WO2006011554A1 - 免疫抑制剤としての医薬組成物 - Google Patents

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WO2006011554A1
WO2006011554A1 PCT/JP2005/013843 JP2005013843W WO2006011554A1 WO 2006011554 A1 WO2006011554 A1 WO 2006011554A1 JP 2005013843 W JP2005013843 W JP 2005013843W WO 2006011554 A1 WO2006011554 A1 WO 2006011554A1
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methyl
amino
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butane
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Takahide Nishi
Takaichi Shimozato
Takashi Kagari
Hiromi Doi
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Sankyo Company, Limited
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    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Definitions

  • composition as an immunosuppressant
  • the present invention relates to 3-hydroxy-1,3-methyldaltalyl CoA (hereinafter abbreviated as HMG-CoA) reductase inhibitor, an amino alcohol derivative having an immunosuppressive action, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. And one or more compounds selected from the group consisting of pharmacologically acceptable esters thereof as active ingredients, rejection reactions in organ transplantation and skin transplantation, rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases.
  • HMG-CoA 3-hydroxy-1,3-methyldaltalyl CoA reductase inhibitor
  • an amino alcohol derivative having an immunosuppressive action and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition excellent as a prophylactic or therapeutic agent for diseases related to immune action such as
  • anti-inflammatory drugs such as steroids have been used for the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases! Against inflammatory reactions caused by abnormal immune reactions.
  • steroids have been used for the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases! Against inflammatory reactions caused by abnormal immune reactions.
  • they are problematic because they are symptomatic and have serious side effects.
  • abnormalities of the immune system are also involved in the onset of diabetes and nephritis (see, for example, Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2). It ’s so good.
  • Cyclosporin A and tacrolimus (TRL), which are existing immunosuppressants, prevent rejection in organ transplantation and skin transplantation! It is extremely important in treating and preventing various autoimmune diseases.
  • these immunosuppressive agents are known to be toxic to the kidney and liver, and treatments such as steroids have been widely used to reduce such side effects. The present situation is that a sufficient immunosuppressive effect is not necessarily exhibited without showing side effects.
  • amino alcohol derivative for example, the following compounds are known.
  • R x may have a linear or branched carbon chain which may have a substituent [in the chain, a double bond, a triple bond, oxygen, sulfur, — N (R 6 ) ⁇ (where R 6 Represents hydrogen)), an arylene that may have a substituent, a heteroarylene that may have a substituent, and a substituent at the chain end that may have a substituent. It may have an aryl, an optionally substituted cycloalkyl, and an optionally substituted heteroaryl.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen or alkyl. ⁇ (For example, see Patent Document 1),
  • R ⁇ R 2 and R 3 is a hydrogen atom, etc.
  • W is hydrogen atom, an alkyl group
  • Z is yyyy
  • a single bond or an alkylene group X is a hydrogen atom or an alkoxy group, and ⁇ is
  • y y represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an acyl group, an acyloxy group, an ami-acylated amino group, or the like.
  • RR 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen or an acyl group.
  • R 1 is a halogen atom, trihalomethyl group, hydroxy group, lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, phenoxymethyl group, etc .
  • R 2 is a hydrogen atom, halogen atom, trino, romethyl group, etc .
  • R 3 is a hydrogen atom , Halogen atom, trihalomethyl group, etc .
  • X is 0, S, SO, SO; n is 1 to 4
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom, a protecting group for an amino group
  • R 3 is a hydrogen atom, a protecting group for a hydroxy group
  • R 4 is a lower alkyl group
  • n is 1 to 6 Integer
  • X is an ethylene group, etc .
  • Y is C ⁇
  • R 5 is an aryl group, a substituted aryl group, etc .
  • R 6 and R 7 are hydrogen
  • R 5 is a hydrogen atom
  • Y is a single bond or straight chain C—C alkylene
  • Patent Document 6 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-167382
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom, a protecting group for an amino group, etc .;
  • R 3 is a hydrogen atom, a protecting group for a hydroxy group, etc .;
  • R 4 is a lower alkyl group;
  • X is an oxygen atom or a nitrogen atom substituted by an unsubstituted or lower alkyl group;
  • Y is an ethylene group;
  • Z is an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms;
  • R 5 is an aryl A group, a substituted aryl group, etc .;
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms, etc .; provided that when R 5 is a hydrogen atom, Z is other than a single bond or a straight-chain alkylene group having 1 to 10 carbon atoms. Indicates a group.
  • the compound having the This is disclosed in Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-267950 (Patent Document 7).
  • HMG-CoA reductase inhibitors were reported to be effective in the treatment of rheumatoid arthritis (see Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4), but some of them were limited. It is unclear whether it is generally effective only in the case study.
  • Non-Patent Document 1 Kidney International, vol. 51, 94 (1997)
  • Non-Patent Literature 2 Journal of Immunology, vol. 157, 4691 (1996)
  • Non-Patent Literature 3 Journal of Rheumatol. 2002 Sep; 29 (9): 2024— 6.
  • Non-Patent Document 4 Lupus. 2003; 12 (8): 607-11.
  • Patent Document 1 WO94 / 08943 (EP627406)
  • Patent Document 2 WO96Z06068
  • Patent Document 3 W098Z45249
  • Patent Document 4 WO03 / 029184
  • Patent Document 5 WO03Z029205
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-167382
  • Patent Document 7 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-267950
  • the object of the present invention is to prevent or treat diseases associated with immune effects such as rejection in organ transplantation and skin transplantation, rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis and other autoimmune diseases. It is to provide a pharmaceutical composition that is excellent as a medicine.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an excellent immunosuppressive action with low toxicity, Enhances the pharmacological effect of the immunosuppressant contained in the drug, and reduces the side effects that the immunosuppressant alone can have, resulting in systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, Myositis, dermatomyositis, scleroderma, Behcet's disease, Chron's disease, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, multiple Sclerosis, autoimmune bullous disease, psoriasis vulgaris, vascular inflammation group, Wegener granulomas, uveitis, idiopathic interstitial pneumonia, Goodpasture syndrome, sarcoidosis, allergic
  • composition of the present invention comprises:
  • HMG—CoA reductase inhibitor power of at least one selected from the group consisting of: an amino alcohol derivative having the following general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable ester group: It is a pharmaceutical composition containing at least one selected from the above.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 3 represents a lower alkyl group or a hydroxymethyl group,
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyclohexyl group, a phenyl group or a substituent group a.
  • Y represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a carbonyl group
  • Z represents a single bond, an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 2 to 8 fluorine atoms,
  • n an integer of 2 or 3.
  • Substituent group a represents a group consisting of a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, a phenol group, and a benzyloxy group.
  • HMG a pharmaceutical composition wherein the CoA reductase inhibitor is at least one drug selected from the group consisting of pravastatin, oral pastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rospastatin or pitapastatin,
  • HMG a pharmaceutical composition wherein the CoA reductase inhibitor is at least one drug selected from the group consisting of pravastatin, sympastatin or atorvastatin,
  • HMG—CoA reductase inhibitor power A pharmaceutical composition that is pravastatin,
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms
  • R 3 is a methyl group, an ethyl group or a hydroxymethyl group
  • R 3 is a methyl group or an ethyl group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 4 is a chlorine atom
  • R 5 is a phenyl group or a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group a;
  • R 5 is a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a cyano group, a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group or a phenyl group.
  • R 5 is a phenyl group substituted by one group selected from the group consisting of a fluorine atom, a cyano group, a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group or a phenyl group;
  • R 5 is a phenyl group substituted at the para position with a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a cyano group, a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group, and a phenyl group.
  • R 5 is a phenyl group substituted by one trifluoromethyl group or benzyloxy group
  • R 5 is a phenyl group substituted at the meta position with a trifluoromethyl group or a benzyloxy group
  • R 5 is a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of a lower alkyl group and a lower alkoxy group;
  • R 5 is a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of a methyl group and a methoxy group;
  • R 5 is a phenyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • Z force A pharmaceutical composition which is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms
  • Z force A pharmaceutical composition which is an alkylene group having 8 carbon atoms
  • Z force A pharmaceutical composition which is an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms
  • Z force A pharmaceutical composition which is an alkylene group having 3 carbon atoms
  • a pharmaceutical composition wherein the amino alcohol derivative having the general formula (I) is:
  • a pharmaceutical composition wherein the amino alcohol derivative having the general formula (I) is:
  • a pharmaceutical composition wherein the amino alcohol derivative having the general formula (I) is: 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane 1,3 diol, 2-amino-2- [2- (4-heptyloxyphenyl) ethyl] propane 1,3 di
  • HMG A pharmaceutical composition in which the CoA reductase inhibitor is atorvastatin and the amino alcohol derivative having the general formula (I) is 2-amino-2- [2- (4-octylphenol) ethyl] propane 1,3-diol. is there.
  • the present invention also provides
  • HMG—CoA reductase inhibitor power and at least one selected from the group consisting of an amino alcohol derivative having the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable ester carbonate, etc.
  • At least one selected from the group consisting of (1) to (43) force to be contained is selected. Any one of the methods for producing a pharmaceutical composition according to claim 1,
  • HMG—CoA reductase inhibitor power and at least one selected from the group consisting of an amino alcohol derivative having the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable ester power.
  • An autoimmune disease therapeutic agent comprising the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (43),
  • HMG—CoA reductase inhibitor A drug comprising at least one selected from the group consisting of: an amino alcohol derivative having the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically
  • An autoimmune disease treatment comprising a pharmaceutical composition according to any one of (1) to (43), characterized in that the kit comprises a drug comprising at least one selected from the group consisting of acceptable esters. Provide the agent.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition in the present invention, includes all natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor is preferably pravastatin, oral pastatin, simpastatin, flupastatin, atorvastatin, rospastatin or pitapastatin, and more preferably pravastatin, oral pastatin, simpastatin, full It is pastatin, atorvastatin, rospastatin or pitapastatin, more preferably pravastatin, sympastatin or atorvastatin, even more preferably pravastatin or atorvastatin, particularly preferably atorvastatin.
  • amino alcohol derivative which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention has the following general formula (I).
  • “Lower alkyl group” in the definition of R 3 , R 4 and substituent group a is, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, 2-methylpropyl group, 3-methylpropyl group, It may be a 2,2,2-trimethylmethyl group, a pentyl group or a hexyl group, preferably a methyl group, an ethyl group or a propyl group, and more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • halogen atom in the definition of R 4 , R 5 and substituent group a is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom. It is.
  • lower alkoxy group in the definition of R 4 and the substituent group a is, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a 2-methylpropoxy group, 3-methylpropoxy group, 2,2,2-trimethylmethoxy group, pentyloxy group or hexyloxy group.
  • the "C1-C8 alkylene group" in the definition of Z is, for example, a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, It may be a heptamethylene group or an otatamethylene group, preferably an alkylene group having 2 to 8 carbon atoms, and more preferably an ethylene group, a propylene group, a tetramethylene group, a heptamethylene group or an otatamethylene group.
  • an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 2 to 8 fluorine atoms in the definition of Z is, for example, a difluoromethylene group or 1,1-difluoroethylene.
  • the “cycloalkyl group” in the definition of the substituent group a can be, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group, and preferably a cyclohexyl group. It is.
  • the "pharmacologically acceptable salt” in the above is a salt obtained by reacting with an acid because the compound having the general formula (I) has an amino group as a basic group,
  • Lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate, allyl sulfone such as benzene sulfonate, p-toluene sulfonate Acid salts, acetate salts, malate salts, fumarate salts, succinate salts, succinate salts, ascorbate salts, organic acid salts such as tartrate salts, oxalate salts and maleate salts; or glycine salts, lysine salts, It may be an amino acid salt such as arginine salt, ornithine salt, glutamate, and aspartate, preferably hydrochloride, acetate, fumarate, succinate or maleate.
  • the "pharmacologically acceptable ester” in the above refers to a compound having the above general formula (I), which has a hydroxyl group in its molecule and can be converted into an ester, Such an ester is an ordinary “hydroxyl-protecting group”.
  • Haldroxyl protecting group means a “protecting group in a reaction” that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis, and A protecting group that can be cleaved by biological methods such as
  • Examples of such a “protecting group in the reaction” include formyl, acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivalol, valeryl, isovaleryl, otatanyl, nonanoyl, decanol, 3-methylnonanoyl, and 8-methylnonanoyl.
  • 3-Ecyloctanol 3,7-Dimethyloctanol, Undecanol, Dodecanol, Tridecanol, Tetradecanol, Pentadecanol, Hexadecanol, 1-Methylpentadecanol, 14-Methylpentadecanol, 13, 13 Dimethyltetradecanol Alkylcarbon groups such as decanol, heptadecanol, 15-methylhexadecanol, octadecanol, 1-methylheptadecanol, nonadecanol, eicosanol, and heinasanol, succinoyl, glucanoyl Carboxylated alkyl carbo groups such as loyl and adiboyl, halogeno lower alkyl carbo groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl and trifluor
  • “Aliphatic acyl group” such as an unsaturated alkylcarbol group such as (E) -2-methyl-2-butenoyl; allylcarbol group such as benzoyl, ⁇ -naphthoyl, j8-naphthoyl, 2 Bromobenzoyl, halogenoaryl carboyl groups such as 4-chlorobenzoyl, 2, 4, 6 trimethylbenzoyl, lower alkylated allylcarbole groups such as 4 toluoyl, lower alkoxylated allyl such as 4-sol Carbon group, 2 Carboxybenzoyl, 3 Carboxybenzoyl, 4 Carb Boki Carboxylated aryl groups such as sibenzoyl, 4-trobenzoyl, 2-nitrobenzoyl groups such as 2-nitrobenzoyl, 2- (methoxycarbol) lower alkoxy carbonyl aryl groups such as benzoyl Groups, “aromatic acyl groups
  • examples of the "protecting group that can be cleaved by a biological method such as hydrolysis in vivo” include, for example, ethylcarbo-loxymethyl, bivalyloxymethyl, dimethylaminoacetylmethyl, 1-amino
  • An acylalkyl group such as cetoxetyl; 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1 (ethoxycarboxoxy) ethyl, ethoxycarboxyloxymethyl, 1 (isopropoxycarboxoxy) ethyl, l- ( 1 (alkoxycarboxoxy) alkyl groups such as tert-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1 (ethoxycarboxoxy) propyl, 1 (cyclohexoxycarboxoxy) ethyl; phthalidyl groups; 4 methyl-oxodioxole -Rumethyl, 4-Ferol -Oxo
  • the amino alcohol derivative having the general formula (I) Since the amino alcohol derivative having the general formula (I), the pharmacologically acceptable salt thereof and the pharmacologically acceptable ester thereof of the present invention have an asymmetric carbon atom in the molecule, optical isomerism is achieved. There is a body.
  • All mixtures of isomers and optical isomers are represented by a single formula, namely general formula (I). Accordingly, the present invention includes all optical isomers and mixtures of optical isomers in an arbitrary ratio.
  • a compound having an amino group substituted with an asymmetric carbon atom, in particular an absolute coordination of R is suitable.
  • amino alcohol derivative having the general formula (I), the pharmacologically acceptable salt thereof and the pharmaceutically acceptable ester thereof are left in the atmosphere or recrystallized to give water.
  • adsorbed water is adsorbed or hydrated, and such hydrates are also included in the pharmacologically acceptable salts of the amino alcohol derivatives having the general formula (I) of the present invention. Is done.
  • the compound (I) of the present invention is preferably
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an excellent immunosuppressive action and weak toxicity
  • HMG-CoA reductase inhibitor which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, is disclosed in the above Patent Documents 8 to 14 (Japanese Patent Laid-Open No. 57-2240 (USP 4346227), Japanese Patent Laid-Open No. 57346). No.
  • amino alcohol derivatives having the above general formula (I), which are active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, Patent Document 1 to Patent Document 7 (WO94Z08943 (EP627 406), WO96 / 06068, W098 / 45249, WO03 / 029184, WO03 / 029205, JP 2002-167382 A, JP 2003-267950 A) and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention enhances the pharmacological effects of both the HMG-CoA reductase inhibitor and the amino alcohol derivative contained in the composition, and exhibits an excellent immunosuppressive action.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as a prophylactic or therapeutic agent for the above-mentioned diseases
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as an appropriate pharmacologically acceptable excipient or diluent.
  • an appropriate pharmacologically acceptable excipient or diluent for example, orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injections or suppositories.
  • excipients eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; crystalline cellulose Such as cellulose derivatives; gum arabic; dextrane; organic excipients such as pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium magnesium aluminate; calcium hydrogen phosphate And phosphates such as calcium carbonate; inorganic excipients such as sulfate such as calcium sulfate; and lubricants (eg, stearic acid, calcium stearate, stearin).
  • excipients eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol
  • starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin
  • Metal stearates such as magnesium oxide; talc; colloidal silica; bigum, Waxes such as cocoons; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; sodium fatty acid salts; sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, etc.
  • Lauryl sulfate Lauryl sulfate; silicic acids such as hydrous silicic acid and silicic acid hydrate; and the above-mentioned starch derivatives.
  • Binders for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone) , Macrogol, and compounds similar to the above excipients. You can.
  • Disintegrants eg, low substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose internally; carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch, Chemically modified starch such as cross-linked polyvinyl pyrrolidone, celluloses.
  • Stabilizers paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol, benzyl alcohol, phenol
  • Alcohols such as ethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and talesol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • Flavoring agents for example, And normally used sweeteners, acidulants, fragrances, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises at least one HMG-CoA reductase inhibitor selected from the specific group described above, an amino alcohol derivative having the above general formula (I), and a pharmacologically acceptable product thereof.
  • At least one compound selected from the group consisting of a salt thereof and a pharmacologically acceptable ester thereof can be administered simultaneously, sequentially or separately, but clinically they can be administered simultaneously.
  • at least one compound selected from the above can be administered in the form of a combination preparation.
  • each single agent can be administered as a kit at the same time.
  • Each single agent can also be administered one after the other at appropriate intervals.
  • simultaneous administration is not particularly limited as long as it is an administration form that can be administered at approximately the same time, but it is preferable to administer as a single composition.
  • the sequential or separate administration is not particularly limited as long as it can be administered separately at different times.
  • the amino alcohol derivative having the general formula (I) is used.
  • Pharmacologically acceptable salt thereof and pharmacologically acceptable ester group force consisting of at least one selected compound, and then when determined
  • at least one HMG-CoA reductase inhibitor selected from the specific group described above is administered, or the HMG-CoA reductase inhibitor is administered first, and then after a predetermined time.
  • the group consisting of the HMG-CoA reductase inhibitor, an amino alcohol derivative having the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable ester thereof is not limited.
  • the dosage and administration ratio of at least one compound selected from the group consisting of pharmacologically acceptable salts and pharmacologically acceptable esters vary depending on the activity of individual drugs, patient symptoms, age, weight, etc. It can change depending on the conditions.
  • each adult body weight approximately 60 kg [compared with 0.05 mg to 200 mg per dose] 5 mg to 40 mg, and in the case of intravenous administration, it is 0. Olmg to 100 mg, preferably lmg to 10 mg per dose for an adult (body weight of about 60 kg).
  • the administration frequency is 1 to 6 times a day for adults (body weight approximately 60 kg), which can be administered simultaneously or separately at different times depending on the symptoms.
  • the ratio of the dose to at least one compound selected from the group consisting of a thiol derivative, its pharmacologically acceptable salt and its pharmacologically acceptable ester can also vary greatly.
  • the HMG-CoA The dose ratio between the reductase inhibitor and at least one compound selected from the group consisting of the amino alcohol derivative having the general formula (I), its pharmacologically acceptable salt and its pharmacologically acceptable ester is as follows: The weight ratio may be in the range of 1: 500 to 500: 1.
  • Spleen cells were also isolated from the spleen of WKAH / Hkm rats or Lewis rats, and a spleen cell suspension at a concentration of 1 ⁇ 10 s cells / ml was prepared with RPMI1640 medium (Life Technologies). 0.1 ml of WKAH / H km rat spleen cell suspension in both hind limbs of Lewis rats (HvGR induction group) or Lewis rat spleen cell suspension of 0.1 ml in both hind limbs of Lewis rats (syngeneic) Group).
  • test compound is suspended in 0.5% tragacanth solution to concentrations of 0.8 mg / 5 ml, 0.08 mg / 5 ml, and 0.008 mg / 5 ml, respectively.
  • statin suspension and immunosuppressant suspension were mixed at a rate of 5 ml per kg of body weight, once a day, and the daily power of spleen cell injection for 4 days. Orally administered to rats.
  • statin administration group the statin suspension and 0.5% tragacanth solution are used, and in the immunosuppressant administration group, the immunosuppressant suspension and 0.5% tragacanth solution are used per 1 kg body weight.
  • a rat adjuvant arthritis model that develops arthritis similar to human rheumatoid arthritis is used, and the effect of the pharmaceutical composition of the present invention on arthritis is evaluated using the inhibition rate of footpad volume increase as an index.
  • the test uses 8-week-old female Lewis rats.
  • test compound is suspended or dissolved in 0.5% tragacanth solution.
  • 0.05 ml of the adjuvant prepared in (1) is injected into the right hind paw skin of the rats of the control group and test compound administration group. Use 5 rats for each test group. Also, don't inject adjuvant! A normal control group is set up as a sputum group.
  • test compound prepared in (2) is orally administered once a day for 18 days from the day of adjuvant injection.
  • control group only 0.5% tragacanth solution is administered in the same manner.
  • the toe volume increase inhibition rate (%) is calculated by the following formula and evaluated.
  • Inhibition rate of footpad volume increase (%) (1 ([footpad volume of test compound administration group] [footpad volume of normal control group]) Z [footpad volume of control group] [normal control group Footpad volume])) X 100 (Test Example 3) Evaluation of the peripheral blood lymphocyte count reducing effect in rats
  • LEW rats Male, 5 weeks of age, Nippon Chirus Co., Ltd., Ribaichi Co., Ltd. are used. Use 5 rats per group.
  • test compound suspension Suspend the test compound in 1% tragacanth solution (solvent).
  • the test compound suspension is administered by oral gavage at a rate of 5 mL per kg body weight of the rat.
  • lymphocyte count-reducing effect of the test compound is calculated as a relative value (%) when the lymphocyte count in the normal group is 100%.

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Abstract

免疫作用に関連する疾患の予防又は治療薬として優れた医薬組成物を提供する。 　ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、下記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つとを含有する医薬組成物。 [式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子等；Ｒ３は、低級アルキル基等；Ｒ４は、水素原子等；Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基等；Ｘは、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）、メチル化された窒素原子等；Ｙは、単結合，酸素原子，硫黄原子，カルボニル基； Ｚは、炭素数１乃至８のアルキレン基等；ｎは、２又は３の整数；置換基群ａは、低級アルキル基、低級アルコキシ基フェニル基等を示す。]

Description

免疫抑制剤としての医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、 3—ヒドロキシ一 3—メチルダルタリル CoA (以下、 HMG— CoAと省略 する。）還元酵素阻害剤と、免疫抑制作用を有するァミノアルコール誘導体、その薬 理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルカゝらなる群より選ばれる 1種又 は 2種以上の化合物とを有効成分として含有し、臓器移植及び皮膚移植における拒 絶反応、関節リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫作用に関連する疾患の予 防又は治療薬として優れる医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 従来、関節リウマチやその他の自己免疫疾患等の治療にお!、ては、異常な免疫反 応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬が使用されてきた。し 力しながら、これらは対症療法であること又重篤な副作用が存在することが問題とな つている。また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告 されているが (例えば、非特許文献 1及び非特許文献 2参照）、現在その異常を改善 するような薬剤の開発には至って 、な 、。
[0003] 既存の免疫抑制剤であるサイクロスポリン A (CsA)やタクロリムス (TRL)等は、臓器 移植及び皮膚移植における拒絶反応を防！ヽだり種々の自己免疫疾患を治療及び予 防する上でも極めて重要である。しかし、これらの免疫抑制剤は腎臓及び肝臓に対し て毒性を示すことが知られており、そのような副作用を軽減するために、ステロイド類 を併用するなどの治療が広く用いられてきたが、必ずしも副作用を示すことなく十分 な免疫抑制効果を発揮するには至って 、な 、のが現状である。
[0004] また、最近新規免疫抑制剤として、ァミノアルコール誘導体等の研究開発が報告さ れて 、るが実際に臨床にぉ 、て広く使用されるには至って!/、な!/、。
[0005] ァミノアルコール誘導体としては、例えば、以下の化合物が知られている。
[0006] (1)一般式 (a)
[0007] [化 1] CH2ORX 4
3RX 2RXN J CH2ORX 5 (a)
[0008] {上記化合物（a)にお 、て、
Rxは置換基を有してもよい直鎖または分岐鎖状の炭素鎖 [当該鎖中に、二重結合、 三重結合、酸素、硫黄、— N (R 6) - (式中、 R 6は水素を示す。）、置換基を有しても よいァリ—レン、置換基を有してもよいへテロァリ—レンを有してもよぐ当該鎖端に、 置換基を有してもよいァリ—ル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有し てもよいへテロァリールを有してよい。 ]であり、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5は、同一または異な つて、水素、アルキルである。 }を有する化合物（例えば、特許文献 1参照）、
(2)—般式 (b)
[0009] [化 2] w
Figure imgf000003_0001
[0010] [上記化合物（b)にお 、て、
R \ R 2及び R 3は、水素原子等であり、 Wは、水素原子、アルキル基等であり、 Zは y y y y
、単結合又はアルキレン基であり、 Xは、水素原子又はアルコキシ基であり、 γは、
y y 水素原子、アルキル、アルコキシ、ァシル、ァシルォキシ、アミ入ァシルアミノ基等を 示す。」
を有する化合物 (例えば、特許文献 2参照）、
(3)—般式 (c)
[0011] [化 3]
Figure imgf000003_0002
[0012] [上記化合物（c)にお 、て、
R R 2、 R 3、 R 4は同一又は異なって、水素又はァシル基である。 ]を有する化合物
(例えば、特許文献 3参照)及び
(4)一般式 (d)
[0013] [ィ匕 4]
Figure imgf000004_0001
[0014] [上記化合物（d)において、
R1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数 1〜7の低級アルキル 基、フエノキシメチル基等; R2は、水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基等; R3は 、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等； Xは、 0、 S、 SO、 SO ； nは 1〜4の
2
整数である。 ]を有する化合物（例えば特許文献 4、 5参照）である。
[0015] 一方、下記一般式 (e)
[0016] [化 5]
(e)
Figure imgf000004_0002
[0017] [式中、 R1及び R2は、水素原子、ァミノ基の保護基; R3は、水素原子、ヒドロキシ基の 保護基; R4は、低級アルキル基; nは 1乃至 6の整数; Xは、エチレン基等; Yは、 C -
1
C アルキレン基等; R5は、ァリール基、置換されたァリール基等; R6及び R7は、水素
10
原子等;但し、 R5が水素原子であるとき、 Yは単結合及び直鎖の C— C アルキレン
1 10 基以外の基を示す。 ]を有する化合物を、本出願人は、特開 2002— 167382号公報 (特許文献 6)において、開示している。
[0018] 又、下記一般式 (f)
[0019] [化 6]
(f)
Figure imgf000004_0003
[0020] [式中、 R1及び R2は、水素原子、ァミノ基の保護基等; R3は、水素原子、ヒドロキシ基 の保護基等; R4は、低級アルキル基; nは 1乃至 6の整数; Xは、酸素原子又は無置換 若しくは低級アルキル基等により置換された窒素原子; Yは、エチレン基等; Zは、炭 素数 1乃至 10個のアルキレン基等; R5は、ァリール基、置換されたァリール基等; R6 及び R7は、水素原子等;但し、 R5が水素原子であるとき、 Zは単結合及び直鎖の炭素 数 1乃至 10個のアルキレン基以外の基を示す。 ]を有する化合物を、本出願人は、特 開 2003— 267950号公報（特許文献 7)において、開示している。
[0021] また、上記ァミノアルコール誘導体は、その分子中の水酸基が生体内でリン酸ィ匕さ れ活性を発現することが広く知られるようになった。
[0022] 一方最近になって、 HMG— CoA還元酵素阻害剤が、関節リウマチの治療に効果 があると報告 (非特許文献 3及び非特許文献 4参照)されたが、一部の限定された場 合における試験のみで一般的に有効であるかは不明である。
[0023] 以上のような背景から、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する医薬組成物を見 出すことが望まれている。
非特許文献 1 : Kidney International, vol. 51, 94 (1997)
非特許文献 2 Journal of Immunology, vol. 157, 4691 (1996) 非特許文献 3 Journal of Rheumatol. 2002 Sep ; 29 (9) : 2024— 6.
非特許文献 4: Lupus. 2003 ; 12 (8) : 607—11.
特許文献 1： WO94/08943 (EP627406)
特許文献 2 :WO96Z〇6068
特許文献 3 :W098Z45249
特許文献 4： WO03/029184
特許文献 5： WO03Z029205
特許文献 6：特開 2002— 167382号公報
特許文献 7：特開 2003 - 267950号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0024] 本発明の課題は、臓器移植及び皮膚移植における拒絶反応、関節リウマチ、乾癬 、炎症性腸炎、多発性硬化症やその他の自己免疫疾患等の免疫作用に関連する疾 患の予防又は治療薬として優れる医薬組成物を提供することである。
[0025] 本発明者らは、免疫抑制作用を有する医薬組成物について鋭意研究を行った結 果、本発明の医薬組成物が、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、該組成物中に 含有される免疫抑制剤の!、ずれの薬理効果をも増強して発揮し、かつ該免疫抑制 剤単独では持ちうる副作用も低減させ、全身性エリトマト デス、関節リウマチ、多発 性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベーチ ット病、 Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性 肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多 発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、 Wegener肉芽腫、ぶど う膜炎、特発性間質性肺炎、 Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性 肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症 候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣 状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロバチ一、アト ピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、急性多発性関節炎， Sydenham舞踏病，全身 性硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、ァテローム 性動脈硬化症、糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬 化性胆管炎、劇症肝炎、ウィルス性肝炎、 GVHD、各種臓器移植での拒絶反応、接 触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患 (特に、自己免疫疾 患）に有用であることを見出し、本発明を完成した。
課題を解決するための手段
[0026] (1)本発明の医薬組成物は、
HMG— CoA還元酵素阻害剤力 なる群より選ばれる少なくとも一つと、下記一般 式 (I)を有するァミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許 容されるエステルカゝらなる群より選ばれる少なくとも一つとを含有する医薬組成物であ る。
[0027] [化 7]
Figure imgf000006_0001
[0028] [式中、
R1及び R2は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、 R3は、低級アルキル基又はヒドロキシメチル基を示し、
R4は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、シクロへキシル基、フエニル基又は置換基群 aから 選択される基で 1乃至 3個置換されたフエ二ル基を示し、
Xは、ビ-レン基 (CH = CH基)、酸素原子、硫黄原子又はメチル化された窒素原 子を示し、
Yは、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボ二ル基を示し、
Zは、単結合、炭素数 1乃至 8のアルキレン基又はフッ素原子で 2乃至 8個置換され た炭素数 1乃至 8のアルキレン基を示し、
nは、 2又は 3の整数を示す。
[0029] 置換基群 aは、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、 低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基、フエ-ル基及びべンジルォキシ基からなる 群を示す。 ]
上記医薬組成物（1)において、好適な医薬組成物を下記に記す。
[0030] (2)上記（1)において、
一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体が、下記一般式 (la)である医薬組成物、 [0031] [化 8]
Figure imgf000007_0001
[0032] (3)上記（1)又は（2)において、
HMG— CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フ ルバスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン又はピタパスタチンからなる群より選 択される少なくとも一つの薬剤である医薬組成物、
(4)上記（1)又は（2)において、
HMG— CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、シンパスタチン又はアトルバスタ チン力もなる群より選択される少なくとも一つの薬剤である医薬組成物、
(5)上記（1)又は（2)において、
HMG— CoA還元酵素阻害剤力 プラバスタチンである医薬組成物、
(6)上記（1)又は（2)において、
HMG— Co A還元酵素阻害剤が、了トルパスタチンである医薬組成物、 (7)上記（1)乃至（6)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
R1及び R2が、水素原子である医薬組成物、
(8)上記（1)乃至（7)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
R3が、メチル基、ェチル基又はヒドロキシメチル基である医薬組成物、
(9)上記（ 1)乃至（7)力も選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
R3が、メチル基又はェチル基である医薬組成物、
(10)上記（1)乃至（7)から選択される ヽずれか 1項にお ヽて、
R3が、ヒドロキシメチル基である医薬組成物、
(11)上記（1)乃至（7)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
R3が、メチル基である医薬組成物、
( 12)上記（1)乃至（11)力も選択されるいずれか 1項において、
R4が、水素原子である医薬組成物、
(13)上記（1)乃至（11)力も選択されるいずれか 1項において、
R4が、塩素原子である医薬組成物、
(14)上記（1)乃至（13)力 選択されるいずれか 1項において、
R5が、フエニル基又は置換基群 aから選択される基で 1乃至 3個置換されたフエ-ル 基である医薬組成物、
( 15)上記（1)乃至（13)力も選択されるいずれか 1項において、
R5が、フッ素原子、シァノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフエ二ル基カゝらな る群より選ばれる基で 1乃至 3個置換されたフエ-ル基である医薬組成物、
(16)上記（1)乃至（13)力も選択されるいずれか 1項において、
R5が、フッ素原子、シァノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフエ二ル基カゝらな る群より選ばれる基で 1個置換されたフエ-ル基である医薬組成物、
( 17)上記（1)乃至（13)力も選択されるいずれか 1項において、
R5が、フッ素原子、シァノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフエ二ル基カゝらな る群より選ばれる基でパラ位に置換されたフエニル基である医薬組成物。
(18)上記（1)乃至（13)力 選択されるいずれ力 1項において、
R5が、トリフルォロメチル基又はべンジルォキシ基で 1個置換されたフエ-ル基である 医薬組成物、
( 19)上記（1)乃至（13)力も選択されるいずれか 1項において、
R5が、トリフルォロメチル基又はべンジルォキシ基でメタ位に置換されたフエニル基 である医薬組成物、
(20)上記（1)乃至（13)から選択されるいずれか 1項において、
R5が、低級アルキル基及び低級アルコキシ基カゝらなる群より選ばれる基で 1乃至 3個 置換されたフエ-ル基である医薬組成物、
(21)上記（1)乃至（13)力 選択されるいずれか 1項において、
R5が、メチル基及びメトキシ基カもなる群より選ばれる基で 1乃至 3個置換されたフエ ニル基である医薬組成物、
(22)上記（1)乃至（13)力 選択されるいずれか 1項において、
R5が、フエニル基である医薬組成物、
(23)上記（1)乃至（13)力 選択されるいずれか 1項において、
R5が、水素原子である医薬組成物、
(24)上記（1)乃至（23)から選択される 、ずれか 1項にお 、て、
X力 ビ-レン基 (CH = CH基)である医薬組成物、
(25)上記（1)乃至（23)から選択される 、ずれか 1項にお 、て、
Xが、酸素原子、硫黄原子又はメチル基で置換された窒素原子である医薬組成物、
(26)上記（1)乃至（23)から選択される 、ずれか 1項にお 、て、
Xが、メチル基で置換された窒素原子である医薬組成物、
(27)上記（1)乃至（26)から選択される 、ずれか 1項にお 、て、
Yが、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基である医薬組成物、
(28)上記（1)乃至（26)から選択される 、ずれか 1項にお 、て、
Yが、単結合である医薬組成物、
(29)上記（1)乃至（26)から選択される 、ずれか 1項にお 、て、
Yが、酸素原子である医薬組成物、
(30)上記（1)乃至（26)から選択される 、ずれか 1項にお 、て、
Yが、硫黄原子である医薬組成物、 (31)上記（1)乃至（26)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
Yが、カルボニル基である医薬組成物、
(32)上記（1)乃至（31)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
Zが、単結合又は炭素数 1乃至 8のアルキレン基である医薬組成物、
(33)上記（1)乃至（31)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
Zが、単結合である医薬組成物、
(34)上記（1)乃至（31)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
Z力 炭素数 1乃至 8のアルキレン基である医薬組成物、
(35)上記（1)乃至（31)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
Z力 炭素数 8のアルキレン基である医薬組成物、
(36)上記（1)乃至（31)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
Z力 炭素数 2乃至 5のアルキレン基である医薬組成物、
(37)上記（1)乃至（31)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
Z力 炭素数 3のアルキレン基である医薬組成物、
(38)上記（1)乃至（37)力 選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
nが、 2である医薬組成物、
(39)上記（1)乃至（37)力も選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
nが、 3である医薬組成物、
(40)上記（1)乃至（6)から選択される ヽずれか 1項にお ヽて、
一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物：
2 -ァミノ 2 メチル 4— { 1—メチルー 5— [4— (2 メチルフエ-ル）ブタノィル ]ピロールー2—ィル }ブタンー1 オール、
2 -ァミノ 2 メチル 4— { 1—メチルー 5— [4— (3 メチルフエ-ル）ブタノィル ]ピロールー2—ィル }ブタンー1 オール、
2 -ァミノ 2 メチル 4— { 1 メチル 5— [4— (4 メチルフエ-ル）ブタノィル ]ピロールー2—ィル }ブタンー1 オール、
2 アミノー 2—メチル 4— { 1 メチル 5— [4— (2, 3 ジメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、 2 アミノー 2—メチノレ一 4— { 1—メチノレ一 5— [4— (2 4 ジメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— { 1—メチノレ一 5— [4— (2 5 ジメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— { 1—メチノレ一 5— [4— (3 4 ジメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— { 1—メチノレ一 5— [4— (3 5 ジメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— { 1—メチノレ一 5— [4— (4 -ェチルフエ-ル）ブタノィル ]ピロールー2—ィル }ブタンー1 オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— { 1—メチノレ一 5— [4— (4 -イソプロピルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— { 1—メチノレ一 5— [4— (4 -シクロプロピルフエ-ル）ブ タノィル]ピロール - 2—ィル }ブタン 1—オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— { 1—メチノレ一 5— [4— (4 -t ブチノレフエ二ノレ）ブタノ ィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— { 1—メチノレ一 5— [4— (4 -メトキシフエニル）ブタノィ ル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— { 1—メチノレ一 5— [4— (3 4 -ジメトキシフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 —アミノ- 2 -メチルー 4 { 1ーメチル- - 5- [4— (3 -メチルー 4ーメトキシフエ二 ブタノイノ 1 ロ一ノレ— 2-イノレ }ブタン — 1— -ォー -ル
2 —アミノ- 2 -メチルー 4 { 1ーメチル- - 5- [4— (3 -メトキシー4 メチルフエ二 ブタノイノ 1 ロ一ノレ— 2-イノレ }ブタン — 1— -ォー -ル
2 —ァミノ一 2 -メチルー 4 { 1ーメチル- - 5- [4— (4 -フノレ才ロフエ二ノレ）ブタノィ ル」ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— { 1—メチノレ一 5— [4— (4 -クロ口フエ-ル）ブタノィル] ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、 2 アミノー 2—メチル 4— {1—メチル- トリフルォロメチルフヱニル )ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン
2 ァミノ- -2- -メチル- - 4- -{1- -メチノレ— 5- [4 (4- シァノフエ-ル）ブタノィル
]ピロ一ノレ一 2—-イル}ブ — 1- -オール、
2 ァミノ- -2- -ェチル- -4 — {1 —メチノレ- -5- [4— (2 -メチルフエニル）ブタノィル
]ピロ一ノレ一 2—-イル}ブ — 1- -オール、
2 ァミノ- -2- -ェチル- -4 — {1 —メチノレ- -5- [4— (3 -メチルフエニル）ブタノィル
]ピロ一ノレ一 2—-イル}ブ — 1- -オール、
2 ァミノ- -2- -ェチル- -4 — {1 —メチノレ- -5- [4— (4 -メチルフエニル）ブタノィル
]ピロ一ノレ一 2—-イル}ブ — 1- -オール、
2 ァミノ- -2- -ェチル- -4 — {1 —メチノレ- -5- [4— (2 3 ジメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ル-2—イノ 'レ }: ,タン 1ーォ、ールゝ
2 ァミノ- - 2— -ェチル- -4 — {1 —メチノレ- -5- [4— (2 4 ジメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ル-2—イノ 'レ }: ,タン 1ーォ、ールゝ
2 ァミノ- - 2— -ェチル- -4 — {1 —メチノレ- -5- [4— (2 5 ジメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ル-2—イノ 'レ }: ,タン 1ーォ、ールゝ
2 ァミノ- - 2— -ェチル- -4 — {1 —メチノレ- -5- [4— (3 4 ジメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ル-2—イノ 'レ }: ,タン 1ーォ、ールゝ
2 ァミノ- - 2— -ェチル- -4 — {1 —メチノレ- -5- [4— (3 5 ジメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ル-2—イノ 'レ }: ,タン 1ーォ、ールゝ
2 ァミノ- - 2— -ェチル- -4 — {1 —メチノレ- -5- [4— (4 -ェチルフエ-ル）ブタノィ ノレ]ピロ一ノレ -2 —ィル }:ズタ:ン一 1 オール、
2 ァミノ- -2- -ェチル- -4 — {1 —メチノレ- -5- [4— (4 -イソプロピルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ル-2—イノ 'レ }: ,タン 1ーォ、ールゝ
2 ァミノ- - 2— -ェチル-4 -{1 —メチノレ— -5- [4— (4 -シクロプロピルフエ-ル） ブタノィル]ピロール 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2 ェチル 4— {1—メチル 5— [4— (4 _t ブチノレフエ二ノレ）ブタノ ィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、 2 アミノー 2 ェチルー 4 { 1ーメチルー 5— [4- - (4ーメトキシフエ-ル）ブタノィ ル]ピロール 2—ィル }ブタン— 1—オール、
2 アミノー 2 ェチルー 4 { 1ーメチルー 5— [4- _ (3, 4—ジメトキシフエ-ル）ブ タノィル]ピロール一 2- オール、
2 アミノー 2 ェチルー 4 - { 1ーメチルー 5— [4- - (3—メチル 4—メトキシフエ- z—ルー 2- ィル }ブタン 1 オ^" -ル、
2 アミノー 2 ェチルー 4 - { 1ーメチルー 5— [4- - (4 フルオロフェ -ル）ブタノィ ル]ピロール 2—ィル }ブタン オール、
2 アミノー 2 ェチルー 4 - { 1ーメチルー 5— [4- - (4—クロ口フエ-ル）ブタノィル ]ピロール - 2-ィル }ブタン— 1 オール、
2 アミノー 2 ェチルー 4 - { 1ーメチルー 5— [4- - (4 トリフルォロメチルフエ- z—ルー 2- ィル }ブタン 1 オ^" -ル、
2 アミノー 2 ェチルー 4 - { 1ーメチルー 5— [4- _ (4 シァノフエニノ
]ピロール - 2-ィル }ブタン L—オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4- 1ーメチルー 5— [5- (2—メチルフエ-ル）ペンタノィ ル]ピロール 2—ィル }ブタン オール、
2 アミノー 2—メチルー 4 1ーメチルー 5— [5- (3—メチルフエ-ル）ペンタノィ ル]ピロール 2—ィル }ブタン オール、
2 アミノー 2—メチルー 4 1ーメチルー 5— [5- (4—メチルフエ-ル）ペンタノィ ル]ピロール 2—ィル }ブタン オール、
2 アミノー 2—メチルー 4 1ーメチルー 5— [5- (2, 3 ジメチルフエ-ル）ペン タノィル]ピロール一 2- オール、
2 アミノー 2—メチルー 4 1ーメチルー 5— [5- (2, 4ージメチルフエ-ル）ペン タノィル]ピロール一 2- オール、
2 アミノー 2—メチルー 4 1ーメチルー 5— [5- (2, 5 ジメチルフエ-ル）ペン タノィル]ピロール一 2- オール、
2 アミノー 2—メチルー 4 1ーメチルー 5— [5- (3, 4ージメチルフエ-ル）ペン タノィル]ピロール一 2- オール、 2 アミノー 2—メチル 4— {1—メチル 5— [5— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ペン タノィル]ピロール - 2—ィル }ブタン 1—オール、
2 アミノー 2—メチル 4— {1—メチル 5— [5— (3—メチル 4—メトキシフエ- ル）ペンタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2 メチル 4— {1—メチルー 5— [5— (3—メトキシ 4—メチルフエ二 ル）ペンタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール及び
2 アミノー 2 メチル 4— { 1 メチル 5— [ 5— (4 シァノフエ-ル）ペンタノ ィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール。
(41)上記（1)乃至（6)から選択されるレ、ずれか 1項にぉレ、て、
一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物：
2—アミノ- -2- -メチル- 4 — {1ーメチルー 5- [4 (2- -メチルフエ-ル）ブタノィル
]ピ 一ルー 2-イル}ブタ 'ン 1- —オール、
2-アミノ- -2- -メチル- 4 — {1ーメチルー 5- [4 (3- -メチルフエ-ル）ブタノィル
]ピロ一ルー 2—イル}ブタ 'ン 1- —オール、
2-アミノ- - 2— -メチル- 4 — Uーメチルー 5- [4 (4- -メチルフエニル）ブタノイノレ
]ピロ一ルー 2—イル}ブ "ノ -1- —オール、
2-アミノ- -2- -メチル- 4 -{1ーメチルー 5- [4 (2, 3 ジメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— {1—メチル 5— [4- (2, 4 ジメチルフエ-ル）ブタ ノィノレ]ピロール 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチル 4— {1—メチル 5— [4- (2, 5 ジメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— {1—メチル 5— [4- (3, 4ージメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— U—メチノレー 5— [4- (3， 5—ジメチルフエニル）ブタ ノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチル 4— {1—メチル 5— [4- -メチルー 4ーメトキシフエ二 ル）ブタノィル]ピロール 2—ィル }ブタン 1ーォ 2 アミノー 2—メチノレ一 4— {1—メチノレ一 5— [4— (3—メトキシ一 4—メチノレフエ- ル）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2 メチル 4— { 1 メチル 5— [4— (4 シァノフエ-ル）ブタノィル ]ピロールー2—ィル }ブタンー1 オール、
2 アミノー 2—メチルー 4 {1ーメチルー 5— [5—（2 メチルフエ-ル）ペンタノィ ル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチル 4— {1—メチル 5— [5— (3—メチルフエ-ル）ペンタノィ ル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチルー 4 { 1ーメチルー 5— [ 5—（4 メチルフエ-ル）ペンタノィ ル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチル 4— { 1 メチル 5— [5— (2, 3 ジメチルフエ-ル）ペン タノィル]ピロール - 2—ィル }ブタン 1—オール、
2 アミノー 2—メチル 4— {1—メチル 5— [5— (2, 4 ジメチルフエ-ル）ペン タノィル]ピロール - 2—ィル }ブタン 1—オール、
2 アミノー 2—メチル 4— { 1 メチル 5— [5— (2, 5 ジメチルフエ-ル）ペン タノィル]ピロール - 2—ィル }ブタン 1—オール、
2 アミノー 2—メチル 4— {1—メチル 5— [5— (3, 4 ジメチルフエ-ル）ペン タノィル]ピロール - 2—ィル }ブタン 1—オール、
2 アミノー 2—メチル 4— {1—メチル 5— [5— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ペン タノィル]ピロール - 2—ィル }ブタン 1—オール、
2 アミノー 2—メチル 4— {1—メチル 5— [5— (3—メチル 4—メトキシフエ- ル）ペンタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチル 4— {1—メチル 5— [5— (3—メトキシ一 4—メチルフエ- ル）ペンタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール及び
2 -ァミノ 2 メチル 4— { 1 メチル 5— [5— (4 シァノフエ-ル）ペンタノィ ル]ピロール— 2—ィル }ブタン— 1—オール。
(42)上記（1)乃至（6)から選択される 、ずれか 1項にぉ 、て、
一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物： 2 アミノー 2— [2—（4ーォクチルフエ-ル）ェチル]プロパン 1, 3 ジオール、 2 アミノー 2— [2—（4一へプチルォキシフエ-ル）ェチル]プロパン 1, 3 ジォ
2—ァミノー2—{2—[4ー（5— -フエ-ルペンタノィル）フエニル]ェチル }プロパン一 1, 3 ジォール、
2—ァミノー2—{2—[4ー（5— -シクロへキシルペンタノィル）フエニル]ェチル }プロ パン 1, 3 ジオール、
2—ァミノー2—{2—[4ー（7— -フエ-ルヘプタノィル）フエニル]ェチル }プロパン一 1, 3 ジォール、
2 アミノー 2— [2—（4 [2— - (4—メトキシフエ-ル）エトキシ]フエ-ル）ェチル]プ 口パン— 1, 3 ジォール、
2 アミノー 2— [2—（4 [2— - (4—エトキシフエ-ル）エトキシ]フエニル）ェチル] プロパン 1, 3 ジォ一ノレ、
2 アミノー 2— [2—（4 [2— - (3—フルオロー 4—メトキシフエ-ル）エトキシ]フエ -ル）ェチル]プロパン 1, 3—ジォ一ル、
-4— [4— (4, 4, 5, 5, 5—ペンタフルォロペンチルォキシ）
Figure imgf000016_0001
2—アミノー 2—メチル 4— [4— (3—ビフエ-ルー 4—ィルプロポキシ）フエ-ル] ブタン 1ーォーノレ、
2—アミノー 2—メチル 4一 [4一（3—ビフエ-ルー 4—ィルプロピオ-ル）フエ-ル ]ブタン 1 オール、
2—アミノー 2—メチル 4 - [3—メトキシ— 4— (4—フエ-ルブトキシ）フエ-ル]ブ タン 1ーォーノレ、
2—アミノー 2—メチル 4 [4一（5—フエ-ルペンチルォキシ）フエ-ル]ブタン— 1 オール、
2—アミノー 2—メチル 4— [4— (5 フエ-ルペンタノィル）フエ-ル]ブタン一 1 オール、
2—アミノー 2—メチル 4一（4一へキシルォキシフエニル）ブタン一 1 オール、 2 -ァミノ 2 メチル 4— [4— (3 フエ-ルプロボキシ）フエ-ル]ブタン 1— オール、
2 アミノー 2—メチル 4— [4— (3—シクロへキシルプロポキシ）フエ-ル]ブタン — 1—オール、
2 アミノー 2—メチル 4— [4— (5—シクロへキシルペンタノィル）フエ-ル]ブタ ン 1 オール、
2 アミノー 2 メチル 4— [4 ヘプチルォキシフエ-ル]ブタン一 1 オール、
2 ァミノ一 2— [4— (3—ベンジルォキシフエノキシ） 2 クロ口フエ-ノレ]プロピ ルー 1, 3 プロパンジオール、
2 ァミノ一 2— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルチオ） 2 クロ口フエ-ル]プロ ピノレー 1, 3 プロパンジオール、
2 -ァミノ 2—メチノレ 5— [4— (3 ベンジルォキシフエノキシ） 2 クロ口フエ 二ノレ]ペンタン一 1—ォーノレ、
2 -ァミノ 2 メチル 5— [4— (3 ベンジルォキシフエ-ルチオ） 2 クロロフ ェ -ル]ペンタン一 1—オール及び
(43) (1)において、
HMG— CoA還元酵素阻害剤がアトルバスタチンであり、一般式 (I)を有するアミノア ルコール誘導体が 2 アミノー 2— [2— (4 ォクチルフエ-ル）ェチル]プロパン 1 , 3—ジオールである医薬組成物である。
また本発明は、
(44)哺乳動物に（1)乃至 (43)力 選択される 、ずれか 1項に記載された医薬組 成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防方法又は治療方 法、
(45)自己免疫疾患治療剤を製造するための、（1)乃至 (43)力 選択されるいず れカ 1項に記載の医薬組成物の使用、
(46) HMG— CoA還元酵素阻害剤力 なる群より選ばれる少なくとも一つと、一般 式 (I)を有するァミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許 容されるエステルカゝらなる群より選ばれる少なくとも一つとを同一の医薬組成物中に 含有させる（1)乃至 (43)力 選択される 、ずれか 1項に記載の医薬組成物の製造 方法、
(47) HMG— CoA還元酵素阻害剤力 なる群より選ばれる少なくとも一つと、一般 式 (I)を有するァミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許 容されるエステル力もなる群より選ばれる少なくとも一つとを同時に、順次又は別個に 投与する方法、
(48)配合剤であることを特徴とする、 (1)乃至 (43)に記載の医薬組成物からなる 自己免疫疾患治療剤及び
(49) HMG— CoA還元酵素阻害剤力 なる群より選ばれる少なくとも一つを含有し てなる薬剤と、一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩 及びその薬理上許容されるエステルからなる群より選ばれる少なくとも一つを含有し てなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、（1)乃至 (43)に記載の医薬組成 物からなる自己免疫疾患治療剤を提供する。
本発明における医薬組成物の有効成分の一つである HMG— CoA還元酵素阻害 剤は、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合 物のすべてが含まれ、例えば、（ + ) (3R, 5R)— 3, 5 ジヒドロキシー7— [ (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR)— 6 ヒドロキシ一 2—メチノレ一 8— [ (S)— 2—メチノレブチリノレ才 キシ ]ー1, 2, 6, 7, 8, 8a へキサヒドロー 1 ナフチル]ヘプタン酸（プラバスタチン 、特開昭 57— 2240号公報（USP4346227) )、（ + )— (IS, 3R, 7S, 8S, 8aR)— 1, 2, 3, 7, 8, 8a—へキサヒドロー 3, 7 ジメチノレー 8— [2— [ (2R, 4R)—テトラヒ ドロ一 4 ヒドロキシ一 6 ォキソ 2H ピラン一 2 ィル]ェチル] 1 ナフチル ( S)—2—メチルブチレート（ロバスタチン、特開昭 57— 163374号公報（USP42319 38) )、（ + )— (IS, 3R, 7S, 8S, 8aR)— 1, 2, 3, 7, 8, 8a—へキサヒドロ 3, 7 -ジメチノレ 8— [ 2— [ ( 2R, 4R) テトラヒドロー 4 ヒドロキシ一 6 ォキソ 2H— ピランー2—ィル]ェチル ]ー1 ナフチル 2, 2—ジメチルブチレート（シンパスタチン 、特開昭 56— 122375号公報（USP4444784) )、 (±) (3R*, 5S*, 6E)— 7— [3 一（4 フルオロフェ-ル） 1 （1ーメチルェチル） 1H—インドールー 2 ィル] - 3, 5 ジヒドロキシ一 6 ヘプテン酸（フルパスタチン、特表昭 60— 500015号公 報（USP4739073) )、 (3R, 5S)—7— [2— (4 フルオロフェ-ル）—5— (1—メチ ルェチル） 3 フエ-ル 4 フエ-ルァミノカルボ-ル 1H ピロ—ル— 1—ィ ル] 3, 5 ジヒドロキシヘプタン酸（アトルバスタチン、特開平 3— 58967号公報（U SP5273995) )、（ + )— (3R, 5S)—7— [4— (4 フルオロフェ-ル）—6—イソプ 口ピルー2—（N—メチルー N—メタンスルフォ-ルァミノ）ピリミジンー5 ィル] 3, 5 ジヒドロキシ一 6 (E)—ヘプテン酸（ロスパスタチン、特開平 5— 178841号公報（ USP5260440) )又は（E)—3, 5 ジヒドロキシ— 7— [4，—（4，，—フルオロフェ- ル） 2，一シクロプロピルキノリン一 3，一ィル ]—6 ヘプテン酸（ピタパスタチン、特 開平 1 - 279866号公報（USP5854259及び USP5856336) )のようなスタチンィ匕 合物である。
[0037] HMG— CoA還元酵素阻害剤として好適には、プラバスタチン、口パスタチン、シン パスタチン、フルパスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン又はピタパスタチンで あり、更に好適には、プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン 、アトルバスタチン、ロスパスタチン又はピタパスタチンであり、より好適には、プラバス タチン、シンパスタチン又はアトルバスタチンであり、更により好適には、プラバスタチ ン又はアトルバスタチンであり、特に好適には、アトルバスタチンである。
[0038] 以下に、 HMG— CoA還元酵素阻害剤の代表的なものの平面構造式を示す。
[0039] [化 9]
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
[0040] [化 10]
Figure imgf000020_0001
ロスバスタチン ピタパスタチン
[0041] 本発明の医薬組成物の有効成分の一つであるァミノアルコール誘導体は、下記一 般式 (I)を有する。
[0042] [化 11]
Figure imgf000020_0002
[0043] 上記式中、
Figure imgf000020_0003
R3、 R4及び置換基群 aの定義における「低級アルキル基」とは、 例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 2—メチルプロ ピル基、 3—メチルプロピル基、 2, 2, 2—トリメチルメチル基、ペンチル基又はへキシ ル基であり得、好適には、メチル基、ェチル基又はプロピル基であり、更に好適には 、メチル基又はェチル基である。
[0044] 上記式中、 R4、 R5及び置換基群 aの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子 、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子 である。
[0045] 上記式中、 R4及び置換基群 aの定義における「低級アルコキシ基」とは、例えば、メ トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 2—メチルプロボ キシ基、 3—メチルプロポキシ基、 2, 2, 2—トリメチルメトキシ基、ペンチルォキシ基 又はへキシルォキシ基である。
[0046] 上記式中、 Zの定義における「炭素数 1乃至 8基のアルキレン基」とは、例えば、メチ レン基、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレ ン基、ヘプタメチレン基又はオタタメチレン基であり得、好適には、炭素数 2乃至 8の アルキレン基であり、更に好適には、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、へ プタメチレン基又はオタタメチレン基である。
[0047] 上記式中、 Zの定義における「フッ素原子で 2乃至 8個置換された炭素数 1乃至 8の アルキレン基」とは、例えば、ジフルォロメチレン基、 1, 1ージフルォロエチレン基、 1 , 1, 2, 2—テ卜ラフルォロエチレン基、 1, 1—ジフルォロプロピレン基、 1, 1, 2, 2- テトラフルォロプロピレン基、 1, 1ージフルォロテトラメチレン基、 1, 1, 2, 2—テトラフ ルォロテトラメチレン基、 1, 1ージフルォロペンタメチレン基又は 1, 1, 2, 2—テトラフ ルォロペンタメチレン基であり得、好適には、 1, 1ージフルォロプロピレン基、 1, 1, 2 , 2—テトラフルォロプロピレン基、 1, 1ージフルォロテトラメチレン基、 1, 1, 2, 2— テトラフルォロテトラメチレン基、 1, 1ージフルォロペンタメチレン基又は 1, 1, 2, 2- テトラフルォロペンタメチレン基である。
[0048] 上記式中、置換基群 aの定義における「シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロ ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロへキシル基であり得、好適には 、シクロへキシル基である。
[0049] 上記における「その薬理上許容される塩」とは、上記一般式 (I)を有する化合物が、 塩基性基としてアミノ基を有するため、酸と反応させることにより得られる塩であり、例 えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲンィ匕 水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸 塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホ ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン 酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸 塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;又は、グリシン塩、リジン塩、 アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩で あり得、好適には、塩酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩又はマレイン酸塩で ある。
[0050] 上記における「その薬理上許容されるエステル」とは、上記一般式 (I)を有する化合 物力 その分子中に水酸基が存在し、エステルにすることができるので、そのエステ ルをいい、そのようなエステルとしては、通常の「水酸基の保護基」である。
[0051] 「水酸基の保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学 的方法により開裂し得る「反応における保護基」、及び、「生体内で加水分解のような 生物学的方法により開裂し得る保護基」を示す。
[0052] 斯かる「反応における保護基」としては、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル 、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィル、ピバロィル、バレリル、イソバレリル、オタタノィ ル、ノナノィル、デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3—ェチルォ クタノィル、 3, 7—ジメチルォクタノィル、ゥンデカノィル、ドデカノィル、トリデカノィル 、テトラデカノィル、ペンタデカノィル、へキサデカノィル、 1ーメチルペンタデカノィル 、 14ーメチルペンタデカノィル、 13, 13 ジメチルテトラデカノィル、ヘプタデカノィ ル、 15 メチルへキサデカノィル、ォクタデカノィル、 1 メチルヘプタデカノィル、ノ ナデカノィル、アイコサノィル及びへナイコサノィルのようなアルキルカルボ-ル基、ス クシノィル、グルタロイル、アジボイルのようなカルボキシ化アルキルカルボ-ル基、ク ロロァセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルォロアセチルのようなハ ロゲノ低級アルキルカルボ-ル基、メトキシァセチルのような低級アルコキシ低級アル キルカルボ-ル基、（E)— 2—メチルー 2—ブテノィルのような不飽和アルキルカルボ -ル基等の「脂肪族ァシル基」；ベンゾィル、 α ナフトイル、 j8—ナフトイルのような ァリールカルボ-ル基、 2 ブロモベンゾィル、 4 クロ口ベンゾィルのようなハロゲノ ァリールカルボ-ル基、 2, 4, 6 トリメチルベンゾィル、 4 トルオイルのような低級 アルキル化ァリールカルボ-ル基、 4ーァ-ソィルのような低級アルコキシ化ァリール カルボ-ル基、 2 カルボキシベンゾィル、 3 カルボキシベンゾィル、 4 カルボキ シベンゾィルのようなカルボキシ化ァリールカルボ-ル基、 4 -トロベンゾィル、 2— ニトロベンゾィルのような-トロ化ァリールカルボ-ル基、 2—（メトキシカルボ-ル） ベンゾィルのような低級アルコキシカルボ-ル化ァリールカルボ-ル基、 4—フエ-ル ベンゾィルのようなァリール化ァリールカルボ-ル基等の「芳香族ァシル基」；テトラヒ ドロピラン一 2—ィル、 3 ブロモテトラヒドロピラン一 2—ィル、 4—メトキシテトラヒドロ ピランー4ーィノレ、テトラヒドロチォピラン 2 ィル、 4ーメトキシテトラヒドロチォピラン —4—ィルのような「テトラヒドロビラニル又はテトラヒドロチォピラニル基」；テトラヒドロ フラン 2—ィル、テトラヒドロチオフラン 2—ィルのような「テトラヒドロフラニル又は テトラヒドロチオフラ-ル基」；トリメチルシリル、トリェチルシリル、イソプロピルジメチル シリル、 tーブチルジメチルシリル、メチルジイソプロビルシリル、メチルジー t ブチル シリル、トリイソプロビルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフヱ-ルメチルシリ ル、ジフエニルブチルシリル、ジフエニルイソプロビルシリル、フエニルジイソプロピル シリルのような 1乃至 2個のァリ—ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シ リル基」；メトキシメチル、 1, 1 ジメチルー 1ーメトキシメチル、エトキシメチル、プロボ キシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、 t ブトキシメチルのような低級ァ ルコキシメチル基、 2—メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキ シメチル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシメチル、ビス（2—クロ口エトキシ)メチルのよう なハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」； 1 エトキシェチル、 1 （イソプロポキシ）ェチルのような低級アルコキシ化工チル基、 2, 2, 2—トリクロロェ チルのようなハロゲン化工チル基等の「置換ェチル基」；ベンジル、 a ナフチルメチ ル、 13 ナフチルメチル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、 α ナフチルジフエ -ルメチル、 9 アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリール基で置換された低級 アルキル基、 4 メチルベンジル、 2, 4, 6 トリメチルベンジル、 3, 4, 5 トリメチル ベンジル、 4—メトキシベンジル、 4—メトキシフエニルジフエニルメチル、 2 ニトロべ ンジル、 4— -トロベンジル、 4—クロ口ベンジル、 4—ブロモベンジル、 4—シァノベン ジル、メチル、ピぺ口-ルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シァノ基 でァリール環が置換された 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基等の 「ァラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 t ブトキシカルボニル、ィ ソブトキシカルボ-ルのような低級アルコキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロロェトキ シカルボ-ル、 2—トリメチルシリルエトキシカルボ-ルのようなハロゲン又はトリ低級 アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボ-ル基等の「アルコキシカルボ ニル基」；ビュルォキシカルボ-ル、ァリルォキシカルボ-ルのような「ァルケ-ルォキ シカルボニル基」；ベンジルォキシカルボニル、 4ーメトキシベンジルォキシカルボ二 ル、 3, 4 ジメトキシベンジルォキシカルボニル、 2 二トロべンジルォキシカルボ二 ル、 4 -トロベンジルォキシカルボ-ルのような、 1乃至 2個の低級アルコキシ又は ニトロ基でァリール環が置換されて 、てもよ 、「ァラルキルォキシカルボ-ル基」であ り、好適には、脂肪族ァシル基である。
[0053] 一方、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては 、例えば、ェチルカルボ-ルォキシメチル、ビバロイルォキシメチル、ジメチルアミノア セチルキシメチル、 1ーァセトキシェチルのようなァシルォキシアルキル基； 1—(メトキ シカルボニルォキシ）ェチル、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル、エトキシカル ボ -ルォキシメチル、 1 （イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 l—(tーブトキ シカルボニルォキシ）ェチル、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）プロピル、 1 （シクロ へキシルォキシカルボ-ルォキシ）ェチルのような 1 （アルコキシカルボ-ルォキシ )アルキル基；フタリジル基； 4 メチル -ォキソジォキソレ -ルメチル、 4 -フエ-ル - ォキソジォキソレ -ルメチル、ォキソジォキソレ-ルメチルのようなォキソジォキソレ- ルメチル基等の「カルボ-ルォキシアルキル基」；上記「脂肪族ァシル基」；上記「芳香 族ァシル基」；「コハク酸のハーフエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「ァミノ 酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基； 1乃至 2個の低級アルキル基で置換さ れたカルバモイル基であり、そのような誘導体力否かは、ラットやマウスのような実験 動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はそ の薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。この中で、好適には、 リン酸エステル塩残基である。
[0054] 本発明の一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及 びその薬理上許容されるエステルは、その分子内に不斉炭素原子を有するので、光 学異性体が存在する。一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体においては、光学 異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式 (I)で示されて いる。従って、本発明は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をも すべて含むものである。例えば、本発明の一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導 体において、アミノ基は不斉炭素原子に置換している力 特に Rの絶対配位を有する 化合物が好適である。
[0055] 一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬 理上許容されるエステルは、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水 分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明 の一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体の薬理上許容される塩に包含される。
[0056] 本発明の一般式 (I)を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表 1に記載の 化合物であるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
[0057] 表中の略号は以下の通りである。
Ac ァセチル基
tBu tーブチノレ基
Et ェチル基
EtO エトキシ式
Me メチル基
MeO メトキシ基
Ph フエニル基
cPr シクロプロピル基
iPr イソプロピル基
(表 1)
[0058] [化 12]
Figure imgf000025_0001
[0059] 化合物
番号 R' R Me 2— F— Ph
Me 3-F-Ph
Me 4-F-Ph
Figure imgf000026_0001
Me 2, 4-di-F-Ph
Me 2, 5-di-F-Ph
Me 3 4-di-F-Ph
Me 3, 5-di-F-Ph
Me 2— CI一 Ph
Me 3— CI一 Ph
Me 4一 CI一 Ph
Me 2 3-di-Cl-Ph
Me 2, 4-di-Cl-Ph
Me 2, 5-di-Cl-Ph
Me 3, 4-di-Cl-Ph
Me 3, 5-di-Cl-Ph
Me 2— Me— Ph
Me 3— Me— Ph
Me 4一 Me— Ph
Me 2, 3-di-Me-Ph
Me 2, 4-di-Me-Ph
Me 2, 5-di-Me-Ph
Me 3 4-di-Me-Ph
Me 3, 5-di-Me-Ph
Me 2-Et-Ph
Me 3-Et-Ph
Me 4-Et-Ph
Me 2-cPr-Ph Me 3-cPr-Ph
Me 4-cPr-Ph
Me 2-iPr-Ph
Me 3-iPr-Ph
Me 4-iPr-Ph
Me 2-tBu-Ph
Me 3-tBu-Ph
Me 4-tBu-Ph
Me 2-tBu-Ph
Me 3-tBu-Ph
Me 4-tBu-Ph
Me 2-MeO-Ph
Me 3— MeO— Ph
Me 4 MeO— Ph
Me 2, 3-di-MeO-Ph
Me 2, 4-di-MeO-Ph
Me 2, 5-di-MeO-Ph
Me 3, 4-di-MeO-Ph
Me 3, 5-di-MeO-Ph
Me 2-EtO-Ph
Me 3-EtO-Ph
Me 4-EtO-Ph
Me 2-iPrO-Ph
Me 3-iPrO-Ph
Me 4-iPrO-Ph
Me 2— Me— 3— MeO— Ph
Me 2— Me— 4 MeO— Ph
Me 2— Me— 5— MeO— Ph ^d-\D→ 8
Hd-\0-£ S8
Hd-\0-Z 38 qd-^-ip-g 'ε T8
08
¾-^-ΐΡ-9 'z 6Z
Ηά-ή- Ρ→ 'z 8Z
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9L
Hd-d-£ L
Hd- -Z VL
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¾-NO-S 9 ZL
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9 L
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¾ι一 s — 一 o9 — ε 9 Z9
9 19
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— 09 — 一 9] ΐ— ε 9 Z9 f/X3d LZ SSH0/900Z OAV ¾I nff;— ζιι
^d-^Q'^-£ III
ΊΉ. 0X1
ΊΉ. 601
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^d-oaw-£
¾-09 -Z εχχ 8Π0細 Zdf/JDd 63 141 Et 2-Ac-Ph
142 Et 3-Ac-Ph
143 Et 4-Ac-Ph
144 Et 2-CN-Ph
145 Et 3-CN-Ph
146 Et 4-CN-Ph 上記表 1において、本発明の化合物 (I)として好適には、
例示ィ匕合物番号： 17— 24、 40-47, 54-63, 72, 73, 90-97, 113-120, 12 7—136、 145、 146
であり、より好適には、
2 ァミノ- -2- -メチル- 4 - {1ーメチルー 5— [4 (2- -メチルフエニル) ピロ一ノレ— 2-イル}ブマ、ノ 1 —オール、
2 ァミノ- -2- -メチル- 4 - {1ーメチルー 5— [4 (3- -メチルフエニル) ピロ一ノレ— 2-イル}ブマ、ノ 1 —オール、
2 ァミノ- -2- -メチル- 4 - {1ーメチルー 5— [4 (4- -メチルフエニル) ピロ一ノレ— 2-イル}ブマ、ノ 1 —オール、
2 ァミノ- -2- -メチル- 4 - {1ーメチルー 5— [4 (2, 3 ジメチルフエ
ィル]ピロ -ル - —2—イノ] Λ.ブタ 1—ォ、ール、
2 ァミノ- -2- -メチル- 4 - {1ーメチルー 5— [4 (2, 4ージメチルフエ
ィル]ピロ -ル - —2—イノ] Λ.ブタ 1—ォ、ール、
2 ァミノ- -2- -メチル- 4 - {1ーメチルー 5— [4 (2, 5 ジメチルフエ
ィル]ピロ -ル - —2—イノ] Λ.ブタ 1—ォ、ール、
2 ァミノ- -2- -メチル- 4 - {1ーメチルー 5— [4 (3, 4ージメチルフエ
ィル]ピロ -ル - —2—イノ] Λ.ブタ 1—ォ、ール、
2 ァミノ- -2- -メチル- 4 - {1ーメチルー 5— [4 (3, 5 ジメチルフエ
ィル]ピロ -ル - —2—イノ] ブタ 1—ォ、ール、
2 ァミノ— -2- -メチル- 4 -{1ーメチルー 5— [4 (4-ーェチノレフエ二ノレ: ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— {1—メチノレ一 5— [4-
Figure imgf000032_0001
ィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— {1—メチノレ一 5— [4- (4 -シクロプロピルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール、
2 ァミノ -2- -メチルー 4- {1- -メチノレ— 5- 4- (4—tーブチノレフエ二ノレ）ブタノィ ノレ]ピロ一ルー: 2—ィル }ブタ 'ン 1 オール.
2 ァミノ -2- -メチルー 4- {1- -メチノレ— 5- 4- (4ーメトキシフエ-ル）ブタノィル] ピロ一ノレ— -2-ィル }ブ 7ン- - 1— -オール、
2 ァミノ -2- -メチルー 4- {1- -メチノレ— 5- 4- (3, 4—ジメトキシフエ-ル）ブタノ ィル]ピロ、 —ル - - 2—イノ 1 ブ 'タン 1 ォーノ
2 ァミノ -2- -メチルー 4- {1- -メチノレ— 5- 4- (3—メチル 4—メトキシフエ- ル）ブタスィル]ピロ一ノレ -2 'レ }ブタン オール、
2 ァミノ -2- -メチルー 4- {1- -メチノレ— 5- 4- (3—メトキシ一 4—メチルフエ- ル）ブタスィル]ピロ一ノレ -2 'レ }ブタン オール、
2 ァミノ -2- -メチルー 4- {1- -メチノレ— 5-
]ピロール -2- -ィル }ブタン 1 —オール、
2 ァミノ -2- -メチルー 4- {1- -メチノレ— 5- ピロ一ノレ— -2-ィル }ブ 7ン- - 1— -オール、
2 ァミノ -2- -メチルー 4- {1- -メチノレ— 5- ブタノィル]ピロ一ル一 2 —ィ 'ル }:ブタン 1 オール
2 ァミノ -2- -メチルー 4- {1- -メチノレ— 5- ピロ一ノレ— -2-ィル }ブ 7ン- - 1— -オール、
2 ァミノ -2- -ェチル- -4- -{1- -メチルー 5
ピロ一ノレ— -2-イル}ブ 7ン- - 1— -オール、
2 ァミノ -2- -ェチル- -4- -{1- -メチルー 5
ピロ一ノレ— -2-イル}ブ 7ン- - 1— -オール、
2 ァミノ -2- -ェチル- -4- -{1- -メチルー 5 ピロール— 2—ィル }ブタン— 1 - オール、
2 アミノー 2 ェチノレー 4 { 1 -メチルー 5— 4- (2, 3-ジメチルフエ-ル）ブタノ ィル]ピロール 2—ィル }ブタ — 1 オール、
2 アミノー 2 ェチノレー 4 { 1 -メチルー 5— 4一（2, 4 ジメチルフエ-ル）ブタノ ィル]ピロール 2—ィル }ブタ — 1 オール、
2 アミノー 2 ェチノレー 4 { 1 -メチルー 5— 4— (2, 5 ジメチルフエ-ル）ブタノ ィル]ピロール 2—ィル }ブタ — 1 オール、
2 アミノー 2 ェチノレー 4 { 1 -メチルー 5— 4- (3, 4ージメチルフエ-ル）ブタノ ィル]ピロール 2—ィル }ブタ — 1 オール、
2 アミノー 2 ェチノレー 4 { 1 -メチルー 5— 4- (3, 5—ジメチルフエ-ル）ブタノ ィル]ピロール 2—ィル }ブタ — 1 オール、
2 アミノー 2 ェチノレー 4 { 1 -メチルー 5— 4一（4 ェチルフエ-ル）ブタノィル ]ピロール— 2—ィル }ブタン—]—オール、
2 アミノー 2 ェチノレー 4 { 1 -メチルー 5— 4一（4一イソプロピルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロール 2—ィル }ブタ z— 1—ォーノレ
(4 シクロプロピルフエ-ル）ブ
Figure imgf000033_0001
2 アミノー 2 ェチノレー 4 { 1 メチルー 5- 4一（4一 t一ブチルフエ二 ル]ピロール - 2-ィル }ブタン- トオール、
2 アミノー 2 ェチノレー 4 { 1 メチルー 5- 4一（4 -メトキシフエニル）ブタノィル ]ピロール— 2—ィル }ブタン—] -オール、
2 アミノー 2 ェチノレー 4 { 1 メチルー 5- 4- (3, 4 -ジメトキシフエ-ル）ブタ ノィル]ピロール 2—ィル }ブタ '— 1 オール
2 アミノー 2 ェチノレー 4 { 1 メチルー 5 4一（3- メチルー 4ーメトキシフエ二 ル）ブタノィル]ピロール 2
2 アミノー 2 ェチノレー 4 { 1 - -メチノレ— 5- フノレ才ロフエ二ノレ）ブタノィ ル]ピロール - 2-ィル }ブタン- 1 オール、
2 アミノー 2 ェチノレー 4 { 1 - -メチノレ一 5— 4一（4一クロ口フエ二 ピロール— 2—ィル }ブタン— 1 - 2 アミノー 2 ェチノレー 4 {1 一 [4一（4一トリフルォロメチルフ ブタノィル]ピロ一ルー 2 オール及び
2 アミノー 2 ェチノレー 4 {1- [4— (4 シァノフエ- ピロール— 2—ィル }ブタン— 1
であり、更に好適には、
17— 24、 54— 63、 72、 73
であり、より更に好適には、
例示化合物番号 17: 2 ァミノ -2 -メチルー 4 {1 -メチノレ— 5— ーメチ ルフヱ-ル）ブタノィル]ピロール -2 -ィル }ブタン 1 -オール、
例示化合物番号 18 :2 ァミノ -2 -メチルー 4 {1 -メチノレ— 5— ーメチ ルフヱ-ル）ブタノィル]ピロール -2 -ィル }ブタン 1 -オール、
例示化合物番号 19 :2 ァミノ -2 -メチルー 4 {1 -メチノレ— 5— ーメチ ルフヱ-ル）ブタノィル]ピロール -2 -オール、
例示化合物番号 20: 2—ァミノ -2 メチノレー 4 {1 -メチノレ— 5— (2, 3 ジ メチルフエ-ル）ブタノィル]ピロ -ル 2- - 1 オール
例示化合物番号 21 :2—ァミノ -2 メチルー 4 {1 -メチノレ— 5— (2, 4ージ メチルフエ-ル）ブタノィル]ピロ -ル 2- - 1 オール
例示化合物番号 22: 2—ァミノ -2 メチルー 4 {1 -メチノレ— 5— (2, 5 ジ メチルフエ-ル）ブタノィル]ピロ -ル 2—ィル }ブタ - 1 オール
例示化合物番号 23 :2 ァミノ -2 メチルー 4 {1 -メチノレ— 5— (3, 4ージ メチルフエ-ル）ブタノィル]ピロ -ル 2—ィル }ブタ - 1 オール
例示化合物番号 24: 2 ァミノ -2 メチルー 4 {1 -メチノレ— 5— (3, 5—ジ メチルフエ-ル）ブタノィル]ピロ -ル 2—ィル }ブタ - 1 オール
例示化合物番号 57: 2 ァミノ -2 メチルー 4 {1 -メチノレ一 5— [4一（3—メチ ノレ 4ーメトキシフエ- 一ルー 2 —オール、 例示化合物番号 62: 2 ァミノ 2—メチル 4— {1 -メチノレ一 5- [4一（3—メトキ シ一 4—メチノレフエ- 一ルー 2 -オール及び 例示化合物番号 73 : 2 アミノー 2 メチル 4 { 1 メチル 5— [4一（4ーシァ ノフエ-ル）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン 1 オール
である。
発明の効果
[0060] 本発明の医薬組成物は、優れた免疫抑制作用を有し、毒性も弱いため、哺乳動物
(特に、ヒト）に対する、臓器移植及び皮膚移植における拒絶反応、関節リウマチやそ の他の自己免疫疾患等の免疫作用に関連する疾患の予防又は治療薬として有用で ある。
発明を実施するための最良の形態
[0061] 本発明の医薬組成物の有効成分である HMG— CoA還元酵素阻害剤は、上記特 許文献 8乃至特許文献 14 (特開昭 57— 2240号公報 (USP4346227)、特開昭 57 — 163374号公報（USP4231938)、特開昭 56— 122375号公報（USP444478 4)、特表昭 60— 500015号公報（USP4739073)、特開平 3— 58967号公報（US P5273995)、特開平 5— 178841号公報（USP5260440)、特開平 1— 279866 号公報 (USP5854259及び USP5856336) )等に記載の方法に従 、、容易に製 造することができる。
[0062] また、本発明の医薬組成物の有効成分である上記一般式 (I)を有するアミノアルコ ール誘導体は、例えば、上記特許文献 1乃至特許文献 7 (WO94Z08943 (EP627 406)、 WO96/06068, W098/45249, WO03/029184, WO03/029205 、特開 2002— 167382号公報、特開 2003— 267950号公報)等に記載する方法に 従って製造することができる。
[0063] 本発明の医薬組成物は、該組成物中に含有する HMG— CoA還元酵素阻害剤と ァミノアルコール誘導体との双方の薬理効果を増強して発揮し、優れた免疫抑制作 用を示し、かつ該免疫抑制剤が持ちうる副作用も低減させ、毒性も弱いため、全身性 エリトマト デス、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、 C hron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性 紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬 、血管炎症群、 Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、特発性間質性肺炎、 Goodpasture症候 群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症 、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフロー ゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋 無力症、炎症性-ユーロバチ一、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、急性多発 性関節炎， Sydenham舞踏病，全身性硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性 糖尿病、若年性糖尿病、ァテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、尿細管間質性腎 炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウィルス性肝炎、 GVH D、各種臓器移植での拒絶反応、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその 他免疫関連疾患 (特に、自己免疫疾患)の予防薬又は治療薬 (特に、治療薬)として 有用である。
[0064] 本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、 本発明の医薬組成物を、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し 、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は 注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
[0065] これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マン-トール、ソルビトール のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 α澱粉、デキストリンの ような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキスト ラン;プルランのような有機系賦形剤:及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素 カルシウムのようなリン酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような 硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク ；コロイドシリカ；ビ ガム、ゲィ蝌のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウム のような硫酸塩；グリコ—ル;フマル酸；安息香酸ナトリウム； DLロイシン；脂肪酸ナトリ ゥム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無 水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。 ) 、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口— ス、ポリビニルピロリドン、マクロゴ—ル、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げるこ とができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセル口—ス、カルボキシ メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチ ルセルロースナトリウムのようなセル口ース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボ キシメチルスタ―チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデン プン 'セルロース類を挙げることができる。）、安定剤 (メチルパラベン、プロピルパラべ ンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、 フエ-ルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フヱノール 、タレゾールのようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙 げることができる。）、矯味矯臭剤 (例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料 等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
[0066] 本発明の医薬組成物は、前述の特定の群より選択される少なくとも一つの HMG— CoA還元酵素阻害剤と、前記一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体、その薬理 上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルよりなる群カゝら選択される少なく ともひとつの化合物とを、同時に、順次又は別個に投与することもできるが、臨床上 は、同時に投与されることが便宜であり、それゆえ、該 HMG— CoA還元酵素阻害剤 と、前記一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及び その薬理上許容されるエステルよりなる群カゝら選択される少なくともひとつの化合物と は、配合剤の形態で投与することができる。
製剤技術上、両製剤を物理的に同時に混合することが好ましくない場合は、それぞ れの単剤をキットとして同時に投与することもできるし、同時に投与しなくても優れた 効果を示すので、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することも できる。
[0067] すなわち、本発明において、同時に投与するとは、ほぼ同じ時間に投与できる投与 形態であれば特に限定はな 、が、単一の組成物として投与するのが好ま U、。
[0068] 本発明において、順次又は別個に投与するとは、異なった時間に別々に投与でき る投与形態であれば特に限定はなぐ例えば、最初に、前記一般式 (I)を有するアミ ノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステル よりなる群力 選択される少なくともひとつの化合物を投与し、次いで、決められた時 間後に、前述の特定の群より選択される少なくとも一つ HMG— CoA還元酵素阻害 剤を投与したり、或いは、最初に該 HMG— CoA還元酵素阻害剤を投与し、次いで 、決められた時間後に、前記一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体、その薬理 上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルよりなる群カゝら選択される少なく ともひとつの化合物を投与したりすることをいう。本発明に於いて、該 HMG— CoA還 元酵素阻害剤と、前記一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体、その薬理上許容 される塩及びその薬理上許容されるエステルよりなる群カゝら選択される少なくともひと つの化合物とによりもたらされる優れた効果が達成されるのに許容される最大限の上 記 2系統の薬剤の投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することができる。
[0069] 本発明の医薬組成物の有効成分である前述の特定の群より選択される少なくとも 一つの HMG— CoA還元酵素阻害剤と、前記一般式 (I)を有するァミノアルコール誘 導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルカゝらなる群より選 ばれる少なくとも一つの化合物との投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者 の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。
[0070] その投与量は、症状、年齢等により異なるが、各々、経口投与の場合には、成人（ 体重約 60kg)【こ対して、 1回当たり 0. 05mg乃至 200mg、好適【こ ίま、 5mg乃至 40mg であり、静脈内投与の場合には、成人 (体重約 60kg)に対して、 1回当たり 0. Olmg 乃至 100mg、好適には、 lmg乃至 10mgである。その投与回数は、成人（体重約 60k g)に対して、 1日当たり 1乃至 6回を、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々 に投与することができる。
[0071] また、本発明の医薬組成物の有効成分である前述の特定の群より選択される少な くとも一つの HMG— CoA還元酵素阻害剤と、前記一般式 (I)を有するアミノアルコ ール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルカゝらなる 群より選ばれる少なくとも一つの化合物との投与量の比率も、また、大幅に変わりうる 力 例えば、該 HMG— CoA還元酵素阻害剤と、前記一般式 (I)を有するアミノアル コール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルからな る群より選ばれる少なくとも一つの化合物との投与量比率は、重量比で、 1 : 500乃至 500 : 1の範囲内であり得る。 実施例
[0072] 以下に、製造例、試験例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本 発明の範囲はこれらに限定するものではない。
(試験例 1)
ラット HvGR (Host versus Graft Reaction)に対する抑制活性の測定
(1) 2系統のラット [Lewis (雄、 6週齢、日本チヤ一ルス'リバ一株式会社）と WKAH/ Hkm (雄、 7週齢、日本エスエルシー株式会社) ]を使用した。 1群 5匹のラット (宿主） を用いる。
(2) HvGRの誘導
WKAH/Hkmラットまたは Lewisラットの脾臓力も脾臓細胞を単離し、 RPMI1640培地（ ライフテクノロジ一社製)で濃度 1x10s個/ mlの脾臓細胞浮遊液を作製した。 WKAH/H kmラット脾臓細胞浮遊液 0.1mlを Lewisラットの両後肢足躕皮内（HvGR誘発群）、また は Lewisラットの脾臓細胞浮遊液 0.1mlを Lewisラットの両後肢足躕皮内（同系群）に注 射する。
(3)化合物の投与
試験用化合物を、 0.5%トラガカント液で、それぞれ 0.8 mg/5 ml、 0.08 mg/5 mlお よび 0.008 mg/5 mlの濃度に懸濁する。
[0073] スタチン類及び免疫抑制剤投与群には、スタチン類懸濁液と免疫抑制剤懸濁液を 、体重 lkg当たり 5mlの割合で、 1日 1回、脾臓細胞注射日力も 4日間連日でラットに 経口投与する。
[0074] なお、スタチン類投与群には、スタチン類懸濁液と 0.5%トラガカント液を、免疫抑制 剤投与群には、免疫抑制剤懸濁液と 0.5%トラガカント液を、それぞれ、体重 lkg当た り 5mlの割合で、 1日 1回、脾臓細胞注射日から 4日間連日でラットに経口投与する。
[0075] また、同系群 (Lewisラット脾臓細胞を注射され、化合物を投与されな!ヽ Lewisラット） と対照群 (WKAH/Hkmラット脾臓細胞を注射され、化合物を投与されな!ヽ Lewisラット )には、 0.5%トラガカント液を経口投与する。
(4) HvGRに対する抑制活性の測定方法
各個体の膝窩リンパ節重量力も同系群の平均膝窩リンパ節重量を引き（「HvGRに よる膝窩リンパ節重量」）、対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」に対する化 合物投与群の各個体の「HvGRによる膝窩リンパ節重量」から抑制率を算出する（式 1
) o
(数 1)
対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」
化合物投与群の各個体の「HvGRによる膝窩リンパ節重量」 抑制率（％) = X 100 対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」
(試験例 2)抗関節炎作用の評価
ヒトの関節リウマチに類似した関節炎を発症するラットアジュバント関節炎モデルを 用い、足躕体積増加抑制率を指標にして、関節炎に対する本発明の医薬組成物の 効果を評価する。試験には 8週齢雌性 Lewisラットを用いる。
(1)アジュバントの調製
Mycobacterium butyricum加熱死菌体をメノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌し た流動パラフィンに 2mgZmLになるよう懸濁し、超音波処理をしてアジュバントを調 製する。
(2)被験化合物の調製
被験化合物は 0. 5%トラガカント液に懸濁または溶解する。
(3)アジュバント関節炎の誘導
(1)で調製したアジュバント 0. 05mlを対照群および被験化合物投与群のラットの 右後肢足躕皮内に注射する。なお、試験群毎にラットを 5匹用いる。また、アジュバン トを注射しな！ヽ群として正常対照群を設ける。
(4)被験化合物の投与
(2)で調製した被験化合物を、アジュバント注射日から 18日間、 1日 1回、 5mlZkg 経口投与する。対照群には 0. 5%トラガカント液のみを同様に投与する。
(5)被験化合物の足躕体積増加抑制率の算出法
投与開始後、 11日目と 18日目に右後肢の体積を足体積測定装置で測定し、各群 の腫脹体積の平均値を算出する。 [0077] 次式により足躕体積増加抑制率 (％)を算出し、評価を行う。
[0078] 足躕体積増加抑制率 (％) = (1 （[被験化合物投与群の足躕体積] [正常対照 群の足躕体積] ) Z [対照群の足躕体積] [正常対照群の足躕体積] ) ) X 100 (試験例 3)ラット末梢血リンパ球数減少作用の評価
LEWラット (雄、 5週齢、日本チヤ一ルス'リバ一株式会社)を使用する。 1群 5匹の ラッ卜を用 、る。
[0079] (1)被験化合物の投与
被験化合物は 1%トラガント液 (溶媒）に懸濁させる。被験化合物懸濁液を、ラットの 体重 lkgあたり 5mLの割合で強制経口投与する。
なお、正常群には被験化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与する。
[0080] (2)末梢血リンパ球数の測定
溶媒あるいは被験化合物懸濁液投与後 3時間において、エーテル麻酔下で下大 静脈より採血を行い、 EDTA入りチューブに移す。採取した血液について血液学検 查装置でリンパ球の絶対数を測定する。正常群のリンパ球数を 100%としたときの被 験化合物によるリンパ球数減少作用を相対値 (％)で算出する。
(製剤例 1)
錠剤
スタチン類 50. Omg
免疫抑制剤 10. Omg
乳糖 113. Omg
トウモロコシデンプン 25. Omg
ステアリン酸マグネシウム 2. Omg
200 mg
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、 1錠 200mgの錠剤とする。

Claims

請求の範囲
HMG— CoA還元酵素阻害剤力 なる群より選ばれる少なくとも一つと、下記一般 式 (I)を有するァミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許 容されるエステルカゝらなる群より選ばれる少なくとも一つとを含有する医薬組成物。
[化 1]
Figure imgf000042_0001
[式中、
R1及び R2は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、 R3は、低級アルキル基又はヒドロキシメチル基を示し、
R4は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、シクロへキシル基、フエニル基又は置換基群 aから 選択される基で 1乃至 3個置換されたフエ二ル基を示し、
Xは、ビ-レン基 (CH = CH基)、酸素原子、硫黄原子又はメチル化された窒素原 子を示し、
Yは、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボ二ル基を示し、
Zは、単結合、炭素数 1乃至 8のアルキレン基又はフッ素原子で 2乃至 8個置換され た炭素数 1乃至 8のアルキレン基を示し、
nは、 2又は 3の整数を示す。
置換基群 aは、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、 低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基、フエ-ル基及びべンジルォキシ基からなる 群を示す。 ]
[2] 請求項 1において、
一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体が、下記一般式 (la)である医薬組成物。
[化 2] ( ）
Figure imgf000043_0001
[3] 請求項 1又は請求項 2において、
HMG— CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フ ルバスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン又はピタパスタチンからなる群より選 択される少なくとも一つの薬剤である医薬組成物。
[4] 請求項 1又は請求項 2において、
HMG CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである医薬組成物。
[5] 請求項 1又は請求項 2において、
HMG CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンである医薬組成物。
[6] 請求項 1乃至請求項 5から選択されるいずれか 1項において、
R1及び R2が、水素原子である医薬組成物。
[7] 請求項 1乃至請求項 6から選択されるいずれか 1項において、
R3が、メチル基、ェチル基又はヒドロキシメチル基である医薬組成物。
[8] 請求項 1乃至請求項 6から選択されるいずれか 1項において、
R3が、ヒドロキシメチル基である医薬組成物。
[9] 請求項 1乃至請求項 6から選択されるいずれか 1項において、
R3が、メチル基である医薬組成物。
[10] 請求項 1乃至請求項 9から選択されるいずれか 1項において、
R4が、水素原子である医薬組成物。
[11] 請求項 1乃至請求項 10から選択されるいずれか 1項において、
R5が、フッ素原子、シァノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はフエ二ル基カゝらな る群より選ばれる基で 1乃至 3個置換されたフエ-ル基である医薬組成物。
[12] 請求項 1乃至請求項 10から選択されるいずれか 1項において、
R5が、メチル基及びメトキシ基カもなる群より選ばれる基で 1乃至 3個置換されたフエ ニル基である医薬組成物。
[13] 請求項 1乃至請求項 10から選択されるいずれか 1項において、 フエニル基である医薬組成物。
[14] 請求項 1乃至請求項 13から選択されるいずれか 1項において、
X力 ビ-レン基 (CH = CH基)である医薬組成物。
[15] 請求項 1乃至請求項 13から選択されるいずれか 1項において、
Xが、酸素原子、硫黄原子又はメチル基で置換された窒素原子である医薬組成物。
[16] 請求項 1乃至請求項 15から選択されるいずれか 1項において、
Yが、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基である医薬組成物。
[17] 請求項 1乃至請求項 15から選択されるいずれか 1項において、
Yが、カルボ-ル基である医薬組成物。
[18] 請求項 1乃至請求項 17から選択されるいずれか 1項において、
Zが、単結合又は炭素数 1乃至 8のアルキレン基である医薬組成物。
[19] 請求項 1乃至請求項 18から選択されるいずれか 1項において、
n力 2である医薬組成物。
[20] 請求項 1において、
一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物：
2 ァミノ- -2- -メチル- -4 — {1ーメチルー 5— [4 (2—メチルフエ-ル）ブタノィル
]ピロ一ノレ— 2-イル}ブタン 1- —オール、
2 ァミノ- -2- -メチル- -4 — {1ーメチルー 5— [4 (3—メチルフエ-ル）ブタノィル
]ピロ一ノレ— 2-イル}ブタン 1- —オール、
2 ァミノ- -2- -メチル- -4 — {1ーメチルー 5— [4 (4 メチルフエ-ル）ブタノィル
]ピロ一ノレ— 2-イル}ブタン 1- —オール、
2 ァミノ- -2- -メチル- -4 — {1ーメチルー 5— [4 (2, 3 ジメチノレフエ二ノレ）ブタ ノィル]ピロ一ル- —2—ィル}'ブタ: — 1—ォール、
2 ァミノ- -2- -メチル- -4 — {1ーメチルー 5— [4 (2, 4 ジメチノレフエ二ノレ）ブタ ノィル]ピロ一ル- —2—ィル}'ブタ: — 1—ォール、
2 ァミノ- -2- -メチル- -4 — {1ーメチルー 5— [4 (2, 5 ジメチノレフエ二ノレ）ブタ ノィル]ピロ一ル- —2—ィル}'ブタ: — 1—ォール、
2 ァミノ- -2- -メチル- -4 -{1ーメチルー 5— [4 (3, 4—ジメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロール— 2—ィル }ブタン オール
2 アミノー 2—メチノレ一 4— {1 メチルー 5— [4 3, 5—ジメチルフエ-ル）ブタ ノィル]ピロール— 2—ィル }ブタン -1 オール、
2 アミノー 2—メチル 4— {1 メチルー 5— [4 3 -メチル 4—メトキシフエ二
—ルー 2 1一才
Figure imgf000045_0001
2 アミノー 2—メチル 4— {1 メチルー 5— [4 4 シァノフエ二
]ピロール 2—ィル }ブタン 1 ォ一ル、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— {1 メチノレー 5 [5- 2—メチルフエニル）ペンタノィ ル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン— オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— {1 メチルー 5 [5- 3—メチルフエ-ル）ペンタノィ ル]ピロール 2—ィル }ブタン オール、
2 アミノー 2—メチル 4— {1 メチルー 5 [5- 4 -メチルフエニル）ペンタノィ ル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン— オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— {1 メチルー 5—[5 2, 3 ジメチルフエ-ル）ペン タノィル]ピロール一 2- オール、
2 アミノー 2—メチル 4— {1 メチルー 5— [5 2, 4 ジメチルフエ-ル）ペン タノィル]ピロ一ルー 2- オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— {1 メチルー 5— [5 2， 5 ジメチルフエ-ル）ペン タノィル]ピロール一 2- オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— {1 メチルー 5— [5 3, 4—ジメチルフエ-ル）ペン タノィル]ピロール一 2- オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— {1 メチルー 5— [5 3, 5—ジメチルフエニル）ペン ロール 2- オール、
2 アミノー 2—メチノレ一 4— {1 メチルー 5— [5 3—メチル 4—メトキシフエ二 ル）ペンタノィル]ピロ一ルー 2 ィル }ブタン 1 オール
2 アミノー 2—メチノレ一 4— {1 メチルー 5— [5- 3—メトキシー 4ーメチノレフエ二 2 -ァミノ 2 メチル 4— { 1 メチル 5— [5— (4 シァノフエ-ル）ペンタノィ ル]ピロール— 2—ィル }ブタン— 1—オール。
請求項 1において、
一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体が、下記化合物である医薬組成物： 2 アミノー 2— [2—（4ーォクチルフエ-ル）ェチル]プロパン 1, 3 ジオール、 2 アミノー 2— [2—（4一へプチルォキシフエ-ル）ェチル]プロパン 1, 3 ジォ 一ノレ、
2 -ァミノ 2— {2— [4— (5—フエ-ルペンタノィル）フエ-ル]ェチル }プロパン一
3—ジオール
アミノー 2—{2—[4 -シクロへキシルペンタノィル）フエニル]ェチル }プロ 3—ジオール、
アミノー 2—{2—[4 -フエ-ルヘプタノィル）フエニル]ェチル }プロパン一 3—ジォール、
2 アミノー 2— [2—（4 [2 - (4—メトキシフエ-ル）エトキシ]フエ-ル）ェチル]プ 口パン— 1, 3 ジォール、
2 アミノー 2— [2—（4 [2 - (4 エトキシフエ-ル）エトキシ]フエニル）ェチル] プロパン 1, 3 ジォ一ノレ、
2 アミノー 2— [2—（4 [2 - (3—フルオロー 4—メトキシフエ-ル）エトキシ]フエ -ル）ェチル]プロパン 1, 3 ジォ一ル、
2 アミノー 2—メチルー 4 [4— (4, 4, 5, 5, 5 ペンタフルォロペンチルォキシ) フエ-ル]ブタン一 1—オール、
2 アミノー 2 メチル 4— [4— ( 3 ビフエ-ル 4 ィルプロポキシ）フエ-ル] ブタン 1ーォーノレ、
2 ァミノ一 2—メチル 4— [4— (3—ビフエ-ル一 4—ィルプロピオ-ル）フエ-ル ]ブタン 1 オール、
2 -ァミノ 2 メチル 4— [3 メトキシ 4— (4 フエ-ルブトキシ）フエ-ル]ブ タン 1ーォーノレ、 2 アミノー 2 メチル 4— [4— ( 5 フエ-ルペンチルォキシ）フエニル]ブタン 1 オール、
2 ァミノ一 2 メチル 4— [4— ( 5 フエ-ルペンタノィル）フエニル]ブタン一 1 オール、
2 アミノー 2 メチル 4— (4 へキシルォキシフエ-ル）ブタン一 1 オール、 2 -ァミノ 2 メチル 4— [4— (3 フエ-ルプロボキシ）フエ-ル]ブタン 1— オール、
2 アミノー 2—メチル 4— [4— (3—シクロへキシルプロポキシ）フエ-ル]ブタン — 1—オール、
2 アミノー 2—メチル 4— [4— (5—シクロへキシルペンタノィル）フエ-ル]ブタ ン 1 オール、
2 アミノー 2 メチル 4— [4 ヘプチルォキシフエ-ル]ブタン一 1 オール、
2 ァミノ一 2— [4— (3—ベンジルォキシフエノキシ） 2 クロ口フエ-ノレ]プロピ ルー 1, 3 プロパンジオール、
2 ァミノ一 2— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルチオ） 2 クロ口フエ-ル]プロ ピノレー 1, 3 プロパンジオール、
2 -ァミノ 2—メチノレ 5— [4— (3 ベンジルォキシフエノキシ） 2 クロ口フエ -ル]ペンタン一 1—オール及び
2 -ァミノ 2 メチル 5— [4— (3 ベンジルォキシフエ-ルチオ） 2 クロロフ ェ-ノレ]ペンタン一 1―才ーノレ。
[22] 請求項 1において、
HMG— CoA還元酵素阻害剤がアトルバスタチンであり、一般式 (I)を有するアミノア ルコール誘導体が 2—アミノー 2— [2— (4—ォクチルフエ-ル）ェチル]プロパン 1
, 3—ジオールである医薬組成物。
[23] 哺乳動物に請求項 1乃至請求項 22から選択されるいずれか 1項に記載された医薬 組成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防方法又は治療 方法。
[24] 自己免疫疾患治療剤を製造するための、請求項 1乃至請求項 22から選択されるい ずれ力 1項に記載の医薬組成物の使用。
[25] HMG— CoA還元酵素阻害剤力 なる群より選ばれる少なくとも一つと、一般式 (I) を有するァミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容さ れるエステル力もなる群より選ばれる少なくとも一つとを同一の医薬組成物中に含有 させる請求項 1乃至請求項 22から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物の 製造方法。
[26] HMG— CoA還元酵素阻害剤力 なる群より選ばれる少なくとも一つと、一般式 (I) を有するァミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容さ れるエステル力 なる群より選ばれる少なくとも一つとを同時に、順次又は別個に投 与する方法。
[27] 配合剤であることを特徴とする、請求項 1乃至請求項 22に記載の医薬組成物からな る自己免疫疾患治療剤。
[28] HMG— CoA還元酵素阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも一つを含有してなる 薬剤と、一般式 (I)を有するァミノアルコール誘導体、その薬理上許容される塩及び その薬理上許容されるエステルカゝらなる群より選ばれる少なくとも一つを含有してなる 薬剤とからなるキットであることを特徴とする、請求項 1乃至請求項 22に記載の医薬 組成物からなる自己免疫疾患治療剤。
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