KR20230127254A - 치환된 거대고리 화합물 및 관련 치료방법 - Google Patents

치환된 거대고리 화합물 및 관련 치료방법 Download PDF

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KR20230127254A
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루이스 디. 페닝턴
최영기
호안 형
브라이언 엠. 아퀼라
잉고 머그
위안 후
제임스 알. 우즈
브라이언 케네스 레이머
요르그 마틴 벤지엔
조나단 워드 레만
마이클 알. 헤일
시리니바사 카라
로만 에이. 발리울린
달지트 마타루
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알케르메스,인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 기면증 또는 탈력발작의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 관련 약제학적 조성물 및 방법이 또한 본원에 제공된다.

Description

치환된 거대고리 화합물 및 관련 치료방법
본 출원은 2020년 12월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/128,404호 및 2021년 5월 20일에 출원된 미국 가출원번 호 제63/190,937호의 우선권을 주장한다. 위에 명시된 출원의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명은 치환된 거대고리(macrocyclic) 화합물, 특히 작용제(agonist) 활성을 갖는 치환된 거대고리 화합물에 관한 것이다.
오렉신(orexin)은 측면 시상 하부 및 그 주변 영역 내의 뉴런 하위 집단에 의해 합성 및 방출되는 신경 펩티드(neuropeptide)이다. 오렉신 A와 오렉신 B의 두 가지 하위 유형으로 구성된다. 오렉신 A와 오렉신 B는 오렉신 수용체에 결합한다. 오렉신 수용체는 뇌에서 우선적으로 발현되는 G 단백질 결합 수용체(G protein-coupled receptors)이다. 오렉신 수용체에는 두 가지 아형(유형 1 및 유형 2)이 있다(Cell, Vol. 92, 573-585, 1998). 오렉신 수용체의 활성화는 각성 유지, 에너지 항상성, 보상 처리 및 동기 부여와 같은 다양한 중추 신경계 기능에 중요한 것으로 알려져 있다(Saper et al., TRENDS in Neuroscience 2001; Yamanaka et al., Neuron 2003; Sakurai, Nature Reviews Neuroscience 2014).
기면증(Narcolepsy)은 과도한 주간 졸음, 갑작스러운 근육 마비(탈력발작(cataplexy)) 및 수면 패턴 방해를 초래하는 신경 질환이다(Mahoney et al., Nature Reviews Neuroscience, 2019). 기면증은 오렉신 신경세포의 퇴화로 인해 발생하는 것으로 알려져 있다. 기면증 증상은 오렉신 뉴런을 퇴화시키도록 조작된 트랜스제닉 마우스에서 모델링될 수 있고, 그 증상은 오렉신 펩티드의 뇌실내 투여에 의해 역전될 수 있다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 101, 4649-4654, 2004). 오렉신-2 수용체 녹아웃 마우스에 대한 연구는 오렉신-2 수용체가 각성을 유지하는 데 우선적인 역할을 한다는 것을 시사하였다(Cell, Vol. 98, 437-451, 1999, Neuron, Vol. 38, 715-730, 2003). 이와 같이, 오렉신-2 수용체 작용제는 기면증 또는 파킨슨병과 같은 과도한 주간 졸음을 나타내는 다른 장애에 대한 치료제가 될 수 있다(CNS Drugs, Vol. 27, 83-90, 2013; Brain, Vol. 130, 2007, 1586- 1595).
오렉신-2 수용체에 작용제 활성을 갖는 화합물은 기면증, 특발성 과다수면증(idiopathic hypersomnia), 과다수면증(hypersomnia), 수면 무호흡 증후군(sleep apnea syndrome), 혼수 등과 같은 의식 장애, 기면증 증후군, (예를 들어, 파킨슨병, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome) 또는 클라인 레빈 증후군(Kleine Levin syndrome)에서) 과수면을 특징으로 하는 과수면 증후군, 알츠하이머병, 비만, 인슐린 저항성 증후군, 심부전, 골소실 관련 질환 또는 패혈증 등의 신규 치료제로서 유용할 것으로 추정된다(Cell Metabolism, Vol. 9, 64-76, 2009; Neuroscience, Vol. 121, 855-863, 2003; Respiration, Vol. 71, 575-579, 2004; Peptides, Vol. 23, 1683-1688, 2002; WO 2015/073707; Journal of the American College of Cardiology, Vol. 66, 2015, pages 2522-2533; WO 2015/048091; WO 2015/147240).
오렉신-2 수용체 작용제 활성을 갖는 일부 화합물이 보고된 바 있다(미국특허 8,258,163; WO 2015/088000; WO 2014/198880; Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 58, pages 7931-7937; US 20190040010; US 20190031611; US 20170226137). 그러나, 이들 화합물은 예를 들어 활성, 약동학, 뇌/중추신경계로의 투과성 또는 안전성 면에서 만족스럽지 못하다고 생각되며, 오렉신-2 수용체 작용제 활성을 갖는 개선된 화합물의 개발이 요구된다.
본 발명은 오렉신-2 수용체 작용제 활성을 갖는 치환된 거대고리 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
따라서, 초기 관점에서, 본 발명은 화학식 I-A로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이며;
E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴),C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되며;
T는 CR1R2 또는 O이고;
W는 CR4R5 또는 O이며;
U는 CR6R7이고;
X는 CR8R9이며;
V는 CR3 또는 N이고;
Y는 NR10, O이거나 존재하지 않으며;
Z는 (CR12R13)m이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 중수소, 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
추가로
R1, R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R2 and R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 단일 결합을 형성하며;
R3은 H, 중수소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R3 및 R1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하며;
또는 대안적으로 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되며;
R10는 H, 비치환된 C1-C3 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, 중수소, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하이드록실 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R17 및 R18은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군엔서 선택되며;
단, (a)-(f) 중 하나 이상이 존재한다:
(a) 적어도 하나의 R은 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
(b) E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌- (5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되고;
(c) E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1 알킬이고;
(d) R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이며;
(e) R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 적어도 하나는 하이드록실이고; 또는
(f) R12 및 R13 중 적어도 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다.
일 실시예에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에서 제공된다:
여기서 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이며;
E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)으로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴),C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되며;
T는 CR1R2 또는 O이고;
W는 CR4R5 또는 O이며;
U는 CR6R7이고;
X는 CR8R9이며;
V는 CR3 또는 N이고;
Y는 NR10, O이거나 존재하지 않으며;
Z는 (CR12R13)m이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 중수소, 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
추가로
R1, R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R2 and R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 단일 결합을 형성하며;
R3은 H, 중수소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R3 및 R1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하며;
또는 대안적으로 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되며;
R10는 H, 비치환된 C1-C3 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, 중수소, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하이드록실 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R17 및 R18은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군엔서 선택되며;
단, (a)-(f) 중 하나 이상이 존재한다:
(a) 적어도 하나의 R은 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
(b) E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌- (5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되고;
(c) E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1 알킬이고;
(d) R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이며;
(e) R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 적어도 하나는 하이드록실이고; 또는
(f) R12 및 R13 중 적어도 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다.
또한 본원에서는 하기 화학식 II-A의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이며;
E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 상기 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴),C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되며;
T는 CR1R2 또는 O이고;
W는 CR4R5 또는 O이며;
U는 CR6R7이고;
X는 CR8R9이며;
V는 CR3 또는 N이고;
Y는 NR10, O이거나 존재하지 않으며;
Z는 (CR12R13)m이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 중수소, 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬이며;
Y가 존재하지 않는 경우에 m은 2, 3, 4 또는 5이고; 또는
Y가 NR10 또는 O인 경우에 m은 1, 2, 3 또는 4이며;
추가로
R1, R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R2 and R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 단일 결합을 형성하며;
R3은 H, 중수소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R3 및 R1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하며;
또는 대안적으로 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되며;
R10는 H, 비치환된 C1-C3 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, 중수소, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하이드록실 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R17 및 R18은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군엔서 선택되며;
단, (a)-(f) 중 하나 이상이 존재한다:
(a) 적어도 하나의 R은 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
(b) E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌- (5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되고;
(c) E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1 알킬이고;
(d) R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이며;
(e) R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 적어도 하나는 하이드록실이고; 또는
(f) R12 및 R13 중 적어도 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다.
일 실시예에서, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화학식 II-A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에서 제공된다:
여기서 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이며;
E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 상기 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴),C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되며;
T는 CR1R2 또는 O이고;
W는 CR4R5 또는 O이며;
U는 CR6R7이고;
X는 CR8R9이며;
V는 CR3 또는 N이고;
Y는 NR10, O이거나 존재하지 않으며;
Z는 (CR12R13)m이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 중수소, 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬이며;
Y가 존재하지 않는 경우에 m은 2, 3, 4 또는 5이고; 또는
Y가 NR10 또는 O인 경우에 m은 1, 2, 3 또는 4이며;
추가로
R1, R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R2 and R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 단일 결합을 형성하며;
R3은 H, 중수소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R3 및 R1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하며;
또는 대안적으로 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되며;
R10는 H, 비치환된 C1-C3 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, 중수소, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하이드록실 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R17 및 R18은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군엔서 선택되며;
단, (a)-(f) 중 하나 이상이 존재한다:
(a) 적어도 하나의 R은 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
(b) E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌- (5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되고;
(c) E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1 알킬이고;
(d) R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이며;
(e) R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 적어도 하나는 하이드록실이고; 또는
(f) R12 및 R13 중 적어도 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다.
또한 화학식 I-A, I, II-A 또는 II 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 관점에서, 화학식 I-A, I, II-A 또는 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 기면증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 관점에서, 화학식 I-A, I, II-A 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 탈력발작을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
대상체의 기면증 또는 탈력발작의 치료에 유용한 화합물, 예를 들어 화학식 I-A, I, II-A 또는 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에서 제공된다.
비제한적 관점에서, 이들 화합물은 오렉신-2 수용체를 조절할 수 있다. 특정 실시예에서, 본원에 제공된 화합물은 오렉신-2 작용제로 간주된다. 이와 같이, 일 관점에서, 본원에 제공된 화합물은 오렉신-2 수용체의 작용제로서 작용함으로써 대상체에서 기면증의 치료에 유용하다.
정의
아래 목록은 본 발명을 설명하는 데 사용되는 다양한 용어의 정의이다. 이러한 정의는 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 특정한 경우에 달리 제한되지 않는 한 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 세포 배양, 분자 유전학, 유기 화학 및 펩티드 화학에서의 실험실 절차는 잘 알려져 있고 당업계에서 일반적으로 사용되는 것들이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 둘 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭한다. 예를 들어, "요소(element)"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다. 또한, "포함하는(including)"이라는 용어 및 "포함하다(include)", "포함하다(includes)" 및 "포함되는(included)"와 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약(about)"이라는 용어는 당업자에 의해 이해될 것이며 그것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 본 명세서에서 양, 시간 등의 측정 가능한 값을 언급할 때 "약"이라는 용어는 명시된 값에서 ±5%, ±1%, 및 ±0.1%를 포함하여 ±20% 또는 ±10%의 변동을 포함하는 의미로서, 이러한 변동은 개시된 방법을 수행하는 데 적절하다.
본원에 사용된 "EC50"이라는 용어는 화합물의 관찰된 최대 효과의 50%인 효과를 달성하는 데 필요한 화합물의 농도를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "작용제(agonist)"는 관심 타겟(예를 들어, 오렉신-2 수용체)과 접촉할 때 작용제가 없을 때 관찰되는 활성 또는 기능의 크기와 비교하여 타겟의 특정 활성 또는 기능의 크기를 증가시키는 화합물을 의미한다.
"치료하다(treat)", "치료된(treated)", "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"라는 용어는 치료되는 상태, 장애 또는 질병과 관련되거나 이에 의해 야기되는 적어도 하나의 증상의 감소 또는 완화를 포함한다. 특정 구현예에서, 치료는 기면증 또는 탈력발작과 관련된 상태에 대해 유효량의 본 발명의 화합물을 오렉신-2 수용체와 접촉시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "예방하다(prevent)" 또는 "예방(prevention)"이라는 용어는 장애 또는 질병이 발생하지 않은 경우 장애 또는 질병이 발생하지 않거나, 이미 장애 또는 질병이 발생했다면 추가 장애 또는 질병이 발생하지 않음을 의미한다. 또한 장애나 질병과 관련된 증상의 일부 또는 전부를 예방할 수 있는 능력도 고려된다.
본원에서 사용되는 "환자(patient)", "개체(individual)" 또는 "대상체(subject)"라는 용어는 인간 또는 인간이 아닌 포유동물을 의미한다. 비인간 포유동물은 예를 들어 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 쥣과 포유동물과 같은 가축 및 애완동물을 포함한다. 바람직하게는 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량(effective amount)", "약제학적 유효량(pharmaceutically effective amount)" 및 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 비독성이지만 원하는 생물학적 결과를 제공하기에 충분한 양의 제제를 지칭한다. 그 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 또는 완화 또는 생물학적 시스템의 다른 원하는 변경일 수 있다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 치료량은 통상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"이라는 용어는 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 저해하지 않고 비교적 무독성인, 즉 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에게 투여할 수 있는 담체 또는 희석제와 같은 물질을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 개시된 화합물의 유도체를 말하며, 여기서 모 화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환함으로써 변형된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광물 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물에서 반응시켜 제조할 수 있다. 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. "약제학적으로 허용되는 염"이라는 문구는 모노 또는 1:1 염에 제한되지 않는다. 예를 들어, "약제학적으로 허용되는 염"은 또한 비스-하이드로클로라이드 염과 같은 비스-염(bis-salts)을 포함한다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에 기재되어 있으며, 각각은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용되는 "조성물(composition)" 또는 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"라는 용어는 본 발명에서 유용한 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 화합물을 환자 또는 대상체에게 투여하는 것을 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재한다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"라는 용어는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질이 포함된 것을 의미하고, 의도된 기능을 수행할 수 있도록 환자 내에서 또는 환자에게 본 발명에 유용한 화합물을 운반하거나 수송하는 데 관여한다. 전형적으로, 그러한 구조물은 신체의 한 기관 또는 부분에서 다른 기관 또는 신체의 부분으로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 본 발명에서 유용한 화합물을 포함하는 제형의 다른 성분과 양립가능하고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; 옥수수 전분, 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 그의 유도체; 트래거캔스 가루(powdered tragacanth); 맥아(malt); 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 대두유와 같은 유지류; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 계면활성제; 알긴산; 발열원(pyrogen)이 없는 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 및 제약 제제에 사용되는 기타 무독성 호환 물질.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"는 또한 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 양립가능하고 환자에게 생리학적으로 허용되는 모든 코팅, 항균 및 항진균제, 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용되는 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)에 기술되어 있고, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
본원에서 사용되는 "알킬"라는 용어는 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고(즉, C1-6 알킬은 1~6개를 갖는 알킬을 의미한다) 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함한다. C1-C6-알킬의 다른 예는 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄인 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가 지방족 하이드로카르빌 작용기를 지칭한다. 이 용어는 예를 들어 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), n-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌(-CH2CH(CH3)-) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1가 작용기를 나타낸다. 이중 결합은 다른 작용기에 대한 결합 지점일 수도 있고 아닐 수도 있다. 알케닐기(예를 들어, C2-C8-알케닐)는 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 프로프-1-엔-2-일, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1가 작용기를 나타낸다. 삼중 결합은 다른 작용기에 대한 결합 지점일 수도 있고 아닐 수도 있다. 알키닐기(예를 들어, C2-C8-알키닐)는 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 프로프-1-인-2-일, 부티닐, 1-메틸-2-부틴-1-일, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 알콕시는 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 부분적으로 또는 완전히 포화된 1, 2 또는 3개의 고리를 가지며 이러한 고리가 융합될 수 있는 비방향족 탄소고리(carbocyclic) 시스템을 의미한다. "융합된(fused)"이라는 용어는 제1 고리와 공통된(즉, 공유되는) 2개의 인접한 원자를 가짐으로써 제2 고리가 존재(즉, 부착 또는 형성)됨을 의미한다. 사이클로알킬은 또한 3-8개의 원자로 변하는 바이사이클(bicycle) 내의 각각의 개별 고리와 본질적으로 가교되거나 스피로사이클릭일 수 있는 바이사이클릭 구조를 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 스피로[3.3]헵타닐 및 바이사이클로[1.1.1]펜틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 고리를 가지며 이러한 고리는 융합될 수 있으며, 여기서 융합된 것은 상기 정의된 바와 같은 비방향족 탄소고리 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴은 또한 3-8개의 원자로 다양하고 0, 1 또는 2개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 바이사이클 내의 각각의 개별 고리와 본질적으로 가교되거나 스피로사이클릭일 수 있는 바이사이클릭 구조를 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 사이클릭 에스테르(즉, 락톤) 및 사이클릭 아미드(즉, 락탐)를 포함하고 또한 구체적으로 에폭시딜, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐(즉, 옥사닐), 피라닐, 디옥사닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 1,3-옥사지나닐, 1,3-티아지나닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 용어 "헤테로사이클릴"은 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 6- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 4-원 헤테로사이클릴, 5-원 헤테로사이클릴, 6-원 헤테로사이클릴, 7-원 헤테로사이클릴, 8-원 헤테로사이클릴, 9-원 헤테로사이클릴, 또는 10-원 헤테로사이클릴을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "방향족"은 하나 이상의 다중불포화 고리를 갖고 방향족 특성, 즉 (4n + 2) 비편재화된 π(pi) 전자를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭하며, 여기서 n은 정수이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 1, 2 또는 3개의 고리를 포함하는 방향족 탄소고리 시스템을 의미하며, 이러한 고리는 융합될 수 있으며, 여기서 융합은 상기에서 정의된다. 고리가 융합된 경우 고리 중 하나는 완전히 불포화되어야 하며 융합된 고리(들)는 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화될 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 용어 "아릴"은 C6-C10 아릴, C6-C8 아릴 또는 C6 아릴(즉, 페닐)을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 고리를 가지며, 이러한 고리는 융합될 수 있으며, 여기서 융합된 것은 상기 정의된 바와 같은 방향족 탄소고리 시스템을 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 10-원 헤테로아릴, 5 내지 8-원 헤테로아릴, 5 내지 6-원 헤테로아릴, 6 내지 10-원 헤테로아릴, 6 내지 8-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 7-원 헤테로아릴, 8-원 헤테로아릴, 9-원 헤테로아릴 또는 10-원 헤테로아릴을 포함할 수 있다.
아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 모이어티가 상이한 고리 원자를 통해 지정된 모이어티에 결합되거나 그렇지 않으면 부착될 수 있는 경우(즉, 특정 부착 지점에 대한 표시 없이 나타내거나 설명됨), 모든 가능한 포인트는 탄소 원자 또는 예를 들어 3가 질소 원자를 통해 의도된다. 예를 들어, 용어 "피리디닐"은 2-, 3- 또는 4-피리디닐을 의미하고, 용어 "티오페닐"은 2- 또는 3-티오페닐을 의미하는 등이다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 원자 또는 원자 그룹이 다른 그룹에 부착된 치환체로서 수소를 대체한 것을 의미한다.
본 발명의 화합물
따라서, 초기 관점에서, 본 발명은 화학식 I-A로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이며;
E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)으로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴),C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되며;
T는 CR1R2 또는 O이고;
W는 CR4R5 또는 O이며;
U는 CR6R7이고;
X는 CR8R9이며;
V는 CR3 또는 N이고;
Y는 NR10, O이거나 존재하지 않으며;
Z는 (CR12R13)m이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 중수소, 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
추가로
R1, R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R2 and R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 단일 결합을 형성하며;
R3은 H, 중수소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R3 및 R1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하며;
또는 대안적으로 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되며;
R10는 H, 비치환된 C1-C3 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, 중수소, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하이드록실 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R17 및 R18은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군엔서 선택되며;
단, (a)-(f) 중 하나 이상이 존재한다:
(a) 적어도 하나의 R은 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
(b) E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌- (5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되고;
(c) E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1 알킬이고;
(d) R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이며;
(e) R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 적어도 하나는 하이드록실이고; 또는
(f) R12 및 R13 중 적어도 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다.
일 실시예에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
여기서 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이며;
E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)으로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴),C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되며;
T는 CR1R2 또는 O이고;
W는 CR4R5 또는 O이며;
U는 CR6R7이고;
X는 CR8R9이며;
V는 CR3 또는 N이고;
Y는 NR10, O이거나 존재하지 않으며;
Z는 (CR12R13)m이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 중수소, 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
추가로
R1, R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R2 and R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 단일 결합을 형성하며;
R3은 H, 중수소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R3 및 R1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하며;
또는 대안적으로 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되며;
R10는 H, 비치환된 C1-C3 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, 중수소, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하이드록실 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R17 및 R18은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군엔서 선택되며;
단, (a)-(f) 중 하나 이상이 존재한다:
(a) 적어도 하나의 R은 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
(b) E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌- (5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되고;
(c) E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1 알킬이고;
(d) R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이며;
(e) R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 적어도 하나는 하이드록실이고; 또는
(f) R12 및 R13 중 적어도 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다.
화학식 I의 일 실시예에서, (a)-(d) 중 하나 이상이 존재한다:
(a) 적어도 하나의 R은 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
(b) E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되고;
(c) E는 하나 이상의 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1 알킬이고;
(d) R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이다.
화학식 I의 또 다른 실시예에서, 하나 이상의 R은 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴),C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다.
화학식 I의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1 알킬이다. 화학식 I의 또 다른 실시예에서, E는 트리플루오로메틸이다. 화학식 I의 또 다른 실시예에서, E는 메틸이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 에틸이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 프로필이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 이소프로필이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 사이클로프로필이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 테트라하이드로푸라닐이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, and R11 중 적어도 하나는 하이드록실이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, R12 및 R13 중 적어도 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, n은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, n은 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, n은 3이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고 Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고 Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고 Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고 Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고 Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고 Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고 Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고 Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고 Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고 Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고 Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고 Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고 Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고 Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고 Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고 Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고 Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고 Y는 존재하지 않는다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, T는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, W는 CR4R5이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, W는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고 W는 CR4R5이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, T는 O이고 W는 CR4R5이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고 W는 O이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, V는 CR3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, V는 N이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고 V는 CR3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, T는 O이고 V는 CR3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고 V는 N이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, T는 O이고 V는 N이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, W는 CR4R5이고 V는 CR3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, W는 O이고 V는 CR3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, W는 CR4R5이고 V는 N이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, W는 O이고 V는 N이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이고, V는 CR3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고, W는 O이고, V는 CR3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이고, V는 N이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고, W는 O이고, V는 N이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, T는 O이고, W는 CR4R5이고, V는 CR3이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 NRaRb이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 C1-C3 알킬렌-NRaRb이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 C2-C3 알킬, 비치환된 C2-C4 알케닐 또는 비치환된 C2-C4 알키닐이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 C2-C3 알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C2-C3 알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬)이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬)이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴)이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴)이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 C6-C10 아릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C6-C10 아릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 8- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 8- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 I의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 4-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 I의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 4-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 5-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 5-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 6-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 6-원 헤테로사이클릴이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 5-원 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 6-원 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 8-원 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 8-원 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 10-원 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 10-원 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C1-C3 알킬렌- NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 C1-C3 알킬,C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 C1-C3 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C1-C3 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 C1-C3 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴)이고, 여기서 상기 C1-C3 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 C1-C3 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 C1-C3 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 메틸이고, 여기서 상기 메틸은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 메틸이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 트리플루오로메틸이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 디옥사닐이고, 여기서 상기 디옥사닐은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 테트라하이드로피라닐이고, 여기서 상기 테트라하이드로피라닐은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 테트라하이드로푸라닐이고, 여기서 상기 테트라하이드로푸라닐은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 아제티디닐이고, 여기서 상기 아제티디닐은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥세타닐은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, E는 모르폴리닐이고, 여기서 상기 모르폴리닐은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, R14는 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, R14는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, R15 및 R16은 각각 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, R15는 비치환된 C1-C3 알킬이고, R16은 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, R16은 비치환된 C1-C3 알킬이고 R15는 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 각각의 R17 및 R18은 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, R17은 비치환된 C1-C3 알킬이고 R18은 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서 (I), R18은 비치환된 C1-C3 알킬이고 R17은 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, R14, R15, R16, R17 및 R18 중 하나는 비치환된 C1-C3 알킬이고 나머지는 각각 H이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, m은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, m은 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, m은 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, m은 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, m은 1, 2 또는 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, m은 2, 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, m은 3 또는 4이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고 m은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서 Y는 O이고 m은 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서 Y는 O이고 m은 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고 m은 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서 Y는 O이고 m은 1, 2 또는 3이다. 화학식 I의 또 다른 실시예에서 Y는 는 O이고 m은 2, 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고 m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서 Y는 O이고 m은 3 또는 4이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 존재하지 않고 m은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 존재하지 않고 m은 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 존재하지 않고 m은 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 존재하지 않고 m은 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 존재하지 않고 m은 1, 2 또는 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y 는 존재하지 않고 m은 2, 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 존재하지 않고 m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 존재하지 않고 m은 3 또는 4이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 NR10이고 m은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서 Y는 NR10이고 m은 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서 Y는 NR10이고 m은 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 NR10이고 m은 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서 Y는 NR10이고 m은 1, 2 또는 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서 Y는 는 NR10이고 m은 2, 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 NR10이고 m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서 Y는 NR10이고 m은 3 또는 4이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고 n은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고 n은 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고 n은 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고 n은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고 n은 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고 n은 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고 n은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고 n은 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고 n은 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고 n은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서 고리 A는 피리미디닐이고 n은 2이다. 또 다른 실시예에서 화학식 (I)의 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고 n은 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고 n은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고 n은 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고 n은 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고 n은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고 n은 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고 n은 3이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이고, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이고, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이고, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이고, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이고, Y는 O이다. 화학식 (I)에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이고, Y는 O이다. 화학식 (I)의 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이고, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이고, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이고, Y는 존재하지 않는다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않으며, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리는 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않으며, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않는다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리는 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이고, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 O이다. 화학식 (I)에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않는다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이ㅁ며 Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 O이다. 화학식 (I)에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않는다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리는 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이ㅁ며 Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 O이다. 화학식 (I)에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않는다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리는 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않는다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고 m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고 n은 1이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리는 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, n은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, n은 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, n은 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, n은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, n은 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, n은 3이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 3이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 1이며, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 2이며, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 3이며, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 1이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 2이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 3이고, m은 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 1이며, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 2이며, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 3이며, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 1이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 2이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며 n은 3이고, m은 3 또는 4이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 0이고 R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 0이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 0이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이고; R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 0이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이고; R6, R7, R8, R9, and R11은 각각 H이며; R12 및 R13은 각각 H이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고 R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이고; R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이고; R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 H이며; R12 및 R13은 각각 H이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 2이고 R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 2이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 2이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이고; R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 2이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이고; R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 H이며; R12 및 R13은 각각 H이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 1, 2, 3 또는 4이고 R은 불소이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 1, 2, 3 또는 4이고 R은 중수소이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R은 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬 및 1개 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R은 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 1개 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고 R은 비치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고 R은 메틸이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 1 또는 2이고 각각의 R은 메틸이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고 R은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고 R은 CF3이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, p는 1 또는 2이고 각각의 R은 CF3이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, R1, R2, R4, 및 R5 중 하나 이상은 불소이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, R1, R2, R4, 및 R5 중 하나 이상은 중수소이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 하나 이상은 불소이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 하나 이상은 중수소이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 각각의 R12 및 R13 중 하나 이상은 불소이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, 각각의 R12 및 R13 중 하나 이상은 중수소이다.
화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고, T는 CR1R2이며, V는 CR3이고, W는 CR4R5이며, R11은 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고, T는 CR1R2이며, V는 CR3이고, W는 CR4R5이며, R11은 H이고, m은 1이다. 화학식 (I)의 다른 실시예에서, Y는 O이고, T는 CR1R2이며, V는 CR3이고, W는 CR4R5이며, 각각의 R11, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고, T는 CR1R2이며, V는 CR3이고, W는 CR4R5이며, R11, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 각각 H이고, m은 1이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고, T는 CR1R2이며, V는 CR3이고, W는 CR4R5이며, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 각각 H이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고, T는 CR1R2이며, V는 CR3이고, W는 CR4R5이며, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 각각 H이고, m은 1이다.
화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 기재된 각각의 실시예는 또한 화학식 I-A의 화합물에도 적용된다.
또한 본원에서는 하기 화학식 II-A의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이며;
E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴),C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되며;
T는 CR1R2 또는 O이고;
W는 CR4R5 또는 O이며;
U는 CR6R7이고;
X는 CR8R9이며;
V는 CR3 또는 N이고;
Y는 NR10, O이거나 존재하지 않으며;
Z는 (CR12R13)m이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 중수소, 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬이며;
Y가 존재하지 않는 경우에 m은 2, 3, 4 또는 5이고; 또는
Y가 NR10 또는 O인 경우에 m은 1, 2, 3 또는 4이며;
추가로
R1, R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R2 and R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 단일 결합을 형성하며;
R3은 H, 중수소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R3 및 R1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하며;
또는 대안적으로 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되며;
R10는 H, 비치환된 C1-C3 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, 중수소, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하이드록실 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R17 및 R18은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군엔서 선택되며;
단, (a)-(f) 중 하나 이상이 존재한다:
(a) 적어도 하나의 R은 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
(b) E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌- (5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되고;
(c) E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1 알킬이고;
(d) R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이며;
(e) R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 적어도 하나는 하이드록실이고; 또는
(f) R12 및 R13 중 적어도 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다.
일 실시예에서, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화학식 II-A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에서 제공된다:
여기서 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이며;
E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴),C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되며;
T는 CR1R2 또는 O이고;
W는 CR4R5 또는 O이며;
U는 CR6R7이고;
X는 CR8R9이며;
V는 CR3 또는 N이고;
Y는 NR10, O이거나 존재하지 않으며;
Z는 (CR12R13)m이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 중수소, 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬이며;
Y가 존재하지 않는 경우에 m은 2, 3, 4 또는 5이고; 또는
Y가 NR10 또는 O인 경우에 m은 1, 2, 3 또는 4이며;
추가로
R1, R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R2 and R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 단일 결합을 형성하며;
R3은 H, 중수소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고;
또는 대안적으로 R3 및 R1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하며;
또는 대안적으로 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되며;
R10는 H, 비치환된 C1-C3 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, 중수소, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하이드록실 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R17 및 R18은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군엔서 선택되며;
단, (a)-(f) 중 하나 이상이 존재한다:
(a) 적어도 하나의 R은 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
(b) E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌- (5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되고;
(c) E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1 알킬이고;
(d) R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이며;
(e) R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 적어도 하나는 하이드록실이고; 또는
(f) R12 및 R13 중 적어도 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다.
화학식 (II)의 일 실시예에서, (a)-(d) 중 하나 이상이 존재한다:
(a) 적어도 하나의 R은 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
(b) E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌- (5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되고;
(c) E는 하나 이상의 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1 알킬이고;
(d) R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 하나 이상의 R은 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 II의 또 다른 실시예에서, E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이고, 여기서 상기 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌- (C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1 알킬이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 트리플루오로메틸이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 메틸이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 에틸이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 프로필이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 이소프로필이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 사이클로프로필이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 테트라하이드로푸라닐이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 적어도 하나는 하이드록실이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, R12 및 R13 중 적어도 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, n은 1이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, n은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, n은 3이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고 Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고 Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고 Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고 Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고 Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고 Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고 Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고 Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고 Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고 Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고 Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고 Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고 Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고 Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고 Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고 Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고 Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고 Y는 존재하지 않는다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, T는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, W는 CR4R5이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, W는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고 W는 CR4R5이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, T는 O이고 W는 CR4R5이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고 W는 O이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, V는 CR3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, V는 N이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고 V는 CR3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, T는 O이고 V는 CR3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고 V는 N이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, T는 O이고 V는 N이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, W는 CR4R5이고 V는 CR3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, W는 O이고 V는 CR3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, W는 CR4R5이고 V는 N이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, W는 O이고 V는 N이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고, W는 O이며, V는 CR3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 N이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, T는 CR1R2이고, W는 O이며, V는 N이다. II) T는 O이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 NRaRb이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 C1-C3 알킬렌-NRaRb이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 C2-C3 알킬, 비치환된 C2-C4 알케닐 또는 비치환된 C2-C4 알키닐이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 C2-C3 알킬이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C2-C3 알킬이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬)이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬)이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴)이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴)이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 C6-C10 아릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C6-C10 아릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 8- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 8- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 4-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 4-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 5-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 5-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 6-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 6-원 헤테로사이클릴이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 5-원 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 6-원 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 8-원 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 8-원 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 비치환된 10-원 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 10-원 헤테로아릴이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 C1-C3 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C1-C3 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 C1-C3 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴)이고, 여기서 상기 C1-C3 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 C1-C3 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 C1-C3 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 메틸이고, 여기서 메틸은 비치환된거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 메틸이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 트리플루오로메틸이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 디옥사닐이고, 여기서 상기 디옥사닐은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 테트라하이드로피라닐이고, 여기서 상기 테트라하이드로피라닐은 비치환된거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 테트라하이드로푸라닐이고, 여기서 상기 테트라하이드로푸라닐은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 아제티디닐이고, 여기서 상기 아제티디닐은 비치환된거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥세타닐은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, E는 모르폴리닐이고, 여기서 상기 모르폴리닐은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, R14는 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, R14는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, R15 및 R16은 각각 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, R15는 비치환된 C1-C3 알킬이고, R16은 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, R16은 비치환된 C1-C3 알킬이고 R15는 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 각각의 R17 및 R18은 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, R17은 비치환된 C1-C3 알킬이고 R18은 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서 (II), R18은 비치환된 C1-C3 알킬이고 R17은 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, R14, R15, R16, R17 및 R18 중 하나는 비치환된 C1-C3 알킬이고 나머지는 각각 H이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, m은 1이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, m은 3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, m은 4. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, m은 5이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, m은 1, 2 또는 3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, m은 2, 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, m은 3 또는 4이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고 m은 1이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서 Y는 O이고 m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서 Y는 O이고 m은 3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고 m은 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서 Y는 O이고 m은 1, 2 또는 3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서 Y는 는 O이고 m은 2, 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고 m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서 Y는 O이고 m은 3 또는 4이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 존재하지 않고 m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 존재하지 않고 m은 3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 존재하지 않고 m은 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 존재하지 않고 m은 2, 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 존재하지 않고 m은 3 또는 4이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 NR10이고 m은 1이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서 Y는 NR10이고 m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서 Y는 NR10이고 m은 3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 NR10이고 m은 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서 Y는 NR10이고 m은 1, 2 또는 3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서 Y는 NR10이고 m은 2, 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 NR10이고 m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서 Y는 NR10이고 m은 3 또는 4이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고 n은 1이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고 n은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고 n은 1이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고 n은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고 n은 3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고 n은 1이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서 고리 A는 피리다지닐이고 n은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서 II), 고리 A는 피리다지닐이고 n은 3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고 n은 1이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고 n은 2이다. 또 다른 실시예에서 화학식 (II)의 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고 n은 3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고 n은 1이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고 n은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고 n은 3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고 n은 1이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고 n은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고 n은 3이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 O이다. 화학식 (II)에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않는다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않는다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고 m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이고, Y는 O이며, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리디닐이고 n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 O이다. 화학식 (II)에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않는다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. (II) 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리다지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않는다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피리미디닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 O이다. 화학식 (II)에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않는다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 피라지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 O이다. 화학식 (II)에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않는다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 NR10이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 1이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 2이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 트리아지닐이고, n은 3이며, Y는 존재하지 않고, m은 3 또는 4이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, n은 1이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, n은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, n은 3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, n은 1이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, n은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, n은 3이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 1이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 1이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 3이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 1이며, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 2이며, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 3이며, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 다른 구체예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 1이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 2이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 3이고, m은 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 1이며, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 2이며, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)에서, 고리 A는 페닐이고, T는 CR1R2이며, W는 CR4R5이고, V는 CR3이며, Y는 O이고, n은 3이며, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 1이고 m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 2이고, m은 3 또는 4이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 고리 A는 페닐이고, p는 0이며, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이며, V는 CR3이고, Y는 O이며, n은 3이고, m은 3 또는 4이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 0이고 R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 0이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이고; R3은 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 0이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이고; R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 0이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이고; R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 H이며; R12 및 R13은 각각 H이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고 R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이고; R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이고; R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 H이며; R12 및 R13은 각각 H이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 2이고 R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 2이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이ㅁ며; R3은 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 2이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이고; R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 2이고; R1, R2, R4, 및 R5는 각각 H이며; R3은 H이고; R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 H이며; R12 및 R13은 각각 H이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 1, 2, 3 또는 4이고 R은 불소이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 1, 2, 3 또는 4이고 R은 중수소이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R은 독립적으로 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R은 독립적으로 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고 R은 비치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고 R은 메틸이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 1 또는 2이고 각각의 R은 메틸이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고 R은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 1이고 R은 CF3이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, p는 1 또는 2이고 각각의 R은 CF3이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, R1, R2, R4, 및 R5 중 하나 이상은 불소이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, R1, R2, R4, 및 R5 중 하나 이상은 중수소이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 하나 이상은 불소이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 하나 이상은 중수소이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 각각의 R12 및 R13 중 하나 이상은 불소이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, 각각의 R12 및 R13 중 하나 이상은 중수소이다.
화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고, T는 CR1R2이며, V는 CR3이고, W는 CR4R5이며, R11은 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고, T는 CR1R2이며, V는 CR3이고, W는 CR4R5이며, R11은 H이고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고, T는 CR1R2이며, V는 CR3이고, W는 CR4R5이며, 각각의 R11, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고, T는 CR1R2이며, V는 CR3이고, W는 CR4R5이며, R11, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 각각 H이고, m은 2이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고, T는 CR1R2이며, V는 CR3이고, W는 CR4R5이며, R11, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 각각 H이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시예에서, Y는 O이고, T는 CR1R2이며, V는 CR3이고, W는 CR4R5이며, 각각의 R11, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 H이고, m은 2이다.
화학식 II의 화합물과 관련하여 본원에 기술된 각각의 실시예는 또한 화학식 II-A의 화합물에도 적용된다.
본원의 화학식 I-A, I, II-A 또는 II에 따르면, 고리 A가 피리디닐인 경우, 피리디닐 N 원자의 위치는 하기에 나타낸 바와 같이 특정된다:
또는
또한, 본원의 화학식 I-A, I, II-A 또는 II에 따르면, 고리 A가 피리다지닐인 경우, 피리다지닐 N 원자의 위치는 하기에 나타낸 바와 같이 특정된다:
또는
또한, 본원의 화학식 I-A, I, II-A 또는 II에 따르면, 고리 A가 피리미디닐일 때, 피리미디닐 N 원자의 위치는 하기에 나타낸 바와 같이 특정된다:
또는
또한, 본원의 화학식 I-A, I, II-A 또는 II에 따르면, 고리 A가 피라지닐인 경우, 피라지닐 N 원자의 위치는 하기에 나타낸 바와 같이 특정된다:
또한, 본원의 화학식 I-A, I, II-A 또는 II에 따르면, 고리 A가 트리아지닐인 경우 트리아지닐 N 원자의 위치는 하기에 나타낸 바와 같이 지정된다:
Further, according to Formula I-A, I, II-A, or II herein, when ring A is triazinyl, the positions of the triazinyl N atoms are specified as shown below:
또는
화학식 I-A, I, II-A 또는 II에 기재된 다른 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I-A, I, II-A, II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 특정 실시예를 하기 표 1에 나타낸다. 화학식 I-A, I, II-A, II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하기 표의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 집합적으로 또는 개별적으로 본원에서 때때로 "본 발명의 화합물" 또는 "본원에 제공된 화합물"로 지칭된다.
[표 1]
개시된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가지며, 각각의 입체중심은 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 일 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 치료학적으로 유용한 특성을 갖는 라세미, 광학 활성, 위치이성질체 및 입체이성질체 형태 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
광학 활성 형태의 제조는 비제한적 예로서, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리를 포함하는 임의의 적합한 방식으로 달성된다. 일 실시예에서, 2개 이상의 이성질체의 혼합물이 본원에 기재된 개시된 화합물로서 이용된다. 또 다른 실시예에서, 순수한 이성질체가 본원에 기술된 개시된 화합물로서 이용된다. 또 다른 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 이들 화합물은 입체선택적 합성, 거울상선택적 합성 또는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 분리를 포함하는 임의의 수단에 의해 제조된다. 화합물 및 이의 이성질체의 분해는 비제한적 예로서, 화학 공정, 효소 공정, 분별 결정화, 증류 및 크로마토그래피를 포함하는 임의의 수단에 의해 달성된다.
일 실시예에서, 개시된 화합물은 호변이성질체로 존재할 수 있다. 모든 호변이성체는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량 번호가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 다른 원자로 대체된 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본원에 기술된 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 및 35S를 포함하고 이에 제한되지 않는다. 일 실시예에서, 동위원소-표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 또 다른 실시예에서, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성을 제공한다(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건). 다른 실시예에서, 본원에 기술된 화합물은 2H(즉, 중수소) 동위원소를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 토포그래피(Positron Emission Topography, PET) 연구에 유용하다. 동위원소로 표지된 화합물은 임의의 적합한 방법 또는 달리 사용된 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하는 공정에 의해 제조된다.
본원에 기재된 특정 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 포함되는 다른 화합물은 본원에 기재된 기술 및 물질을 사용하여, 예를 들어 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (이들 모두는 이러한 개시를 위해 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 합성된다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 일반적인 제조 방법은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위해 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형된다.
본원에 기재된 화합물은 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나 본원에 기재된 절차를 사용하여 제조된 화합물로부터 출발하는 임의의 적합한 절차를 사용하여 합성된다.
치료 방법
본 발명의 화합물은 대상체에서 질병 또는 상태를 치료하는 방법에 사용될 수 있으며, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에 기재된 방법의 일 실시예에서, 대상체는 인간이다. 일 관점에서, 본원에 제공된 화합물은 오렉신-2 수용체의 작용제로서 작용함으로써 질병 또는 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 기면증, 탈력발작 또는 수면과다증으로 구성된 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 대상체에서 기면증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 대상체에서 탈력발작을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 대상체에서 수면과다증을 치료할 수 있다.
오렉신-2 수용체는 광범위한 생물학적 기능에서 중요한다. 이것은 오렉신-2 수용체가 인간이나 다른 종의 다양한 질병 과정에서 역할을 한다는 것을 시사한다. 본 발명의 화합물은 수면/각성 기능의 변화와 관련된 다양한 신경 및 정신 질환의 하기 증상 또는 질환 중 하나 이상의 위험을 치료, 예방 또는 완화하는데 유용하다.
즉, 기면증, 탈력발작을 동반한 기면증, 특발성 수면과다증, 수면과다증, 수면 무호흡 증후군, 기면증 증후군, 수면과다증을 특징으로 하는 과다수면 증후군(예를 들어, 클라인 레빈 증후군(Kleine Levin syndrome), 과다수면을 동반한 주요 우울증, 루이 소체 치매, 파킨슨병, 진행성 초핵성 마비, 프래더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 뫼비우스 증후군(Mobius syndrome), 환기저하 증후군, 니만-픽병 C형(Niemann-Pick disease type C), 뇌좌상, 뇌경색, 뇌종양, 근이영양증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 급성 파종성 뇌척수염, 길랭-바레 증후군(uillain-Barre syndrome), 라스무센 뇌염(Rasmussen's encephalitis), 베르니케 뇌염(Wernicke's encephalitis), 변연계 뇌염 또는 하시모토 뇌병증(Hashimoto's encephalopathy)), 혼수 상태, 의식 상실, 비만(예: 악성 비만세포증, 외인성 비만, 고인슐린 비만, 과형질 비만, 하수체 지방 지방, 저형질 비만, 갑상선 기능 저하증 비만, 시상하부 비만, 증상성 비만, 영아비만, 상체비만, 소화성비만, 성선기능저하비만, 전신비만세포증, 단순비만 또는 중심비만), 인슐린저항성증후군, 알츠하이머병, 혼수상태 등의 의식장애, 마취에 의한 부작용 및 합병증, 수면 교란, 과다 주간 졸림, 수면 장애, 불면증, 간헐적 수면, 야행성 근간대성 근경련, REM 수면 방해, 시차로 인한 피로, 시차로 인한 피로 증후군, 교대 근무자의 수면 장애, 수면 장애, 야간 공포증, 우울증, 주요 우울증, 몽유병, 야뇨증, 수면 장애, 알츠하이머 황혼(Alzheimer's dusk), 황혼증후군(sundowning), 일주기 리듬과 관련된 질병, 섬유 근육통, 수면의 질 저하로 인한 상태, 과식, 강박 섭식 장애, 비만 관련 질병, 고혈압, 당뇨병, 혈장 인슐린 농도 상승 및 인슐린 저항성, 고지혈증(hyperlipidemia), 고지혈증(hyperlipemia), 자궁내막암, 유방암, 전립선암, 대장암, 암, 골관절염, 폐쇄성수면무호흡증, 담석증, 담석, 심장질환, 심장박동이상, 부정맥, 심근경색, 울혈성 심부전, 심부전, 관상동맥질환, 심혈관 질환, 다낭성 난소 질환, 두개 인두종, 프래더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 프뢴리히 증후군(Froelich's syndrome), 성장 호르몬 결핍증, 정상돌연변이 단신, 터너 증후군(Turner's syndrome), 소아 급성림프모구성백혈병, 증후군 X, 생식호르몬 이상, 생식력 저하, 불임, 남성 생식선 기능 쇠퇴, 여성 남성 다모증과 같은 성 및 생식 기능 장애, 임산부 비만과 관련된 태아 기형, 비만 관련 위식도 역류와 같은 위장관 운동 장애, 비만 저환기 증후군(픽윅 증후군(Pickwick syndrome)), 호흡곤란과 같은 호흡기 질환, 전신 염증과 같은 염증 혈관계통, 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증, 요통, 담낭질환, 통풍, 신장암, 좌심실 비대 위험 감소와 같은 비만의 이차 결과 위험, 편두통, 두통, 신경병성 통증, 파킨슨병, 정신병, 자가면역 뇌염, 암 관련 피로(과도한 주간 졸림 또는 암 및/또는 화학 요법과 관련된 피로),
암 관련 메스꺼움 및 구토, 피질기저핵 변성, 헌팅턴병, 시신경척수염, 통각수용증, 진행성 핵상 마비, 정신분열증, 전신홍반루푸스, 외상성 뇌손상, 안면홍조, 식은땀, 생식기/비뇨기계 질환, 성기능 또는 생식능력 관련 질환, 기분부전장애, 양극성 장애, 양극성 I형 장애, 양극성 II형 장애, 순환성 장애, 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안장애, 강박장애, 공황발작, 공황장애, 외상후스트레스장애(PTSD), 분리불안장애, 사회공포증, 불안장애, 심장우회술, 심장 바이패스 수술 및 이식 후 대뇌 결핍증과 같은 급성 신경 및 정신 장애, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 주산기 저산소증, 심장 마비, 저혈당 신경 손상, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 눈 손상, 망막병증, 인지 장애, 근육 경련, 떨림, 간질, 장애 근육 경련, 섬망, 기억상실 장애, 연령 관련 인지 저하, 분열정동 장애, 망상 장애, 약물 중독, 운동 이상증, 만성 피로 증후군, 피로, 약물 유발성 파킨슨병 증후군, 투렛 증후군(Jill-do La Tourette syndrome), 무도병, 근간대성 근경련, 틱, 하지불안증후군, 근긴장이상, 운동이상증, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 행동장애, 요실금, 금단증상, 삼차신경통, 청력상실, 이명, 신경손상, 망막병증, 황반변성, 구토, 뇌부종, 통증, 뼈 통증, 관절통, 치통, 탈력발작 및 외상성 뇌 손상(TBI)이다.
특히, 본 발명의 화합물은 기면증, 특발성 수면과다증, 수면과다증, 수면 무호흡 증후군, 기면증 증후군, 수면과다증을 특징으로 하는 과다수면 증후군(예를 들어, 파킨슨병, 길랭-바레 증후군 또는 클라인 레빈 증후군에서), 알츠하이머병, 비만, 인슐린 저항성 증후군, 심부전, 골소실 관련 질환, 패혈증, 혼수 등과 같은 의식 장애, 마취 등 또는 마취 길항제에 의한 부작용 및 합병증의 치료 또는 예방약으로서 유용하다.
일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 오렉신-2 수용체 작용제 활성을 가지고 기면증의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 제1형 기면증의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 제2형 기면증의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 기면증 및 과도한 주간 졸음에 대한 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 기면증, 탈력발작 및 과도한 주간 졸음에 대한 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 기면증 및 탈력발작의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 과도한 주간 졸음에 대한 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 특발성 수면과다증의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 폐쇄성 수면 무호흡증의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 오렉신-2 수용체 작용제 활성을 가지며 파킨슨병에서 수면과다증의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 오렉신-2 수용체 작용제 활성을 가지고 수면과다증의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 오렉신-2 수용체 작용제 활성을 가지며 파킨슨병과 관련된 과도한 주간 졸음에 대한 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 오렉신-2 수용체 작용제 활성을 가지며 암 및/또는 화학요법과 관련된 과도한 주간 졸음 또는 피로에 대한 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-A, I, II-A 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 기면증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I-A, I, II-A 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 기면증 1형을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I-A, I, II-A 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 기면증 유형-2를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I-A, I, II-A 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 기면증 및 과도한 주간 졸림증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I-A, I, II-A 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 기면증, 탈력발작 및 과도한 주간 졸림증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I-A, I, II-A 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 기면증 및 탈력발작을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I-A, I, II-A 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 과도한 주간 졸음을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I-A, I, II-A 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 특발성 수면과다증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I-A, I, II-A 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 과도한 주간 졸음 및 특발성 수면과다증을 치료하는 방법을 제공한다. .
다른 실시예에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I-A, I, II-A 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 폐쇄성 수면 무호흡증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I-A, I, II-A 또는 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 과도한 주간 졸음 및 폐쇄성 수면 무호흡증을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 임의의 방법에서, 대상체에게 화학식 I의 화합물이 투여된다. 본원에 기재된 임의의 방법에서, 대상체에게 화학식 II의 화합물이 투여된다.
화학식 I의 화합물의 사용과 관련하여 본원에 기재된 각각의 실시예는 또한 화학식 I-A의 화합물에도 적용된다. 화학식 II의 화합물의 사용과 관련하여 본원에 기재된 각각의 실시예는 또한 화학식 II-A의 화합물에도 적용된다.
본원에 기재된 임의의 조성물 또는 방법에서, 화학식 I-A, I, II-A, II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 유효량으로 존재 및/또는 투여된다.
투여 / 용량 / 제제
또 다른 관점에서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 유독하지 않고, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변경될 수 있다.
특히, 선택된 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 투여 시간, 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 화합물과 함께 사용되는 기타 약물, 화합물 또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 치료받는 환자의 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다
당업계의 숙련된 의사, 예를 들어 내과의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 수준보다 낮은 수준으로 개시된 화합물을 투여하기 위해 약제학적 조성물의 투여를 시작할 수 있고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
특정 실시예에서, 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 화합물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투여량 단위 형태는 치료될 환자에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다; 필요한 약제학적 비히클과 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 개시된 화합물을 함유하는 각각의 단위. 본 발명의 투여 단위 형태는 (a) 개시된 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 환자의 기면증 또는 탈력발작 치료를 위한 개시된 화합물을 배합/제형화하는 기술에 내재된 제한에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다.
일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제제화된다. 일 실시예에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 유효량의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
일부 실시예에서, 개시된 화합물의 용량은 약 1 mg 내지 약 1,000 mg이다. 일부 실시예에서, 본원에 기재된 조성물에 사용되는 개시된 화합물의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만이다. 예를 들어, 용량은 약 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 240, 260 mg, 280 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 또는 약 600 mg이다.
본 발명의 임의의 조성물의 투여 경로는 경구, 비강, 직장, 질내, 비경구, 협측, 설하 또는 국소를 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 경구 또는 비경구, 예를 들어 경피, 경점막(예를 들어, 설하, 설측, (경)협측, (경)요도, 질(예: 경질적 및 질을 통해(trans- and pervaginally), 비(내)((intra)nasal) 및 (경)직장((trans)rectal)), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척수강내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소 투여와 같은 임의의 적절한 경로를 통한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일 실시예에서, 바람직한 투여 경로는 경구이다.
적합한 조성물 및 투여 형태는 예를 들어 정제, 캡슐, 당의정, 알약, 겔 캡, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 분말, 펠릿, 마그마(magmas), 로젠지(lozenges), 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌제, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸 제형, 방광내 투여용 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 발명에 유용한 제형 및 조성물은 본원에 기술된 특정 제형 및 조성물에 제한되지 않음을 이해해야 한다.
경구 적용의 경우, 정제, 당과(dragees), 액체, 점적제, 좌약 또는 캡슐, 당의정 및 젤캡이 특히 적합하다. 경구 사용을 위한 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 이러한 조성물은 정제 제조에 적합한 불활성의 무독성 약학적 부형제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 락토스와 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분과 같은 과립화 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 우아함을 위해 또는 활성 성분의 방출을 지연시키기 위해 공지된 기술로 코팅될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 개시된 화합물은 주사 또는 주입, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 주입을 위해, 또는 일시 투여 또는 연속 주입을 위해 제형화될 수 있다. 임의로 현탁제, 안정화제 또는 분산제와 같은 다른 제제를 함유하는 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이 사용될 수 있다.
당업자는 단지 일상적인 실험, 특정 절차, 구현예, 청구범위 및 본 명세서에 기재된 실시예에 대한 다수의 균등물을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며 여기에 첨부된 청구범위에 포함된다. 당업계에서 인정된 대안을 가지고 일상적인 실험만을 사용하여, 예를 들어, 반응 시간, 반응 크기/부피 및 용매, 촉매, 압력, 대기 조건(예: 질소 분위기) 및 환원/산화제와 같은 실험 시약을 포함하지만 이에 제한되지 않는 반응 조건을 수정하는 것은 본 출원의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
값 및 범위가 본원에 제공되는 경우마다, 이러한 값 및 범위에 포함되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의미함을 이해해야 한다. 또한, 이들 범위 내에 속하는 모든 값 뿐만 아니라 값 범위의 상한 또는 하한도 본 출원에 의해 고려된다.
하기 실시예는 본 발명의 관점을 추가로 설명한다. 그러나, 이들은 본 명세서에 기재된 바와 같이 본 발명의 교시 또는 개시를 결코 제한하지 않는다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이는 추가로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시는 달리 기재하지 않는 한 당업계의 기술 범위 내에 있는 유기 합성, 세포 생물학, 세포 배양, 분자 생물학, 트랜스제닉 생물학, 미생물학 및 면역학의 통상적인 기술을 사용할 것이다.
일반 절차
액체 크로마토그래피 질량 분광법(LCMS) 데이터는 LabSolutions 소프트웨어를 사용하여 Shimadzu LCMS-2020에서 획득하였다. 질량 분석 데이터는 LCMS 분석에서 보고된다. 대기압 화학적 이온화(APCI), 전자분무 이온화(ESI), 전자 충격 이온화(EI) 또는 전자 산란(ES) 이온화 소스를 통해 질량 분석법(MS)을 수행하였다.
핵 자기 공명(NMR) 데이터는 Bruker AVANCE III HD 또는 Topspin 3.5pI7 또는 Topspin 4.1.1 소프트웨어가 있는 Bruker AVANCE NEO 기기에서 수집되었다. 양성자 핵자기 분광법(1H NMR) 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 다운필드에서 백만분의 일로 보고되며 달리 표시되지 않는 한 300 또는 400 MHz 분광계에 기록되었다. 화학적 이동은 중수소화 용매 잔류 피크를 기준으로 백만분율(ppm, δ)로 표시된다.
실시예 1: 합성 절차
본 발명의 화합물의 제조를 위한 합성 절차는 통상의 기술자에게 용이하게 이용가능하다. 달리 명시되지 않는 한, 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원으로부터 입수하였다. 관련 화합물에 대한 합성 절차는 예를 들어 미국 출원 번호: 17/104,993 및 PCT 출원 번호: PCT/US20/62320(모두 2020년 11월 25일에 출원되었으며, 둘 다 참조로 명시적으로 포함됨)에서 찾을 수 있다.
다음 약어는 하기 합성예에서 사용된다:
AcOH = 아세트산(acetic acid)
DCM = 디클로로메탄(dichloromethane)
MsCl = 메탄술포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride)
MeOH = 메탄올(methanol)
THF = 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)
EtOH = 에탄올(ethanol)
PtO2 = 이산화백금(platinum dioxide)
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 육불화인산(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate)
DIPEA or DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)
tBu = tert-부틸(tert-butyl)
ACN 또는 MeCN = 아세토니트릴(acetonitrile)
PE = 석유 에테르(petroleum ether)
EtOAc = 에틸 아세테이트(ethyl acetate)
DMF = 디메틸 포름아미드(dimethyl formamide)
TFA = 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)
LiOH = 수산화리튬(lithium hydroxide)
min = 분
hr = 시간
NaH = 수소화나트륨(sodium hydride)
Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))
DMSO = 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide)
i-PrOH = 이소프로판올(isopropanol)
Pd/C = 탄소 상의 팔라듐(palladium on carbon)
XantPhos = 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)
Boc = tert-부틸옥시카르보닐(tert-butyloxycarbonyl)
Ms = 메탄술포닐(methanesulfonyl)
Bn = 벤질(benzyl)
Et = 에틸(ethyl)
Cbz = 카르복시벤질(carboxybenzyl)
PMB = para-메톡시벤질(para-methoxybenzyl)
DBU = 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)
NBS = N-브로모석신이미드(N-bromosuccinimide)
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II))
DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘(4-(dimethylamino)pyridine)
NCS = N-클로로숙신이미드(N-chlorosuccinimide)
DMPU = 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone)
LDA = 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide)
TfO = 트리플루오로메탄설포네이트(trifluoromethanesulfonate)
KHMDS = 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(Potassium bis(trimethylsilyl)amide solution)
KOAc = 아세트산칼륨(potassium acetate)
XPhos = 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl)
Et3N 또는 TEA = 트리에틸아민(triethylamine)
TMSOTf = 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)
반응식 1
실시예 1.1
퍼지되고 불활성 질소 대기로 유지된 5L 4구 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(2.1 L) 중의 4-[2-(벤질옥시)페닐]사이클로헥산-1-온(210 g, 749 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 이어서 L-셀렉트라이드(L-selectride)(THF 중 1 mol/L)(1123 mL, 5257 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100-1:5)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 137 g(64%)의 (1s,4s)-4-[2-(벤질옥시)페닐]사이클로헥산-1-올 고체를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 - 7.26 (6H, m), 7.16 (1H, dd), 6.98 - 6.90 (2H, m), 5.09 (2H, s), 4.13 (1H, s), 3.12 - 3.02 (1H, m), 1.93 - 1.82 (4H, m), 1.73 - 1.41 (4H, m).
불활성 질소 대기로 퍼지되고 유지된 2L 4구 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(200mL) 중의 NaH (60% wt, 26.9 g, 2.00 당량)를 넣었다. 이어서, THF(200 mL) 중 (1s,4s)-4-[2-(벤질옥시)페닐]사이클로헥산-1-올(95 g, 336 mmol, 1.00 당량)의 용액을 50-55℃에서 교반하면서 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 여기에 THF(550 mL) 중 3-브로모-2-(브로모메틸)피리딘(143.5 g, 571 mmol, 1.70 당량)의 용액을 50-55℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 50-55℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 이어서 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100-1:2)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 94 g(62%)의 3-브로모-2-([[(1s,4s)-4-[2-(벤질옥시)페닐]사이클로헥실]옥시]메틸)피리딘 고체를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.48 - 7.26 (6H, m), 7.18 - 7.14 (2H, m), 6.98 - 6.91 (2H, m), 5.12 (2H, s), 4.77 (2H, s), 3.86 (1H, s), 3.17 - 3.10 (1H, m), 2.20 - 2.15 (2H, m), 1.98 - 1.88 (2H, m), 1.69 - 1.57 (4H, m).
퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지된 2L 4구 둥근 바닥 플라스크에 잔트포스(Xantphos)(10.7 g, 18 mmol, 0.10 당량), Cs2CO3(84 g, 258 mmol, 1.39 당량), 3-브로모-2-([[(1s,4s)-4-[2-(벤질옥시)페닐]사이클로헥실]옥시]메틸)피리딘(84 g, 185 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3(8.5 g, 9 mmol, 0.05 당량) 및 디옥산(840 mL) 중의 tert-부틸 카바메이트(26 g, 222 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100-1:4)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 74 g(82%)의 tert-부틸 N-[2-([[(1s,4s)-4-[2-(벤질옥시)페닐]사이클로헥실]옥시]메틸)피리딘-3-일]카바메이트를 고체로 얻었다.
2L 3구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 알코올(740 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-([[(1s,4s)-4-[2-(벤질옥시)페닐]사이클로헥실]옥시]메틸)피리딘-3-일]카바메이트(74 g, 151 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C(7.4 g, 10% wt)를 넣은 다음, 수소 기체를 통과시켰다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100-1:2)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 51.36 g(85%)의 tert-부틸 N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-하이드록시페닐)사이클로헥실]옥시]메틸)피리딘-3-일]카바메이트를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 399.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.65 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.19 (1H, q), 7.26 - 7.21 (1H, m), 7.09 - 7.03 (1H, m), 6.92 - 6.86 (1H, m), 6.75 (1H, q), 5.77 (1H, s), 4.84 (1H, s), 3.80 (1H, s), 2.94 - 2.93 (1H, m), 2.15 - 2.06 (2H, m), 1.88 - 1.47 (7H, m), 1.45 (9H, s), 1.26 (1H, d).
불활성 질소 대기로 퍼지되고 유지된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-하이드록시페닐)사이클로헥실]옥시]메틸)피리딘-3-일]카르바메이트(8 g, 20.075 mmol, 1당량), K2CO3(13.97 g, 100.35 mmol, 5 당량), 아세톤(120 mL) 및 에틸 브로모아세테이트(5.03 g, 30.119 mmol, 1.5 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-2-일]메톡시)사이클로헥실]페녹시]아세테이트(8.7g, 89.43%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 485.
MeOH (142 mL) 및 AcOH(15.8 mL) 중의 에틸 2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-2-일]메톡시)사이클로헥실]페녹시]아세테이트 (7.89 g, 16.268 mmol, 0.50 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 수소 대기 하에 PtO2 (1.85 g, 8.142 mmol, 0.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 감압하에 농축하였다. 반응을 0℃에서 sat. NaHCO3 (aq.)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 500mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 200 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하여 부분입체이성질체 시스 및 트랜스 혼합물(7 g, 88.7%)을 고체로 얻었다. 조 생성물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 에틸 2-(2-((1S,4s)-4-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-2-일)메톡시)사이클로헥실)페녹시)아세테이트 (4.1 g)의 시스 라세믹 혼합물 및 트랜스-라세믹 혼합물(1.7 g)을 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 491.
퍼지되고 질소 대기로 유지된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-(2-((1s,4s)-4-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-2-일)메톡시)사이클로헥실)페녹시)아세테이트(4.1 g, 8.356 mmol, 1 당량), MeOH(30 mL), THF(60 mL), H2O(30 mL) 및 수산화리튬(83 mg, 3.465 mmol, 5 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 하기 조건으로 역상 플래시에 의해 정제한 다음, 동결 건조시켜 2-(2-((1s,4s)-4-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-2-일)메톡시)사이클로헥실)페녹시)아세트산(2.35 g, 60.8%)을 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 463.
2000-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-((1s,4s)-4-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-2-일)메톡시)사이클로헥실)페녹시)아세트산(100 mg, 0.216 mmol, 1 당량), MeCN(36 mL), DMF(9 mL), HATU(124 mg, 0.326 mmol, 1.51 당량) 및 DIPEA(56 mg, 0.436 mmol, 2.02 당량)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전한 대화를 보여주었다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 조 생성물 tert-부틸 ((21 S,24 S,52 R,53 S)-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)카바메이트를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 445.
불활성 질소 대기로 퍼지되고 유지된 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 조 혼합물 tert-부틸 ((21 S,24 S,52 R,53 S)-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)카바메이트(2 g, 4.499 mmol, 1 당량), DCM(120 mL), TFA(40 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전한 대화를 나타내었다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 (21 S,24 S,52 R,53 S)-53-아미노-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온 32.1g (800 mg, 51.6%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 345.
디클로로메탄(5 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(100 mg, 1.0 당량, 0.3 mmol) 및 DIEA (112 mg, .3.0 당량, 0.9 mmol)의 교반된 혼합물에 사이클로프로판설포닐 클로라이드(81 mg, 2.0 당량, 0.6 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC 및 키랄 HPLC로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4) 사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)사이클로프로판설폰아미드(55 mg, 41%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 449; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.23 - 5.35 (m, 1H), 5.13 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.87 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 3H), 3.46 - 3.63 (m, 2H), 2.49 - 2.73 (m, 3H), 2.17 - 2.30 (m, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.84 - 1.99 (m, 3H), 1.58 - 1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.58 (m, 1H), 1.34 - 1.47 (m, 3H), 1.13 - 1.32 (m, 5H), 1.01 - 1.11 (m, 1H), 0.84 - 0.94 (m, 1H).
실시예 1.2
디클로로메탄(20 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥사나사이클로옥타판-6-온(100 mg, 1.0 당량, 0.3 mmol) 및 DBU(132 mg, 3.0 당량, 0.9 mmol)의 교반된 혼합물에 프로판-2-설포닐 클로라이드(82 mg, 2.0 당량, 0.6 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피 및 키랄 HPLC로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)프로판-2-설폰아미드(50 mg, 37%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 451; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.95 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.16 - 5.23 (m, 1H), 5.11 - 5.15 (m, 1H), 4.27 - 4.35 (m, 1H), 4.23 - 4.27 (m, 1H), 3.83 - 3.87 (m, 1H), 3.65 - 3.77 (m, 3H), 3.51 - 3.54 (m, 2H), 3.05 - 3.28 (m, 1H), 2.50 - 2.73 (m, 2H), 2.18 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 2.11 (m, 3H), 1.92 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.87 (m, 1H), 1.65 - 1.68 (m, 2H), 1.46 - 1.51 (m, 1H), 1.41 - 1.46 (m, 7H), 1.33 - 1.40 (m, 2H).
실시예 1.3
MeCN(50 mL) 및 THF(50 mL) 중의 tert-부틸 tert-부틸 ((21S,24S,52R,53S)-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)카바메이트(1.5 g, 1.0 당량, 3.3 mmol)의 교반된 혼합물에 NBS (1.2 g, 2.0 당량, 6.7 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 PE/EtOAc(10:1 30 mL)로부터 재결정화하여 tert-부틸 (21S,24S,52R,53S)-15-브로모-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)카바메이트(2.0 g, 90.5%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 523.
1,4-디옥산(100 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 tert-부틸 (21S,24S,52R,53S)-15-브로모-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)카바메이트(1.0 g, 1.0 당량, 1.9 mmol), MeB(OH)2 (0.23 g, 2.0 당량, 3.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.14 g, 0.1 당량, 0.2 mmol)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하의 실온에서 K2CO3 (0.79 g, 3.0 당량, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC로 정제하여 tert-부틸 ((21S,24S,52R,53S)-15-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)카바메이트(525 mg, 41.9%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 459.
디클로로메탄(50 mL) 중의 tert-부틸 ((21S,24S,52R,53S)-15-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤젠-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)카르바메이트(1.0 g, 1.0 당량, 2.2 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(1.24 g, 5.0 당량, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하였다. 합한 유기층을 NaHCO3(3x500 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-15-메틸-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(440 mg, 51.0%)을 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 359; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.24 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.77 - 4.88 (m, 1H), 3.88 (d, J =10.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.81 (m, 1H), 3.59 - 3.65 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.91 (m, 1H), 2.59 - 2.70 (m, 1H), 2.16 - 2.19 (m, 4H), 2.07 - 2.11 (m, 1H), 1.55 - 1.74 (m, 5H), 1.15 - 1.46 (m, 6H).
디클로로메탄(20 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-15-메틸-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(220 mg, 1.0 당량, 0.61 mmol), DMAP(15 mg, 0.2 당량, 0.12 mmol) 및 DIEA(238 mg, 3.0 당량, 1.8 mmol) 용액에 사이클로프로판설포닐 클로라이드(173 mg, 2.0 당량, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 질소 분위기 하의 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC 및 키랄 분취용 HPLC로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-15-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나- 1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)사이클로프로판설폰아미드(89.5 mg, 33%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 463; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.97 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 - 5.34 (m, 1H), 5.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.86 (m, 1H), 3.69 - 3.72 (m, 3H), 3.42 - 3.62 (m, 2H), 2.58 - 2.73 (m, 1H), 2.47 - 2.57 (m, 2H), 2.13 - 2.30 (m, 4H), 2.00 - 2.04 (m, 2H), 1.82 - 1.96 (m, 2H), 1.32 - 1.54 (m, 5H), 1.01 - 1.31 (m, 5H).
실시예 1.4
DMF(100 mL) 중의 벤질 2-하이드록시아세테이트(21.9 g, 5.0 당량, 131.6 mmol)의 교반 혼합물에 NaH(60%, 5.26 g , 5.0 당량, 131.6 mmol) 0℃에서 나누어서 첨가하였다.
생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 3-브로모-2-플루오로-4-메틸피리딘(5.00 g, 1.0 당량, 26.314 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 sat. NH4Cl (aq.)(500 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 200ml)으로 추출하였다.
합한 유기층을 물(3x300 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여과액을 감압 농축하였다. .
잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 벤질 2-((3-브로모-4-메틸피리딘-2-일)옥시)아세테이트(7.3 g, 83.0%)를 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 337.
1,4-디옥산(20 mL) 및 물(5.0 mL) 중의 벤질(2R,3S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(5.00 g, 1.0 당량, 3.51 mmol) 및 벤질 2-((3-브로모-4-메틸피리딘-2-일)옥시)아세테이트(1.41 g, 1.2 당량, 4.21 mmol) 용액에 Na2CO3(1.12 g, 3.0 당량, 10.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(385 mg, 0.15 당량, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (2R,3S)-2-(((4-(2-(2-(벤질옥시)-2-옥소에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)옥시)메틸)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(2.0g , 80.0 %)를 오일로 얻었다.
i-PrOH(30 mL) 중의 벤질(2R,3S)-2-(((4-(2-(2-(벤질옥시)-2-옥소에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)옥시)메틸)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(2.00 g, 1.0 당량, 2.86 mmol) 용액에 Pd/C(152 mg, 0.5 당량, 1.43 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하에 실온에서 15시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 Celite® (Imerys Minerals California Inc., San Jose, CA) 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-((3-(4-(((2R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-2-일)메톡시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-메틸피리딘-2-일)옥시)아세트산(950 mg, 69.9 %)을 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 477.
MeCN(400 mL) 중의 2-((3-(4-(((2R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-2-일)메톡시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-메틸피리딘-2-일)옥시)아세트산(900 mg, 1.0 당량, 1.89 mmol) 및 DIEA(734 mg, 3.0 당량, 5.68 mmol)의 교반된 혼합물에 HATU(1.08 g, 1.5 당량, 2.84 mmol)를 질소 분위기 하의 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((52R,53S,E)-14-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-21-en-53-일)카바메이트(650 mg, 75.1 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 469.
MeOH(200 mL) 및 아세트산(20.0 mL) 중의 tert-부틸 ((52R,53S,E)-14-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-21-엔-53-일)카바메이트(1.2 g, 1.0 당량, 2.6 mmol) 용액에 Pd/C(0.56 g, 10% 중량, 0.2 당량, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 5일 동안 교반하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((21S,24S,52R,53S)-14-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)카바메이트(500 mg, 41.0 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 461.
DCM(15 mL) 및 TFA(3 mL) 중의 tert-부틸((21S,24S,52R,53S)-14-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)카바메이트(400 mg, 1.0 당량, 0.87 mmol)의 용액에 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-14-메틸-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(230 mg, 73.5 %)을 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 360.
DCM(6 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-14-메틸-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(50 mg, 1.0 당량, 0.14 mmol) 및 DBU(170 mg, 8.0 당량, 1.12 mmol)의 용액에 DCM(0.4 mL) 중의 프로판-2-설포닐 클로라이드(99 mg, 5.0 당량, 0.70 mmol)의 용액을 질소 대기 하의 25℃에서 적가하였다. 25℃에서 4시간 동안 생성 혼합물을 교반하였다. 여액을 감압하에 농축하고 잔류물을 Prep-TLC로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-14-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)프로판-2-설폰아미드(55 mg, 85 %)를 고체로 얻었다. 조 생성물을 프렙-키랄-HPLC로 정제하여 순수한 거울상이성질체를 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 466; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.77 - 7.85 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.18 -5.37 (m, 2H), 4.53 (dd, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.54 - 3.64 (m, 2H), 3.45 (d, 1H), 3.23 -3.30 (m, 1H), 2.89 - 3.11 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.21 (d, 1H), 1.88 (d, 3H), 1.62 - 1.82 (m, 2H), 1.42 - 1.60 (m, 2H), 1.27 - 1.42 (m, 8H), 1.20 (d, 1H).
실시예 1.5
MeCN(5 mL) 및 THF(5 mL) 중의 N-((21S,24S,52R,53S)-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)사이클로헥사나사이클로옥타판-53-일)사이클로프로판술폰아미드(100 mg, 1.0 당량, 0.2 mmol)에 NCS(59 mg, 2.0 당량, 0.4 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-15-클로로-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)사이클로프로판설폰아미드(64.6 mg, 60%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 483; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.14 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.70 (m, 3H), 3.42 - 3.62 (m, 2H), 2.44 - 2.67 (m, 3H), 2.12 - 2.27 (m, 1H), 2.00 - 2.07 (m, 2H), 1.84 - 1.97 (m, 2H), 1.62 - 1.67 (m, 2H), 1.33 - 1.54 (m, 4H), 1.02 - 1.30 (m, 5H).
실시예 1.6
THF(30 mL)에 1-tert-부틸 3-에틸 4-옥소피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(1.12 g, 1.0 당량, 4.35 mmol) 및 DMPU(1.92g, 3.5 당량, 15.0 mmol)의 교반된 용액에 LDA(5.19 mL, 8.8 당량, 48.4 mmol)를 질소 분위기 하의 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF(5 mL) 중의 1-(벤질옥시)-2-[4-(클로로메톡시)사이클로헥실]-3-메틸벤젠(1.58 g, 1.1 당량, 4.57 mmol)을 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 더 교반한 후 실온에서 3시간 더 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 여과액을 감압농축하고 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-부틸)3-에틸 5-((((1s,4s)-4-(2-(벤질옥시)-6-메틸페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-4-옥소피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(2.25 g, 91.4%)를 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 566; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.33 - 7.49 (m, 4H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 6.91 - 7.03 (m, 1H), 6.62 - 6.81(m, 2H), 5.13 - 5.16 (m, 2H), 3.96 - 4.35 (m, 5H), 3.72 - 3.94 (m, 2H), 3.39 - 3.67 (m, 2H), 2.56 - 2.74 (m, 1H), 2.30 - 2.34 (m, 5H), 1.86 - 2.12 (m, 2H), 1.50 (d, J = 3.5 Hz, 9H), 1.37 - 1.47 (m, 4H), 1.22 - 1.27 (m, 3H).
DMSO(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 1-(tert-부틸) 3-에틸 5-((((1s,4s)-4-(2-(벤질옥시)-6-메틸페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-4-옥소피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(2.0 g, 3.54 mmol)의 용액을 125℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-((((1s,4s)-4-(2-(벤질옥시)-6-메틸페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.83g, 100%)를 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 494; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.34 - 7.44 (m, 4H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.90- 3.94 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.52 - 3.57 (m, 1H), 2.36 - 2.41 (m, 7H), 1.93 - 2.02 (m, 2H), 1.47 - 1.50 (m, 10H), 1.38 - 1.47 (m, 4H).
EtOH(25 mL) 중의 tert-부틸 2-[([4-[2-(벤질옥시)-6-메틸페닐]사이클로헥실]옥시)메틸]-3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(1.78 g, 1.0 당량, 3.61 mmol) 및 Pd/C(1.19 g, 3.1 당량, 0.011 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-((((1s,4s)-4-(2-하이드록시-6-메틸페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.48 g, 100%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 404; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 4H), 3.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.61 - 2.63 (m, 2H), 2.45 - 2.47 (m, 1H), 2.31 - 2.33 (m, 3H), 2.01 - 2.05 (m, 1H), 1.85 - 1.87 (m, 1H), 1.43 - 1.60 (m, 11H), 1.22 - 1.43 (m, 3H).
MeCN(25 mL) 중의 2-((((1s,4s)-4-(2-하이드록시-6-메틸페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(1.27 g, 1.0 당량, 3.15 mmol) 및 K3PO4(5.34 g, 8.0 당량, 25.2 mmol)의 교반 혼합물에 tert-부틸 2-브로모아세테이트(3.68 g, 6.0 당량, 18.9 mmol)를 질소 분위기 하에서 2분에 걸쳐 적가하였다.
생성된 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-((((1s,4s)-4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-6-메틸페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.57g, 84%)를 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 518; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.48 - 4.62 (m, 1H), 4.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.80 - 3.86 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.48 - 2.67 (m, 2H), 2.32 - 2.35 (m, 3H), 1.93 - 1.96 (m, 2H), 1.52 (s, 18H), 1.40 - 1.43 (m, 2H), 1.33 - 1.36 (m, 2H).
DCM(40 mL) 중의 tert-부틸 2-((((1s,4s)-4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-6-메틸페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.34 g, 1.0 당량, 2.59 mmol), (4-메톡시페닐)메탄아민(2.13 g, 6.0 당량, 15.5 mmol) 및 MgSO4(623 mg, 2.0 당량, 5.18 mmol)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(4.39 g, 8.0 당량, 20.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-6-메틸페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-3-((4-메톡시벤질)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(1.7 g, 99 %)를 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 640.45; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.90 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.47 - 3.50 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.17 - 3.31 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.11 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 2.03 (m, 4H), 1.37 - 1.52 (m, 22H).
DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 (2R,3S)-2-((((1s,4s)-4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-6-메틸페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-3-((4-메톡시벤질)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(1.66 g, 1.0 당량, 2.60 mmol)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하에서 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-((1s,4s)-4-(((2R,3S)-3-((4-메톡시벤질)아미노)피롤리딘-2-일)메톡시)사이클로헥실)-3-메틸페녹시)아세트산(1.52 g, 95 %)을 오일로 얻었다. DCM(30 mL) 중의 상기 혼합물 및 디이소프로필에틸아민(4.07 g, 10.0 당량, 31.5 mmol)에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(3.01 g, 3.0 당량, 9.45 mmol)를 질소 분위기 하에서 2분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. (21S,24S,52R,53S)-53-((4-메톡시벤질)아미노)-16-메틸-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(0.77 g, 45 %)을 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 465; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.32 (m, 2H), 4.14 - 4.18 (m, 1H), 3.81 - 3.87 (m, 5H), 3.79 (s, 1H), 3.40 - 3.56 (m, 3H), 2.87 - 2.90 (m, 1H), 2.52 - 2.56 (m, 1H), 2.31 - 2.35 (m, 3H), 2.13 - 2.28 (m, 4H), 1.81 - 1.85 (m, 1H), 1.43 - 1.54 (m, 1H), 1.32 - 1.42 (m, 2H), 1.25 - 1.28 (m, 2H).
i-PrOH(20 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-((4-메톡시벤질)아미노)-16-메틸-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(236 mg, 1.0 당량, 0.51 mmol) 및 Pd/C(270 mg, 5.0 당량, 2.54 mmol)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하에서 포름산암모늄(801 mg, 25.0 당량, 12.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-16-메틸-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(169 mg, 96 %)을 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 345; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.31 (m, 4H), 3.74 - 3.79 (m, 1H), 3.63 - 3.66 (m, 1H), 3.50 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.91 (m, 1H), 2.52 - 2.56 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.09 - 2.29 (m, 4H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.47 - 1.50 (m, 1H), 1.23 - 1.44 (m, 3H).
디클로로메탄(15 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-16-메틸-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(155 mg, 1.0 당량, 0.45 mmol) 및 DIEA(116 mg, 2.0 당량, 0.90 mmol)의 교반된 혼합물에 MsCl(77.3 mg, 1.5 당량, 0.68 mmol)을 질소 대기 하에서 2분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-16-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일) 메탄설폰아미드(126 mg, 65.9 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 423; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 -6.83 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.69 (td, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 - 2.97 (m, 1H), 2.60 - 2.65 (m, 1H), 2.34 - 2.48 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.12 - 2.30 (m, 3H), 1.89 - 1.91 (m, 1H), 1.46 - 1.60 (m, 2H), 1.29 - 1.42 (m, 2H), 1.17 - 1.25 (m, 1H).
실시예 1.7
DMF(150 mL) 중의 에틸 2-하이드록시아세테이트(5.42 g, 1.3 당량, 52.0 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨(3.20 g, 60% 중량, 2.0 당량, 80.0 mmol)을 질소 분위기 하의 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 5-브로모-4-클로로-6-메틸피리미딘(8.30 g, 1.0 당량, 40.0 mmol) 및 불화칼륨(2.32 g, 1.0 당량, 40.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과 후 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-((5-브로모-6-메틸피리미딘-4-일)옥시)아세테이트(8.02 g, 72.9 %)를 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1,4-디옥산(60 mL) 및 H2O(15 mL) 중의 에틸 2-((5-브로모-6-메틸피리미딘-4-일)옥시)아세테이트(3.30 g, 1.2 당량, 12.0 mmol) 및 벤질(2R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(5.70 g, 1.0 당량, 10.0 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(0.73 g, 0.1 당량, 1.00 mmol) 및 Na2CO3(3.20 g, 3.0 당량, 30.0 mmol)를 첨가하였다. 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3x30 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (2R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((4-(4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-6-메틸피리미딘-5-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(5.40 g, 85.0 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 639.40; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 6H), 5.63 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.00 - 5.25 (m, 3H), 4.80 - 4.96 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.17 - 4.19 (m, 2H), 3.98 - 4.12 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.54 - 3.82 (m, 5H), 2.77 - 2.81 (m, 1H), 2.41 - 2.62 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.13 - 2.31 (m, 4H), 1.77 - 2.10 (m, 5H), 1.50 - 1.73 (m, 4H), 1.34 - 1.47 (m, 13H), 1.22 - 1.27 (m, 4H), 1.17 - 1.21 (m, 10H).
2-프로판올(210 mL) 중의 (2R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((4-(4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-6-메틸피리미딘-5-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(5.7 g, 1.0 당량, 8.9 mmol) 용액에 팔라듐(0.95 g, 10% Wt, 0.1 당량, 0.89 mmol)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 수소화하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
THF(24 mL) 및 H2O(8.0 mL) 중의 에틸 2-((5-(4-(((2R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-2-일)메톡시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)옥시)아세테이트(4.5 g, 1.0 당량, 8.9 mmol) 용액에 LiOH(0.32 g, 1.5 당량, 13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고 생성된 혼합물을 pH=5로 산성화한 다음 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-((5-(4-(((2R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-2-일)메톡시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)옥시)아세트산(3.5 g, 82 %)을 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 477.
아세토니트릴(1.1 L) 중의 HATU(2.6 g, 1.5 당량, 6.9 mmol) 및 DIEA(1.8 g, 3.0 당량, 14 mmol)의 교반 혼합물에 DMF(25 mL) 중의 2-((5-(4-(((2R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-2-일)메톡시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)옥시)아세트산(2.2 g, 1.0 당량, 4.6 mmol)을 질소 대기 하에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((52R,53S, E)-16-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-1(5,4)-피리미디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-21-엔-53-일)카바메이트(1.8 g, 85 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 459; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.50 - 8.58 (m, 1H), 5.20 - 5.42 (m, 2H), 4.53 - 4.72 (m, 2H), 4.40 - 4.43 (m, 1H), 4.05 - 4.08 (m, 1H), 3.79 - 3.97 (m, 1H), 3.71 (dd, J= 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.53 (m, 1H), 2.80 - 2.89 (m, 1H), 2.50 - 2.55 (m, 1H), 2.37 - 2.41 (m, 4H), 2.13 - 2.38 (m, 3H), 1.70 - 2.12 (m, 5H), 1.52 - 1.70 (m, 2H), 1.35 - 1.53 (m, 9H), 1.32 (s, 1H).
MeOH(90 mL) 및 AcOH(10 mL) 중의 tert-부틸 ((52R,53S, E)-16-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-1(5,4)-피리미디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-21-엔-53-일)카바메이트(500 mg, 1.0 당량, 1.09 mmol) 용액에 Pd/C(580 mg, 10% 중량, 0.5 당량, 0.55 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하에 상온에서 7일 동안 수소화하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음 여액을 감압 하에 농축하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((21S,24S,52R,53S)-16-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-1(5,4)-피리미디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)카바메이트(310 mg, 62 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 461; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.19 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.72 - 4.76 (m, 1H), 4.61 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.78 - 3.98 (m, 2H), 3.56 - 3.75 (m, 2H), 3.39 - 3.51 (m, 1H), 2.84 - 2.88 (m, 2H), 2.47 - 2.20 (m, 5H), 2.25 - 2.30 (m, 1H), 2.07 - 2.12 (m, 3H), 1.85 - 1.90 (m, 4H), 1.19 - 1.75 (m, 18H).
디클로로메탄(15 mL) 중의 tert-부틸 ((21S,24S,52R,53S)-16-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-1(5,4)-피리미디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)카바메이트(430 mg, 1.0 당량, 0.93 mmol) 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-16-메틸-3,8-디옥사-1(5,4)-피리미디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(299 mg, 89.0 %)을 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 361.
DCM(2 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-16-메틸-3,8-디옥사-1(5,4)-피리미디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(45 mg, 1.0 당량, 0.12 mmol)의 용액에 DIEA(81 mg, 5.0 당량, 0.62 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(43 mg, 3.0 당량, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-16-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-1(5,4)-피리미디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄설폰아미드(35 mg, 62.0 %)를 고체로 얻었다. 라세미 생성물을 Chiral Prep-HPLC로 정제하여 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 439; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.44 - 8.48 (m, 1H), 5.37 - 5.40 (m, 1H), 5.22 - 5.25 (m, 1H), 4.75 - 4.80 (m, 1H), 4.39 - 4.54 (m, 1H), 3.84 - 4.04 (m, 2H), 3.73 - 3.76 (m, 1H), 3.62 - 3.65 (m, 1H), 3.40 - 3.60 (m, 1H), 2.89 - 3.13 (m, 5H), 2.52 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.51 (m, 3H), 2.16 - 2.40 (m, 2H), 1.83 - 1.87 (m, 3H), 1.62 - 1.82 (m, 2H), 1.39 - 1.61 (m, 3H), 1.22 - 1.38 (m, 2H).
실시예 1.8
디클로로메탄(10 mL) 중의 ((21S,24S,52R,53S)-53-아미노-16-메틸-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)의 교반 용액에 -벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(287.00 mg, 1.0 당량, 0.801 mmol) 및 TEA(243.0 mg, 3.0 당량, 2.40 mmol)의 교반된 용액에 MsCl(137.6 mg, 1.5 당량, 1.20 mmol)을 질소 분위기 하의 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-16-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄설폰아미드(260 mg, 74.4%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 437;　1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 5.31 - 5.20 (m, 2H), 4.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m,1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 4H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 3H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.56 - 1.32 (m, 3H), 1.22 - 1.20 (m, 1H).
실시예 1.9
디클로로메탄(10 mL) 중의((21S,24S,52R,53S)-53-아미노-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(100 mg, 1.0 ㄷ당량, 0.30 mmol)의 교반 용액에 Et3N(176 mg, 6.0 당량, 1.74 mmol) 및 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드(196 mg, 4.0 당량, 1.16 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 40℃에서 4시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC로 정제하여 1,1,1-트리플루오로-N-((21S,24S,52R,53S)-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄술폰아미드(75.0 mg, 54.2%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 477; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 5.31 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 4.13 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.06 - 3.03 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 4H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 3H), 1.32 - 1.29 (m, 4H).
실시예 1.10
DCM(40 ml) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-13,15-디플루오로-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(500.0 mg, 1.0 당량, 1.365 mmol) 및 DBU(1039 mg, 5.0 당량, 6.823 mmol)의 교반된 혼합물에 프로판-2-설포닐 클로라이드(574 mg, 3.0 당량, 4.026 mmol)을 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1x200 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH(1:10 mL)로부터 재결정화하여 N-((21S,24S,52R,53S)-13,15-디플루오로-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)프로판-2-설폰아미드(500 mg, 77.5%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 473　; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 5.34 - 5.32 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 3.81 - 3.79 (s, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 2H), 1.39 - 1.36 (m, 8H), 1.35 - 1.25 (m, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 1H).
실시예 1.11
디클로로메탄(40.0 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-13-메틸-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(740.0 mg, 1.0 당량, 2.06 mmol) 및 TEA(1040 mg, 5.0 당량, 10.3 mmol)의 교반된 용액에 MsCl(709.4 mg, 3.0 당량, 6.193 mmol) 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-13-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄설폰아미드(450 mg, 49.9%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 437;　1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.02 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.36 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.04 - 3.00 (m, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.54 - 1.31 (m, 5H).
실시예 1.12
DCM(2 mL) 중의 (21S, 24S, 52R, 53S)-53-아미노-3,8-디옥사-1(2,3)-피라지나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(50 mg, 1.0 당량, 144.33 μmol) 및 사이클로프로판설포닐 클로라이드(30.5 mg, 1.5 당량, 216.5 μmol)의 용액에 DIPEA(37.4 mg, 2.0 당량, 288.7 μmol) 및 DMAP(3.6 mg, 0.2 당량, 28.87 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-6-옥소-3,8-디옥사-1(2,3)-피라지나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)사이클로프로판설폰아미드(55 mg, 80 %)를 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 451; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 7.96 (m, 2H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 5.24 - 5.21 (m, 1H), 5.05 - 4.68 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 1H), 3.96 - 3.73 (m, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 2.86 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.31 - 2.08 (m, 2H), 1.89 - 1.62 (m, 4H), 1.60 - 1.28 (m, 5H), 1.28 - 1.10 (m, 1H), 1.10 - 0.78 (m, 4H).
실시예 1.13
DCM(5 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-3,8-디옥사-1(2,3)-피라지나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(50 mg, 1.0 당량, 144.33 μmol) 및 프로판-2-설포닐 클로라이드(30.9 mg, 1.5 당량, 216.49 μmol)의 용액에 DIPEA(37.4 mg, 2.0 당량, 288.7 μmol) 및 DMAP(3.6 mg, 0.2 당량, 28.87 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-6-옥소-3,8-디옥사-1(2,3)-피라지나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)프로판-2-설폰아미드(35 mg, 51 %)를 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 453; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.00 (m, 2H), 7.28 -7.25 (m, 2H), 5.24 - 5.21 (m, 2H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 4.01 - 3.76 (m, 2H), 3.67 - 3.65 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 2.86 - 2.84 (m, 2H), 2.41 - 2.04 (m, 3H), 1.71 - 1.67 (m, 4H), 1.39 - 1.36 (m, 5H), 1.30 - 0.93 (m, 7H).
실시예 1.14
DCM(30 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-16-메틸-3,8-디옥사-1(5,4)-피리미디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥사나사이클로옥타판-6-온(760 mg, 1.0 당량, 2.11 mmol) 용액에 DMAP(25.8 mg, 0.1 당량, 210.8 μmol), DIEA(1.47 mL, 4.0 당량, 8.43 mmol) 및 사이클로프로판설포닐 클로라이드(889.2 mg, 3.0 당량, 6.33 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-16-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-1(5,4)-피리미디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)사이클로프로판설폰아미드(990 mg, 93.8 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 465; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 - 5.38 (m, 1H), 5.29 - 5.25 (m, 1H), 4.79 - 4.75 (m, 1H), 4.48 - 4.45 (m, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.13 - 2.89 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.51 - 2.48 (m, 3H), 2.39 - 2.16 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 3H), 1.82 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 1H), 1.18 - 0.89 (m, 4H).
실시예 1.15
DCM(30 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(1.5 g, 1.0 당량, 4.35 mmol)의 용액에 실온에서 TEA(1.32 g, 3.0 당량, 13.0 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -50℃로 냉각시킨 다음, Tf2O(1.84 g, 1.5 당량, 6.51 mmol)를 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 -50℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고 20 mL 물로 희석하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(3X100 mL)로 추출하였다. 유기상을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1,1,1-트리플루오로-N-((21S,24S,52R,53S)-6-옥소-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피페리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄설폰아미드(1.68 g, 81.0 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 478; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (ddd, J = 9.6, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.1, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.32 (m, 1H), 5.22 - 5.19 (m, 1H), 4.81 - 4.63 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 2.99 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 4H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.35 (m, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 1H).
실시예 1.16
DMF(300 mL) 중의 (2R,3R)-1-(tert-부톡시카보닐)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(20.0 g, 1.0 당량, 86.5 mmol) 및 K2CO3(19.1 g, 1.6 당량, 138.0 mmol)의 교반된 혼합물에 MeI(14.9 g, 1.2 당량, 104.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 여과 후에 여액을 감압 농축하여 1-tert-부틸 2-메틸(2R,3R)-3-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(21.0 g, 99. 0%)를 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 246; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 - 3.46 (m, 2H), 2.14 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.46 - 1.43 (m, 9H).
1,4-디옥산(300.0 mL) 중의 1-tert-부틸 2-메틸(2R,3R)-3-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(21.0 g, 1.0 당량, 85.6 mmol) 및 4N HCl의 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 에틸 에테르로 세척하여 메틸(2R,3R)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 염산염(14.4 g, 92.6%)을 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 146.
DCM(300.0 mL) 중의 메틸 (2R,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(14.40 g, 1.0 당량, 79.3 mmol) 및 DIEA(25.6 g, 2.5 당량, 198.0 mmol)의 교반된 용액에 벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카보네이트(19.8 g, 1.0 당량, 79.3 mmol)를 질소 분위기 하의 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(300 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 aq. 2N HCl(500mL*3)으로 세척하였다. 생성된 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후에 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 1-벤질 2-메틸 (2R,3R)-3-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(18 g, 81.3%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 280; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.45 - 7.21 (m, 5H), 5.31 - 4.96 (m, 2H), 4.54 - 4.24 (m, 2H), 3.88 - 3.53 (m, 5H), 2.66 (s, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H).
DCM(360.0 mL) 중의 1-벤질 2-메틸(2R,3R)-3-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(18.0 g, 1.0 당량, 64.4 mmol) 및 벤질 브로마이드(16.5 g, 1.5 당량, 96.7 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 Ag2O(44.8 g, 3.0 당량, 193.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 은박지로 빛을 가린 채 상온에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질 2-메틸(2R,3R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(17.2 g, 72.2%)를 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 370; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.36 - 7.33 (m, 10H), 5.36 - 4.95 (m, 2H), 4.83 - 4.42 (m, 3H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 5H), 2.10 - 2.07 (m, 2H).
THF(400 mL) 중의 1-벤질 2-메틸 (2R,3R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(17.2 g, 1.0 당량, 46.6 mmol)의 교반 용액에 NaBH4(17.6 g, 10 당량, 465.6 mmol) 및 LiCl(19.7 g, 10 당량, 465.6 mmol)을 질소 분위기 하의 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 포화 NH4Cl(aq.)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 여과한 후에 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 벤질 (2S,3R)-3-(벤질옥시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(15g, 94.4%)를 오일로 얻었다. LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ =342; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.36 - 7.33 (m, 10H), 5.28 - 5.04 (m, 2H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.80 - 3.43 (m, 5H), 2.04 - 2.01 (m, 2H).
DCM(300 mL) 중의 (COCl)2(6.69 g, 1.2 당량, 52.7 mmol)의 교반 용액에 DCM(50.0 mL) 중의 DMSO(8.24 g, 2.4 당량, 105.4 mmol) 용액을 질소 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. DCM(50.0 mL) 중의 벤질(2S,3R)-3-(벤질옥시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(15.0 g, 1.0 당량, 43.9 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, TEA(22.2 g, 5.0 당량, 219.7 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 실온으로 데웠다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 여과한 후에 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (2R,3R)-3-(벤질옥시)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(13.8 g, 80.7%)를 오일로 얻었다. LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 340; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 - 9.55 (m, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 10H), 5.26 - 5.06 (m, 2H), 4.71 - 4.33 (m, 3H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H).
3구 둥근 바닥 플라스크에서 1시간 동안 고진공 하에서 건조된 벤질 (2R,3R)-3-(벤질옥시)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(10.0 g, 1.0 당량, 29.5 mmol)에 DCM(200 mL) 중의 tert-부틸디메틸((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)옥시)실란(9.90 g, 1.0 당량, 29.5 mmol)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. DCM(20 mL) 중의 TMSOTf(7.20 g, 1.1 당량, 32.4 mmol)를 -78℃에서 혼합물 용액에 적가한 다음, DCM(20 mL) 중의 트리에틸실란(6.17 g, 1.8 당량, 53.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 반응 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 20℃로 가온하고, 0.5시간 교반하였다. 반응을 aq. 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 생성된 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (2S,3R)-3-(벤질옥시)-2-(((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(10.0 g, 62.0 %)를 오일로 얻었다. LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 548, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.43 - 7.22 (m, 10H), 6.44 (s, 1H), 5.32 - 5.03 (m, 2H), 4.72 - 4.43 (m, 2H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 3.80 - 3.18 (m, 5H), 2.54 - 2.23 (m, 2H), 2.18 - 1.94 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.44 (s, 1H), 1.28 - 1.25 (m, 11H).
DMF(150 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로-4-메틸피리딘(10 g, 1.0 당량, 53 mol)의 교반된 용액에 나트륨 메틸 2-하이드록시아세테이트(27 g, 5.0 당량, 0.26 mol) 및 탄산세슘(26 g, 1.5 당량, 79 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하의 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x400 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3x 200 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-((3-브로모-4-메틸피리딘-2-일)옥시)아세테이트(11 g, 40 mmol, 76 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 274.
1,4-디옥산(400 mL) 및 H2O(100 mL) 중의 벤질 (2S,3R)-3-(벤질옥시)-2-(((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(20 g, 1.0 당량, 37 mmol) 및 에틸 2-((3-브로모-4-메틸피리딘-2-일)옥시)아세테이트(11 g, 1.1 당량, 40 mmol)의 용액에 Na2CO3(12 g, 3.0 당량, 0.11 mol) 및 Pd(dppf)Cl2(2.7 g, 0.1 당량, 3.7mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에 여액을 감압 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (2S,3R)-3-(벤질옥시)-2-(((4-(2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(16 g, 26 mmol, 71 %)를 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 615.
i-PrOH(500 mL) 중의 벤질 (2S,3R)-3-(벤질옥시)-2-(((4-(2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(16 g, 1.0 당량, 26 mmol) 용액에 Pd/C(0.28 g, 0.1 당량, 2.6 mmol)를 질소 분위기에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 5시간 동안 수소화시켰다. 그 후, 생성된 혼합물을 CELITE® 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 에틸 2-((3-(4-(((2S,3R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-2-일)메톡시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-메틸피리딘-2-일)옥시)아세테이트(11 g, 23 mmol, 88 %)를 고체로 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 481.
MeOH(150 mL) 중의 에틸 2-((3-(4-(((2S,3R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-2-일)메톡시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-메틸피리딘-2-일)옥시)아세테이트(11 g, 1.0 당량, 23 mmol)의 교반된 용액에 H2O(75 mL) 중의 리튬 하이드록사이드(1.6 g, 3.0 당량, 69 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 5-6으로 조정하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-((3-(4-(((2S,3R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-2-일)메톡시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-메틸피리딘-2-일)옥시)아세트산(9.5 g, 21 mmol, 92 %)을 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 453.
아세토니트릴(200 mL) 중의 HATU(12 g, 1.5 당량, 31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(8.1 g, 3.0 당량, 63 mmol)의 교반된 혼합물에 2-((3-( 4-(((2S,3R)-3-(벤질옥시)피롤리딘-2-일)메톡시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-4-메틸피리딘-2-일)옥시)아세트산(9.5 g, 1.0 당량, 21 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (52S,53R,E)-53-(벤질옥시)-14-메틸-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피롤리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-21-엔-6-온(5.6 g, 13 mmol, 61 %)을 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 435.
MeOH(300 mL) 중의 (52S,53R,E)-53-(벤질옥시)-14-메틸-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피롤리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-21-엔-6-온(5.6 g, 1.0 당량, 13 mmol)의 용액에 Pd/C(1.4 g, 1.0 당량, 13 mmol)를 질소 분위기에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 5일 동안 수소화하고, CELITE® 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이어서 조 생성물에 Pd/C(0.01 g, 5%Wt)를 질소 분위기에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 6atm에서 수소화하고, CELITE® 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (21R,24R,52S,53R)-53-하이드록시-14-메틸-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피롤리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(2.9 g, 8.4 mmol, 63 %)을 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 347.
디클로로메탄(15 mL) 중의 (21R,24R,52S,53R)-53-하이드록시-14-메틸-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피롤리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(2.9 g, 1.0 당량, 8.4 mmol)의 교반된 용액에 토실-Cl(2.4 g, 1.5 당량, 13 mmol), 트리에틸아민(3.5 mL, 3.0 당량, 25 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘(0.20 g, 0.2 당량, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (21R,24R,52S,53R)-14-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피롤리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일-4-메틸벤젠설포네이트(3.4 g, 6.8 mmol, 81 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 501.
DMF(30 mL) 중의 (21R,24R,52S,53R)-14-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피롤리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일-4-메틸벤젠설포네이트(3.4 g, 1.0 당량, 6.8 mmol)의 교반된 용액에 테트라부틸암모늄 아지드(5.8 g, 3.0 당량, 20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에 여액을 감압 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (21S, 24S, 52R, 53S)-53-아지도-14-메틸-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피롤리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(1.6g , 4.3 mmol, 63 %)을 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 372.
메탄올(100 mL) 중의 (21S, 24S, 52R, 53S)-53-아지도-14-메틸-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피롤리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(1.6 g, 1.0 당량, 4.3 mmol)의 용액에 Pd/C(4.6 g, 10% Wt, 4.3 mmol)를 질소 분위기에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 16시간 동안 수소화하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (21S, 24S, 52R, 53S)-53-아미노-14-메틸-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피롤리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(905 mg, 2.62 mmol, 61 %)을 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 346.
디클로로메탄(2 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-14-메틸-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피롤리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(10 mg, 1.0 당량, 29 μmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(9.8 mg, 1.2 당량, 35 μmol) 및 트리에틸아민(8.8 mg, 3.0 당량, 87μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 NH4HCO3로 추출하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하여 1,1,1-트리플루오로-N-((21S,24S,52R,53S)-14-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-1(3,2)-피리디나-5(2,1)-피롤리디나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄술폰아미드(4.4 mg, 9.2 μmol, 32 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 478; H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.23 - 4.10 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.47 - 1.27 (m, 2H), 1.23 - 1.14 (m, 1H).
실시예 1.17
THF(10 L) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(753.0 g, 1.0 당량, 4.8 mol)의 교반된 용액에 칼륨 t-부톡시드(534.3 g, 1.3 당량, 4.8 mol)를 질소 분위기 하의 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 THF(1.0 L) 중의 3-브로모-2-(브로모메틸)피리딘(919.0 g, 1.0 당량, 4.8 mol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음 반응을 10 L의 sat. NH4Cl(aq.)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x1 L의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-2-([1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시]메틸)피리딘(962.0g, 80.0%)을 오일로 얻었다.
The residue was purified by silica gel column chromatography, to afford 3-bromo-2-([1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yloxy]methyl)pyridine (962.0 g, 80.0%) as an oil.
3-브로모-2-([1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시]메틸)피리딘(962.0g, 1.0당량, 2.9mol) 및 tert-부틸 카바메이트(686.7g, 2.0 equiv., 5.9 mol)의 디옥산(10.0 L)에 Pd2(dba)3(134.2 g, 0.05 equiv., 0.15 mol), Xantphos(169.6 g, 0.10 equiv., 0.29 mol) 및 Cs2CO3(2395 g, 2.5 equiv., 7.3 mol) 질소 분위기 하에서. 생성된 용액을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 tert-부틸 N-[2-([1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시]메틸)피리딘-3-일]카바메이트(620.0 g, 58.0% )를 고체로 얻었다.
메탄올(6.0 L) 및 아세트산(600 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-([1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시]메틸)피리딘-3-일]카바메이트(620.0 g, 1.0 당량, 1.7 mmol)의 교반된 용액에 Pt2O(77.26 g, 0.20 당량, 340.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 20기압 하에서 수소화하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하여 tert-부틸 N-[2-([1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시]메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(620.0 g, 99.9%)를 오일로 얻었다.
DCM(6.0 L) 중의 tert-부틸 N-[2-([1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시]메틸)피페리딘-3-일]카르바메이트(620.0 g, 1.0 당량, 1.7 mmol)의 교반된 혼합물에 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드(845.9 g, 1.2 당량, 2.0 mol) 및 DIEA(648.9 g, 3.0 당량, 5.0 mol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 5 L의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 2×2L의 DCM으로 추출하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-([1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(422.0 g, 50.0%)를 오일로 얻었다.
아세트산(280 mL) 중의 벤질 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-([1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(422.0 g, 1.0 당량, 0.84 mol)의 교반된 용액에 물(140 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 이어서, 6 L의 얼음물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 5 Et2O:1 EA (10 mL/g)로부터 3회 재결정화함으로써 정제하여 벤질 라세믹-(시스)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[[(4-옥소사이클로헥실)옥시]메틸]피페리딘-1-카복실레이트(108.7 g, 28.2%)를 고체로 얻었고, 여과를 진공 하에 농축하여 벤질(2R,3S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-[[(4-옥소사이클로헥실)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(64.0 g)를 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 461; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 - 7.26 (m, 5H), 6.97 - 6.95 (m, 1H), 5.06 (brs, 2H), 4.60 (brs, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.76 - 3.42 (m, 4H), 2.95 - 2.72 (m, 1H), 2.39 - 2.23 (s, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.73 - 1.48 (m, 3H), 1.39 - 1.36 (m, 10H).
THF(300 mL) 중의 벤질 (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[[(4-옥소사이클로헥실)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(30.0 g, 1.0 당량, 65.1 mmol)의 교반된 용액에 KHMDS(78.2 mL, 1.2 당량, 78.2 mmol)를 질소 분위기 하의 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, THF(100 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-트리플루오로메탄술포닐메탄술폰아미드(27.9 g, 1.2 당량, 78.2m mol)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 200 mL의 sat. NH4Cl (aq.)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-([[4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)사이클로헥스-3-엔-1-일]옥시]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(41.0 g, 미정제)를 오일로 얻었다.
1,4-디옥산(3.5 L) 중의 벤질 (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-([[4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)사이클로헥스-3-엔-1-일]옥시]메틸)피페리딘-1-카복실레이트(350 g, 1.0 당량, 0.59 mol) 및 비스(피나콜라토)디붕소(180 g, 1.2 당량, 0.71 mol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(24.1 g, 0.05 당량, 29.5 mmol) 및 아세트산칼륨(116 g, 2.0 당량, 1.18 mol)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-([[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]옥시]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(90.8 g, 26.2%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 571; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.41-7.24 (m, 5H), 6.91 (brs, 1H), 6.30 (brs, 1H), 5.08 (brs, 2H), 4.54 (brs, 1H), 3.85 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.40 (m, 4H), 2.91 - 2.70 (s, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 11H), 1.18 (s, 12H).
1,4-디옥산(8.0 mL) 및 H2O(2.0 mL) 중의 벤질 (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-([[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]옥시]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(500.0 mg, 1.0 당량, 0.876 mmol), 벤질 2-(2-브로모-3-플루오로페녹시)아세테이트(386.4 mg, 1.3 당량, 1.14 mmol), Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2(142.8 mg, 0.2 당량, 0.175 mmol) 및 K2CO3(302.8 mg, 2.5 당량, 2.19 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC로 정제하여 벤질 2-[[(4-[2-[2-(벤질옥시)-2-옥소에톡시]-6-플루오로페닐]사이클로헥스-3-엔-1-일)옥시]메틸]-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(470 mg, 76.3%)를 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 703.
i-PrOH(6.0 mL) 중의 벤질 2-[[(4-[2-[2-(벤질옥시)-2-옥소에톡시]-6-플루오로페닐]사이클로헥스-3-엔-1-일)옥시]메틸]-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(100.0 mg, 1.0 당량, 0.142 mmol) 및 Pd/C(30.3 mg, 2.0 당량, 0.285 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 i-PrOH(3x3 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 2-[4-([3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-2-일]메톡시)사이클로헥스-1-엔-1-일]-3-플루오로페녹시아세트산(58.0 mg, 85.2%)을 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 479.
아세토니트릴(53 mL) 중의 2-[4-([3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-2-일]메톡시)사이클로헥스-1-엔-1-일]-3-플루오로페녹시아세트산(53.0 mg, 1.0 당량, 0.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(43 mg, 3.0 당량, 0.33 mmol)의 용액에 HATU(63.0 mg, 1.5 당량, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 질소 분위기 하의 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((52R,53S,E)-16-플루오로-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-21-엔-53-일)카바메이트(36.0 mg, 71 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 461.
MeOH(6 mL) 중의 tert-부틸 ((52R,53S,E)-16-플루오로-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-21-엔-53-일)카바메이트(30.0 mg, 1.0 당량, 65 μmol) 및 Pd/C(6.9 mg, 1 Eq, 65 μmol)의 혼합물을 수소 분위기 하의 상온에서 3분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과한 다음 필터 케이크를 MeOH (3x3 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 tert-부틸 ((21S,24S,52R,53S)-16-플루오로-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1, 2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)카바메이트(28.0 mg, 93%)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 463.
TFA(1.25 mL) 및 디클로로메탄(5 mL) 중의 tert-부틸 ((21S,24S,52R,53S)-16-플루오로-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)카바메이트(28.0 mg, 1.0 당량, 61 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-16-플루오로-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(20.0 mg, 91%)을 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 363.
디클로로메탄(80 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-16-플루오로-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(2.00 g, 1.0 당량, 5.52 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.44 mL, 1.5 당량, 8.28 mmol)의 용액에 디클로로메탄(0.2 mL) 중의 Tf2O(1.21 mL, 1.3 당량, 7.17 mmol)을 -40℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 에틸 아세테이트(3x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에 여액을 감압 농축하였다. 미정제물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 연마하고 마지막으로 고진공 하에 건조시켜 1,1,1-트리플루오로-N-((21S,24S,52R,53S)-16-플루오로-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄설폰아미드(2.2 g, 4.2 mmol, 75 %)를 고체로 얻었다. 이성질체 혼합물을 키랄 prep-HPLC로 정제하여 순수한 거울상이성질체를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 495; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 7.17 (td, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.63 (m, 2H), 5.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.98 (dt, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.2, 9.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.30 (m, 2H), 1.13 (m, 1H).
실시예 1.18
MeCN(40 mL) 및 THF(40 mL) 중의 N-((21S,24S,52R,53S)-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄설폰아미드(4.00 g, 1.0 당량, 9.0 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(3.37 g, 2.0 당량, 0.02 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3×40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과 후 여액을 감압하에 농축하였다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-15-브로모-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄설폰아미드(4.7 g, 9.4 mmol, 100 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 502　; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.31 (m,1H), 4.98 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.57 (m, 6H), 2.19 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.34 (s, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.17 (m, 1H).
1,4-디옥산(50 mL) 중의 N-((21S,24S,52R,53S)-15-브로모-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄설폰아미드(2.50 g, 1.0 당량, 4.99 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1.90 g, 1.5 당량, 7.48 mmol)의 용액에 KOAc(1.47 g, 3.0 당량, 15.0 mmol), Pd2(dba)3(457 mg, 0.1 당량, 499 μmol) 및 XPhos(475 mg, 0.2 당량, 997 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-6-옥소-15-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤젠-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄술폰아미드(2.2 g, 4.0 mmol, 80 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 549.
1,4-디옥산(25 mL) 중의 N-((21S,24S,52R,53S)-6-옥소-15-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄설폰아미드(2.20 g, 1.0 당량, 4.01 mmol)의 교반된 혼합물에 과산화수소(30% Wt, 20 당량, 80.2 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHSO3를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과 후 여액을 감압하에 농축하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-((21S,24S,52R,53S)-15-하이드록시-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피페리디나-1(1,2)-벤젠-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄설폰아미드(1.2 g, 2.7 mmol, 68 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 439; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 7.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 2H), 5.21 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 3H), 1.42 - 1.10 (m, 5H).
실시예 1.19
DCM(20 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-아미노-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤제나-2(1 ,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(1.4 g, 1.0 당량, 4.2 mmol) 및 TEA(0.89 mL, 1.5 당량, 6.4 mmol)의 교반된 혼합물에 DCM(5 mL) 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.4 g, 1.2 당량, 5.1 mmol)의 용액을 질소 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 0℃에서 NaHCO3 (aq)를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1,1,1-트리플루오로-N-((21S,24S,52R,53S)-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤젠-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄설폰아미드(1.5 g, 3.2 mmol, 77 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 463; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.20 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.44 (m, 2H), 4.27 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 10.6, 6.3 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 2.00 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 2H).
실시예 1.20
THF(50 mL) 중의 (R)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디하이드로피라진(5.0 g, 1.5 당량, 0.03 mol) 및 DMPU(7.0 mL, 3.0 당량, 0.05 mol)의 교반된 용액에 n-부틸리튬(2.0 g, 1.5 당량, 0.03 mol)을 N2 분위기 하의 -78℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 혼합물에 1-(벤질옥시)-2-((1s,4s)-4-(클로로메톡시)사이클로헥실)벤젠(6.0 g, 1.0 당량, 0.02 mol)을 3시간에 걸쳐 -78℃에서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAC(3*80mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 *50 mL)를 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (2S,5R)-2-((((1s,4R)-4-(2-(벤질옥시)페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디하이드로피라진(5.6 g, 12 mmol, 60 %)을 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 479.
아세토니트릴(72 mL) 중의 (2S,5R)-2-((((1s,4R)-4-(2-(벤질옥시)페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디하이드로피라진, 2,5-디하이드로피라진(5.2 g, 1.0 당량, 10 mmol)의 용액에 HCl(30%)(72 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 O-((1s,4R)-4-(2-(벤질옥시)페닐)사이클로헥실)-L-세리네이트, HCl(3.8 g, 90 %)를 오일로 얻었다.
THF(40 mL) 중의 메틸 O-((1s,4R)-4-(2-(벤질옥시)페닐)사이클로헥실)-L-세리네이트, HCl(3.8 g, 1.0 당량, 9.0 mmol) 및 NaHCO3(aq)(40 mL)의 용액에 벤질 카르보노클로리데이트(1.9 g, 1.2 당량, 11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 N-((벤질옥시)카르보닐)-O-((1s,4R)-4-(2-(벤질옥시)페닐)사이클로헥실)-L-세리네이트(3.23 g, 69 %)를 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 518.
디에틸 에테르(150 mL) 중의 메틸 N-((벤질옥시)카르보닐)-O-((1s,4R)-4-(2- (벤질옥시)페닐)사이클로헥실)-L-세리네이트(3.0 g, 1.0 당량, 6 mmol)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하의 -20℃에서 LiAlH4(0.3 g, 1.5 당량, 9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 -20℃에서 THF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 반응을 -20℃에서 Na2SO4·10H2O의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질 ((R)-1-(((1s,4s)-4-(2-(벤질옥시)페닐)사이클로헥실)옥시)-3-하이드록시프로판-2-일)카바메이트(2.1 g, 70 %)를 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 490.
디클로로메탄(80 mL)에 벤질((R)-1-(((1s,4S)-4-(2-(벤질옥시)페닐)사이클로헥실)옥시)-3-하이드록시프로판-2-일)카바메이트(1.9 g, 1.0 당량, 3.9 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(2.0 g, 1.2 당량, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 20 ml)으로 희석하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(((1s,4R)-4-(2-(벤질옥시)페닐)사이클로헥실)옥시)-3-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.4 g, 3.1 mmol, 80 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 488.
THF(2 mL) 중의 리튬 디이소프로필에틸아미드(0.91 g, 2.5 당량, 8.5 mmol)의 교반된 혼합물에 프로판-2-온(0.20 g, 1.0 당량, 3.4 mmol)의 용액을 질소 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF(2 mL) 중의 벤질((S)-1-옥소-3-(((1s,4R)-4-페닐사이클로헥실)옥시)프로판-2-일)카르바메이트(1.3 g, 1.0 당량, 3.4 mmol)의 용액을 질소 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 0℃에서 5 ml의 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3×5mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질 ((2S)-1-(((1s,4R)-4-(2-(벤질옥시)페닐)사이클로헥실)옥시)-3-하이드록시-5-옥소헥산-2-일)카바메이트(500 mg, 916 μmol, 27 %)를 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 546.
i-PrOH(50 mL) 중의 벤질((2S)-1-(((1s,4R)-4-(2-(벤질옥시)페닐)사이클로헥실)옥시)-3-하이드록시-5-옥소헥산-2-일)카바메이트(0.5 g, 1.0 당량, 0.9 mmol)의 용액에 질소 분위기에서 Pd/C(0.3 g, 10% Wt, 0.3 당량, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하에 실온에서 수소화하고, CELITE® 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 304.
i-PrOH(30 mL) 중의 (2S,3R)-2-((((1s,4R)-4-(2-하이드록시페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-5-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤-3-올(0.5 g, 1.0 당량, 2 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(2.0 당량, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 306.
아세토니트릴(30 mL) 중의 (2S,3R)-2-((((1s,4R)-4-(2-하이드록시페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-5-메틸피롤리딘-3-올(500 mg, 1.0 당량, 1.64 mmol) 및 NaHCO3(aq) (10 mL)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(536 mg, 1.5 당량, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 미정제물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R,3R)-3-하이드록시-2-((((1s,4S)-4-(2-하이드록시페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(210 mg, 518 μmol, 31.6 %)를 오일로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 406.
아세토니트릴(5 mL) 중의 tert-부틸 (2S,3R)-3-하이드록시-2-((((1s,4R)-4-(2-하이드록시페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(210mg, 1.0 당량, 518 μmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트(121 mg, 1.2 당량, 621 μmol)의 용액에 K2CO3(143 mg, 2.0 당량, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 잔류물을 Prep-TLC로 정제하여 tert-부틸 (2S,3R)-2-((((1s,4R)-4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-3-히드록시-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(195 mg, 375 μmol, 72.5 %)를 반고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.04 - 3.00 (m, 4H), 2.60 - 2.57 (m, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 519.
디클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸(2S,3R)-2-((((1s,4R)-4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-3-히드록시-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(190 mg, 1.0 당량, 366 μmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(310 mg, 2.0 당량, 731 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 Prep-TLC로 정제하여 tert-부틸(2S)-2-((((1s,4R)-4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-5-메틸-3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(130 mg, 251 μmol, 68.7 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 518.
디클로로메탄(8 mL) 중의 tert-부틸 (2S)-2-((((1s,4R)-4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)페닐)사이클로헥실)옥시)메틸)-5-메틸-3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(120 mg, 1.0 당량, 232 μmol)의 용액에 트리에틸아민(4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 362.
　
아세토니트릴(50 mL) 중의 2-(2-((1R,4s)-4-(((2S)-5-메틸-3-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)사이클로헥실)페녹시)아세트산(100 mg, 1.0 당량, 277 μmol) 및 HATU(158 mg, 1.5 당량, 415 μmol)의 용액에 DIEA(145 μL, 3.0 당량, 830 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 2개의 피크를 검출할 수 있었다. 잔류물을 Prep-TLC로 정제하여 (21R, 24R, 52S)-55-메틸-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53,6-디온(30 mg, 87 μmol, 32 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 344　; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.40 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.59 - 2.56 (m, 2H), 2.30 - 2.27 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.28 - 1.25 (m, 4H), 0.93 - 0.82 (m, 2H).
디클로로메탄(1mL) 중의 (21R, 24R, 52S)-55-메틸-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥사나사이클로옥타판-53,6-디온(25 mg, 1.0 당량, 73 μmol) 및 MgSO4(1.8 mg, 0.2 당량, 15 μmol)의 용액에 (4-메톡시페닐)메탄아민(12 mg, 1.2 당량, 87 μmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(31 mg, 2.0 당량, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 Prep-TLC로 정제하여 (21S, 24S, 52R, 53S)-53-((4-메톡시벤질)아미노)-55-메틸-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(28 mg, 60 μmol, 83 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ =　465.
2-프로판올(1.5 mL) 중의 (21S,24S,52R,53S)-53-((4-메톡시벤질)아미노)-55-메틸-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤제나-2(1,4)-사이클로헥사나사이클로옥타판-6-온(28.0 mg, 1.0 당량, 60.3 μmol) 및 포름산암모늄(114 mg, 90.1 μL, 30.0 당량, 1.81 mmol)의 용액에 무수 Pd/C(64.1mg, 10%Wt, 1.0 당량, 60.3 μmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다, 생성된 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ =　345.
디클로로메탄(1 mL) 중의 (21S, 24S, 52R, 53S, 55R)-53-아미노-55-메틸-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤젠-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-6-온(15 mg, 1.0 당량, 44 μmol)의 용액에 DIEA(17 mg, 23 μL, 3.0 당량, 0.13 mmol) 및 메탄술폰산 무수물(15 mg, 2.0 당량, 87 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성한 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 Prep-TLC로 정제하여 N- ((21S,24S,52R,53S,55R)-55-메틸-6-옥소-3,8-디옥사-5(2,1)-피롤리디나-1(1,2)-벤젠나-2(1,4)-사이클로헥산사이클로옥타판-53-일)메탄설폰아미드(3.0 mg, 7.0 μmol, 16 %)를 고체로 얻었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 423. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.19 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.08 - 5.06 (m, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.60 - 2.46 (m, 3H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.77 (m, 1H), 1.49 - 1.47 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 4H).
실시예 2: 인간 OX2R IP1 에세이
인간 오렉신-2 수용체(OX2R)를 안정적으로 과발현하는 T-Rex CHO 세포를 T225 플라스크에서 1 μg/mL의 독시사이클린으로 밤새 유도하였다. 유도 24시간 후, 세포를 아큐타제로 들어올려 30,000개 세포/웰로 384-웰 프록시 플레이트에 플레이팅하였다. 이어서 세포를 10 mM Hepes, 1 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 4.2 mM KCl, 146 mM NaCl, 5.5 mM 글루코스 및 50 mM LiCl을 함유하는 1X 자극 완충액(pH 7.4)에서 37℃에서 1시간 동안 상이한 시험 화합물로 처리하였다. 인큐베이션 후, IP1-d2 및 용해 완충액 및 1X 자극 완충액에 희석된 항-IP1-크립테이트로 구성된 검출 믹스를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양한 다음 ENVISION® 다중 모드 플레이트 판독기에서 판독하여 이노시톨 포스페이트 수준을 측정하였다.
Cisbio IP1은 포스포리파제 C-Gq 신호 경로를 통한 오렉신 2 수용체 활성화의 결과로 방출되는 대사산물인 이노시톨 모노포스페이트(inositol monophosphate, IP)의 축적을 정량화하는 세포 기반 기능 분석이다. 이는 수용체 활성화 시 세포에 의해 생성된 IP1이 Eu 크립테이트(공여자)로 표지된 항-IP1 단일클론 항체에 결합하기 위해 d2 형광단(수용자)에 결합된 IP1 유사체와 경쟁하는 경쟁적 면역분석법이다. 측정된 HTRF-FRET 기반 신호는 생성된 IP1 농도에 반비례한다.
표 2에 보고된 EC50 값은 위에서 설명한 인간 OX2R IP1 분석에 따라 얻은 것이다. 데이터는 평균 EC50 값 ± S.E.M.이다. 참조 화합물 A는 메틸 (2R,3S)-3-((메틸술포닐)아미노)-2-(((시스-4-페닐사이클로헥실)옥시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트(PCT 공개번호 WO2017/135306의 실시예 5)이다. 참조 화합물 B는 N-((2S,3S)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)-2-((2,3',5'-트리플루오로비페닐-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)메탄술폰아미드(PCT 공개번호 WO2019/027058의 실시예 483)이다.
[표 2]
***EC50 < 10 nM
**EC50 10-1,000 nM
*EC50 > 1,000 nM
^라세믹 혼합물
실시예 3: MDCK-MDR1 투과성 에세이
MDCK-MDR1 세포에서 테스트 화합물의 양방향 투과성(정단부에서 기저측부 및 기저측부에서 정단부 방향)은 Solvo PreadyPort™ MDCK 96-웰 플레이트에 시딩된 MDCK-MDR1 세포를 사용하여 평가하였다. ReadyCell(스페인 바르셀로나)에서 플레이트를 받으면 PredyPort™ 사용자 매뉴얼에 따라 처리되었다.
정단부에서 기저측부(A→B) 투과성의 경우, HBSS (Hank's Balanced Salt Solution) 분석 버퍼 중의 LY (Lucifer Yellow)(100 μM)와 함께 투여된 테스트 화합물 (3 μM) 80 μL를 공여자 측(A)에 첨가한 반면, HBSS 버퍼 250 μL를 상기 수용자 측(B)에 첨가하였다. 기저측부에서 정단부(B→A) 투과성의 경우, LY (100 μM)을 함유하는 HBSS 버퍼 75 μL를 수용자 측(A)에 첨가하였다.
플레이트를 37℃로 설정된 인큐베이터에 넣었다. 10분의 예열 후, 예열한 후 공여자 구획에서 5 μL 분취량을 취하여 투약 용액으로 따로 보관하였다. MDCK-MDR1 인큐베이션 플레이트를 다시 인큐베이터에 넣고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 2시간 인큐베이션한 후, 수용자 측과 공여자 측에서 각각 25 μL 및 5μL 분취량을 제거하였다. 공여자 측에서 취한 5 μL 분취량(2시간 인큐베이션 전후)에 HBSS 완충액 20 μL로 희석하였다. 모든 시료는 내부 표준(IS)이 포함된 아세토니트릴 150 μL와 물 200 μL를 혼합하고 LC-MS/MS로 분석하였다.
겉보기 투자율(Papp)은 다음 공식을 사용하여 계산되었다:
Papp = dQ/dt x 1/A x C0
여기서,
dQ/dt: 인큐베이션 시간 동안 전위된 물질의 양(nmol/s)
A: 삽입 면적(PredyPort™ MDR1-96의 경우 0.14 cm2)
C0: 정단부(A→B) 또는 기저부(B→A) 분획에 적용된 제품의 초기 농도(mmol/mL)
유출비(efflux ratio, ER)는 Papp(기저부측에서 정단부 방향)을 Papp(정단부에서 기저부측 방향으로)으로 나누어 측정하였다. 활성 프로세스의 참여에 대한 일반적인 척도이다. ER > 2는 능동 수송에 대해 양성으로 간주된다.
회수율(Percent recovery)은 다음 방정식을 사용하여 측정되었다:
회수율(Percent Recovery) =
여기서,
VR: 수용자 구획의 부피(mL)
VD: 공여자 구획의 부피(mL)
CN: 인큐베이션 10분 후 수집된 투여 용액의 농도(μM)
CR final: 인큐베이션 종료 시 수용자 농도(μM)
CD final: 인큐베이션 종료 시 공여자 농도(μM)
표 3에 보고된 데이터는 위에서 설명한 MDCK-MDR1 투과성 분석에 따라 얻은 것이다.
[표 3]
실시예 4: 간세포 안정성 분석
체외 대사 안정성은 수컷 Sprague Dawley 래트의 냉동보존 간세포와 50명의 혼합 성별 인간 풀(BioIVT, Baltimore, MD)을 사용하여 평가되었다. 인큐베이션 혼합물은 48-웰 플레이트에서 2×106 세포/mL의 간세포를 함유하는 250 μL의 예열된 KHB(Krebs-Henseleit 버퍼)를 2 μM의 테스트 화합물을 함유하는 250 μL의 예열된 KHB 완충액과 혼합하여 1 μM 테스트 화합물(0.1% DMSO) 및 1×106 세포/mL의 간세포의 최종 농도를 되도록 제조하였다. 반응 혼합물을 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 혼합물의 50 μL 분취량을 시점(0, 15, 30, 60, 120 및 240분)에서 취하여 300 μL의 얼음처럼 차가운 아세토니트릴(30 ng/mL의 라벨탈롤(labetalol) 및 10 ng/mL의 Naltrexone-d3를 내부 표준으로 함유)이 들어 있는 96-웰 플레이트로 옮기고 즉시 얼음에 넣어 반응을 종결시켰다. 샘플을 원심분리하고, 테스트 화합물의 고갈을 모니터링하기 위해 탠덤 질량 분석법(tandem mass spectrometry, LC-MS/MS) 분석을 이용한 액체 크로마토그래피를 위해 상청액을 96-웰 플레이트로 옮겼다.
데이터는 0분 시점 피크 면적비(analyte/IS)를 100%로 가정하고 잔여 시점 피크 면적비를 0분 시점 피크 면적비로 나누어 잔존 백분율로 계산하였다. 반감기를 결정하기 위해 데이터를 1차 붕괴 모델에 맞추었다. 시간에 대한 log(ln) 피크 면적의 도표로부터 선의 기울기가 결정되었다. 그 후, 반감기(T1/2) 및 고유 청소율(intrinsic clearance, CLint)을 아래 방정식을 사용하여 계산하였다:
제거율 상수(k) = (- 기울기)
반감기(T1/2) 분 = 0.693/k
고유 청소율(CLint) (mL/min/million cells) = (V Х 0.693)/T1/2
V= 인큐베이션 부피 mL/세포 수
시험관내 T1/2는 아래 공식을 사용하여 mL/min/kg 단위의 시험관 내 고유 청소율(CLint,hep)로 변환되었다.
시험관 내 고유 청소율(CLint,hep)은 잘 교반된 모델에서 채택된 다음 방정식을 사용하여 생체 내 간 청소율(CL,hep)로 조정되었다.
여기서 Q는 간 혈류이고 fu는 결합되지 않은 분획이다(이 경우 단일성으로 간주). 계산에 사용된 모든 매개변수는 아래에 나와 있다(표 4).
[표 4] 시험관 내에서 생체 내 스케일링에 사용되는 생리학적 매개변수
Davies B. and Morris T. (1993) Physiological Parameters in Laboratory Animals and Humans. Pharma Res. 10 (7):1093-1095.
추출 비율(extraction ratio, ER)은 화합물의 간 청소율을 간 혈류로 나누어 계산하였다. 표 5에 보고된 데이터는 상기 기재된 인간 간세포 안정성 분석에 따라 얻었다.
[표 5]
실시예 5: Sprague-Dawley 래트에서 각성 촉진의 평가
성체 수컷 Sprague-Dawley 래트의 뇌파 검사(electroencephalography, EEG) 및 근전도 검사(electromyography, EMG)를 사용하여 각성 촉진을 평가하였다. 모든 래트(Charles River Laboratories, Raleigh, NC, USA)는 이소플루란 마취하에 원격 측정 장치(F50-EEE, Data Sciences International Inc., MN, USA)를 복강내로 이식하였다. EEG는 스테인레스강 나사를 전두엽과 두정피질에 이식하고 참조 나사를 소뇌에 이식하였다. 또한 EMG를 위해 목 근육에 전극을 배치하였다. 수술 후 래트에게 카프로펜을 투여하고 7~10일의 회복 기간을 거쳤다. 래트는 7일 동안 실험실에 길들여졌고 12시간 명암 주기로 유지되었다.
EEG 및 EMG 데이터는 DSI 원격 측정 시스템 및 Ponemah 소프트웨어(Data Sciences International Inc., MN, USA)를 사용하여 기록되었다. 수면-각성 단계는 10초 에포크에서 수동으로 그리고 감독 기계 학습 소프트웨어 플랫폼인 Somnivore로 채점되었다. 필요에 따라 후처리 기록을 육안으로 검사하였다.
모든 테스트 화합물을 5% DMSO에 용해시키고 0.5% 메틸셀룰로오스 및 0.5% 트윈을 포함하는 95% 식염수에 현탁시켰다. 크로스오버 설계에서 래트는 3.33 ml/kg 체중의 용량 부피로 차이트게버 시간(zeitgeber time) 5(ZT5)의 불활성 광기(inactive light phase) 동안 투여되었다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 화합물은 경구로 투여되었다. 각 래트에 대한 기록은 투약 직후 시작되었고 투약 후 6시간 동안 지속되었다.
두 가지 주요 종점에는 각성 시간과 피질 활성화 시간이 포함된다. 각성 시간은 수면-각성 단계 분석에서 파생된다. 피질 활성화 시간은 각성의 주요 특징인 전두엽 감마 진동 활동(30-100Hz)이 치료 전 기준선에 비해 증가한 기간을 기반으로 한다. 평균 피질 활성화 시간은 투여 후 6시간 동안 비히클 처리와 관련하여 계산되었다. 결과는 하기 표 6에 나타내었다.
[표 6]
PO(구두); SC(피하); mpk(milligram per kilogram)
본 발명이 특히 바람직일 실시예를 참조하여 도시되고 설명되었지만, 당업자는 첨부된 청구범위에 포함된 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. .

Claims (67)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:


    여기서 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴),C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되며;
    T는 CR1R2 또는 O이고;
    W는 CR4R5 또는 O이며;
    U는 CR6R7이고;
    X는 CR8R9이며;
    V는 CR3 또는 N이고;
    Y는 NR10, O이거나 존재하지 않으며;
    Z는 (CR12R13)m이고;
    각각의 R은 독립적으로 할로겐, 중수소, 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬이며;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    추가로
    R1, R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되고;
    또는 대안적으로 R2 and R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 단일 결합을 형성하며;
    R3은 H, 중수소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고;
    또는 대안적으로 R3 및 R1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하며;
    또는 대안적으로 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
    R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되며;
    R10는 H, 비치환된 C1-C3 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, 중수소, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하이드록실 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    각각의 R17 및 R18은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군엔서 선택되며;
    단, (a)-(f) 중 하나 이상이 존재한다:
    (a) 적어도 하나의 R은 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    (b) E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌- (5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되고;
    (c) E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1 알킬이고;
    (d) R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이며;
    (e) R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 적어도 하나는 하이드록실이고; 또는
    (f) R12 및 R13 중 적어도 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬.
  2. 제1항에 있어서, n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, n이 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐이고 Y가 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피리디닐이고 Y가 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐이고 Y가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피리디닐이고 Y가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, T가 CR1R2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, T가 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CR4R5인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, W가 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, V가 CR3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이고, V는 CR3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐이고, T가 CR1R2이며, W가 CR4R5이고, V가 CR3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서, Y가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제20항에 있어서, Y가 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피리디닐이고, T가 CR1R2이며, W가 CR4R5이고, V가 CR3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제25항에 있어서, Y가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제25항에 있어서, Y가 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:









    및
    .
  31. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    여기서 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 상기 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴),C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되며;
    T는 CR1R2 또는 O이고;
    W는 CR4R5 또는 O이며;
    U는 CR6R7이고;
    X는 CR8R9이며;
    V는 CR3 또는 N이고;
    Y는 NR10, O이거나 존재하지 않으며;
    Z는 (CR12R13)m이고;
    각각의 R은 독립적으로 할로겐, 중수소, 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-C3 알킬이며;
    Y가 존재하지 않는 경우에 m은 2, 3, 4 또는 5이고; 또는
    Y가 NR10 또는 O인 경우에 m은 1, 2, 3 또는 4이며;
    추가로
    R1, R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되고;
    또는 대안적으로 R2 and R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 단일 결합을 형성하며;
    R3은 H, 중수소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고;
    또는 대안적으로 R3 및 R1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하며;
    또는 대안적으로 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
    R6, R7, R8, R9, 및 R11은 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로겐 및 중수소로 구성된 군에서 선택되며;
    R10는 H, 비치환된 C1-C3 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, 중수소, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하이드록실 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    각각의 R17 및 R18은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군엔서 선택되며;
    단, (a)-(f) 중 하나 이상이 존재한다:
    (a) 적어도 하나의 R은 하이드록실, 시아노, 비치환된 C1-C3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    (b) E는 NRaRb, C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌- (5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬렌-NRaRb, C2-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-(C3-C8 사이클로알킬), 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C1-C3 알킬렌-(4- 내지 10-원 헤테로사이클릴), C6-C10 아릴, C1-C3 알킬렌-(C6-C10 아릴), 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환되고;
    (c) E는 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕실로 치환된 C1 알킬이고;
    (d) R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이며;
    (e) R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11 중 적어도 하나는 하이드록실이고; 또는
    (f) R12 및 R13 중 적어도 하나는 하이드록실로 치환된 C1-C3 알킬.
  32. 제31항에 있어서, n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제31항에 있어서, n이 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐이고 Y가 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피리디닐이고 Y가 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐이고 Y가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피리디닐이고 Y가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제31항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, T가 CR1R2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제31항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, T가 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  44. 제31항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CR4R5인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제31항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, W가 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 제31항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, V가 CR3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  47. 제31항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, T는 CR1R2이고, W는 CR4R5이고, V는 CR3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  48. 제31항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  49. 제31항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  50. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐이고, T가 CR1R2이고, W가 CR4R5이고, V가 CR3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  51. 제50항에 있어서, Y가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  52. 제50항에 있어서, Y가 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  54. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  55. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피리디닐이고, T가 CR1R2이고, W가 CR4R5이고, V가 CR3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  56. 제55항에 있어서, Y가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  57. 제55항에 있어서, Y가 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  59. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  60. 제31항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:


  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  62. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제61항에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 기면증(narcolepsy)의 치료가 필요한 대상체에서 기면증을 치료하는 방법.
  63. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제61항에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 탈력발작(cataplexy)의 치료가 필요한 대상체에서 탈력발작을 치료하는 방법.
  64. 기면증 치료약의 제조를 위한 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제61항에 따른 조성물의 용도.
  65. 탈력발작 치료약의 제조를 위한 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제61항에 따른 조성물의 용도.
  66. 기면증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 기면증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제61항에 따른 조성물.
  67. 탈력발작의 치료를 필요로 하는 대상체에서 탈력발작을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제61항에 따른 조성물.
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