8H)> 3.12-3.0 4( m> 0.2H)> 2.68-2.58 (m，0.8H)，2.58-2.47 (m，0.2H)，2.34-2.26 (m，0.2H)， 2.18-2.02 ( m，1.8H)，1.97-1.84 ( m，2H)，1.78-1.62 ( m， 1H ) - 1 .57- 1.44 ( m ^ 1H ). 質譜（EI+ ) m/z : 2 8 3 ( M+ ). (lp) l-[5-[( lS，3S)-3-(羥基甲基）環戊基]-l-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[3-(丙-2·基）苯基]丁 -1-酮
-61 - 201130488 將 4-[3-(丙-2-基）苯基]丁酸（1.3g ' 6.4mmol ) (J.Am.Chem.Socl962 年 84 卷 284 項）溶解於甲苯（13mL)，並 加入N，N’-二甲基甲醯胺（60μί )、亞硫醯氯（〇.93mL、 13mmol)，於80°C攪拌2小時後，減壓下餾除溶媒，獲得4-[3-(丙-2-基）苯基]丁醯基氯之粗製物。 將實施例1 ( 1〇 )所獲得的[(1 S，3S ) -3- ( 1-甲基-1H-吡 咯-2-基）環戊基]甲基苯甲酸酯（0.60g、2.1 mmol)溶解於乙 腈（2mL)及甲苯（2mL)’加入1-甲基咪哩（〇.52mL、6.6mmol)， 加熱至80°C。逐滴加入4-[3-(丙-2-基）苯基]丁醯基氯之乙 腈-甲苯混合溶媒（1 : 1、8mL )溶液，攪拌6小時。冷卻反應 溶液至室溫，加入水（5mL )停止反應後，使用二乙基醚進行 分液操作。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌後，使 用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解 於甲醇（13mL)及四氫呋喃（1 3mL )，加入5N氫氧化鈉水溶 液（4.2mL、21mmol )，並於60t：攪拌1 7小時。減壓下餾除溶 媒後，使用二乙基醚進行分液操作。有機層以1 N氫氧化鈉水 溶液、飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾 除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯：己烷=〇: 10-1: 1)，獲得呈橙色油狀物質之標題化合物 (0.7 3 g、9 3 % )。（非對映異構物混合物、4 : 1 ) 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·20( t，J = 7.8Hz，1H)， 7.05( s· 1H)> 7.05-7.03( m> 1H)> 7.02(d« J=7.8Hz> 1H)« 6.86( d，J=4.2Hz，1H)，5.96( d，J=4.2Hz，1H)，3.89( s， 3H)· 3.65-3.56( m> 2H) - 3.15-3.03( m> 1H)，2.87( septet， -62- 201130488 J = 7.1Hz，1H)，2.76( t’ J = 7_6Hz，2H)，2.67( t，J = 7.6Hz， 2H ) * 2.42-2.21 ( m > 1H)，2.15-1.96( m，4H)，1 .92- 1 .7 7 ( m > 2H ) > 1.74-1.64 ( m > 1H)，1.55(brs，1H)，1.48 - 1.34 ( m -1 H )，1.24 ( d，J = 7.1 Hz，6H ) · 質譜（FAB+) m/z ： 3 6 8 ( ( M + H ) + ). (lq) [(1S，3S) -3-[l-甲基- 5-[4-[3-(丙-2-基）苯基]丁 醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]甲基胺甲酸酯
將實施例l(lp)所獲得的l-[5-[(lS,3S)-3-(羥基甲基） 環戊基]-1-甲基-1H -吡咯-2-基]-4-[3-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮 (0.72g、2.0mmol)溶解於二氯甲烷（l〇mL)，冷卻至〇°C後， 逐滴加入異氰酸三氯乙醯酯（〇.28mL、2.4mm〇l)並攪拌30 分鐘。減壓下餾除溶媒而將所獲得的殘渣溶解於甲醇（20mL ) 及四氫呋喃（5mL)，加入水（2mL)及碳酸鉀（1.4g、9.9mmol)’ 升溫至室溫並攪拌2小時。反應溶液經矽藻土製品過濾後，減 壓下餾除溶媒，所獲得的殘渣以乙酸乙酯稀釋並注入水（2 OmL) 中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌 後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製 物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=〇: 10-1: 1)， 獲得呈橙色油狀物質之標題化合物（0.72g、89%)。（非對映異 構物混合物、4 : 1 ) iHNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·25-7·17 ( m，1H)， •63- 201130488 7.08-6.97 (m> 3H)> 6.86 (d> J=4.3Hz> 1H)· 5.96 (d> J = 4.3Hz> 1H)> 4.58 (brs> 2H)> 4.08-3.96 (m> 2H)> 3.90 (s’ 3H)，3.19-3.04( m，1H)，2.93-2.81 (m，1H)，2.77( t， J = 7.4Hz> 2H)> 2.67( t· J = 7.4Hz> 2H)> 2.55-2.39( m> 1H)-2.29-1.93( m> 4H)« 1.91-1.76( m> 2H)> 1.76-1.53( m> 1H)> 1.47-1.34 (m» 1H)> 1.24 (d> J=6.6Hz> 6H) 質譜（FAB+) m/z: 411((M+H) + ). (lr) ( 5R，7S) -7-Π-甲基- 5·[4-[3-(丙-2-基）苯基]丁醯 基]-1H -吡咯-2-基]-3 -氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮
將實施例1 ( lq )所獲得的[(IS，3S ) -3-[l-甲基- 5-[4-[3-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]甲基胺甲酸 酯（0.72g、1.8mmol)溶解於苯（18mL)，加入碘苯二乙縮醛 (0_79g、2.5mmol)、氧化鎂（0.16g、4.0mmol)及雙[錯 (α，α，α’，α’-四甲基-1,3 -苯二丙酸）](0_llg、O.Mmmol)，於 6 0°C攪拌1小時。冷卻至室溫後，反應溶液以矽藻土製品過濾， 將所獲得的濾液注入水中（3 〇mL )，使用乙酸乙酯進行分液操 作。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸 鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠 管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=0 : 1 : 3 )，獲得呈黃色 固體之標題化合物（〇.4〇g、56%)。（非對映異構物混合物、4: -64- 201130488 HNMR 光譜（400MHz，CDC13) 57.21( t，J = 7·8Ηζ，1H)， 7.08-7.04(m’ 2H)，7.02(d，J=7.8Hz，1H)，6.86(d，J = 4·3Ηζ，0.8H ) - 6.85 (d，J = 4.3Hz > 0.2H)，5.97 (d，J = 4.3Hz’ 0.8H)，5.91 ( d > J = 4.3Hz ' 0.2H ) > 5.73 ( s > 0.2H )-5.27 (s，0.8H)，4.34-4.25 (m，2H)，3.89( s，0.6H)，3.88 (s’ 2.4H)’ 3.30-3.12 (m，1H)，2.87 (septet，J=6.8Hz， 1H)，2.77( t，J = 7.4Hz，2H)，2.67( t，J = 7.4Hz，2H)，2.43-2.28 (m，1H)> 2.26-2.08( m> 2H)> 2.08-1.71 (m> 5H)> 1.24( d， J = 6.8Hz，6H ). 質譜（FAB+) m/z: 409 ((M+H) + ). (Is)三級丁基[(1R,3S) -1-(羥基甲基）-3-[l-甲基 -5-[4-[3-(丙-2·基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]胺甲 酸酯
〇 Me Li.N.Boc I Η 、0Η 將實施例l(lr)所獲得的（5R,7S) -7-[l -甲基-5-[4-[3-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H -卩比略-2-基]-3 -氧-1-氮雜螺[4.4] 壬-2-酮（0.40g、0.98mmol)溶解於二氯甲烷（l〇mL)後，加 入三乙基胺（〇.34mL、2.5mmol)、二碳酸二-三級丁基酯 (0.39g、1.8mmol)及 4-二甲基胺基卩比 D定（24mg、0.20mmol)， 於室溫攪拌1小時。加入水（1 mL )而停止反應後，將反應溶 液注入水（l〇mL)中，使用二氯甲烷進行分液操作。有機層以 飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶 -65- 201130488 媒。將所獲得的殘渣溶解於甲醇（16mL)，加入水（1.6m L) 及碳酸鉀（〇.53g、3.8mmol)並於室溫攪拌1小時45分鐘。 將反應溶液以矽藻土製品過濾後，減壓下餾除溶媒，殘渣以二 乙基醚稀釋並注入水（2〇mL)中，使用二乙基醚進行分液操作。 有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下 餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯：己烷=〇 : 1 0-2 : 3 )，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合 物（0 · 3 3 g、6 9%)。 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.20( t，J = 7.6Hz，1H)， 7.08-6.99 ( m，3H)，6.86( d，J=4.1Hz，1H)，5.99( d，J =4.1Hz，1H)，4.83( brs，1H)，3.88( s，3H)，3.72( s，3H)， 3.20-3.10 ( m > 1 H ) > 2.87( septet，J = 7.0Hz * 1 H ) > 2.76 ( t -J = 7.5Hz，2H)，2.66( t，J = 7.5Hz，2H)，2.48( dd，J = 13.3Hz， 7.8Hz，1H)，2.18-2.08( m，1H ) * 2.07- 1 .97 ( m > 2H ) « 1.96-1.83 (m，3H)，1.79( dd，J = 13.3Hz，9.8Hz，1H)，1.44( m，9H)， 1.24 ( d，J = 7.0Hz，6H ). 質譜（FAB+) m/z ： 483 ((M+H) +). (It) l-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[3-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮
、OH 實施例1 ( 1 s )所獲得的三級丁基[(1 R，3 S ) - 1 -(羥基甲 -66- 201130488 基）-3-Π -甲基- 5- [4-[3-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H -吡咯- 2-基]環戊基]胺甲酸酯（〇.32g、0.67mmol )溶解於四氫呋喃 (7mL)，力□入三級丁醇鉀（90mg、0.80mmol )，於室溫攪拌1 小時。加入飽和氯化銨水溶液（2mL )並停止反應後，將反應 溶液注入水（1 OmL )中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層 以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶 媒。將所獲得的殘渣溶解於乙醇（8mL)及1,4_二Df烷（4mL)， 加入5N氫氧化鉀水溶液（4.5m_L、23mmol)，於95°C攪拌24 小時。減壓下餾除溶媒後，使用二氯甲烷進行分液操作。有機 層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除 溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯： 己烷=1: 1-1: 0、甲醇：二氯甲烷=0: 10-1: 30)，獲得呈 白色固體之標題化合物（0.1 9g、73%)。 hNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.21( t，J = 7.8Hz，1H)， 7.08-7.00 ( m，3H)，6.87 ( d，J=4.3Hz，1H)，6.02 ( d，J = 4.3Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.47(d，J=ll.lHz，1H)， 3.44 ( d，J = 11.1Hz，1H)，3.11 (quintet，J = 8.2Hz，1H)， 2.87( septet，J = 7.0Hz > 1H)，2.76( t，J=7.6Hz，2H)，2.67 (t，J = 7.6Hz，2H)，2.2 8( dd，J = 13.3Hz，8.2Hz，1H)，2.17-1.88 (m> 4H)> 1.83-1.62( m - 5H)> 1.53( dd> J = 13.3Hz - 9.4Hz > 1 H )，1.24 ( d，J = 7.0Hz，6H ). 質譜（FAB+) m/z: 383 ((M+H) + ) · (實施例2) l-[5-[(lS，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環 戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5-( 4-甲基苯基）戊-1-酮 0.5反 -67- 201130488 丁烯二酸鹽 (2a) l-[5-[(lS，3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基] 氧基]甲基]環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5-(4-甲基苯基）戊 -1 -酮 .
將實施例1 ( In )所獲得的2-[( 1S，3S ) - 3-[[[三級丁基（二 甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊基]-1-甲基-1H-吡咯（1.9g、 6.6mmol)溶解於乙腈（10mL)後，加入1-甲基咪H坐（2.3mL， 29mmol)並加熱至50°C。加入5- (4 -甲基苯基）戊醯基氯 (26mmol ) ( J.Med.Chem. 1972 年 15 卷 674 項）之乙腈溶液 (5mL )，於80°C攪拌4小時後，冷卻至室溫。將反應溶液注 入水（50mL)中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和 食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將 所獲得的殘渣溶解於四氫呋喃（20mL)後，加入甲醇（lOmL)、 水（1 OmL ) '氫氧化鈉（4.0g、99mmol )，於50°C攪拌1 7小時。 冷卻至室溫後，減壓下餾除溶媒，於所獲得的殘渣中加入醚， 將溶液注入水（50mL)中，使用醚進行分液操作。有機層以飽 和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而 獲得標題化合物之粗純化物。其不再進行純化操作而使用於下 一反應。 (2b) 1-[5-[( 1S，3S) -3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5-(4-甲基苯基）戊-1-酮 -68- 201130488
^OH 將實施例2 ( 2 a )所獲得的1 - [ 5 - [ ( 1 S，3 S ) - 3 -[[[三級丁 基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊基]-1-甲基_1H-耻略_2_ 基]_5-(4_甲基苯基）戊-1-嗣之粗純化物（6.6mmol)溶解於 四氫呋喃（20mL)後，加入1_0M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液 (9.0mL ’ 9.0mmol )，於50°C攪拌4小時。冷卻至室溫後，將 反應溶液注入水（50mL)中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有 機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾 除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：己烷=1: 9-5: 5)，獲得呈無色油狀物質之標題 化合物（1 . 8 g、7 9 % )。（非對映異構物混合物、4 : 1 )。 .hNMR 光譜（400MHz，CDC13) 57.14-7.03( m，4H)，6.91 (d，J=4.3Hz，1H)，6.01-5.94(m，1H)，3.89(s，3H)， 3.70-3.49( m> 2H)* 3.19-2.98( m> 1 H ) > 2.74 ( t > J = 7.4Hz > 2H)，2.60( t，J = 7.4Hz，2H)，2.42-2.20( m，4H)，2.17-1.94 (m，2H)，1.92-1.51(m，8H)，1.47-1.32 (m，lH). (2c)[( lS，3S)-3-[l-甲基- 5-[5-( 4-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]甲基胺甲酸酯
使用實施例2(2b)所獲得的1-[5-[( 1S，3S) -3-(羥基甲 -69- 201130488 基）環戊基]-l -甲基-1H -吡咯-2-基]-5- (4 -甲基苯基）戊-1-酮 (2.2g、6.2mmol)、三氯乙醯基異氰酸酯（〇.89mL、7.5mmol)、 碳酸鉀（2.6g、19mmol)，進行與實施例l(lq)同樣之實驗 操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙 酸乙酯：己烷=3: 7)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物 (1.9g、77%)。（非對映異構物混合物、9: 1)。 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·07( s’ 4H)’ 6.90( d， J = 3.9Hz, 1H)，6.02-5.90( m，1H), 4.58( brs，2H)，4.08-3.96 (m· 2H)> 3.88 (s» 3H)> 3.19-3.05 (m> 1H)> 2.74 (t> J =7.4Hz，2H)，2.60( t，J = 7.4Hz，2H)’ 2.52-2.40( m’ 1 H ) > 2.31( s，3H)，2.19-1.94( m, 2H)，1.92-1.53( m, 7H)，1.48-1.33 (m > 1 H ). (2d)( 5R，7S)-7-[l -甲基- 5-[5-( 4 -甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4·4]壬-2-酮
使用實施例2 ( 2c)所獲得的[(1S，3S ) -3-[l-甲基- 5-[5-(4-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]甲基胺甲酸酯 1.98、4.8«1!11〇丨）、氧化鎂（0.448、11111111〇1)、碘苯二乙縮醛（2.2吕、 6.7mmol)、雙[铑（α，α，α’，α’-四甲基-1,3-苯二丙酸）](0.18g、 0.2 4mmol )，進行與實施例1(U)同樣之實驗操作，獲得標題 化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷 =2: 3-4: 1)，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物（l.lg、 -70- 201130488 5 7 % )(非對映異構物混合物、9 : 1 )。 WNMR 光譜（400MHz，CDC13) 57.07 ( s，4H)，6.94-6.85 (m，1H)，6.11( brs，1H)，6.00( d，J=4.3Hz，〇·9Η)，5.91 (d, J=4.3Hz，0.1H)，4.35-4.24 (m，2H)，3.91-3.81 (m， 3H)，3.12( quin，J = 8·1Ηζ，1H)’ 2.75( t，J=7.6Hz，2 H ) > 2.60( t，J=7.6Hz，2H)，2.37-2.24( m，4H)，2.22-2.09( m， 2H )，2.07 - 1 .5 9 ( m > 7H ). (2e)三級丁基（5R，7S) -7-[l -甲基- 5- [5-( 4 -甲基苯基） 戊酿基]-1H -卩比略-2 -基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4·4]壬-i_殘 酸酯
將實施例2(2d)所獲得的（5R，7S) -7-[l-甲基_5_[5_(4· 甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮 (l.lg、2.7mmol)溶解於二氯甲院（10mL)，加入 n，N，-二甲 基胺基吡啶（17mg、0.14mmol )、三乙基胺（2mL、〇.75mmol)、 二碳酸二（三級丁基）酯（〇.83g、3.8mmol )並於室溫攪拌1小 時。將反應溶液注入水（50mL )中，使用乙酸乙酯進行分液操 作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減 壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層 析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 3 -2 : 1 )，獲得呈白色結晶性固 體之標題化合物（1 · 1 g ' 8 1 % )。 -71- 201130488 IHNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.07( s，4H)，6.92( d， J = 4.3Hz，1H)，6.04( d，J = 4.3Hz，1H)，4.19( d，J = 8.6Hz， 1 H ) - 4.08( d > J = 8,2Hz > 1H)> 3.89( s> 3H)> 3.00-2.86( m > 1H)> 2.75( t> J=7.6Hz« 2H)> 2.71-2.57( m> 3H)> 2.49( t> J = 12.7Hz，1H)，2.31( s，3H)，2.18( dd，J = 12.3Hz，6.1Hz， 1H)> 2.12-2.00(m> 2H)> 1.82- 1.3 9 (m> 14H). (2f)三級丁基（lR，3S)-l-(羥基甲基）-3-[l -甲基- 5- [5-(4-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]胺甲酸酯
Boc NH
OH 將實施例2 ( 2e)所獲得的三級丁基 （5R，7S ) -7-[l-甲 基- 5-[5-(4-甲基苯基）戊醯基]-lH-吡咯-2-基]-2-側氧基- 3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-羧酸酯（l.lg、2.2mmol)溶解於甲醇 (lOmL)、水（3mL)，並加入碳酸鉀（0.91g、6.6mmol)於室 溫攪拌3小時。過濾反應溶液後，於所獲得的濾液減壓下餾除 溶媒。所獲得的殘渣以乙酸乙酯稀釋後，注入水（50mL)中， 使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使 用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒，獲得標題化合物之粗 純化物。於所獲得的殘渣使用乙酸乙酯-己烷混合溶媒（1 : 2 ) 進行再結晶之操作，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物 (0.67g、65% )。濾液藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己 烷=1 : 3-2 : 1 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物（〇.20g、 2 0 % )。（總量：0.8 7 g、8 5 % ) •72- 201130488 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.07( s，4H)，6.91( d， J= 4.3Hz - 1 H ) > 6.00( d，J=4.3Hz，1H)，4.83 (brs，1H)， 3.87( s，3H)，3.73( brs，2H)，3.23-3.03( m，1H)，2.74( t， J = 7.4Hz - 2H)> 2.60( t> J = 7.4Hz> 2H)> 2.48( dd> J = 13.5 > 8.0Hz，1H)，2.31 (s，3H)，2.20-2.08 (m，1H)，1.97-1.61 (m > 9 H ) > 1.41 ( s > 9 H ). (2g) l-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5-( 4-甲基苯基）戊·1-酮 0.5反丁烯二酸 鹽
將實施例2(2f)所獲得的三級丁基 （1R,3S) -1-(羥基 甲基）-3-[l-甲基- 5-[5-(4-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基] 環戊基]胺甲酸酯（〇.82g、1.7mmol)溶解於二噚烷（5mL)， 加入三級丁醇鉀（0.24g、2.1 mmol)並於室溫攪拌1小時。於 反應溶液中加入3M氫氧化鉀水溶液（5mL)、乙醇（5mL)， 於8 0 °C攪拌7 0小時。冷卻至室溫後，減壓下餾除溶媒，所獲 得的殘渣以二氯甲烷稀釋並注入水（50mL)中，使用二氯甲烷 進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用碳酸·鉀乾 燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解於乙酸乙酯 (7mL)後，加入反丁烯二酸（0.10g、〇.86mmol)之甲醇溶液 (lmL)。濾取析出的固體，以乙酸乙酯洗淨而獲得呈白色'結晶 性固體之標題化合物（0.51g、70% )。 -73- 201130488 iNMR 光譜（ 400MHz，CD3OD) δ7·10·6·97(πι，5H)， 6.66( s’ 1H)，6.11( d，J=4.3Hz，1H)，3.86( s，3H)，3.64 (d，J=11.7Hz，1H)，3.59(d，J=11.7Hz，1H)，3.28-3.19 (m，1H)，2.75( t，J = 7.2Hz，2H)，2.58( t，J = 7·2Ηζ，2H)， 2.50-2.40( m，1H)’ 2.27( s’ 3H)，2.22-2.10( m，1H)，1.99-1.84 (m > 3H ) > 1.78-1.55 (m - 5H). (實施例3) l-[5-[(lS，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環 戊基]-1-甲基_1H -吡咯-2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮 0.5 反丁烯二酸鹽 (3a) l-[5-[(lS，3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基] 氧基]甲基]環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯 基]丁 -1-酮
使用實施例1 ( In )所獲得的2-[ ( 1 S，3S ) -3-[[[三級丁基 (二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊基]-1-甲基-1H-吡咯（1.7g、 5.8mmol)、1-甲基味哩（l.9mL，24mmol)、4-[4-(丙-2-基） 苯基]丁 醯基氯（20mmol) ( J.Chem_Soc.l956 年 3857 項）、及 氫氧化鈉（2.3g、58mmol)，進行與實施例2(2a)同樣之操作 而獲得標題化合物之粗純化物。其不再進行純化操作而使用於 下一反應。 (3b) 1-[5-[( 1S，3S) -3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮 -74- 201130488
使用實施例3(33)所獲得的1-[5-[(13,33)-3-[[[三級 丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊基]-l -甲基-1H-吡咯- 2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮之粗生成物（5.8mmol)及 1.0M氟化四丁基銨/四氫咲喃溶液（9.0mL，9.0mmol)，進行 與實施例2 ( 2b )同樣之操作而獲得標題化合物之粗純化物。 藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 4-1: 1)，獲得 呈無色油狀物質之標題化合物（1 . 8 g、8 5 % )。（非對映異構物 混合物、4 : 1 ) 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·13( s，4H)，6.87( d ’ J = 3.9Hz > 1 H ) > 5.96 ( d > J=3.9Hz，1 H ) > 3.89 ( s > 3H)’ 3.66-3.49( m，3H)，3.20-3.00( m，1H)，2.94-2.82( m，1H)’ 2.76( t，J=7.4Hz，2H)，2.65( t，J=7.6Hz，2H)，2.44-2.19 (m > 1 H ) > 2.18-1.95( m> 4H)> 1 .93 - 1 .3 2 ( m > 4H ) > 1.24( d’ J = 7.0Hz，6H ). (3c) [ ( 1S，3S) -3· ( 1-甲基- 5-[4-[4-(丙-2-基）苯基] 丁醯基]-1H-吡咯-2-基）環戊基]甲基胺甲酸酯
使用實施例3 ( 3b )所獲得的1-[5-[ ( 1S,3S ) -3 -(羥基甲 基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -75- 201130488 -1-酮（2.3g、6.3mmol)、三氯乙醯基異氰酸酯（0.89mL、 7.5〇1111〇1)、碳酸鉀（2.68、19111111〇1)，進行與實施例 1 (lq) 同樣之操作，獲得標題化合物之粗純化物》藉由矽膠管柱層析 純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 1 9-1 : 2 )，獲得呈白色結晶性固 體之標題化合物（2.5g、100%)。（非對映異構物混合物、4: 1 )。 iHNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·13( s，4H)，6.86( d， J = 3.9Hz > 1H ) > 6.01-5.90( m « 1H)，4.58( brs，2H ) > 4.08-3.95 (m，2H)，3.89( s，3H)，3.21-3.00( m，1H ) - 2.94-2.8 2 ( m -1H)> 2.7 6( t> J = 7.4Hz> 2H) - 2.65( t> J = 7.4Hz> 2H)1 2.53-2.34 (m，1 H ) > 2.05( s，4H)，1.92 - 1.63 ( m - 3H ) > 1.47 - 1.3 3 ( m > 1 H )，1 .24 ( d > J = 7.0Hz > 6H ). (3d)(5R，7S) -7-Π-甲基- 5-[4-[4-(丙-2-基）苯基]丁醯 基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮
使用實施例3( 3c)所獲得的[(1S，3S ) - 3-( 1-甲基- 5-[4-[4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基）環戊基]甲基胺甲 酸酯（2.5g、6.1mmol)、氧化鎂（0.56g、l4mmol)、碘苯二乙 縮醒（2.7g、8.5mmol)、雙[錯（α，α，α’，α’_四甲基-1,3-苯二丙 酸）](0.14g、0_18mmol )，進行與實施例1 ( lr )同樣之實驗 操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙 酸乙酯：己烷=2 : 3 -4 : 1 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化 合物（1.2g、49%)。（非對映異構物混合物、9: 1)。 -76- 201130488 〖HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.2 卜 7.07( m，4H)，6.87 (d * J = 4.3 Hz > 1H)，5.98( d，J=4.3Hz，1H)，5.42 (brs， 1H ) > 4.3 1 ( d > J = 8.2Hz > 1H)，4.30 ( d > J = 8,2Hz - 1H)， 3.87 (s，3H)，3.16 (quin，J = 8.1Hz，1H)，2.94-2.82 (m， 1H)，2.7 6( t，J = 7.4Hz，2H)，2.65( t，J = 7.4Hz，2H)，2.37-2.28 (m > 1H)，2.25-2.09( m，2H)，2.07-1.78( m，5H)，1.24( d， J = 7.0Hz > 6H ). (3e)三級丁基（5R，7S) -7-[l-甲基- 5-[4-[4-(丙-2-基） 苯基]丁 M基]-1H -卩比略-2_基]-：2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬 -1-羧酸酯
使用實施例3( 3d)所獲得的（5R，7S) -7-[l-甲基-5_[4_[4_ (丙-2-基）苯基]丁酿基]-1H -卩比咯· - 2-基]-3 -氧-1-氮雜螺[4.4] 壬-2-酮（0.63g、1.5mmol)、N，N’-二甲基胺基卩比唆（17mg、 0‘14mmol)、三乙基胺（2mL、0.75mmol)、二碳酸二（三級 丁基） 酯（0.83g、3.8mmol )，進行與實施例2 ( 2e )同樣之操作，獲 得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯：己烷=1 : 3-2 : 1 )’獲得呈白色結晶性固體之標題化合物 (0.4 3 g、5 6%)° 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·20-7.08( m，4H)，6.88 (d > J=4.3Hz，1H ) - 6.03 ( d · J=4.3Hz，1H ) » 4.20 ( d > J =8.6Hz，1H)，4.07( d，J = 8.6Hz，1H)，3.89( s，3H)，3.01-2.82 -77- 201130488 (m，2H)，2.76 ( t > J = 7.4Hz，2H)，2.71-2.60 ( m，3H)， 2.48( t，J = 12.5Hz，1H)，2.18( dd，J = 12.3Hz，6.1Hz，1H)， 2.05( s，4H ) - 1.83-1.71 (m - 1H)> 1.57 (s> 9H)> 1.24(d> J=7.0Hz，6H). (3f)三級丁基[(1R,3S) -1-(羥基甲基）-3-(1-甲基 -5-[4-[4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基）環戊基]胺 甲酸酯
使用實施例3 ( 3e )所獲得的三級丁基 （5R,7S ) -7-[l-甲基_5_[4-[4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基]-2-側氧 基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-羧酸酯（1.2g、2.4mmol)、碳酸鉀 (0.98g、7.1mmol)，進行與實施例2 ( 2f)同樣之操作，獲得 標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯： 己烷=1 : 3-2 : 1 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物 (0.9 9 g、8 5%)° iHNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.19-7.08( m，4H)，6.86 (d，J=3.9Hz，1 H ) > 5.99(d，J = 4.3 Hz > 1 H ) > 4.84(brs， 1 H ) > 3.87 (s，3H ) > 3.72 (brs，2H ) > 3.21-3.05 (m> 1H)> 2.94-2.81 (m，1H)，2.76 (t，J=7.4Hz，2H)，2.65 (t，J = 7.4Hz > 2H)，2.48 ( dd - J = 1 3 .3Hz - 7.8Hz > 1 H ) > 2.20-2.08 (m > 1H)> 2.07-1.96( m> 3H)> 1.9 5 - 1.8 5 ( m > 3H ) > 1.79( dd -J = 13.3Hz，9.8Hz - 1H)，1.44( s，9H ) - 1.24( d > J = 6.6Hz - -78- 201130488 6H ). (3g) l-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基] 甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮 〇 5反 烯二酸鹽
使用實施例3 ( 3f)所獲得的三級丁基[(1R，3S ) _丨·（ _ 基甲基）-3-(1-甲基- 5-[4-[4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]_1Η_ 吡咯-2-基）環戊基]胺甲酸酯（0.99g、2.1mmol)、三級丁醇绅 (0.28g、2.5mmol)、3M氫氧化鉀水溶液（7mL)、反丁嫌二酸 (0.12g、l.Ommol)，進行與實施例2(2g)同樣之操作。減取 析出的固體，以乙酸乙酯洗淨而獲得呈白色結晶性固體之標題 化合物（〇 . 5 0 g、5 4 % )。 1HNMR 光譜（ 400MHz，CD3OD) 57.13 (d，J=8.3Hz， 2H ) - 7.09 (d，J=8.3Hz，2H)，6.98 ( d - J=4.4Hz，1H)， 6.67( s，1H)，6.10( d，J=4.4Hz，1H)，3.87( s，3H)，3.64 (d，J = 11.7Hz，1 H ) > 3.59 (d，J = 1 1 .7Hz > 1 H ) - 3.28-3.19 (m> 1H)> 2.91-2.81 (m> 1H)> 2.75 (t> J=7.3Hz· 2H)> 2.62( t> J=7.6Hz> 2H)> 2.45( dd> J = 13.7Hz> 7.3Hz - 1H)， 2.23-2.13( m，1H)，2.00-1.88( m，5H)，1.71( t，J = 12.5Hz， 1H )，1 .23 ( d，J = 7.3Hz > 6H ). (實施例4) l-[5-[ ( 1S，3R) -3-胺基-3-(羥基甲基）環 -79- 201130488 戊基]-1-甲基-1H -吡咯-2 -基]-3-[4- ( 2 -甲基丙基）苯基]丙-1- 酮 0.5草酸鹽 (4a) 1-[5-[( 1S，3S) -3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-3-[4-(2 -甲基丙基）苯基]丙-1-酮
使用實施例1 ( 1〇)所獲得的[(1S，3S) -3- ( 1-甲基-1H-口比略-2-基）環戊基]甲基苯甲酸醋（2.1g、7.4mmol)、1-甲基 咪唑（2.3mL，3 0mmol )、3-[4-(2-甲基丙基）苯基]丙醯基氯 (22mmol ) ( J.Med.Chem. 1987 年 30 卷 2121項）、及氫氧化鈉 (5.9g、148mmol)’進行與實施例1 ( 1P)同樣之操作，而獲 得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯：己烷=1 : 9 -1 : 1 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物 (2.4g、88%)。（非對映異構物混合物、4: 1) HNMR 光譜（400MHz，CDC13)37.14( d，J = 8·2Ηζ，2H)， 7.06( d· J=7.8Hz> 2H)« 6.92( d> J=4.3Hz> 1H ) > 6.04-5.87 (m，1H)> 3.91( s - 3H)> 3.67-3.50( m> 2H)> 3.19-2.91( m > 5H)，2.44( d’ j = 7.0Hz，2H)，2.41-2.29( m，1 H ) > 2.18-2.06 (m，1 H ) > 2.06- 1 .95 ( m * 1 H ) 1.93 - 1.77 ( m - 3H ) * 1.76-1.63 (m> 1H)> 1.47-1.28 (m» 2H)> 0.89 (d> J=6.6Hz> 6H). (4b) [( 1S，3S) -3-[l-甲基- 5-[3-[4-( 2-甲基丙基）苯基] 丙醯基]-1H -吡咯基]環戊基]甲基胺甲酸酯 -80- 201130488
使用實施例4(4a)所獲得的l-[5-[(lS，3S) -3-(羥基甲 基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-3-[4-(2-甲基丙基）苯基] 丙-1-酮（2.4g、6.5mmol)、三氯乙醯基異氰酸酯（0.93mL、 7.8ramol)、碳酸鉀（2.7g、20mm〇l)而進行與實施例1 ( lq) 同樣之操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析 純化（乙酸乙酯：己烷=3 : 1 7 -1 : 1 )，獲得呈白色結晶性固 體之標題化合物（2.6g、100% )(非對映異構物混合物、4 : 1 )。 (非對映異構物混合物、4 : 1 ) 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13)57.14( d，J = 7.8Hz，2H)， 7.06( d，J=7_8Hz，2H)，6.97-6.88( m，1H)，6.03-5.90( m， 1H)，4.57 (brs，1H)，4.09-3.96 (m，2H)，3.90( s，3H)， 3.20-2.92 ( m，5H)，2.52-2.35 ( m，3.8H)，2.32-2.19 ( m， 0.2H)，2.18-1.9 4( m，2H)，1.93-1.76 (m，3H)，1.75-1.61 (m，1H)，1.48-1.32 (m, 1H)，0.89 (d，J=6.6Hz，6H). (4c) (511，73)-7-[1-甲基-5-[3-[4-(2-甲基丙基）苯基] 丙醯基]-1H -吡咯-2 -基]-3_氧-1·氮雜螺[4.4]壬-2-酮
使用實施例4(4b)所獲得的[(ls，3S)-3-[l -甲基-5_[3-[4-(2-甲基丙基）苯基]丙醯基]批略-2-基]環戊基]甲基胺 •81- 201130488 甲酸酯（2.6g、6.1mmol)、氧化鎂（〇.56g、14mmol)、碘苯二 乙縮醛（2 · 7 g、8 · 5 m m ο 1 )、雙[铑（α，α，α ’，α -四甲基-1，3 -苯二 丙酸）](〇.23g、0.30mmol)，進行與實施例^ir)同樣之實 驗操作’獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：己烷=2 : 3-4 : 1 )’獲得呈白色結晶性固體之標 題化合物（1 . 3 g、5 4% )(非對映異構物混合物、4 : 1 )。 'HNMR 光譜（400MHz’ CDC13) δ7.14( d，J = 7.8Hz, 2H)， 7.07( d，J = 7_8Hz，2H)，6.96-6.85( m，1H)，6.64( s，0.2H)， 6.00 (d> J = 3.9Hz» 0.8H)> 5.91 (d> J=3.9Hz> 0.2H)> 5.87 (s> 0.8H) - 4.36-4.23( m> 2H)> 3.94-3.79( m> 3H)> 3.37-3.24 (m> 0.2H)> 3.21-2.86( m> 5H)> 2.44( d> J=7.0Hz> 2H)> 2.41-1.67 (m，7H)，0.90( d，J=6.6Hz，6H). (4d)三級丁基（5R，7S) -7-Π -甲基-5-[3-[4- ( 2-甲基 丙基）苯基]丙醯基]-1H -吡咯-2-基]-2 -側氧基-3-氧-1-氮雜螺 [4.4]壬-1-羧酸酯
使用實施例4( 4c)所獲得的（5R，7S) -7-[l -甲基-5-[3-[4-(2-甲基丙基）苯基]丙醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺 [4.4]壬-2-酮（1.38'3.2111111〇1)、1^小’-二甲基胺基吡啶（2〇11^、 0.16 mmol)' 三乙基胺（〇.89mL、6.4mmol)、二碳酸二（三級丁 基）酯（〇.98g、4.5mmol)，而進行與實施例2(2e)同樣之操 作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙 -82- 201130488 酸乙酯：己烷=1 : 9 -1 : 1 ) ’獲得呈白色結晶性固體之標題化 合物（1 . 2 g、7 3 % )。 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.14( d，J = 7·8Ηζ，2H)， 7.06( d，J=7.8Hz，2H)，6.93( d，J=3.9Hz，1H)，6.04( d， J = 3.9Hz，1H)，4.20( d，J = 8.6Hz，2H)，4.08( d，J = 8.6Hz， 2H)，3.91( s，3H)，3.11-3.02( m，2H)，3.01-2.86( m，2H)， 2.72-2.61( m，1H)，2.54-2.38( m，3H)，2.18( dd，J = 12.5Hz， 6.3Hz，1H)，2.12-1.99 (m，1H)，1.90-1.69 (m，2H)，1.57 (s > 9H ) > 0.89 ( d > J = 6.6Hz，6H ). (4e)三級丁基[(1R,3S) -1-(羥基甲基）-3-(1-甲基 -5_[3-[4-(2-甲基丙基）苯基]丙醯基]-1H-吡咯-2-基）環戊基] 胺甲酸酯
~OH 使用實施例4 ( 4d )所獲得的三級丁基 （5R，7S ) -7·[1· 甲基- 5-[3-[4-(2-甲基丙基）苯基]丙醯基]-1Η-吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-羧酸酯（1.2g、2_3mmol)、碳 酸紳（0.97g、7.0mmol)，進行與實施例2(2f)同樣之操作， 獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯：己烷=1 : 3 - 7 : 3 )，獲得呈白色結晶性固體之標題化合物 (0.8 9 g、8 10/小 】HNMR 光譜（500MHz，CDC13) δ7.14( d’ J = 7_8Hz，2H)， -83- 201130488 7.06( d，J = 7.8Hz，2H)，6·92( d，J = 3·9Ηζ，1H)，6.00( d， J=3.9Hz，1 H ) > 4.83 ( brs > 1H ) > 3.89 ( s > 3H ) > 3.72 ( brs * 2H)，3.20-3.09( m，1H)> 3.08-3.02( m> 2H)> 3.01-2.93( m> 2H)，2.48( dd，J = 13.2Hz，7.8Hz，1H)，2.43( d，J = 7.3Hz， 2H)，2.20-2.08( m，1H)，1.97-1.75( m，6H)，1.44( s > 9H ) > 0.89 ( d，J = 6.8Hz，6H ). (4f) l-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯-2-基]-3-[4- ( 2 -甲基丙基）苯基]丙-1-酮 0.5草 酸鹽
0.5草酸
NH2 OH 將實施例4 ( 4e )所獲得的三級丁基[(1R，3S ) -1-(羥基 甲基）-3- ( 1·甲基- 5-[3-[4- ( 2-甲基丙基）苯基]丙醯基]-1H-吡咯-2-基）環戊基]胺甲酸酯（〇.37g、0.76mmol)溶解於四氫 呋喃後，加入三級丁醇鉀（0.10g、〇.92mmol)並攪拌1小時。 加入飽和氯化銨水溶液（1 m L )並停止反應後，將反應溶液注 入水（20mL )中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和 食鹽水洗滌後’使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將 所獲得的殘渣溶解於乙醇（8mL )、二噚烷（4mL )，加入5M 氫氧化鉀水溶液（4mL、20mmol)，並於90°C攪拌20小時。冷 卻至室溫後，減壓下餾除溶媒，將所獲得的殘渣溶解於二氯甲 烷並注入飽和食鹽水（20m L )中。使用二氯甲烷進行分液操作， -84- 201130488 有機層使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的 殘渣溶解於甲醇（3mL)後’加入草酸（22mg、〇.24mmol)之 甲醇溶液（〇.5 mL) ’濾取析出的固體’以乙酸乙酯洗淨而獲得 呈白色結晶性固體之標題化合物（〇」4g、44%)。 1HNMR 光譜（5 00MHz，CD3OD) 57.11 ( d，J= 7.8Hz， 2H)，7.07-6.99( m’ 3H)’ 6.09( d，J = 4.3Hz’ 1H)’ 3.87( s ’ 3H)，3.63(d，J = 11.7Hz，1H)，3.60( d，J = 11.3Hz，1H)， 3.28-3.18( m - 2H)> 3.07-2.96( m> 2H)> 2.96-2.87( m> 2H) > 2.50-2.37( m，3H)，2.22-2.10( m，1 H ) > 1.9 8 - 1.64 ( m - 4H ) > 0.87 (d，J = 6.6 H z > 6 H ). (實施例5) l-[5-[(lS，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環 戊基]_1_甲基-1H-吡咯-2-基]-5-( 4-甲氧基-3-甲基苯基）戊-1-酮 (5a) 5-(4-甲氧基-3-甲基苯基）-5-側氧基戊酸
將戊二酸酐（2.3g、20mmol)溶解於四氫呋喃（60ml)， 逐滴加入0.8M之溴化4 -甲氧基-3 -甲基鎂-四氫呋喃溶液 (1 3 m 1、1 0 m m ο 1 )，於0 °C攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液 並停止反應，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌 後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒’獲得呈白色固 體之標題化合物（1 . 3 g、5 5 % )。 -85 - 201130488 iHNMR 光譜（400MHz，CDC13)37.84( dd，J = 2.4，8.6Hz， 1H ) > 7.78 ( br. s > 1H)> 6.85(d> J = 8.6Hz > 1 H ) > 3.89 ( s > 3H ) * 3.02 ( t > 7.1Hz > 2H)> 2.50 (t> J = 7.1Hz > 2H)> 2.25 (s，3H )，2.07 ( m - 2H ) · (5b ) 5· ( 4-甲氧基-3-甲基苯基）戊烷酸
將實施例5 ( 5a)所獲得的5- ( 4_甲氧基-3-甲基苯基）-5-側氧基戊烷酸（4.0g、17mmol)溶解於四氫呋喃（50mL)及 乙醇（2〇1111〇，並加入三氟乙酸（6_51111^、85111111〇1)、10%鈀碳 (〇.80g )，氫氣環境下於室溫攪拌5小時。反應溶液以矽藻土 製品過濾後，減壓下餾除溶媒，進行甲苯共沸。將所獲得的殘 渣溶解於1 N氫氧化鈉水溶液，使用醚進行分液操作。於水層中 冰冷下加入濃鹽酸並作成酸性後，使用醚進行分液操作。有機 層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下餾除 溶媒，獲得呈白色固體之標題化合物（3. lg、82%)。 hNMR 光譜（500MHz，CDC13) δ6.97-6.93( m，2H)，6.74 (d，J=8.8Hz，1H)，3.80( s，3H)，2.54( t，J = 7.1Hz，2H)， 2.37( t，J = 7.1Hz，2H)，2.20( s，3H)，1 .71-1 .60 ( m > 4H ). 質譜（FAB + ) m/z : 2 22 ( M+ ). (5c) l-[5-[( 1S，3S) -3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基）戊-1-酮 -86- 201130488
將實施例5(5b)所獲得的5-(4-甲氧基-3-甲基苯基）戊 烷酸（1.4g、6.4mmol)溶解於甲苯（13mL)，並加入N，N’-二 甲基甲醯胺（60μΙ〇、亞硫醯氯（〇.93mL、13mmol)，於80°C 攪拌2小時後，減壓下餾除溶媒，獲得5 - ( 4 -甲氧基-3 -甲基苯 _)戊醯基氯之粗製物。 使用實施例1 ( 1〇 )所獲得的[(1S，3S ) -3- ( 1-甲基-1H-啦咯-2-基）環戊基]甲基苯甲酸酯（〇.60g、2.1 mmol)、1-甲基 咏唑（0.52mL、6.6mmol)、5-(4-甲氧基-3-甲基苯基）戊醯基 氣、及5N氫氧化鈉水溶液（4.2mL、21mmol)，進行與實施例 i ( 1 P )同樣之操作而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純 化（乙酸乙酯：己烷=1: 9-6: 4)，獲得呈橙色油狀物質之標 題化合物（〇 . 6 8 g、8 4 % )。（非對映異構物混合物、2 : 1 ) hNMR 光譜（500MHz，CDC13) 56.98-6.93( m，2H)，6.91 (d，J = 3.9Hz，1H)，6.55( d，J = 8.8Hz，1H)，5.99-5.95( m， lfI)，3.89( s，3H)，3.80( s，3H)，3.66-3.54( m，2H)，3.15-3.02 (m，1H)，2.74( t，J = 7.3Hz，2H)，2.55( t，J = 7.3Hz，2H)， 2.40-1.50 (m，13H)，1.45-1.32 (m，2H) · 質譜（FAB+) m/z: 384((M+H) + ). (5d) [( 1S，3S) -3-[l-甲基- 5-[5-( 4-甲氧基-3-甲基苯基） 戊醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]甲基胺甲酸酯 -87- 201130488
Λ-νη 使用實施例5(5c)所獲得的1-[5-[( 1S，3S) -3-(羥基甲 基）環戊基]-1-甲基-1H -吡略-2-基]-5-( 4_甲氧基-3-甲基苯基） 戊·1-酮（0.68g、1.8mmol)、三氯乙醯基異氰酸酯（0.28mL、 2.3mmol)及碳酸鉀（l_2g、8.9mmol)，進行與實施例1 ( lq) 同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸 乙酯：己烷=1:2-6:4)，獲得呈橙色固體之標題化合物（0.7 48、 98%)。（非對映異構物混合物、2: 1) 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ6.98-6.93( m，2H)，6.91 (d，J=4.3Hz，1H)，6.73( d，J = 9.0Hz，1H)，5.99-5.94( m， 1H ) > 4.60 ( brs - 2H)，4.08-3.97(m，2H)，3.86(s，3H)， 3.80( s> 3H)> 3.17-3.01 (m> 1H)> 2.74(t - J=7.4Hz> 2H)> 2.55( t> J=7.4Hz> 2H)> 2.52-2.34( m> 1H)，2.28-1.33( m， 1 3 H ). 質譜（FAB+) m/z: 427((M+H) + ). (5e) ( 5R，7S) -7-[l-甲基- 5-[5- ( 4-甲氧基-3-甲基苯基） 戊醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮
使用實施例5(5d)所獲得的[(1S，3S) -3-[l -甲基-5-[5-(4 -甲氧基-3-甲基苯基）戊醯基]-1H -吡咯-2-基]環戊基]甲基 -88- 201130488 胺甲酸酯（〇.74g、1.7mmol)、碘苯二乙縮醛（〇.78g、2.4mmol)、 氧化鎂（〇.16g、4.0mmol)及雙[姥（α，α，α’，α’-四甲基·1，3-苯 二丙酸）](〇.〇66g' 0.08 7mmol )，而進行與實施例1 ( 1 r )同 樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯：己烷=1: 2-10: 0)，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物 (0.40g、54%)。（非對映異構物混合物、2: 1) 'HNMR 光譜（500MHz，CDC13) δ6.99-6.93 ( m，2H)， 6.93-6.88 ( m，1H)，6.73( d，J=8.8Hz，1H)，6.42( brs， 0.33H ) > 5.99 ( d > J = 4.2Hz > 0.67H)，5.92 (d，J=4.2Hz， 0.33H ) > 5.72 (brs，0.67H) > 4.34-4.25 ( m > 2H) > 3.88 (s， 1H)，3.87( s，2H)，3.80( s，3H)，3.33-3.10( m，1H)，2.78-2.72 (m > 2H)，2.55 (t，J=7.6Hz，2H)，2.41-1.58 ( m > 13H). 質譜（FAB+) m/z: 425 ((M+H) + ). (5f)三級丁基（5R，7S) -7-[l -甲基- 5- [5-( 4 -甲氧基- 3-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺 [4.4]壬-1-羧酸酯
使用實施例5(5e)所獲得的（5R，7S) -7-[l -甲基-5-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-卜氮雜 螺[4.4]壬-2 -酮（0.40g、0.94mmol)、N，N’-二甲基胺基吡啶 (1 2mg ' 0.094mmol)、三乙基胺（〇.22mL、1.6mmol)及二碳 -89- 201130488 酸二（三級丁基）醋（0_31g、1.4mmol)，進行與實施例2(2e) 同樣之操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析 純化（乙酸乙酯：己烷=1: 9-1: 1)，獲得呈無色油狀物質之 標題化合物（〇 · 3 1 g、6 3 % )。 WNMR 光譜（500MHz，CDC13) δ6·97-6.94( m，2H)，6.92 (d > J = 4.2Hz > 1 H ) > 6.73 (d，J = 8 . 8Hz > 1 H ) > 6.04 ( d > J =4.2Hz > 1H)，4.19( d，J=8_5Hz，1 H ) > 4.0 7 ( d > J = 8 . 5 H z > 1H)，3.89( s，3H)，3.80( s，3H)，2.98-2.88( m，1 H ) > 2.75 (t，J = 7.4Hz，2H)，2.71-2.63( m，1H)，2.55( t，J = 7.4Hz， 2H)，2.49( t，J = 12.5Hz，1H)，2.21-2.14( m，4H)，2.13-2.02 (m，2H)，1.81-l_59(m，5H)，1.57(s，9H). (5g)三級丁基[(lR，3S)-l-(羥基甲基）-3-[l -甲基- 5- [5-(4-甲氧基-3-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]胺甲 酸酯
、OH 使用實施例5 ( f)所獲得的三級丁基 （5R,7S) -7-[l -甲 基_5_[5_ ( 4 -甲氧基-3-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-竣酸醋（0.31g、0.60mmol)、 碳酸鉀（〇.41§、3.〇!11111〇1)，進行與實施例2(2〇同樣之操作， 獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷= 1: 4-2: 1)，獲得呈無色油狀物質之標題化合物（〇.26g、86%)» -90- 201130488 WNMR 光譜（500MHz，CDC13) δ6.98-6.93( m，2H)，6.91 (d，J=3.9Hz，1 H ) · 6.73 ( d « J=8.8Hz，1H)，6.00 ( d > J = 3.9Hz，1H)，4.83(brs，1H)，3.87( s，3H)，3.80( s，3H)， 3.72( brs> 2H)> 3.18-3.10( m> 1H)，2.74( t，J = 7·3Ηζ，2H)， 2.55( t，J = 7.3Hz，2H)，2.48( dd，J = 13.2Hz，7.8Hz > 1 H ) > 2.19( s，3H)，2.16-2.09( m，1H)，1.95-1.53 (m，9H)，1.44 (s ， 9H). 質譜（FAB+) m/z: 499 ( ( M + H ) + ). (5h) l-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-5- (4-甲氧基-3-甲基苯基）戊-1-酮
將實施例5 ( 5g)所獲得的三級丁基[(1R，3S ) -1-(羥基 甲基）-3-[l-甲基-5-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基）戊醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]胺甲酸酯（0.26g、〇.51mmol )溶解於四氫 呋喃（5mL)，加入三級丁醇紳（0.14g、1.2mmol)，並於室溫 攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液（2mL )並停止反應後， 將反應溶液注入水（1 OmL )中，使用乙酸乙酯進行分液操作。 有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下 餾除溶媒。所獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯： 己烷=4: 6-10: 0)，獲得環形胺甲酸酯體。將其溶解於乙醇 (6mL)及1,4-二噚烷（3mL)，加入5N氫氧化鉀水溶液 -91- 201130488 (2.9mL、15 mmol)，於95 t：攪拌24小時。減壓下餾除溶媒後， 使用二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使 用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉 由矽膠管柱層析純化（FUJI SILYSIA，ChromatorexNH，100-200 網目，乙酸乙酯：己烷=1: 1-1:0,甲醇：二氯甲烷=〇: 10-1: 30)，獲得呈薄黃色固體之標題化合物（0.13g、61%)。 'HNMR 光譜（500MHz，CDC13) δ6·98-6.93( m，2H)，6.91 (d · J = 3.9Hz · 1H)，6.73 (t，J = 8.8Hz > 1H)，6.03 (d，J = 3·9Ηζ，1H)，3.87( s，3H)，3.80( s，3H)，3.46 (d，J = 10.7Hz，1H)，3.43( d，J = 10.7Hz，1H)，3.15-3.05( m，1H)， 2.74( t，J = 7.3Hz，2H)，2.55( t，J = 7.3Hz，2H)，2.28( dd， J = 13.7Hz，8.3Hz，1H)，2.19( s，3H)，2.16-2.07( m，1H)， 1.99-1.49 (m* 11H). 質譜（FAB+) m/z: 399 ((M+H) + ). (實施例〇 1_[5-[(1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環 戊基]-1-甲基-1H -吡咯-2-基]-4-[2 -氟- 4- (丙-2-基）苯基]丁 -1-嗣 (6a) 2-氟-4-(丙烯-2-基）苯甲醛
將4-溴-2-氟苯甲醛（i4g、69 mmol)、肆（三苯基膦）鈀 (7.9g、6.9mmol)、2_ 異丙烯基·4,4,5,5_ 四甲基·1，3,2-二氧雜 戊硼烷（15g、89mmol)及磷酸鉀（25g、0.12m〇i)溶解於1>4· -92- 201130488 二噚烷（140mL)及水（70mL)，於氮氣環境下100 °C攪拌4 小時。將反應混合物注入水中，使用乙酸乙酯進行分液操作。 有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下 餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（己烷： 乙酸乙酯=1〇: 0-9: 1)，獲得呈黃色油狀物之標題化合物 (1 0 g ' 9 0%)° 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13)310.34( s，1H)，7.83( m， 1H)，7.37( m，1 H ) > 7.23( 1H)> 5.53( s> 1H)> 5.29( s> 1H)，2.16( s，3H).
(6b) 4-[2-氟-4-(丙-2-基）苯基]丁酸 將實施例6 ( 6a)所獲得的2-氟-4-(丙烯-2-基）苯甲醛 (1 0g ' 62mmol )及漠化 2-(殘基乙基）鱗（31g、75mmol) 溶解於二氯甲烷，並冷卻至 0°C。加入三級丁醇鉀（17g、 0.16mol)，於室溫攪拌12小時。於反應混合物中加入水，並 使用二氯甲烷進行分液操作後，於水層中加入1N鹽酸作成 pH 1，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使 用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解 於乙醇（l〇〇mL)，加入 5%|β 碳（2.0g)[川硏 Fine Chemical 製5 %鈀碳觸媒（EB )濕潤]。氫氣環境下於室溫激烈攪拌1小 時，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得呈無色油狀物之標題化合物 (1 3 g、9 3%)° iHNMR 光譜（400MHz，CDC13)57.09( dd，J = 8.2，7.8Hz， -93- 201130488 1H)、6.93(dd，J = 7.8，1.8Hz，1H)，6.88( dd，J = 11.7，1·8Ηζ， 1 Η ) > 2.87 ( sept > J = 6.8Hz > 1 H ) > 2.67 ( t > J = 7.4Hz > 2H )-2.39 ( t - J=7.4Hz，2H)，1.95( quint > J = 7.4Hz > 2H ) > 1.23 (d，J = 6.8Hz，6H ). (6c) l-[5-[( lS，3S)-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[2 -氟-4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮
將 4-[2-氟-4-(丙-2-基）苯基]丁酸（8.3g、37mmol)溶解 於甲苯（40mL)，加入Ν,Ν’-二甲基甲醯胺（50μί)、亞硫醯氯 (5.5mL、74mmol)，並於80°C攪拌2小時後，減壓下餾除溶媒， 獲得4-[2-氟_4-(丙-2-基）苯基]丁醯基氯之粗製物。 使用實施例1 ( 1〇 )所獲得的[(1S，3S ) -3-(卜甲基-1H-吡咯-2-基）環戊基]甲基苯甲酸酯（3.0g、llmmol)、Γ-甲基咪 唑（3.3mL，42mmol)、4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁醯基氯、 及5N氫氧化鈉水溶液（21mL、1 05mmol )，進行與實施例1 ( lp ) 同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸 乙酯：己烷=1: 9-1: 1)，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合 物（3.6g、88%)。（非對映異構物混合物、6: 1) WNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·11( t，J = 8.0Hz，1H)， 6.91 ( dd > J = 8.0 > 1.6Hz - 1H)> 6.87 (d> J=4.3Hz> 1H)> 6.86 (dd，J = 8.0 > 1.6Hz，1 H ) > 5.96 (d, J = 4.3 H z > 1 H ) > 3.89( s，3H)，3.60-3.58( m，2H)，3.16-3.07( m，1H)，2.90-2.83 -94- 201130488 (m，1H)，2.77( t，J = 7.3Hz，2H)，2.67( t，J = 7.3Hz，2H)， 2.39-2.32( m，1H)，2.15-2.08( m，1H)，2.05-1.96( m，3H)， 1.91-1.65( m> 3H) - 1.45-1.32( m> 2H)» 1.22( d> J = 7.0Hz» 6H)。又，僅顯示主要非對映異構物之數値。 (6d) [ ( 1 S,3S ) -3-(1-甲基- 5-[4-[2-氟- 4-(丙-2-基） 苯基]丁醯基]-1H-吡咯·2-基）環戊基]甲基胺甲酸酯
>yNH2 使用實施例6 ( 6c)所獲得的1-[5-[ ( 1S,3S ) -3-(羥基甲 基）環戊基]-1-甲基-1H-耻咯-2-基]-4- [2 -氟- 4-(丙-2-基）苯 基]丁 -1-酮（3_6g、9.3mmol)、三氯乙醯基異氰酸酯（1.3mL、 llmmol)、碳酸鉀（6.5g、47mmol)，進行與實施例1 ( lq)同 樣之操作，而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸 乙酯 :己院 =1 : 3 - 1 ： 1 )， 獲得呈淡黃色結晶性固體之標題化 合物 (4.0g 、1 00% )。（非對映異構物混合物 、6 : 1)° 1 HNMR 光譜（400MHz > CDC13 ) 67.11( t > J = 8.0 Η z > 1 H )， 6.91 (dd， J = 8.0 > 1 ,6Hz -1 Η ) - 6.87 ( d， J = 4·3Ηζ， 1 H ) > 6.86 (dd， J = 1.6 > 8.0Hz ，1 Η )，5.96 ( d， J = 4.3Hz， 1 H )， 4.58 (b r · s， 2H ) > 4.05 - 3 .9 8 ( m > 2H ) > 3.88( S' 3H ) - 3.1 6-3.07 (m ，1 H )， 2.89-2.84 ( m ，1 Η ) > 2.77 (t， J = 7.3Hz > 2H )， 2.67( t > J=7.3Hz，2H ) > 2.49-2.44 ( m > 1H)，2.15-2.08( m， 1 H ) > 2.05- 1.97 ( m > 3H)，1.8 7- 1.79 ( m > 2H)，1.74-1.66( m， 1H ) - 1.45-1.37 (m，1H)，1.22(d，J=7.0Hz，6H)。又，僅 -95- 201130488 顯示主要非對映異構物之數値。 (6e)( 5R，7S) -7-[l -甲基- 5-[4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基] 丁醯基]-1H -吡咯-2-基]-3 -氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2·酮
使用實施例6( 6d )所獲得的[[(1S，3S )-3-( 1-甲基-5-[4-[2-氟- 4- (丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H -吡咯-2-基）環戊基]甲基胺 甲酸醋（4.0g、9.3mmol)、氧化鎂（0.87g、21mmol)、碘苯二 乙縮酵（4.2g、13mmol)、雙[錢（〇1，〇1,(1’，(1’-四甲基-1，3-苯一 丙酸）](〇.59g、0.75mmol)，而進行與實施例1 ( lr)同樣之 實驗操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯：己烷=1 : 2 -1 : 2 )，獲得呈淡黃色結晶性固體之標題化合 物（1 .2g、3 0% )。（非對映異構物混合物、6 : 1 )。 'HNMR 光譜（400MHz，CDC13) 7.11( t，J = 8.0Hz，1H)， 6.91 ( d d 1 J = 8.0 > 1.6Hz，1H)，6.88(d，J=4.3Hz，1H)， 6.87 ( dd > J=8.0，1·6Ηζ，1H)，5.97(d，J=4.3Hz，1H)， 5.16 (s，1 H ) > 4.33-4.28 (m，2H ) « 3.87( s，3H)，3.21-3.13 (m - 1H)，2.90-2.83 (m，1H)，2.78 (t，J=7.3Hz，2H)， 2.68( t，J=7.3Hz，2H)，2_32(dd，J=13_7，8.2Hz，1H)， 2.24-2.1 0 ( m - 2H ) - 2.04- 1.82 ( m > 5H ) > 1.23( d > J = 7.0Hz > 6H)。又，僅顯示主要非對映異構物之數値。 (6f)三級丁基（5R，7S) -7-[l-甲基-5-[4-[2-氟-4-(丙 -2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺 -96- 201130488
使用實施例6( 6e)所獲得的（5R，7S) -7-[l -甲基- 5- [4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺 [4.4]壬-2-酮（1.7g、4.1mmol)、Ν，Ν’-二甲基胺基吡啶（0.10g、 0.81mmol)、三乙基胺（1.4mL、lOmmol)、二碳酸二（三級 丁基） 酯（1 .6g、7.3mm〇l )而進行與實施例2 ( 2e )同樣之操作，獲 得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 5-2 : 3 )，獲得呈淡黃色泡狀物質之標題化合物（1 .5g、69% )。 hNMR 光譜（400MHz，CDC13) 7.11( t，J = 8·0Ηζ，1H)， 6.91 (dd，J = 8.0 > l_6Hz，1H ) > 6.89 ( d - J=4.3Hz，1 H )-6.87 ( dd - J = 8.0 > 1.6Hz> 1H)> 6.03 (d> J=4.3Hz> 1H)> 4.19( d > J = 8.6Hz > 1H ) - 4.07 ( d > J = 8.6Hz - 1H)，3.89( s， 3H)，2.99-2.83 (m，2H)，2.78( t，J = 7.4Hz，2H)，2.70-2.64 (m，3H)，2.49( t，J = 13.7Hz，1H)，2.18( dd，J = 12.5,5.9Hz， 1H)，2.11-1.96( m，4H)，1.80-1.72( m，1H)，1.57( s，9H)， 1.23 ( d，J = 7.0Hz，6H ) · (6g)( 5R，7S) -7-[l-甲基- 5-[4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基] 丁醯基]-1H -吡咯-2-基]-3 -氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮 -97- 201130488
Η Ν >=° Ο 將實施例6 ( 6f)所獲得的三級丁基 （5R，7S ) -7-Π-甲 基- 5- [4-[2 -氟-4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H -吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-羧酸酯（1.5g、2.8mmol)溶 解於二氯甲烷（6mL)，加入三氟乙酸（2.2mL、28mmol)並於 〇°C攪拌2.5小時後，加入氯仿（12mL)並於減壓下餾除溶媒。 藉由 矽膠管 ;柱層析 純化（乙 酸乙酯： 己院= 1 ： 3- 3 ： 1 ) ，獲得 呈淡 黃色結 丨晶性固 體之標題 化合物（ :1.1 g、 9 4 % ) o iNMR光譜（ 400MHz ，CDC13 ) 7.11( t ，J = i S. 0Hz， 1 H )， 6.9 1 (dd， J = 8.0 , 丨 1 . 6Hz， 1 Η )，6. 88 ( d， J = 4. 3Hz， 1 H )， 6.87 (dd， J = 8.0， 1 ·6Ηζ， 1 Η )，5 . 97 ( d， J = 4. 3Hz， 1 H )， 5.16 (s > 1 Η ) > 4.3 3-4.28 ( m，2Η )， 3.87( s，3 H )，3 _ 2 1-3.13 (m ，1 Η ) ，2.90-2 • 8 3 ( m， 1 Η )，2 •78 ( t ， J = 7. 3Hz， 2H )， 2.68 (t，J -7.3Hz ，2Η )， 2.32 ( dd ，J = 8 . 2，1 3 _7Hz， 1 H )， 2.24 -2.10( m，2H )，2.04- 1 .82 ( m， 5H)，1 . 23 ( d ，J = 7 • 0Hz， 6H ). (6h) 1-[5-[( 1S,3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮
NH2 OH -98- 201130488 將實施例6(6g)所獲得的（5R，7S) -7-[l-甲基-5-[4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧氮雜螺 [4.4]壬-2-酮（1.1§、2.6111111〇1)溶解於1,4-二噚烷（2〇111〇及 乙醇（20mL)後，力卩入5N氫氧化鉀水溶液（21mL，107mmol) 姐於95°C攪拌6小時。減壓下餾除溶媒後，使用二氯甲烷進行 分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過 @彳爹減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純 (FUJI SILYSIA，Chromatorex NH，1 00-200 網目，甲醇： _氣甲烷=〇: 10-1: 10)，獲得呈白色固體之標題化合物 〇 . 9 0 g、8 6%)。 6 · iHNMR 光譜（400MHz，CDC13) 7.11( t，J = 8·0Ηζ，1H)， t (dd> J=1.6> 8.0Hz - 1H)> 6.88 (d> J=4.3Hz> 1H)» 7 ^ ?7(dd，J = 1.6，8.0Hz，1H)，6.02( d，J=4.3Hz，1H)， ?7( s，3H)，3.47-3.41( m，2H)，3.15-3.06( m，1H)，2.90-2.83 ，1H)，2.77( t，J = 7.3Hz，2H)，2.67( t，J = 7.3Hz，2H)， 27( dd，J = 7.4，14.1Hz，1H)，2.15-2.07( m，1 H ) > 2.04-1.89 ，3H)，1.80-1.73( m，1H ) > 1.70-1.63( m，1H)，1.51( dd > 丨.4，13.7Hz > 1H)，1.23 (d，J = 7.0Hz > 6H ) · 質譜（FAB+) m/z: 401 ((M+H) + ). (實施例7 ) 1 - [5-[ ( 1 S，3R ) -3-胺基-3-(羥基甲基）環戊 ί J -甲基-1H -Π比略-2-基]-4- (2,3 - _氣-1 Η -節-5-基）丁 -1-嗣 〇 5第酸鹽 (7a) 4-(2,3-二氫-1Η-茚-5-基）丁酸 -99- 201130488
使用茚滿-5-甲醛（4.1g、28mmol)(W 02005122766、13 頁）、漠化2-(殘基乙基）鱗（14g、34mmol)、三級丁醇鉀（7.9g、 70mol)、及 5%銷碳（0.6gg)[川硏 Fine Chemical 製 5%絕碳 觸媒（EB )濕潤]，進行與實施例6 ( 6b )同樣之操作，獲得 呈黃色固體之標題化合物（2.9g、95% )。 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13)57.14( d，J = 7.2Hz，1H)， 7.06( s，1H)，6.95( d，J=7.2Hz，1H)> 2.88( t> J = 7.4Hz > 2H)> 2.87( t> J=7.4Hz> 2H)> 2.64( d> J=7.5Hz> 2H)> 2.38 (d> J = 7.5Hz' 2H)> 2.06( quint> J = 7.4Hz> 2H)> 1.96( quint > J = 7.5Hz > 2H ). (7b) l-[5-[( 1S，3S) -3-(羥基甲基）環戊基]-l-甲基 _ih-吡咯-2-基]-4-( 2，3-二氫-1H-茚-5-基）丁 -1-酮
使用實施例7 (7a)所獲得的4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基） 丁酸（1.4g、7_lmmol)、實施例 1( 1〇)所獲得的[(1S，3S) -3-(1-甲基-1H -吡咯-2 -基）環戊基]甲基苯甲酸酯（〇.5〇g、 1.8mmol)、1-甲基咪唑（〇.43mL、5.5mmol)及5N氫氧化鈉水 溶液（1.7mL、8.5mmol)，而進行與實施例1( lp)同樣之操作， 獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷= 0: 10-1: 1)，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（〇.53g、82%) -100- 201130488 (非對映異構物混合物、6:1)。 *HN MR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·13( d，J = 7.6Hz，1H) ’ 7.07( s，1H)，6.97( d，J=7.6Hz，1H)> 6.87( d> J=4.3Hz> 1H)，5.96( d，J=4.3Hz，1H)，3.89( s，3H) 3.62-3.56( m’ 2H ) > 3.10 ( m - 1H)，2.87 ( t > J = 7.4Hz > 4H ) > 2.76 ( t « J = 7.4Hz，2H)，2.65( t，J = 7.6Hz，2H)，2.44-1.32( m，11H)。 又，僅顯示主要非對映異構物之數値。 (7c) [ (1S，3S) -3- ( 1-甲基- 5-[4- ( 2,3-二氫-1H-茚- 5- 基）丁醯基]-1H-吡咯-2-基）環戊基]甲基胺甲酸酯
使用實施例7 ( 7b)所獲得的1-[5-[ ( 1S，3S) -3-(羥基甲 基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯-2-基]-4-( 2,3 -二氫-1H -茚-5-基） 丁 -1-酮（0.53g、1.5mmol)、異氰酸三氯乙醯酯（〇.21mL、 1.7mmol)及碳酸鉀（l.Og、7.3mmol)，進行與實施例l (lq) 同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸 乙酯：己烷=1: 10-1: 1)，獲得呈無色油狀物質之標題化合 物（0.55g、92%)(非對映異構物混合物、6: 1)。 jNMR 光譜（400MHz，CDC13)57.13( d，J = 7·4Ηζ，1H)， 7.07( s，1H)> 6.97( d« J=7.4Hz> 1H)> 6.87( d* J=4.3Hz> 1 H ) - 5.95 (d，J = 4.3Hz > 1 H ) > 4.56 (brs，2H ) > 4.04-4.00 (m，2H)，3.89( s，3H)，3.13( m，1H)，2.87( t，J=7.4Hz’ 4H)，2.75( t，J=7.4Hz，2H)，2.64( t，J = 7.6Hz，2H)，2.47 -101- 201130488 (m，1H)，2.26-1.38( m，10H)。又，僅顯示主要非對映異構 物之數値。 (7d) ( 5R，7S) -7-[l-甲基- 5-[4- ( 2,3-二氫-1H-茚-5-基） 丁醯基]-1H -吡咯-2-基]-3 -氧-1-氮雜螺[4.4]壬-2 -酮
使用實施例7 ( 7c)所獲得的（1S，3S ) -3- ( 1-甲基- 5-[4· (2,3-二氫-11^-茚-5-基）丁醯基]-111-吡咯-2-基）環戊基]甲基 胺甲酸酯（〇.55g、1.3mmol)、碘苯二乙縮醛（0.60g、l_9mmol)、 氧化鎂（〇.12g、3.1mmol)及雙[铑（α，α，α’，α，-四甲基-1,3-苯 二丙酸）](〇.l〇g、〇.13mmol)，進行與實施例l(lr)同樣之 操作，而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯： 己烷=0: 10-4: 1)，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（0.29g、 54%)。（非對映異構物混合物、6: 1) WNMR 光譜（400MHz，CDC13)57.13( d，J = 7·8Ηζ，1H)， 7.07 (s，1H)，6.96(d > J=7.8Hz> 1H)> 6.88(d« J=4.3Hz> 1 H) > 5.96 (d，J=4.3Hz，1H ) > 5.01 (brs，1H)，4.3 3-4.28 (m，2H)，3.87( s，3H)，3.17( m，1H)，2.87( t，J = 7.4Hz， 4H)，2.76( t，J = 7.4Hz，2H)，2.65( t，J = 7.6Hz，2H)，2.32 (m，1H)，2.25-1.80(m，9H)。又，僅顯示主要非對映異構 物之數値。 (7e)三級丁基（5R，7S)-7-[l -甲基- 5- [4-( 2,3 -二氫-1H-茚-5-基）丁醯基]-1H·吡咯-3-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4.4] -102- 201130488
使用實施例7(7d)所獲得的（5R，7S) -7-[l-甲基-5-[4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁醯基]-1H-吡略-2-基]-3-氧-1-氮雜 螺[4.4]壬-2 -酮（0.29g、0.72mmol)、N，N’-二甲基胺基吡啶 (18mg、0.14mmol)、三乙基胺（0.25mL、1.8mmol)及二碳 酸二（三級丁基）酯（〇.28g、1.3mm〇l )，而進行與實施例2 ( 2e) 同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸 乙酯：己烷=〇: 10-3: 7)，獲得呈無色油狀物質之標題化合 物（0.2 3 g、6 3%)。 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) 67.13( d，J = 7.0Hz，1H)， 7.07( s，1H)，6.89(d，J=7.0Hz，1H)、6.8 9 ( d ' = 4.3 Hz > 1H)，6.03 (d，J=4.3Hz，1 H ) > 4.19 (d，J = 8.4Hz > 1 H ) > 4.08 ( d，J = 8.4Hz，1H)，3.89( s，3H)，2.94( m，1H)，2.87 (t，J = 7.4Hz，4H)，2.76( m’ 2H)，2.65( t，J = 7.6Hz，2H)， 2.49 ( t > J= 12.2Hz > 1 H ) > 2 . 1 8 ( d d - J = 1 2.2 > 6 . 1 Η z > 1H )-2.12-1.95 (m，7H)，1.76 (m，1H)，1.57( s，9H). (7f) ( 5R，7S ) -7-[l-甲基-5-[4- ( 2,3-二氫-1H-茚-5-基） 丁醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4_4]壬-2-酮
-103- 201130488 使用實施例7 ( 7e )所獲得的三級丁基 （5R，7S ) -7-[l-甲基- 5-[4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁 醯基]-1H-吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-殘酸醋（0.23g、0.45mmol)、 三氟乙酸（〇_4mL、4_5mmol)，進行與實施例6(6g)同樣之 操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯： 己烷=0: 10-4: 1)，獲得呈無色固體之標題化合物（〇.i9g、 定量的）。 *HNMR 光譜（400MHz，CDC13)S7.13( d，J = 7_8Hz，1H)， 7.07 (s，1H ) > 6.96(d，J = 7.8Hz，1H)，6.88(d，J = 4.3Hz， 1H)，5.96 ( d，J=4.3Hz，1H)，5.01 (brs，1H)，4.33-4.28 (m > 2H ) > 3.87 ( s > 3H ) > 3.17 ( m > 1H)，2.87( t，J=7.4Hz， 4H)> 2.76( t> J=7.4Hz> 2H)> 2.65( t> J=7.6Hz> 2H)» 2.32 (m > 1H ) > 2.2 5 - 1 .8 0 ( m > 9H ). (7g) l-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-l-甲基-1H-吡咯-2-基]-4- ( 2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁 -1-酮 〇.5 草酸鹽
0.5草酸 將實施例7(7f)所獲得的5R，7S) -7-[l-甲基-5-[4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4.4] 壬·2-酮（〇.15g、0.37mmol)溶解於 1,4-二噚烷（3.7mL)、乙 醇（3.7mL)及水（3.7mL)，並加入5N氫氧化鉀水溶液（3.0mL、 -104- 201130488 15 mmol )，於回流下攬拌6小時。減壓下餾除溶媒後，使用二 氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸 鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠 管柱層析純化（FUJI SILYSIA，Chromatorex NH，100-200 網 目，甲醇：二氯甲烷=〇: 10-1: 10)，將所獲得的白色個體溶 解於甲醇（lmL)。加入草酸（18mg、0.20mmol)之甲醇溶液 (l.OmL)，過濾析出的固體，以乙酸乙酯洗淨而獲得呈無色固 體之標題化合物（0.1 3 g、7 6 % )。 iNMR 光譜（400MHz，CD3OD) δ7·08 ( d，J= 7·3Ηζ， 1Η ) · 7.02 ( s > 1 Η ) - 6.97 ( d - J = 4. 1 Hz > 1H)，6.91 (d，J =7.3Hz，1H)，6.11( d，J = 4.1Hz，1H)，3.85( s，3H)，3.63 (d，J = 11.4Hz > 1 H ) > 3.57 ( d，J = 11.4Hz，1H)，3.26( m， 1H)，2.84 ( t > J=7_4Hz，4H ) > 2.73 (m，2H ) > 2.61 (t，J = 7·4Ηζ，2H)，2.44( m，1H)，2.23-1.86( m，8H)，1.70( m， 1 H ). 質譜（FAB+) m/z: 381 ((M+H) + ). (實施例8) l-{5-[(lS,3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環 戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基} -[( 4-環丙基）苯基]丁 -1-酮 0.5 草酸鹽 (8a) 2-[(4S) -4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基] 甲基]環戊-1-烯-1-基]-1-[ ( 4·甲基苯基）磺醯基]-1H -吡咯 2-[(3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環 戊-1-烯-1-基]-1-[ ( 4-甲基苯基）磺醯基]-1H-吡咯 -105- 201130488
OTBS 將實施例1 ( li )所獲得的（3S ) ·3·[[[三級丁基（二甲基） 矽烷基]氧基]甲基]環戊-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯及（4S) -4-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]甲基]環戊-1-烯-1-基 三氟甲烷磺酸酯之混合物（19g、52mmo1)、^[(4 -甲基苯基） 磺醯基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基）-111-· 吡咯（20g、58mmol)溶解於1,4-二噚烷（100mL)後’加入碳 酸鉀（14g、O.lOmol)之水溶液（50mL)、肆三苯基膦鈀（1.8g、 1 . 6 m m ο 1 )，並於5 0 °C攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應溶液 注入水（1 〇〇mL )中，使用醚進行分液操作。有機層以飽和食 鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，矽藻土製品過濾後減壓下餾除 溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯： 己烷=1: 30-1: 10)，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物 (2 3g、100% )。（雙鍵位置異構物之混合物、7 : 3 ) 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13)37.55( d，J = 8·2Ηζ，2H)， 7.37-7.33 ( m，1H)，7.22 ( dd，J = 8·2Ηζ，2·5Ηζ，2H)，6.22 (t，J = 3.3Hz，1H)，6.11-6.05( m，1H)，5.84-5.80( m，0.7H)， 5.80-5.77 ( m，0.3H)，3.57-3.45 ( m，2H)，2.98-2.88 ( m， 0.7H)，2.60-2.40(m，2.3H)，2.38( s，3H)，2.28-2_17(m， 0.6H)，2.04-1.94( m，0.7H)，1.65-1.55( m，0.7H)，0.91( s， 6.3H)，0.89( s，2.7H)，0.07( s，2_1H) 0.06( s，2.1H)，0.05 -106- 201130488 (s，0.9H )，0.04 ( s，0.9H ) · 質譜（FAB+) m/z: 432 ((M+H) + ). (8b) [( IS) -3-[[l-[(4 -甲基苯基）磺醯基]_1H·耻咯·2· 基]環戊-3-烯-1-基]甲醇 [(IS) -3-[[1-[( 4 -甲基苯基）磺醯基]比 D各-2-基]_1H_ 吡咯-2-基）環戊-2-烯-1-基]甲醇
〜OH 將實施例8(8a)所獲得的2-[(4S) _4_[[[三級丁基（二甲 基）矽烷基]氧.基]甲基]環戊-1-烯-1*基]-卜[(4_甲基苯基）礎 醯基]-1H -吡咯及2-[(3S) -3-[[[三級丁基（二甲基）矽烷基] 氧基]甲基]環戊-1-烯-1-基](4-甲基苯基）擴醯基]-1H-啦 咯之混合物（23g、52mmol)溶解於四氫呋喃（ 200mL)後’ 加入1.0M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液（0.10L、0.10mo丨），於 室溫攪拌1小時。將反應溶液注入水（1 00mL )中，使用乙酸乙 酯進行分液操作。有機層以水、飽和食鹽水洗後，使用硫酸_ 乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管 柱層析純化（乙酸乙酯··己烷=1 ·· 4· 1 : 1 )，獲得呈淡黃色油 狀物質之標題化合物（16g、98% )。（雙鍵位置異構物之混合物、 7:3) iHNMR 光譜（400MHz，CDC13)57.54( d，J = 8.2Hz，2H)， 7.40-7.35( m> 0.7H)> 7.35-7.30( m> 〇.3H)> 7.24( d> J = 8.2Hz» -107 201130488 2H)，6.25(t，J=3.3Hz’ 0.7H)’ 6_23(t’ J=3.3Hz，0.3H)’ 6.15-6.11 (m - 0.7H)* 6.09-6.05 (m> 0.3H)> 5.82-5.78 (m> 0.7H)，5.76-5.72 ( m，〇.3H)，3.69-3.50 ( m，2H)，3.06-2.96 (m，0.7H)，2.70-2.40( m’ 2.6H)，2.39( s’ 3H)’ 2.33-2.22 (m> 0.3H)> 2.12-2.00 (m> 0.7H)> 1.80-1.69 (m> 0.7H)> 1.5 1 ( brs > 1 H ). 質譜（FAB+) m/z: 318((M+H) + ) · (8C)[(1S，3S) -3-Π·[(4-甲基 苯基） 磺 醯基]-1H-吡咯 -2-基]環戊基]甲醇
將實施例8 ( 8b )所獲得的（IS ) -3-[[1-[ ( 4-甲基苯基） 磺醯基]-1H-吡咯-2 -基]環戊-3-烯-1-基]甲醇及[(1S) -3-[[l-[(4-甲基苯基）磺醯基]_1H_吡咯_2·基]-1H-吡咯-2-基） 環戊-2-烯-1-基]甲醇之混合物（16g、51mmol)溶解於二氯甲 烷（1.0L)後，加入（1，5-環辛二烯）（吡啶）（三環己基膦） 銥（I)六氟磷酸酯（Crabtrees觸媒MlSg、Ummol)’於氫 氣環境室溫下攪拌7小時30分鐘後’減壓下餾除溶媒而獲得標 題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1:2-1: 1)，獲得呈橙色油狀物質之標題化合物（16g、9 5%) » (非對映 異構物混合物、15: 1) 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·60 ( dd，J= 8·6Ηζ， 2.0Hz，2H)，7.28( dd，J = 8.6Hz，2.0Hz，2H)，7.28-7.25( m， -108- 201130488 1H)> 6.21 (t - J=3.3Hz> 1H)，6.09-6.03( m，1H)> 3.57-3.46 (m > 2 H ) 1 3.38 (quintet，J=8.2Hz，1H)，2.41 ( s > 3 H ) > 2.33-2.05( m，1H)，1.98-1.85( m，2H)，1.75-1.46( m，4H ) > 1.37- 1.27 (m> 1H). 質譜（FAB+) m/z ： 320 (( M + H ) + ) · (8d)[(lS，3S) ·3-[1-[(4 -甲基苯基）磺醯基]-1H -吡咯- 2- 基]環戊基]甲基胺甲酸酯
將實施例8 ( 8c)所獲得的[(1S，3S) -3-[1-[ ( 4-甲基苯 基）磺醯基]-1Η-吡咯-2-基]環戊基]甲醇（16g、49 mmol)溶解 於二氯甲烷（200mL)，冷卻至0°C後，逐滴加入異氰酸三氯乙 醯酯（7.0mL、59mmol)並攪拌30分鐘。減壓下餾除溶媒而 將所獲得的殘渣溶解於甲醇（300mL )及四氫呋喃（1 OOmL )， 冷卻至〇°C後，加入水（50mL)及碳酸鉀（34g、0.24mol)， 升溫至室溫並攪拌2小時。反應溶液以矽藻土製品過濾後，減 壓下餾除溶媒，所獲得的殘渣以乙酸乙酯稀釋而注入水 (1 OOmL )中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食 鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得 標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯··己烷=1: 2-1: 1 )，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物（18g、100% )。 (非對映異構物混合物、1 5 : 1 ) 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7.6 1( d，J = 8·6Ηζ，2H)， -109- 201130488 7.32-7.23( m，3H)，6.20( t，J = 3.3Hz，1H)，6.08-6.02( m， 1H)，4.59( brs，2H)，3.94( d，J = 6.6Hz，2H)，3.45( quintet， J = 8.2Hz，1H)，2.42-2.15( m，1H)，2.41( s，3H)，1.98-1.86 (m，2H)，1.73-1.45 (m，3H)，1.37-1.25 (m，1H) · 質譜（FAB+) m/z: 363((M+H) + ) · ( 8e)( 5R，7S) -7-[l-[( 4-甲基 苯基） 磺 醢基]-1H-吡咯 -2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-2-酮
將實施例8( 8d)所獲得的[(1S，3S) -3-[1-[( 4-甲基苯基） 磺醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基]甲基胺甲酸酯（18g、4 9mmol) 溶解於苯（ 500mL)，並加入碘苯二乙縮醛（20g、63mmol)、 氧化鎂（4.5g、O.llmol)及雙[铑（α，α，α’，α’-四甲基-1，3-苯二 丙酸）](1.9g、2.4mmol)，並於60°C攪拌1小時。冷卻至室溫 後，將反應溶液以矽藻土製品過濾，將所獲得的濾液注入水 (100mL)中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和碳 酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓 下餾除溶媒而獲得標題粗製物。於所獲得的粗製物中加入乙醇 (5 OmL)及己烷（5 OmL)，濾取析出的固體，獲得呈茶褐色固 體之標題化合物（9 · 7 g )。減壓下將濾液餾除溶媒後，藉由矽 膠管柱層析純化（乙酸乙酯：二氯甲烷=1: 5-1: 3)，獲得呈 白色固體之標題化合物（3.0g)(總量13g、72%)。（非對映異 -110- 201130488 構物混合物、1 5 : 1 ) ’HNMR 光譜（400MHz，CDC13) δ7·56 ( dd , 8.6Hz， 2.0Hz，2H)，7.33-7.24 (m* 3H)> 6.24( t> J=3.5Hz> 1H)> 6.12-6.02( m，1H)，5.21( brs，1H)，4.22( s，2H)，3.59-3.36 (m，1H)，2.42( s，3H)，2.17( dd，J = 13.5Hz，7.6Hz，1H)， 2.10-1.99 (m> 2H)« 1.92-1.64 (m« 3H). 質譜（FAB+) m/z: 361 ((M+H) + ) · (8f ).三級丁基（5R，7S )-7-[l-[( 4-甲基苯基）磺醯基卜1H· 吡咯-2-基]-2 -側氧基-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯
將實施8(8e)所獲得的（（5R,7S) -7-[l-[(4-甲基苯基） 磺醯基]-1^毗咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-2-酮（132、 35mmol)溶解於二氯甲院（350mL)後，加入三乙基胺（12mL、 88mmol)、二碳酸二-三級丁基酯（1 4 g、6 3 m m ο 1 )及4 -二甲基 胺基吡啶（〇.43g、3.5mmol )，並於室溫攪拌1小時。加入水 (10mL)而停止反應後，將反應溶液注入水（l〇〇tnL)中，使 用二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後’使用 硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由 矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯··己烷=1 : 5 -1 : 2 )’獲得呈白 色固體之標題化合物（1 2 g、7 1 % )。（非對映異構物混合物、1 5 : -111- 201130488 WNMR 光譜（400MHz，CDCl3)37.55( d，J = 8.5Hz，2H)， 7.33-7.24( m，3H)，6.27-6.23( m，1H)，6.22-6.16( m，1H)> 4.09(d，J = 8.3Hz，1H)> 3.99( d> J=8.3Hz> 1H)，3.32-3.21 (m，1H)，2.60-2_52(m，1H)，2_42(s，3H)，2.18(t，J =12.5Hz- 1H)> 2.00-1.88 (m> 3H)> 1.70-1.60 (m> 1H)> 1 .55 ( s，9H ). (8g)三級丁基[(lR，3S)-l-(羥基甲基）-3-[l-[(4-甲基苯基）磺醯基]-1Η -吡咯-2-基]環戊基]胺甲酸酯
C ο Β /ΝΗΗ 將實施例8 ( 8f)所獲得的三級丁基 （5R，7S) -7-[1-[( 4-甲基苯基）磺醯基]-1H-吡咯-2-基]-2-側氧基-3-氧-1-氮雜螺 [4,4]壬-1-羧酸酯（12g、25mmol)溶解於甲醇（150mL)及四 氫呋喃（5 0mL)，並加入水（25mL)及碳酸鉀（17g、0.13mol) 於室溫攪拌2小時1 5分鐘。反應溶液以矽藻土製品過濾後’ 減壓下餾除溶媒，殘渣以醚稀釋並注入水（l〇〇mL)中’使用 酸進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾 燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱 層析純化（乙酸乙酯：己烷=〇: 10-1: 1)，獲得呈白色固體 之標題化合物（l〇g、94%)。（非對映異構物混合物、15: 1) 'HNMR 光譜（ 400MHz，CDC13) δ7.59 (dd，J = 8.6Hz， 2.0Hz，2H)，7.30-7.12 ( m，3H)，6-22( t，J=3.3Hz，1H)， -112- 201130488 6.13-6.07 (m，1H)，4.79 (brs，1H)，3.77-3.57 (m，3H)， 3.45-3.33( m，1H)，2.41( s，3H)，2.28-2.15( m，1H)，2.03-1.68 (m，4H)，1.62-1.50(m，1H)，1.43 (s，9H). 質譜（FAB+) m/z ： 43 5 .( ( M + H ) + ). (8h)三級丁基 （511,75)-2,2-二甲基-7-[卜[(4-甲基苯 基）磺醯基]-1Η-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯
將實施例8 ( 8g )所獲得的三級丁基 [(1R，3S ) -1-(羥 基甲基）-3-[1-[( 4-甲基苯基）磺醯基]-1H-吡咯-2-基]環戊基] 胺甲酸酯（1 〇g、24mmol )溶解於二氯甲烷（ 240mL)’冷卻至 0°(：後，加入2,2-二甲氧基丙烷（291111^、0.24111〇1)及三氟化硼 乙基醚錯合物（〇.3〇mL、2.4mm〇l)’升溫至室溫並攪拌45分 鐘。將反應溶液冷卻至〇 °C ’加入飽和碳酸氫鈉水（5 0 m L )而 停止反應後，注入水（5 0 m L )中’使用二氯甲烷進行分液操作。 有機層以飽和食鹽水洗滌後’使用硫酸鈉乾燥’過濾後減壓下 餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯：己烷=1: 1〇-1: 5)，獲得呈白色固體之標題化合物（l〇g、 9 0%) ° hNMR 光譜（40 0.M Hz，CDCI3) δ7.61-7.53 ( m ’ 2H)， 7.35-7.20( m，3H)，6.29-6.05( m’ 2H)’ 3.78-3.60( m’ 2H)， 3.19-3.0 6( m，1H)’ 2.51-2.28( m，1H)，2.41( s，3H)，2.12-1.66 -113- 201130488 (m，4H )，1.60-1.34 ( m，1 6H ). 質譜（FAB+ ) m/z : 474 ( M+ ). (8i)三級丁基（511，75)-2,2-二甲基-7-(1}1-吡咯-2-基）-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯
C 將實施例8 ( 8h )所獲得的三級丁基 （5R，7S ) -2,2-二甲 基- 7_[1_[(4-甲基苯基）磺醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜 螺[4,4]壬-1-羧酸酯（10g、21mmol)溶解於乙醇（ 250mL)及 1，4-二噚烷（15〇1111〇，加入5]^氫氧化鈉水溶液（〇.171^、 0.8 5mol )，並加熱回流48小時。減壓下餾除溶媒後，使用醚 進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾 燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱 層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 8-1: 4)，獲得呈白色固體之 標題化合物（6.6g、98%)。 'HNMR 光譜（ 400MHz，CDC13) δ9.37 (brs，1H)’ 6.70 (brs，1H)’ 6.17-6.06( ιή，1H)，5.97-5.87( m，1H)，3_87-3·69 (m’ 2H)’ 3.22-2.77( m，1H)，2.61-2.31( m，2H)，2.21-1.82 (m，3 H ) > 1.67-1.44 ( m > 1 6 H ) 質譜（FAB+ ) m/z : 32 0 ( M+ ). (8j)三級丁基（511，73)-2,2-二甲基-7-(1-甲基-«-吡 略-2-基）-3 -氧-1-氮雜螺[4,4]壬-i-竣酸醒 -114- 201130488
將實施例8( 8i)所獲得的三級丁基（511，78)2,2-二甲基 •7-(1^吡咯-2-基）-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬_1_羧酸酯（66§、 2 1mmol )溶解於四氫呋喃（30mL )，冷卻至_78°C並逐滴加入 0.51^雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀/甲苯溶液（4611^、23111111〇1) 之四氫呋喃（70mL )溶液。攪拌25分鐘後，加入碘甲烷（2:2mL、 3 5mmol )再攪拌25分鐘，升溫至室溫並攪拌1小時。將反應溶 液冷卻至〇 °C ’加入飽和氯化銨水溶液（3 0 m L )而停止反應後， 注入水（7〇mL )中，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽 和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而 獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷= 1 : 10-1 : 5 )，獲得呈白色固體之標題化合物（6.8g、98%)。 hNMR 光譜（400MHz，CDC13)56.54( brs，1H)，6.10-5.93 (m，2H)，3.88-3.70( m，2H)，3.56( m，3H)，2.83-2.73( m， 1H)，2.61-1.90 (m，5H)，1.69-1.43 (m，16H). (8k)三級丁基（5R，7S ) -[5-[ ( 4-溴苯基）丁 醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2,2-二甲基-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸 酯
-115- 201130488 將4-(4-溴苯基）丁酸（〇.45§、1.9111111〇1)溶解於甲苯 (4mL)，加入N，N’-二甲基甲醯胺（1〇μΙ〇、亞硫醯氯（0.28mL、 3.8mmol)，並於80°C攪拌2小時後，減壓下餾除溶媒，獲得4-(4 -溴苯基）丁醯基氯之粗製物。 將實施例8 ( 8j )所獲得的三級丁基 （5R，7S ) -2,2-二甲 基- 7-( 1-甲基-1H -吡咯-2-基）-3 -氧-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯 (0.16g、0.46mmol)溶解於乙腈（3mL)，加入1·甲基咪唑 (0.l6mL、2.0mmol)並加熱至80°C。逐滴加入4-[2 -氟- 4-(丙 -2-基）苯基]丁醯基氯之甲苯溶液（3mL)並攪拌14小時。將 反應溶液冷卻至室溫，加入水而停止反應後，使用醚進行分液 操作。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌後，使用硫 酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解於甲 醇（3mL)及四氫呋喃（3mL)’加入5N氫氧化鈉水溶液（0.93mL、 4.6mmol )，並於60°C攪拌5小時。減壓下餾除溶媒後，使用酸’ 進行分液操作。有機層以1 N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨 後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製 物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=〇: 4-1: 4)， 獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（0.21 g、82% ) » 'HNMR光譜（400MHz，CDC13) δ7.39( d，J = 8·4Ηζ，2H)， 7.07( d« J = 8.4Hz* 2H)> 6.87( d - J=4.3Hz> 1H)> 6.11( brs » 0.5H)，5.99( brs，0.5H)，3.88( s，3H)，3.85( m，1H)，3.75 (m，1H)，2.82 (m，1H)，2.74 (t，J=7.2Hz，2H)，2.63 (t，J = 7.6Hz，2H)，2.61-1.92( m，8H)，1.70- 1.45 ( m > 1 5H ). (81)三級丁基（5R，7S) -[5-[4-[(4-環丙基）苯基]丁 -116- 201130488 醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2,2_二甲基-3-氧-1-氮雜螺[4,4] 壬-1-羧酸酯
將實施例8(8k)所獲得的三級丁基 （5R，7S ) -[5-[ ( 4-溴 苯基）丁醯基]-卜甲基-1H-吡咯-2-基]-2，2-二甲基-3-氧-1-氮雜 螺[4,4]壬-卜羧酸酯（0.21§、0.38111111〇1)、2-環丙基-4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷（64mg、0.38mmol)、二氯化[1，1’_ 雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（II)二氯甲烷加成物（31mg、 0.038mmol)、及碳酸鉋（〇.31g、0.96mmol)溶解於 1，4 -二噚烷 (3.8mL)及水（3.8mL)，於氮氣環境110°C攪拌3小時。於反 應混合物中加入水，使用二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽 和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而 獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯= 1 0 : 0 - 4 : 1 )，獲得呈無色油狀物之標題化合物（0 · 1 3 g、6 3 % )。 WNMR 光譜（400MHz，CDC13)57.08( d，J = 8.0Hz，2H)， 6.98( d，J = 8.0Hz，2H)，6.87( d，J = 3.9Hz，lH)，6.10( brs， 0.5H)，5.98( brs，0.5H)，3.88( s，3H)，3.85( m，1H ) * 3.75 (m* 1H)> 2.81 (m> 1H)' 2.74 (t> J=7.4Hz> 2H)> 2.63 (t，J=7.6Hz，2H)，2_61-1.92(m，8H)，1.86(m，1H)， 1.61-1.43 ( m，15H)，0.91( m，2H)，0.66 (m，2H) · (8m) 1-丨5-[( lS，3R)-3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基丨-[(4-環丙基）苯基]丁 -1-酮 0.5草酸鹽 -117- 201130488
將實施例8 ( 81 )所獲得的三級丁基（5R,7S ) -[5-[4-[ ( 4-環丙基）苯基]丁醯基]-1-甲基-1H -吡咯-2_基]-2,2 -二甲基- 3-氧-卜氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯（〇.i3g、〇.24mmol)溶解於二氯 甲烷（lmL)，加入三氟乙酸（〇.55mL、7.2mmol)並於〇。(：攪 拌2小時後，加入水（1 m L )於室溫攪拌1 6小時。加入5 N氫氧 化鈉後，以二氯甲烷進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌 後，使用碳酸鉀而乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗 製物。藉由矽膠管柱層析純化（FUJI SILYSIA，Chromatorex NH，100-200網目，甲醇：二氯甲烷=0: 10-1: 10)，將所獲 得的無色油狀物質溶解於乙醇（2mL )。加入草酸（8.7mg、 0.0 9 7mmol)之乙醇溶液（lmL)，過濾析出的固體並以乙酸乙 酯洗淨，而獲得呈黃白色固體之標題化合物（〇.〇63g、62%)。 'HNMR 光譜（5 00MHz，CD3OD) δ7·05 ( d，J= 7·8Ηζ， 2H)，6.99-6.94( m，3H)，6.10( d，J = 4.4Hz，1H)，3.85( s’ 3H)，3.63 ( d，J = 11.5Hz，1H)，3.59( d，J=11.5Hz’ 1H)’ 3.26( m，1H)，2.73( t，J = 7.3Hz，2H)，2.60( t，J = 7.6Hz， 2H)，2.45( dd，J = 13.4，6.6Hz，1H)，2.17( m，1H)，1.99-1.81 (m' 6H)> 1.71 (m* 1H)' 0.91 (m> 2H)* 0.62 (m> 2H). 質譜（FAB+) m/z: 381((M+H) + ) · (實施例9 ) l-[5-[ ( 1 S，3R ) -3-胺基-3-(羥基甲基）環戊 基]_1-甲基_1H -吡咯-2-基]-4-[2 -氟-5-(丙-2-基）苯基]丁 -1- -118- 201130488 酮 0.5草酸鹽 (9a) 2-氟-5-(丙烯-2-基）苯甲醛 八 ΠΗΟ
使用3 -溴-6-氟苯甲醛（8.0g、39 mmol)、2-異丙嫌基 -4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜戊硼烷（8_6g、51mmol)、磷酸 鉀（14g、67mmol)、肆三苯基膦鈀（3.6g、3.2mm〇l)而進行 與實施例6 ( 6a )同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管 柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=〇: 10-1: 10)，獲得呈黃色油 狀物質之標題化合物（6.5g、100%)。 iHNMR光譜（400MHz，CDC13) 10.39( s，1H)，7.94( dd， J = 6.7，2.4Hz，1H)，7.71( m，1H)，7.14( dd，J = 10」，9·0Ηζ， 1 H ) > 5.39 ( s - 1 H ) > 5. 1 6 ( brs - 1H)> 2.16 (s> 3H) · (9b) 4-[2-氟-5-(丙-2-基）苯基]-丁酸
使用實施例9 ( 9a )所獲得的2-氟-5-(丙-2-基）苯甲醛 (6.5g、39mmol)、溴化（2-羧基乙基）三苯基鱗（20.3g、 47ramol)、三級 丁醇鉀（llg.，99mmol)、5% 鈀碳[川硏 Fine (：1^1111£^1製5%鈀碳觸媒（丑8)濕潤（0.65§)]，獲得標題粗製 物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1: 10-1: 1)， 獲得呈黃色油狀物質之標題化合物（4. lg、47%)。 -119- 201130488 kN MR光譜（ 400MHz，CDC13) 6.97( m，2H)，6.87-6.83 (m > 1H ) > 2.84-2.73 (m，1H)，2.62 (t，J=7.4Hz，2H)， 2.33( t > J = 7.4Hz > 2H ) > 1.89( m> 2H)» 1.15( d> J = 7.0Hz > 6H ). (9c)三級丁基（5R，7S) -[5-[4-[2-氟-5-(丙-2-基）苯 基]丁醯基]-l-甲基-1H-吡咯-2-基]-2,2-二甲基-3-氧-1-氮雜螺 [4,4]壬-1-羧酸酯
使用 4-[2-氟- 5-(丙-2-基）苯基]丁酸（〇.4〇g、1.8mmol)、 實施例8 ( 8j )所獲得的三級丁基 （5R，7S ) -2,2-二甲基-7- ( 1-甲基-1H-吡咯-2-基）-3-氧-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯（0.15g、 〇.45mmol)、1-甲基咪唑（0.15mL，2.0mmol)、4·[2-氟- 4-(丙 _2-基）苯基]丁醯基氯、及_5N氫氧化鈉水溶液（0.9mL、 4.5mmol )，而進行與實施例8 ( 8k)同樣之操作，獲得標題粗 製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1:10-1:3)， 獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物（〇.22g、92% )。 jNMR光譜（ 400MHz，CDC13) 7.04-6.88 (m，4H)，6.10 (brs，0.5H)，5.98(brs，0.5H)，3.89( s，3H)，3.87-3.83 (m，1H)，3.76-3.73( m，1H)，2.88-2.76( m，4H)，2.69( t， j = 7.4Hz « 2H)，2.60-1.94 ( m，9H)，1.58-1.48 ( m，14H)， 1 .2 1 ( d，J = 7.0Hz - 6H ). (9d) l-[5-[( 1S，3R) -3 -胺基- 3- (羥基甲基）環戊基]-i- -120- 201130488 甲基-1Η·吡咯-2-基]-4-[2 -氟-5-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮 〇·5 草酸鹽
使用實施例9( 9c)所獲得的三級丁基 （5R,7S ) - [5-[4-[2-氟-5-(丙-2-基）苯基]丁醯基]-1-甲基-1H -吡咯-2-基]-2,2 -二 甲基-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-1-竣酸醋（0.22g、〇.45mmol)、三 氟乙酸（0.94mL、12mmol)而獲得標題粗製物。藉由矽膠管 柱層析純化（甲醇：二氯甲烷=0: 10-1: 10)，將所獲得的無 色油狀物質溶解於乙醇（2mL)。加入草酸（16mg，0.1 8mmol) 之乙醇溶液（lmL)，濾取析出的固體，以乙酸乙酯洗淨而獲得 呈無色固體之標題化合物（0.14g、87%)。 hNMR 光譜（400MHz，CD3OD) 7.08-7.03( m，2H)，6.96 (d > J=4.3Hz，1H ) 6.91 (dd，J = 10.2 > 8.2Hz > 1H ) > 6.10 (d，J=4.3Hz，1H)，3.86 (s，3H ) > 3.64 ( d > J = 1 1 . 7Hz > 1H)，3.59( d，J = 11.7Hz，1H)，3.28-3.19( m > 1H ) > 2.88-2.81 (m，1H)，2.76( t，J=7.4Hz，2H)，2.67( t，J=7.4，2H)， 2.47-2.42 ( m > 1H)，2.19-2.13( m > 1 H ) > 1.9 9- 1 .8 9 ( m - 5H)， 1.76-1.70(m，1H)，1.20(d，J=7.0Hz，6H) · 質譜（FAB+ ) m/z : 401 ((M+H) + ) · (實施例1 〇 )卜[5 - [ ( 1 s , 3 R ) - 3 -胺基-3 -(羥基甲基）環 戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2-[反式-4-( 4-甲基苯氧基）環己 -121- 201130488 基]乙-1 -嗣 (l〇a)甲基[反式-4-(4-甲基苯氧基）環己基]乙縮醛
將甲基（順式-4-羥基環己基）乙縮醛（2.0g、12mmol ) 溶解於四氫咲喃（10mL)，於0°C加入p -甲酣（1.38g、13mmol)、 二（三級丁基）偶氮二殘酸醋（2.9g’ 13mmol)、三苯基膦（3.4g， 13 mmol)，升溫至室溫並攪拌14小時。加水而使反應停止，以 乙酸乙酯進行分液操作。於〇°C攪拌2小時後，加入水（2m L ) 並於室溫攪拌1 6小時。加入5N氫氧化鈉後，以二氯甲烷進行 分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鈉乾燥，過濾 後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：己烷=0: 5-1: 5)，獲得呈無色油狀物質之標題 化合物（2 · 4 g，7 9 % )。 iHNMR 光譜（400MHz，CDC13) 7.06( d，J = 8·2Ηζ，2H)， 6.79( d，J = 8.2Hz，2H)，4.12-4.04( m，1H)，3.68( s，3H)， 2.27(s，3H)，2.23( d，J = 6.7Hz，2H)，2.16-2.12( m，2H)， 1.88-1.83 ( m > 3H)，1.50-1,40( m，2H)，1.16-1.05( m > 2H ) · (l〇b)[反式- 4-(4-甲基苯氧基）環己基]乙酸 將實施例l〇(l〇a)所獲得的甲基[反式-4-(心甲基苯氧基） 環己基]乙縮醛（2.1g，8.0mmol)溶解於乙醇（10mL)、四氫 -122- 201130488 呋喃（10mL)，並加入5N氫氧化鈉水溶液（3.2mL、16mmol)， 於室溫攪拌1 6小時。減壓下濃縮反應溶液，加入1 N鹽酸，濾 取析出的白色固體，減壓下於50 °C乾燥，獲得呈白色固體之標 題化合物（1 · 9 g，9 1 % )。 1HNMR 光譜（400MHz，CDC13) 7.06( d，J = 8.2Hz，2H)， 6.79 ( d，J = 8.2Hz，2H)，4.12-4.05 (m，1H)，2.28( d, J = 6·7Ηζ，2H)，2.27( s，3H)，2.17-2.13 (m，2H)，1.93-1.79 (m，3H)，1.51-1.41 (m，2H)，1.19-1.08 (m，2H). (l〇c)三級丁基（5R，7S ) -2,2-二甲基-[1-甲基-5-[[反 式·4-( 4-甲基苯氧基）環己基]乙醯基]-1H-吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-；!-羧酸酯
使用實施例10 ( 10b )所獲得的[反式-4_ ( 4_甲基苯氧基） 環己基]乙酸、實施例8 ( 8 j )所獲得的三級丁基 （5 R，7 S ) - 2,2 -二甲基- 7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）-3-氧-氮雜螺[4,4]壬-1-羧 酸酯（0.15g、0.45mmol)、1-甲基咪唑（〇.12mL、1.5mmol)、 5N氫氧化鈉水溶液（0.45mL、2.2mmol )，而進行與實施例8( 8k ) 同樣之操作，獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸 乙酯：己烷=1:9-3:7)，獲得呈白色固體之標題化合物（〇.15g、 6 1%)。 'HNMR光譜（500MHz，CDCI3) 57.05( d，J = 8.5Hz，2H)， -123- 201130488 6.92(，d-，J = 3.9Hz，1H)，6.79( d，J = 8·5Ηζ，2H)，6_12( brs， 0.5H)，6.01( brs，0.5H)，4.13-4.05( m，1H)，3.89( s，3H)， 3.88-3.81( m，1H)，3.78-3.72( m，1H)，2.86-2.77( m，1H)， 2.68-1.83 (m> 15H)- 1.70-1.34 (m> 18H)> 1.19-1.07 (m> 2H ). 質譜（FAB+ ) m/z : 5 65 (( m + H) + ). (lOd) l-[5-[( 1S，3R) -3 -胺基 _3_(羥基甲基）環戊基]-i_ 甲基-1H -吡咯-2-基]-2-[反式- 4- ( 4 -甲基苯氧基）環己基]乙- i-酮
將實施例10 ( l〇c)所獲得的三級丁基 （5R，7S)-2,2-: 甲基-[1-甲基-5-[[反式- 4-( 4 -甲基苯氧基）環己基]乙醯基μ 1H_ 吡咯-2-基]-3-氧-1-氮雜螺[4,4]壬-1-羧酸酯（〇.2〇g、〇.36mmol) 溶解於二氯甲烷（1 .7mL )，冷卻至〇°C後，加入三氟乙酸 (0.83mL，llmmol)，攪拌1小時。再加入水（〇.83mL)，於室 溫攪拌16小時。減壓下餾除溶媒，進行甲苯.共沸後，將反應溶 液注入飽和碳酸氫鈉水（20mL )，使用二氯甲烷進行分液操作。 有機層以飽和食鹽水洗滌後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下 餾除溶媒，獲得標題化合物之粗純化物。藉由矽膠管柱層析純 化（F U J I S I LY S IA，Chromatorex NH，100-200網目，乙酸乙 酯：己烷=1: 1-1: 〇、甲醇：二氯甲烷=0: 10-1: 30)，獲 -124- 201130488 得呈白色固體之標題化合物（0.1 1 g、7 3 % )。 HNMR 光譜（500MHz，CDC13) δ7.05( d，J = 8.3Hz，2H)， 6.92( d> J=4.2Hz> 1H)> 6.79( d» J=8.3Hz> 2H)> 6.04( d> J = 4.2Hz > 1 H ) 4.1 3-4.04 ( m > 1H)，3.88(s，3H)，3.46(d， J = 10.7Hz > 1H) > 3.43 ( d > J = 10.7Hz > 1H ) » 3.15-3.06 ( m > 1H ) > 2.63( d> J=6.8Hz> 2H)> 2.32-2.21 (m> 4H)> 2.17-1.31 (m，1 5H )，1 . 1 9- 1.07 ( m · 2H ) · 質譜（FAB+) m/z ： 425 (( M + H ) + ). (實施例 11) 2-[(4-丙-2-基）苯基]5-[(ls，3R) -3-胺基 -3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯-2-羧酸醋 (11a)三級丁基（5汉，73)-2,2-二甲基-7-(1-甲基-5-三氯乙醯基-1H-吡咯-2-基）-2,2-二甲基-3-氧-i_氮雜螺[4· 4] 壬-1-羧酸酯
將實施例8 ( 8j )所獲得的三級丁基 （5R，7S ) -7- ( 1-甲 基-1H -卩it略-2-基）-2,2 - 一甲基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-殘酸醋 (150mg、0.45mmol)溶解於乙腈（1.5mL)及甲苯（i.5mL)， 加入1-甲基咪唑（7 1 μί、0.90mmol )，加熱至80〇C。逐滴加入 三氯乙醯基氯（75pL、0.67mmol)，攪拌30分鐘。冷卻反應溶 液至室溫，加入水（5mL)並停止反應後，使用乙酸乙酯進行 分液操作。有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用硫酸鈉乾燥，過 濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製物。藉由矽膠管柱層析純 -125- 201130488 化（乙酸乙酯：己烷=〇: 10-1: 10)，獲得呈白色固體之標題 化合物（2 1 3 m g、99%)。 •HNMR光譜（400MHz，CDC13) 7.51( d，J = 4.7Hz，lH) ’ 6.26 ( brs，0.5H)，6.12 ( brs，0.5H)，3.86-3.84 ( m，lH) ’ 3.77-3.75( m，1H)，2.92-2.82( m，1H)’ 2.62-2.55( m，0.5H) ’ 2.49-2.43 ( m，0.5H)，2.38-2.32 ( m，〇_5H)，2.23-2.17 ( m ’ 1H)，2.14-1.97 (m，6.5H)，1.59-1.48 (m，15H). (lib)三級丁基（5R，7S ) -7-[5-[[[2- ( 4-丙-2-基）苯 基]乙氧基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-2,2-二甲基-3-氧」-氮 雜螺[4.4]壬-卜羧酸酯
將實施例11 ( ΠΟ所獲得的三級丁基 （5R，7S ) -2,2_二 甲基- 7- ( 1-甲基-5-三氯乙醯基-1H-吡咯-2-基）-2,2-二甲棊- 3 — 氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-羧酸酯（213mg、〇.44mmol)溶解於乙 腈（3mL)，加入 2-[4-(丙-2-基）-苯基]-乙醇（146mg、0.89mm〇l) (J.Org.Chem 1957 年 22 卷 51 項）、碳酸鉀（123mg、0.89mm〇l)， 於60°C攪拌1 5小時。冷卻反應溶液至室溫，加入水而停止反應 後，使用乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗淨 後，使用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾除溶媒而獲得標題粗製 物。藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 50-1 : 1〇)， 獲得呈無色油狀物質之標題化合物（15〇mg、65%)。 -126- 201130488 HNMR光譜（400MHz，CDC13) 7.20( d，J = 7·8Ηζ，2H)， 7.16( d，J = 7·8Ηζ，2H)，6.91( brs，1H)，6.09( brs，0.5H)， 5.98 ( brs » 0.5H ) > 4.39 ( t · J = 7.0Hz > 2H ) > 3.8 7-3.8 3 ( m > 1H)，3.84(s，3H)，3.76-3.73(m，1H)，2.98( t，J = 7.0Hz， 2H)，2.92-2.76( m，2H)，2.60-1.95( m，6H)，1.58-1.48( m， 15H)，1.23 (d，J = 6.7Hz > 6H ). (11c) 2-[( 4 -丙-2-基）苯基]5-[( 1S，3R) -3·胺基- 3- (羥 基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯
使用實施例1 1 ( 1 lb )所獲得的三級丁基 （5R，7S ) -7-[5-[[[2-( 4-丙-2-基）苯基]乙氧基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯- 2-基]-2,2-一甲基-3-氧-1-氮雜螺[4.4]壬-1-竣酸醋（15〇111呂、 0.29mmol)、三氟乙酸（0.66mL、8.6mmol)，進行與實施例1〇 (l〇d)同樣之實驗操作，獲得標題化合物之粗純化物。藉由 矽膠管柱層析純化（甲醇：二氯甲烷=0: 10-1: 10)，獲得呈 無色固體之標題化合物（65mg、59%)。 光譜（400MHz，CD3OD) 7.19( d，J = 8.2Hz，2H)， 7.16( d> J - 8.2Hz' 2H)> 6.84( d> J = 4.3Hz> 1 H ) - 6.04( d > J = 4.3 Hz > 1H)> 4.35( t> J=7.0Hz> 2H)> 3.80( s> 3H)> 3.49 (d，J = 1 1.0Hz » 1 H ) > 3.44(d，J=11.0Hz，1 H ) > 3.20-3.11 (m，1H ) > 2.96 (t，J = 7 ·0Ηζ，2H)，2.90-2.83 (m，1H)， -127- 201130488 2.26( dd，J = 13.9，7.7Hz，1H)，2.11-2.04( m，1 H ) > 1 .96-1 .76 (m，2H)，1.70- 1.64 ( m > 1 H ) > 1.52( dd > 13.1,10.8Hz- 1 H ) > 1 .22 ( d，J = 7.0Hz > 6H ). 質譜（FAB+) m/z: 385 ((M+H) + ) · 【圖式簡單說明】 M 。 【主要元件符號說明】 〇 -128-

Claims (1)

  1. 201130488 七、申請專利範圍： 1.—種具有通式（I)之化合物或其藥理學上可接受的鹽，
    [式中之記號如以下之定義： R及R2:各自獨立爲氫原子或選自取代基群a的基 r3:氫原子、苯基、CM-C6烷基磺醯基、苯基磺醯基或選自 取代基群a的基； R •氫原子、C3-C6環院基、C6-C10芳基、雜環基、經1-3 個選自取代基群a及b的基取代的C3-C6環烷基、經1-3個 選自取代基群a及b的基取代的C6-C10芳基、或經1-3個選 自取代基群a及b的基取代的雜環基； Y.具有- CH2CH2-、-CHCH-、-CC-、-E-G-的基（E 表示羰基、 _eH( OH)-、氧原子、硫原子或具有-NH_的基，〇表示單鍵、 _CH2-、氧原子、硫原子或具有_NH_的基）、伸苯基或經b3 個選自取代基群a的基取代的伸苯基、雜環基、或經1-3個 _自取代基群a的基取代的雜環基； Z:單鍵、C1-C10伸烷基、於碳鏈中含有氧原子的CM-C10 伸院基、經1-3個選自取代基群a及b的基取代的C1-C10 伸烷基； m· 0或選自1-6之整數； 取代基群a:鹵素基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6 -129- 201130488 烷氧基、C1-C6烷基硫基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羥基、 低級脂肪族醯基、胺基、單C1-C6烷基胺基、二C1-C6院基 胺基、低級脂肪族醯胺基、氰基、硝基、C 1 -C6烷基磺酿基、 C1-C6伸烷基、 取代基群b: C3-C6環烷基、C6-C10芳基、雜環基、經1-3 個選自取代基群a的基取代的C3-C6環烷基、經1-3個選自 取代基群a的基取代的C6-C10芳基、經1-3個選自取代基群 a的基取代的C6-C10芳氧基基、經1-3個選自取代基群a的 基取代的雜環基]。 2.如申請專利範圍第丨項之化合物或其藥理學上可接受的鹽， 其中式（I)爲式（la): R1 R2
    [式中，R1、R2、R3、R4、Υ、Z 及 m表示與申請專利範圍第 1項中者具有相同意義]。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理學上可接受的 鹽，其中R1及R2爲氫原子。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理學上 可接受的鹽，其中R3爲甲基或乙基。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥理學上 可接受的鹽，其中m爲1。 -130- 201130488 6.如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理學上 可接受的鹽，其中Y爲具有-CH2CH2-、-O-CO-、-ch2-co-或-co-ch2-的基。 7 .如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理學上 可接受的鹽’其中Z爲二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基或五 亞甲基。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥理學上 可接受的鹽’其中R4爲C3-C6環烷基、苯基、經1-3個之取 代基取代的C3-C6環烷基（該取代基爲選自鹵素基、C1-C6 烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及經C1-C6烷基取代的 苯氧基組成之群之基）或經1-3個之取代基取代的苯基（該取 代基爲選自鹵素基、C1-C6烷基、鹵C.I-C6烷基、C3-C6環 烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6伸烷基組成之群之基）》 9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可接受的鹽， 其中具有通式（I)的化合物爲選自下述任一者之化合物： 1-[5-[3 -胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯- 2-基]-4-[3-(丙-2·基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[3 -胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯- 2-基]-5- ( 4-甲基苯基）戊-1-酮、 1-[5-[3 -胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯- 2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[3 -胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡咯- 2-基]-3-[4-(2 -甲基丙基）苯基]丙-1-酮、 1-[5-[3 -胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H -吡略- 2- -131- 201130488 基]-4-[2-氟- 4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯- 2-基]-4- (2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁 -1-酮、 1- { 5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基} -[ ( 4-環丙基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯- 2-基]-4-[2-氟-5-(丙-2-基）苯基]丁-卜酮、 1- [5-[3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯- 2-基]-2-[反式-4- (4-甲基苯氧基）環己基]乙-1-酮、 2- [ ( 4-丙-2-基）苯基]5-[3-胺基-3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯。 1 0.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可接受的 鹽，其中具有通式（I)的化合物爲選自下述任一者之化合 物： 1-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-卜甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[3·(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1Η-吡咯-2-基]-5- (4-甲基苯基）戊-1-酮、 1-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-[4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5_[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-3-[4-(2-甲基丙基）苯基]丙-1-酮、 1-[5-[( lS，3R)-3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-卜甲基-1H-吡咯-2-基]-5- (4-甲氧基-3-甲基苯基）戊-1-酮、 -132- 201130488 l-[5-[( 1S，3R) -3 -胺基- 3- (徑基甲基）環戊基]-1-甲基- iH- 吡咯-2-基]-4-[2 -氟-4-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 1-[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基_1H_ 吡咯-2-基]-4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基）丁 -1-酮、 1-{ 5-[( lS，3R)-3 -胺基- 3- (經基甲基）環戊基]-1-甲基_ih_ 吡咯-2-基} _[(4-環丙基）苯基]丁 -1-酮、 1- [5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基_1H_ 吡咯-2-基]-4-[2-氟-5-(丙-2-基）苯基]丁 -1-酮、 卜[5-[( 1S，3R) -3-胺基- 3-(羥基甲基）環戊基]-1-甲基-1H_ 吡咯-2-基]-2·[反式-4- (4 -甲基苯氧基）環己基]乙-1-酮、 2- [(4-丙-2-基）苯基]5-[(lS，3R) -3-胺基-3·(羥基甲基） 環戊基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯。 1 1 . 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至1 〇項中任一 項之化合物或其藥理學上可接受的鹽作爲有效成分。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其係用於抑制皮膚 移植或臟器移植之排斥反應。 1 3 .如申請專利範圍第丨丨項之醫藥組成物，其係用於自體免疫 疾病之預防或治療。 1 4·如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其中自體免疫疾病 爲選自類風濕關節炎、乾癖、異位性皮膚炎、多發性硬化症 、潰瘍性大腸炎及克隆氏病（Crohn’s disease)組成之群之 1種或2種以上。 15.—種皮膚移植或臟器移植之排斥反應之抑制方法，其特徵 爲投與哺乳動物有效量之如申請專利範圍第11項之醫藥組 -133- 201130488 成物。 16. —種自體免疫疾病之預防或治療方法，其特徵爲投與哺乳 動物有效量之如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物。 -134- 201130488 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明: 。 /iS\ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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