JP4833998B2 - アミン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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Description

本発明はアミン化合物及びその医薬としての用途に関する。
近年、シクロスポリンやＦＫ５０６のようなカルシニューリン阻害薬が臓器移植の提供を受けた患者の拒絶反応を抑制するための使用されている。しかしながら、シクロスポリンのような、ある種のカルシニューリン阻害薬は腎毒性、肝毒性、神経毒性等の有害な副作用を起こすことがある。このため、移植患者における拒絶反応を抑えるためにさらに安全で有効性の高い薬剤の開発が進められている。
特許文献１〜３には臓器又は骨髄移植における（急性又は慢性の）拒絶反応の抑制剤として、また乾癬、ベーチェット病などの様々な自己免疫疾患及びリウマチ疾患の治療薬として有用な２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を開示している。
これらの化合物の一つである、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（以下、ＦＴＹ７２０と称することもある）は腎移植における拒絶反応の抑制剤として現在臨床開発中の化合物である。ＦＴＹ７２０は生体内においてスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化ＦＴＹ７２０［以下、ＦＴＹ７２０−Ｐと称することもある。例えば、２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブタノールが挙げられる］に速やかに変換される。ＦＴＹ７２０−Ｐは５種類のスフィンゴシン−１−リン酸（以下、Ｓ１Ｐと称することもある）受容体（以下、それぞれ々Ｓ１Ｐ１〜５と称することもある）の中の４種類のＳ１Ｐ受容体（Ｓ１Ｐ２以外）にアゴニストとして作用する（非特許文献１）。
最近、Ｓ１Ｐ受容体の中のＳ１Ｐ１が胸腺及び２次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出に必須であることが報告された。ＦＴＹ７２０−ＰはＳ１Ｐ１アゴニストとして作用することで、リンパ球上のＳ１Ｐ１をダウンレギュレーションする。その結果、胸腺及び２次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出が阻害され、血中の循環成熟リンパ球を２次リンパ系組織内に隔離させることで、免疫抑制作用を発揮することが示唆されている（非特許文献２）。
その一方で、従来の２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物は一過性の徐脈発現が副作用として懸念されており、この問題を解決するために、２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を化学構造的に修飾することにより新規な化合物が多数報告されている。それらのなかで、ＦＴＹ７２０が有するベンゼン環に置換基を加えた化合物として、特許文献４はリン酸基のついたＳ１Ｐ受容体調節剤としてのアミノプロパノール誘導体、特許文献５、同６はともにＳ１Ｐ受容体調節剤としてのアミノプロパノール誘導体を開示している。しかしこれらの中ではベンゼン環上の置換基として、トリハロアルキル基、例えばトリフルオロメチル基は開示されていない。いずれにしても、依然として医薬品としての安全性について満足すべき水準には到達できていないのが現状である。
国際公開パンフレットＷＯ９４／０８９４３号 国際公開パンフレットＷＯ９６／０６０６８号 国際公開パンフレットＷＯ９８／４５４２９号 国際公開パンフレットＷＯ０２／０７６９９５号 国際公開パンフレットＷＯ２００４／０９６７５２号 国際公開パンフレットＷＯ２００４／１１０９７９号 サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２００２年、２９６号、３４６〜３４９頁 ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２００４年、４２７号、３５５〜３６０頁
本発明の目的は、免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用等に優れ、徐脈等の副作用が軽減された新規なアミン化合物を提供することにある。
本発明者らは上記のような事情を考慮に入れてさらに研究を行った結果、後述するような特定の構造式を有するアミン化合物が所期の目的を達成できることを見出して本発明を完成した。
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
１．下記一般式（Ｉ）
Figure 0004833998
（式中、Ｒは水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、ＹはＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨ、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｎは５〜８を示す。）で表される化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
２．Ｒ３及びＲ４がともに水素原子である１に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
３．下記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
Figure 0004833998
（式中、Ｒは水素又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキルを示す。）である１又は２に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
４．Ｘが酸素原子である１〜３のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
５．ＹがＣＨ２ＣＨ２である１〜４のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
６．Ｒ１がハロゲン原子で置換されているメチルである１〜５のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
７．Ｒ１がトリフルオロメチルである１〜６のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
８．Ｒ２が水酸基で置換されていても良いメチルである１〜７のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
９．Ｒ２がヒドロキシメチルである１〜８のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
１０．Ｒが水素原子である１〜９のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
１１．一般式（Ｉ）の化合物が以下のａ〜ｅのいずれかである１〜４のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
ａ．２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｂ．（Ｅ）−２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｃ．２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｄ．（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｅ．２−アミノ−２−［２−（３−シアノ−４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
１２．一般式（Ｉ）の化合物が以下のｆ〜ｊのいずれかである１〜４のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
ｆ．２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｇ．（Ｅ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）−３−ブテン−１−オール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｈ．リン酸 モノ ［２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブチル］エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｉ．（Ｒ）−リン酸 モノ ［２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブチル］エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｊ．２−アミノ−４−（３−シアノ−４−ヘプチルオキシフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
１３．２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
１４．１〜１３のいずれかの化合物及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
１５．自己免疫疾患の治療又は予防；器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防；アレルギー性疾患治療又は予防のために用いられる１４に記載の医薬組成物。
１６．自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬、Ｉ型糖尿病である１４に記載の医薬組成物。
１７．アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息である１４に記載の医薬組成物。
本発明によれば、優れた末梢血リンパ球減少作用を有し、徐脈等の副作用が軽減された新規な化合物を提供可能である。
以下に本発明の詳細を説明する。
本発明化合物は、下記一般式（Ｉ）
Figure 0004833998
（式中、Ｒは水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、ＹはＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨ、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｎは５〜８を示す。）で表される化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩又は金属塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物である。
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、フッ素原子を好ましい例として挙げることができる。
炭素数１〜４のアルキルとは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜４のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル（以下、「第３級」をｔ−又はｔｅｒｔ−と表記することがある。）等が挙げられ、好ましい例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルを挙げることができ、より好ましい例としてはメチル、エチルを挙げることができる。
上記一般式（Ｉ）におけるＲの好ましい例としては水素原子を挙げることができる。
Ｘの好ましい例としては酸素原子を挙げることができ、またＹの好ましい例としてはＣＨ２ＣＨ２を挙げることができる。
ｎの好ましい例は６又は７、より好ましい例は６である。
Ｒ１の好ましい例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノを挙げることができ、トリフルオロメチル、シアノをより好ましい例として挙げることができ、トリフルオロメチルがさらに好ましい。
Ｒ２の好ましい例としては、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチルを挙げることができ、より好ましい例としては、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチルを、さらに好ましい例としてメチル、ヒドロキシメチルを挙げることができ、ヒドロキシメチルが最も好ましい。
Ｒ３及びＲ４の好ましい例としては、それぞれ同一又は異なって、水素原子、メチル、エチルを挙げることができ、より好ましい例としては、水素原子、メチルを挙げることができ、水素原子が最も好ましい。
本発明化合物の製薬上許容しうる酸付加塩としては、無機酸塩、有機酸塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩などが挙げられる。また、本発明化合物には上記一般式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容しうる酸付加塩の他にそれらの幾何異性体、光学活性体、水和物、及び溶媒和物も包含される。
本発明化合物の具体例としては以下のものを挙げることができる。
２−アミノ−２−[［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル]］プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩、
（Ｅ）−２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩、
（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブタノール、又はその塩酸塩。
本発明化合物のうち、好ましい化合物は、２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール及びその塩酸塩である。
本発明化合物の合成方法としては以下のような方法を例示することができる。
１）本発明化合物のうち、一般式（Ｉａ）中のＲが水素原子、Ｘが酸素原子、Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキルで表される化合物（Ｉ−１）は以下のスキーム（ＩＩ）により合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは保護基を、Ｘａ、Ｘｂは脱離基を、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキルを、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキルを示す。）
式中のＲａは水素原子又はカルボキシル基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル（具体的にはメチル、エチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）、Ｒｂと同じ置換基等が挙げられる。式中のＲｂはフェノール性水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル（具体的にはメチル、ヘプチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）等が挙げられる。Ｒｂとしてヘプチルを用いた場合には、Ｒｂを脱保護することなく発明化合物（Ｉ−１）を得ることができる。式中のＲｃは水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、トリアルキルシリル（具体的にはトリメチルシリルなど）、ベンジル又はアセタール化合物を形成する置換基（具体的にはメトキシメチル、テトラヒドロピラニルなど）が挙げられる。Ｒ２が水酸基を有する場合、その保護基Ｒｅ（Ｒｅとしては具体的にはＲｃと同様なものがあげられる）とＲｃが結合し、環状のアセタールを形成することもできる。式中のＲｄで示される保護基はアミノ基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、カルバメート基（具体的にはｔ−ブチルオキシカルボニルやベンジルオキシカルボニルなど）等が挙げられる。またＸａで示される脱離基は、アルコキシドイオン（Ｒｂ−Ｏ−）による置換反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはフッ素原子など）、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。Ｘｂで示される脱離基は、中間体（ＩＩ−４）とトリフェニルホスフィンとの縮合時に脱離し、次のＷｉｔｔｉｇ反応時に反応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子など）、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
第一工程は４位に脱離基Ｘａのついた安息香酸誘導体（ＩＩ−１）とアルコールＲｂ−ＯＨの縮合により４位に保護基Ｒｂを有する酸素官能基を導入し、中間体（ＩＩ−２）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウムや水酸化カリウム等の無機塩基、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜１００℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程は中間体（ＩＩ−２）のカルボキシル基を還元して、水酸基を有する中間体（ＩＩ−３）を得る反応である。還元に用いられる試薬としては、通常用いられているものであれば特に限定されないが、ナトリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物、ジボラン等のホウ素化合物、均一系又は不均一系の触媒を用いた接触水素添加等が挙げられる。反応条件は、用いる還元試薬に適切な温度と時間が選ばれる。具体的なものとしては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中−３０℃〜還流で１０分〜１２時間程度行われるジボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムによる還元、エタノール等のアルコール系溶媒又はアルコール系溶媒とテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒の混合溶媒中、氷冷下〜還流で３０分〜２４時間程度行われる水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素カルシウムによる還元等が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程は中間体（ＩＩ−３）の水酸基を脱離基Ｘｂへと変換する反応である。試薬としては、アルコール性水酸基をＸｂに変換できる試薬であれば特に限定されない。Ｘｂがハロゲン原子の時に用いられる試薬としてはＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四塩化炭素やそれらとトリフェニルホスフィン、塩基等の反応補助剤の組み合わせ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸といった無機酸、三臭化リン、五臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、ヨウ素、臭素、塩素、ハロゲン化チオニル等が挙げられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜１３０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。なお、無機酸使用時には水溶液又はトルエン等の有機溶媒と水の二層系での反応も行える。Ｘｂがスルホニルオキシの時に用いられる試薬としては塩化メタンスルホニルや塩化トルエンスルホニル等の塩化スルホニルとトリエチルアミンやピリジン等の有機塩基の組み合わせが用いられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜５０℃で５分〜３時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第四工程は脱離基Ｘｂを有する中間体（ＩＩ−４）とトリフェニルホスフィンを反応させてホスホニウム塩（ＩＩ−５）を得る反応である。反応条件としては、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、必要に応じて溶媒の留去、冷却、ジイソプロピルエーテルやヘキサン等の難溶性溶媒の添加を行った後、析出した固体を濾取することによって目的物を得ることができる。
第五工程はホスホニウム塩（ＩＩ−５）と別途合成したアルデヒド（ＩＩ−６）をＷｉｔｔｉｇ反応によって縮合し、続いて得られたオレフィン体を還元後、保護基Ｒｂを脱保護することによって、フェノール性中間体（ＩＩ−７）を得る反応である。Ｗｉｔｔｉｇ反応の条件としては、通常のＷｉｔｔｉｇ反応で用いられる条件が挙げられる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用い、−３０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。続いて行う二重結合の還元に用いられる試薬としては、通常のオレフィンの還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一系触媒又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。引き続いて行う保護基Ｒｂの脱保護の条件としては、Ｒｂの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｒｂがメチルであれば塩化メチレン溶媒中で三臭化ホウ素等のルイス酸を用いた方法、アセチル等のアシルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル等のエーテル系の保護基であれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、Ｒｂにベンジル又は置換ベンジル、ベンジルオキシメチル等の接触水素添加によって脱保護できる保護基を用いた場合には、Ｒｂの脱保護は、上述の二重結合の還元と同時に行うことができる。また、Ｒｂにヘプチルを用いた場合には、Ｒｂの脱保護は必要なく、次の工程におけるフェノールのアルキル化も省略することができる。
第六工程は中間体（ＩＩ−７）のフェノール性水酸基をアルキル化し、続いてＲｃ、Ｒｄ、及びＲ２が水酸基を有する場合それを保護する保護基Ｒｅ（Ｒｅは前述と同意義）を脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−１）を得る反応である。中間体（ＩＩ−７）が有するフェノール性水酸基のアルキル化に用いられる試薬としては、ハロゲン化ヘプチル等のアルキル化剤と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。また、中間体（ＩＩ−７）が有するフェノール性水酸基のアルキル化には、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物とアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル等のアゾカルボン酸誘導体を用い、ヘプチルアルコールを縮合させる光延反応も用いることができる。この時の反応条件としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜５０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。続いて行う脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成しＲｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
２）本発明化合物のうち、一般式（Ｉａ）中のＲが水素原子、Ｘが酸素原子、Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキルで表される化合物（Ｉ−１）はスキーム（ＩＩ）中に含まれる中間体（ＩＩ−２、ＲａがＨの場合）又は一般式（ＩＩＩ−２）で表される公知化合物から以下のスキーム（ＩＩＩ）によって合成される中間体（ＩＩＩ−１）を用いても合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｒｂは保護基を、Ｒｆ−ＯＨは加溶媒分解反応に用いられるアルコールを、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキルを示す。）
式中のＲｂはスキーム（ＩＩ）と同意義である。またＲｆとしてはメチル、エチル、ベンジル等が挙げられる。上記スキーム中、化合物（ＩＩ−２）からの合成に関しては、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ反応の一般的な反応条件が用いられる。また、それによって得られたエステルの還元には、スキーム（ＩＩ）の第二工程で用いられた試薬と条件が挙げられる。また上記スキーム中、化合物（ＩＩＩ−２）からの合成に関しては、通常のＷｉｔｔｉｇ反応の条件が用いられる。その後の酸処理には水又はテトラヒドロフラン等の有機溶媒と水との混合溶媒中、塩酸等の無機酸が用いられる。その後の還元には、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物、パラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一触媒又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加、あるいはこれらを順に連続して行うことが挙げられる。このスキームで得られたアルコール性の中間体（ＩＩＩ−１）は公知の方法（例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー 第４３巻（２０００年）２９４６−２９６１ページ）により、本発明化合物へ導くことができる。
３）一般式（Ｉａ）中のＲが水素原子、Ｘが酸素原子、Ｒ１がトリフルオロメチル又はシアノである化合物（Ｉ−２）は以下のスキーム（ＩＶ）により合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｒｃ、Ｒｄは保護基を、Ｘａ、Ｘｃは脱離基を、Ｒ１はトリフルオロメチル又はシアノを示し、Ｒ２は前述と同義である。）
式中のＲｃ、Ｒｄ、Ｘａは前述と同義である。Ｘｃで示される脱離基としては薗頭反応の際に触媒によって活性化され脱離できるものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（好ましくはヨウ素原子、臭素原子など）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。
第一工程は脱離基Ｘａを有する化合物（ＩＶ−１）とヘプチルアルコールの縮合により、中間体（ＩＶ−２）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドといった極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウムや水酸化カリウム等の無機塩基、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜１００℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程は中間体（ＩＶ−２）と中間体（ＩＩ−６）より公知の方法（例えばテトラヘドロン 第５７巻（２００１年）６５３１−６５３８ページ、ケミカル アンド ファーマシューティカル ブレティン 第５３巻(２００５年)１００−１０２ページ）によって合成される中間体（ＩＶ−３）を薗頭反応により縮合して、三重結合を含む中間体（ＩＶ−４）を得る反応である。用いられる触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物が挙げられる。また反応を促進するために、トリエチルアミン等の有機塩基やアンモニア等の無機塩基、ヨウ化銅や臭化銅等の銅化合物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン化合物等の添加物を加えることもできる。反応条件としては、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリルやジメチルホルムアミド等の極性溶媒、又はベンゼン等の炭化水素溶媒中、氷冷化〜還流で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程は中間体（ＩＶ−４）の三重結合を還元して中間体（ＩＶ−５）を得る反応である。用いられる試薬としては、通常の不飽和炭素結合の還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル、パラジウム炭素エチレンジアミン複合体等の不均一系触媒ロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第四工程は中間体（ＩＶ−５）を脱保護することによって本発明化合物（Ｉ−２）を得る反応である。Ｒｃ、Ｒｄ及びＲ２が水酸基を有する場合それを保護する保護基Ｒｅ（Ｒｅは前述と同意義）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成し、Ｒｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、触媒量の酸によって環状のアセタールを脱保護し、次により強い酸性条件を用いることによってＲｄの脱保護を行うことができる。このときのアセタールの脱保護に用いられる条件としては、メタノール等のアルコール性溶媒やアルコール性溶媒と他の有機溶媒の混合溶液中、触媒量の塩酸やトルエンスルホン酸を用い、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。一方アセタールの脱保護に続いて行われるＲｄの脱保護の条件としては、当量以上の塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等を用い、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
４）一般式（Ｉａ）中のＲが水素原子、Ｘが硫黄原子、Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキルで表される化合物（Ｉ−３）は以下のスキーム（Ｖ）により合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄは保護基を、Ｘｂ、Ｘｄは脱離基を、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキルを示し、Ｒ２は前述と同義である。）
式中のＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘｂは前述したものと同意義である。Ｘｄで示される脱離基は、ヘプチルチオイオン（Ｃ７Ｈ１５Ｓ−）による置換反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはフッ素原子など）、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
第一工程は４位に脱離基Ｘｄのついた安息香酸誘導体（Ｖ−１）とヘプチルチオールの縮合により４位にヘプチルチオを導入し、中間体（Ｖ−２）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドといった極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、炭酸カリウムや水酸化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミンや１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、−３０〜８０℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程は中間体（Ｖ−２）のカルボキシル基を還元して、水酸基を有する中間体（Ｖ−３）を得る反応である。還元に用いられる試薬としては、通常用いられているものであれば特に限定されないが、ナトリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物、ジボラン等のホウ素化合物、均一系又は不均一系の触媒を用いた接触水素添加等が挙げられる。反応条件は、用いる還元試薬に適切な温度と時間が選ばれる。具体的なものとしては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中−３０℃〜還流で１０分〜１２時間程度行われるジボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムによる還元、エタノール等のアルコール系溶媒又はアルコール系溶媒とテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒の混合溶媒中、氷冷下〜還流で３０分〜２４時間程度行われる水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素カルシウムによる還元等が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程は中間体（Ｖ−３）の水酸基を脱離基Ｘｂへと変換する反応である。試薬としては、アルコール性水酸基をＸｂに変換できる試薬であれば特に限定されない。Ｘｂがハロゲン原子の時に用いられる試薬としてはＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四塩化炭素やそれらとトリフェニルホスフィン、塩基等の反応補助剤の組み合わせ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸といった無機酸、三臭化リン、五臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、ヨウ素、臭素、塩素、ハロゲン化チオニル等が挙げられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜１３０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。なお、無機酸使用時には水溶液又はトルエン等の有機溶媒と水の二層系での反応も行える。Ｘｂがスルホニルオキシの時に用いられる試薬としては塩化メタンスルホニルや塩化トルエンスルホニル等の塩化スルホニルとトリエチルアミンやピリジン等の有機塩基の組み合わせが用いられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜５０℃で５分〜３時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第四工程は脱離基Ｘｂを有する中間体（Ｖ−４）とトリフェニルホスフィンを反応させてホスホニウム塩（Ｖ−５）を得る反応である。反応条件としては、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、室温〜還流で３０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、必要に応じて溶媒の留去、冷却、ジイソプロピルエーテルやヘキサン等の難溶性溶媒の添加を行った後、析出した固体を濾取することによって目的物を得ることができる。
第五工程はホスホニウム塩（Ｖ−５）と別途合成したアルデヒド（ＩＩ−６）をＷｉｔｔｉｇ反応によって縮合し、続いて得られたオレフィン体を還元することによって、中間体（Ｖ−６）を得る反応である。Ｗｉｔｔｉｇ反応の条件としては、通常のＷｉｔｔｉｇ反応で用いられる条件が挙げられる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用い、−３０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。続いて行う二重結合の還元に用いられる試薬としては、通常のオレフィンの還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一系触媒又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第六工程は中間体（Ｖ−６）のＲｃ、Ｒｄ及びＲ２が水酸基を有する場合、それを保護する保護基Ｒｅ（Ｒｅは前述と同義である。）を脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−３）を得る反応である。中間体（Ｖ−６）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、すべての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成しＲｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
５）一般式（Ｉａ）中のＲが水素原子、Ｘが硫黄原子、Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノで表される化合物（Ｉ−４）は以下のスキーム（ＶＩ）により合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｒｃ、Ｒｄは保護基を、Ｘｅは水酸基の活性化基を、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノを示し、Ｒ２は前述と同義である。）
式中のＲｃ、Ｒｄは前述したものと同義である。Ｘｅで示される水酸基の活性化基としては、トリフルオロメタンスルホニルやトルエンスルホニル等のスルホニル基が挙げられる。
第一工程はスキーム（ＩＩ）の中間体（ＩＩ−７）のフェノール性水酸基に活性化基を導入した中間体（ＶＩ−１）を得る反応である。本工程は塩化メチレンやクロロホルムといったハロゲン系溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。本反応に用いられる試薬としてはトリフルオロメタンスルホン酸無水物や１−（トリフルオロメタンスルホニル）イミダゾール、塩化トルエンスルホニルといった活性化されたスルホン酸誘導体が用いられる。またスルホン酸と縮合剤と合わせて使うことによっても本反応を行うことができる。塩基としては、トリエチルアミンやピリジン、ルチジン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、−５０〜５０℃程度で５分〜３時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程は中間体（ＶＩ−１）とヘプチルチオールの縮合によって中間体（ＶＩ−２）を得る反応である。本工程はジオキサン等のエーテル系溶媒やトルエン等の炭化水素溶媒中、パラジウム触媒の存在下、行うことができる。パラジウム触媒としては酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。また本反応には反応補助剤として、ホスフィン化合物や塩基を加えることができる。ホスフィン化合物としてはトリフェニルホスフィンや４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等が挙げられる。一方塩基としては炭酸セシウム等の無機塩基やＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程は中間体（ＶＩ−２）のＲｃ、Ｒｄ及びＲ２が水酸基を有する場合、それを保護する保護基Ｒｅ（Ｒｅは前述と同義である。）を脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−４）を得る反応である。中間体（ＶＩ−２）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、すべての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃがメトキシメチル等の酸によって脱保護可能な保護基でありＲｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
６）本発明化合物のうち、一般式（Ｉａ）中のＲがＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で表される化合物（Ｉ−５）は以下のスキーム（ＶＩＩ）により合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｒｄ、Ｒｇは保護基を、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノを示し、Ｒ２は前述と同義である。）
式中のＲｄは前述したものと同義である。式中のＲｇで示される保護基としてはリン酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル（好ましくは炭素数１〜６程度のもの、具体的にはｔ−ブチルなど）、ベンジル、フェニル等が挙げられる。
第一工程は本発明化合物のうちＲが水素原子の化合物（ＶＩＩ−１）のアミノ基を保護することによって、アミノ基保護体（ＶＩＩ−２）を合成するものである。本工程は通常のアミノ基保護反応を用いて行うことができる。具体的には、保護基（Ｒｄ）としてアシル、アルキルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル等を用いる場合、本工程はメタノール等のアルコール中、又は水と酢酸エチルやクロロホルム等の有機溶媒の二層系又は混合液中で行うことができる。用いられる試薬としては塩化アセチルや塩化ベンジルオキシカルボニル等の酸塩化物、無水酢酸やジ−ｔ−ブチルジカルボナート等の酸無水物が挙げられる。本反応には反応促進剤として、トリエチルアミン等の有機塩基又は重曹等の無機塩基を加えることができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程はアミノ基保護体（ＶＩＩ−２）とリン酸化試薬（例えば、リン酸クロリド、ホスホリルアミダイドと酸化剤、ピロリン酸テトラベンジルエステルなど）を反応させて、リン酸化体（ＶＩＩ−３）を合成するものである。リン酸化試薬としてピロリン酸テトラベンジルエステルを用いる場合、本工程は非水条件下、好ましくはトルエン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒などの有機溶媒中で、添加剤（例えば、酸化銀、ヨウ化テトラｎ−ヘキシルアンモニウムなど）を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃で５〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また、本反応は通常のリン酸化試薬（リン酸クロリドと塩基、ホスホルアミダイトと酸化剤など）を公知の方法に準じて反応させ、合成することもできる。
第三工程はリン酸化体（ＶＩＩ−３）から本発明化合物（Ｉ−５）を調製するものである。本工程は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。具体的には加水素化分解、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸、臭化トリメチルシリル等のルイス酸を用いて行うことができる。本反応に加水素化分解を用いる場合、本工程はメタノール等のアルコール性溶媒中で、パラジウム炭素等の触媒を用い、水素雰囲気下に行うことが例示される。反応条件としては、室温〜６０℃で、１〜２４時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により濾過、濃縮等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また本反応に酸を用いた場合の反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒又はそれらと水の混合溶媒中、室温〜１００℃で、３０分〜１２時間程度が挙げられる。
７）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲが水素原子、Ｘが酸素原子、ＹがＣＨ２ＣＨ２、Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒ３及びＲ４が水素原子で表される化合物（Ｉ−１ａ）は以下のスキーム（ＶＩＩＩ）により合成される。
Figure 0004833998
 （式中、ｎは５〜８、Ｒａは水素原子又は保護基、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは保護基、Ｘａ、Ｘｂは脱離基を、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノを示し、Ｒ２は前述と同義である。）
式中のＲａは水素原子又はカルボキシル基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル（具体的にはメチル、エチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）及びＲｂと同じ置換基等が挙げられる。式中のＲｂはフェノール性水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル（具体的にはメチル、エチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）等が挙げられる。Ｒｂとして発明化合物（Ｉ−１ａ）の部分構造である−（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ｎは前述と同義である。）を用いた場合には、Ｒｂを脱保護することなく発明化合物（Ｉ−１ａ）を得ることができる。式中のＲｃは水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、トリアルキルシリル（具体的にはトリメチルシリルなど）、ベンジル又はアセタール化合物を形成する置換基（具体的にはメトキシメチル、テトラヒドロピラニルなど）が挙げられる。Ｒ２が水酸基を有する場合、その保護基Ｒｅ（Ｒｅとしては具体的にはＲｃと同様なものがあげられる）とＲｃが結合し、環状のアセタールを形成することもできる。式中のＲｄで示される保護基はアミノ基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、カルバメート（具体的にはｔ−ブチルオキシカルボニルやベンジルオキシカルボニルなど）等が挙げられる。またＸａで示される脱離基は、アルコキシドイオン（Ｒｂ−Ｏ−）による置換反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはフッ素原子など）、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。Ｘｂで示される脱離基は、中間体（ＶＩＩＩ−４）とトリフェニルホスフィンとの縮合時に脱離し、次のＷｉｔｔｉｇ反応時に反応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子など）、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
第一工程は４位に脱離基Ｘａのついた安息香酸誘導体（ＩＩ−１）とアルコール（ＶＩＩＩ−１）の縮合により４位に保護基Ｒｂを有する酸素官能基を導入し、中間体（ＶＩＩＩ−２）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウムや水酸化カリウム等の無機塩基、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜１００℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程は中間体（ＶＩＩＩ−２）のカルボキシル基を還元して、水酸基を有する中間体（ＶＩＩＩ−３）を得る反応である。還元に用いられる試薬としては、通常用いられているものであれば特に限定されないが、ナトリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物、ジボラン等のホウ素化合物、均一系又は不均一系の触媒を用いた接触水素添加等が挙げられる。反応条件は、用いる還元試薬に適切な温度と時間が選ばれる。具体的なものとしては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中−３０℃〜還流で１０分〜１２時間程度行われるジボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムによる還元、エタノール等のアルコール系溶媒又はアルコール系溶媒とテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒の混合溶媒中、氷冷下〜還流で３０分〜２４時間程度行われる水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素カルシウムによる還元等が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程は中間体（ＶＩＩＩ−３）の水酸基を脱離基Ｘｂへと変換する反応である。試薬としては、アルコール性水酸基をＸｂに変換できる試薬であれば特に限定されない。Ｘｂがハロゲン原子の時に用いられる試薬としてはＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四塩化炭素やそれらとトリフェニルホスフィン、塩基等の反応補助剤の組み合わせ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸といった無機酸、三臭化リン、五臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、ヨウ素、臭素、塩素、ハロゲン化チオニル等が挙げられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜１３０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。なお、無機酸使用時には水溶液又はトルエン等の有機溶媒と水の二層系での反応も行える。Ｘｂがスルホニルオキシの時に用いられる試薬としては塩化メタンスルホニルや塩化トルエンスルホニル等の塩化スルホニルとトリエチルアミンやピリジン等の有機塩基の組み合わせが用いられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜５０℃で５分〜３時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第四工程は脱離基Ｘｂを有する中間体（ＶＩＩＩ−４）とトリフェニルホスフィンを反応させてホスホニウム塩（ＶＩＩＩ−５）を得る反応である。反応条件としては、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、必要に応じて溶媒の留去、冷却、ジイソプロピルエーテルやヘキサン等の難溶性溶媒の添加を行った後、析出した固体を濾取することによって目的物を得ることができる。
第五工程はホスホニウム塩（ＶＩＩＩ−５）と別途合成したアルデヒド（ＩＩ−６）をＷｉｔｔｉｇ反応によって縮合し、続いて得られたオレフィン体を還元後、保護基Ｒｂを脱保護することによって、フェノール性中間体（ＶＩＩＩ−６）を得る反応である。Ｗｉｔｔｉｇ反応の条件としては、通常のＷｉｔｔｉｇ反応で用いられる条件が挙げられる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用い、−３０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。続いて行う二重結合の還元に用いられる試薬としては、通常のオレフィンの還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一系触媒又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。引き続いて行う保護基Ｒｂの脱保護の条件としては、Ｒｂの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｒｂがメチルであれば塩化メチレン溶媒中で三臭化ホウ素等のルイス酸を用いた方法、アセチル等のアシルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、メトキシメチルやテトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル等のエーテル系の保護基であれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、Ｒｂにベンジル置換ベンジル又はベンジルオキシメチル等の接触水素添加によって脱保護できる保護基を用いた場合には、Ｒｂの脱保護は、上述の二重結合の還元と同時に行うことができる。また、Ｒｂとして発明化合物（Ｉ−１ａ）の部分構造である−（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ｎは前述と同義である。）を用いた場合には、Ｒｂを脱保護は必要なく、次の工程におけるフェノールのアルキル化も省略することができる。
第六工程は中間体（ＶＩＩＩ−６）のフェノール性水酸基をアルキル化し、続いてＲｃ、Ｒｄ及びＲ２が水酸基を有する場合それを保護する保護基Ｒｅ（Ｒｅは前述と同義である。）を脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−１ａ）を得る反応である。中間体（ＶＩＩＩ−６）が有するフェノール性水酸基のアルキル化に用いられる試薬としては、ハロゲン化ヘプチル等のアルキル化剤と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。また、中間体（ＶＩＩＩ−６）が有するフェノール性水酸基のアルキル化には、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物とアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル等のアゾカルボン酸誘導体を用い、ヘプチルアルコール等を縮合させる光延反応も用いることができる。この時の反応条件としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜５０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。続いて行う脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成しＲｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
８）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲが水素原子、Ｘが酸素原子、ＹがＣＨ２ＣＨ２、Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒ３及びＲ４が水素原子で表される化合物（Ｉ−１ａ）はスキーム（ＶＩＩＩ）中に含まれる中間体（ＶＩＩＩ−２、ＲａがＨの場合）又は一般式（ＩＸ−２）で表される化合物から以下のスキーム（ＩＸ）によって合成される中間体（ＩＸ−１）を用いても合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル、Ｒｂは保護基を、Ｒｆ−ＯＨは加溶媒分解反応に用いられるアルコールを示す。）
式中のＲｂはスキーム（ＶＩＩＩ）と同義である。またＲｆとしてはメチル、エチル、ベンジル等が挙げられる。上記スキーム中、化合物（ＶＩＩＩ−２）からの合成に関しては、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ反応の一般的な反応条件が用いられる。また、それによって得られたエステル基の還元には、スキーム（ＶＩＩＩ）の第二工程で用いられた試薬と条件が挙げられる。また上記スキーム中、化合物（ＩＸ−２）からの合成に関しては、通常のＷｉｔｔｉｇ反応の条件が用いられる。その後の酸処理には水又はテトラヒドロフラン等の有機溶媒と水との混合溶媒中、塩酸等の無機酸が用いられる。その後の還元には、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物、パラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一触媒又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加、あるいはこれらを順に連続して行うことが挙げられる。このスキームで得られたアルコール性の中間体（ＩＸ−１）は公知の方法（例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー 第４３巻（２０００年）２９４６−２９６１ページ）により、本発明化合物へ導くことができる。
９）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲが水素原子、Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒ２がω−フルオロアルキル、Ｒ３及びＲ４が水素原子で表される化合物（Ｉ−１ｃ）は以下のスキームによっても合成される。
Figure 0004833998
 （式中、ｍは１〜４の整数、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、ＹはＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨ、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノを示し、ｎは前述と同義である。）
第一工程は一般式（Ｉ）中のＲが水素原子、Ｒ２がω−ヒドロキシアルキルである化合物（Ｉ−１ｂ）を保護することによって、オキサゾリン体（Ｘ−１）を合成するものである。本工程はアセトニトリルやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、試薬としてオルト酢酸エステルを用い、反応を行うことができる。また反応の促進を目的としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、又はｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加えることができる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程は化合物（Ｘ−１）の水酸基をフッ素化することによって、フッ化物体（Ｘ−２）を合成するものである。フッ素化剤としては三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）や２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）等を挙げることができる。本工程は塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、又はヘキサン等の炭化水素溶媒中で反応を行うことができる。反応条件としては、−７８℃〜室温で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また、本工程は化合物（Ｘ−１）の水酸基を対応するスルホナート体に変換後、フッ化物イオンを作用させる方法によっても行うことができる。例えばｐ−トルエンスルホニルフルオリドとテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いる場合、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、室温〜８０℃で１時間〜２４時間程度反応させる。この反応にはモレキュラーシーブス等の脱水剤を加えることができる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程は化合物（Ｘ−２）を脱保護することによって本発明化合物（Ｉ−１ｃ）を調製するものである。本工程は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。具体的には塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いて行うことができる。反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒若しくはそれらと水の混合溶媒中、室温〜１００℃で、３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により、濾過、濃縮等を行うことができ、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
１０）一般式（Ｉ）中のＲが水素原子、Ｘが酸素原子、ＹがＣＨ２ＣＨ２、Ｒ１がトリフルオロメチル又はシアノ、Ｒ３及びＲ４が水素原子で表される化合物（Ｉ−２ａ）は以下のスキーム（ＸＩ）により合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｒ１はトリフルオロメチル又はシアノ、Ｒｃ、Ｒｄは保護基を、Ｘａ、Ｘｃは脱離基を示し、Ｒ２、ｎは前述と同義である。）
式中のＲｃ、Ｒｄ、Ｘａは前述したものと同義である。Ｘｃで示される脱離基としては薗頭反応の際に触媒によって活性化され脱離できるものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（好ましくはヨウ素原子、臭素原子など）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。
第一工程は脱離基Ｘａを有する化合物（ＸＩ−１）とアルコール（ＸＩ−２）の縮合により、中間体（ＸＩ−３）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドといった極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウムや水酸化カリウム等の無機塩基、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜１００℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程は中間体（ＸＩ−３）と中間体（ＩＶ−３）を薗頭反応により縮合して、三重結合を含む中間体（ＸＩ−４）を得る反応である。用いられる触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物が挙げられる。また反応を促進するために、トリエチルアミン等の有機塩基やアンモニア等の無機塩基、ヨウ化銅や臭化銅等の銅化合物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン化合物等の添加物を加えることもできる。反応条件としては、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリルやジメチルホルムアミド等の極性溶媒、又はベンゼン等の炭化水素溶媒中、氷冷化〜還流で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程は中間体（ＸＩ−４）の三重結合を還元して中間体（ＸＩ−５）を得る反応である。用いられる試薬としては、通常の不飽和炭素結合の還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル、パラジウム炭素エチレンジアミン複合体等の不均一系触媒ロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第四工程は中間体（ＸＩ−５）を脱保護することによって本発明化合物（Ｉ−２ａ）を得る反応である。Ｒｃ、Ｒｄ及びＲ２が水酸基を有する場合、それを保護する保護基Ｒｅ（Ｒｅは前述と同義である。）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成し、Ｒｄがｔ−ブチルオキシカルボニル基である場合、触媒量の酸によって環状のアセタールを脱保護し、次により強い酸性条件を用いることによってＲｄの脱保護を行うことができる。このときのアセタールの脱保護に用いられる条件としては、メタノール等のアルコール性溶媒やアルコール性溶媒と他の有機溶媒の混合溶液中、触媒量の塩酸やトルエンスルホン酸を用い、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。一方アセタールの脱保護に続いて行われるＲｄの脱保護の条件としては、当量以上の塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等を用い、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
１１）一般式（Ｉ）中のＲが水素原子、Ｘが硫黄原子、ＹがＣＨ２ＣＨ２、Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３及びＲ４が水素原子で表される化合物（Ｉ−３ａ）は以下のスキーム（ＸＩＩ）により合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル、Ｒａは水素原子又は保護基、Ｒｃ、Ｒｄは保護基、Ｘｂ、Ｘｄは脱離基を示し、Ｒ２、ｎは前述と同義である。）
式中のＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘｂ及びＸｄは前述したものと同義である。Ｘｄで示される脱離基は、アルキルチオイオン（ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＳ−）による置換反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはフッ素原子など）、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
第一工程は４位に脱離基Ｘｄのついた安息香酸誘導体（Ｖ−１）とチオール（ＸＩＩ−１）の縮合により４位にアルキルチオを導入し、中間体（ＸＩＩ−２）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドといった極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、炭酸カリウムや水酸化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミンや１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、−３０〜８０℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程は中間体（ＸＩＩ−２）のカルボキシル基を還元して、水酸基を有する中間体（ＸＩＩ−３）を得る反応である。還元に用いられる試薬としては、通常用いられているものであれば特に限定されないが、ナトリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物、ジボラン等のホウ素化合物、均一系又は不均一系の触媒を用いた接触水素添加等が挙げられる。反応条件は、用いる還元試薬に適切な温度と時間が選ばれる。具体的なものとしては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中−３０℃〜還流で１０分〜１２時間程度行われるジボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムによる還元、エタノール等のアルコール系溶媒又はアルコール系溶媒とテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒の混合溶媒中、氷冷下〜還流で３０分〜２４時間程度行われる水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素カルシウムによる還元等が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程は中間体（ＸＩＩ−３）の水酸基を脱離基Ｘｂへと変換する反応である。試薬としては、アルコール性水酸基をＸｂに変換できる試薬であれば特に限定されない。Ｘｂがハロゲン原子の時に用いられる試薬としてはＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四塩化炭素やそれらとトリフェニルホスフィン、塩基等の反応補助剤の組み合わせ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸といった無機酸、三臭化リン、五臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、ヨウ素、臭素、塩素、ハロゲン化チオニル等が挙げられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜１３０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。なお、無機酸使用時には水溶液又はトルエン等の有機溶媒と水の二層系での反応も行える。Ｘｂがスルホニルオキシの時に用いられる試薬としては塩化メタンスルホニルや塩化トルエンスルホニル等の塩化スルホニルとトリエチルアミンやピリジン等の有機塩基の組み合わせが用いられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜５０℃で５分〜３時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第四工程は脱離基Ｘｂを有する中間体（ＸＩＩ−４）とトリフェニルホスフィンを反応させてホスホニウム塩（ＸＩＩ−５）を得る反応である。反応条件としては、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、室温〜還流で３０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、必要に応じて溶媒の留去、冷却、ジイソプロピルエーテルやヘキサン等の難溶性溶媒の添加を行った後、析出した固体を濾取することによって目的物を得ることができる。
第五工程はホスホニウム塩（ＸＩＩ−５）と別途合成したアルデヒド（ＩＩ−６）をＷｉｔｔｉｇ反応によって縮合し、続いて得られたオレフィン体を還元することによって、中間体（ＸＩＩ−６）を得る反応である。Ｗｉｔｔｉｇ反応の条件としては、通常のＷｉｔｔｉｇ反応で用いられる条件が挙げられる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用い、−３０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。続いて行う二重結合の還元に用いられる試薬としては、通常のオレフィンの還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一系触媒又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第六工程は中間体（ＸＩＩ−６）のＲｃ、Ｒｄ及びＲ２が水酸基を有する場合それを保護する保護基Ｒｅ（Ｒｅは前述と同義である。）を脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−３ａ）を得る反応である。中間体（ＸＩＩ−６）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、すべての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成しＲｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
１２）一般式（Ｉ）中のＲが水素原子、Ｘが硫黄原子、Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒ３及びＲ４が水素原子で表される化合物（Ｉ−４ａ）は以下のスキーム（ＸＩＩＩ）により合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒｃ、Ｒｄは保護基、Ｘｅは水酸基の活性化基、ＹはＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨ示し、Ｒ２、ｎは前述と同義である。）
式中のＲｃ、Ｒｄは前述したものと同義である。Ｘｅで示される水酸基の活性化基としては、トリフルオロメタンスルホニルやトルエンスルホニル等のスルホニルが挙げられる。
第一工程はスキーム（ＶＩＩＩ）の中間体（ＶＩＩＩ−６）のフェノール性水酸基に活性化基を導入した中間体（ＸＩＩＩ−１）を得る反応である。本工程は塩化メチレンやクロロホルムといったハロゲン系溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。本反応に用いられる試薬としてはトリフルオロメタンスルホン酸無水物や１−（トリフルオロメタンスルホニル）イミダゾール、塩化トルエンスルホニルといった活性化されたスルホン酸誘導体が用いられる。またスルホン酸と縮合剤と合わせて使うことによっても本反応を行うことができる。塩基としては、トリエチルアミンやピリジン、ルチジン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、−５０〜５０℃程度で５分〜３時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程は中間体（ＸＩＩＩ−１）とチオール（ＸＩＩ−１）の縮合によって中間体（ＸＩＩＩ−２）を得る反応である。本工程はジオキサン等のエーテル系溶媒やトルエン等の炭化水素溶媒中、パラジウム触媒の存在下、行うことができる。パラジウム触媒としては酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。また本反応には反応補助剤として、ホスフィン化合物や塩基を加えることができる。ホスフィン化合物としてはトリフェニルホスフィンや４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等が挙げられる。一方、塩基としては炭酸セシウム等の無機塩基やＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程は中間体（ＸＩＩＩ−２）のＲｃ、Ｒｄ及びＲ２が水酸基を有する場合それを保護する保護基Ｒｅ（Ｒｅは前述と同義である。）を脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−４ａ）を得る反応である。中間体（ＸＩＩＩ−２）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、すべての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃがメトキシメチル等の酸によって脱保護可能な保護基でありＲｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
１３）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲが水素原子、ＹがＣＨ２ＣＨ２、Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル、Ｒ２がヒドロキシメチル、Ｒ３及びＲ４が水素原子で表される化合物（Ｉ−５ａ）は以下のスキーム（ＸＩＶ）によっても合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｘｆは脱離基を、Ｒｇは保護基又は−（ＣＨ２）ｎＣＨ３を、Ｒ２はヒドロキシメチルを示し、ｎは前述と同義である。）
Ｘｆで示される脱離基は、アルコキシド又はチオールアニオンによる置換反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはフッ素原子など）、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。式中のＲｇが保護基のとき、Ｒｇはフェノール基又はチオール基を保護するものであれば特に限定されない。Ｒｇの例として、Ｘが酸素原子のときにはアルキル（メチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）、アセタールを形成する保護基（メトキシメチルやエトキシエチルなど）等が挙げられる。また、Ｘが硫黄原子のときには、アルキル（メチルなど）、アラルキル（４−メトキシベンジルなど）、チオアセタールを形成する保護基（メトキシメチルやフェニルチオメチル、アセタミドメチルなど）等が挙げられる。
第一工程は４位に脱離基Ｘｆのついたアセトフェノン（ＸＩＶ−１）とアルコール又はチオール（ＸＩＶ−２）との縮合により中間体（ＸＩＶ−３）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウムや水酸化カリウム等の無機塩基、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜１００℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程は中間体（ＸＩＶ−３）のアセチル基を臭素化して臭化フェナシル体（ＸＩＶ−４）を得る反応である。本工程はクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒又は酢酸等の溶媒中で行うことができる。臭素化の試薬としては、臭素、ピリジニウムトリブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド等が挙げられる。反応条件としては、氷冷下〜６０℃程度で３０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程は、中間体（ＸＩＶ−４）とアセタミドマロン酸ジエチルを縮合させ中間体（ＸＩＶ−５）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム等の無機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃程度で１０分〜５時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第四工程は中間体（ＸＩＶ−５）のカルボニル基をメチレンへと還元し、中間体（ＸＩＶ−６）を得る反応である。還元剤としては、トリアルキルシランとトリフルオロ酢酸の組み合わせやトリアルキルシランと四塩化チタンの組み合わせ等を用いることができ、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒中、又は無溶媒で行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜還流で１〜４８時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
得られた中間体は公知の方法（例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー 第４３巻（２０００年）２９４６−２９６１ページ）により、本発明化合物（Ｉ−５ａ）へ導くことができる。
１４）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ３及びＲ４のどちらか一方又はＲ３及びＲ４の両方が炭素数１〜４のアルキルで表される化合物（Ｉ−６ａ）は以下のスキーム（ＸＶ）によって合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｒは水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３及びＲ４はどちらか一方又は両方が炭素数１〜４のアルキル、ＹはＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨを示し、ｎは前述と同義である。）
本工程は、本発明化合物のうち１級アミノ基を有する化合物（ＸＶ−１）のアミノ基をアルキル化することによって、本発明化合物（１−６ａ）を合成するものである。この合成には、還元的アミノ化反応やハロゲン化アルキルと塩基を用いたアミンのアルキル化反応を用いることができる。還元的アミノ化反応を用いた場合、Ｒ３又はＲ４の炭素数と同じ炭素数を有するアルデヒドと化合物（ＸＶ−１）をメタノール等のアルコール系溶媒やジクロロエタン等のハロゲン系溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて反応させることにより、目的物を得ることが出来る。還元には、水素とラネーニッケルや酸化白金等の触媒を用いて行うこともできる。またこの反応は、シッフ塩基の生成と還元反応を逐次行うこともできる。この還元的アミノ化反応には、反応促進剤として酢酸等の酸を加えることが出来る。反応条件としては、氷冷下〜５０℃程度で３０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により反応の停止、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。Ｒ３及びＲ４がメチルの時には、ギ酸とホルムアルデヒド、又はホルムアルデヒドと水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤を用いたＥｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅのメチル化反応を用いることもできる。
１５）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲが水素原子、ＹがＣＨ＝ＣＨ、Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒ３及びＲ４が水素原子で表される化合物（Ｉ−７ａ）は以下のスキーム（ＸＶＩ）によって合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒｃ及びＲｄは保護基、Ｒｇは保護基又は−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｘａ及びＸｂは脱離基、Ｘｇはリンを含む脱離基を示し、ｎは前述と同義である。）
式中のＲｃは水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、トリアルキルシリル（具体的にはトリメチルシリルなど）、ベンジル又はアセタール化合物を形成する置換基（具体的にはメトキシメチル、テトラヒドロピラニルなど）が挙げられる。Ｒ２が水酸基を有する場合、その保護基Ｒｅ（Ｒｅとしては具体的にはＲｃと同様なものがあげられる）とＲｃが結合し、環状のアセタールを形成することもできる。式中のＲｄで示される保護基はアミノ基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、カルバメート（具体的にはｔ−ブチルオキシカルボニルやベンジルオキシカルボニルなど）等が挙げられる。式中のＲｇが保護基を示す場合、Ｒｇはフェノール基又はチオール基を保護するものであれば特に限定されない。Ｒｇの例として、Ｘが酸素原子のときにはアルキル（メチルなど）、アラルキル（４−メトキシベンジルなど）、アセタールを形成する保護基（メトキシメチルやエトキシエチルなど）等が挙げられる。また、Ｘが硫黄原子のときには、アルキル（メチルなど）、アラルキル（４−メトキシベンジルなど）、チオアセタールを形成する保護基（メトキシメチルやフェニルチオメチル、アセタミドメチルなど）等が挙げられる。またＸａで示される脱離基は、アルコキシドイオン（Ｒｇ−Ｏ−）やチオラート（Ｒｇ−Ｓ−）による置換反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはフッ素原子など）、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。Ｘｂで示される脱離基は、中間体（ＸＶＩ−５）とリン化合物との反応時に脱離し、次のアルデヒド（ＩＩ−６）との反応時に反応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子など）、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。Ｘｇで示されるリンを含む脱離基としては、Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３やＰ（Ｏ）（ＯＲｈ）２（Ｒｈは炭素数１〜４のアルキルを示す）が挙げられる。
第一工程は４位に脱離基Ｘａのついた安息香酸（ＸＶＩ−１）とアルコール又はチオール（ＸＶＩ−２）の縮合により中間体（ＸＶＩ−３）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜８０℃程度で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程は中間体（ＸＶＩ−３）のカルボキシル基を還元して、水酸基を有する中間体（ＸＶＩ−４）を得る反応である。還元に用いられる試薬としては、通常用いられているものであれば特に限定されないが、ナトリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、水素化アルミニウムリチウムや水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等の金属水素錯化合物、ジボラン等のホウ素化合物、均一系又は不均一系の触媒を用いた接触水素添加等が挙げられる。反応条件は、用いる還元試薬に適切な温度と時間が選ばれる。具体的なものとしては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中−３０℃〜還流で１０分〜１２時間程度行われるジボラン、水素化アルミニウムリチウムによる還元、トルエン等の不活性溶媒中、氷冷下〜５０℃で３０分〜２４時間程度行われる水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムによる還元等が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程は中間体（ＸＶＩ−４）の水酸基を脱離基Ｘｂへと変換する反応である。試薬としては、アルコール性水酸基をＸｂに変換できる試薬であれば特に限定されない。Ｘｂがハロゲン原子の時に用いられる試薬としてはＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四塩化炭素やそれらとトリフェニルホスフィン、塩基等の反応補助剤の組み合わせ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸といった無機酸、三臭化リン、五臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、ヨウ素、臭素、塩素、ハロゲン化チオニル、α−ハロエナミン等が挙げられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜１３０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。なお、無機酸使用時には水溶液又はトルエン等の有機溶媒と水の二層系での反応も行える。Ｘｂがスルホニルオキシの時に用いられる試薬としては塩化メタンスルホニルや塩化トルエンスルホニル等の塩化スルホニルとトリエチルアミンやピリジン等の有機塩基の組み合わせが用いられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜５０℃で５分〜３時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第四工程は脱離基Ｘｂを有する中間体（ＸＶＩ−５）とリン化合物を反応させてリンを含む脱離基Ｘｇを有する中間体（ＸＶＩ−６）を得る反応である。ＸｇがＰ（Ｃ６Ｈ５）３の場合、中間体（ＸＶＩ−６）は中間体（ＸＶＩ−５）とトリフェニルホスフィンを反応させることによって得ることが出来る。反応条件としては、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、必要に応じて溶媒の留去、冷却、ジイソプロピルエーテルやヘキサン等の難溶性溶媒の添加を行った後、析出した固体を濾取することによって目的物を得ることができる。ＸｇがＰ（Ｏ）（ＯＲｈ）２（Ｒｈは前述と同義である。）の場合、中間体（ＸＶＩ−６）は中間体（ＸＶＩ−５）と亜リン酸トリエチルのＡｒｂｕｚｏｖ反応によって得ることが出来る。反応条件としては、溶媒を用いないかキシレン等の不活性溶媒中、１００℃〜１７０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、過剰の亜リン酸トリエチルの留去や蒸留を行うことによって目的物を得ることができる。
第五工程はリンを含んだ中間体（ＸＶＩ−６）と別途合成したアルデヒド（ＩＩ−６）を縮合し、オレフィン体（ＸＶＩ−７）を得る反応である。ＸｇがＰ（Ｃ６Ｈ５）３の場合、通常のＷｉｔｔｉｇ反応の条件が用いられる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用い、−３０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。非プロトン性極性溶媒中、塩を含まない条件で反応を行うことでＺ体を優先的に得たり、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの改良法により、Ｅ体を優先的に得ることもできる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。ＸｇがＰ（Ｏ）（ＯＲｈ）２（Ｒｈは前述と同義である。）の場合、通常のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の条件が用いられる。例えば、ベンゼン等の炭化水素溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の塩基を用い、−２０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。オレフィンはＥ体を優先的に得ることができる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第六工程は中間体（ＸＶＩ−７）の保護基Ｒｃ、Ｒｄ及びＲ２が水酸基を有する場合、それを保護する保護基Ｒｅ（Ｒｅは前述と同義である。）を脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−７ａ）を得る反応である。用いられる条件としては、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃがアセタールを形成する保護基でありＲｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。Ｒｇが保護基を示す場合、保護基Ｒｃ及びＲｄの脱保護に先立ち、Ｒｇの脱保護とそれによって得られるフェノール又はチオールのアルキル化を行うことができる。Ｒｇの脱保護に用いられる条件としては、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えばＲｇが４−メトキシベンジルの場合２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）等による酸化反応を、Ｒｇがアリルの場合、パラジウム化合物を触媒として用いる反応を挙げることができる。得られた化合物が有するフェノール性水酸基又はチオール基のアルキル化に用いられる試薬としては、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。また、フェノール性水酸基のアルキル化には、光延反応も用いることができる。
１６）一般式（Ｉ）中のＲが水素原子、Ｒ１がジフルオロメチルで表される化合物（Ｉ−８ａ）は以下のスキーム（ＸＶＩＩ）によっても合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、ＹはＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨ、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒｃ及びＲｄは保護基、Ｒｇは保護基又は−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｘａ及びＸｃは脱離基を示し、ｎは前述と同義である。）
式中のＲｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｘａ、Ｘｃの具体的な例は前述と同義である。
第一工程は脱離基Ｘａのついた原料（ＸＶＩＩ−１）とアルコール又はチオール（ＸＶＩＩ−２）の縮合により中間体（ＸＶＩＩ−３）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜８０℃程度で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また、化合物（ＸＶＩＩ−１）の脱離基Ｘａがフェノール性水酸基又はチオールのものを原料として使用することも可能であり、その場合、この第一工程は、フェノール性水酸基又はチオールのアルキル化となる。このアルキル化に用いられる試薬としては、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。また、フェノール性水酸基のアルキル化には、光延反応も用いることができる。
第二工程は中間体（ＸＶＩＩ−３）のホルミル基をフッ素化してジフルオロメチルを有する中間体（ＸＶＩＩ−４）を得る反応である。本工程は塩化メチレン等のハロゲン系溶媒中、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）や二フッ化キセノン等のフッ素化剤を用いて行うことができる。またこのフッ素化反応は、単独のフッ素化剤を用いるかわりに、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素化物イオン存在下、Ｎ−ヨードスクシンイミド等の酸化剤を作用させて行うこともできる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃程度で１〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程は中間体（ＸＶＩＩ−４）と中間体（ＩＶ−３）を薗頭反応により縮合して、三重結合を含む中間体（ＸＶＩＩ−５）を得る反応である。用いられる触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物が挙げられる。また反応を促進するために、トリエチルアミン等の有機塩基やアンモニア等の無機塩基、ヨウ化銅や臭化銅等の銅化合物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン化合物等の添加物を加えることもできる。反応条件としては、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリルやジメチルホルムアミド等の極性溶媒、又はベンゼン等の炭化水素溶媒中、氷冷化〜還流で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第四工程は中間体（ＸＶＩＩ−５）の三重結合を還元して中間体（ＸＶＩＩ−６）を得る反応である。ＹがＣＨ２ＣＨ２の時に用いられる試薬としては、通常の不飽和炭素結合の還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル、パラジウム炭素エチレンジアミン複合体等の不均一系触媒ロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。一方、ＹがＣＨ＝ＣＨの時に用いられる反応としては、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒、ニッケル−グラファイト−エチレンジアミン錯体、ジエン化合物とホスフィン化合物及びロジウムの各種錯体など活性を調節した触媒の存在下に行われる接触水素添加が挙げられる。また水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物による還元反応を用いることも可能である。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第五工程は中間体（ＸＶＩＩ−６）を脱保護することによって本発明化合物（Ｉ−８ａ）を得る反応である。Ｒｃ、Ｒｄ及びＲ２が水酸基を有する場合それを保護する保護基Ｒｅ（Ｒｅは前述と同義である。）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成し、Ｒｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、触媒量の酸によって環状のアセタールを脱保護し、次により強い酸性条件を用いることによってＲｄの脱保護を行うことができる。このときのアセタールの脱保護に用いられる条件としては、メタノール等のアルコール性溶媒やアルコール性溶媒と他の有機溶媒の混合溶液中、触媒量の塩酸やトルエンスルホン酸を用い、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。一方、アセタールの脱保護に続いて行われるＲｄの脱保護の条件としては、当量以上の塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等を用い、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。Ｒｇが保護基を示す場合、保護基Ｒｃ及びＲｄの脱保護に先立ち、Ｒｇの脱保護とそれによって得られるフェノール又はチオールのアルキル化を行うことができる。Ｒｇの脱保護に用いられる条件としては、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えばＲｇが４−メトキシベンジルの場合、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）等による酸化反応を、Ｒｇがアリルの場合パラジウム化合物を触媒として用いる反応を挙げることができる。得られた化合物が有するフェノール性水酸基又はチオール基のアルキル化に用いられる試薬としては、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。また、フェノール性水酸基のアルキル化には、光延反応も用いることができる。
１７）一般式（Ｉ）中のＲが水素原子、Ｒ１がフルオロメチルで表される化合物（Ｉ−９ａ）は以下のスキーム（ＸＶＩＩＩ）によっても合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、ＹはＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨ、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｉは保護基、Ｘａ及びＸｃは脱離基を示し、ｎは前述と同義である。）
式中のＲｃ、Ｒｄ、Ｘａ、Ｘｃの具体的な例は前述と同じである。式中のＲｉで示される保護基としては水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えばトリアルキルシリル（具体的にはｔ−ブチルジメチルシリルなど）が挙げられる。
第一工程は脱離基Ｘａのついた原料（ＸＶＩＩＩ−１）とアルコール又はチオール（ＸＶＩＩＩ−２）の縮合により中間体（ＸＶＩＩＩ−３）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜８０℃程度で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また、化合物（ＸＶＩＩＩ−１）の脱離基Ｘａがフェノール性水酸基又はチオールのものを原料として使用することも可能であり、その場合、この第一工程は、フェノール性水酸基又はチオールのアルキル化となる。このアルキル化に用いられる試薬としては、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。また、フェノール性水酸基のアルキル化には、光延反応も用いることができる。
第二工程は中間体（ＸＶＩＩＩ−３）のホルミル基を還元してヒドロキシメチルとした後、保護基Ｒｉを導入する反応である。ホルミル基の還元に用いられる試薬としては、通常用いられているものであれば特に限定されないが、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物、均一系又は不均一系の触媒を用いた接触水素添加等が挙げられる。反応条件は、用いる還元試薬に適切な温度と時間が選ばれる。具体的なものとしては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中−３０℃〜室温で１０分〜３時間程度行われる水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムによる還元、エタノール等のアルコール系溶媒又はアルコール系溶媒とテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒の混合溶媒中、氷冷下〜室温で１０分〜３時間程度行われる水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素カルシウムによる還元等が挙げられる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。保護基Ｒｉの導入には通常の保護基の導入反応が用いられる。Ｒｉにトリアルキルシリル基を用いる場合、試薬としてはｔ−ブチルジメチルクロロシラン等のシリル化剤が用いられ、反応促進剤としてイミダゾールやトリエチルアミン等の塩基を加えることができる。反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程は中間体（ＸＶＩＩＩ−４）と中間体（ＩＶ−３）を薗頭反応により縮合して、三重結合を含む中間体（ＸＶＩＩＩ−５）を得る反応である。用いられる触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物が挙げられる。また反応を促進するために、トリエチルアミン等の有機塩基やアンモニア等の無機塩基、ヨウ化銅や臭化銅等の銅化合物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン化合物等の添加物を加えることもできる。反応条件としては、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリルやジメチルホルムアミド等の極性溶媒、又はベンゼン等の炭化水素溶媒中、氷冷化〜還流で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第四工程は中間体（ＸＶＩＩＩ−５）の三重結合を還元して中間体（ＸＶＩＩＩ−６）を得る反応である。ＹがＣＨ２ＣＨ２の時に用いられる試薬としては、通常の不飽和炭素結合の還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル、パラジウム炭素エチレンジアミン複合体等の不均一系触媒ロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。一方、ＹがＣＨ＝ＣＨの時に用いられる反応としては、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒、ニッケル−グラファイト−エチレンジアミン錯体、ジエンとホスフィンとロジウムの各種錯体など活性を調節した触媒の存在下に行われる接触水素添加が挙げられる。また水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物による還元反応を用いることも可能である。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第五工程は化合物（ＸＶＩＩＩ−６）のＲｉを脱保護し、得られた化合物の水酸基をフッ素化することによって、フッ化物体（ＸＶＩＩＩ−７）を合成するものである。保護基Ｒｉの脱保護は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。Ｒｉがトリアルキルシリルの場合に用いられる試薬としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素化合物を用いることができる。この反応の条件としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷化〜還流で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じて蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。続いて行われるフッ素化に使われる試薬としては三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）や２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）等を挙げることができる。本工程は塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、又は若しくはヘキサン等の炭化水素溶媒中で反応を行うことができる。反応条件としては、−７８℃〜室温で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また本工程は、水酸基を対応するスルホナート体に変換後、フッ化物イオンを作用させる方法によっても行うことができる。例えばｐ−トルエンスルホニルフルオリドとテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いる場合、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、室温〜８０℃で１時間〜２４時間程度反応させる。この反応にはモレキュラーシーブス等の脱水剤を加えることができる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。なお、Ｒｉがトリアルキルシリルの場合、Ｒｉの脱保護を行うことなくフッ素化を行うことも可能である。
第六工程は中間体（ＸＶＩＩＩ−７）を脱保護することによって本発明化合物（Ｉ−９ａ）を得る反応である。Ｒｃ、Ｒｄ及びＲ２が水酸基を有する場合それを保護する保護基Ｒｅ（Ｒｅは前述と同義である。）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成し、Ｒｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、触媒量の酸によって環状のアセタールを脱保護し、次により強い酸性条件を用いることによってＲｄの脱保護を行うことができる。このときのアセタールの脱保護に用いられる条件としては、メタノール等のアルコール性溶媒やアルコール性溶媒と他の有機溶媒の混合溶液中、触媒量の塩酸やトルエンスルホン酸を用い、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。一方アセタールの脱保護に続いて行われるＲｄの脱保護の条件としては、当量以上の塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等を用い、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜室温で１０分〜５時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また、反応溶液にジイソプロピルエーテル等の溶解性の低い溶媒を加え析出する目的物をろ取することもできる。
１８）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲがＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｒ３及びＲ４が水素原子で表される化合物（Ｉ−１０ａ）は以下のスキーム（ＸＩＸ）により合成される。
Figure 0004833998
 （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、ＹはＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨ、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒｄ及びＲｊは保護基を示し、ｎは前述と同義である。）
式中のＲｄは前述したものと同義である。化合物（ＸＩＸ−２）のＲ２に水酸基が含まれる場合、その水酸基は保護基Ｒｅ（Ｒｅは前述と同義である。）で保護されていても良い。またＲ２が保護されたヒドロキシメチルやヒドロキシエチルの場合、その保護基ＲｅがＲｄ又はＲｄが結合している窒素原子と結合し下記のような環状化合物（ＸＩＸ−２’、ＸＩＸ−２’’）
Figure 0004833998
 （式中、ｐは１又は２、その他の各記号はスキーム（ＸＩＸ）と同義である。）
を形成することによって、当該アミノ基及び水酸基を保護することもできる。式中のＲｊで示される保護基としてはリン酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル（好ましくは炭素数１〜６程度のもの、具体的にはｔ−ブチルなど）、ベンジル、フェニル等が挙げられる。
第一工程は本発明化合物のうちＲが水素原子の化合物（ＸＩＸ−１）のアミノ基を保護することによって、アミノ基保護体（ＸＩＸ−２）を合成するものである。本工程は通常のアミノ基保護反応を用いて行うことができる。具体的には、保護基（Ｒｄ）としてアシル、アルキルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル等を用いる場合、本工程はメタノール等のアルコール中、又は水と酢酸エチルやクロロホルム等の有機溶媒の二層系又は混合液中で行うことができる。用いられる試薬としては塩化アセチルや塩化ベンジルオキシカルボニル等の酸塩化物、無水酢酸やジ−ｔ−ブチルジカルボナート等の酸無水物が挙げられる。本反応には反応促進剤として、トリエチルアミン等の有機塩基又は重曹等の無機塩基を加えることができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また、一般式（ＸＩＸ−２’）に示すようなオキサゾリンとしてアミノ基とＲ２に含まれる水酸基を同時に保護する場合、本工程はアセトニトリルやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、試薬としてオルト酢酸エステルを用い反応を行うことができる。また反応の促進を目的としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、又はｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加えることができる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第二工程はアミノ基保護体（ＸＩＸ−２）とリン酸化試薬（例えば、リン酸クロリド、ホスホリルアミダイドと酸化剤、ピロリン酸テトラベンジルエステルなど）を反応させて、リン酸化体（ＸＩＸ−３）を合成するものである。リン酸化試薬としてピロリン酸テトラベンジルエステルを用いる場合、本工程は非水条件下、好ましくはトルエン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒などの有機溶媒中で、添加剤（例えば、酸化銀、ヨウ化テトラｎ−ヘキシルアンモニウムなど）を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃で５〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法によりろ過、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また、本反応は通常のリン酸化試薬（リン酸クロリドと塩基、ホスホルアミダイトと酸化剤など）を公知の方法に準じて反応させ、合成することもできる。例えばホスホルアミダイトと酸化剤を用いる場合、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒又はそれらの混合溶媒中、ジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト等のホスホルアミダイトを用い、氷冷下〜５０℃で１０分〜５時間程度反応させる。この反応には１Ｈ−テトラゾール等の反応促進剤を加えることができる。このリン酸化に続くリンの酸化反応には、ｍ−クロロ過安息香酸やｔ−ブチルハイドロパーオキサイド等の有機過酸化物や過酸化水素等の無機過酸化物を用いることができる。反応は氷冷下〜５０℃で３分〜１時間程度行う。反応後は、通常の方法により抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。
第三工程はリン酸化体（ＸＩＸ−３）から本発明化合物（Ｉ−１０ａ）を調製するものである。本工程は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。具体的には加水素化分解、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸、臭化トリメチルシリル等のルイス酸を用いて行うことができる。本反応に加水素化分解を用いる場合、本工程はメタノール等のアルコール性溶媒中で、パラジウム炭素等の触媒を用い、水素雰囲気下に行うことが例示される。反応条件としては、室温〜６０℃で、１〜２４時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により濾過、濃縮等を行い、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また本反応に酸を用いた場合の反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒又はそれらと水の混合溶媒中、室温〜１００℃で、３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、反応液を水に投入後析出する目的物を濾取するか、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行い、必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーや結晶化等により精製を行うことによって目的物を得ることができる。また本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲがＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｒ３又はＲ４のどちらか一方が炭素数１〜４のアルキル化合物も上記のスキーム（ＸＩＸ）と同様の方法により合成される。一方、一般式（Ｉ）中のＲがＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｒ３及びＲ４がともに炭素数１〜４のアルキルである化合物はスキーム（ＸＩＸ）で使われているアミノ基の保護基Ｒｄを使うことなく、スキーム（ＸＩＸ）と同様の方法により合成される。
本発明化合物は、必要に応じて適当な溶媒（水、アルコール、エーテルなど）中、酸と処理することにより、酸付加塩とすることができる。また、得られた本発明化合物を水、含水溶媒又はその他の溶媒（例えばアルコール等）と処理することにより、水和物又は溶媒和物とすることができる。
本発明化合物は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬、Ｉ型糖尿病等）の治療又は予防；ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物の器官又は組織の移植（例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植を含む）に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病；アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等）の治療又は予防に有用である。
また、本発明において、「予防」とは病気や疾患や症状を発症していない個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。また、「治療」とは既に病気や疾患や症状を発症した個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。従って、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止や発作防止や再発防止のために投与する行為は「治療」の一態様である。
本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（経口剤、注射剤など）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。
本明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法あるいは局所投与（経皮的投与、経眼的投与、経肺・気管支的投与、経鼻的投与又は経直腸的投与など）などを含むものである。
担体と組み合わせることのできる本発明化合物の含有量は、治療される個体と特定投与形態とに応じて変えることができる。ただし、特定患者の特定用量は、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄率及び治療中の特定疾患の程度を含む種々の因子に応じて決定される。
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら、あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、心拍数に与える影響がなく安全に使用することができ、その１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、経皮的、経眼的、経肺・気管支的、経鼻的又は直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日投与される。
本発明をより詳細に説明するために、以下に実施例を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
参考例１
（２,２−ジメチル−５−ホルミル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（１−１）（２,２−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（参考例化合物１−１）
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩（２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、２,２−ジメトキシプロパン（７.８ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２２９ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。その混合溶液に、トリエチルアミン（９.５ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（４.１７ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって目的物（３.１１ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４６（１２Ｈ、ｓ）、３．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．３２（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１−２）（２,２−ジメチル−５−ホルミル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（参考例化合物１−２）
参考例化合物１−１の化合物（２.９６ｇ）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１１ｍｌ）、三酸化硫黄ピリジン錯体（５.４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し目的物（２.４ｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（１５Ｈ、ｓ）、３．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．６４（１Ｈ、ｓ）。
参考例２
（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド
（２−１）４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸ベンジルエステルの合成（参考例化合物２−１）
４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（１００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下炭酸カリウム（１９９ｇ）と臭化ベンジル（８４．０ｇ）を加え、氷冷下２０分さらに室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１４４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．３８（２Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．３５−７．４６（５Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｍ）、８．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．８Ｈｚ）。
（２−２）４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸ベンジルエステルの合成（参考例化合物２−２）
ベンジルアルコール（５２．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下水素化ナトリウム（６０％、２０．２ｇ）を加え、氷冷下５０分撹拌した。参考例化合物２−１（１４４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）溶液を加え、氷冷下２時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１９８ｇ、水素化ナトリウムに含まれていた鉱物油との混合物）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．２６（２Ｈ、ｓ）、５．３５（２Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３１−７．４５（１０Ｈ、ｍ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（２−３）４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールの合成（参考例化合物２−３）
参考例化合物２−２で得た化合物（１９８ｇ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）に溶解させ、水素化ホウ素リチウム（１５．７ｇ）を加え、３時間加熱還流した。一旦冷却してから水素化ホウ素リチウム（４．０ｇ）を加え、さらに３時間加熱還流した。反応液を氷冷し、水（５００ｍｌ）を加え反応を停止させた。反応混合物を水に加え、濃塩酸にて中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた混合物から、真空ポンプを用いた減圧下１３５℃で加熱することによって、不純物である鉱物油とベンジルアルコールを除いた。得られた残渣をヘキサン中で結晶化させることによって、目的物（９９．２ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０−７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（２−４）４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルクロリドの合成（参考例化合物２−４）
参考例化合物２−３で得た化合物（９９．２ｇ）を塩化メチレン（９００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１０２ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（４９．３ｇ）を加え、そのまま氷冷下で４０分、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。エーテル（５００ｍｌ）を加え、最初に析出したトリフェニルホスフィンオキシドを除いた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜４：１）にて精製し、目的物（９９．５ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５６（２Ｈ、ｓ）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３１−７．３４（１Ｈ、ｍ）、７．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（２−５）（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（参考例化合物２−５）
参考例化合物２−４で得た化合物（９９．０ｇ）をトルエン（４５０ｍｌ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（９０．７ｇ）を加え、８時間還流した。冷却後反応液中の結晶をろ取し、エーテルで洗浄することによって目的化合物（１３２ｇ）を白色粉末として得た。母液を濃縮後、トルエン（２００ｍｌ）を加え、上記操作を行うことによって目的化合物（３１．０ｇ）を得た。さらに母液を同様に処理することによって目的化合物（１２．３ｇ）を得た。合計した収量は１７６ｇであった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７［Ｍ＋］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、５．２３（２Ｈ、ｓ）、７．０２−７．０４（１Ｈ、ｍ）、７．２６−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４２（４Ｈ、ｍ）、７．６５−７．７０（６Ｈ、ｍ）、７．７２−７．７８（６Ｈ、ｍ）、７．９０−７．９４（３Ｈ、ｍ）。
参考例３
５−ブロモ−２−ヘプチルオキシベンゾニトリル
（３−１）５−ブロモ−２−ヘプチルオキシベンゾニトリルの合成（参考例化合物３−１）
１−ヘプタノール（１．５５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）に溶解させ、室温下水素化ナトリウム（０．３２１ｇ）を加えた。１時間撹拌した後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．４３ｇ）を加え、さらに５０分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。原料の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを消失させるため再び同条件で反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜５：１）にて精製することによって目的物（３．１０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２４−１．３５（６Ｈ、ｍ）、１．４８（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８４（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
実施例１
２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１−１）｛２,２−ジメチル−５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１−１）
参考例化合物２−５（７０.３ｇ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解させ、ｔ-ブトキシカリウム（１３．０ｇ）を加え、１時間攪拌した。その混合溶液に参考例１の化合物（１５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を氷冷下滴下した後、氷冷下で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、淡黄色油状物を３１.０ｇ得た。なお、得られた化合物の幾何異性体比は（Ｅ：Ｚ＝１：６）であった。
この淡黄色油状物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（３．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し目的物（２２.３ｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９１−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．５２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
（１−２）｛２,２−ジメチル−５−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１−２）
化合物１−１（５１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（５０６ｍｇ）、ｎ−ヘプチルブロミド（０.２３５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（６４０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３０−１．３７（６Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７６−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（１−３）２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１−３）
化合物１−２（６４０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４９２ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２４−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．３９−１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７８（４Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．７６（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例２
２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２−１）［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］カルバミン酸ベンジルエステルの合成（化合物２−１）
化合物１−３（２９０ｍｇ）、酢酸エチル（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、塩化ベンジルオキシカルボニル（０．１２９ｍｌ）を不均一のまま室温で５時間撹拌した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。分離した酢酸エチル層と抽出で得た酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）、目的物（２３０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２６−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．４１−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．４５−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．０３（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６６−３．７１（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９３（２Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、５．３１（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２２−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３５（５Ｈ、ｍ）。
（２−２）［１−（ジベンジル）ホスホリルオキシメチル−１−ヒドロキシメチル−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］カルバミン酸ベンジルエステルの合成（化合物２−２）
化合物２−１（２３０ｍｇ）、ピロリン酸テトラベンジルエステル（４８５ｍｇ）、酸化銀（２０８ｍｇ）、ヨウ化テトラｎ−ヘキシルアンモニウム（４３３ｍｇ）をトルエン（４ｍｌ）、ジクロロメタン（４ｍｌ）、パーフルオロへキサン（４ｍｌ）の混合溶媒に加え、室温で１５時間撹拌した。不溶物を濾去して溶媒を減圧留去し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、目的物（２１０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２９−１．４４（６Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８４（３Ｈ、ｍ）、１．８５−２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．４９−２．５９（２Ｈ、ｍ）、３．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１５−４．２０（１Ｈ、ｍ）、４．２６−４．３１（１Ｈ、ｍ）、４．９９−５．０３（６Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２２−７．３４（１７Ｈ、ｍ）。
（２−３）２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物２−３）
化合物２−２（２１０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、反応容器を水素置換した。室温で４時間撹拌した後、反応容器を窒素置換し、反応液を濾過した。濾液を濃縮し、目的物（３３．０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２９−１．４４（６Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９０−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９３−３．９９（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４２−７．４６（２Ｈ、ｍ）。
実施例３
（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（３−１）Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］アセタミドの合成（化合物３−１）
化合物１−１（３．００ｇ）、クロロホルム（３００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）の混合物に、撹拌しながら無水酢酸（１．０３ｍｌ）を１０分おきに８回加えた。最後に無水酢酸を加えてから１時間半撹拌した後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（２．９６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．３０−１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．４６（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８０（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９１−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５９（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．６Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
（３−２） ［２−アセタミド−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシメチル］ブチル アセタートの合成（化合物３−２）
化合物３−１（２．９６ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液に、氷冷下ピリジン（０．７４２ｍｌ）及び無水酢酸（０．７３４ｍｌ）を加え、氷冷下７時間撹拌した。ピリジン（０．３７１ｍｌ）及び無水酢酸（０．３６７ｍｌ）を加え、氷冷下１時間撹拌、さらに室温で１４時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈後、０．１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（１．５５ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２８−１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．４６（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８４−１．９２（１Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．１３（３Ｈ、ｓ）、２．１３−２．２２（１Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝５．１、１３．１Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４．９、１３．２Ｈｚ）、３．７２−３．７５（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．８２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
（３−３） ２−アセタミド−２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ブチル アセタートの合成（化合物３−３）
化合物３−２（１．５５ｇ）、１Ｈ−テトラゾール（０．２８２ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）及びアセトニトリル（５０ｍｌ）の溶液に、氷冷下ジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（１．２７ｍｌ）を加え、氷冷下１．５時間撹拌した。１Ｈ−テトラゾール（０．２８２ｇ）及びジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（１．２７ｍｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応液に氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、０．９９４ｇ）を加え２０分間撹拌後、さらにｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、０．９９４ｇ）を加え１０分間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（１．７１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３０−１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）、１．５１（９Ｈ、ｓ）、１．７９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９８（３Ｈ、ｓ）、２．０２−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、２．３２−２．４０（１Ｈ、ｍ）、２．５０−２．６５（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．６Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（３−４） （Ｓ）−２−アセタミド−２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ブチル アセタート（化合物３−４−１）及び（Ｒ）−２−アセタミド−２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ブチル アセタート（化合物３−４−２）の合成
化合物３−３（１．４７ｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（ヘキサン／エタノール／ジイソプロピルアミン）を用いたＨＰＬＣで分取することによって、両鏡像体を無色油状物として得た。保持時間の短い第一ピークがＳ体（０．５５ｇ、化合物３−４−１）であり、保持時間の長い第二ピークがＲ体（０．６５ｇ、化合物３−４−２）であった。
（３−５）（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物３−５）
化合物３−４−１（０．５５ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）と塩酸（３ｍｌ）に溶解し、５０℃で３時間撹拌した。反応液を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、そのまま７時間放置した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後乾燥することによって、目的物（０．３３ｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２９−１．４１（６Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２−７．４６（２Ｈ、ｍ）。
実施例４
（４−１）（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物４−１）
化合物３−４−２（０．６５ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）と塩酸（３ｍｌ）に溶解し、５０℃で２．５時間撹拌した。反応液を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、そのまま４時間放置した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後乾燥することによって、目的物（０．３５ｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２９−１．４１（６Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．９０−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．７４（２Ｈ、ｍ）、３．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．９３−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２−７．４６（２Ｈ、ｍ）。
実施例５
２−アミノ−２−［２−（３−シアノ−４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（５−１）｛２,２−ジメチル−５−［２−（３−シアノ−４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物５−１）
参考例化合物３−１（８３６ｍｇ）、公知の方法（例えばテトラヘドロン 第５７巻(２００１年)６５３１−６５３８ページ）により合成した（２,２−ジメチル−５−エチニル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４８２ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５４ｍｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０ｍｇ）、炭酸セシウム（９１９ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合溶媒中７０℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製することによって、［２,２−ジメチル−５−（３−シアノ−４−ヘプチルオキシフェニル）エチニル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを褐色油状物（４９３ｍｇ）として得た。この中間体を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させ、リンドラー触媒（８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下一晩撹拌した。反応液を濾過後濃縮して得られた残渣をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（エチレンジアミン被毒、４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮することによって目的物（１８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２６−１．３１（６Ｈ、ｍ）、１．３５−１．３７（２Ｈ、ｍ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７８−１．８６（２Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．４９−２．５３（２Ｈ、ｍ）、３．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｍ）。
（５−２）２−アミノ−２−［２−（３−シアノ−４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物５−２）
化合物５−１（２５５ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（１９ｍｇ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、油状物を得た。この油状物に塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ）を加え、室温下で３時間撹拌した。析出物を濾取、乾燥し目的物（４５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２６−１．３７（６Ｈ、ｍ）、１．３８−１．４４（２Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７７（４Ｈ、ｍ）、２．５５−２．５９（２Ｈ、ｍ）、３．５０（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例６
２−アミノ−４−（３−シアノ−４−ヘプチルオキシフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（６−１）［３−（３−シアノ−４−ヘプチルオキシフェニル）−１−（ジベンジル）ホスホリルオキシメチル−１−ヒドロキシメチルプロピル］カルバミンｔ−ブチルエステルの合成（化合物６−１）
化合物５−１（３４０ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２５ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、アセトニドを除去した化合物（３００ｍｇ）を無色油状物として得た。この無色油状物のうち２０５ｍｇをとり、ジクロロメタン（２ｍｌ）と、トルエン（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、パーフルオロヘキサン（２ｍｌ）、酸化銀（２１９ｍｇ）、ピロリン酸テトラベンジルエステル（５０８ｍｇ）を加え、室温で攪拌した。５分後、ヨウ化テトラｎ−ヘキシルアンモニウム（４５４ｍｇ）を加え、さらに５時間攪拌した。不溶物を濾去後、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーと、分取ＨＰＬＣで精製し、目的物（８１．０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．３１−１．３６（６Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．６４−１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８６（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４９（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．５５（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｓ）、５．０３−５．０９（４Ｈ、ｍ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２６−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．３４（１０Ｈ、ｍ）。
（６−２）２−アミノ−４−（３−シアノ−４−ヘプチルオキシフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物６−２）
化合物６−１（８１．０ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１４０ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（０．１２ｍｌ）を添加し、室温下４時間半攪拌した。水と酢酸エチルを添加し、超音波をかけ、生成した固体を濾取した。その固体を水と酢酸エチルで洗浄し、乾燥して目的物（３５．０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３２−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４９−７．５１（２Ｈ、ｍ）。
実施例７
２−アミノ−２−［２−（３−シアノ−４−オクチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（７−１）５−ブロモ−２−オクチルオキシベンゾニトリルの合成（化合物７−１）
オクタノール（０．８３４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、０．２５６ｇ）を加えた。３０分攪拌した後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（０．６４０ｇ）を加え、さらに４０−５０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物（１．０４２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８ （３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２４−１．３７ （８Ｈ、ｍ）、 １．４４−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．８０−１．８７（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
（７−２）｛２,２−ジメチル−５−［２−（３−シアノ−４−オクチルオキシフェニル）エチル］−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物７−２）
化合物７−１（０．６３６ｇ）、（２,２−ジメチル−５−エチニル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．５７１ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０４５ｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．００８ｇ）、炭酸セシウム（０．６６８ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中７０−８０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、［２,２−ジメチル−５−（３−シアノ−４−オクチルオキシフェニルエチニル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを、褐色油状物として得た。この油状物を酢酸エチル（６ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、０．０８０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間半攪拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮することによって目的物（０．６１０ｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２７−１．３４（８Ｈ、ｍ）、１．４１−１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．７８−１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．４９−２．５３（２Ｈ、ｍ）、３．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（７−３）２−アミノ−２−［２−（３−シアノ−４−オクチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物７−３）
化合物７−２（０．６１０ｇ）をエタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４３ｇ）を加え、室温にて３時間半、さらに５０−６０℃で２時間半攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、実施例（６−２）のアセタールを脱保護した化合物を、油状物として得た。得られた油状物に塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。析出物を濾取、乾燥し目的物（１４５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２６−１．３５（８Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７６（４Ｈ、ｍ）、２．５４−２．５８（２Ｈ、ｍ）、３．４９（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．６３（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例８
２−アミノ−４−（３−シアノ−４−オクチルオキシフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（８−１）［３−（３−シアノ−４−オクチルオキシフェニル）１−（ジベンジル）ホスホリルオキシメチル−１−ヒドロキシメチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物８−１）
化合物７−２（２０８ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７３．０ｍｇ）を加え、室温で６時間半攪拌した。反応液に水を加え、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）とトルエン（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、パーフルオロヘキサン（２ｍｌ）、酸化銀（１９７ｍｇ）、ピロリン酸テトラベンジルエステル（４５９ｍｇ）を加え、室温下攪拌した。５分後、ヨウ化テトラｎ−ヘキシルアンモニウム（４１０ｍｇ）を加え、さらに１７時間攪拌した。不溶物を濾去後、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーと分取ＨＰＬＣで精製し、目的物（１０６ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２７−１．３４（６Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．４６−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．７８−１．８６（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．５１（２Ｈ、ｍ）、３．４７−３．５６（２Ｈ、ｍ）、３．９０−３．９２（１Ｈ、ｍ）、３．９７−４．０６（４Ｈ、ｍ）、４．７９（１Ｈ、ｓ）、５．０３−５．０７（４Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４−７．３５（１１Ｈ、ｍ）。
（８−２）２−アミノ−４−（３−シアノ−４−オクチルオキシフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物８−２）
化合物８−１（１０４ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１１０ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（８０．０ｍｇ）を添加し、室温で３時間攪拌した。水と酢酸エチルを添加し、超音波をかけ、生成した固体を濾取した。その固体を水と酢酸エチルで洗浄した後、さらにメタノールで洗浄し、乾燥して目的物（２６．０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３１−１．３５（８Ｈ、ｍ）、１．５０−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８３ （２Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．９５−３．９７（２Ｈ、ｍ）、４．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４９−７．５０（２Ｈ、ｍ）。
実施例９
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（９−１）４´−メトキシ−３´−トリフルオロメチルアセトフェノンの合成（化合物９−１）
４´−フルオロ−３´−トリフルオロメチルアセトフェノン（２５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、氷冷下ナトリウムメトキシド（７．２１ｇ）を加え、氷冷下で２時間さらに室温で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって目的物（２４．３ｇ）を茶色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５９（３Ｈ、ｓ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
（９−２）４´−メトキシ−３´−トリフルオロメチルフェナシルブロミドの合成（化合物９−２）
化合物９−１（２４．３ｇ）の酢酸（１２０ｍｌ）溶液に、ピリジニウムトリブロミド（９０％、３９．６ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水にて順次洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって目的物（３４．２ｇ）を茶色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０１（３Ｈ、ｓ）、４．３９（２Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．７Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（９−３）２−アセタミド−２−［２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルエステルの合成（化合物９−３）
２−アセタミドマロン酸ジエチル（２０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（６０％、４．０７ｇ）を２回に分けて加え、３０分攪拌した。この溶液に、化合物９−２（３３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって目的物（３１．８ｇ）を茶色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．９７（３Ｈ、ｓ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、４．２２（２Ｈ、ｓ）、４．２７（４Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝２．４、７．１Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．７Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（９−４）２−アセタミド−２−［２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］マロン酸ジエチルエステルの合成（化合物９−４）
化合物９−３（３１．５ｇ）のトリフルオロ酢酸（２３０ｍｌ）溶液に、トリエチルシラン（１１６ｍｌ）を加え、７０℃で１３時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物と原料の混合物を黄色の油状物として得た。この油状物のトリフルオロ酢酸（２３０ｍｌ）溶液に、トリエチルシラン（１１６ｍｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え析出した固体を濾取、乾燥し、目的物（７．９１ｇ）を白色粉末として得た。母液を減圧で濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（４．２９ｇ）を得た。あわせた収量は１２．２ｇであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．４４−２．４８（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、４．１５−４．２７（４Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（９−５）Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］アセタミドの合成（化合物９−５）
化合物９−４（１２．２ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の溶液に、塩化カルシウム（６．４６ｇ）を加え溶解させた。この混合液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（４．４０ｇ）を２回に分けて加え、氷冷下で３時間、さらに室温で２０時間攪拌した。反応液に氷冷下１Ｍ塩酸（３００ｍｌ）を加え、減圧で濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（９．８８ｇ）を白色の泡として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９２−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．６０−２．６４（２Ｈ、ｍ）、３．５７（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６４（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、５．９４（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（９−６）［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物９−６）
化合物９−５（９．７０ｇ）の塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液に、−７０℃で三臭化ホウ素の１Ｍ塩化メチレン溶液（１１６ｍｌ）を滴下した。攪拌しながら１時間かけて０℃まで昇温し、さらに氷冷下で２時間攪拌した。反応液に氷冷下メタノール（２００ｍｌ）を徐々に加え、減圧で濃縮した。得られた残渣のエタノール（５０ｍｌ）溶液に濃塩酸（５０ｍｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮して得られた残渣とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．６ｍｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、氷冷下ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（６．９４ｇ）を加え、氷冷下で２時間、さらに室温で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加え、減圧で濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって目的物（２．１５ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．８４−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、１１．４Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１１．４Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．５８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（９−７）［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（４−オクチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物９−７）
化合物９−６（３６０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（２６３ｍｇ）、１−ブロモオクタン（０.１９８ｍｌ）を加え、８０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（４９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２３−１．４０（８Ｈ、ｍ）、１．４１−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７５−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．８３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．２８（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６３−３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．８５−３．９０（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（９−８）２−アミノ−２−［２−（４−オクチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物９−８）
化合物９−７（４９０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させ、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、 ５ｍｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（３５０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２４−１．４１（８Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．６９（４Ｈ、ｓ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例１０
２−アミノ−４−（４−オクチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１０−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−［２−（４−オクチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−オキサゾリンの合成（化合物１０−１）
化合物９−８（２７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４０ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１２１ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を２８０ｍｇ得た。その褐色油状物（２８０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（８８ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．３７７ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、３３５ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（１９０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２８−１．４０（８Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）、１．７０−１．９０（４Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５１−２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６−７．４１（２Ｈ、ｍ）。
（１０−２）２−アミノ−４−（４−オクチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１０−２）
化合物１０−１（１９０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１３７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２５−１．４０（８Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．９３−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７４（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．００（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４２−７．４６（２Ｈ、ｍ）。
実施例１１
２−アミノ−２−［２−（４−ヘキシルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１１−１）｛２,２−ジメチル−５−［２−（４−ヘキシルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１１−１）
化合物１−１（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、１−ブロモヘキサン（０.２０１ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（６２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３０−１．３６（４Ｈ、ｍ）、１．４１−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７６−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（１１−２）２−アミノ−２−［２−（４−ヘキシルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１１−２）
化合物１１−１（６２０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２．５ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４６５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３２−１．４０（４Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．９０−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．６８（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
実施例１２
２−アミノ−４−（４−ヘキシルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１２−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−［２−（４−ヘキシルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１２−１）
化合物１１−２（３８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１８０ｍｌ）を加え、１２０℃にて１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３８０ｍｇ得た。その褐色油状物（３８０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３３ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５６９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、５０４ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（２２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３０−１．４０（４Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）、１．７４−１．８８（４Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５１−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７−７．４１（２Ｈ、ｍ）。
（１２−２）２−アミノ−４−（４−ヘキシルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１２−２）
化合物１２−１（２２０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１１８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３１−１．４０（４Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９３−３．９９（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４２−７．４６（２Ｈ、ｍ）。
実施例１３
２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブタノール塩酸塩
（１３−１）（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１３−１）
２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール塩酸塩（１４．０ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６．３ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（４３．７ｇ）を加え、氷冷下で４０分さらに室温で２７時間攪拌した。反応液に氷冷下１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え４０分攪拌した後、メタノールを減圧留去した。水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（２５．３ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７（３Ｈ、ｓ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、３．４５（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．１、１１．３Ｈｚ）、３．７８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、１１．３Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１３−２）（１−ヒドロキシメチル−２−メトキシメトキシ−１−メチル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１３−２）
化合物１３−１（２５．３ｇ）の塩化メチレン（３００ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．８ｍｌ）及びメトキシメチルクロリド（１１．６ｍｌ）を加え、氷冷下で２０分さらに室温で２２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（１４．２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ、ｓ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１１．５Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０、１１．５Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、５．１０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１３−３）（１−ホルミル−２−メトキシメトキシ−１−メチル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１３−３）
化合物１３−２（１４．２ｇ）と臭化ナトリウム（５．８６ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（２０ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル，フリーラジカル（１７８ｍｇ）を加え、次に１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４６．７ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（１３．８ｇ）の水（１５０ｍｌ）溶液を１．５時間かけて滴下した。さらに氷冷下で１．５時間攪拌後、有機層を分液し、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１３．１ｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（３Ｈ、ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、３．３４（３Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｓ）、４．６０（２Ｈ、ｓ）、５．３９（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．５１（１Ｈ、ｓ）。
（１３−４）［３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル−１−メチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１３−４）
参考例化合物２−５（２１．８ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド（４．３５ｇ）を加え、１時間攪拌した。その混合溶液に化合物１３−３（４．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を加え、氷冷下で１時間半、室温で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、［３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル−１−メチル］アリルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル８．４５ｇを無色油状物として得た。なお、得られた化合物の幾何異性体比は（Ｅ：Ｚ＝３：７）であった。この油状物の１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、８４５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、濃縮することにより、目的物（６．９２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（３Ｈ、ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．８８−１．９５（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、４．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（１３−５）［３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル−１−メチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１３−５）
化合物１３−４（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．５３ｇ）とｎ−ヘプチルブロミド（０．６３ｍｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶媒を減圧留去することによって、目的物（１．６９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２９−１．４９（６Ｈ、ｍ）、１．３４（３Ｈ、ｓ）、１．４２−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．７９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８４−１．９５（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．５４−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、４．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（１３−６）２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブタノール塩酸塩の合成（化合物１３−６）
化合物１３−５（１．６９ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と食塩水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩化水素エーテル溶液（５ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣をエーテル中を加え析出した固体を濾過、減圧乾燥をし、目的物（６０７ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２０（３Ｈ、ｓ）、１．２６−１．３５（６Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．６７−１．８３（４Ｈ、ｍ）、２．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、１１．２Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、１１．２Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．８９（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例１４
リン酸 モノ ［２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブチル］エステル
（１４−１）［３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ヒドロキシメチル−１−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１４−１）
化合物１３−６（８４１ｍｇ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（６９２ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、目的物（８８０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ、ｓ）、１．２８−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．４４−１．４９（１１Ｈ、ｍ）、１．７９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８３−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０７（１Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６８（１Ｈ、ｍ）、３．６３−３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．０６（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
（１４−２）［１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１４−２）
化合物１４−１（８７０ｍｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に１Ｈ−テトラゾール（１５８ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を加えた。この混合液に０℃にてジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（０．７１３ｍｌ）を加え、氷冷下１時間半攪拌した。１Ｈ−テトラゾール（１５８ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液及びジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（０．７１３ｍｌ）を加え、さらに氷冷下２時間攪拌した。ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、６００ｍｇ）を加え、氷冷下４０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（１．２６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２８−１．３５（６Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｓ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．５１−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．７９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８６−１．９４（１Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１１（１Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６、１０．２Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、１０．２Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（１４−３）リン酸 モノ ［２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブチル］エステルの合成（化合物１４−３）
化合物１４−２（１．２４ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、水とジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（６４８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２９−１．４１（６Ｈ、ｍ）、１．３８（３Ｈ、ｓ）、１．４６−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．８３−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６８（１Ｈ、ｍ）、２．７０−２．７６（１Ｈ、ｍ）、３．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、１１．４Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、１１．４Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４２−７．４４（２Ｈ、ｍ）。
実施例１５
（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブタノール塩酸塩
（１５−１）２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブタノールの合成（化合物１５−１）
化合物１３−６（１．３０ｇ）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１．１６ｇ）を白色のろう状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．０８（３Ｈ、ｓ）、１．２３−１．３５（６Ｈ、ｍ）、１．３８−１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．５８−１．７４（４Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．５２（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４１−７．４４（２Ｈ、ｍ）。
（１５−２）（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブタノール（化合物１５−２−１）及び（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブタノール（化合物１５−２−２）の合成
化合物１５−１（２．６３ｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（二酸化炭素／エタノール／ジエチルアミン）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で分取することによって、両鏡像体をそれぞれ白色のろう状固体として得た。保持時間の短い第一ピークがＲ体（０．９１ｇ、化合物１５−２−１）であり、保持時間の長い第二ピークがＳ体（０．９５ｇ、化合物１５−２−２）であった。
（１５−３）（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブタノール塩酸塩の合成（化合物１５−３）
化合物１５−２−１（７４５ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に懸濁させ、４Ｍ塩化水素の酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加えた。さらにヘキサン（１０ｍｌ）を加え１時間放置した後、析出した固体をろ取することによって、目的物（７５３ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ、ｓ）、１．２５−１．３５（６Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．６７−１．８３（４Ｈ、ｍ）、２．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．４１−３．４９（２Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．７８（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例１６
（Ｒ）−リン酸 モノ ［２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブチル］エステル
（１６−１）（Ｒ）−［３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ヒドロキシメチル−１−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１６−１）
化合物１５−２−１（１２０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１７ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１０９ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、減圧下メタノールを留去して得られた残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、目的物（１５９ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ、ｓ）、１．２８−１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５０（１１Ｈ、ｍ）、１．７９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８３−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０７（１Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６８（１Ｈ、ｍ）、３．６３−３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．５Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（１６−２）（Ｒ）−リン酸 モノ ［２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブチル］エステル（化合物１６−２）
化合物１６−１（１５９ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に１Ｈ−テトラゾール（２７．９ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を加えた。この混合液に０℃にてジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（０．１２６ｍｌ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。１Ｈ−テトラゾール（２７．９ｍｇ）及びジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（０．１２６ｍｌ）を加え、さらに氷冷下１時間攪拌した。１Ｈ−テトラゾール（５５．８ｍｇ）及びジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（０．２５２ｍｌ）を加え、さらに氷冷下１時間攪拌した。ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、１０６ｍｇ）を加え、氷冷下２０分攪拌した。ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、１０６ｍｇ）を加え、さらに氷冷下３０分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｒ）−［１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを主として含む無色油状物（２７１ｍｇ）を得た。この油状物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、水とジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（８１．９ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２９−１．４１（６Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｓ）、１．４５−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０４（１Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６７（１Ｈ、ｍ）、２．６９−２．７７（１Ｈ、ｍ）、３．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、１１．４Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、１１．４Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２−７．４４（２Ｈ、ｍ）。
実施例１７
（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブタノール塩酸塩
（１７−１）（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブタノール塩酸塩の合成（化合物１７−１）
化合物１５−２−２（７８５ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に懸濁させ、４Ｍ塩化水素の酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加えた。さらにヘキサン（１０ｍｌ）を加え１時間放置した後、析出した固体をろ取することによって、目的物（８３３ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２０（３Ｈ、ｓ）、１．２５−１．３５（６Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．６７−１．８３（４Ｈ、ｍ）、２．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．４１−３．４９（２Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４４−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．８４（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例１８
（Ｓ）−リン酸 モノ ［２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブチル］エステル
（１８−１）（Ｓ）−［３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ヒドロキシメチル−１−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１８−１）
化合物１５−２−２（１２０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１７ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１０９ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、減圧下メタノールを留去して得られた残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、目的物（１３９ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ、ｓ）、１．２８−１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５０（１１Ｈ、ｍ）、１．７９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８３−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０７（１Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６９（１Ｈ、ｍ）、３．６３−３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
（１８−２）（Ｒ）−リン酸 モノ ［２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブチル］エステル（化合物１８−２）
化合物１８−１（１３９ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に１Ｈ−テトラゾール（２７．９ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を加えた。この混合液に０℃にてジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（０．１２６ｍｌ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。１Ｈ−テトラゾール（２７．９ｍｇ）及びジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（０．１２６ｍｌ）を加え、さらに氷冷下４０分攪拌した。１Ｈ−テトラゾール（５５．８ｍｇ）及びジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（０．２５２ｍｌ）を加え、さらに氷冷下５０分攪拌した。ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、１０６ｍｇ）を加え、氷冷下２０分攪拌した。ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、１０６ｍｇ）を加え、さらに氷冷下５０分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−［１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを主として含む無色油状物（２６０ｍｇ）を得た。この油状物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、水とジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（６３．０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２９−１．４１（６Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｓ）、１．４５−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０４（１Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７６（２Ｈ、ｍ）、３．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、１１．４Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、１１．４Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２−７．４４（２Ｈ、ｍ）。
実施例１９
２−アミノ−２−エチル−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ブタノール塩酸塩
（１９−１）［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１９−１）
２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール（２２．０ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４．３ｍｌ）のメタノール（５００ｍｌ）溶液に、氷冷下ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（６０．５ｇ）を加え、氷冷下で４０分さらに室温で１６時間攪拌した。反応液に氷冷下１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１８４ｍｌ）を加え４０分攪拌した後、減圧でメタノールを除いた。水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（４１．０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．５９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９、１１．６Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１１．６Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１９−２）［１−ヒドロキシメチル−１−（メトキシメトキシ）メチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１９−２）
化合物１９−１（４１．０ｇ）の塩化メチレン（４００ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０．７ｍｌ）及びメトキシメチルクロリド（１７．６ｍｌ）を加え、氷冷下で４０分さらに室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（２１．３ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．５５−１．６２（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８４（１Ｈ、ｍ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．６３（２Ｈ、ｓ）、５．０５（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１９−３）［１−ホルミル−１−（メトキシメトキシ）メチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１９−３）
化合物１９−２（２１．３ｇ）と臭化ナトリウム（８．３２ｇ）のトルエン（１７０ｍｌ）、酢酸エチル（１７０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル，フリーラジカル（２５３ｍｇ）を加え、次に１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６６．３ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（１９．６ｇ）の水（２００ｍｌ）溶液を１．５時間かけて滴下した。さらに氷冷下で１．５時間攪拌後、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２２．１ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（６．５３ｇ）の水（６７ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、さらに３０分攪拌した。有機層を分液し酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（２２．０ｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．７４−１．８３（１Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１１（１Ｈ、ｍ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．５９（２Ｈ、ｓ）、５．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．３９（１Ｈ、ｓ）。
（１９−４）［１−エチル−３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１９−４）
参考例化合物２−５（２６．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド（５．２４ｇ）を加え、５０分間攪拌した。その混合溶液に化合物１９−３（６．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を加え、氷冷下で２時間、室温で４時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、［１−エチル−３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル］アリルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル１０．３ｇを無色油状物として得た。なお、得られた化合物の幾何異性体比は（Ｅ：Ｚ＝１：２．８）であった。この油状物の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で９時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、濃縮することにより、目的物（８．６７ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．６５−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．９３−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、４．６４（３Ｈ、ｍ）、５．８５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
（１９−５）［１−エチル−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１９−５）
化合物１９−４（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．４８ｇ）とｎ−ヘプチルブロミド（０．６１ｍｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶媒を減圧留去することによって、目的物（１．８３ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２８−１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．４２−１．４９（１１Ｈ、ｍ）、１．６８−１．８８（４Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（１９−６）２−アミノ−２−エチル−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ブタノール塩酸塩の合成（化合物１９−６）
化合物１９−５（１．８３ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩化水素エーテル溶液（１０ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルとヘキサンを加え析出した固体を濾取、乾燥し、目的物（１．２２ｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２５−１．３５（６Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．５７−１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．６７−１．７７（４Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．４３−３．５１（２Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．４９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４５−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．９０（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例２０
リン酸 モノ ［２−アミノ−２−エチル−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ブチル］エステル
（２０−１）［１−エチル−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ヒドロキシメチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２０−１）
化合物１９−６（１．０４ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（８２５ｍｇ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、目的物（１．２１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２８−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．４２−１．４９（１１Ｈ、ｍ）、１．６４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８２−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．４６−２．５４（１Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６４（１Ｈ、ｍ）、３．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．５７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
（２０−２）［１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−１−エチル−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２０−２）
化合物２０−１（１．２０ｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に１Ｈ−テトラゾール（２１２ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を加えた。この混合液に０℃にてジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（０．９５６ｍｌ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。１Ｈ−テトラゾール（１０６ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液及びジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（０．４７８ｍｌ）を加え、さらに氷冷下１時間攪拌した。ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、８０４ｍｇ）を加え、氷冷下５０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶、、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（１．５６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２８−１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．４７−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．７０−１．８２（４Ｈ、ｍ）、１．８６−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．５９（２Ｈ、ｍ）、３．９５−４．０６（４Ｈ、ｍ）、４．６７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（２０−３）リン酸 モノ ［２−アミノ−２−エチル−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ブチル］エステルの合成（化合物２０−３）
化合物２０−２（１．５５ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、水とジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（９０７ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．０３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．３０−１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．４９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７３−２．０１（６Ｈ、ｍ）、２．５７−２．７４（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９６（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４２−７．４４（２Ｈ、ｍ）。
実施例２１
２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ブタン−１，４−ジオール塩酸塩
（２１−１）２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］マロン酸ジエチルの合成（化合物２１−１）
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノマロン酸ジエチル（５２．３ｇ）をテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に溶解し、ナトリウムｔ−ブトキシド（１９．２ｇ）を加え、７０℃で反応液に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を加え、攪拌下１０時間加熱した。反応液を冷却後、飽和食塩水にあけた。酢酸エチルで分液抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（５０．０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４５−１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．５８−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６４（２Ｈ、ｍ）、３．３５−３．４１（１Ｈ、ｍ）、３．４６−３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．７７−３．８４（２Ｈ、ｍ）、４．１２−４．２８（４Ｈ、ｍ）、４．４９−４．５１（１Ｈ、ｍ）、６．０８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（２１−２）１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２１−２）
化合物２１−１（５０．０ｇ）をエタノール（５３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）及び水（２６０ｍｌ）の混液に溶解した。この溶液に、０℃にて塩化カルシウム（２７．５ｇ）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１８．８ｇ）を分割して加え、同温度で２時間攪拌後、室温にてさらに１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｌ）に加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物（２１．６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．５３−１．６２（４Ｈ、ｍ）、１．７１−１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１５．３、８．０、２．８Ｈｚ）、２．０２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．４、２．８Ｈｚ）、３．４６−３．５９（４Ｈ、ｍ）、３．６９−３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．８２−３．８８（１Ｈ、ｍ）、３．９１−３．９６（１Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．６０−４．６２（１Ｈ、ｍ）、５．７９（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（２１−３）１−ヒドロキシメチル−１−（メトキシメトキシ）メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２１−３）
化合物２１−２（２１．６ｇ）の塩化メチレン（２５０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．７ｍｌ）及びメトキシメチルクロリド（６．３７ｍｌ）を加え、氷冷下で１時間半、さらに室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（９．６１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ、ｓ）、１．５１−１．６３（４Ｈ、ｍ）、１．６８−１．９３（３Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１０（１Ｈ、ｍ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．５１−３．６０（３Ｈ、ｍ）、３．６９−４．００（５Ｈ、ｍ）、４．２６、４．３５（１Ｈ、２×ｂｒｓ）、４．６１−４．６６（３Ｈ、ｍ）、５．６１、５．７５（１Ｈ、２×ｂｒｓ）。
（２１−４）１−ホルミル−１−（メトキシメトキシ）メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２１−４）
化合物２１−３（９．５９ｇ）と臭化ナトリウム（２．７２ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、水（９ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル，フリーラジカル（８２．５ｍｇ）を加え、次に１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２１．７ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（３．１９ｇ）の水（７５ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下した。さらに氷冷下で２時間攪拌後、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０．９ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（３．１９ｇ）の水（３５ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下し、さらに２０分攪拌した。有機層を分液し酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８．５４ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．４５−１．７８（６Ｈ、ｍ）、２．１０−２．１８（１Ｈ、ｍ）、２．３５−２．４６（１Ｈ、ｍ）、３．３１、３．３２（３Ｈ、２×ｓ）、３．３３−３．４１（１Ｈ、ｍ）、３．４７−３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７４（１Ｈ、ｍ）、３．７７−３．８４（２Ｈ、ｍ）、４．０５−４．１３（１Ｈ、ｍ）、４．４３−４．４５、４．５６−４．５８（１Ｈ、２×ｍ）、４．５８、４．５８（２Ｈ、２×ｓ）、５．７２、５．７４（１Ｈ、２×ｂｒｓ）、９．４０、９．４４（１Ｈ、２×ｓ）。
（２１−５）３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２１−５）
参考例化合物２−５（１０．９ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド（２．１７ｇ）を加え、３０分攪拌した。その混合溶液に化合物２１−４（３．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を加え、氷冷下で２０分間、さらに室温で５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アリルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル４．９５ｇを淡黄色油状物として得た。なお、得られた化合物の幾何異性体比は（Ｅ：Ｚ＝１：３）であった。この油状物のトルエン（２００ｍｌ）溶液にクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（５．０ｇ）を加え、水素雰囲気下６０℃で１９時間攪拌した。クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２．５ｇ）を足し、水素雰囲気下６０℃で１０時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物（４．９５ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．５１−１．６４（４Ｈ、ｍ）、１．６７−１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．９２−２．２８（４Ｈ、ｍ）、２．５４−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．３６、３．３７（３Ｈ、２×ｓ）、３．４６−３．５９（２Ｈ、ｍ）、３．７１−３．７８（２Ｈ、ｍ）、３．８２−４．０３（２Ｈ、ｍ）、４．６０−４．６４（３Ｈ、ｍ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、５．４１、５．５５（１Ｈ、２×ｂｒｓ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４４（５Ｈ、ｍ）。
（２１−６）３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２１−６）
化合物２１−５（４．９４ｇ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、２ｇ）を加え、水素雰囲気下２２時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、濃縮することにより、目的物（４．０７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．５２−１．６４（４Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．９２−２．２７（４Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．３６、３．３７（３Ｈ、２×ｓ）、３．４６−３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．７１−４．０３（４Ｈ、ｍ）、４．６１−４．６３（３Ｈ、ｍ）、５．４５、５．５９（１Ｈ、２×ｂｒｓ）、５．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２１−７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（２１−７）３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２１−７）
化合物２１−６（１．２４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（９８６ｍｇ）、ｎ−ヘプチルブロミド（０.４５８ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１．４９ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．４０（７Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．５０−１．６８（３Ｈ、ｍ）、１．６９−１．９０（４Ｈ、ｍ）、１．９１−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．３６、３．３７（３Ｈ、２×ｓ）、３．４５−３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．７１−３．９６（４Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．６１−４．６３（３Ｈ、ｍ）、５．４０、５．５７（１Ｈ、２×ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（２１−８）２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ブタン−１，４−ジオール塩酸塩の合成（化合物２１−８）
化合物２１−７（１．４９ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（９１５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．３４（６Ｈ、ｍ）、１．３５−１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８３（４Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４３−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．７５（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例２２
２−アミノ−４−フルオロ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ブタノール塩酸塩
（２２−１）４−（２−フルオロエチル）−４−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物２２−１）
化合物２１−８（８３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．３６８ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を８４０ｍｇ得た。その褐色油状物のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブス４Å（８．４ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルフルオリド（６９０ｍｇ）及び１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（５．８２ｍｌ）を加え一昼夜加熱還流した。反応液を濾過後、濾液に１Ｍ塩酸水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：３）にて精製することにより、目的物（４００ｍｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６−０．９４（３Ｈ、ｍ）、１．２５−１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．４１−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．７６−１．９５（４Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５０−２．６６（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４８、３．８Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４８、３．８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（２２−２）２−アミノ−４−フルオロ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ブタノール塩酸塩の合成（化合物２２−２）
化合物２２−１（４００ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、７０℃にて４時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、目的物（３６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２４−１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．３９−１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．５９−２．６６（２Ｈ、ｍ）、３．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７、６．０Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７、６．０Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）、８．０９（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例２３
リン酸 モノ ［２−アミノ−２−（２−フルオロエチル）−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ブチル］エステル
（２３−１）［１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−１−（２−フルオロエチル）−３−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２３−１）
化合物２２−２（２９０ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．２８４ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２２０ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。さらに、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２２０ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物を４００ｍｇ得た。その淡黄色油状物（４００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９４ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４０１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４０２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製することにより、目的物（５３０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２９−１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．４１−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．７５−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．９０−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．０４−４．１８（２Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７、５．８Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７、５．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４−７．３７（２Ｈ、ｍ）。
（２３−２）リン酸 モノ ［２−アミノ−２−（２−フルオロエチル）−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ブチル］エステルの合成（化合物２３−２）
化合物２３−１（５３０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させ、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、 ２ｍｌ）を加え、室温にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（７ｍｌ）、プロピレンオキシド（７ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１８２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２９−１．４４（６Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９２−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．１２−２．２０（１Ｈ、ｍ）、２．２１−２．２６（１Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７９（２Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．７９−４．８１（１Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４１−７．４４（２Ｈ、ｍ）。
実施例２４
２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（２４−１）［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（４−ヘプチルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２４−１）
化合物１−１（１．００ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．５０３ｍｌ）、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０.６０７ｍｌ）を加え、そのまま氷冷下で１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：４）にて精製することにより、フェノール性水酸基がトリフラートで保護され、アセトニドが脱保護された化合物（５００ｍｇ）を無色油状物として得た。その無色油状物のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルアミン（０．３７７ｍｌ）、ヘプタンチオール（０．２０４ｍｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（３１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）−クロロホルム付加物（２７ｍｇ）を加え、１２０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：３）にて精製することにより、目的物（３９０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２３−１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．３９−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．６０−１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．８６−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６３−３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．８５−３．９０（２Ｈ、ｍ）、５．０５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．２５−７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（２４−２）２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物２４−２）
化合物２４−１（３９０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させ、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、 ５ｍｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末を分取ＨＰＬＣにて精製した後、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（２００ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１９−１．３１（６Ｈ、ｍ）、１．３２−１．４２（２Ｈ、ｍ）、１．５１−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．３６（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６−７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．７４（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例２５
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（２５−１）｛２,２−ジメチル−５−［２−（４−オクチルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２５−１）
化合物１−１（１．００ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、ピリジン（０．９２６ｍｌ）を加え、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０.４８０ｍｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下し、そのまま氷冷下で２時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製することにより、フェノール性水酸基がトリフラートにより保護された化合物（９７０ｍｇ）を白色固体として得た。その白色固体のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルアミン（０．６３１ｍｌ）、オクタンチオール（０．３７５ｍｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（５３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）−クロロホルム付加物（４６ｍｇ）を加え、１２０℃にて２日攪拌した。さらに、反応溶液に、ジイソプロピルアミン（０．６３１ｍｌ）、オクタンチオール（０．３７５ｍｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（５３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）−クロロホルム付加物（４６ｍｇ）を加え、１２０℃にて１日攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１）にて精製することにより、目的物（９１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２４−１．３６（８Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．６０−１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．９６−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．２５−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
（２５−２）２−アミノ−２−[２−（４−オクチルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル]プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物２５−２）
化合物２５−１（９１０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（６３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１９−１．３２（８Ｈ、ｍ）、１．３３−１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．５１−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８１（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５６−７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．８３（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例２６
２−アミノ−４−（４−オクチルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（２６−１）［１−ヒドロキシメチル−３−（４−オクチルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２６−１）
化合物２５−２（５６０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．５３１ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（４１２ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。さらに反応液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３００ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、淡黄色の油状物を得た。その油状物の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８５ｍｌ）及びメトキシメチルクロリド（０．１２１ｍｌ）を加え、氷冷下で１０分さらに室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（２９０ｍｇ）と、［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（４−オクチルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ）をそれぞれ無色油状物として得た。上記で回収された［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（４−オクチルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍｌ）及びメトキシメチルクロリド（０．０６３ｍｌ）を加え、氷冷下で５分さらに室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（２１０ｍｇ）を無色油状物として得た。一回目の反応で得られた目的物と合わせて、目的物の総量は５００ｍｇであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．３８（８Ｈ、ｍ）、１．３９−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．５９−１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９３（１Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１２（１Ｈ、ｍ）、２．５４−２．６４（１Ｈ、ｍ）、２．６６−２．７６（１Ｈ、ｍ）、２．９１（２Ｈ、ｔ、７．４Ｈｚ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、３．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．７０−３．７９（３Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、５．１７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．２７−７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）。
（２６−２）［１−ジメチルホスホリルオキシメチル−３−（４−オクチルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２６−２）
化合物２６−１（５００ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液にピリジン（２ｍｌ）、四臭化炭素（３３４ｍｇ）及び亜リン酸トリメチル（０．１６１ｍｌ）を加え、室温で４時間半攪拌した。さらに、反応液に亜リン酸トリメチル（０．０８０ｍｌ）を加え、室温で２時間半攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜１：４）で精製することにより、目的物（４９０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２６−１．３８（８Ｈ、ｍ）、１．３９−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．５５−１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９７（１Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１６（１Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、４．１４−４．１８（１Ｈ、ｍ）、４．３０−４．３４（１Ｈ、ｍ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、７．３７−７．３９（１Ｈ、ｍ）、７．４９−７．５２（２Ｈ、ｍ）。
（２６−３）２−アミノ−４−（４−オクチルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物２６−３）
化合物２６−２（４９０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣の塩化メチレン（７ｍｌ）溶液に、氷冷化でヨウ化トリメチルシリル（０．５２７ｍｌ）を加え、氷冷化で１時間撹拌した。溶媒を半分に減圧濃縮し、アセトニトリル（１５ｍｌ）を加えた。析出した粉末を濾取し、アセトニトリルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２４５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２４−１．３８（８Ｈ、ｍ）、１．３９−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．５６−１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．９５−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．６８−２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９８−４．０４（２Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例２７
２−アミノ−２−［２−（４−ヘキシルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（２７−１）｛２,２−ジメチル−５−［２−（４−ヘキシルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２７−１）
化合物１−１（１．００ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、ピリジン（０．９２６ｍｌ）を加え、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０.４８０ｍｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下し、そのまま氷冷下で２時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製することにより、フェノール性水酸基がトリフラートにより保護された化合物（９８０ｍｇ）を白色固体として得た。その白色固体のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルアミン（０．６３８ｍｌ）、ヘキサンチオール（０．３０１ｍｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（５３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）−クロロホルム付加物（４６ｍｇ）を加え、１２０℃にて２日間攪拌した。さらに、反応溶液に、ジイソプロピルアミン（０．６３１ｍｌ）、オクタンチオール（０．３７５ｍｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（５３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）−クロロホルム付加物（４６ｍｇ）を加え、１２０℃にて１日攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）にて精製することにより、｛２,２−ジメチル−５−［２−（４−ヘキシルチオ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色固体として得た。上記で得られた淡黄色固体をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色固体を得た。その白色固体を、分取ＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（１３２ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２０−１．３１（４Ｈ、ｍ）、１．３２−１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．５１−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８１（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５７−７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．８４（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例２８
（Ｅ）−２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］プロパン−１，３−ジオール
（２８−１）４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸の合成（化合物２８−１）
ｔ−ブトキシカリウム（２０．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）懸濁液にｎ−ヘプタノール（１５．６ｍＬ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応液に４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（１６．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液を０℃にて滴下し、７０℃にて一時間攪拌した。反応液を氷冷後、水（３２０ｍＬ）を加え、室温にて６Ｍ−塩酸（４０ｍＬ）を加えた。室温にて３０分攪拌し析出した結晶を濾取した。この結晶を７０℃にてエタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、同温度で水（９６ｍＬ）を滴下し３０分攪拌した。室温まで放冷後、氷冷下にて３０分攪拌し、析出した結晶を濾取することによって、目的物（２４．１ｇ）を淡茶色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２８−１．４９（８Ｈ、ｍ）、１．８０−１．９０（２Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、９．０Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（２８−２）４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールの合成（化合物２８−２）
化合物２８−１（３０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃にてビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド／トルエン溶液（６５ｗｔ．％）（２０．０ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液を滴下し、さらにビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド／トルエン溶液（６５ｗｔ．％）（８０．０ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液を滴下した。室温にて２時間攪拌後、反応液を氷冷し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を滴下し、室温にて３０分攪拌した。有機層を分液抽出し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（２８．３ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２６−１．５６（８Ｈ、ｍ）、１．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１．７７−１．８５（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８．４Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（２８−３）４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルクロリドの合成（化合物２８−３）
化合物２８−２（２６．８ｇ）の塩化メチレン（１０７ｍＬ）溶解にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを数滴加え、０℃にて塩化チオニル（８．０９ｍＬ）を滴下した。同温度で２時間攪拌し、反応液に水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分液抽出し、水（５０ｍＬ）、飽和重曹水（７０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（２８．３ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２６−１．５４（８Ｈ、ｍ）、１．７７−１．８６（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．５Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（２８−４）（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）ホスホン酸ジエチルの合成（化合物２８−４）
化合物２８−３（２７．３ｇ）の亜リン酸トリエチル（２９．３ｇ）溶液を、窒素雰囲気下にて４時間加熱還流した。亜リン酸トリエチルを減圧留去することによって、目的物（３６．１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２３−１．５４（１４Ｈ、ｍ）、１．７７−１．８６（２Ｈ、ｍ）、３．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２１．３Ｈｚ）、３．９８−４．０８（４Ｈ、ｍ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．４Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
（２８−５）（Ｅ）−｛２,２−ジメチル−５−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２８−５）
ｔ−ブトキシカリウム（２４．９ｇ）のテトラヒドフラン（１７７ｍＬ）溶液に、化合物２８−４（３５．１ｇ）と参考例化合物１−２（２８．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０３ｍＬ）溶液を氷冷下にて滴下し、０℃にて５時間攪拌した。反応液にヘプタン（２０３ｍＬ）、続いて水（２０３ｍＬ）を加え、有機層を分液抽出し、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン（５０ｍＬ）で懸濁後濾取することにより、目的物（３２．６ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３０−１．５７（８Ｈ、ｍ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、１．７６−１．８４（２Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３−７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（２８−６）（Ｅ）−２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物２８−６）
化合物２８−５（５００ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（３３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７７（２Ｈ、ｍ）、３．５９−３．６７（４Ｈ、ｍ）、４．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．４８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．２５−７．２８（２Ｈ、ｍ）、８．１２（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例２９
（Ｅ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）−３−ブテン−１−オール
（２９−１）（Ｅ）−｛４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］−２−オキサゾリン｝の合成（化合物２９−１）
化合物２８−６（２８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６６ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１２９ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を２７０ｍｇ得た。その褐色油状物（２７０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９５ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４０７ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４０８ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（２００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２９−１．４５（６Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）、１．７５−１．８３（２Ｈ、ｍ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）、３．９４−３．９８（１Ｈ、ｍ）、４．００−４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９−７．６２（２Ｈ、ｍ）。
（２９−２）Ｅ−［２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）−３−ブテン−１−オール］（化合物２９−２）
化合物２９−１（２００ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（３ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２７−１．４７（６Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８３（２Ｈ、ｍ）、３．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．９８−４．０４（１Ｈ、ｍ）、４．０７−４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．６５−７．６７（２Ｈ、ｍ）。
実施例３０
２−アミノ−２−［２−（３−ジフルオロメチル−４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３０−１）２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒドの合成（化合物３０−１）
５−ブロモサリチルアルデヒド（２５．０ｇ）と炭酸カリウム（５１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）懸濁液に氷冷下臭化ベンジル（１５．４ｍｌ）を加え、氷冷下４０分、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、続けて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をヘキサン（２００ｍｌ）に懸濁後、ろ取することによって、目的物（３２．７ｇ）を微黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１９（２Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３４−７．４３（５Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１０．４６（１Ｈ、ｓ）。
（３０−２）１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−ジフルオロメチルベンゼンの合成（化合物３０−２）
化合物３０−１（２．７０ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、１．６６ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加え、室温で２１時間攪拌した。反応液を水に加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することによって、目的物（２．１６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１１（２Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５５．３Ｈｚ）、７．３３−７．４２（５Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、９．８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（３０−３）｛５−［（４−ベンジルオキシ−３−ジフルオロメチルフェニル）エチニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３０−３）
化合物３０−２（９．４８ｇ）、公知の方法（例えばテトラヘドロン 第５７巻(２００１年)６５３１−６５３８ページ）により合成した（２,２−ジメチル−５−エチニル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７．３４ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８６８ｍｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５７ｍｇ）、炭酸セシウム（２５．６ｇ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）中８０℃で８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、目的物（１１．１ｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、５．２０（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５５．４Ｈｚ）、７．３３−７．４０（５Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）。
（３０−４）｛５−［２−（３−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３０−４）
化合物３０−３（１１．１ｇ）を１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（３．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶液に懸濁後ろ取することにより、目的物（８．１７ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．９２−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５４（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．５７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５５．５Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）。
（３０−５）２−アミノ−２−［２−（３−ジフルオロメチル−４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物３０−５）
化合物３０−４（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（５１６ｍｇ）、ｎ−ヘプチルブロミド（０.２４０ｍｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、無色油状物を６２０ｍｇ得た。その無色油状物をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末を、分取ＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（１６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．３７（６Ｈ、ｍ）、１．３８−１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７９（４Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５５．４Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．８０（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例３１
２−アミノ−４−（３−ジフルオロメチル−４−ヘプチルオキシフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（３１−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−［２−（３−ジフルオロメチル−４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］−２−オキサゾリンの合成（化合物３１−１）
化合物３０−５（１１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５６ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．０５５ｍｌ）を加え、１２０℃にて１２時間半攪拌した。さらにその反応液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５６ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．０５５ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を１４０ｍｇ得た。その褐色油状物（１４０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（４１ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．１７４ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．１７４ｍｌ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（１１０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．３０−１．４２（６Ｈ、ｍ）、１．４３−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、２×ｓ）、１．７０−１．９０（４Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５１−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５５．８Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）。
（３１−２）２−アミノ−４−（３−ジフルオロメチル−４−ヘプチルオキシフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物３１−２）
化合物３１−１（１１０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて４時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（１ｍｌ）、ジエチルエーテル（１ｍｌ）、プロピレンオキシド（２ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２６−１．４３（６Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９２−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９１−４．０４（４Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５５．８Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例３２
２−アミノ−２−［２−（３−ジフルオロメチル−４−オクチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３２−１）｛２,２−ジメチル−５−［２−（３−ジフルオロメチル−４−オクチルオキシフェニル）エチル］−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３２−１）
化合物３０−４（６００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４１２ｍｇ）、１−ブロモオクタン（０.３１１ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜３：１）にて精製することにより、目的物（２３０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．４９（８Ｈ、ｍ）、１．４０−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７５−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５５．８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（３２−２）２−アミノ−２−［２−（３−ジフルオロメチル−４−オクチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物３２−２）
化合物３２−１（２３０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（１０５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２４−１．３８（８Ｈ、ｍ）、１．３９−１．４４（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．８０（４Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５５．４Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．７９（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例３３
２−アミノ−４−（３−ジフルオロメチル−４−オクチルオキシフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（３３−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−［２−（３−ジフルオロメチル−４−オクチルオキシフェニル）エチル］−２−オキサゾリンの合成（化合物３３−１）
化合物３２−２（２２６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９６ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１３９ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を２２０ｍｇ得た。その褐色油状物（２２０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（７７ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．３２９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．３３０ｍｌ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（２８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２８−１．４１（８Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、２×ｓ）、１．７５−１．９０（４Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５１−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５５．７Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（３３−２）２−アミノ−４−（３−ジフルオロメチル−４−オクチルオキシフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物３３−２）
化合物３３−１（２８０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（２ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノールとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１７５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２６−１．４２（８Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７４（２Ｈ、ｍ）、３．９４−４．０４（４Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５５．８Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例３４
２−アミノ−２−［２−（３−フルオロメチル−４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３４−１）５−ブロモ−２−ヘプチルオキシベンズアルデヒドの合成（化合物３４−１）
５−ブロモサリチルアルデヒド（５．００ｇ）と炭酸カリウム（１０．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）懸濁液に臭化ヘプチル（４．１０ｍｌ）を加え、室温で１．５時間、さらに５０℃で５時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、続けて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７．６１ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２８−１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．８５（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．９Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１０．４２（１Ｈ、ｓ）。
（３４−２）５−ブロモ−２−ヘプチルオキシベンジルアルコールの合成（化合物３４−２）
化合物３４−１（７．６０ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（０．４８ｇ）を加え、氷冷下１．５時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を加え、エタノールを減圧留去した。得られた残渣を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７．６６ｇ）を薄黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２８−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．４１−１．４８（２Ｈ、ｍ）、１．８０（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
（３４−３）（５−ブロモ−２−ヘプチルオキシベンジル）オキシ−ｔ−ブチルジメチルシランの合成（化合物３４−３）
化合物３４−２（７．６６ｇ）、イミダゾール（４．３２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液にｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．５９ｇ）を加え、１４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１０．６ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２（６Ｈ、ｓ）、０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ、ｓ）、１．２８−１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．７７（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ、ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
（３４−４）｛５−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−ヘプチルオキシフェニルエチニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３４−４）
化合物３４−３（１０．５ｇ）、公知の方法（例えばテトラヘドロン 第５７巻(２００１年)６５３１−６５３８ページ）により合成した（２,２−ジメチル−５−エチニル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．４６ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７２５ｍｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３１ｍｇ）、炭酸セシウム（２１．４ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）中８０℃で１２時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、目的物（１１．７ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１（６Ｈ、ｓ）、０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９５（９Ｈ、ｓ）、１．２８−１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、１．７７（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．６９（２Ｈ、ｓ）、５．１９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．５Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）。
（３４−５）｛２，２−ジメチル−５−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル］−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３４−５）
化合物３４−４（１１．７ｇ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（１２．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を加え、氷冷下１．５時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を追加し、さらに氷冷下４時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、水、続いて飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、目的物（５．９９ｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２８−１．３９（６Ｈ、ｍ）、１．４２−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９２−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．４０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．４８−２．５３（２Ｈ、ｍ）、３．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０４−７．０７（２Ｈ、ｍ）。
（３４−６）｛２，２−ジメチル−５−［２−（３−フルオロメチル−４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３４−６）
化合物３４−５（３．７４ｇ）、フッ化ｐ−トルエンスルホニル（４．０８ｇ）、モレキュラージーブス４Ａ（３．７４ｇ）、及びテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（４６．８ｍｌ）の混合物を１２時間還流下撹拌した。反応液にセライトを加え、濾過した。濾液に酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）を加え、セライトで濾過した。濾液の有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、目的物（０．９２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２６−１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７７（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９３−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５４（２Ｈ、ｍ）、３．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４７．９Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｍ）。
（３４−７）２−アミノ−２−［２−（３−フルオロメチル−４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物３４−７）
化合物３４−６（０．９２ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）と飽和食塩水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に氷冷下酢酸エチル（１ｍｌ）と塩化水素の４Ｍ酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、氷冷下３０分撹拌した。析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄することによって、目的物（４４．４ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２６−１．３６（６Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４４（２Ｈ、ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４８．０Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１７−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．８５（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例３５
２−アミノ−２−［２−（３−フルオロメチル−４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３５−１）５−ブロモ−２−オクチルオキシベンズアルデヒドの合成（化合物３５−１）
５−ブロモサリチルアルデヒド（５．００ｇ）と炭酸カリウム（１０．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）懸濁液に臭化オクチル（４．５２ｍｌ）を加え、室温で１．５時間、さらに５０℃で３．５時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７．７２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２５−１．３８（８Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．８４（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、１０．４２（１Ｈ、ｓ）。
（３５−２）５−ブロモ−２−オクチルオキシベンジルアルコールの合成（化合物３５−２）
化合物３５−１（７．７２ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｇ）を加え、氷冷下３０分攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）および１Ｍ塩酸（３０ｍｌ）を加え、エタノールを減圧留去した。得られた残渣を０．１Ｍ塩酸で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７．９５ｇ）を薄茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２５−１．３８（８Ｈ、ｍ）、１．４１−１．４８（２Ｈ、ｍ）、１．８０（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
（３５−３）（５−ブロモ−２−オクチルオキシベンジル）オキシ−ｔ−ブチルジメチルシランの合成（化合物３５−３）
化合物３５−２（７．９５ｇ）、イミダゾール（４．１９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）溶液に，氷冷下ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．４５ｇ）を加え、氷冷下で２０分，さらに室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１１．１ｇ）を薄茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２（６Ｈ、ｓ）、０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ、ｓ）、１．２４−１．３８（８Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．７６（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ、ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．７Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
（３５−４）｛５−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−オクチルオキシフェニルエチニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３５−４）
化合物３５−３（１１．１ｇ）、公知の方法（例えばテトラヘドロン 第５７巻(２００１年)６５３１−６５３８ページ）により合成した（２,２−ジメチル−５−エチニル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．２８ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７０６ｍｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２８ｍｇ）、炭酸セシウム（２０．８ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）中８０℃で１０時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、目的物（１２．４ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１（６Ｈ、ｓ）、０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９５（９Ｈ、ｓ）、１．２４−１．３７（８Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、１．７７（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．６９（２Ｈ、ｓ）、５．１９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）。
（３５−５）｛２，２−ジメチル−５−［２−（４−オクチルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル］−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３５−５）
化合物３５−４（１２．４ｇ）を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（３．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５．５時間撹拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈後，水、続いて飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、目的物（９．６１ｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２４−１．３８（８Ｈ、ｍ）、１．４１−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９２−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．４１（１Ｈｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．４８−２．５３（２Ｈ、ｍ）、３．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０４−７．０７（２Ｈ、ｍ）。
（３５−６）｛２，２−ジメチル−５−［２−（３−フルオロメチル−４−オクチルオキシフェニル）エチル］−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３５−６）
化合物３５−５（９．６１ｇ）、フッ化ｐ−トルエンスルホニル（１０．２ｇ）、モレキュラージーブス４Ａ（９．６１ｇ）、およびテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１１７ｍｌ）の混合物を１３時間還流下撹拌した。反応液を水と酢酸エチルの混液に加え，５時間撹拌した．有機層を取り，水，飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、目的物（１．９１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２４−１．３８（８Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７７（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９３−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５５（２Ｈ、ｍ）、３．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４７．９Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）。
（３５−７）２−アミノ−２−［２−（３−フルオロメチル−４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物３５−７）
化合物３５−６（１．９１ｇ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ）を加え室温で９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）と飽和食塩水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に氷冷下酢酸エチル（３ｍｌ）と塩化水素の４Ｍ酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加え、氷冷下４０分撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄することによって、目的物（１５８ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２３−１．３５（８Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４４（２Ｈ、ｍ）、１．６７−１．７８（４Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４８．０Ｈｚ）、５．３８（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１７−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．７５（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例３６
２−ジメチルアミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３６−１）２−ジメチルアミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物３６−１）
化合物１−３（１．２４ｇ）、３７％ホルムアルデヒド（２０ｍｌ）、３０％酢酸水溶液（３ｍｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下水素化シアノホウ素ナトリウム（０．８１７ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた後、減圧下アセトニトリルを留去した。得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル（１０ｍｌ）と４Ｍ塩化水素の酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて生じた固体を濾取することによって、目的物（０．８０８ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２４−１．３５（６Ｈ、ｍ）、１．３８−１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８７−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６７（２Ｈ、ｍ）、２．８０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、１２．９Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１２．８Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４９−７．５１（２Ｈ、ｍ）。
比較化合物合成例１
２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−メチルフェニル）エチル]プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１−１）４´−メトキシ−３´−メチルアセトフェノンの合成（比較化合物１−１）
４´−ヒドロキシ−３´−メチルアセトフェノン（２５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）溶液に、氷冷下炭酸カリウム（６９．１ｇ）およびヨウ化メチル（１１．４ｍｌ）を加え、氷冷下で２時間さらに室温で２時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって目的物（２７．５ｇ）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．６Ｈｚ）。
（１−２）４´−メトキシ−３´−メチルフェナシルブロミドの合成（比較化合物１−２）
比較化合物１−１（２７．２ｇ）の酢酸（１７０ｍｌ）溶液に、ピリジニウムトリブロミド（９０％、５９．０ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水にて順次洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（４０．３ｇ）を茶色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２６（３Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．６Ｈｚ）。
（１−３）２−アセタミド−２−［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルエステルの合成（比較化合物１−３）
２−アセタミドマロン酸ジエチル（２９．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（６０％、５．６３ｇ）を４回に分けて加え、１時間攪拌した。この溶液に、比較化合物１−２（３９．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を加え、氷冷下で３時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって目的物（４５．０ｇ）を茶色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９６（３Ｈ、ｓ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、４．２０（２Ｈ、ｓ）、４．２６（４Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝１．４、７．０Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．６Ｈｚ）。
（１−４）２−アセタミド−２−［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル］マロン酸ジエチルエステルの合成（比較化合物１−４）
比較化合物１−３（４５．０ｇ）のトリフルオロ酢酸（２６０ｍｌ）溶液に、トリエチルシラン（１３３ｍｌ）を加え、７０℃で２４時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルとヘキサンを加え、析出した固体を濾取、乾燥し、目的物（３１．３ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、２．１８（３Ｈ、ｓ）、２．３７−２．４１（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．１５−４．２７（４Ｈ、ｍ）、６．７０−６．７３（１Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９０−６．９３（２Ｈ、ｍ）。
（１−５）Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロピル］アセタミドの合成（比較化合物１−５）
比較化合物１−４（３１．３ｇ）のエタノール（３００ｍｌ）と水（６０ｍｌ）の溶液に、塩化カルシウム（１９．０ｇ）を加え溶解させた。この混合液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１３．０ｇ）を５回に分けて加え、氷冷下で３時間、さらに室温で１９時間攪拌した。反応液に氷冷下１Ｍ塩酸（３００ｍｌ）を加え減圧で濃縮後、さらに０．５Ｍ塩酸（７００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、白色の固体を得た。この白色の固体に上記と同様の操作をもう一度行うことによって、目的物（２２．８ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９１−１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．９５（３Ｈ、ｓ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、２．５５−２．５９（２Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、５．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９７−６．９８（２Ｈ、ｍ）。
（１−６）［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（比較化合物１−６）
比較化合物１−５（２２．５ｇ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に、−７０℃で三臭化ホウ素の１Ｍ塩化メチレン溶液（３２０ｍｌ）を滴下した。攪拌しながら１時間半かけて０℃まで昇温し、さらに氷冷下で１時間半攪拌した。反応液に氷冷下メタノール（３００ｍｌ）を徐々に加えた後、減圧で濃縮した。得られた残渣のエタノール（１００ｍｌ）溶液に濃塩酸（１００ｍｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮して得られた残渣とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．８ｍｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１９．２ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で４時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することによって、目的物（１５．１ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．５０−２．５４（２Ｈ、ｍ）、３．３９（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８、１１．５Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、１１．５Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．１Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（１−７）２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−メチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（比較化合物１−７）
比較化合物１−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４２５ｍｇ）、ｎ−ヘプチルブロミド（０.２９６ｍｌ）を加え、８０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、無色油状物を６４０ｍｇ得た。その無色油状物（６４０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させ、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、 ５ｍｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末を、分取ＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（３２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３０−１．４２（６Ｈ、ｍ）、１．４３−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、２．５３−２．５８（２Ｈ、ｍ）、３．６４−３．７１（４Ｈ、ｍ）、３．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９６−６．９８（２Ｈ、ｍ）。
合成した化合物の構造を以下に示す。
Figure 0004833998
Figure 0004833998
Figure 0004833998
Figure 0004833998
Figure 0004833998
Figure 0004833998
Figure 0004833998
Figure 0004833998
Figure 0004833998
実験例１：マウス末梢血リンパ球数減少作用の評価
本発明化合物を２０％シクロデキストリン（日本食品化工社製）に溶解又は懸濁させて、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、７〜１０週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｊマウス（日本チャールス・リバー）に腹腔内投与した。本発明化合物の投与２４時間後、エーテル麻酔下にマウスの後大静脈から、ヘパリンナトリウム（ノボ・ノルディスク社製）で処理したツベルクリン用シリンジ（テルモ社製）を用いて、末梢血を約０．３ｍｌ採取した。０．１ｍｌの血液を自動溶血処理装置（ＴＱ−Ｐｒｅｐ、ベックマン・コールター社製）を用いて溶血した後、フローサイトメーター（ＣＹＴＯＭＩＣＳ ＦＣ ５００、ベックマン・コールター社製）を用い、既知数の標準粒子であるＦｌｏｗ−ＣｏｕｎｔＴＭＦｌｕｏｒｏｓｐｈｅｒｅｓ（ベックマン・コールター社製）を内部標準として、レーザー光の前方及び側方散乱を指標としたゲーティング法でリンパ球数を測定した。ビークル群のリンパ球数を１００％としたときに、それを５０％低下させる用量を算出し、ＥＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ体重）とした。比較化合物１−７のマウス末梢血リンパ球数減少作用はＥＤ５０値で、０．６４ｍｇ／ｋｇ体重であったのに対し、化合物１−３、化合物１３−６、化合物１５−３、化合物２８−６のマウス末梢血リンパ球数減少作用はＥＤ５０値で、それぞれ０．０４、０．０２、０．０２、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重であった。
実験例２：ラットテレメトリーにおける心拍数に対する作用
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＩＧＳ）ラットにネンブタール（大日本製薬社製）を腹腔内投与することで麻酔した後、テレメトリー送信器（ＴＬ１１Ｍ２−Ｃ５０−ＰＴＸ、データサイエンスインターナショナル社製）に接続している圧センサーを腹部大動脈内に挿入し、送信器を腹部皮下に留置した。血圧・心拍数のデータは受信器（ＲＰＣ−１、データサイエンスインターナショナル社製）を介して解析ソフト（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ Ａ．Ｒ．Ｔ．、データサイエンス社）により記録した。術後１０日から２週間経過後に心拍数のサーカデイアンリズムが回復したことを確認し、実験に供した。本発明化合物は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業製）に懸濁させて、経口投与した。心拍数は投与前２４時間から投与後７２時間まで測定した。化合物１−３は、投与量３０ｍｇ／ｋｇ体重までラットの心拍数に影響を与えなかった。
実験例３：麻酔下ラットの心拍数に対する作用
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＩＧＳ）ラットにネンブタール（大日本住友製薬社製）を腹腔内投与することで麻酔した後、背位に固定する。四肢に電極を装着し、心電図アンプ（ＡＣ−６０１Ｇ、日本光電社製）を用いて標準四肢第ＩＩ誘導法にて心電図を計測する。心電図波をトリガーとして瞬時心拍計ユニット（ＡＴ−６０１Ｇ、日本光電社製）より心拍数を計数する。被験化合物は、２０％シクロデキストリン（日本食品化工社製）に溶解させて、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３０秒間かけて静脈内投与する。心拍数は、投与前、投与後１、２、３、４、５、１０及び１５分に測定する。
上記の実験例１の結果より、本発明化合物は優れた末梢血リンパ球減少作用を有しているので、優れた免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用、アレルギー抑制作用を示すことが期待でき、自己免疫疾患の治療又は予防；器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防；アレルギー性疾患治療又は予防に有効であると考えられる。さらに、上記の実験例２の結果により本発明化合物は徐脈等の副作用が軽減された化合物であると考えられる。

本出願は、日本で出願された特願２００５−３６１３６３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (17)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 0004833998
     （式中、Ｒは水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、ＹはＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨ、Ｒ１はトリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はシアノ、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｎは５〜８を示す。）で表される化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  2. Ｒ３及びＲ４がともに水素原子である請求項１に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  3. 下記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
    Figure 0004833998
     （式中、Ｒは水素又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｒ１はトリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はシアノ、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキルを示す。）である請求項１又は２に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  4. Ｘが酸素原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  5. ＹがＣＨ２ＣＨ２である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  6. Ｒ１がトリフルオロメチル又はジフルオロメチルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  7. Ｒ１がトリフルオロメチルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  8. Ｒ２が水酸基で置換されていても良いメチルである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  9. Ｒ２がヒドロキシメチルである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  10. Ｒが水素原子である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
  11. 一般式（Ｉ）の化合物が以下のａ〜ｅのいずれかである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
    ａ．２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
    ｂ．（Ｅ）−２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
    ｃ．２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
    ｄ．（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
    ｅ．２−アミノ−２−［２−（３−シアノ−４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
  12. 一般式（Ｉ）の化合物が以下のｆ〜ｊのいずれかである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
    ｆ．２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
    ｇ．（Ｅ）−２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）−３−ブテン−１−オール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
    ｈ．リン酸 モノ ［２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブチル］エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
    ｉ．（Ｒ）−リン酸 モノ ［２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルブチル］エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
    ｊ．２−アミノ−４−（３−シアノ−４−ヘプチルオキシフェニル）−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
  13. ２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
  14. 請求項１〜１３のいずれかの化合物及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
  15. 自己免疫疾患の治療又は予防；器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防；アレルギー性疾患治療又は予防のために用いられる請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬、Ｉ型糖尿病である請求項１４に記載の医薬組成物。
  17. アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息である請求項１４に記載の医薬組成物。
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