TWI453029B - 去氧艾克特卡丁b(deoxyactagardine b), 包含其之醫藥組合物及其製造方法 - Google Patents

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Description

去氧艾克特卡丁B(DEOXYACTAGARDINE B)，包含其之醫藥組合物及其製造方法
本發明係關於某些新穎的化合物、包含彼等之醫藥組合物以及該等化合物及組合物用於治療微生物感染(尤其係艱難梭菌(C. difficile )感染)，尤其係結腸及/或下腸部中之感染之用途。
已從自然來源(包括微生物)中鑑定出諸多抗生素化合物。該等抗生素化合物經常具有複雜的化學結構，且尤其係複雜的立體化學結構。
最近，在WO 2007/083112中鑑定出一種基於去氧艾克特卡丁(deoxyactagardine)B之新穎化學系列的抗生素。去氧艾克特卡丁B係由利古理亞游動放線菌(Actinoplanes liguriae )合成，且該去氧艾克特卡丁B及其衍生物顯示良好的抗細菌性質。
現已確定去氧艾克特卡丁A及B型之新穎化合物具有最優化的性質，此使其等尤其適用於治療微生物感染，例如梭菌(Clostridium )感染(如：產氣莢膜梭菌(C. perfringens )、艱難梭菌(C. difficile )、破傷風梭菌(C. tetani )、及/或肉毒桿菌(C. botulinum )，特定言之艱難梭菌)，尤其係結腸及/或下腸部之感染，及與微生物感染相關的腹瀉。
在一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：
其醫藥上可接受的鹽、水合物及溶劑合物，其中A為C1-4 烷基；B為C1-4 烷基；X為-NH(CH2 )p NH2 ；p為2至12之間的整數；Z為-NR1 R2 ；R1 為H或C1-4 烷基；R2 為H、胺基酸或C1-4 烷基。
本發明化合物係十分有利，因為(例如)當藉由諸如最低抑制濃度(MIC)之標準測試測量活性時，其對一或多種艱難梭菌(C. difficile )菌株具有極高的抗細菌活性；本發明化合物對一或多種艱難梭菌菌株之MIC通常為2μg/ml或更低。另外，本發明之某些化合物對艱難梭菌之諸多常見菌株具有極高的活性。
另外，本發明化合物係特別適合對人類及動物投藥，因為其對體內發現的天然生成之健康腸菌群具有低抗細菌活性。在治療由微生物感染(如艱難梭菌)所誘發的腹瀉之情況下，預期在經本發明化合物處理後，與經已知抗生素處理相比，可觀察到減少症狀復發，因為天然菌群在經本發明化合物處理後仍可存活下來。特定言之，本發明化合物對脆性擬桿菌(Bacteroides fragilis )、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron )、長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum )、雷曼氏乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus )顯示極低之活性，且對厭氧消化鏈球菌(Peptostreptococcus anaerobius )及青春雙歧桿菌(Bifidobacterium adolescentis )顯示適度低活性。
此外，當本發明化合物經口投與時，其未經全身吸收，此使得相當高濃度之活性成分被傳送至結腸/腸內的標靶。因此，由於當經口投與時未出現化合物之全身性遞送，因此其可使患者受到任何潛在副作用的影響降至最低。
艱難梭菌感染及/或過度生長係患者在住院治療期間常見的問題。此成為醫療保健系統的現實負擔，並可能對體弱患者(如年老患者)造成生命威脅。
目前，萬古黴素(vancomycin)係艱難梭菌感染之嚴重病例的標準治療法。因此，雖然可能有替代之化合物適用於治療艱難梭菌感染，但要求該等化合物的活性應約等於或高於萬古黴素的活性。
正在研究某些用於處理艱難梭菌及/或萬古黴素抗性腸球菌(enterococci)的化合物，但活性成分經常被胃或腸內的酸及/或酶降解。該等化合物要求非經腸投藥或使用諸如腸溶衣或膠囊調配物之特定調配物傳送，以確保該活性成分呈未降解的形式傳送至結腸中。出乎意料地，儘管本發明化合物包含胜肽組分，但其未經胃酸或酶降解至任何顯著程度。因此，本發明化合物極適於經口投藥。此有利之處在於：其可靈活地將化合物調配成簡單有效的調配物，可以將未降解之活性成分局部傳送至結腸。
本發明之某些化合物可藉由在利古理亞游動放線菌(A. liguriae )中合成去氧艾克特卡丁(deoxyactagardine)B作為中間物。去氧艾克特卡丁B之產率係由加爾巴丁游動放線菌(Actinoplanes garbadinensis )所製備之艾克特卡丁A型中間物之產率的兩倍或更多倍。就商業/加工的觀點而言，此點很重要。
本發明化合物之物理性質(如溶解度、安定性，等等)適用於期望的治療用途。
本發明文中的烷基係指直鏈或分支鏈烷基，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或第三丁基。
在一實施例中，A的結構相當於含有最多4個碳之天然胺基酸之烷基側鏈。
在一實施例中，A為-CH3 。
在一實施例中，A為分支鏈烷基，例如：-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、或-CH(CH3 )CH2 CH3 ，諸如-CH(CH3 )2 或-CH2 CH(CH3 )2 ，尤其係-CH2 CH(CH3 )2 。
在一實施例中，B具有相當於含有最多4個碳之天然胺基酸之烷基側鏈。
在一實施例中，B為-CH3 。
在一實施例中，B為分支鏈烷基，例如：-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、或-CH(CH3 )CH2 CH3 ，諸如-CH(CH3 )2 或-CH2 CH(CH3 )2 ，尤其係-CH(CH3 )2 。
在一態樣中，A為-CH2 CH(CH3 )2 且B為-CH(CH3 )2 。
在一實施例中，R1 為H。
在一實施例中，R2 為H。
在一實施例中，R2 為胺基酸殘基之L或D異構體型。在一實施例中，R2 為-C(O)CH(CH3 )NH2 之L或D異構體型。
在一實施例中，R2 為選自下列之胺基酸殘基：丙胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸、穀胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、賴胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺、脯胺酸、穀胺醯胺、精胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、色胺酸及酪胺酸。
在一實施例中，R2 為選自苯丙胺酸、酪胺酸及丙胺酸(即-C(O)CH(CH3 )NH2 )之胺基酸殘基。
在一實施例中，Z為-NH2 。
在一態樣中，A為-CH2 CH(CH3 )2 且B為-CH(CH3 )2 ，且Z為-NH2 。
在一實施例中，p為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，如2、3、7、9或12，特定言之7、9或12。在一實施例中，p為7。在另一實施例中，p為9或12。
在一實施例中，p為3至12或3至8。
上述實施例之每個相容的組合係明確地揭示於本文中，就如同已單獨及明確地闡述每個組合。
在一態樣中，本發明提供一種式(II)化合物：
或其醫藥上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
本發明化合物對至少一種艱難梭菌(C. difficile )菌株之MIC為1μg/ml或更少，且對其他艱難梭菌之常見菌株之活性為2μg/ml或更少。本發明之某些化合物(如式(II)化合物)對抗艱難梭菌之諸多菌株的活性為1μg/ml或更少。
類似本發明化合物之化合物製法描述於WO 2007/083112中。
本發明化合物可呈醫藥上可接受的鹽形式及/或可呈該形式投藥。關於適宜的鹽之評論，參見Berge等人，J. Pharm. Sci,1977,66,1-19頁。
通常，醫藥上可接受的鹽可容易藉由適當利用所需酸或鹼製得。該鹽可自溶液中沉澱，且可經過濾收集或可藉由溶劑的蒸發而回收，舉例而言，可將式(I)化合物溶於適宜溶劑中，例如醇(如甲醇)，且可將酸添加至相同溶劑或另一合適溶劑中。然後，所形成的酸加成鹽可直接沉澱，或藉由添加弱極性溶劑(如二異丙基醚或己烷)而沉澱，並過濾單離。
技藝熟練者應瞭解：當式(I)或式(II)化合物含有多於一個鹼基時，亦可形成雙鹽或叁鹽，且該等鹽係符合本發明揭示內容。
適宜的加成鹽係由無機或有機酸形成，其形成無毒鹽且實例有：乳糖酸鹽、杏仁酸鹽(包括(S)-(+)-杏仁酸鹽、(R)-(-)-杏仁酸鹽及(R,S)-杏仁酸鹽)、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、穀胺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽(4-乙氧基-4-側氧基-丁酸鹽)、丙酮酸鹽、草酸鹽、草醯乙酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖醛酸鹽、烷基或芳基磺酸鹽(如：甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽)及羥乙基磺酸鹽。其他或替代實例為甲磺酸鹽。
醫藥上可接受的鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如鈣鹽及鎂鹽)及與有機鹼形成的鹽，其包括一級、二級及三級胺的鹽，如：異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺及N-甲基-D-葡糖胺。
熟悉有機化學之技術者應瞭解諸多有機化合物可與溶劑形成複合物，該等化合物係在該溶劑中反應或自該溶劑中沉澱或結晶。此等複合物係稱為「溶劑合物」。舉例而言，與水形成的複合物稱為「水合物」。式(I)或(II)化合物之溶劑合物係在本發明之範圍內。式(I)或(II)化合物之鹽可形成溶劑合物(如水合物)且本發明亦包括該等溶劑合物。本文中使用的術語「前藥」意指在體內轉化(如藉由在血液中水解)為具有醫療效果之活性形式的化合物。醫藥上可接受的前藥係描述於T. Higuchi及V. Stella,「Prodrugs as Novel Delivery Systems」，Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series；Edward B. Roche,ed.,「Bioreversible Carriers in Drug Design」，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；及D. Fleisher,S. Ramon及H. Barbra「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」，Advanced Drug Delivery Reviews(1996) 19(2) 115-130頁，各文獻係以引用的方式併入本文中。
前藥係任何共價鍵結之載劑，其在對患者投與該前藥時，於活體內釋放式(I)或(II)化合物。前藥通常係藉由修飾官能基而製得，且該修飾方式為使得該修飾物可藉由常用操作或在活體內裂解而生成母體化合物。前藥包括(例如)本發明化合物，其中羥基、胺基或巰基係鍵結至任何可在投與至患者時裂解形成羥基、胺基或巰基之基團。因此，前藥之代表例包括(但不限於)式(I)或(II)化合物之醇基、巰基及胺官能基的乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情況下，可利用酯，如甲酯、乙酯、及類似物。酯類在人體的活體內環境下本身可具有活性及/或可水解。適宜的醫藥上可接受之活體內可水解酯基包括彼等容易在人體內分解成母酸或其鹽之酯基。
下文所指的根據本發明之化合物包括式(I)或(II)兩種化合物及其醫藥上可接受的鹽或衍生物。
關於立體異構體，式(I)或(II)化合物具有一個以上的不對稱碳原子。在所示之通式(I)或(II)中，實體楔形鍵表示該鍵係在紙平面的上方。斷裂鍵表示該鍵係在紙平面的下方。
應瞭解的是：式(I)或(II)化合物之取代基亦可具有一或多個不對稱碳原子。
結構(I)或(II)化合物可呈個別對映異構體或非對映異構體形式出現。所有該等異構體型係包含於本發明中，包括其混合物。
非對映異構體或順式及反式異構體可藉由習知技術分離，如藉由分段結晶法、層析法或HPLC法。藥劑之立體異構體混合物亦可視情況由相應的純光學中間物製備；或由相應混合物利用適宜的對掌性載體解析(如藉由HPLC)；或藉由相應混合物與適宜的光學活性酸或鹼反應所形成的非對映異構體鹽進行分段結晶而製備。文中所述之式(I)或(II)化合物亦延伸至其互變異構體，例如：酮/烯醇互變異構體。
式(I)或(II)化合物可呈結晶或非晶型。此外，結構(I)或(II)化合物之某些結晶型可呈多晶型存在，所有形式係包含於本發明中。
在另一態樣中，本發明提供一種包含本發明化合物或其醫藥上可接受的衍生物(作為活性成分)及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑及/或載劑之醫藥組合物，以用於治療，及特定言之用於治療人類或動物患者中可藉由抗細菌化合物改善之病症。
在另一態樣中，本發明提供一種包含治療上有效量之本發明化合物及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑及/或載劑(包括其組合)之醫藥組合物。
本發明另外提供一種製備醫藥組合物之方法，該方法包括將本發明化合物或其醫藥上可接受的衍生物與醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑及/或載劑共同混合。
本發明化合物可依任何適宜方式調配用於投藥，以用於人類或獸醫學，且因此本發明在其範圍內包括含有適用於人類或獸醫學之本發明化合物之醫藥組合物。該等組合物可在一或多種合適的賦形劑、稀釋劑及/或載劑之輔助下，以習知方式提供使用。用於治療用途之可接受的賦形劑、稀釋劑及載劑已在相關醫藥技術中熟知，且係描述於(例如)Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.(A. R. Gennaro edit. 1985)中。可根據預期的投藥途徑及標準的醫藥實際操作來選擇醫藥賦形劑、稀釋劑及/或載劑。該等醫藥組合物可包含任何適宜的黏合劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑及增溶劑作為賦形劑、稀釋劑及/或載劑，或除了賦形劑、稀釋劑及/或載劑以外再包含任何適宜的黏合劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑及增溶劑。
該醫藥組合物中可包含防腐劑、安定劑、染料及甚至調味劑。防腐劑之實例包括苯甲酸鈉、山梨酸及對羥基苯甲酸之酯。亦可使用抗氧化劑及懸浮劑。
對於某些實施例，本發明藥劑亦可與環糊精組合使用。已知環糊精可與藥物分子形成包涵及非包涵錯合物。藥物-環糊精錯合物之形成可調節藥物分子之溶解度、溶解速率、生物可利用度及/或安定性性質。藥物-環糊精錯合物通常適用於大部分劑型及投藥途徑。除了用於與藥物直接錯合外，環糊精亦可用作輔助添加劑，如載劑、稀釋劑或增溶劑。α-、β-及γ-環糊精係最常使用，且適宜的實例係描述於WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148中。
可藉由已知研磨程序(如濕磨)來研磨本發明化合物，以獲得適用於形成錠劑及其他調配物類型之粒度。可藉由相關技術中的已知方法製備本發明化合物之粉末(奈米顆粒)製劑，例如參見國際專利申請案WO 02/00196號(SmithKline Beecham)。
投藥(遞送)途徑包括(但不限於)下列一或多種：經口(例如呈乾粉/自由流動顆粒調配物、錠劑、膠囊、或可服用之溶液或懸浮液)、直腸、經頰、及舌下投藥。本發明化合物尤其適用於經口投藥。
在某些情況下，有可能藉由以下途徑投與本發明化合物：局部、黏膜(如呈用於吸入之鼻噴霧劑或氣溶膠)、經鼻、非經腸(如經由可注射形式)、胃腸、脊柱內、腹膜內、肌內、靜脈內、子宮內、眼內、皮內、顱內、氣管內、陰道內、腦室內、腦內、皮下、經眼(包括玻璃體內或瞳孔內)、或穿皮途徑。
不同組合物/調配物之需求隨不同傳送系統而異。舉例而言，可將本發明醫藥組合物調配成利用小型泵或經由黏膜途徑(例如作為用於吸入之鼻噴霧劑或氣溶膠或可服用之溶液)，或非經腸投藥，其中該組合物係調配成可注射形式，以用於(例如)靜脈內、肌內或皮下途徑投藥。或者，可將該調配物設計成同時經兩種途徑投與。
在適當情況下，可藉由以下方式投與該等醫藥組合物：藉由吸入投藥；呈栓劑或子宮托形式投與；呈洗液、溶液、乳膏、油膏或粉劑形式局部投與；利用皮膚貼片投與；呈包含賦形劑(如澱粉或乳糖)之錠劑形式、或呈膠囊或藥丸(單獨與與賦形劑混合)形式、或呈包含調味劑或著色劑之酏劑、溶液或懸浮液形式經口投與；或可非經腸(如靜脈內、肌內或皮下)注射該等醫藥組合物。對於非經腸投藥而言，該等組合物最佳可呈無菌水溶液形式使用，該水溶液可包含其他物質(例如充足的鹽或單糖)，以使該溶液與血液呈等滲性。經頰或舌下投藥時，該等組合物可呈依習知方式調配之錠劑或口含片形式投與。應瞭解：並非所有化合物均需經由相同途徑投與。同樣地，如果該組合物包含一種以上的活性組分，則可經由不同的途徑投與彼等組分。
本發明組合物包括彼等呈特別調配用於非經腸、經口、經頰、直腸、局部、植入物、經眼、經鼻或經生殖泌尿道投藥之形式。在本發明之一態樣中，藥劑係經口傳送，因此，該藥劑係呈適用於經口傳送之形式。
如果非經腸投與本發明化合物，則該投藥之實例包括下列一或多種：靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內或皮下投與該藥劑；及/或利用輸注技術。
本發明化合物可呈可包含調味劑或著色劑之錠劑、膠囊、藥丸、酏劑、溶液或懸浮液形式投與(如經口或局部投與)，以用於立即釋放、延遲釋放、調節釋放、持續釋放、脈衝釋放或控制釋放應用。
本發明化合物亦可呈適於經口或經頰投藥之形式，例如呈溶液、凝膠、糖漿、漱口劑或懸浮液、或使用前才與水或其他適宜載劑組合之乾粉形式(視需要含有調味及著色劑)提供給人類或動物使用。亦可使用諸如錠劑、膠囊、口含片、軟錠、丸劑、團藥、粉末、膏糊、粒劑、彈丸或預混合物製劑之固體組合物。可根據相關技術中已知的方法製備用於口服之固體及液體組合物。該等組合物亦可包含一或多種可呈固體或液體形式的醫藥上可接受之載劑及賦形劑。
錠劑可包含賦形劑，如：微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、硫酸鈣、二鹼價磷酸鈣及甘胺酸、甘露醇、預糊化澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉；崩解劑，如：澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉及某些複合矽酸鹽；及造粒黏合劑，如：聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠及阿拉伯膠。
另外，可包含諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、山萮酸甘油酯及滑石之潤滑劑。
亦可採用相似類型之固體組合物作為明膠或HPMC(羥丙基甲基纖維素)膠囊中的填料。就此而言，較佳的賦形劑包括微晶纖維素、乳糖、碳酸鈣、硫酸鈣、二鹼價磷酸鈣及甘露醇、預糊化澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或高分子量聚乙二醇。對於水性懸浮液及/或酏劑而言，該藥劑可與下列物質組合：各種甜味劑或調味劑、著色物質或染料；乳化劑及/或懸浮劑；及稀釋劑(如水、乙醇、丙二醇及甘油)；及其組合。
可利用粉末(僅含藥物或為與選定填料之摻合物)或液體填充膠囊，其各包含一或多種式(I)或(II)化合物及載劑。在利用粉末填充該膠囊時，式(I)或(II)化合物及/或載劑可經研磨或微粒化，以提供具有適當粒度之材料。
當本發明化合物以錠劑或膠囊形式經口投與時，其可(例如)包覆腸溶衣。例如，錠劑或膠囊若適當時，可包覆薄膜(如購自Rohm Pharma Polymers之EUDRAGIT薄膜)，以便在胃腸道中控制溶解。該等薄膜可呈陽離子聚合物(如EUDRAGITE 100(甲基丙烯酸胺烷酯共聚物))或陰離子丙烯酸系聚合物(如EUDRAGITL(甲基丙烯酸共聚物)及EUDRAGIT S)獲得。
亦可利用可滲透的丙烯酸系聚合物，如EUDRAGITRL(胺基甲基丙烯酸酯共聚物)及EUDRAGITRS。
可將此等包衣調配物製備成水性分散液，其視需要包含諸如滑石、矽酮消泡乳液及聚乙二醇之成分。或者，可將該包衣調配物製備成有機聚合物溶液。
或者，可利用購自Colorcon之OPADRY(Surelease)包衣系統包覆錠劑。水性系統通常包含至高15% w/w之OPADRY。有機溶劑系統通常包含至高5% w/w之OPADRY。可藉由已知技術製備該等包衣，例如藉由：
1.稱取所需量之OPADRY薄膜包衣系統；
2.稱取所需量之水或其他溶劑至混合容器中；
3.利用位於該容器中心且儘可能接近該容器底部之混合推進器，攪拌該等溶劑形成渦流，且不將空氣吸進該液體中；
4.將OPADRY粉末快速穩定地添加至該渦流中，避免粉末浮在液體表面上；
5.若需要，則增加攪拌器速度以維持該渦流，且；
5.在所有粉末成分均已添加完畢後，降低混合器速度且持續攪拌約45分鐘。
可利用錠劑包覆機，藉由已知技術包覆包衣。
根據所需效果，所包覆之包衣厚度通常在5至35微米之範圍內，如10至30微米，更特定言之為10或20微米。或者，可視情況將該錠劑或膠囊填充至另一膠囊(較佳為HPMC膠囊，如Capsugel)中，以提供膠囊中含錠劑或膠囊中含膠囊之組態，其在投與至患者時，在胃腸道內控制溶解，藉此提供類似於腸溶衣的作用。因此，在一態樣中，本發明提供(例如)一種式(I)或(II)化合物之固體劑型調配物，其中該調配物具有腸溶衣。
在另一態樣中，本發明提供一種包含保護性膠囊作為外層之固體劑型調配物，例如呈含錠劑之膠囊或含膠囊之膠囊。腸溶衣比無包衣之調配物更能提供改良的安定性質。本發明化合物亦可在獸醫學中呈灌藥液體形式(如活性成分與醫藥上可接受的載劑或賦形劑共同形成之溶液、懸浮液或分散液)經口投與。
亦可(例如)將本發明化合物調配成用於人類或獸醫學之例如包含習知栓劑基質之栓劑，或例如包含子宮托基質之子宮托。
本發明化合物亦可與其他治療藥劑組合使用。因此在另一態樣中，本發明提供一種包含式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受的衍生物及其他治療藥劑之組合。該組合可係(例如)式(I)或(II)化合物與抗生素(如萬古黴素(vancomycin))之組合。該組合可呈共調配物形式提供或僅呈分開調配物封裝在一起，以用於同時或依序投藥。
當本發明化合物或其醫藥上可接受的衍生物與第二種對抗相同病症之活性治療藥劑組合使用時，各化合物之劑量可能與單獨使用該化合物時不同。熟悉此項技術者將容易瞭解合適的劑量。應瞭解：用於治療之本發明化合物之所需含量將根據所治療病症的性質及患者的年齡及健康狀況而改變，且最終將由主治醫師或獸醫師決定。本發明化合物可(例如)視情況連同諸如皮質類固醇之其他活性成分一起用於投藥。
上述組合適合依醫藥調配物形式提供使用，且因此包含如上定義之組合及醫藥上可接受的載劑或賦形劑之醫藥調配物構成本發明之另一態樣。可藉由任何適宜途徑，以分開或組合的醫藥調配物依序或同時投與該等組合之個別組分。
當依序投藥時，可首先投與本發明化合物或該第二治療藥劑。當同時投藥時，可依相同或不同醫藥組合物投與該組合。
當以相同調配物組合時，應瞭解兩種化合物必須安定且可與彼此及該調配物之其他組分相容。當分開調配時，其等可呈任何適宜的調配物，宜依相關技術中已知用於該等化合物之方式提供。
該等組合物可包含0.01至99%的活性物質。對於局部投藥，舉例而言，該組合物通常包含0.01至10%，更佳0.01至1%的活性物質。
通常，醫師將決定最適於個別患者的實際劑量。用於任何特定個體的特定劑量水準及投藥頻率可依據以下各種因素而改變，其包括：所使用特定化合物的活性、該化合物的代謝安定性及作用時間長度、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投藥方式及時間、排泄率、藥物組合、特定病症的嚴重度、及個體接受的治療。
對於經口及非經腸投藥至人類而言，藥劑的日劑量程度可呈單一或分開的劑量。對於全身性投藥而言，用於成人治療的日劑量將在2至100mg/kg體重之間，較佳5至60mg/kg體重之間，其可(例如)根據投藥途徑及患者的病症以1至4次日劑量投與。當該組合物包含劑量單位時，各單位較佳將包含100mg至1g的活性成分。治療的持續時間將由反應率而非任意天數決定。在一實施例中，治療方式係持續1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或更多天。
在一態樣中，本發明提供一種式(I)或(II)化合物在醫療上之用途，例如尤其係藉由經口投與式(I)或(II)化合物，用於治療微生物感染(如艱難梭菌(C .difficile )感染，尤其與其相關的腹瀉)，或一或多種文中所述之微生物感染。
在一態樣中，提供一種式(I)或(II)化合物於治療盲腸炎(在動物個體中)之用途。
在一態樣中，該式(I)或(II)化合物係用於控制細菌過度生長症候群。當上胃腸(GI)道及/或下腸部中通常較低的細菌定殖明顯增加時，會發生過度生長症候群(BOS)。
在一態樣中，提供一種式(I)或(II)化合物於預防、治療或維護IBS(大腸激燥症候群)之用途。關於使用抗生素治療IBS之實例，參見Rifaximin Treatment for Symptoms of Irritable Bowel Syndrome. Andrea L. Fumi及Katherine Trexler,The Annals of Pharmacotherap,2008,4,408頁。
在一實施例中，式(I)或(II)化合物係適用於治療潰瘍性結腸炎，包括防止其復發的預防治療。該等化合物尤其適合於治療類固醇難治型潰瘍性結腸炎。參見(例如)Steroid-refractory ulcerative colitis treated with corticosteroids,metronidazole and vancomycin: a case report J. Miner,M. M Gillan,P. Alex,M Centola,BMC Gastroenterology 2005,5:3。
本發明化合物尤其適用於長期治療。
如上所述，可利用本發明化合物治療人類及/或動物。
在一態樣中，提供式(I)或(II)化合物用於製造治療微生物感染(如艱難梭菌(C. difficile )感染)，尤其係與之相關的腹瀉之藥物。
在一態樣中，提供一種治療方法，其包括以下步驟：將治療有效量之式(I)或(II)化合物或包含彼等之醫藥組合物投與至有此需要之患者(人類或動物)，以(例如)用於治療文中所述之感染/病症或疾病。
在本說明書之內文中，可將「包含」解釋為「包括」。
包含某些元素之本發明之態樣亦意欲延伸至「由相關元素組成」或「基本由相關元素組成」的替代實施例。
實例
實例1
去氧艾克特卡丁B(7-胺基-1-庚醯胺單甲醯胺)
將去氧艾克特卡丁B(2.5g)、1,7-二胺基庚烷(0.52g)及二異丙基乙胺(0.44ml)溶於無水二甲基甲醯胺(10ml)中。在2小時內，分批添加苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)(1.04g)於無水二甲基甲醯胺(5ml)中之溶液。在反應之後進行分析性HPLC(見表1)且添加PyBOP直至初始材料已耗盡(圖4及5)。
將粗製的反應混合物倒入30%之甲醇水溶液中，且將所得之溶液載入Varian Bond Elut C18管柱上(30g)。然後依序以50%、60%、70%、80%、90%的甲醇水溶液沖洗該管柱，而於70%時之洗提部份洗提出大部分所需物質(圖6)。於矽石凝膠上的管柱層析(洗提液二氯甲烷：乙醇：氨水為10：8：1)形成純度>90%(由210nm下的紫外線測得)之物質(圖7)。產量為1.4g。質量計算值(M+2H)+2 993，實測值為992.91。
藉由13 C NRM光譜法於500MHz下分析該產物(溶劑D3 乙腈：水之比例為7：3)。於表2中提供峰值列表。
實例2
製備實例1化合物之甲磺酸鹽
為獲得適用於經口或靜脈內投藥之溶液，發現實例1化合物之甲磺酸鹽係合適的。
將實例1化合物懸浮於水中，且添加過量的甲磺酸，以獲得澄清溶液。藉由以下步驟移除過量的甲磺酸：將該溶液載入已根據製造商的說明書調整過之Bond Elut C18管柱上，用水徹底沖洗該管柱，並用甲醇洗提該甲磺酸鹽。蒸發移除該溶劑，並得到呈白色粉末之甲磺酸鹽。
實例1化合物之甲磺酸鹽可依約20mg/ml溶於水中。
實例3(製備實例1化合物之替代途徑)
利用化合物實例1所述之方法，由去氧艾克特卡丁B及7-(第三丁氧羰基醯胺基)-1-胺基庚烷製備去氧艾克特卡丁B[7-(第三丁氧羰基醯胺基)-1-庚醯胺單甲醯胺]。產率75%，質量計算值(M+2H)+2 1043，實測值為1044.11。在室溫下，以4N鹽酸水溶液處理，水解該第三丁氧基碳酸酯3小時。將該混合物中和至pH7，且按照實例1所述方法純化，獲得標題化合物。產率為65%。
類似實例1所採用之方法，製備以下化合物。
實例4
利用上述用於實例1之方法，由去氧艾克特卡丁及1,2-乙二胺製備去氧艾克特卡丁B(2-胺基-1-乙醯胺單甲醯胺)。
產率為96%。質量計算值(M+2H)+2 958，實測值為959.02。
實例5
利用上述用於實例1之方法，由去氧艾克特卡丁及1,3-二胺基丙烷製備去氧艾克特卡丁B(3-胺基-1-丙醯胺單甲醯胺)。
產率為87%。質量計算值(M+2H)+2 965，實測值為965.04。
實例6
利用上述用於實例1之方法，由去氧艾克特卡丁及1,5-二胺基戊烷製備去氧艾克特卡丁B(5-胺基-1-戊醯胺單甲醯胺)。
產率為83%。質量計算值(M+2H)+2 979，實測值為980.06。
實例7
利用上述用於實例1之方法，由去氧艾克特卡丁及1,9-二胺基壬烷製備去氧艾克特卡丁B(9-胺基-1-壬醯胺單甲醯胺)。
產率為84%。質量計算值(M+2H)+2 1007，實測值為1007.51。
實例8
利用上述用於實例1之方法，由去氧艾克特卡丁及1,12-二胺基十二碳烷製備去氧艾克特卡丁B(12-胺基-1-十二碳醯胺單甲醯胺)。
產率為74%。質量計算值(M+2H)+2 1028，實測值為1027.51
實例9
B型羊毛硫抗生素之抗細菌活性
本發明化合物在活體外及活體內顯示抗微生物活性。該等化合物具有對抗艱難梭菌(Clostridium difficile )之活性，且比去氧艾克特卡丁B具有改良之活性。
在厭氧條件下，於Wilkins-Chalgren Anaerobe瓊脂中，藉由兩倍連續抗生素稀釋液進行艱難梭菌菌株的易感性測試。包含萬古黴素作為對照藥物。將艱難梭菌培養物接種至預還原之Braziers(C.C.E.Y.)瓊脂平板上，且在厭氧條件及37℃下培養48小時。將48小時培養物之兩或三個菌落接種至5ml之預還原的Schaedlers營養液中，並在厭氧條件及37℃下培養24小時。利用預還原之0.9%的NaCl稀釋此培養物，獲得0.5 McFarland標準之混濁度，並依105cfu/斑點之最終接種物施用於含有藥物之平板。包括不含藥物之生長平板對照組。在厭氧室中，於37℃下培養該等平板48小時並觀察其生長。MIC係完全抑制生長或與不含藥物之平板上的生長相比，導致生長顯著減少之最低藥物濃度。
實例10-B型羊毛硫抗生素在腸液中的安定性
與A型羊毛硫抗生素(如尼生素(nisin))相比，本文所提供之基於羊毛硫抗生素之化合物對酶降解具有增加的安定性。特定言之，該等化合物比A型羊毛硫抗生素對腸液具有改良的安定性。
利用模擬腸液(SIF)，檢測尼生素及實例1化合物對腸內酶消化的易感性。該SIF係基於用於模擬腸液之標準USP溶液，且已確認其對牛血清蛋白(Bovine Serum Albumin)的活性(Hilger等人,Clin .Exp .Immunol .2001 ,123 ,387-94)。在SIF中於37℃下培養該等化合物，並藉由分析性HPLC量化其濃度(利用表1中概述的條件於210nm下進行紫外線檢測)。
圖1顯示尼生素在SIF中快速降解，且半衰期為約15至20分鐘。尼生素在此介質中的快速降解支持以下觀察結果：尼生素對於治療結腸感染的臨床效用極為有限，除非藉由仔細調配使該化合物免受降解性酶的影響。
圖1亦顯示實例1化合物在SIF中係基本上安定，且對於治療結腸艱難梭菌感染具有適宜的安定性。
實例11-B型抗生素在艱難梭菌相關性盲腸炎之倉鼠模式中之活體內效力
在針對CDAD之標準動物模式中，以克林達黴素(clindamycin)誘發倉鼠之盲腸炎，評估本發明化合物在治療艱難梭菌感染中之活體內效力。結果概括於圖2中。
對一組6隻動物之群組投與約107 個細胞之艱難梭菌菌株4013，且24小時後經皮下投與10mg/kg之克林達黴素磷酸鹽。再過24小時後，接著用載劑、萬古黴素或實例1化合物，依10mg/kg/天之劑量每日處理該等群組三次。
所述之程序在測試動物中誘發艱難梭菌感染，且所有僅以載劑處理之動物在3天內死亡。相反地，所有經萬古黴素或DAB衍生物處理之動物在整個5天的投藥期內均存活下來，此證實了此等化合物之保護作用。
實例12-大鼠模式中之ADME
對大鼠經口投與實例1化合物7天，並使用甲醇萃取糞便，回收該化合物。圖3顯示針對投與至大鼠的量所回收之物質量。雖然回收物質的量取決於萃取的次數，但數據顯示：在實例1化合物通過胃腸道後，可回收至少60%至70%之未改變的化合物，且實例1化合物可在結腸中達到高濃度。
實例13-大鼠模式中的毒物學
在大鼠模式中，以7天毒性實驗測試實例1化合物。一項研究利用50mg/kg/天物質經靜脈內投與7天。另一項研究利用200mg/kg/天物質經口投與7天。該靜脈內及經口投藥均明顯超過預期的臨床劑量程度(經口投藥約3至30mg/kg/天)。在實驗期間未觀察到顯著的毒物學作用，且屍體剖檢未顯示器官損害。
敘利亞倉鼠對於經口投與50mg/kg/天之實例1化合物具有耐受性且無明顯的毒性跡象。
圖1顯示尼生素(nisin)與去氧艾克特卡丁(deoxyactagardine)B衍生物對酶消化的易感性；
圖2顯示艱難梭菌(C. difficile )活體內模式之結果；
圖3顯示經口投與後回收的化合物量；
圖4顯示實例1中初始材料之HPLC分析；
圖5顯示實例1中反應結束後之HPLC分析；
圖6顯示實例1化合物之C18 Bond Elut濃縮後的HPLC分析；及
圖7顯示實例1化合物在急驟層析後之HPLC分析。
(無元件符號說明)

Claims (17)

  1. 一種去氧艾克特卡丁B(7-胺基-1-庚醯胺單甲醯胺)，或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其係用於治療。
  3. 如請求項1之化合物，其係用於治療微生物感染。
  4. 如請求項3之化合物，其中該微生物感染為艱難梭菌(C.difficile )感染。
  5. 如請求項4之化合物，其中該艱難梭菌感染係在結腸及/或下腹部中。
  6. 如請求項3之化合物，其中該微生物感染為小腸細菌過度生長。
  7. 如請求項1之化合物，其係用於潰瘍性結腸炎或大腸激燥症候群的治療。
  8. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及其醫藥上可接受的賦形劑。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其係用於經口投藥或非經腸投藥。
  10. 如請求項8之醫藥組合物，其係用於治療。
  11. 如請求項8之醫藥組合物，其係用於治療微生物感染。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中該微生物感染為艱難梭菌(C.difficile )感染。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該艱難梭菌感染係在結腸及/或下腹部中。
  14. 如請求項11之醫藥組合物，其中該微生物感染為小腸細 菌過度生長。
  15. 如請求項8之醫藥組合物，其係用於潰瘍性結腸炎或大腸激燥症候群的治療。
  16. 一種製備如請求項1之去氧艾克特卡丁B(7-胺基-1-庚醯胺單甲醯胺)或其醫藥上可接受之鹽之方法，該方法包括將去氧艾克特卡丁B在溶於二甲基甲醯胺(DMF)之二異丙基乙胺和苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)之存在下與1,7-二胺基庚烷反應的步驟。
  17. 如請求項16之方法，其中去氧艾克特卡丁B係由利古理亞游動放線菌(A.liguriae )合成。
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