FR2941956A1 - NOUVELLES MOLECULES HYBRIDES VANCOMYCINE-AMINOQUINOLEINE DENOMMEES "VANCOMYQUINESr", LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne de nouvelles molécules hybrides vancomycine-aminoquinoléine dénommées « vancomyquines® », leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a notamment pour objet de nouvelles molécules hybrides reliant de façon covalente la vancomycine à des 4-aminoquinoléines substituées. La présente invention décrit la préparation de ces molécules hybrides dénommées « vancomyquines® répondant à la formule (I) ainsi que leur utilisation thérapeutique comme agent antibactérien.

Description

La présente invention a pour objet de nouvelles molécules hybrides reliant de façon covalente la va me0V l'un de ses dérivés, à des 4-aminoquino!éinos substituées. La presente invention décrit la préparation de ces molécules hybrides dénommees ^vancnmyquines répondant à la formule (I) ainsi que leur utilisation thérapeutique comme agent antibactérien.

ETAT DE LA TECHNIQUE

Le développement des souches bactériennes multi-résistantes est devenu un problème de santé publique majeur (Ta!botGH et al. Bad bugs need drugs: an update on the development pipeline from the Antimierobia!AvailaN{ity Task Force of the Infectious Disease of Amedca. Clin Infect Dis 2006; 42: 657). Parmi les bactéries les plus dangereuses, les souches de Staphylococcie aureus résistantes à la méthicilline (SARM) ont été responsables aux Etats Unis en 2007 de près de 100 000 infections bactériennes, causant ainsi la mort de près de 19 000 personnes. Ce chiffre dépasse celui des décès liés au Sida (Taubes G. The bacteria fiohtbaCk. Science 2008; 321: 356). Jusqu'à maintenant l'antibiotique de choix pour traiter les infections dues à ces souches de SARM, des infections nosocomiales pour la grande majorité, était la vancomycine. Malheureusement, depuis l'apparition de souches de staphylocoques mais également d'entérocoques de sensibilité diminuée à la vancomycine et suite à plusieurs échecs thérapeutiques, l'utilisation de la vancomycine est aujourd'hui très controversée (Deresinski S. Counterpoint: Vancomycin and Staphylococcts aureus û an antibiotic enteBobso!eacence, Clin Infect Dis 2007; 44: 154]). II est donc urgent de trouver une alternative à l'utilisation de la vancomycine pour le traitement des infections bactériennes causées par tes souches de SARM. molécules hybrides reliant de façon covalente un motif amünoquünolé[ne à un msidoantibiotique ont delà été doutes clans les brevets FR 2874922, US 20070060558 et dans la demande internationale \NO 2006024741.. Diverses classes d'antibiotiques ont ainsi ükel reliées a des aminoq:ino!emcs avec a la c!é une amdmrohon très nette de aobbocicnenoe. Dans s hrévétisi motifs eiogoeffes sur !a vancomycinc. Les mo!ccu!es hybrides resu!tantcs, se sont aveites rires aicursjeccnccntraUons U1.163|.xbitn u'^ovuvlc. u,dIuox/yu//c. 2 Dans le brevet FR 2874922 et la demande internationale WO 2006024741, les vancomyquines exemplifiées relient de façon covalente la va ne à une 4-aminoquino!ëine substituée en position 7 par un atome de chlore, le lien les reliant étant soit une chaîne alkyle soit un groupement aromatique de type éthoxybenzy!e~ Vancomycine Dans les exemples de la demande US 20070060558, les 4-aminoquinoléines reliées à la vancomycine sont substituées en position 2 ou 7 par un groupement méthyle ou thMuon]rnéthvle et le lien qui les relie est un groupement aromatique de type 10 éthoxybenzyle: 5 ~ H " 2HCI P Al274 CH3 15 8UTS DE L'INVENTION, Les phénomènes de résistance à la vancomycine ainsi que son manque de bactéricidie sont à l'origine de nombreux échecs thérapeutiques. Le but pdncipal de 1a présente invention est de fournir de nouvelles molécules à activité antibactérienne comme alternative o la vancoo/yone. L'invention a encore pour but de nzsoud/e ce problemf. technique en fournissant des molécules presentant des concentrations minimales inhibitrices plus basses que celles de /a væncomydne, une plus grande boc(éridd/e, a de plus faibles concentrations et une meilleure efficacité vivo. notamment en compara eja dëcnres. La oréscnte Invention a également pour but de fournir dc nm' molécules a lut en`e dont la f ,e!ot!vei menr~isee La présente invention résout pour la première fois l'ensemble de ces problèmes techniques d'une façon satisfaisante, sûre et fiable, utilisable à l'échelle industrielle,

5 RESUME DE L'INVENTION

Le caractère innovant de la présente invention porte sur fa découverte de nouvelles molécules hybrtdes aminoquinoléine-vancomycine répondant à la formule: 10 0 laquelle dans : - n représente 0, 1, 2, 3 ou4 - p représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 - Y représente un groupement choisi parmi : 15 ° -(C'C,)a/kvie- substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis /ndépendamnnpnt parmi un groupement 7, et p représente 1 * [ )u!ky!'X- substitue ou non par un ou plusieurs des substituants Corsé, iodependammen{parmi un groupement Z, la partie oeUéeà Vatome d'azote de NP' étant !a partie ~[r[ ')alkyle, et p ne repnisen\e pas O : o*rbocyc!enonaromatique. 12 carboryeie pouvant être substrtoé ou non ^sieu/sde,~ub,Uivani su/m un groupement Z; '([[]cærbocyc!o-X" X n'étant pas lié à l'atome d'azote de NP: le co/hocyckc ovaM (e,, ubsUk/r ox 'un pa/ on o se.: ~h1uon~s cho/sis cn~pamn ong/oo[^mrnt ` n`y,cse tp I • hétérocycle non aromatique lorsque Y forme une structure cyclique avec NR2, l'hétérocycle pouvant être substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, • hétérocycle-X-, X n'étant pas lié à l'atome d'azote de NR2, l'hétérocycle pouvant être substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, et p ne représente pas 0, - X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement choisi parmi : 3 3 R ~ R O ll,a ~i ùNù 0ùCù ' NùCù , ùNùSù , C II O - Z représente un atome d'halogène ou un groupement choisi parmi : CF3, OCF3, OR3, P03H2, NHR3, N(R3)2i COR3, COOR3, CONHR3, CON(R3)2, SO3H, S02NHR3, et S02N(R3)2 ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C12)alkyle, de préférence non substitué ; - R4 représente un groupement choisi parmi -OR3 ou ûN(R5a)(R5b) ; - R52I et Rsb peuvent être identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-05)alkyle substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z ; et - R°', R2 sont des groupements chimiques organiques. Selon une variante : - Ria représente un groupement (C1-C12)alkyle, de préférence non substitué, ou un groupement Z ; ou un groupement phényle de préférence non substitué; - R1' représente un ou plusieurs substituants identiques ou différents, occupant des positions quelconques et représentant un substituant choisi parmi : • un groupement Z, C )alkyle substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, • X (C. C. la(kyle substitué ou non par un ou plusieurs des substituants indépendamment parmi un groupement Z, C _ !alkyi-X C substitue ou non four Un ou nl ieUrs • C-C alky ~-' ois], an-in ,1 I ,df,,;,,, flt' !~J t n '71`~7hF,~ i n11 hct ' .S b ti'_. ts c Tlm( Jn oroUn('mPnt %. cous -(C1-C,ä)alkyl-X-(C1-C,2)alkyle substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z,

• hétérocycle non aromatique lorsque R` forme une structure cyclique avec Y, substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un 5 groupement Z ;

n représente 0, 1, 2, 3 ou 4

- p représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

- X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement choisi parmi : 3 0 3 3 ~ ~ ~ Ro II Nù O--Cù NùCù ~iyùS_.,. ùC V 10 - Y représente un groupement choisi parmi :

• -(C1-C11)alkyle- substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, et p représente 1,

• -(C1-C12)alkyl-X- substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, et p ne représente pas 0, la partie reliée à 15 l'atome d'azote de NR2 étant la partie -(C1-C12)alkyle ;

• -(C3-C12)carbocycle- non aromatique, le carbocycle pouvant être substitué ou non

par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z ;

• -(C3-C12)carbocycle-X-, X n'étant pas lié à l'atome d'azote de NR2, le carbocycle

pouvant être substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis 20 indépendamment parmi un groupement Z, et p ne représente pas 0 ;

• hétérocycle non aromatique lorsque Y forme une structure cyclique avec NR2, l'hétérocycle pouvant être substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z ; • hétérocycle-X-, X n'étant pas lié â l'atome d'azote de NR`, l'hétérocycle pouvant tre suhstitue ou non uar iin ou plusieurs des substituants choisis indépendamment Darrni un groupement Z, et p ne représente pas Ü

Z représente un atonie d halogène ou un groupement choisi parmi : CF , OCF , OR, PO.H , NHR Nit R COR , COOR C ONHR , CON(R , SO.H, SO NHR , et SO N(R représente un atome h'hydrogene ou yin _1rCCupeMerrt (C -C )alkyle, de pr ,ent <,` oH,1 Dar 30 - R5a et R5b peuvent être identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (Cr-C6)alkyle substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z. La présente invention procure un procédé de préparation des composés de formule 5 (I) selon l'invention ainsi que des intermédiaires réactionnels. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles pour la purification ou l'isolement des 10 composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme de racémiques, incluant 15 l'ensemble des degrés de mélange, ou d'énantiomères purs. Dans la molécule de formule (I) le groupement Y peut être un groupement (CICn)alkyle, et de préférence (CI-C6)alkyle. Dans la molécule de formule (I) le groupement Ria peut représenter un groupement méthyle, méthoxy, CF3, OCF3, COOH, ou un groupement phényle, de préférence non 20 substitué et le groupement Rit), optionnellement présent, peut représenter, de préférence en position 7 ou 8, un atome d'halogène, de préférence chlore ou fluor, un groupement méthyle ou méthoxy, substitué éventuellement par un atome d'halogène, et de préférence un atome de fluor, comme par exemple le groupement CF3, ou OCF3. Les composés de formule (I) peuvent être associés dans une composition 25 pharmaceutique à des excipients. Les compositions pharmaceutiques contenant une quantité thérapeutiquement active d'un compose de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, font é aalement partie de ia présente invention. Les composes de formule (I) peuvent aussi étre associés dans une composition ;I) pharmaceutique a un ou plusieurs autres principes actifs, tel que par exemple un autre biotique. Les compositions pharmaceutiques contenant un nu plusieurs autre s i inLipes (leurs, font égaiement i objet de in nrb ente invention, c ti.(~rt i,~nit: t'ndc e ntc ~.i les 35 1tltii )nnîE' ? t< r icidl es Jlé' les hybrides al~'r r tiorn particulièrement inattendue. Les composés de formule (I) sont ainsi capables de réduire de 4 log la charge bactérienne d'une souche de Staphylococcus aureus résistante à la méthicilline. De plus, la surprenante activité antibactérienne de ces molécules hybrides a été confirmée par la démonstration de leur efficacité dans un modèle de septicémie murine à SARM. Connaissant la terrible incidence des SARM sur les infections nosocomiales, l'Homme du métier peut donc mesurer l'intérêt majeur de la présente invention Les composés de formule (I) sont ainsi très efficaces comme agents antibactériens. Un autre aspect de la présente invention est donc l'utilisation des composés de formule 10 (I) comme agent antibactérien. L'invention procure également une méthode de prévention ou de traitement d'une infection bactérienne chez un mammifère.

DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION 15 La présente invention a pour objet de nouvelles molécules hybrides aminoquinoléine-vancomycine répondant à la formule (I) ainsi que leur utilisation thérapeutique comme agent antibactérien. Dans la définition des composés de formule (I), on entend par halogène un atome 20 de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par (C1-C6)alkyle, ou respectivement (C1-C11)alkyle, ou respectivement (C1-C12)alkyle, on entend un groupe alkyle linéaire ou ramifié de un à six atomes de carbone ou respectivement de un à onze atomes de carbone ou respectivement de un à douze atomes de carbone, tel que le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, 25 ïsobutyle, sec-butyle, ter-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undecyle, dodécyle. par i C: -C ,carbocycle non aromatique, on entend un groupe mono ou polycyclique, condensé, ponte ou ~,piranique. Par groupe monocyclique, on entend notamment un groupe alkyle monocyclique de trois à sept atomes de carbone, tel que le groupe yclopropylfe, cyclobutyle, cyciopentyle, cyclohexyle ou cycloheptylePar groupe )Îyr;yc Que, o nr,ensE , honte ou spir- nlcue on entend notamment les croupes lit' doa a ldo sol Oui e, di- ou bicyciigUeS nn(ien',éti Doués Ou splranlgUeS, Incluant mle bnrnale Par hétérocycle, on entend notamment un groupe monocyclique de trois à sept atomes comprenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi 0, S ou N, tel que l'hétérocycle azéridine, azéridine, pyrrolidine, oxazolidine, thiazolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine.

Par sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, on entend un sel acceptable pour une administration à un mammifère (e.g. sels non toxiques au dosage administré) quelque soit le mode d'administration. A titre d'exemple non limitatif, les sels d'acide pharmaceutiquement acceptables incluent les sels d'acide acétique, ascorbique, benzenesulfonique, benzoïque, bromhydrique, camphosulfonique, chlorhydrique, citrique, éthanesulfonique, fumarique, gluconique, glucuronique, glutamique, lactique, lactobionique, maléique, mandélique, méthanesulfonique, nitrique, oxalique, phosphorique, succinique, sulfurique, tartrique, p-toluènesulfonique. Particulièrement, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle : - n représente 0 ou 1 - p représente 1 - RI' représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, nhexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, décyloxy, undécyloxy, dodécyloxy, COOH, NH2, diméthylamino ou phényle non substitué ; - Rrs , de préférence en position 6, 7 ou 8, représente un atome ou groupe fluor, chlore, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec butyle, tert butyle, n- pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, heptyle, octyfe, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, trifluorométhyle, trifluoromethoxy, méthoxy, éthoxy, rrpropoxy, isopropoxy, rr butoxy, Lroeutoxy, sec-butoxy, Cerf-butoxy, rrpentyloxy, Isopentyloxy, rrhexyloxy, isohexyloxy, hextyooxy, octyloxy, nonyloxy, décyloxy, undécyloxy, dodécyloxy, COOH, NIi,, diméthylamino, CONHCH CH NH., CONHCH CH Nf-1e•., CON HCH •PO •. H, n CONHCH i PO H , NHCH CH Nh1e , NHCH COOH, NHCH CH COOH, NHCH2PO H;, NHCH CH PO .H ou NHCH CH PC` !ii r ~Nitsei e uni atome J'hydrogenr Un un groupe rnéihyi Cthyie, rpr,: Isi ',npuf il OH PO H . 0H OH .PP •H 0H 20 PC H - R4 représente un groupement OH, -NHCH2COOH, -NHCH2CH COOH, -NHCH2PO3H2r - NHCH2CN,PO_H2 ou ùNNCH_CH;NMe2 ; - Y est choisi tel que le groupe R2N(Q)-Y-(CH2)p-NHV représente un groupement choisi parmi NHV Q=C n N-V='Jan 2 R R2N≠R2N QI QI Q R2N ^` "fis R2N ? Q R2r .es. Q ? R2/ N R2 N Q R2N,,,iss: R2N R2N RN ? Q R2N R2N y.. i RN R2N n Li R2N Q R2N Q Q Q R2N Q' Q R2N ? H Q R2N'` N H QI R H représentant la liaison covalente reliant Y au groupement (CH2)r,. Selon une variante de l'invention, dans la molécule de formule (I) le groupement Y est choisi parmi un groupement (C1-Cz1)alkyle non substitué, et de préférence un groupement méthyl, éthyl, propyl, butyl, pentyl ou hexyl, par exemple linéaire, et/ou ramifié, et/ou cyclique; éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, un ou plusieurs atomes de soufre, ou un ou plusieurs groupements amine, amide, ester, et/ou sulfonamide. L'invention couvre notamment selon une seconde variante les composés de formule (I) dans laquelle Rib représente, de préférence en position 6, 7 ou 8, un atome d'halogène, de préférence chlore ou fluor, un groupement méthyle ou méthoxy, substitué éventuellement par un ou plusieurs atomes d'halogène, et de préférence un atome de fluor, comme par exemple le groupement CF3, ou OCF3. L'invention couvre notamment selon une troisième variante les composés de formule 15 (I) dans laquelle Ria représente un atome d'halogène, un groupement méthyle, méthoxy, CF3, OCF3, COOH ou un groupement phényl, de préférence non substitué. L'invention couvre notamment selon une quatrième variante les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (Cr-05)alkyle substitué ou non, et par exemple représente un groupement méthyl, éthyl, 20 propyl, butyl pentyl, ou hexyl, de préférence linéaire ou forme une structure cyclique avec Y, par exemple une structure pipéridine ou pipérazine. L'invention couvre notamment selon une cinquième variante les composés de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupement hydroxy. L'invention couvre notamment selon une sixième variante les composés de formule 25 (I) dans laquelle n représente 0 ou 1. L'invention couvre notamment selon une septième variante les composes de forme f t; dans laquelle p représente 1 L'invention couvre clans les variantes gentes toutes Î _omhInaisons possibles, notamment celles dans lesquelles les composes de formule ! l ut différemment définis, 'tient les modes de réalisation particuliers orm laquelle : -pr - o repu r,te - R1 représente un atome d'halogène, un groupement méthyle, méthoxy, CF3, OCF3, COOH ou un groupement phényle, de préférence non substitué; - R représente, de préférence en position 6, 7 ou 8, un atome d'halogène, de préférence chlore ou fluor, un groupement méthyle ou méthoxy, substitué éventuellement par un ou plusieurs atomes d'halogène, et de préférence un ou plusieurs atomes de fluor, comme par exemple le groupement CF3, ou QCF3 ; Rr représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6,)alkyle ; - R4 représente un groupement OH ; - Y représente un groupement (C1-C11)alkyle non substitué, et de préférence un 10 groupement (C1-C6)alkyle non substitué. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivant : - N-4-[4-(7-chloro-2-trifiuoromethylquinolin-4-ylamino)-butyl]-vancomycine ; - N-4-[4-(8-fluoro-2-trifluoromethylquinolin-4-ylamino)-butyl]-vancomycine ; 15 - N-4-[4-(2-phenylquinolin-4-ylamino)-butyl]-vancomycine ; - N-4-[4-(2-methylquinolin-4-ylamino)-butyl]-vancomycine ; - N-4-[4-(2-methylquinolin-4-ylamino)-butyl]-vancomycine ; - N-4-{4-[ethyl-(2-methylquinolin-4-yl)amino]-butyl}-vancomycine ; à l'état de base ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de 20 solvats,

Il a été découvert de façon très inattendue, que lorsque la vancomycine est substituée de la manière illustrée dans la formule (I), alors les vancomyquines résultantes sont très actives. La bactéricidie de ces vancomyquines est en particulier 25 très surprenante vis-à-vis du SARN1 avec une réduction de 4 log de l'inoculum en 24 h. Cette propriété totalement inattendue tes nouvelles vancomyquines n'était pas evidente a id lecture des demandes de Pr ot précédentes. Le gain d'activité est obtenu par des il aminoquinoleines substituées en position Z dont le groupement Y reliant la vancomycine et I"aminoquinoieine ne contient pas de groupement aromatique. La présente invention a donc pour objet ces nouvelles vancomyquines , leur préparation, et ur ;~`;_iLsation cornrme agent ien.

PROCEDE DE PREPARATION Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés selon les procédures décrites ci-après. Les conditions typiques ou préférées de procédé sont

données à titre d'exemples (solvant, température, temps, nombre d'équivalents, etc.). Il est bien évident que d'autres conditions peuvent être utilisées permettant de moduler et d'optimiser le procédé de préparation selon des procédures d'optimisation connues de L'Homme du métier. Ces variantes de procédé restent dans le cadre de la présente invention.

Les différentes méthodes décrites dans les demandes de brevet FR 2874922, WO 2006024741, et US 20070060558 sont applicables.

Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé d'amination réductrice en 2 étapes réalisées dans le même récipient. Ce procédé, comprend les étapes suivantes :

a) on couple un glycopeptide de formule : H2N HO ÜH CH H r0 OHOH (II) dans laquelle R" est tel que défini pour un composé de formule (1) y compris dans leurs différentes variantes, ou l'un de ses sels, avec un composé de fore dans laquelle n, it tels que définis pour un composé rie formule einliris lifteienti coran ex 13 llI réaction de couplage se fait en présence d'une base et conduit à un intermédiaire réactionnel non isolé (mélange présumé d'imine et/ou d'hémiaminal) ; b) on traite l'intermédiaire réactionnel avec un agent réducteur en présence d'un acide.

Les composés de formule (I) ainsi obtenus après les étapes a) et b) peuvent ensuite, après purification, être transformés en sel d'addition d'acide. L'étape a) est réalisée avec un ou plusieurs équivalents d'aldéhyde de formule (III). De préférence 1 à 3 équivalents d'aldéhyde sont utilisés dans cette étape. Cette étape est typiquement réalisée dans un solvant inerte, de préférence le solvant inerte est choisi parmi N,N-diméthylformamide, N,N-diméthylacétamide, N-méthylpyrrolidinone ou un mélange quelconque d'au moins deux de ces solvants. La réaction est typiquement conduite à une température comprise entre 0°C et 80°C, de préférence à température ambiante (i.e. 20-25°C) pendant 1 à 24 h, de préférence de 1 à 6 h. Toute base capable de neutraliser le sel d'un composé de formule (II) et de faciliter la formation de l'intermédiaire réactionnel (imine et/ou hémiaminal) peut être utilisée dans cette étape incluant les bases organiques telles que les amines, les sels de carboxylate alcalines (i.e. l'acétate de sodium) et les bases inorganiques telles que les carbonates alcalins (i.e. carbonate de lithium, carbonate de potassium, carbonate de sodium). De préférence, la base utilisée dans cette étape est une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine. Une base préférée est la N,N-diisopropyléthylamine. La base est typiquement utilisée en excès par rapport au glycopeptide de formule (II). De préférence, de 1,5 à 30 équivalents de base sont utilisés et plus préférentiellement 3 ou 30 équivalents de base. L'étape b) de réduction du composé intermédiaire (imine et/ou hémiaminal) est réalisée dans te même récipient. Tout réducteur capable de réduire te composé intermédiaire (imine et/ou hémiaminal) et compatible avec les fonctions organiques d'un rilvr-opeptide de formule (.'Il peut être utilise dans cette étape. Par exemple les mm_r;ucteurs pouvant être utilisés sont le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de >odiurn, le borohydrure de zinc, le triacetoxyborohydr ure de sodium, ou un complexe de no borane tel eue BH pyridine, BH t~rt butyiamine, 3H N methvlmornholine, morpholine, BH dimethylphospbine, PH tbphenylphosph,ine, PH .'tetrahydrofurane, Rr, Piinctiryiansne, B; dirnétiyiamine, Bit dinméthyisuifide, PHisoamyisuitioe, rel t"' hy . "'ne, ,Jieth.le, ( niaC ";é pour cette_ etur- 15 préférentiellement de 3 à 4,5 équivalents. L'étape de réduction est typiquement réalisée à une température comprise entre 0°C et 80°C, de préférence à 50°C, pour une durée de 1 à 24 h, de préférence de 20 à 24h. Un solvant protique est typiquement ajouté au cours de cette étape, incluant par 5 exemple le méthanol, le n^pn]pano!/ l'isopropanol ou le rr-butanol. Le méthanol est preferentiellement utilisé comme solvant pratique. L'etope de réduction est typiquement réalisée en milieu acide. L'acide utilise peut être par exemple un acide carboxylique (i.e. acide acétique, acide trifluoroacétique, acide citrique, acide formique, acide mnéthanesu!fonique par exemple) ou un acide minéral (Le. 10 acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique par exemple). De préférence, l'acide utilisé est l'acide trifluoroacétique. L'acide est typiquement utilisé en excès par rapport au composé de formule (II) et par r8pportà la base. De préférence, de 1,5 à 45 équivalents d'acide sont utilisés par rapport au composé de formule (II) et plus préférentiellement 4,5 ou 45 équivalents d'acide. 15 Pour préparer les composés de formule (1) sous forme de sels d'adition d'acide, tous les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, incluant les acides acétique, ascorbique, benzènesulfonique, benzoïque, bromhydrique, camphosulfonique, chlorhydrique, citrique, éthanesulfonique, fumarique, gluconique, glucuronique, glutamique, lactique, lactobionique, maléïque, mandélique, méthanesulfonique, nitrique, 20 oxalique, phosphorique, succinique, sulfurique, tartrique, p-toluènesulfonique. De préférence sont utilisés les acides acétique, chlorhydrique, citrique, fumarique, gluconique, glucuronique, méthanesulfonique, nitrique, oxalique, phosphorique, succinique, sulfurique et tartrique. Ces sels sont typiquement préparés en utilisant de 1 à 5 équivalents d'acide, de préférence de 1 à 2 équivalents, à une température comprise 25 entre 0°C et 252[, de préférence de 0à 5oC. Les composés de formule (I) peuvent être purifies par toutes les methodes ciass/ques, telles que par prcdViiabon, filtration, lavage ou à l'aide de ia chromatographie liquide haoic pression. Les glyc opeptides de formule (II sont connus ou commerciaux ou sont prcpa^ës par ~es méthodes dossiques connues de 'Homme de ut Un compose de formule (T!) omycme.. i!ehvries ut ü/nnuic (III) uüiises üans !e procédé u2 la 2941956 c p.cpaier nzmuoxti +c'og!e 25 (IV) dans laquelle n, Ria et R' ' sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal est un atome d'halogène, avec un dérivé comportant une fonction amine et une fonction acétal, tels que les dérivés de formule : OAlk dans laquelle R2 et Y sont tels que définis pour un composé de formule (I), p représente 1, 2, 3, 4, 5, ou 6, et Alk est un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule : OAIk OAlk (Wb), N Ria (VI) 10 dans laquelle n, e, Rn, R2 et Y sont tels que définis pour un composé de formule (I), et p représente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (IV) avec un dérivé de formule (V), la réaction est typiquement réalisée soit sans solvant, soit dans un solvant organique chloré tel que le dichlorométhane, un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou le 2- 15 méthyltétrahydrofurane, ou un solvant amide tel que le N,N-diméthylformamide. De préférence, la réaction est conduite sans solvant. Typiquement, de 1 à 5 équivalents de dérivé de formule (V) sont utilisés, de préférence de 2 à 3,5 équivalents. La réaction peut être réalisée en présence ou en absence d'une base. Les bases pouvant être utilisées sont les bases organiques telles que les amines, les sels de car boxylate alcalins ;se . !'aétate de sodium) et les bases inorganiques telles que s carbonates alcalins • Le., carbonate de lithium, carbonate rie potassium, carbonate de sodium` De préférence, la réaction est conduite sans base. Typiquement la réaction est réalisée é une température comprise entre 20`-C et 180°C, de préférence de 80 1000, pendant ? d 2 } he préférence de i 24 `r. dérives dF formule Vie peuvent ensuite r'tre transformés en .aldéhyde n'Ce I 11 i err ielieu iode ous les uc s: ables 1 aldehyde (ieuv~ utilisés y tit e Ci e. (V) OAlk les acides pouvant être utilisés sont les acides chlorhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique ou un mélange quelconque de deux d'entre eux. De préférence un mélange d'acide acétique et acide trifluoroacétique est utilisé. Une variante pour la préparation des aldéhydes de formule (III) consiste à faire réagir un dérivé de formule (IV) avec un anninoalcool de formule : R2 ', rOH H (VII) dans laquelle p, R2 et Y sont tels que définis pour un composé de formule (I) y compris dans leurs différentes variantes, pour conduire à un composé de formule : R ,rY.~ oH dans laquelle n, p, e, Rn), R2 et Y sont tels que définis pour un composé de formule (I) y compris dans leurs différentes variantes. Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (IV) avec un dérivé de formule (VII), la réaction est typiquement réalisée soit sans solvant, soit dans un solvant organique chloré tel que le dichlorométhane, un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou le 2- méthyltétrahydrofurane, ou un solvant amide tel que le N,N-diméthylformamide. De préférence, la réaction est conduite sans solvant. Typiquement, de 1 à 5 équivalents de dérivé de formule (VII) sont utilisés, de préférence de 2 à 3,5 équivalents. La réaction peut être réalisée en présence ou en absence d'une base. Les bases pouvant être utilisées sont les bases organiques telles que les amines, les sels de carboxylate alcalins (i.e. l'acétate de sodium) et les bases inorganiques telles que les carbonates alcalins (i.e. carbonate de lithium, carbonate de potassium, carbonate de sodium). De préférence, la réaction est conduite sans base, Typiquement la réaction est réalisée à une température comprise entre 20°C pst 1.50°C, de préférence de 80 à 150 C, pendant 2 é 24 h de préférence de :' à 6 h.

Les dérivés de formule ('VIII) peuvent ensuite etre transformes en aldéhyde de formule 1111 par une réaction d'oxydation classique, bien connue de VHomme de art sir lar esempie Marc h 8.. Advanced (-égarés ehemCtry, 5enle édition; John \ réé curiiérlent e c 1 ;'P chineurs, { }, ivir, equ Typiquement la réaction est réalisée dans un solvant chlore i` .ample (VIII) ut) dichlorométhane, dichioroéthane, chloroforme) à une température comprise entre -80°C et 20°C, de préférence de -80 à -40°C, pendant 10 min à 2 h, de préférence de 20 min à 1 h. Les quinoléines de formule (IV) sont connues ou commerciales ou sont préparées 5 par les méthodes d'halogénation classiques à partir de l'alcool correspondant de formule o+4 (IX) dans laquelle n, Ria et Rn' sont tels que définis pour un composé de formule (I) y compris dans leurs différentes variantes. Typiquement, pour préparer un dérivé de formule (IV), on traite un composé de 10 formule (IX) par un agent d'halogénation tel que PCI5, PCI3, POCl3, PBr3, HBr, BBr3 ou SOCl2. La réaction est typiquement réalisée sans solvant ou dans un solvant inerte tel qu'un solvant organique chloré (par exemple dichlorométhane, dichloroéthane, chloroforme), le tétrahydrofurane, le 2-méthyltétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle ou le toluène. 15 Les quinoléines de formule (IX) sont connues ou commerciales ou sont préparées par les méthodes classiques connues de l'Homme de l'art. Les acétals et alcools respectivement de formule (V) et (VII) sont connus ou commerciaux ou sont préparés par les méthodes classiques connues de l'Homme de l'art. Le procédé de préparation des composés de formule (I) de la présente invention 20 est simple, conventionnel et est utilisable à l'échelle industrielle, notamment pharmaceutique. UTILISATIONS PHARMACEUTIQUES Les molécules hybrides vancomycine aminoquinoleine de formule (i selon l'invention peuvent étre utilisées comme agent antibactérien. Ainsi, selon un autre de se aspects, l'invention a pour objet des médicaments humaine ou vétérinaire qui comprennent au moins un composé de f rm ,ire ,I d'-,- -, t .~ u dd'tlt)n de ~rîr`C1`>c ,]Lide p, ide 11îaCCutiC{UNI i î_'i ïl acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I`. ne iF emp se _ _E ion 'inv entio'r t hu' I e~r OU .',h'ez animal notar. 'nr rte.. .emr,iteres incluant de façon non limitative lies chiens.. l chats, les équins, les caprins, les ovins, les bovins, les porcins, les lapins, ou chez les volailles) dans le traitement ou la prévention d'infections bactériennes. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles pour la prévention ou le traitement d'infections bactériennes à germes Gram+ ou anaérobies tels que les staphylocoques (Staphy/ococcus spp.), streptocoques (Streptococcie spp.), entérocoques (Enterococcus spp.) ou C/ostrid/um spp.. A titre d'exemple non limitatif, les espèces bactériennes efficacement traitées par les composés selon l'invention sont : Staphy/ococcus aureus sensible à la méthicilline (SASM), Staphylococcus aureus résistant â la méthicilline (SARM), Staphylococcus aureus de sensibilité intermédiaire à la vancomycine (VISA), Staphylococcus aureus résistant à la vancomycine (VRSA), staphylocoques à coagulase négatif sensible à la méthicilline (SCNMS), staphylocoques à coagulase négatif résistant à la méthicilline (SCNMR), streptocoques du groupe A, streptocoques du groupe B, streptocoques du groupe C, streptocoques du groupe G, Enterococcus faecalis sensible à la vancomycine (VSE), Enterococcus faecalis résistant à la vancomycine (VRE VanA ou VanB), Enterococcus faecium sensible à la vancomycine (VSE), Enterococcus faecium résistant à la vancomycine (VRE VanA ou VanB), Clostridium dihlcile. Les infections bactériennes pour lesquelles les composés de formule (I) sont utiles sont les infections à germes sensibles aux composés selon l'invention, incluant par exemple et de manière non limitative : bactériémies, endocardites, péritonites, médiastinites, infections de la peau et des tissus mous, infection ostéo-articulaires, méningites, ventriculites sur valve de dérivation, infections sur cathéter ou chambre implantable, infections pulmonaires, infections urinaires, colites pseudomembraneuses. Comme le démontrent les tableaux 1 à 3, les vancornyquines{ de l'invention sont très efficaces comme agent antibactérien. Les CMIs des vacomyquines selon l'invention vis-à-vis de Staphy/ococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) sont bien plus basses nue celles des antibiotiques anti-Gram+ actuellement sur le marche tels que la vancomycine., la teicoplanine, la daptomycine ou le linézolide (tableau t, exemple (3). Ces valeurs leur permettent d'ètre efficaces à des concentrations plus basses comme le démontrent les valeurs les cinétique de bactér icidle envers soue he de S,ACM à I (ta .. 1. exemple 6 . c s résultats obtenus montrent que '.e présence dU ,ubsüCuant R r oosüion 2 sur ie noyau quinoléique est importante pour etteinr+re le fion '1e 'e ( urge: nu turienn serin bl. ir réduire Cie Ili , bactérienne en 24 h. Les expériences de bactéricidie ont qui plus est, été réalisées en présence de 50% de sérum humain afin de mimer au mieux les conditions physiologiques, Dans ces conditions, les vancomyquines sont capables d'éradiquer une souche de SARM à seulement 1 r.g/mL alors qu'aucun des comparateurs actuellement sur le marché n'est actif à cette concentration, pas plus que la télavancine. Les vancomyquines selon l'invention gardent leur puissante activité antibactérienne in vivo (exemple 7). En effet, dans un modèle de septicémie murine induite par un SARM, à titre d'exemple la vancomyquine PA1409 selon l'invention est capable de guérir 100% des souris infectées à une dose de seulement 5 mg/kg. A cette dose, la vancomyquine est bactéricide (Alog >3) contrairement à la vancomycine qui n'est pas bactéricide et ne permet de guérir que 50% des souris. De plus, les composés selon l'invention sont actifs sur des bactéries Gram+ autres que SARM comme le démontrent à titre d'exemple les valeurs des CMIs de la vancomyquine PA1409 vis-à-vis d'un panel de bactéries (tableau 3, exemple 8). En effet, toutes les valeurs des CMIs de la vancomyquine PA1409 sont plus basses que celles de tous les comparateurs. Les vancomyquines selon l'invention pourront donc être utilisées pour la prévention ou le traitement de diverses infections impliquant des germes Gram+ sensibles aux molécules hybrides selon l'invention. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), ou d'un des ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable ou d'un de ses solvats ou hydrates pour le traitement ou la prévention d'infections bactériennes. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.

Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un compose selon l'invention, ou d'un des ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable ou un solvat ou un hydrate dudit compose, ainsi qu"éventuellement un excipient ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. excipients ou véhicules sont choisis selon la forme pharmaceutique et le ?hi mode (i'adminr,fretion souhaité, parmi iE -iients habituels connus de Homme du métier. Duns la urdsente description, on entend désigner excipient ou véhicule ?(t eptohle ~.~ 1 (:Orq... ine i:o(nl I)hic )::InCY HUI facilitation de rade unpos l'augmentation de sa durée de vie et/ou de son efficacité dans l'organisme, l'augmentation de sa solubilité en solution ou encore l'amélioration de sa conservation. Ces véhicules pharmaceutiquement acceptables bien connus seront adaptés par l'Homme du métier en fonction de la nature et du mode d'administration du composé choisi.

Les modes d'administration, formes galéniques et posologies optimaux peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement adapté à un patient comme par exemple l'âge ou le poids corporel du patient, la gravité de son état général, la tolérance au traitement et les effets secondaires constatés.

Les composés de formule (I) peuvent être administrés par voie systémique, en particulier par voie intraveineuse, par voie intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale, intrarachidienne, sous-cutanée, ou topique, ou par voie orale. Les compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention peuvent revêtir diverses formes galéniques, par exemple, la forme de compositions solides, liquides ou d'émulsions, de gels, de pommades ou de crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels qu'amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des 25 solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables par exemple contenant des diluants inertes tels que l'eau, léthanol, le glycérol, les huiles végétales ou lhuile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. ~t? Comme compositions solides a usage topique, peuvent titre utiil'. cren,es, ~o o, ur~ r,rMrados ou des gels. Dans c cor7ipositrons, le principe actif selon l'invention est ail ou hiu5teuls üiluants OU adjuvants nertes Jr, Ceo L ' le 1,acinmL, ies oer niés ~-nier ~I IE~s r r~rn' r~r ~~ ri'nriginE, Comme compositions liquides, peuvent être utilisées les émulsions pharmaceutiquement acceptables pour l'usage local, des solutions, des suspensions contenant des diluants inertes tels que l'eau, des huiles (huile de paraffine, huile de vaseline, huile d'olive), des esters organiques. Ces compositions peuvent, en outre, contenir des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, émulsifiants, dispersants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, la glycérine, le sorbitol, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, complexants (tel qu'une cyclodextrine), isotonisants (tel que le glucose), émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent ensuite être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable, tel qu'une solution aqueuse de glucose. Des exemples de composition pharmaceutique pour une administration parentérale, contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses solvats ou hydrates selon l'invention, sont donnés dans l'exemple 9. Les dosages des composés de formule (I) dans les compositions de l'invention peuvent être ajustés afin d'obtenir une quantité de substance active qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée pour une composition particulière à la méthode d'administration. Le niveau choisi de dosage dépend donc de l'effet thérapeutique désiré, de ia voie d'administration, de la durée désirée du traitement et d'autres facteurs. Ces doses sont. generaiement comprises entre 0,01 a 100 mg de principe actif par kg de poids Corporel et par four, en une ou plusieurs prises. r r ~t~ préférence, les composes selon l'invention ou un de leurs sels d'addition avec ln acide uhart,aceutipuement ; un solvat ou un hydrate sont administrés cuite dv sure d üll colllpf outre 0,1 20 mg par Kg de poids corporel 23 Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre au moins une molécule de formule ù\ telle que décrite precédemment en combinaison avec au moins une autre molécule pharmaceutiquement active. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir 5 en outre du composé de formule O\ un (ou p!usieurS)autre principe actif utile dans le traitement ou la prévention des infections bactériennes. Cet autre principe actif peut être un autre antibiotique tel que, à titre d'exemple non limitatif, un antibiotique de la famille des : pénicillines (e.g. pénicilline G, ampicilline, amoxicilline, ticarcilline, pipéracilline), céphalosporines (e.g. ceftriaxone, cefotaxirne, cefpodoxime, céfétamet, céfépime, 10 sëÜximne), pénèmes et carbapénèmes (e.g. imipénème, méropénème, doripénème, faropénème), monobactames (e.g. aztréonam, carumonam, tigémonam), fosfomycine, aminosides (e.g. streptomycine, genta0kc!ne, amikadne, dibékacine), polypeptides (e.g. polymyxine, colistine, badtracine), macrolides (e.g. érythromycine A, clarithromycine, azythromycine, spiramycine, josamycine), streptogramines-synergistines (e.g. 15 pristinamycine, quinupristine, dalfopristine), lincosamides (e.g. lincomycine, clindamycine), tétracyclines (e.g. tétracycline, doxycycline, minocycline), cyclines (tigécycline), chloramphénicolés (e.g. chloramphénicol, thkammphénico!)/ quinok]nes (e.g. ciprofloxacine, lévofloxacine, nlowUqnxadne, gémifloxacine, garénoxacine), rifamycines (e.g. rifampicine), nitro-imidazoles et nitrofuranes (métronidazole, tinidazole, 20 nitn]furantoi e),OxazoUdinones (linézo!ide)nu!ipodepSipeptides (daptomycine). Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (1), ou l'un de ses sels d'addition avec un acide phannaceutiquemmentacceptab!e ou un de ses solvats ou hydrates et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 25 On entend par utilisation simultanée l'administration des composés de la composition selon !'invention, compris dans une seule et mente forme pharmaceutique n" entend parutilisation sepa/ee l'administration en meme temps, des deux de !o composition selon /'inven\ion, chacun compris dons une forme pharmaceutique distincte.

On entend par utilisation étalée dans !e temps ^ 1 administration sucs, mais calée dans !e temps. du compose de formule ~[) selon [hnveoLmn' ou

Vkam~ac~vUooe' oua &x, ou p!os/eo/s au! '~."iclvu/' p//^'/ wut2o"qu-2 :u ~ous une fo/mu!ohon eharmncouhquc diOtnc: 24 ' docsJnctdYs\s'effectuant généralement pas plus de 24 h après l'administra ion du premier composé EXEMPLES 5 Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Dans les préparations et dans les Exemples, on utilise les abréviations suivantes : 10 DMSO diméthylsulfoxyde DMF : N,N-diméthylformamide SM : spectrométrie de masse DCI : Desorption Chemical Ionization (Ionisation par désorption désorption chimique) ES : Electrospray 15 PF: point de fusion Déc. : décomposition CLHP : chromatographie liquide haute pression Thénr: théorique Exp : expérimental 20 CMI : concentration minimale inhibitrice UFC : unité formant des colonies log : logarithme décimal Alog différence de logarithmes décimaux SASM : Staptry/ccoccus au/eus sensible à la méthicilline 25 SARM : 5taph)//ococcus auruurrésistant à !a méthicilline h'V!SA : Staphy/bcooz/sa/xeusdesensibilité hétéro inteonédioireb lavancomycinc S[NSM . staphylocoque cnagu!ase négatif sensible à la mcithicU!ine 5[NRM sioVhy!nco~~. i[ résistant a !a mëthicd!me Vonco vancomycme Te/co ie/cop!anine üx~ . ÜnëzoUdc Dao!r . ~ap!nwyrmp Tela 1,)v,; reine )` Jose p, {au,~~~ ir 50% Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 'H) sont enregistrés dans le DMSO-d6 ou CDCI., Les déplacements chimiques ù sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, q : quadruplet, quint : quintuplet, m : multiplet, dd : doublet dédoublé, td : triplet dédoublé. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être purifiés par chromatographie liquide préparative haute pression. On utilise une colonne Interchim STRATEGY C18-2 de 50 x 400 mm, 10 pm, débit : 80 à 100 mL, dans des conditions isocratiques utilisant un éluant composé d'eau, d'acétonitrile et d'acide trifluoroacétique (0,5%).

Exemple 1, : PA1409 N-4-[4-(7-Chloro-2-trifluoromethylquinoli n-4-ylami no)-butyl]-vancomycine dichlorhydrate 1.1. 4,7-Dichloro-2-trifluoromethylquinoline Une suspension sous argon de 7-chloro-4-hydroxy-2-trifluoromethylquinoline (30 g, 0.12 mol) dans 44 mL de POCI3 (0.48 mol) est chauffée à 110°C pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le POCI3 est éliminé par distillation. Le produit séché sous vide est ensuite neutralisé dans une solution d'ammoniaque à 0°C. 200 mL d'acétate d'éthyle sont alors ajoutés. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est réextraite avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le produit est obtenu sous forme d'un solide marron (27,6 g, 86%). RMN rH (300 MHz, DMSO) ppm : 7,20(1H,dd,J=9,0Hz,J=2,1Hz),7,82(1H,$),8,24(1H, d, J= 9,0 Hz), 8,25 (1H, s). SM (DCI,'CH:;>0) m/z : 266 (M+H+), (7-Chloro 2-trifluoromethylquinolin-4-vl! ,4-diethoxybutyl)emine Une suspension sous argon de 4,7-dichloro-2-trifluoromethylquinolire_mple ll,6 g, 0,04 mol), dans 22,6 mL de 4-aminobutyraldehyde diethylacetai 10,13 mol; est 30 chauffe00°C durant 18 h. Après retour e température ambiante, le milieu réactionnel 50 ni'L a une solution d'eau carbonatée a La phase organique est séparée rit la phase aqueuse est réextraite avec 50 mL. h n,Dn,erhanFe' linos vicia r e l,rnrii sit f~E < < sui sulfate dans un mélange dichlorométhane/hexane à 6°C, sous la forme d'une poudre blanche (13 g, 76%). Point de fusion : 85.1°C. RMN 'H (300 MHz, CDCL) é ppm : 1,25 (6H, t, J= 6,9 Hz), 1,90 (4H, m), 3,41 (2H, q, J= 6,3 Hz), 3,58 (2H, m), 3,73 (2H, m), 4,61 (1H, t, J= 5,1 Hz), 5,78 (1H, m), 6,69 (1H, s), 7,43 (1H, dd, .7= 9,0 Hz, J= 2,1 Hz), 7,72 (1H, d, .7- 9,0 Hz), 8,06 (1H, d, J= 2,1 Hz). PF : 85°C. SM (ES>0) m/z : 391,3 (M+H-).

13. 4-(7-Chloro-2-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-butyraldehyde A une solution de (7-chloro-2-trifluoromethylquinolin-4-yl)-(4,4-diethoxy-butyl)amine (exemple 1.2) (8,0 g, 0,02 mol) dans 110 mL d'une solution aqueuse d'acide acétique 10 80% sont ajoutés 21,3 mL d'acide trifluoroacétique (0,29 mol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 1 h 30. Le milieu est refroidi à 0°C et dilué avec de l'eau distillée. Le pH de la solution est alors ramené à pH 6 par addition d'une solution d'eau carbonatée à 5%. Le produit est ensuite filtré. Le précipité blanc est lavé avec de l'eau milliQ, puis 2 fois à l'heptane. Le solide séché sous vide est obtenu 15 sous la forme d'une poudre jaune (5,3 g, 82%). RMN 'H (300 MHz, DMSO) c ppm : 1,91 (2H,m),2,62(2H,t,J=7Hz),3,38(2H,q,J=6,9Hz),6,83(1H,$),7,61(1H,d,J= 9,0 Hz), 7,94 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,72 (1H, s), SM (DCl/CH4>0) m/z : 317 (M+H+), PF : 134°C. SM (DCl/CH4>0) m/z : 317,1 (M+H+),

20 1.4. N-4-[4(7-Chloro-2-trifluoromethylquinolin-4-ylamino)-butyl]-vancomycine dichlorhydrate A une solution sous argon de vancomycine monochlorhydrate (9,9 g, 6,7 mmol) et de 4-(7-chloro-2-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-butyraidehyde (exemple 1.3) (2,7 g, 8,7 mmol) dans 550 mL de diméthylformamide anhydre sont injectés 33 mL de NO- 25 diisopropyléthylamine (201 mmol). Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante, 550 mL de méthanol anhydre sont ajoutés dans le milieu. Sont ensuite ajoutés :essivement au mélange 1,7 q de cyanoborohydrure de sodium (?7,0 mmol) et 22 mL d'acide trifluoroacetique (302 mmol). Le mélange est agité 20 h à 50°C. Après contrôle CLHP de la réaction, le mélange réactionnel est concentré a l'évaporateur rotatif jusqu'à 8 300-400 mL environ. a solution restante est précipitée sur 1,5 L n"r>t 1Pr gierhvlu Ile_ obtenue st filtrée _ et le précipité gave a I ~ctrier diéthylique. Le précipité est repris et lavé 4 fois avec une solution aqueuse à pH 8,5 é S( e _ hrodcit 1. ensuite pl, fié par H ?racnon srere >tib' sis rassen t.lee< et lvoph,llsces. lyophl ive. soluhili dans 400 mL d'eau et dessalé par passage sur résine échangeuse d'ions PL-HCO3. Le produit dessalé est ensuite re-acidifié à 0°C avec 2 équivalents d'acide chlorhydrique 0,1N. Après lyophilisation, PA1409 est obtenu sous la forme d'un lyophilisat blanc (0,8 g, 6%, pureté : 98%). RMN 'H (500 MHz, 298 K, DMF), pprn: 0,93 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,01 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,71 (3H, s), 1,78-1,76 (3H, m), 1,90-2,10 (5H, m), 2,12-2,21 (2H, m), 3,05 (1H, s large), 3,23 (1H, s large), 3,67-3,76 (4H, m), 3,82 (1H, m) 4,13 (1H, s large), 4,20 (2H, t large, J= 5,8 Hz), 4,53 (1H, d, J= 12,3 Hz), 4,74 (1H, d, J= 5,6 Hz), 4,77 (1H, d, J= 5,8 Hz), 4,84 (1H, q, J = 6,5 Hz), 4,96 (1H, s large), 5,33 (2H, s), 5,46 (3H, m), 5,60 (2H, m), 5,81 (1H, s large), 5,90 (1H, s), 6,02 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,39 (1H, s large), 6,49 (1H, d, J= 2,1 Hz), 6,52 (1H, d, J= 5,6 Hz), 6,63 (1H, m), 6,66 (1H, d, J= 2,1 Hz), 6,84 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,87 (1H, s), 6,91 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,17 (1H, s large), 7,23 (1H, s), 7,46 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 2,2 Hz, J = 9,1 Hz), 7,66 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,74 (1H, s large), 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,29 (1H, t large), 8,45 (1H, s 15 large), 8,57 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,76 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,86 (1H, s large), 9,18-9,35 (4H, m), 9,74 (1H, s). PF : 186°C (déc.) SM (ES>0) m/z : 1750,5 (M+H+), 875,8 (M+2H+). Analyse élémentaire : pour C80H82CI3F3N11O24•2HCIb11,6H24 : % théor. C 47,27, H 5,57, N 7,58 ; % expér. C 47,27, H 5,56, N 7,60. 20 Exemple 2 : PA1389 N-4-[4-(8-Fluoro-2-trifl uoromethylqui noli n-4-ylami no)-butyl]-vancomycine dichlorhydrate 2.1. 4-Chloro-8-fluoro-2-trifluoromethylquinoline Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.1 à partir de 9,6 25 g de 8-fluoro-4-hydroxy-2-trifluoromethylquinoline (0,04 mol) dans 39 mL. de POCI. (0,42 mol). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche après recristallisation dans méthanol !eau 90 g, 85`'' ), P.MN H (300 MF-irr,. DMS0) o pprn : ?,93 (2H, m), 8,15 (1H, 1,0 Hz), 8,41 1H, s . SM (DCI NH >c) m. z : 250,1 } ( Fli;oro 2 trifluoromethyluuinolin 4 ylar ino) butan-i-oi c on sous ~o i 'I"' a 4-ch~ orc 5-fluor) tluo-n ithvlr ,I'~OiInu ~ L är f dain. mL de 4-aminobutan-l-ol (0,11 mol) e ant t 30. peralure a minnie ie sut: ine soiur_ion )ti~J~_ use. ce ~;nr,c]e a 28 filtré et lavé à l'eau. Le produit est obtenu après recristallisation dans éthanol/eau sous la forme d'une poudre jaune 0,8g, 80°/ol.RMN 1H(300 MHz, DMSO) 6 ppm :1,55(2H m), 1,72 /2H, m), (4H, m), 4,73 (1H, t, }= 5,1 Hz), 6,82 (1H, s), 7,52-7,59 (2H, m), 7,87 (1H, t large), 8,15 (1H, d, J = 7,5 Hz). 8M (DCl/NH3>0) m/z : 303,1 5 (M+H+),

2.3. (8-2'trifluoromethvlguinoUn in o)-butyraldehyde. A une solution sous argon de chlorure d'oxa!y!e(1,3 mL, 14,5 mmoDdans 33 nlLde dich!0nzméthame anhydre refroidie à -600C est lentement additionnée une solution de diméthylsulfoxyde (2,1 mL, 29,0 mmol) dans 7 mL de dichlorométhane anhydre. Le mélange est agité 10 minuteaà -600[. Sur ce mélange refroidi à -700C est ajouté le 4-(8-Mu0u}-2-trdlunn3noÆ hy!ouinoUn-4-y!anmino)-bVtan-1-o! (exemple 2.2) (4,0 g, 13,2 mmol). La suspension obtenue est agitée 30 min à -60°C avant l'addition de 9,2 mL de triéthy!amine(66,O mmol). La solution obtenue est agitée 10 min à -100C. La réaction est a!VrSquænchée par addition de 160 olLd\æu suivis de 160 mL de chloroforme. La phase aqueuse séparée est ré-extraite 2 fois au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl puis elles sont séchées sur sulfate de magnésium avant d'être o}noentnéeSà sec sous vide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune-orange (3,8 g, 96%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) ~pprn : 1,92 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 2,62 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,40 (2H, m), 6,89 (1H, s), 7,5O-7,62(2H, m), 7,92 (1H,t,J= 5,4 Hz), 8,15 (1H,dd,}= 7,5 Hz,J= 1,2 Hz), 9,72 (1H,$).6M (QCl/NHs>O) m/z : 3O1,2(M+H+).

~4. dicihlorhvdrahc. PA1389esi préparé selon !a procédure décrite dans l'exemple 1,4 à partir de 12,5 g de vancomycine monoch!orhydroLe (8,4 mmol), 3'8 g de 4'(8-Uuoro2' bi#uoromeihy!qumoUn'4'y!umino)-hutyra!dehydc (exemple Z3) (l2'6 mmol), 1,4 m! de diison/opy!cthybmine (25'2 mmo!)' 2,4 g de cyanoborohydrunz de sodium (37,8 mmol) et 2,9 mL d'acide inDuoroocet/que (]7'O mmo!), Le pxod'i/~ est purifié par CLHP hox~ d~ pom!e _Mt mssenID!ces es !yopn/hspes avant d'être dessalées par passage sur résine echanga/se d'ions PL-HCO i. Le produit dessalé !ynphdWiohon, .uu/va!en\s d'oc/de h^nu `oos nmeuo !yophi! 29 >97%). SM (ES>0) n7/z : 1732,9 /M+H+\ 888,0 (Mf2H+). Analyse élémentaire : pour [~uH (C1zFJNI10m'2HC!'7,8HzD : % théor. C 49,36, H 5,42, N 7,91/ 96 ex 'c C 49,36, H 5,55, N 7,85.

5 Exemple 3, :PA14U2 'y/ rate 3.1. 4-(2-Pheny1quinolin-4-ylamino)-butan-1-ol Ce produit est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 2.2 à partir de 10,2 g de 4-chlom-2-0heoviquïnoine AI04 mol), dans 11,9 nnLde 4-aminobutan-1-ol (0,13 10 mmo!). Le produit est obtenu après recristallisation dans éthanol/eau sous la forme d'une poudre blanche (10,9 g, 87%). RMN zH(3OUMHz, DMSO) Ô ppm : 1,59 /2H,quint, J= 6,9 Hz), 1,76 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 3,41-3,50 (4H, m), 4,49 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,97 (1H, s), 7,19 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,]8-7,5] (4H, m), 7,62 (1H, bd, J = 8,4 Hz, J= 1,2 Hz), 7,85 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 0,9 Hz), 8,19 (2H, dd, J= 8,4 Hz, J= 1,2 Hz), 8,23 15 (1H,d,J= 7,8 Hz). S 4/D{]/NH.3>O\rn/z : 293,3(M+H+).

3.2. Ce produit est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 2.3 à partir de 4,0 g de4-(2-,henvlquinVi îno\-butan-1-d (exemple 3.1) /13,0 mmol), 1,25 mL de 20 chlorure d'oxalyle (14,4 mmo!l, 2,0 mL de diméthylsulfoxyde (28,8 mmol) et 9,0 mL de triéthylamine (65,0 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (3,9 g, 10096). RMN 1H(30OMHz, DMSO) ppm : 1,98(2H,quinLJ= 6,9 Hz), 2'65 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (2H, m), 7,03 (1H, s), 7,22 (1H, m), 7,38-7,60 (4H, m), 7,63 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8/22(3H, m), 9,75(1H,$). 3.3. N-4'i4'(.2-Pheny1cluino!in-4y!amino)'boty!]vancnmycine dich!o/hydmkzPALlO2 cYi prépare selon la procedunzdëchte dans l'exemple !]à partir de l3,3 g /ancumycme n`onoch!orhydnxtc (8,9 mmo!), 3.9 g de 4-(2-phexy1quinohn'4'y!amino)' b:tyæ!dchyde (exemple ~2) (8'4 mmoi), 4'7 me de mN-diisoproVy!é\hy!amioe (27,0 mmo!). Z'5 g de cyanobo/ohyd/ure de sodmm |40'0 mmn!) et 3,1 ml d'acide -racéiique :,lO'O mmoes Le p/oduit c~t pur/fie par préparahve. fractions de pureté >96h(h sont rassemblées et lyophilisées avant d.'étre dessalees Dar passage sur xhaxgeusenlons (yod oitd~ssa!nsui%* /e'ac~d~Oc ,qvHva!+mr d'arlde ch!od`ydhguc PA1.402 ken 30 forme d'un lyophilisat blanc (0,5 g, 3%, pureté : >99%). SM /ES [) U/z : 1723,1 (M+H-), 863,0 (M+2H+). Analyse élémentaire : pour {85HÇO/NuO2'2HC!'13H2O

5 : PA1418 N-4-[4-(2m -vancomycine dichlorhydrate 4.1. (44 Dieth xybutyl)/2- uinolin4-yl)a mine. Ce produit est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 12 à partir de 13,6 mL de 4-chlornou!ma!dine (0,07 mol), dans 35,0 mL de 4-aminobutyraldehyde 10 d ! (0,20 mol). Le produit est obtenu après précipitation dans diCh!0pomnéthane/pentane sous la forme d'une poudre beige clair (22,5 g, 100%). RMN 1H (300 MHz, DMSQ) pprn : 1,10 (6Hrt, J= 6,9 Hz), 1,68(4H, m), 2,46(3H,$), 3,26 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,55 (2H, m), 4,52 (1H, t, J= 5,1 Hz), 6,34 (1H, s), 7,01 (1H, t, J= 5,1 Hz), 7,32(1H,td,1= 6,9 Hz, 1= 1,2 Hz), 7,53(1H,hd,J= 6,9 Hz, J= 1,2 Hz), 7,68 15 (1H, dd, 1= 8,4 Hz, J= 0,9 Hz), 8,15 (1H, d, J= 8,1 Hz). SM (DCl/NH3>0) m/z / 303/5 (M+H+).

4.2. Ce produit est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.3 à partir de 12,0 20 g de (44-d )Y uinol/n-4-vlamine (exemple 4.1) AI04 mol), 218 mL d'une solution aqueuse d'acide acétique 8096 et 42,8 nn[d\]cide trifluoroacétique (0\55 mol). Le produit est obtenu sous la forme d'une huile jaune (10 g, 100%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) ppm : 1,93 (2H, quint, J= 7,5 Hz), 2,61-2,66 (5H, m), 3,49 (2H, q, J= 6,6 Hz), 6,80 (1H, s), 7,63 (2H, m), 8,43 (1H, d, 1= 8,4 Hz), 9,10 (1H, t, ~= 5,4 Hz), 25 9,72 (1H,~.7= 0,9 Hr).

4J. -Meihy!quino!in-4'y/amioo'buty!j-vancomycioedich>orhydm\e. PA1418 st préparé selon la procédure ciéchte dans l'exemple .4 à partir de 16 vnocomycioc monoch!nrhydoha ({O'O mmo!)' lé 4'(2meMhny!qumoiin'4' y!omino)-butym!dahycle (exemple f2) (270 mmo!), 56'4 mL de N,N- y!anÜooi,Ummu!), og decyonobomhydro/cUeSudioM (48'5 r:mo; e1 d'acide tnflun/oacéique (486'0 mmo!). Le produit est purifié Dar CLHP son/ 'assembi~as *~ !yuV!`disées :vaot x /ennp cchangrosa dH(' s nduit dc ensuite re-acidifié à 0°C avec 2 équivalents d'acide chlorhydrique 0,1N. Après lyophilisation, PA1418 est obtenu sous la forme d'un lyophilisat blanc (0,7 g, 4%, pureté : >97%). SM (ES>0) m/z : 1661,1 (M+H+), 831,5 (M+21-r). Analyse élémentaire : pour C85H91Cl2N,,O 4=2HCl•12H2O : % théor. C 49,24, H 6,05, N 7,90 ; % expér. C 49,26, H 5,54, N 7,71.

Exemple 5 : PA1398 N-4-{4-[Ethyl-(2-methylquinolin-4-yl)amino]-butyl}-vancomycine dichlorhydrate. 5.1. 4-[Ethyl-(2-methylquinolin-4-yl)amino]-butan-1-ol Ce produit est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 2.2 à partir de 11 mL de 4-chloroquinaldine (0,05 mol), dans 14,0 mL de 4-ethylaminobutan-1-ol (0,11 mol). Le produit est obtenu sous la forme d'une huile marron (21,9 g, 100%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) cS ppm : 1,08 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (2H, m), 1,55 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,23-3,40 (6H, m), 4,38 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,88 (1H, s), 7,43 (1H, td, J = 6,9 Hz,J=1,5Hz), 7,60(1H,td,J=6,9Hz,J=1,5Hz),7,82(1H,dd,J=8,4Hz,J=1,2 Hz), 7,95 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 1,2 Hz). SM (DCl/NH3>0) m/z : 259,2 (M+H+).

5.2. 4-[Ethyl-(2-methylquinolin-4-yl)amino]-butyraldehyde, Ce produit est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 2.3 à partir de 6,0 g de 4-[ethyl-(2-methylquinolin-4-yl)amino]-butas-1-ol (exemple 5.1) (23,0 mmol), 2,2 mL de chlorure d'oxalyle (25,0 mmol), 2,2 mL de diméthylsulfoxyde (51,0 mmol) et 16,0 mL de triéthylamine (115,0 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une huile marron (6,2 g, 100%)). RMN 1H (300 MHz, DMSO) 6 ppm : 1,07 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,78 (2H, quint, J= 6,9 Hz), 2,48 (2H, m), 2,57 (3H, s), 3,28 (4H, m), 6,93 (1H, s), 7,44 (1H, td,J=6,9Hz,J-1,5Hz),7,61(1H,td,J=6,9Hz,Jù 1,5Hz),7,83(1H,dd,J-8,4 H,, .I = 0,9 Hz(, 7,94 (1H, dd, ? = 8,4 Hz) T = 0,9 Hz), 9,61 (1H, t, J = 1,2 Hz). SM DCI H n) n> , 2.3 ,2 (M+H ).

5 3. N 4 4 IEthyl -methy1quinolin-4-yllaminol-butyl -vancornycir?e dicl) Irate, D. 1 t: ,t nr pare selon la procédure décrite dans !'exemple 1 .4 a partir dz onrycine iéonoc%or yoratt v,_l minci), b,G g le 4-ternyd(2-methylquinolin. y))amino]-butyraldehyde (exemple 5.21 (24,? mmol), 62,0 mL de N,N- nvma! i.,l% hydrure ic s )dieu) .ri°rir>I l~ ~1 ,1C { irnrn .c, q inmo ' e purifie H! préparative. Les fractions de pureté >96% sont rassemblées et lyophilisées avant d'être dessalées par passage sur résine échangeuse d'ions PL-HCO. Le produit dessalé est ensuite re-acidifié é 0°C avec 2 équivalents d'acide chlorhydrique 0,1N. Après lyophilisation, PA1398 est obtenu sous la forme d'un lyophilisat blanc (0,2 g, 1%, pureté : 97%). SM (ES>0) m/'z : 1689,1 (M+H+), 845,5 (M+2H+). Analyse élémentaire : pour C82H95C12N110 1 2HCI.10,8H20 : °lo théor. C 50,52, H 6,11, N 7,87 ; % expér. C 50,50, H 5,65, N 7,73.

Exemple 6 : Bactéricide envers Staphylococcie aurais SARM (isolat mR) à 1 pg/mL en présence de 50% de sérum humain (Alog UFC) Les CMIs ont été déterminées en milieu liquide Muller Hinton (Difco) après 24 h sous agitation à 37°C. Dans le cas de la daptomycine, 50 mg/L de CaCl2 ont été ajoutés. Pour les bactéricidies, les concentrations de produits-essai ont été obtenues en milieu liquide Muller Hinton (10 mL) en présence de 50% de sérum humain AB+. 50 mg/L de CaCl2 ont été ajoutés dans le cas de la daptomycine. Les différents tubes essais, ainsi qu'un tube sans produit-essai ont été inoculés à l'aide d'une suspension bactérienne ajustée à 107 bactéries/mL (1% en concentration finale). Après homogénéisation, un dénombrement a été réalisé (TO). Les tubes ont été placés en incubation à 37°C, sous agitation. Des prélèvements ont été réalisés à 17h et T24h pour dénombrement des bactéries viables résiduelles. Les dénombrements ont été réalisés par ensemencement en inclusion (gélose Trypcase-soja) de 1 mL de dilutions sériées de raison 10. Les UFC ont été dénombrées après 24 h à 48 h d'incubation à 36 1 °C.

Tableau 1 : Bactéricidie envers Staphyfococcus aureus SARM (isolat mR} à 1 gg/mL en présence de 50% de sérum humain Composé Ria R,b R" Y-(CH2) CMl Bactei!cIdie (Lag; mL} TO` 7h" 24h°" Contrôle 5,2 +1,7 +2,7 Vancomycine 1 5,4 -0,8 +2,5 Teicopianine - - - - 1 5,4 0,0 +0,9 Linézolide 4 5,4 -0,7 -0,7 Daptomycine 2 5,3 -2,0 +0,4 Télavancine - - - - 0,5 5,3 -1,2 -0,6 PAl246 - 7-CI H CH2-CH2-O-C$H4-CH2 0,125 5,2 -1,4 +2,5 PAl276 - 7-CF3 H CH2-CH2-O-C6H4-CH2 0,25 5,5. -3,3 -2,4 PAl275 , 2-CF3 - H CH2-CH2-O-C6H4-CH2 0,125 5,4 -2,4 -3,4 PA1385 2-CF3 8-CI H CH2-CH2-O-C6H4-CH2 0,125 5,2 -1,7 -3,4 PAl274 2-CH3 - H CH2-CH2-O-C6H4-CH2 0,25 5,5 -3,4 -3,5 PA1418 2-CH3 - H CH2-CH2-CH2-CH2 0,25 5,2 -2,7 -4,2 PA1398 2-CH3 - Et CH2-CH2-CH2-CH2 0,5 5,3 -2,6 -4,3 PA1402 2-Ph - H CH2-CH2-CH2-CH2 0,25 5,3 -2,6, -4,3 PA1409 2-CF3 7-CI H CH2-CH2-CH2-CH2 0,125 5,3 -2,7 -4,3 PA1389 2-CF3 8-F H CH2-CH2-CH2-CH2 0,5 5,3 -2,0 -4,3 *log UFC **Alog UFC A l'instar des vancomyquines décrites dans les brevets FR 2874922, WO 2006024741 et US 20070060558, les vancomyquines de formule (I) selon l'invention présentent des CMIs très basses vis-à-vis de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. Les valeurs de ces CMIs sont toutes inférieures à celles des comparateurs actuellement sur le marché. La bactéricidie des composés de formule (I) est remarquable. A seulement 1 eg/mL et en présence de 50'' de sérum humain, les vancomyquines selon l'invention sont capables de diminuer de plus de 4 log la population bactérienne dune souche de 51,v/ / v/ LcccnI aureus SAPII en 24 h. La présence d'un substituant P en position ? sur I et indispensable pour atteindre la bactéricidie 1$ log) en 24 h LPA1?74 P41726 compares P4,1246 cet ?Al2761 La présence liant res 2"5` ente avec un .::ontennnt ~nrr~iino,oino \ sir I?A 1 lOO !\ 1 -9 Exemple 7 : Efficacité in vivo L'efficacité in vivo d'une vancomyquine selon l'invention : la vancomyquine PA1409 a été testée dans un modèle de septicémie murine due à une souche de Staphylococcus aurais résistante à la méthicilline (ATCC33592). Les souris (Swiss) âgées de 6 à 7 semaines ont été inoculées par voie intrapéritonéale avec 200 g d'une suspension bactérienne à 5% dans de la mucine gastrique (inoculum 7x10' UFC/souris) (JO). La vancomyquine PA1409 a ensuite été administrée par voie intraveineuse 1 h et 4 h post-infection aux doses suivantes : 1 û 5 û 10 rng/kg/j en solution dans 5% de glucose (soit 2x0,5 û 2x2,5 û 2x5 mg/kg/j). La survie des souris (6 souris/dose) a été suivie jusqu'à 34 pour la détermination de la dose permettant de guérir 50% des souris (DC50). Un groupe supplémentaire de 5 souris par dose a été utilisé pour le dénombrement des bactéries présentes dans le sang. Ce prélèvement a été réalisé 5 h post-infection et ensemencé en gélose trypcase-soja pour comptage à 24 h.

Tableau 2: Efficacité in vivo dans un modèle de septicémie murine due à Staphylococcus aureus SARM Composé Vancomycine PA1409 Dose (mg/kg/j) 1 5 10 1 5 10 Survie (%) 0 °% em 50% 91,6% 66,7% 100% 100% (vivant/traité) (0/12) (6112) (11112) (4/6) (6/6) (616) Réduction de la bactériémie - 2,0 - 2,7 - 1,9 - 3,5 - 5 (liog t1FC) DC- (mq kg)) 5.0 0,9 Les vnncomyquines selon l'invention sont également très eiiiicaces in vivo, En eriet, dans un modèle de septicémie murine due â Stephy/dcoccus auœos SAR.M, la tomyquine PA1409 e;t capable de guérir 100 des souris a seulement 5 mg/kg alors qu'a q 10 ...'kg les 1.00i de guérison ne sont toujours pes atteints avec la vançomyc,ine, pile 5C guèri uu es pil.b, de b fois plus basse pour ici m y :I ne. ~~r alors niie ancomvr ine n'est triejout Exemple 8 CMIs vis-à-vis d'un panel de bactéries Gram+ Les CMIs ont été déterminées par la méthode de dilution en agar (méthode CLSI/CA-SFM). Les inocula ont été ajustés à une turbidité de 0,5 McFarland et dilués au 1/100 (sauf pour les streptocoques dilués au 1/10). L'ensemencement a été fait à i appareil de Steers délivrant 104 UFC par spot. Le milieu était un milieu gélosé de Muller Hinton (BioMerieux). Dans le cas de la daptomycine, les milieux ont été supplémentés en chlorure de calcium (30 mg/L). Les gammes étaient de 0,008 à 256 p.g/mL, excepté pour la vancomyquine où la concentration supérieure testée était 32 p,g/mL. Les incubations ont été faites à 37°C et la lecture de CMI a été faite à 24 h.

Souches bactériennes : Staphylococcus aureus SASM (isolat clinique VA010), Staphylococcus aureus SARM CCUG 31966 (VA064), Staphylococcus aureus h-VISA MU3 ATCC 700698 (VA033), Staphylocoque CNSMS (isolat clinique VA016), Staphylocoque CNSMR (isolat clinique VA018), Streptocoque A (VA154), Streptocoque B (VA169), Streptocoque C (VA160), Streptocoque G (VA162), Enterococcus faecalis VSE JH2-2 (VA107), Enterococcus faecium VSE BM4107 (VA106).

Tableau 3 : CMIs (pg/mL) vis-à-vis d'un panel de bactéries Gram+ Bactérie Vanco Teico Liné Dapto Téla PA1409 Staphylococcus aureus SASM 0,5 1 2 0,25 0,5 0,25 Staphylococcus aureus SARM 0,5 1 2 0,25 0,5 0,25 Staphylococcus aureus h-VISA 2 32 2 1 1 0,5 Staphylocoque CNSMS 1 2 1 0.25 0,25 0,5 St phyioco~ue CNSMR 2 8 1 0.5 0.25 . 0.25 Streptocoque A 0.25 0.12 1 1 0.25 l 0.06 0,016 Streptoc oque B I 0.25 ' 0.5 1 25 0.06 0.03 ~treutocociue C I 0.?5 0.25 0.06 0.12 0.03 Strcptoc oq.e G 0 25 0.25 1 0.12 0.06 0.008 F ;ierococcus .,ec:a s 1 0 5 ? 1 0.5 0.12 n 5 4 i 0.06 F coc c,üs ceci ;n' L.'activite antibactérienne des vancomyquines selon l"invention ne se limite pas au .I fr't, _ rn l~ C' déniant n C table 3u la /a ic rn.'cp,J!n. M1.s i_ré Clan 36 Exemples de compositions pharmaceutiques Les exemples qui suivent donnent à titre non limitatif des exemples de compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (1) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses solvats ou hydrates selon l'invention, pour une administration parentérale.

9.1. Exemple de composition pharmaceutique A:formulation liquide 10 Une préparation injectable contenant les composants suivants peut être préparée : Ingrédients Quantité Composé de formule (I) ou sel ou solvat ou hydrate 0,1 à 1 g Solution aqueuse de glucose à 5% stérile qsp 10 à 100 mL Le composé de formule A0 ou un de ses sels oha tiquenlent acceptables ou un de ses solvats ou hydrates, sous forme de poudre ou de lyophilisait, est solubilisé dans une solution aqueuse stérile de glucose à 5%. La formulation est conservée à froid (par exemple de 4 à 6°C). 9.2. Exemple de composition pharmaceutique 8: formulation liquide Un autre exemple de préparation injectable contient les composants suivants : Ingrédients Quantité Composé de formule AUousel ou solvat ou MyOnoxypropy!-3-qcloUex1rne 0,1à 25g Solution aqueuse de glucose à stérile qsp 10 à 100 mL pL'hydroxypropyl-Hcyclodextrine est solubilisée dans la solution aqueuse de glucose à 5Y~ stérile. Le compose selon l'invention est ensuite solubilisé dans cette préparation. La 20 formulation estconscmée à froid (par exemple de4a 6"[),

93L Exemple de composition pharmaceutique formulation solide autre exemple de composition pharmaceutique pour une formulation solide oph/hsa; .ün!e d'xn composé le formule ritiou ses s d'addition a un acide phannnccohVoemen\ acceptable ou un solvat ou un hyd n~~P,n/ uxe admh`isUohnn iiaveo!r ^vont aboie dU compose Uc !unni.ae (/) cs! /o `` " *Ud/b mL d'eau x~~n!c ou chine 15 37 solution aqueuse de glucose à 5% stëri!e, à 250à 500 mg du composé selon l'invention sous forme de !yophi!isoL stérile. Cette solution est ensuite diluée dans 100à 200 mL d'un véhicule compatible avec une injection intraveineuse tcl qu'une solution aqueuse de glucose à 5% stérile. 9~. Exemple de composition pharmaceutique D : formulation solide Un autre exemple de composition pharmaceutique pour une administration parentérale est illustré par la composition suivante : Ingrédients Quanti é Composé de formule O0 ou sel ou solvat ou hydrate 0,1 à 1 g Hydroxypropyl-3-cyclodextrine O,1à 25 g Eau stérile qsp 10 à 100 mL est solubilisée dans l'eau. Le composé selon 10 l'invention est ensuite dissout dans cette préparation. La solution obtenue est stérilisée par filtration à 0,22 mm puis elle est dis' dans des flacons stériles pour injection intraveineuse et lyophilisée. Les flacons sont rebouchés, étiquetés et conservés à température ambiante ou à froid (par exemple de 4 à 6*C). 5

Claims (11)

1. REVENDICATIONS1. Molécule du type aminoquInoléine-vancomycine de formule genernh* [D : n~ H HO . N o o CH3 Ho o [D dans laquelle : - n représente 0, 1, 2, 3 ou4; - prepnésente 0, 1, 2, 3, 4, 5ou6; - Ynepnésænhe un groupement choisi parmi -(CrCn)alkyle- substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z etpreprésente 1; m -(CrCo)a!kv!-X- substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupementZ/ la partie reliée à l'atome d'azote de NR2 étant la partie '(Cc[`z)a!kv!e, et p ne représente pas 0; ~ '/C/'C./~carbocyde- non aromatique, le carbocycie pouvant être substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indëpendommentparmi un groupement Z ° -ré -C )carbncydc-X, X n'étant pas lié ~ !'atome d'azote de @R, le car-boucle Pouvant et/e substitue ou non par un ou plusieurs des substituants choisis Indépendamment parmi un groupement Z, et p ne représente pas O ; hë1ëpocyc!e non aromatique lorsque Y forme une structure cyclique avec Nm2, mcyde pou'v'ant subsUl,o~ uu non oo ou indépendamment parmi un groupement 39 z °h~ X n'étant pas lié à!~~d'a~~ de N!'hétérocycle pouvant être substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z, et p ne représente pas 0 ; X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement choisi parmi : 13 3 3 ùNù ~ --0--C-- '--/v--C--`--m--S--' ---c^--- , U 0 - Z représente un atome d'halogène ou un groupement choisi pGnDi: CF3, OCF3, OR3, p0aF-12, NHo3 N(R3)2, COR3, COOR3, CONHR3, [%]N( 3)2, SOshl/ SUzNHna et SO2N(R4- ; ' R' un atome d'hydrogène ou un groupement (CI-C12)alkyle, de préférence non substitué 10 -R* représente ungvoupernentchOisipanni -URs oV ûN/~ ~ su - R= et ~ peuvent être identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupement ([I-CJa!kxle substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z; et - Ria, Ru', R2 sont des groupements chimiques organiques. 15
2. 2. Molécule selon la revendication 1, caractérisée en ce que dans la molécule de formule (1) : - R" représente un groupement kvle, de préférence non substitué, ou un groupement Z, ou un groupement phényle de préférence nOnsubstituté ; - Ru' représente un ou plusieurs substituants identiques ou différents, occupant des positions quelconques et représentant un substituant choisi parmi : ~ un groupement Z, e -(Cr[/;)o!kyle substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis independamment parme un groupement Z, ° ([~[`^)a!ky! substitue ou non un ou p!os~ suhstltuan choisis indépendamment parmi un eruupernent 7, ° (C C alkyle substitué ou non per un ou plusieurs des ~h\uantschoisis indépendamment paon/ un grou;emen!Z - P neprésente un atome d'hyd/ogeneou un groupement srùnues panne : 30 ° !ky!e u ouo w eu plusieurs Jce ~ub, ~an~s ümisis indépendannnmeo/ iio,mi:ng/nopexæn! sv 'r r u/ u/h'~ih/~o!srknisp, indcr[`ndann/np t ynrmi //:g,00nemeo/ 5• hétérocycle non aromatique lorsque R' forme une structure cyclique avec Y, substitué ou non par un ou plusieurs des substituants choisis indépendamment parmi un groupement Z ; Y, R3, R', Rsb, Z, X, n, et p étant tels que définis à la revendication 1.
3. 3. Molécule selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que dans la molécule de formule (I) : n représente 0 ou 1 - p représente 1 - Ria représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe, méthyle, éthyle, rr propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n- hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, tert butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, heptyloxy, 15 octyloxy, nonyloxy, décyloxy, undécyloxy, dodécyloxy, COOH, NH2, diméthylamino ou phényle non substitué ; - R1b , de préférence en position 6, 7 ou 8, représente un atome ou groupe fluor, chlore, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, npentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, 20 dodécyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, nbutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, décyloxy, undécyloxy, dodécyloxy, COOH, NH2, diméthylamino, CONHCH2CH2NH2, CONHCH2CH2NMe2, CONHCH2P03H2r CONHCH2CH P03H2, NHCH2CH2NMe2, NHCH2COOH, NHCH2CH2COOH, NHCH2PO3H2, 25 NHCH CH~PO -H ou NHCH,CH,SO H; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, r -propyle, isopropyle, irbutyie, isobutyle, sec butyle, iert-butyle, rrpentyle, isopentyle, rrhexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, eecyle, undécyle, dodécyle, CHCOOH, CH CH COOH, CH PO H , CH CH PO H ,CH CH;SO -H, pipéridine ou pipérazine ~f P repre te un groupement OH, -NFHCH (00H, NHCH CH .000H, -HFCH PO .H., NHCHH CH PO H NHCH.CH iNNle. )Upe i -i'v ~ epr rscn e Ur. groupement ciaaisi 41R2N NHV Q CUiPOléirle P NHV Vanc.omycine ? Q 1 ? ? R2N Q R2N` xâ R2N R2NI- ',' ----'' s Q Q R2N Q R2N ? Q R2N ? R2N R2N Q RN Q R2!!IWO'N ? Q R2NoR2t!J Q 1 0 R2N H Q R H H Q H Q R2N Q R2N Q RN
4. 4. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que dans la molécule de formule (I) - n représente 0 ou 1 ; - p représente 1 ; Rreprésente un atome d'halogène, un groupement méthyle, méthoxy, CF3, OCF3, COOH, ou un groupement phényl, de préférence non substitué; Rlb représente, de préférence en position 6, 7 ou 8, un atome d'halogène, de préférence chlore ou fluor, un groupement méthyle ou methoxy, substitué éventuellement par un ou plusieurs atomes d'halogène, et de préférence un ou plusieurs atomes de fluor, comme par exemple le groupement CF3, ou OCF3 ; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle ; - R4 représente un groupement OH ; - Y représente un groupement (C1-C11)alkyle non substitué.
5. 5. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que dans la molécule de formule (I) le groupement Y est choisi parmi un groupement (C1-C11)alkyle non substitué, et de préférence un groupement méthyl, éthyl, propyl, butyl, pentyl ou hexyl, par exemple linéaire, et/ou ramifié, et/ou cyclique ; éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, un ou plusieurs atomes de soufre, ou un ou plusieurs groupements amine, amide, ester, et/ou sulfonamide.
6. 6. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que R4 représente un groupe hydroxyle.
7. 7. Molécule selon la revendication 1, caractérisée en ce que dans la molécule de formule I) est choisie parmi les composés : N-4-[4 /-C hioro-?- trifluoromethyïquinolin 4-yiamino`-butyl!-vancomycine, - N-4 [4 H-Fluoro-?-trifluoromethylquinolin-4-ylamino)-butyll-vancomycine, 30 - N-4 2-hhenylquinolin-4-ylamino)-buty[j-vancomycine, N a ' ? ..1etl yiquinolin-4-ylamino, buty-' ~ancomycinc, ~clhÿi )y -t rrethyiquinui n-4 yijuraainoj-butylj-vancomycine. 43
8. 8. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que dans la molécule de formo!c(DesLà !'etatde base ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 5
9. 9. Molécule, selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en tant qu'agent antibactérien, notamment pour la prévention ou le traitement d'une infection bactérienne d'un mammifère ou d'une volaille.
10. 10. Molécule, selon la revendication 9, pour la prévention ou le traitement d'une 10 infection bactérienne à germes Gram+ ou anaérobies tels que les staphylocoques (Staphylococcus spp.), streptocoques (Streptococcus spp.), entérocoques (Enterococcus spp.) ou {2bst7bXwn/ spp., comme par exemple Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (SASM), Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), Staphylococcus aureus de sensibilité intermédiaire à la van 'ne (VISA), 15 Staphylococcus aureus résistant à la vancomycine (VRSA), staphylocoques à coagulase négatif aensib!eà la mné hiciUine(SCNMS),staphylocoques coagu!aGe négatif résistant à la méthicilline (SCNMR), streptocoques du groupe A, streptocoques du groupe B, streptocoques du groupe C, streptocoques du groupe G, Enterococcus /aeca&ssensib!e à la vancomycine (VSE), Enterococcus /aecays résistant à la vancomycine (VRE VanA ou 20 VanB), Entecxz7oz/s /ascixns8nsib!e à la vancomycine (VSE), ouEnbSn7cooz/s f*ecYb/n résistant à la vancomycine (VRE VanA ou VanB), Clost7bYü/nnXfficile.
11. 11. Molécule, selon l'une quelconque des revendications 9 à Io, caractérisée en ce que l'infection concerne un être humain, un mammifère, comme par exemple un chien, 25 un chat, un équin, un ovin, un bovin, un caprin, un porcin, ou un lapin, ou une volaille et 0epré[erence /'ëL/chumain. .7 Composition pharmeceutique caractérisee en ce qu'elle comprend au moins une molécule selon l'une ciuelconque des revendications 1 a l~. 13. [omposiUnn pharmaceutique se!on !a /*~ ~2, .' .' quelle comprend au moins une mo!ecu!eyc!oo I une quelconque des revendicepons 1 eproo/binauox~vcc~un/mopunonx!'er .3cnvc. 3514. Composition pharmaceutique selon les revendications 12 ou 13, caractérisée en ce qu'elle est destinée pour la prévention ou le traitement d'une infection bactérienne d'un mammifère ou d'une volaille.