CN101346346B - 胺化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

一种新型的胺化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物以及含有这些化合物和可药用载体的医药组合物，其免疫抑制作用、排斥反应抑制作用等优良、能减轻心动过缓等副作用，其由下述通式(I)所示。
Figure B2006800472557A00011
(式中，R表示氢原子或P(＝O)(OH)2，X表示氧原子或硫原子，Y表示CH2CH2或CH＝CH，R1表示卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基或氰基，R2表示可以由羟基取代的或可以由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基，R3和R4可以相同或不同，分别表示氢原子或碳原子数为1～4的烷基，n为5～8。)

Description

胺化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及一种胺化合物及其作为医药的用途。
背景技术
近年来，三甲基环己醇或FK506这样的钙调神经磷酸酶(calcineurin)抑制药为了抑制接受脏器移植的患者的免疫排斥反应而正在被使用。但是，像三甲基环己醇类的某种钙调神经磷酸酶抑制药会引起肾毒性、肝毒性、神经毒性等有害的副作用。因此，为了抑制移植患者的排斥反应，正在进一步开发安全、有效性高的药剂。
在专利文献1～3中公开了2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物，其作为脏器或骨髓移植中(急性或慢性的)排斥反应的抑制剂，或作为牛皮癣、贝切特氏综合症等各种自免疫疾病和风湿病疾病的治疗药是有用的。
这些化合物之一的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐(下面也称为FTY720)，作为肾移植中排斥反应的抑制剂是目前临床正在开发的化合物。FTY720在生物体内通过鞘氨醇激酶(sphingosine kinases)立即转化成磷酸化FTY720[下面也称为FTY720-P。例如能列举有2-氨基-2-磷酰氧基甲基-4-(4-辛基苯基)丁醇]。FTY720-P是5种鞘氨醇-1-磷酸(下面也称为S1P)受体(下面分别称为S1P1～5)中的4种S1P受体(S1P
2除外)中起激动剂作用的(非专利文献1)。
最近，有报道称S1P受体中的S1P1在从胸腺和2级淋巴系组织中转移出成熟淋巴细胞的过程中是必须的。在非专利文献2中教导了FTY720-P是起S1P1激动剂的作用，淋巴细胞上的S1P1被下调。结果是从胸腺和2级淋巴系组织的成熟淋巴细胞的移出受到阻碍，血液中的循环成熟淋巴细胞隔离在2级淋巴系组织内，从而发挥免疫抑制作用。
另一方面，目前的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物担心会有发现短暂的心动过缓的副作用，为了解决这个问题，有多个关于将2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物作化学结构的修饰而获得新化合物的报道。这些报道中，特别关于在FTY720具有的苯环上添加取代基的化合物，专利文献4中公开了作为具有磷酸基的S1P受体调节剂的氨基丙醇衍生物，专利文献5、专利文献6中同时公开了作为S1P受体调节剂的氨基丙醇衍生物。但是它们中作为苯环上的取代基，没有公开三卤代烷基、例如三氟甲基。目前的现状是任何一种依然没有达到满足作为医药制品安全性的水平。
【专利文献1】国际公开文本WO94/08943号
【专利文献2】国际公开文本WO96/06068号
【专利文献3】国际公开文本WO98/45429号
【专利文献4】国际公开文本WO02/076995号
【专利文献5】国际公开文本WO2004/096752号
【专利文献6】国际公开文本WO2004/110979号
【非专利文献1】Science、2002年、296号、346～349页
【非专利文献2】Nature、2004年、427号、355～360页
发明内容
本发明的目的在于提供一种免疫抑制作用、排斥反应抑制作用等优良的、能减轻心动过缓等副作用的新的胺化合物。
本发明人等在考虑上述问题后进行进一步的研究，结果发现具有后述这样的特定结构式的胺化合物能达到预期的目的，从而完成本发明。
即，本发明的主要内容如下所示。
1、一种化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，其用下述通式(I)表示。
【化学式1】
(式中，R是氢原子或P(＝O)(OH)2，X是氧原子或硫原子，Y是CH2CH2或CH＝CH，R1是由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基或氰基，R2是可以由羟基取代的或可以由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基，R3和R4可以相同或不同，分别表示氢原子或碳原子数为1～4的烷基，n是5～8。)。
2、如1中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，其中，R3和R4同时是氢原子。
3、如1或2中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，
其为下述通式(Ia)或(Ib)
【化学式2】
Figure S2006800472557D00031
(式中，R是氢或P(＝O)(OH)2，X是氧原子或硫原子，R1是由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基或氰基，R2是可以由羟基取代或由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基。)
4、如1～3中的任何之一中记载的合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，其中，X是氧原子。
5、如1～4的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，其中，Y是CH2CH2。
6、如1～5中的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，其中R1是由卤素原子取代的甲基。
7、如1～6中的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，其中，R1是三氟甲基。
8、如1～7中的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，R2是可由羟基取代的甲基。
9、如1～8中的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，R2是羟甲基。
10、如1～9中的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，R是氢原子。
11、如1～4中的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，通式(I)的化合物是以下的a～e中的任何之一。
a.2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
b.(E)-2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙烯基]丙烷-1，3-二醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
c.2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
d.(R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
e.2-氨基-2-[2-(3-氰基-4-庚氧基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
12、如1～4中的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，通式(I)的化合物是以下的f～j中的任何一项。
f.2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
g.(E)-2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)-3-丁烯-1-醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
h.磷酸单[2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
i.(R)-磷酸单[2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
j.2-氨基-4-(3-氰基-4-庚氧基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
13、2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇、或其盐酸盐。
14、医药组合物，其含有1～13中的任何之一的化合物和可药用的载体。
15、如14中记载的医药组合物，在自免疫性疾病的治疗或预防；对器官或组织的移植中的抵抗或急性排斥反应或慢性排斥反应的预防或抑制；由骨髓移植的移植体对抗宿主(GvH)病的治疗或预防；变态反应性疾病治疗或预防中的用途。
16、如14中记载的医药组合物，自免疫性疾病是风湿性关节炎、多发性硬化症、脑脊髓炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾病综合症、干癣、I型糖尿病。
17、如14中记载的医药组合物，变态反应性疾病是特异反应性皮肤炎、变态反应性鼻炎、哮喘。
根据本发明，能提供具有优良的末梢血淋巴细胞减少作用的、减轻心动过缓等副作用的新化合物。
具体实施方式
下面详细说明本发明。
本发明化合物是下述通式(I)
【化学式3】
Figure S2006800472557D00051
(式中，R是氢原子或P(＝O)(OH)2，X是氧原子或硫原子，Y是CH2CH2或CH＝CH，R1是由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基或氰基，R2是可以由羟基取代的或可以由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基，R3和R4可以相同或不同，分别表示氢原子或碳原子数为1～4的烷基，n是5～8。)表示的化合物、或其可药用的酸加成盐或金属盐、或它们的水合物、或溶剂合物。
本发明中卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选氟原子。
碳原子数为1～4的烷基是指直链或支链的碳原子数为1～4的烷基，例如能列举有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(下面“第3级”用t-或tert-表示。)等，优选有甲基、乙基、正丙基、异丙基，更优选甲基、乙基。
作为上述通式(I)中的R的优选例子，能列举有氢原子。
作为X的优选例子能列举有氧原子，作为Y的优选例子能列举有CH2CH2。
n的优选例子是6或7，更优选6。
作为R1的优选例子有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、氰基，更优选三氟甲基、氰基，进而优选三氟甲基。
作为R2的优选例子，能列举有甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、氟甲基、氯甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氯乙基，更优选甲基、乙基、羟甲基、2-羟乙基、2-氟乙基，进而优选甲基、羟甲基，最优选羟甲基。
作为R3和R4的优选例子，它们可以彼此相同或不同，能列举有氢原子、甲基、乙基，更优选氢原子、甲基，最优选氢原子。
作为本发明化合物的可药用的酸加成盐，能列举有无机酸盐、有机酸盐、碱金属盐、碱土类金属盐等。并且，本发明化合物中还可以包含除了上述通式(I)化合物及其可药用的酸加成盐以外的它们的几何异构体、光学活性体、水合物和溶剂合物。
作为本发明化合物的具体例子，能列举如下的化合物。
2-氨基-2-{[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]}丙烷-1，3-二醇、或其盐酸盐、
(E)-2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙烯基]丙烷-1，3-二醇、或其盐酸盐、
(R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇、或其盐酸盐。
本发明化合物中，优选的化合物是2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇及其盐酸盐。
本发明化合物的合成方法
作为本发明化合物的合成方法能列举有下面的方法。
1)本发明化合物中，通式(Ia)中的R是氢原子、X是氧原子、R1是由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基表示的化合物(I-1)通过以下的线路(II)来合成。
【化学式4】
路线1
Figure S2006800472557D00061
(式中，Ra、Rb、Rc、Rd表示保护基团，Xa、Xb表示离去基，R1表示卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基，R2表示可由羟基取代或卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基。)
式中的Ra只要是氢原子或保护羧基的基团，没有特别限制。例如能列举有烷基(具体为甲基、乙基等)、芳烷基(苄基等)、和Rb相同的取代基等。式中的Rb只要是保护酚羟基的基团，没有特别限制。例如能列举有烷基(具体为甲基、庚基等)、芳烷基(苄基等)等。作为Rb使用庚基时，不用脱保护Rb就能得到发明化合物(I-1)。式中的Rc只要是保护羟基的基团，没有特别限制。例如能列举有酰基(优选碳原子数为2～4左右的基团，具体为乙酰基等)、三烷基甲硅烷基(具体有三甲基甲硅烷基等)、苄基或形成缩醛化合物的取代基(具体为甲氧基甲基、四氢吡喃基等)。R2具有羟基时，其保护基团Re(作为Re具体是和Rc一样的基团)和Rc结合，形成环状缩醛也可以。式中Rd所示的保护基团只要是保护氨基的基团，没有特别限制。例如能列举有酰基(优选碳原子数为2～4左右的，具体为乙酰基等)、氨基甲酸酯基(具体为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基等)等。并且Xa所示的离去基只要是通过醇盐离子(Rb-O-)的置换反应时离去的基团，没有特别限制。例如能列举有卤素原子(具体为氟原子等)、甲苯磺酰氧基等。Xb所示的离去基团只要是在中间体(II-4)和三苯基膦缩合时离去，只要是在下面的Wittig反应时不阻碍反应的基团，没有特别限制。例如能列举有卤素原子(具体为碘原子、溴原子、氯原子等)、甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等。
第一步骤是通过将4位上具有离去基团Xa的安息香酸衍生物(II-1)和乙醇Rb-OH的缩合在4位上引入具有保护基团Rb的氧官能团，得到中间体(II-2)的反应。本步骤可以在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行。作为碱能使用氢化钠或氢氧化钾等无机碱、1，8-偶氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作为反应条件，列举有在冰冷下～100℃左右进行10分钟～10小时左右。反应后可以根据通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，得到目标产物。
第二步骤是还原中间体(II-2)的羧基，得到具有羟基的中间体(II-3)的反应。在还原中使用的试剂，只要是通常使用的产品，没有特别限制，能列举有钠等碱金属或碱土类金属、氢化二异丁基铝等金属氢化物、氢化铝锂或硼氢化钠等金属氢配位化合物、乙硼烷等硼化合物、使用均相或非均相的催化剂的接触加氢等。反应条件可以根据使用的还原试剂选择适当的温度和时间。具体的，在四氢呋喃等醚系溶剂中从-30℃～回流温度进行10分钟～12小时左右，由乙硼烷、氢化铝锂、硼氢化锂还原；在乙醇等醇系溶剂或醇系溶剂和四氢呋喃等醚系溶剂的混合溶剂中，冰冷下到回流温度进行30分钟～24小时左右，由硼氢化钠或硼氢化钙还原等。反应后通过通常方法停止反应、萃取、清洗、干燥、除去溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，得到目标产物。
第三步骤是将中间体(II-3)的羟基转变成离去基团Xb的反应。作为试剂，只要是能将乙醇性羟基转变成Xb的试剂，没有特别限制。Xb为卤素原子时使用的试剂有N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳或它们和三苯基膦、碱等反应辅助剂的组合、与盐酸、氢溴酸、氢碘酸所谓的无机酸、三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、卤代亚硫酰等。作为反应条件，能列举在二氯甲烷等卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等的有机溶剂中，在-30℃～130℃下进行10分钟～6小时左右。另外，使用无机酸时也可以在水溶液或甲苯等有机溶剂和水的二层体系中进行反应。作为Xb为磺酰氧基时使用的试剂，有氯代甲烷磺酰基或氯代甲苯磺酰基等的氯代磺酰基和三乙胺或吡啶等有机碱的组合。作为反应条件，能列举有在二氯甲烷等卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等的有机溶剂中，在-30℃～50℃下进行5分钟～3小时左右。反应后通过通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第四步骤是将具有离去基团Xb的中间体(II-4)和三苯基膦反应，获得鏻盐(II-5)的反应。作为反应条件，能列举有在二乙醚、苯、甲苯等惰性溶剂中，在室温下～回流温度进行30分钟～12小时左右。反应后根据需要进行溶剂的馏去、冷却、添加二异丙基醚和己烷等难溶性溶剂后，滤取析出的固体，得到目标产物。
第五步骤是将鏻盐(II-5)和另外合成的醛(II-6)通过Wittig反应缩合，接着还原得到的烯烃体后，通过对保护基团Rb脱保护，得到酚性中间体(II-7)的反应。作为Wittig反应的条件，能列举有通常Wittig反应中使用的条件。例如在四氢呋喃等醚系溶剂中使用叔丁氧基钾等碱，在-30℃～回流温度进行30分钟～12小时左右。反应后通过通常方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，得到目标产物。作为接着进行的双键的还原中使用的试剂，只要是通常烯烃还原中使用的试剂，没有限制，能列举有例如使用载钯活性炭或拉奈镍等非均相催化剂或铑配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I)等)等均相催化剂的接触加氢。作为反应条件，能列举有在乙醇等醇系溶剂、二噁烷等醚系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，在1～20个大气压的氢气压下、冰冷下～回流进行30分钟～1周时间。另外，根据反应速度或化合物的稳定性等，也可以在反应液中加入醋酸等酸或三乙胺等碱。反应后通过通常方法过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。作为连续进行的保护基团Rb脱保护的条件，只要是在Rb的脱保护中使用的，没有特别限制，例如在Rb是甲基时，在二氯甲烷溶剂中使用三溴化硼等路易斯酸的方法，是乙酰基等酰基时，在醇系溶剂和水的混合溶剂中使用氢氧化钠等无机碱的方法、是甲氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基等醚系保护基团时，使用盐酸或三氟醋酸等酸的方法等。另外，使用在Rb上苄基或取代苄基、苄氧基甲基等通过接触加氢能脱保护的保护基团时，Rb的脱保护可以和上述双键还原同时进行。并且，在Rb中使用庚基时，不需要Rb的脱保护，下面步骤中苯酚的烷基化也可以省略。
第六步骤是烷基化中间体(II-7)的酚羟基，接着通过在Rc、Rd和R2具有羟基时分别对保护基团Re(Re和上述的意思相同)脱保护，得到本发明化合物(I-1)的反应。中间体(II-7)具有的酚羟基的烷基化中使用的试剂能列举有卤代庚基等烷基化剂和碳酸钾或氢化钠等无机碱的组合。作为反应条件，能列举有在N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在冰冷～80℃下进行30分钟～12小时左右。并且，具有中间体(II-7)的酚羟基的烷基化中，使用三苯基膦等膦化合物和偶氮二羧酸二异丙基酯等偶氮二羧酸衍生物，缩合庚基乙醇的光延反应(Mitsunobu Reaction)也可以使用。作为此时的反应条件，能列举有在四氢呋喃等醚系溶剂中，冰冷下～50℃下进行10分钟～6小时左右。反应后，通过通常的方法萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。接着进行的脱保护中，只要是通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，可以是全部保护基团一次或分步脱保护。例如在Rc和Re结合形成环状的缩醛，Rd是叔丁氧基羰基时，通过酸能同时脱保护。此时的酸能列举有盐酸等无机酸或三氟醋酸等。并且作为反应条件，能列举有在乙醇等乙醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水、或它们的混合溶剂中，冰冷下～80℃下进行10分钟～12小时左右。反应后，通过通常方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，得到目标产物。
2)本发明化合物中，通式(Ia)中R为氢原子、X为氧原子、R1为卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基所示的化合物(I-1)是使用线路(II)中含有的中间体(II-2，Ra是H时)或从通式(III-2)所示的公知化合物根据下面的线路(III)合成的中间体(III-1)来合成的。
【化学式5】
线路(III)
(式中，Rb是保护基团，Rf-OH是在加溶剂分解反应中使用的乙醇，R1表示卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基。)
式中的Rb和线路(II)意思相同。并且，作为Rf能列举有甲基、乙基、苄基等。上述线路中，关于从化合物(II-2)的合成，使用Arndt-Eistert反应的一般反应条件。并且，由此获得的酯的还原中，能列举有在线路(II)的第二步骤中使用的试剂和条件。并且，上述线路中，关于从化合物(III-2)的合成，使用通常的Wittig反应的条件。其后的酸处理中，在水或四氢呋喃等有机溶剂和水的混合溶剂中使用盐酸等无机酸。在其后的还原中，使用氢化铝锂或硼氢化钠等的金属氢配位化合物、载钯活性炭或拉奈镍等的非均相催化剂或铑配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I)等)等均相催化剂的接触加氢、或将其依次连续进行。该线路中获得的乙醇性的中间体(III-1)是通过公知的方法(例如journal of medicinalchemistry(ジヤ一ナル オブ メデイシナル ケミストリ一)第43卷(2000年)2946-2961页)能转变成本发明化合物。
3)通式(I a)中的R是氢原子、X是氧原子、R1是三氟甲基或氰基的化合物(I-2)是通过以下线路(IV)合成的。
【化学式6】
线路(IV)
Figure S2006800472557D00111
(式中，Rc、Rd表示保护基团，Xa、Xc表示离去基团，R1表示三氟甲基或氰基，R2和上述意思相同。)
式中的Rc、Rd、Xa和上述意思相同。作为Xc表示的离去基团只要是Sonogashira(薗頭)反应时通过催化剂能活性化离去的基团，就没有特别限制。例如能列举有卤素原子(优选碘原子、溴原子等)、三氟甲烷磺酰氧基等。
第一步骤是通过将具有离去基Xa的化合物(IV-1)和庚基乙醇缩合，得到中间体(IV-2)的反应。本步骤可以在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜之类的极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中、在碱的存在下进行。作为碱能使用氢化钠或氢氧化钾等无机碱、1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作为反应条件，能列举有在冰冷～100℃左右进行10分钟～10小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第二步骤是中间体(IV-2)和中间体(II-6)通过公知的方法(例如四面体第57卷(2001年)6531-6538页、Chem.Pharm.Bull.第53卷(2005年)100-102页)合成的中间体(IV-3)，再由Sonogashira反应缩合，获得含有三键的中间体(IV-4)的反应。作为使用的催化剂能列举有四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二氯双(乙腈)钯(II)等钯化合物。并且为了促进反应，还可以添加三乙胺等有机碱或氨等无机碱、碘化铜或溴化铜等铜化合物、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯基等膦化合物等添加物。作为反应条件能列举有在四氢呋喃或二噁烷等醚系溶剂、乙腈或二甲基甲酰胺等极性溶剂、或苯等烃溶剂中，在冰冷到回流温度进行30分钟～24小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第三步骤是还原中间体(IV-4)的三键，获得中间体(IV-5)的反应。使用的试剂只要是通常的用于不饱和碳键的还原中的试剂，没有限制，例如列举有使用载钯活性炭或拉奈镍、载钯活性炭乙二胺复合体等非均相催化剂、铑配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I)等)等均相催化剂的接触加氢。作为反应条件，能列举有在乙醇等醇系溶剂、二噁烷等醚系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，在1～20个大气压的氢气压下，在冰冷下～回流下进行30分钟～1周时间。另外，根据反应速度或化合物的稳定性等，也可以在反应液中加入醋酸等酸或三乙胺等碱。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第四步骤是通过将中间体(IV-5)脱保护，获得本发明化合物(I-2)的反应。在Rc、Rd和R2具有羟基时，在对其保护的保护基团Re(Re和前述意思相同)的脱保护中，只要是通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，全部保护基团可以一次或分步脱保护。例如Rc和Re结合，形成环状的缩醛，Rd是叔丁氧羰基时，通过催化剂量的酸对环状的缩醛脱保护，接着使用更強酸性条件，能进行Rd的脱保护。作为此时缩醛的脱保护中的条件，能列举有在甲醇等乙醇性溶剂或乙醇性溶剂和其他有机溶剂的混合溶液中，使用催化剂量的盐酸或甲苯磺酸，在冰冷～80℃下进行30分钟～12小时左右。另一方面，作为接着缩醛的脱保护进行的Rd的脱保护条件，列举有使用当量以上的盐酸等无机酸或三氟醋酸等，在乙醇等乙醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水或它们混合溶剂中，在冰冷～80℃下进行10分钟～12小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
4)通式(Ia)中的R为氢原子、X为硫原子、R1为卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基表示的化合物(I-3)通过以下的线路(V)来合成。
【化学式7】
线路(V)
Figure S2006800472557D00131
(式中，Ra、Rc、Rd表示保护基团，Xb、Xd表示离去基团，R1表示卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基，R2和前述意思相同。)
式中的Ra、Rc、Rd、Xb和前述的意思相同。Xd表示的离去基团只要是通过庚基硫离子(C7H15S-)置换反应能离去的基团，没有特别限制。例如列举有卤素原子(具体的有氟原子等)、甲苯磺酰氧基等。
第一步骤是通过在4位上具有离去基团Xd的安息香酸衍生物(V-1)和庚基硫醇缩合，在4位上引入庚基硫，得到中间体(V-2)的反应。本步骤可以在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜之类的极性溶剂、或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行。作为碱，能使用碳酸钾或氢氧化钠等无机碱、三乙胺或1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作为反应条件，有在-30～80℃左右下进行10分钟～10小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第二步骤是还原中间体(V-2)的羧基，获得具有羟基的中间体(V-3)的反应。作为在还原中使用的试剂，只要是通常使用的，没有特别限制，能列举有钠等碱金属或碱土类金属、氢化二异丁基铝等金属氢化物、氢化铝锂或硼氢化钠等金属氢配位化合物、乙硼烷等硼化合物、使用均相或非均相的催化剂的接触加氢等。反应条件是根据使用的还原试剂选择适合的温度和时间。具体的能列举有在四氢呋喃等醚系溶剂中在-30℃～回流进行10分钟～12小时左右，通过乙硼烷、氢化铝锂、硼氢化锂还原；在乙醇等醇系溶剂或醇系溶剂和四氢呋喃等醚系溶剂的混合溶剂中在冰冷～回流进行30分钟～24小时左右，通过硼氢化钠或硼氢化钙还原等。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第三步骤是将中间体(V-3)的羟基转变成离去基团Xb的反应。作为试剂，只要是能将醇性羟基转变成Xb的试剂，没有特别限制。Xb是卤素原子时使用的试剂有N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳或它们和三苯基膦、碱等反应辅助剂的组合、盐酸、氢溴酸、氢碘酸之类的无机酸、三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、卤代亚硫酰等。作为反应条件，有在二氯甲烷等卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等有机溶剂中，在-30℃～130℃下进行10分钟～6小时左右。另外，在无机酸使用时也可以进行水溶液或甲苯等有机溶剂和水的二层体系的反应。Xb为磺酰氧基时使用的试剂，能使用氯代甲烷磺酰基或氯代甲苯磺酰基等氯代磺酰基和三乙胺或吡啶等有机碱的组合。作为反应条件，能列举有二氯甲烷等卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等的有机溶剂中，在-30℃～50℃下进行5分钟～3小时左右。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第四步骤是将具有离去基团Xb的中间体(V-4)和三苯基膦反应，获得鏻盐(V-5)的反应。作为反应条件，能列举有在乙醚、苯、甲苯等惰性溶剂中，在室温～回流进行30分钟～6小时左右。反应后，根据需要进行溶剂的馏去、冷却、添加二异丙基醚或己烷等难溶性溶剂后，滤取析出的固体，能获得目标产物。
第五步骤是通过Wittig反应将鏻盐(V-5)和另外合成的醛(II-6)缩合，接下来还原获得的烯烃体，得到中间体(V-6)的反应。作为Wittig反应的条件，能列举有通常Wittig反应中使用的条件。例如，在四氢呋喃等醚系溶剂中，使用叔丁氧基钾等碱，在-30℃～回流进行30分钟～12小时左右。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。作为接着进行的双键的还原中使用的试剂，只要是通常烯烃还原中使用的试剂，没有限制，例如有使用载钯活性炭或拉奈镍等非均相催化剂或铑配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I)等)等均相催化剂的接触加氢。作为反应条件，能列举有在乙醇等醇系溶剂、二噁烷等醚系溶剂或甲苯等烃溶剂中，在1～20个大气压的氢气压下、冰冷～回流进行30分钟～1周时间。另外，根据反应速度或化合物的稳定性等，也可以在反应液中添加醋酸等酸或三乙胺等碱。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第六步骤是在中间体(V-6)的Rc、Rd和R2具有羟基时，通过对保护这些基团的保护基团Re(Re和上述意思相同。)进行脱保护，得到本发明化合物(I-3)的反应。中间体(V-6)的脱保护中，只要是在通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，可以将全部保护基团一次或分步脱保护。例如在Rc和Re结合形成环状的缩醛、Rd为叔丁氧羰基时，可以通过酸同时脱保护。此时的酸，能列举有盐酸等无机酸或三氟醋酸等。并且作为反应条件，有在乙醇等醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下～80℃下进行10分钟～12小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
5)通式(Ia)中的R为氢原子、X为硫原子、R1为卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基或氰基表示的化合物(I-4)是通过下面的线路(VI)合成的。
【化学式8】
线路(VI)
(式中，Rc、Rd表示保护基团，Xe表示羟基的活化基团，R1表示卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基或氰基，R2和上述意思相同。)
式中的Rc、Rd和上述意思相同。Xe表示的羟基的活化基团，能列举有三氟甲烷磺酰基或甲苯磺酰基等磺酰基。
第一步骤是在线路(II)的中间体(II-7)的酚羟基上引入活性化基团，获得中间体(VI-1)的反应。本步骤是在二氯甲烷或氯仿之类的卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱存在下来进行。本反应中使用的试剂有三氟甲烷磺酸酐或1-(三氟甲烷磺酰基)咪唑、氯代甲苯磺酰基之类的活化的磺酸衍生物。并且，通过将磺酸和缩合剂合并使用，也可以进行本反应。作为碱，能使用三乙胺或吡啶、二甲基吡啶等有机碱。作为反应条件有在-50～50℃左右下进行5分钟～3小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第二步骤是通过中间体(VI-1)和庚基硫醇的缩合，得到中间体(VI-2)的反应。本步骤可以在二噁烷等醚系溶剂或甲苯等烃溶剂中，在钯催化剂存在下进行。作为钯催化剂，能列举有醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。并且作为本反应中的反应辅助剂，能加入膦化合物或碱。膦化合物有三苯基膦或4、5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽等。另一方面作为碱有碳酸铯等无机碱或N，N-二异丙基乙胺等有机碱。作为反应条件，能列举有在室温～回流进行30分钟～2
4小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第三步骤是中间体(VI-2)的Rc、Rd和R2具有羟基时，通过对保护这些基团的保护基团Re(Re和前述意思相同。)进行脱保护，得到本发明化合物(I-4)的反应。在中间体(VI-2)的脱保护中，只要是在通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，可以将全部保护基团一次或分步脱保护。例如Rc是甲氧基甲基等的通过酸能脱保护的保护基团、Rd是叔丁氧基羰基是，可以通过酸同时脱保护。此时的酸有盐酸等无机酸或三氟醋酸等。并且反应条件有在乙醇等乙醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下～80℃下进行10分钟～12小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
6)本发明化合物中，通式(Ia)中的R是P(＝O)(OH)2表示的化合物(I-5)是通过下面的线路(VII)合成的。
【化学式9】
线路(VII)
Figure S2006800472557D00171
(式中，X表示氧原子或硫原子，Rd、Rg表示保护基团，R1表示卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基或氰基，R2和前述意思相同。)
式中的Rd和前述的意思相同。式中的Rg表示的保护基团只要是能保护磷酸基团，没有特别限制。例如有烷基(优选碳原子数为1～6左右的烷基，具体的有叔丁基等)、苄基、苯基等。
第一步骤是通过保护本发明化合物中的R是氢原子的化合物(VII-1)的氨基，合成氨基保护体(VII-2)的步骤。本步骤可以使用通常的氨基保护反应来进行。具体的，作为保护基团(Rd)使用酰基、烷氧基羰基或苄氧羰基等时，本步骤可以在甲醇等醇中、或水和醋酸乙酯或氯仿等有机溶剂的二层体系或混合液中进行。作为使用的试剂，能列举有氯代乙酰基或氯代苄氧羰基等酸氯化物、醋酸酐或二碳酸二叔丁酯等酸酐。作为本反应中的反应促进剂，能添加三乙胺等有机碱或碳酸氢钠等无机碱。作为反应条件，有在冰冷～50℃下进行30分钟～24小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第二步骤是将氨基保护体(VII-2)和磷酸化试剂(例如磷酸氯化物、亚磷酰胺和氧化剂、焦磷酸四苄基酯等)反应，合成磷酸化体(VII-3)的步骤。作为磷酸化试剂使用焦磷酸四苄基酯时，本步骤可以在非水条件下，优选甲苯、二氯甲烷、它们的混合溶剂等有机溶剂中，使用添加剂(例如氧化银、碘化四正己铵等)来进行。作为反应条件，有在冰冷～50℃下进行5～24小时左右。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。并且本反应是基于公知的方法将通常的磷酸化试剂(磷酸氯化物和碱、亚磷酰胺和氧化剂等)反应来合成。
第三步骤是从磷酸氧化体(VII-3)制备本发明化合物(I-5)的步骤。本步骤可以使用通常的脱保护反应进行。具体的能进行加氢分解、使用盐酸或三氟醋酸等酸、溴化三甲基甲硅烷基等路易斯酸来进行。本反应中使用加氢分解时，列举有本步骤是在甲醇等醇性溶剂中，使用载钯活性炭等催化剂，在氢气氛围气下进行。作为反应条件，有从室温～60℃下进行1～24小时左右。反应液是根据通常的方法进行过滤、浓缩等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。并且本反应中使用酸时的反应条件能列举有在乙醇等醇性溶剂或它们和水的混合溶剂中，从室温～100℃进行30分钟～12小时左右。
7)本发明化合物中，通式(I)中的R为氢原子、X为氧原子、Y为CH2CH2、R1为卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基或氰基、R3和R4为氢原子表示的化合物(I-1a)是通过下面的线路(VIII)来合成的。
【化学式10】
路线(VIII)
(式中，n是5～8，Ra是氢原子或保护基团，Rb、Rc、Rd是保护基团，Xa、Xb是离去基团，R1是卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基或氰基，R2和前述意思相同。)
式中的Ra只要是保护氢原子或羧基的基团，没有特别限制。例如有烷基(具体的有甲基、乙基等)、芳烷基(苄基等)以及和Rb相同的取代基等。式中的Rb只要是保护酚羟基的基团，没有特别限制。例如有烷基(具体的为甲基、乙基等)、芳烷基(苄基等)等。作为Rb使用发明化合物(I-1a)的部分结构即-(CH2)nCH3(n和前述意思相同)时，不用将Rb脱保护，也能得到发明化合物(I-1a)。式中的Rc只要是保护羟基的基团，没有特别限制。例如有酰基(优选碳原子数为2～4左右的基团，具体有乙酰基等)、三烷基甲硅烷基(具体有三甲基甲硅烷基等)、苄基或形成缩醛化合物的取代基(具体有甲氧基甲基、四氢吡喃基等)。R2具有羟基时，该保护基团Re(作为Re具体和Rc一样)和Rc结合，能形成环状的缩醛。式中的Rd所示的保护基团只要是保护氨基的基团，没有特别限制。例如有酰基(优选碳原子数为2～4左右的基团，具体有乙酰基等)、氨基甲酸酯(具体有叔丁氧羰基或苄氧羰基等)等。并且Xa所示的离去基团只要是通过醇离子(Rb-O-)的置换反应时脱离的基团，没有特别限制。例如有卤素原子(具体有氟原子等)、甲苯磺酰氧基等。Xb所示的离去基团只要是在中间体(VIII-4)和三苯基膦缩合时脱去，在下面的Wittig反应时不妨碍反应，没有特别限制。例如有卤素原子(具体为碘原子、溴原子、氯原子等)、甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等。
第一步骤是通过在4位上具有离去基团Xa的安息香酸衍生物(II-1)和醇(VIII-1)的缩合，在4位上引入具有保护基团Rb的氧官能团，获得中间体(VIII-2)的反应。本步骤是在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行的。作为碱，能使用氢化钠或氢氧化钾等无机碱、1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱来进行。反应条件能列举有在冰冷下～100℃左右进行10分钟～10小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第二步骤是还原中间体(VIII-2)的羧基，获得具有羟基的中间体(VIII-3)的反应。作为还原中使用的试剂，只要是通常使用的，没有特别限制，能列举有钠等碱金属或碱土类金属、氢化二异丁基铝等金属氢化物、氢化铝锂或硼氢化钠等金属氢配位化合物、乙硼烷等硼化合物、使用均相或非均相催化剂的接触加氢等。反应条件根据使用的还原试剂选择适当的温度和时间。具体的能列举有在四氢呋喃等醚系溶剂中、-30℃～回流10分钟～12小时左右，通过乙硼烷、氢化铝锂、硼氢化锂还原；在乙醇等醇系溶剂或醇系溶剂和四氢呋喃等醚系溶剂的混合溶剂中、在冰冷～回流温度进行30分钟～24小时左右，用硼氢化钠或硼氢化钙还原等。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第三步骤是将中间体(VIII-3)的羟基转变成离去基团Xb的反应。作为试剂，只要是能将醇羟基转变成Xb的试剂，没有特别限制。Xb是卤素原子时使用的试剂能列举有N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳或它们和三苯基膦、碱等反应辅助剂的组合、盐酸、氢溴酸、氢碘酸之类的无机酸、三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、卤代亚硫酰等。反应条件有在二氯甲烷等的卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等有机溶剂中，在-30℃～130℃下进行10分钟～6小时左右。另外，在无机酸使用时在水溶液或甲苯等有机溶剂和水的二层体系下进行反应。Xb为磺酰氧基时使用的试剂，有氯代甲烷磺酰基或氯代甲苯磺酰基等氯代磺酰基和三乙胺或吡啶等有机碱的组合。作为反应条件，能列举有在二氯甲烷等卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等有机溶剂中，在-30℃～50℃下进行5分钟～3小时左右。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第四步骤是将具有离去基团Xb的中间体(VIII-4)和三苯基膦反应，获得鏻盐(VIII-5)的反应。作为反应条件，能列举有在二乙醚、苯、甲苯等惰性溶剂中，在室温～回流温度进行30分钟～12小时左右。反应后，根据需要进行溶剂的馏去、冷却、添加二异丙基醚或己烷等难溶性溶剂后，滤取析出的固体，能获得目标产物。
第五步骤是通过Wittig反应缩合鏻盐(VIII-5)和另外合成的醛(II-6)，接下来还原获得的烯烃体后，通过对保护基团Rb脱保护，得到酚性中间体(VIII-6)的反应。作为Wittig反应的条件，能列举有通常的Wittig反应中使用的条件。例如有在四氢呋喃等醚系溶剂中，使用钾叔丁氧基化物等碱，在-30℃～回流温度进行30分钟～12小时左右。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。作为下面进行的双键的还原中使用的试剂，只要是通常的烯烃还原中使用的试剂，没有限制，能列举有使用载钯活性炭或拉奈镍等非均相催化剂或铑配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I)等)等均相催化剂的接触加氢。作为反应条件，能列举有在乙醇等醇系溶剂、二噁烷等醚系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，在1～20个大气压的氢气压下、冰冷下～回流温度进行30分钟～1周时间。另外，根据反应速度或化合物的稳定性等，可以在反应液中加入醋酸等酸或三乙胺等碱。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。作为连续进行的保护基团Rb的脱保护的条件，只要是Rb的脱保护中使用的，没有特别限制，例如能列举有Rb是甲基的话，在二氯甲烷溶剂中使用三溴化硼等路易斯酸的方法，是乙酰基等酰基的话，在醇系溶剂和水的混合溶剂中使用氢氧化钠等无机碱的方法，是甲氧甲基或四氢吡喃基、叔丁基等醚系保护基团的话，使用盐酸或三氟醋酸等酸的方法等。另外，在Rb上的苄基取代苄基或苄氧甲基等能通过接触加氢脱保护的保护基团在使用时，Rb的脱保护可以和上述双键的还原同时进行。并且，使用作为Rb的发明化合物(I-1a)的部分结构即-(CH2)nCH3(n和前述意思相同。)时，Rb不必脱保护，在下面的步骤中苯酚的烷基化也能省略。
第六步骤是将中间体(VIII-6)的酚羟基烷基化，接下来在Rc、Rd和R2具有羟基时，通过将保护这些基团的保护基团Re(Re和前述意思相同。)脱保护，得到本发明化合物(I-1a)的反应。作为具有中间体(VIII-6)的酚羟基的烷基化过程中使用的试剂，能列举有卤代庚基等烷基化剂和碳酸钾或氢化钠等无机碱的组合。作为反应条件，能列举有在N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在冰冷下～80℃下进行30分钟～12小时左右。并且，中间体(VIII-6)具有的酚羟基的烷基化过程中，能使用三苯基膦等膦化合物和偶氮二羧酸二异丙基酯等偶氮羧酸衍生物，使用缩合庚基乙醇等的光延反应也可以。作为此时的反应条件，列举有在四氢呋喃等醚系溶剂中、从冰冷下～50℃下进行10分钟～6小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。接下来进行的脱保护中，只要是通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，全部保护基团可以一次或分步脱保护。例如Rc和Re结合形成环状的缩醛、Rd是叔丁氧羰基时，可以通过酸同时脱保护。此时的酸有盐酸等无机酸或三氟醋酸等。并且作为反应条件，有在乙醇等醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下～80℃下进行10分钟～12小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
8)本发明化合物中，通式(I)中的R为氢原子、X为氧原子、Y为CH2CH2、R1为卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基或氰基、R3和R4为氢原子表示的化合物(I-1a)是从由(VIII)中含有的中间体(VIII-2，Ra为H时)或通式(IX-2)表示的化合物根据下面的线路(IX)合成的中间体(IX-1)，使用该中间体来合成。
【化学式11】
线路(IX)
Figure S2006800472557D00221
(式中，R1是卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基，Rb为保护基团，Rf-OH是加溶剂分解反应中使用的醇。)
式中的Rb和线路(VIII)中的意思相同。并且，作为Rf能列举有甲基、乙基、苄基等。上述线路中，关于从化合物(VIII-2)的合成，使用Arndt-Eistert反应的一般反应条件。并且，由此获得的酯基的还原中，能列举有在线路(VIII)的第二步骤中使用的试剂和条件。并且上述线路中，关于从化合物(IX-2)的合成，使用通常的Wittig反应的条件。其后的酸处理中，在水或四氢呋喃等有机溶剂和水的混合溶剂中，使用盐酸等无机酸。在其后的还原中，使用氢化铝锂或硼氢化钠等金属氢配位化合物、载钯活性炭或拉奈镍等非均相催化剂或铑配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I)等)等均相催化剂的接触加氢、或者依次连续进行。该线路中得到的乙醇性的中间体(IX-1)是通过公知的方法(例如journal of medicinal chemistry第43卷(2000年)2946-2961页)引入到本发明化合物中的。
9)本发明化合物中，通式(I)中的R为氢原子、R1为卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基或氰基、R2为ω-氟代烷基、R3和R4为氢原子所表示的化合物(I-1c)是通过下面的线路合成的。
【化学式12】
线路X
Figure S2006800472557D00231
(式中，m为1～4的整数，X为氧原子或硫原子、Y为CH2CH2或CH＝C
H、R1为卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基或氰基，n和前述意思相同。)
第一步骤是通过保护通式(I)中的R为氢原子、R2为ω-羟基烷基的化合物(I-1b)，合成噁唑啉体(X-1)的步骤。本步骤是在乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂、二氯甲烷等卤素系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，作为试剂使用原醋酸酯来进行反应的。并且为了促进反应，能添加N，N-二异丙基乙胺等碱、或对甲苯磺酸等酸。作为反应条件，能列举有在室温下～回流温度进行30分钟～12小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第二步骤是通过氟化化合物(X-1)的羟基，合成氟化物(X-2)的步骤。作为氟化剂能列举有三氟化二乙基氨基硫(DAST)或2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑烷(DFI)等。本步骤可以在二氯甲烷等卤素系溶剂、或己烷等烃溶剂中进行反应。作为反应条件，能列举有在-78℃～室温下进行30分钟～12小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。并且，本步骤可以将化合物(X-1)的羟基转变成对应的磺酸盐后，通过作用氟化物离子的方法来进行。例如使用对甲苯磺酰基氟化物或四丁基铵氟化物(TBAF)时，在四氢呋喃等醚系溶剂中，在室温～80℃下反应1小时～24小时左右。该反应中能添加分子筛等脱水剂。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第三步骤是通过对化合物(X-2)脱保护，制备本发明化合物(I-1c)的步骤。本步骤是使用通常的脱保护反应来进行的。具体的能使用盐酸或三氟醋酸等酸来进行。作为反应条件，能列举有在乙醇等醇性溶剂或它们和水的混合溶剂中，在室温～100℃下进行30分钟～12小时左右。反应液是根据通常的方法进行过滤、浓缩等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
10)通式(I)中的R为氢原子、X为氧原子、Y为CH2CH2、R1为三氟甲基或氰基、R3和R4为氢原子表示的化合物(I-2a)是通过下面的线路(XI)来合成的。
【化学式13】
线路XI
Figure S2006800472557D00241
(式中，R1表示三氟甲基或氰基，Rc、Rd表示保护基团，Xa、Xc表示离去基团，R2、n和前述意思相同。)
式中的Rc、Rd、Xa和前述的意思相同。作为Xc表示的离去基团，只要是在Sonogashira反应时通过催化剂能活性化并脱离的基团，没有特别限制。例如有卤素原子(优选碘原子、溴原子等)、三氟甲烷磺酰氧基等。
第一步骤是通过缩合具有离去基的Xa的化合物(XI-1)和醇(XI-2)，获得中间体(XI-3)的反应。本步骤是在N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜之类的极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行的。作为碱，能使用氢化钠或氢氧化钾等无机碱，1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作为反应条件，能列举有在冰冷下～100℃左右下进行10分钟～10小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第二步骤是通过Sonogashira反应缩合中间体(XI-3)和中间体(IV-3)，获得含有三键的中间体(XI-4)的反应。作为使用的催化剂，能列举有四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二氯双(乙腈)钯(II)等的钯化合物。并且为了促进反应，还能加入三乙胺等有机碱或氨等无机碱、碘化铜或溴化铜等铜化合物、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯基等膦化合物等添加物。作为反应条件，能列举有在四氢呋喃或二噁烷等醚系溶剂、乙腈或二甲基甲酰胺等极性溶剂或苯等烃溶剂中，在冰冷下～回流温度进行30分钟～24小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第三步骤是还原中间体(XI-4)的三键，得到中间体(XI-5)的反应。作为使用的试剂，只要是通常的不饱和碳键的还原中使用的试剂，没有限制，例如列举有使用载钯活性炭或拉奈镍、载钯活性炭乙二胺复合体等非均相催化剂、铑配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I)等)等均相催化剂的接触加氢。作为反应条件，能列举有在乙醇等醇系溶剂、二噁烷等醚系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，在1～20个大气压的氢气压下，冰冷下～回流温度进行30分钟～1周时间。另外，根据反应速度或化合物的稳定性等，也可以在反应液中加入醋酸等酸或三乙胺等碱。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第四步骤是通过对中间体(XI-5)脱保护，获得本发明化合物(I-2a)的反应。Rc、Rd和R2具有羟基时，在保护这些基团的保护基团Re(Re和前述意思相同。)的脱保护过程中，只要是在通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，全部保护基团可以一次或分步脱保护。例如Rc和Re结合形成环状的缩醛，Rd为叔丁氧羰基时，通过催化剂量的酸对环状的缩醛脱保护，接着使用更强的酸性条件，进行对Rd的脱保护。作为此时缩醛的脱保护中使用的条件，能列举有在甲醇等醇性溶剂或醇性溶剂和其他有机溶剂的混合溶液中，使用催化剂量的盐酸或甲苯磺酸，在冰冷下～80℃下进行30分钟～12小时左右。另一方面，接着缩醛的脱保护而进行的Rd的脱保护的条件有使用当量以上的盐酸等无机酸或三氟醋酸等，在乙醇等醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下～80℃下进行10分钟～1
2小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
11)通式(I)中的R为氢原子、X为硫原子、Y为CH2CH2、R1为卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基、R3和R4为氢原子表示的化合物(I-3a)是通过下面的线路(X I I)来合成的。
【化学式14】
线路(XII)
Figure S2006800472557D00261
(式中，R1为卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基，Ra为氢原子或保护基团，Rc、Rd为保护基团，Xb、Xd为离去基团，R2、n和前述意思相同。)
式中的Ra、Rc、Rd、Xb和Xd与前述的意思相同。Xd表示的离去基团只要是通过烷基硫离子(CH3(CH2)nS-)的置换反应时能脱离的基团，没有特别限制。例如有卤素原子(具体的有氟原子等)、甲苯磺酰氧基等。
第一步骤是通过缩合4位上具有离去基团Xd的安息香酸衍生物(V-1)和硫醇(XII-1)，在4位上引入烷基硫，获得中间体(XII-2)的反应。本步骤是在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜之类的极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下来进行。作为碱，能使用碳酸钾或氢氧化钠等无机碱、三乙胺或1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作为反应条件，能列举有在-30～80℃左右下进行10分钟～10小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第二步骤是还原中间体(XII-2)的羧基，获得具有羟基的中间体(XII-3)的反应。作为在还原中使用的试剂，只要是通常使用的，没有特别限制，能列举有钠等碱金属或碱土类金属、氢化二异丁基铝等金属氢化物、氢化铝锂或硼氢化钠等金属氢配位化合物、乙硼烷等硼化合物、使用均相或非均相催化剂的接触加氢等。反应条件根据使用的还原试剂可以选择适当的温度和时间。具体的，有在四氢呋喃等醚系溶剂中、-30℃下～回流温度进行10分钟～12小时左右，用乙硼烷、氢化铝锂、硼氢化锂还原；在乙醇等醇系溶剂或醇系溶剂和四氢呋喃等醚系溶剂的混合溶剂中、在冰冷下～回流温度进行30分钟～24小时左右，用硼氢化钠或硼氢化钙还原等。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第三步骤是将中间体(XII-3)的羟基转变成离去基团Xb的反应。作为试剂，只要是能将醇性羟基转变成Xb的试剂，没有特别限制。Xb为卤素原子时使用的试剂有N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳或它们和三苯基膦、碱等反应辅助剂的组合、盐酸、氢溴酸、氢碘酸之类的无机酸、三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、卤代亚硫酰等。作为反应条件，有在二氯甲烷等卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等有机溶剂中，在-30℃～130℃下进行10分钟～6小时左右。另外，在无机酸使用时也可以进行水溶液或甲苯等有机溶剂和水的二层体系的反应。Xb为磺酰氧基时使用的试剂，能使用氯代甲烷磺酰基或氯代甲苯磺酰基等氯代磺酰基和三乙胺或吡啶等有机碱的组合。作为反应条件，能列举有在二氯甲烷等卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等有机溶剂中，在-30℃～50℃下进行5分钟～3小时左右。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第四步骤是将具有离去基团Xb的中间体(XII-4)和三苯基膦反应，获得鏻盐(XII-5)的反应。作为反应条件，能列举有在二乙醚、苯、甲苯等惰性溶剂中，室温下回流30分钟～6小时左右。反应后，根据需要进行溶剂的馏去、冷却、添加二异丙基醚或己烷等难溶性溶剂后，滤取析出的固体，能获得目标产物。
第五步骤是通过Wittig反应缩合鏻盐(XII-5)和另外合成的醛(II-6)，接下来还原获得的烯烃体，得到中间体(XII-6)的反应。作为Wittig反应的条件，能列举有通常Wittig反应下使用的条件。例如在四氢呋喃等醚系溶剂中，使用叔丁氧基钾等碱，在-30℃下～回流温度进行30分钟～12小时左右。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。作为接下来进行的双键还原中使用的试剂，只要是通常的烯烃还原中使用的试剂，没有限制，有使用载钯活性炭或拉奈镍等非均相催化剂或铑配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I)等)等均相催化剂的接触加氢。作为反应条件，能列举有在乙醇等醇系溶剂、二噁烷等醚系溶剂或甲苯等烃溶剂中，在1～20个大气压的氢气压下，冰冷下～回流温度进行30分钟～1周时间。另外，根据反应速度或化合物的稳定性等，可以在反应液中添加醋酸等酸或三乙胺等碱。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第六步骤是在中间体(XII-6)的Rc、Rd和R2具有羟基时对保护这些羟基的保护基团Re(Re和前述意思相同。)进行脱保护，得到本发明化合物(I-3a)的反应。中间体(XII-6)的脱保护中，只要是通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，可以将全部保护基团一次或分步脱保护。例如Rc和Re结合形成环状的缩醛、Rd为叔丁氧羰基时，可以通过酸同时脱保护。作为此时的酸，有盐酸等无机酸或三氟醋酸等。并且作为反应条件，有在乙醇等乙醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下～80℃下进行10分钟～12小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
12)通式(I)中的R为氢原子、X为硫原子、R1为卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基或氰基、R3和R4为氢原子表示的化合物(I-4a)是通过下面的线路(XIII)合成的。
【化学式15】
线路(XIII)
Figure S2006800472557D00281
(式中，R1为卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基或氰基，Rc、Rd为保护基团，Xe为羟基的活性化基团，Y为CH2CH2或CH＝CH，R2、n和前述意思相同。)
式中的Rc、Rd与前述的意思相同。Xe表示的羟基的活性化基团，能列举有三氟甲烷磺酰基或甲苯磺酰基等磺酰基。
第一步骤是在线路(VIII)的中间体(VIII-6)的酚羟基上引入活化基团，获得中间体(XIII-1)的反应。本步骤可以在二氯甲烷或氯仿之类的卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行。本反应中使用的试剂能使用三氟甲烷磺酸酐或1-(三氟甲烷磺酰基)咪唑、氯代甲苯磺酰基之类的活化的磺酸衍生物。并且将磺酸和缩合剂一起使用，也可以进行本反应。作为碱能使用三乙胺或吡啶、二甲基吡啶等有机碱来进行。作为反应条件，能列举有在-50～50℃左右下进行5分钟～3小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第二步骤是通过缩合中间体(XIII-1)和硫醇(XII-1)，获得中间体(XIII-2)的反应。本步骤是在二噁烷等醚系溶剂或甲苯等烃溶剂中，在钯催化剂的存在下进行。作为钯催化剂，能列举有醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。并且作为本反应中的反应辅助剂，能加入膦化合物或碱。作为膦化合物能列举有三苯基膦或4、5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽等。另一方面，作为碱能列举有碳酸铯等无机碱或N，N-二异丙基乙胺等有机碱。作为反应条件，能列举有在室温下～回流温度进行30分钟～24小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第三步骤是在中间体(XIII-2)的Rc、Rd和R2具有羟基时，对保护这些羟基的保护基团Re(Re和前述意思相同。)脱保护，获得本发明化合物(I-4a)的反应。中间体(XIII-2)的脱保护中，只要是通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，可以将全部保护基团一次或分步脱保护。例如Rc为甲氧基甲基等通过酸能脱保护的保护基团、Rd为叔丁氧羰基时，可以通过酸同时脱保护。此时的酸有盐酸等无机酸或三氟醋酸等。并且作为反应条件，能列举有在乙醇等醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下～80℃下进行10分钟～12小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
13)本发明化合物中，通式(I)中的R为氢原子、Y为CH2CH2、R1为卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基、R2为羟甲基、R3和R4为氢原子表示的化合物(I-5a)是也可以通过下面的线路(XIV)合成。
【化学式16】
线路(XIV)
Figure S2006800472557D00301
(式中，R1为卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基，X为氧原子或硫原子，Xf为离去基团，Rg为保护基团或-(CH2)nCH3，R2为羟甲基，n和前述意思相同。)
Xf表示的离去基团只要是根据醇盐或硫醇阴离子的置换反应时能离去的基团，没有特别限制。例如有卤素原子(具体的有氟原子等)、甲苯磺酰氧基等。式中的Rg为保护基团时，Rg只要是保护苯酚基或硫醇基的基团，没有特别限制。作为Rg的例子，X为氧原子时为烷基(甲基等)、芳烷基(苄基等)、形成缩醛的保护基团(甲氧基甲基或乙氧基乙基等)等。并且，X为硫原子时，有烷基(甲基等)、芳烷基(4-甲氧基苄基等)、形成硫缩醛的保护基团(甲氧基甲基或苯基硫代甲基、乙酰胺基甲基等)等。
第一步骤是将在4位上具有离去基团Xf的苯乙酮(XIV-1)和醇或硫醇(XIV-2)缩合，获得中间体(XIV-3)的反应。本步骤是在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行。作为碱，能使用氢化钠或氢氧化钾等无机碱、1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作为反应条件，能列举有在冰冷下～100℃左右下进行10分钟～10小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第二步骤是溴化中间体(XIV-3)的乙酰基，获得溴化苯甲酰甲基体(XIV-4)的反应。本步骤可以在氯仿等卤素系溶剂、二噁烷等醚系溶剂、甲醇等醇系溶剂或醋酸等溶剂中进行。作为溴化的试剂，能列举有溴、吡啶鎓三溴化物、苯基三甲基铵三溴化物等。作为反应条件，能列举有在冰冷下～60℃左右下进行30分钟～10小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第三步骤是缩合中间体(XIV-4)和乙酰胺丙二酸二乙酯，获得中间体(XIV-5)的反应。本步骤是在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行的。作为碱，能使用氢化钠、氢氧化钾、叔丁氧基钾等无机碱来进行。作为反应条件，列举有在冰冷下～50℃左右下进行10分钟～5小时左右。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第四步骤是将中间体(XIV-5)的羰基还原成亚甲基，获得中间体(XIV-6)的反应。作为还原剂，能使用三烷基硅烷和三氟醋酸的组合或三烷基硅烷和四氯化钛的组合等，也可以在1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂中或无溶剂下进行。作为反应条件，能列举有在冰冷下～回流温度进行1～48小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
获得的中间体可以通过公知的方法(例如journal of medicinal chemistry第43卷(2000年)2946-2961页)引入到本发明化合物(I-5a)中。
14)本发明化合物中，通式(I)中的R3和R4的任何之一或R3和R4两者是碳原子数为1～4的烷基表示的化合物(I-6a)通过下面的线路(XV)来合成。
【化学式17】
线路(XV)
Figure S2006800472557D00311
(式中，R为氢原子或P(＝O)(OH)2，X为氧原子或硫原子，R1为卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基或氰基，R2为可以由羟基取代的或可以由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基，R3和R4任何之一或两者是碳原子数为1～4的烷基，Y为CH2CH2或CH＝CH，n和前述意思相同。)
本步骤是通过将本发明化合物中具有伯氨基的化合物(XV-1)的氨基烷基化，合成本发明化合物(1-6a)的步骤。该合成中，可以使用还原的氨基化反应或卤代烷基和使用碱的胺的烷基化反应。使用还原的氨基化反应时，具有与R3或R4相同碳原子数的醛和化合物(XV-1)在甲醇等醇系溶剂或二氯乙烷等卤素系溶剂中，使用硼氢化钠、硼氢化氰基钠、硼氢化三乙酰氧基钠等还原剂的反应，获得目标产物。还原中，可以使用氢和拉奈镍或氧化铂等催化剂来进行。并且该反应可以依次进行席夫碱的生成和还原反应。该还原的氨基化反应中，作为反应促进剂可以加入醋酸等酸。作为反应条件，能列举有在冰冷下～50℃左右下进行30分钟～10小时左右。反应后，根据通常的方法停止反应、进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。R3和R4为甲基时，也可以使用甲酸和甲醛、或甲醛和氰基硼氢化钠等还原剂，使用Eschweiler-Clarke的甲基化反应。
15)本发明化合物中，通式(I)中的R为氢原子，Y为CH＝CH，R1为卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基或氰基，R3和R4为氢原子表示的化合物(I-7a)可以通过下面的线路(XVI)合成。
【化学式18】
线路(XVI)
Figure S2006800472557D00321
(式中，X为氧原子或硫原子，R1为卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基或氰基，R2为可以由羟基取代的或可以由卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基，Rc和Rd为保护基团，Rg为保护基团或-(CH2)nCH3，Xa和Xb为离去基团，Xg为含有磷的离去基团，n和前述意思相同。)
式中的Rc只要是保护羟基的基团，没有特别限制。例如能列举有酰基(优选碳原子数为2～4左右，具体为乙酰基等)、三烷基甲硅烷基(具体为三甲基甲硅烷基等)、苄基或形成缩醛化合物的取代基(具体为甲氧甲基、四氢吡喃基等)。R2具有羟基时，该保护基团Re(作为Re具体和Rc一样)可以和Rc结合，形成环状的缩醛。式中的Rd表示的保护基团只要是保护氨基的基团，没有特别限制。例如能列举有酰基(优选碳原子数为2～4左右，具体为乙酰基等)、氨基甲酸酯(具体有叔丁氧基羰基或苄氧基羰基等)等。式中的Rg表示保护基团时，Rg只要是保护酚基或硫醇基的基团，没有特别限制。作为Rg的例子，在X为氧原子时有烷基(甲基等)、芳烷基(4-甲氧基苄基等)、形成缩醛的保护基团(甲氧基甲基或乙氧基乙基等)等。并且，X为硫原子时，有烷基(甲基等)、芳烷基(4-甲氧基苄基等)、形成硫缩醛的保护基团(甲氧基甲基或苯基硫代甲基、乙酰胺基甲基等)等。并且Xa所示的离去基团只要是通过醇盐离子(Rg-O-)或硫醇盐(Rg-S-)的置换反应时能脱离的基团，没有特别限制。例如有卤素原子(具体有氟原子等)、甲苯磺酰氧基等。Xb表示的离去基团只要是在中间体(XVI-5)和磷化合物反应时会脱去，接着在和醛(II-6)反应时不妨碍反应的基团，没有特别限制。例如有卤素原子(具体为碘原子、溴原子、氯原子等)、甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等。Xg表示的含有磷的离去基团，能列举有P(C6H5)3或P(O)(ORh)2(Rh表示碳原子数为1～4的烷基)。
第一步骤为通过将在4位上具有离去基团Xa的安息香酸(XVI-1)和乙醇或硫醇(XVI-2)的缩合，获得中间体(XVI-3)的反应。本步骤是在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行。作为碱，能使用氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱、钾叔丁氧基化物等醇盐、1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作为反应条件，能列举有在冰冷下～80℃左右下进行30分钟～24小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第二步骤是还原中间体(XVI-3)的羧基，获得具有羟基的中间体(XVI-4)的反应。作为在还原中使用的试剂，只要是通常使用的试剂，没有特别限制，能列举有钠等碱金属或碱土类金属、氢化二异丁基铝等金属氢化物、氢化铝锂或氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠等金属氢配位化合物、乙硼烷等硼化合物、使用均相或非均相催化剂的接触加氢等。反应条件根据使用的还原试剂选择适当的温度和时间。具体的，能列举有在四氢呋喃等醚系溶剂中在-30℃下～回流温度进行10分钟～12小时左右，通过乙硼烷、氢化铝锂还原；在甲苯等惰性溶剂中，在冰冷下～50℃下进行30分钟～24小时左右，通过氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠还原等。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第三步骤是将中间体(XVI-4)的羟基转变成离去基团Xb的反应。作为试剂，只要是将醇性羟基转换成Xb的试剂，没有特别限制。Xb为卤素原子时使用的试剂，能列举有N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳或它们和三苯基膦、碱等反应辅助剂的组合、盐酸、氢溴酸、氢碘酸之类的无机酸、三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、卤代亚硫酰、α-卤代烯胺等。作为反应条件，能列举有在二氯甲烷等卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等有机溶剂中，在-30℃～130℃下进行10分钟～6小时左右。另外，在使用无机酸时也可以在水溶液或甲苯等有机溶剂和水的二层体系中进行反应。Xb为磺酰氧基时使用的试剂，有氯代甲烷磺酰基或氯代甲苯磺酰基等氯代磺酰基和三乙胺或吡啶等有机碱的组合。作为反应条件，能列举有在二氯甲烷等卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等有机溶剂中，在-30℃～50℃下进行5分钟～3小时左右。反应后，根据通常的方法停止反应，进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第四步骤是将具有离去基团Xb的中间体(XVI-5)和磷化合物反应，获得具有含有磷的离去基团Xg的中间体(XVI-6)的反应。Xg为P(C6H5)3时，中间体(XVI-6)是通过中间体(XVI-5)和三苯基膦反应获得的。作为反应条件，能列举有在二乙醚、苯、甲苯等惰性溶剂中，在室温下～回流温度进行30分钟～12小时左右。反应后，根据需要进行溶剂的馏去、冷却、添加二异丙基醚或己烷等难溶性溶剂后，滤取析出的固体，能获得目标产物。Xg是P(O)(ORh)2(Rh和前述意思相同。)时，中间体(XVI-6)可以通过中间体(XVI-5)和亚磷酸三乙酯的Arbuzov反应获得。作为反应条件，在不使用溶剂或二甲苯等惰性溶剂中，在100℃～170℃下进行30分钟～12小时左右。反应后，通过进行过剩的亚磷酸三乙酯的馏去或蒸馏，能获得目标产物。
第五步骤是将含有磷的中间体(XVI-6)和另外合成的醛(II-6)缩合，得到烯烃体(XVI-7)的反应。Xg为P(C6H5)3时，使用通常Wittig反应的条件。例如有在四氢呋喃等醚系溶剂中，使用氢化钠或钾叔丁氧基化物等碱，在-30℃下～回流温度进行30分钟～12小时左右。在非质子性极性溶剂中，在不含盐的条件下进行反应，优先获得Z体，通过Schlosser的改良法，也能优先获得E体。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。Xg为P(O)(ORh)2(Rh和前述意思相同。)时，使用通常的Horner-Wadsworth-Emmons反应的条件。例如有在苯等烃溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，使用氢化钠或叔丁氧基钾、六甲基二硅氨烷基锂等碱，在-20℃下～回流温度进行30分钟～12小时左右。烯烃可以优先获得E体。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第六步骤是在中间体(XVI-7)的保护基团Rc、Rd和R2具有羟基时，通过对保护这些基团的保护基团Re(Re和前述意思相同。)脱保护，获得本发明化合物(I-7a)的反应。作为使用的条件，只要是在通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，全部保护基团可以一次或分步脱保护。例如Rc是形成缩醛的保护基团、Rd是叔丁氧羰基时，可以通过酸同时脱保护。作为此时的酸，能列举有盐酸等无机酸或三氟醋酸等。并且作为反应条件，有在乙醇等醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下～80℃下进行10分钟～12小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。Rg表示保护基团时，在保护基团Rc和Rd的脱保护之前，能进行Rg的脱保护和由此获得的酚或硫醇的烷基化。Rg的脱保护中使用的条件，只要是在通常保护基团的脱保护中使用的条件，没有特别限制，例如Rg为4-甲氧基苄基时，通过2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)等的氧化反应，Rg为烯丙基时，钯化合物用作催化剂进行反应。作为在获得的化合物具有的酚羟基或硫醇基的烷基化过程中使用的试剂，能列举有卤代烷基等烷基化剂和碳酸钾或氢化钠等无机碱的组合。作为反应条件，能列举有在N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在冰冷下～80℃下进行10分钟～12小时左右。并且，在酚羟基的烷基化中，也可以使用光延反应。
16)通式(I)中的R为氢原子、R1为二氟甲基表示的化合物(I-8a)是通过下面的线路(XVII)合成。
【化学式19】
线路(XVII)
Figure S2006800472557D00361
(式中，X是氧原子或硫原子，Y是CH2CH2或CH＝CH，R2是可以由羟基取代的或可以由卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基，Rc和Rd是保护基团，Rg是保护基团或-(CH2)nCH3，Xa和Xc是离去基团，n和前述意思相同。)
式中的Rc、Rd、Rg、Xa、Xc的具体例子和前述意思相同。
第一步骤是通过将具有离去基团Xa的原料(XVII-1)和醇或硫醇(XVII-2)缩合，获得中间体(XVII-3)的反应。本步骤是在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行。作为碱，能使用氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱、叔丁氧基钾等醇盐、1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作为反应条件，能列举有在冰冷下～80℃左右下进行30分钟～24小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。并且，化合物(XVII-1)的离去基团Xa是酚羟基或硫醇的可以用作原料，此时，该第一步骤是酚羟基或硫醇的烷基化。作为该烷基化中使用的试剂，能列举有卤代烷基等的烷基化剂和碳酸钾或氢化钠等无机碱的组合。作为反应条件，能列举有在N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在冰冷下～80℃下进行10分钟～12小时左右。并且，在酚羟基的烷基化中，也可以使用光延反应。
第二步骤是氟化中间体(XVII-3)的甲酰基，获得具有二氟甲基的中间体(XVII-4)的反应。本步骤是在二氯甲烷等卤素系溶剂中，使用三氟化二乙基氨基硫(DAST)或二氟化氙等氟化剂来进行。该氟化反应中，代替单独使用氟化剂，在四丁基铵氟化物等氟化物离子存在下，N-碘化琥珀酰亚胺等用作氧化剂也可以。作为反应条件，能列举有在冰冷下～50℃左右下进行1～24小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第三步骤是通过薗頭反应缩合中间体(XVII-4)和中间体(IV-3)，获得含有三键的中间体(XVII-5)的反应。作为使用的催化剂能列举有四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二氯双(乙腈)钯(II)等钯化合物。并且为了促进反应，也可以添加三乙胺等有机碱或氨等无机碱、碘化铜或溴化铜等铜化合物、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯基等膦化合物等添加物。作为反应条件，能列举有在四氢呋喃或二噁烷等醚系溶剂、乙腈或二甲基甲酰胺等极性溶剂或苯等烃溶剂中，在冰冷下回流30分钟～24小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第四步骤是还原中间体(XVII-5)的三键，获得中间体(XVII-6)的反应。作为Y是CH2CH2时使用的试剂，只要是在通常不饱和碳键的还原中使用的试剂，没有限制，例如能列举有使用载钯活性炭或拉奈镍、载钯活性炭乙二胺复合体等非均相催化剂、铑配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I)等)等均相催化剂的接触加氢。作为反应条件，能列举有在乙醇等醇系溶剂、二噁烷等醚系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，在1～20个大气压的氢气压下、冰冷下～回流温度进行30分钟～1周时间。另外，根据反应速度或化合物的稳定性等，可以在反应液中加入醋酸等酸或三乙胺等碱。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。另一方面，作为Y为CH＝CH时使用的反应，能列举有在Lindlar催化剂、镍-石墨-乙二胺配位化合物、二烯化合物和膦化合物和铑的各种配位化合物等调节活性的催化剂的存在下进行的接触加氢。并且，使用由氢化二异丁基铝等金属氢化物的还原反应也可以。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第五步骤是通过对中间体(XVII-6)脱保护，获得本发明化合物(I-8a)的反应。Rc、Rd和R2具有羟基时，对保护这些基团的保护基团Re(Re和前述意思相同。)的脱保护中，只要是通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，全部保护基团可以一次或分步脱保护。例如Rc和Re结合形成环状的缩醛，Rd为叔丁氧羰基时，可以通过催化剂量的酸对环状的缩醛脱保护，接着在更强的酸性条件下进行Rd的脱保护。此时缩醛的脱保护中使用的条件，能列举有在甲醇等乙醇性溶剂或乙醇性溶剂和其他的有机溶剂的混合溶液中，使用催化剂量的盐酸或甲苯磺酸，在冰冷下～80℃下进行30分钟～12小时左右。另一方面，作为缩醛的脱保护下面进行的Rd的脱保护的条件，有使用当量以上的盐酸等无机酸或三氟醋酸等，在乙醇等醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下～80℃下进行10分钟～12小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。Rg表示保护基团时，在保护基团Rc和Rd的脱保护之前，进行Rg的脱保护和由此获得的酚或硫醇的烷基化。作为Rg的脱保护中使用的条件，只要是在通常保护基团的脱保护中使用的条件，没有特别限制，例如Rg为4-甲氧基苄基时，列举有通过2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)等的氧化反应，Rg是烯丙基时，有将钯化合物用作催化剂的反应。作为获得的化合物具有的酚羟基或硫醇基的烷基化中使用的试剂，能列举有卤代烷基等烷基化剂和碳酸钾或氢化钠等无机碱的组合。作为反应条件，能列举有在N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在冰冷下～80℃下进行10分钟～12小时左右。并且，在酚羟基的烷基化中也可以使用光延反应。
17)通式(I)中的R为氢原子、R1为氟甲基表示的化合物(I-9a)是通过下面的线路(XVIII)来合成。
【化学式20】
线路(XVIII)
Figure S2006800472557D00391
(式中，X是氧原子或硫原子，Y是CH2CH2或CH＝CH，R2是可以由羟基取代的或可以由卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基，Rc、Rd和Ri是保护基团，Xa和Xc是离去基团，n和前述意思相同。)
式中的Rc、Rd、Xa、Xc的具体例子和上述意思相同。作为式中的Ri表示的保护基团，只要是保护羟基的基团，没有特别限制。例如有三烷基甲硅烷基(具体是叔丁基二甲基甲硅烷基等)。
第一步骤是通过将具有离去基团Xa的原料(XVIII-1)和醇或硫醇(XVIII-2)缩合，得到中间体(XVIII-3)的反应。本步骤是在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行。作为碱，能使用氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱、叔丁氧基钾等醇盐、1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作为反应条件，能列举有在冰冷下～80℃左右下进行30分钟～24小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。并且，可以将化合物(XVIII-1)的离去基团Xa为酚羟基或硫醇的物质用作原料，此时，该第一步骤是将酚羟基或硫醇烷基化。作为在该烷基化中使用的试剂，能列举有卤代烷基等烷基化剂和碳酸钾或氢化钠等无机碱的组合。作为反应条件，列举有在N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在冰冷下～80℃下进行10分钟～12小时左右。并且，在酚羟基的烷基化中，也可以使用光延反应。
第二步骤是将中间体(XVIII-3)的甲酰基还原，制成羟甲基后，引入保护基团Ri的反应。作为在甲酰基的还原中使用的试剂，只要是通常使用的试剂，没有特别限制，能列举有氢化二异丁基铝等金属氢化物、氢化铝锂或硼氢化钠等金属氢配位化合物、使用均相或非均相催化剂的接触加氢等。反应条件根据使用的还原试剂选择适当的温度和时间。具体的，能列举有在四氢呋喃等醚系溶剂中在-30℃～室温下进行10分钟～3小时左右，由氢化铝锂、硼氢化锂还原；在乙醇等醇系溶剂或醇系溶剂和四氢呋喃等醚系溶剂的混合溶剂中、在冰冷下～室温下进行10分钟～3小时左右，通过硼氢化钠或硼氢化钙还原等。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。在保护基团Ri的引入中，使用通常的保护基团的引入反应。在Ri中使用三烷基甲硅烷基时，作为试剂使用叔丁基二甲基氯代硅烷等甲硅烷基化剂，作为反应促进剂能加入咪唑或三乙胺等碱。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第三步骤是通过薗頭反应缩合中间体(XVIII-4)和中间体(IV-3)，获得含有三键的中间体(XVIII-5)的反应。作为使用的催化剂，能列举有四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二氯双(乙腈)钯(II)等钯化合物。并且为了促进反应，能加入三乙胺等有机碱或氨等无机碱、碘化铜或溴化铜等铜化合物、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯基等膦化合物等添加物。作为反应条件，能列举有在四氢呋喃或二噁烷等醚系溶剂、乙腈或二甲基甲酰胺等极性溶剂、或苯等烃溶剂中、在冰冷下～回流温度进行30分钟～24小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第四步骤是还原中间体(XVIII-5)的三键，获得中间体(XVIII-6)的反应。作为Y是CH2CH2时使用的试剂，只要是通常的不饱和碳键的还原中使用的试剂，没有限制，例如有使用载钯活性炭或拉奈镍、载钯活性炭乙二胺复合体等非均相催化剂、铑配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I)等)等均相催化剂的接触加氢。作为反应条件，能列举有在乙醇等醇系溶剂、二噁烷等醚系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，在1～20个大气压的氢气压下、冰冷下～回流温度进行30分钟～1周时间。另外，根据反应速度或化合物的稳定性等，也可以在反应液中加入醋酸等酸或三乙胺等碱。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。另一方面，作为Y是CH＝CH时使用的反应，在Lindlar催化剂、镍-石墨-乙二胺配位化合物、二烯和膦、铑的各种配位化合物等调节活性的催化剂的存在下，进行接触加氢。并且也可以使用通过氢化二异丁基铝等金属氢化物的还原反应。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第五步骤是对化合物(XVIII-6)的Ri脱保护，通过氟化获得的化合物的羟基，合成氟化物体(XVIII-7)的步骤。保护基团Ri的脱保护可以使用通常的脱保护反应来进行。作为Ri是三烷基甲硅烷基时使用的试剂，能使用四丁基铵氟化物等氟化合物。作为该反应的条件，能列举有在四氢呋喃等醚系溶剂中、在冰冷下～回流温度进行30分钟～24小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。作为接下来的氟化中使用的试剂，能列举有三氟化二乙氨基硫(DAST)或2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑烷(DFI)等。本步骤是在二氯甲烷等卤素系溶剂、或己烷等烃溶剂中进行反应。作为反应条件，能列举有-78℃～室温下进行30分钟～12小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。并且本步骤可以将羟基转变成对应的磺酸盐体后，通过氟化物离子的作用的方法来进行。例如使用对甲苯磺酰基氟化物和四丁基铵氟化物(TBAF)时，在四氢呋喃等醚系溶剂中、在室温～80℃下进行反应1小时～24小时左右。该反应中能加入分子筛等脱水剂。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。另外，在Ri为三烷基甲硅烷基时，不进行Ri的脱保护也可以氟化。
第六步骤是通过对中间体(XVIII-7)脱保护，获得本发明化合物(I-9a)的反应。Rc、Rd和R2具有羟基时，在保护这些基团的保护基团Re(Re和前述意思相同。)的脱保护中，只要是在通常的保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，全部保护基团可以一次或分步脱保护。例如Rc和Re结合形成环状的缩醛，Rd为叔丁氧羰基时，通过催化剂量的酸对环状的缩醛脱保护，接下来通过使用更强的酸性条件，进行Rd的脱保护。作为此时缩醛的脱保护中使用的条件，能列举有甲醇等乙醇性溶剂或乙醇性溶剂和其他有机溶剂的混合溶液中，使用催化剂量的盐酸或甲苯磺酸，在冰冷下～80℃下进行30分钟～12小时左右。另一方面，接着缩醛的脱保护进行的Rd的脱保护的条件，能列举有使用当量以上的盐酸等无机酸或三氟醋酸等，在乙醇等乙醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下～室温下进行10分钟～5小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。并且，在反应溶液中加入二异丙基醚等的溶解性低的溶剂，能滤取析出的目标产物。
18)本发明化合物中，通式(I)中的R为P(＝O)(OH)2、R3和R4为氢原子表示的化合物(I-10a)是通过下面的线路(XIX)合成的。
【化学式21】
线路(XIX)
(式中，X是氧原子或硫原子，Y是CH2CH2或CH＝CH，R1是卤素原子取代的、碳原子数为1～4的烷基或氰基，R2是可以由羟基取代的或可以由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基，Rd和Rj是保护基团，n和前述意思相同。)
式中的Rd与前述的意思相同。化合物(XIX-2)的R2上含有羟基时，该羟基可以由保护基团Re(Re和前述意思相同。)保护。并且R2是受保护的羟甲基或羟乙基时，该保护基团Re是Rd或Rd与氮原子结合，通过形成下述这样的环状化合物(XIX-2’、XIX-2”)
【化学式22】
Figure S2006800472557D00431
(式中，p是1或2，其他各符号和线路(XIX)意思相同。)，也能保护该氨基和羟基。式中的Rj表示的保护基团只要是能保护磷酸基的，没有特别限制。例如有烷基(优选碳原子数为1～6左右的，具体为叔丁基等)、苄基、苯基等。
第一步骤是通过保护本发明化合物中R为氢原子的化合物(XIX-1)的氨基，合成氨基保护体(XIX-2)的步骤。本步骤可以使用通常的氨基保护反应来进行。具体的，作为保护基团(Rd)使用酰基、烷氧羰基或苄氧羰基等时，本步骤可以在甲醇等醇中、或水和醋酸乙酯或氯仿等有机溶剂的二层体系或混合液中进行。作为使用的试剂，能列举有氯代乙酰基或氯代苄氧羰基等酸氯化物、醋酸酐或二叔丁基二碳酸酯等酸酐。作为本反应中的反应促进剂，能使用三乙胺等有机碱或碳酸氢钠等无机碱。作为反应条件，能列举有冰冷下～50℃下进行30分钟～24小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。并且，作为通式(XIX-2’)中示出的噁唑啉，氨基和R2中包含的羟基同时受到保护时，本步骤可以在乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂、二氯甲烷等卤素系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，使用作为试剂的原醋酸酯进行反应。并且为了促进反应，能加入N，N-二异丙基乙胺等碱、或对甲苯磺酸等酸。作为反应条件，能列举有在室温下～回流温度进行30分钟～12小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第二步骤是将氨基保护体(XIX-2)和磷酸化试剂(例如磷酸氯化物、亚磷酰胺和氧化剂、焦磷酸四苄基酯等)反应，合成磷酸化体(XIX-3)的步骤。作为磷酸化试剂使用焦磷酸四苄基酯时，本步骤是在非水条件下、优选甲苯、二氯甲烷、它们的混合溶剂等有机溶剂中，使用添加剂(例如氧化银、碘化四正己铵等)来进行。作为反应条件，能列举有在冰冷下～50℃下进行5～24小时左右。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。并且，本反应是基于公知的方法将通常的磷酸化试剂(磷酸氯化物和碱、亚磷酰胺和氧化剂等)反应，也能合成。例如使用亚磷酰胺和氧化剂时，在二氯甲烷等卤素系溶剂、四氢呋喃等醚系溶剂、乙腈等极性溶剂或它们的混合溶剂中，使用二叔丁基二异丙基亚磷酰胺等亚磷酰胺，在冰冷下～50℃下反应10分钟～5小时左右。该反应中能加入1H-四唑等反应促进剂。接着该磷酸化的磷的氧化反应中，能使用间-氯代过安息香酸或叔丁基过氧化氢等有机过氧化物或过氧化氢等无机过氧化物。反应是在冰冷下～50℃下进行3分钟～1小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第三步骤是从磷酸化体(XIX-3)制备本发明化合物(I-10a)的步骤。本步骤可以使用通常的脱保护反应进行。具体的，能进行加氢化分解、使用盐酸或三氟醋酸等酸、溴化三甲基甲硅烷基等路易斯酸来进行。本反应中使用加氢化分解时，本步骤是在甲醇等醇性溶剂中，使用载钯活性炭等催化剂，在氢气氛围气下进行。作为反应条件，能列举有在室温～60℃下进行1～24小时左右。反应液根据通常的方法过滤、浓缩等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。并且在本反应中使用酸时的反应条件能列举有在乙醇等醇性溶剂或它们和水的混合溶剂中，在室温～100℃下进行30分钟～12小时左右。反应后，在水中投入反应液后，滤取析出的目标产物，或者进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶色谱法或结晶化等进行精制，能获得目标产物。并且本发明化合物中，通式(I)中的R为P(＝O)(OH)2、R3或R4的任何之一为碳原子数为1～4的烷基化合物也可以采用和上述线路(XIX)一样的方法来合成。另一方面，在通式(I)中的R为P(＝O)(OH)2、R3和R4同时为碳原子数为1～4的烷基的化合物可以不采用线路(XIX)使用的氨基的保护基团Rd，通过和线路(XIX)相同的方法来合成。
本发明化合物是在根据需要，通过适当溶剂(水、乙醇、醚等)中与酸的处理，能制成酸加成盐。并且，获得的本发明化合物通过水、含水溶剂或其他溶剂(例如乙醇等)处理，能制成水合物或溶剂合物。
本发明化合物对于治疗或预防下列疾病是有用的：自免疫疾病(例如风湿性关节炎、多发性硬化症、脑脊髓炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾病综合症、牛皮癣、I型糖尿病等)的治疗或预防；对人、狗、猫、公牛、马、猪、猴、鼠等哺乳动物的器官或组织的移植(例如包含心脏、肾脏、肝脏、肺、骨髓、角膜、胰脏、小肠、四肢、肌肉、神经、脂肪髓、十二指肠、皮肤、胰岛细胞等的移植、异种移植)的抵抗或急性排斥反应或慢性排斥反应的预防或抑制；由骨髓移植引起的宿主对移植体的(GvH)病；变态反应性疾病(例如特异反应性皮肤炎、变态反应性鼻炎、哮喘等)。
并且，本发明中，“预防”是指对于病或疾病或症状没有发病的个体，给药本发明化合物或含有它的医药组合物的行为。并且，“治疗”是指对已经有病或疾病或症状发生的个体，给药本发明化合物或含有它的医药组合物的行为。因而，对已经发现病或疾病或症状的个体，为了防止症状等的恶化或发作或再发作的给药行为是“治疗”的一种形态。
本发明化合物用作医药时，本发明化合物可以与可药用的载体(赋形剂、结合剂、崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂、稀释剂、溶解辅助剂等)混合，获得医药组合物或以制剂(口服剂、注射剂等)形态口服或非口服给药。医药组合物可以通过通常的方法制成制剂。
本说明书中的非口服是指含有皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、腹腔内注射、点滴法或局部给药(皮肤给药、经眼给药、经肺、呼吸系统给药、经鼻给药或经直肠给药等)等。
能与载体组合的本发明化合物的含有量可以根据要治疗的个体和特定给药形态适宜变更。特定患者的特定用量根据包含年龄、体重、总体健康状态、性别、饮食、给药时间、给药方法、排泄率和治疗中受特定疾病的左右的各种因素而确定。
本发明化合物的给药量根据年龄、体重、一般的健康状态、性别、饮食、给药时间、给药方法、排泄速度、患者此时进行治疗的病状程度，或者考虑其他要素来决定。本发明化合物可以对心跳频率没有影响地安全使用，每天的给药量根据患者的状态或体重、化合物的种类、给药路线等有所不同，例如非经口服如皮下、静脉内、肌肉内、经皮服、经眼睛、经肺、呼吸系统、经鼻子或直肠内，以约0.01～50mg/人/日的量给药，并且经口服能以约0.01～150mg/人/日的量给药。
【实施例】
为了更详细地说明本发明，下面列举实施例，但是本发明不受这些实施例的任何限制。
参考例1
(2，2-二甲基-5-甲酰基-1，3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁基酯
(1-1)(2，2-二甲基-5-羟甲基-1，3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成(参考例化合物1-1)
在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中溶解三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(2g)，加入2，2-二甲氧基丙烷(7.8ml)、对甲苯磺酸1水合物(229mg)，在室温下搅拌15小时。在该混合溶液中加入三乙胺(9.5ml)和甲醇(20ml)、二叔丁基二碳酸酯(4.17g)，在室温下搅拌12小时。向反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏去除溶剂，得到无色固体的目标产物(3.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(3H、s)、1.46(12H、s)、3.73(2H、d、J＝6.4Hz)、3.80(2H、d、J＝11.6Hz)、3.84(2H、d、J＝11.6Hz)、4.20(1H、brs)、5.32(1H、brs)。
(1-2)(2，2-二甲基-5-甲酰基-1，3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成(参考例化合物1-2)
在二甲基亚砜(50ml)中溶解参考例化合物1-1的化合物(2.96g)，加入三乙胺(11ml)、三氧化硫吡啶配位化合物(5.4g)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣用二乙醚清洗，得到无色粉末的目标产物(2.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.46(15H、s)、3.96(2H、d、J＝11.7Hz)、4.07(2H、d、J＝11.7Hz)、5.54(1H、brs)、9.64(1H、s)。
参考例2
(4-苄氧基-3-三氟甲基苄基)三苯基鏻氯化物
(2-1)4-氟-3-三氟甲基安息香酸苄基酯的合成(参考例化合物2-1)
在N，N-二甲基甲酰胺(400ml)中溶解4-氟-3-三氟甲基安息香酸(1
00g)，冰冷下加入碳酸钾(199g)和溴化苄(84.0g)，冰冷下搅拌20分钟，再在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到淡黄色油状物的目标产物(144g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.38(2H、s)、7.27(1H、t、J＝9.3Hz)、7.35-7.46(5H、m)、8.27(1H、m)、8.35(1H、d d、J＝6.8、1.8Hz)。
(2-2)4-苄氧基-3-三氟甲基安息香酸苄基酯的合成(参考例化合物2-2)
在N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中溶解苄基乙醇(52.0g)，冰冷下加入氢化钠(60％、20.2g)，冰冷下搅拌50分钟。加入参考例化合物2-1(144g)的N，N-二甲基甲酰胺(400ml)溶液，冰冷下搅拌2小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到淡黄色固体的目标产物(198g，与氢化钠中含有的矿物油的混合物)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.26(2H、s)、5.35(2H、s)、7.06(1H、d、J＝8.8Hz)、7.31-7.45(10H、m)、8.18(1H、dd、J＝8.8、2.0Hz)、8.32(1H、d、J＝2.0Hz)。
(2-3)4-苄氧基-3-三氟甲基苄基醇的合成(参考例化合物2-3)
在四氢呋喃(1000ml)中溶解参考例化合物2-2中得到的化合物(198g)，加入硼氢化锂(15.7g)，加热回流3小时。一次冷却后，加入硼氢化锂(4.0g)，再加热回流3小时。使反应液了冰冷，加入水(500ml)停止反应。在水中加入反应混合物，用浓盐酸中和。用醋酸乙酯萃取该混合物后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将得到的混合物使用真空泵在减压下、135℃下加热，除去杂质矿物油和苄基醇。得到的残渣在己烷中结晶化，得到白色粉末的目标产物(99.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.62(1H、t、J＝5.7Hz)、4.66(2H、d、J＝5.7Hz)、5.20(2H、s)、7.02(1H、d、J＝8.5Hz)、7.30-7.33(1H、m)、7.38(2H、t、J＝7.4Hz)、7.44(2H、d、J＝7.4Hz)、7.46(1H、dd、J＝8.5、2.0Hz)、7.61(1H、d、J＝2.0Hz)。
(2-4)4-苄氧基-3-三氟甲基苄基氯化物的合成(参考例化合物2-4)
在二氯甲烷(900ml)中溶解参考例化合物2-3中得到的化合物(99.2g)，冰冷下加入三苯基膦(102g)和N-氯代琥珀酰亚胺(49.3g)，直接在冰冷下搅拌40分钟，再在室温下搅拌1小时。在水、饱和食盐水中清洗反应液，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。加入醚(500ml)，除去最初析出的三苯基膦氧化物的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝99∶1～4∶1)精制，得到无色油状物的目标产物(99.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.56(2H、s)、5.20(2H、s)、7.01(1H、d、J＝8.6Hz)、7.31-7.34(1H、m)、7.39(2H、t、J＝7.4Hz)、7.43(2H、d、J＝7.4Hz)、7.48(1H、dd、J＝8.6、2.0Hz)、7.62(1H、d、J＝2.0Hz)。
(2-5)(4-苄氧基-3-三氟甲基苄基)三苯基鏻氯化物(参考例化合物2-5)
在甲苯(450ml)中溶解参考例化合物2-4中得到的化合物(99.0g)，加入三苯基膦(90.7g)，回流8小时。冷却后滤取反应液中的结晶，用醚清洗，得到白色粉末的目的化合物(132g)。浓缩母液后，加入甲苯(200ml)，通过进行上述操作，得到目的化合物(31.0g)。再同样处理母液，得到目的化合物(12.3g)。合计产量为176g。
MS(ESI)m/z：527[M+]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：5.17(2H、d、J＝15.1Hz)、5.23(2H、s)、7.02-7.04(1H、m)、7.26-7.30(2H、m)、7.31-7.37(1H、m)、7.38-7.42(4H、m)、7.65-7.70(6H、m)、7.72-7.78(6H、m)、7.90-7.94(3H、m)。
参考例3
5-溴-2-庚氧基苄腈
(3-1)5-溴-2-庚氧基苄腈的合成(参考例化合物3-1)
在N，N-二甲基甲酰胺(24ml)中溶解1-庚醇(1.55g)，在室温下加入氢化钠(0.321g)。搅拌1小时后，加入5-溴-2-氟代苄腈(2.43g)，再搅拌50分钟。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。为了使原料5-溴-2-氟代苄腈消失，再在相同条件下反应后，用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝50∶1～5∶1)精制，得到无色油状物的目标产物(3.10g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.4Hz)、1.24-1.35(6H、m)、1.48(2H、quint、J＝7.2Hz)、1.84(2H、quint、J＝6.4Hz)、4.04(2H、t、J＝6.4Hz)、6.84(1H、d、J＝8.8Hz)、7.59(1H、dd、J＝8.8、2.4Hz)、7.65(1H、d、J＝2.4Hz)。
实施例1
2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐
(1-1){2，2-二甲基-5-[2-(4-羟基-3-三氟甲基苯基)乙基]-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物1-1)
在四氢呋喃(500ml)中溶解参考例化合物2-5(70.3g)，加入叔丁氧基钾(13.0g)，搅拌1小时。冰冷条件下向该混合溶液中滴加参考例1的化合物(15.0g)的四氢呋喃(100ml)溶液后，冰冷下搅拌2小时。向反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制，得到31.0g淡黄色油状物。另外，得到的化合物的几何异构体比为(E∶Z＝1∶6)。
在醋酸乙酯(200ml)中溶解该淡黄色油状物，加入10％载钯活性炭(3.00g)，在氢气氛围气下、室温下搅拌7小时。氮气置换反应容器内后，过滤溶液，浓缩滤液。残渣用二异丙基醚清洗，得到无色粉末的目标产物(22.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.43(3H、s)、1.44(3H、s)、1.47(9H、s)、1.91-1.98(2H、m)、2.50-2.56(2H、m)、3.69(2H、d、J＝11.6Hz)、3.89(2H、d、J＝11.6Hz)、5.02(1H、brs)、5.52(1H、brs)、6.86(1H、d、J＝8.2Hz)、7.22(1H、dd、J＝8.2、1.7Hz)、7.29(1H、d、J＝1.7Hz)。
(1-2){2，2-二甲基-5-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物1-2)
在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中溶解化合物1-1(510mg)，加入碳酸钾(506mg)、溴代正庚烷(0.235ml)，在80℃下搅拌2小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到无色油状物的目标产物(640mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.30-1.37(6H、m)、1.42-1.50(2H、m)、1.42(3H、s)、1.44(3H、s)、1.47(9H、s)、1.76-1.82(2H、m)、1.91-1.98(2H、m)、2.50-2.57(2H、m)、3.69(2H、d、J＝11.6Hz)、3.89(2H、d、J＝11.6Hz)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、4.98(1H、brs)、6.88(1H、d、J＝8.5Hz)、7.26-7.29(1H、m)、7.35(1H、d、J＝1.5Hz)。
(1-3)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物1-3)
在乙醇(15ml)中溶解化合物1-2(640mg)，加入浓盐酸(3ml)，在80℃下搅拌2小时。浓缩反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(492mg)。
MS(ESI)m/z：378[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.24-1.39(6H、m)、1.39-1.46(2H、m)、1.68-1.78(4H、m)、2.55-2.62(2H、m)、3.51(4H、d、J＝5.1Hz)、4.06(2H、t、J＝6.2Hz)、5.38(2H、t、J＝5.1Hz)、7.18(1H、d、J＝8.4Hz)、7.42-7.45(2H、m)、7.76(3H、brs)。
实施例2
2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇
(2-1)[1，1-双(羟甲基)-3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丙基]氨基甲酸苄基酯的合成(化合物2-1)
将化合物1-3(290mg)、醋酸乙酯(5ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)、氯苄氧羰基(0.129ml)不均匀地原样在室温下搅拌5小时。分离醋酸乙酯层，用醋酸乙酯萃取水层。分离的醋酸乙酯层和萃取得到的醋酸乙酯层合并，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱法精制(己烷∶醋酸乙酯＝1∶3)，得到无色油状物的目标产物(230mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.26-1.39(6H、m)、1.41-1.51(2H、m)、1.75-1.83(2H、m)、1.84-1.91(2H、m)、2.45-2.60(2H、m)、3.03(2H、brs)、3.66-3.71(2H、m)、3.88-3.93(2H、m)、3.99(2H、t、J＝6.3Hz)、5.09(2H、s)、5.31(1H、brs)、6.87(1H、d、J＝8.5Hz)、7.22-7.26(2H、m)、7.31-7.35(5H、m)。
(2-2)[1-(二苄基)磷酰氧基甲基-1-羟甲基-3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丙基]氨基甲酸苄基酯的合成(化合物2-2)
在甲苯(4ml)、二氯甲烷(4ml)、全氟己烷(4ml)的混合溶剂中加入化合物2-1(230mg)、焦磷酸四苄基酯(485mg)、氧化银(208m
g)、碘化四正己基铵(433mg)，在室温下搅拌15小时。滤去不溶物，减压馏去溶剂，用分离HPLC精制，得到无色油状物的目标产物(210mg)。
MS(ESI)m/z：772[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.4Hz)、1.29-1.44(6H、m)、1.45-1.53(2H、m)、1.74-1.84(3H、m)、1.85-2.02(1H、m)、2.49-2.59(2H、m)、3.59(1H、d、J＝11.2Hz)、3.69(1H、d、J＝11.2Hz)、4.02(2H、t、J＝6.2Hz)、4.15-4.20(1H、m)、4.26-4.31(1H、m)、4.99-5.03(6H、m)、6.98(1H、d、J＝8.5Hz)、7.22-7.34(17H、m)。
(2-3)2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇的合成(化合物2-3)
在甲醇(10ml)中溶解化合物2-2(210mg)，加入10％载钯活性炭(100mg)，用氢气置换反应容器。在室温下搅拌4小时后，氮气置换反应容器，过滤反应液。浓缩滤液，得到白色粉末的目标产物(33.0mg)。
MS(ESI)m/z：458[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.4Hz)、1.29-1.44(6H、m)、1.45-1.53(2H、m)、1.74-1.82(2H、m)、1.90-1.99(2H、m)、2.60-2.75(2H、m)、3.70(2H、brs)、3.93-3.99(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.3Hz)、7.42-7.46(2H、m)。
实施例3
(S)-2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇
(3-1)N-[1，1-双(羟甲基)-3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丙基]乙酰胺的合成(化合物3-1)
在化合物1-1(3.00g)、氯仿(300ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)的混合物中，边搅拌边每隔10分钟添加醋酸酐(1.03ml)，加8次。最后加入醋酸酐之后，搅拌1个半小时后，分离有机层，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到白色固体的目标产物(2.96g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.30-1.38(6H、m)、1.46(2H、quint、J＝7.3Hz)、1.80(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.91-1.96(2H、m)、2.02(3H、s)、2.59-2.63(2H、m)、3.59(2H、brs)、3.63(2H、d、J＝11.8Hz)、3.85(2H、d、J＝10.4Hz)、4.00(2H、t、J＝6.5Hz)、5.92(1H、brs)、6.90(1H、d、J＝8.6Hz)、7.29(1H、dd、J＝2.1、8.6Hz)、7.36(1H、d、J＝2.1Hz)。
(3-2)[2-乙酰胺-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-羟甲基]丁基乙酸酯的合成(化合物3-2)
在化合物3-1(2.96g)的二氯甲烷(70ml)溶液中，冰冷下加入吡啶(0.742ml)和醋酸酐(0.734ml)，冰冷下搅拌7小时。加入吡啶(0.371ml)和醋酸酐(0.367ml)，冰冷下搅拌1小时，再在室温下搅拌14小时。用二氯甲烷(200ml)稀释反应液后，依次用0.1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。通过减压馏去溶剂，得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(1.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.28-1.38(6H、m)、1.46(2H、quint、J＝7.3Hz)、1.79(2H、quint、J＝7.0Hz)、1.84-1.92(1H、m)、2.01(3H、s)、2.13(3H、s)、2.13-2.22(1H、m)、2.53(1H、dt、J＝5.1、13.1Hz)、2.66(1H、dt、J＝4.9、13.2Hz)、3.72-3.75(2H、m)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、4.16(1H、d、J＝11.5Hz)、4.38(1H、d、J＝11.5Hz)、4.40(1H、t、J＝6.8Hz)、5.82(1H、brs)、6.90(1H、d、J＝8.6Hz)、7.28(1H、dd、J＝1.7、8.6Hz)、7.35(1H、d、J＝1.7Hz)。
(3-3)2-乙酰胺-2-二(叔丁基)磷酰氧基甲基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丁基乙酸酯的合成(化合物3-3)
在化合物3-2(1.55g)、1H-四唑(0.282g)的二氯甲烷(50ml)和乙腈(50ml)的溶液中，冰冷下加入二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(1.27ml)，冰冷下搅拌1.5小时。加入1H-四唑(0.282g)和二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(1.27ml)，再搅拌2小时。在反应液中冰冷下加入间-氯过安息香酸(25％含水物、0.994g)，搅拌20分钟后，再加入间-氯过安息香酸(25％含水物、0.994g)，搅拌10分钟。用二氯甲烷(100ml)稀释反应液后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(1.71g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.30-1.38(6H、m)、1.42-1.50(2H，m)、1.50(9H、s)、1.51(9H、s)、1.79(2H、quint、J＝7.0Hz)、1.98(3H、s)、2.02-2.10(1H、m)、2.07(3H、s)、2.32-2.40(1H、m)、2.50-2.65(2H、m)、4.00(2H、t、J＝6.3Hz)、4.09(2H、d、J＝8.4Hz)、4.37(1H、d、J＝11.1Hz)、4.47(1H、t、J＝11.1Hz)、6.67(1H、brs)、6.88(1H、d、J＝8.6Hz)、7.28(1H、dd、J＝1.5、8.6Hz)、7.35(1H、d、J＝1.5Hz)。
(3-4)(S)-2-乙酰胺-2-二(叔丁基)磷酰氧基甲基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丁基乙酸酯(化合物3-4-1)和(R)-2-乙酰胺-2-二(叔丁基)磷酰氧基甲基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丁基乙酸酯(化合物3-4-2)的合成
使用CHIRALPAK(注册商标)AD-H(己烷/乙醇/二异丙胺)的HPLC来分离化合物3-3(1.47g)，得到无色油状物的两镜像体。保持时间短的第一峰为S体(0.55g、化合物3-4-1)，保持时间长的第二峰为R体(0.65g、化合物3-4-2)。
(3-5)(S)-2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇的合成(化合物3-5)
用乙醇(15ml)和盐酸(3ml)溶解化合物3-4-1(0.55g)，在50℃下搅拌3小时。在水(150ml)中注入反应液，原样放置7小时。滤取析出的固体，用水清洗后干燥，得到白色粉末的目标产物(0.33g)。
MS(ESI)m/z：458[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.8Hz)、1.29-1.41(6H、m)、1.45-1.53(2H、m)、1.74-1.81(2H、m)、1.89-1.99(2H、m)、2.60-2.75(2H、m)、3.70(2H、brs)、3.94-4.02(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.4Hz)、7.42-7.46(2H、m)。
实施例4
(4-1)(R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇的合成(化合物4-1)
用乙醇(15ml)和盐酸(3ml)溶解化合物3-4-2(0.65g)，在50℃下搅拌2.5小时。在水(150ml)中注入反应液，原样放置4小时。滤取析出的固体，用水洗浄后，干燥，得到白色粉末的目标产物(0.35g)。
MS(ESI)m/z：458[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.8Hz)、1.29-1.41(6H、m)、1.45-1.53(2H、m)、1.74-1.81(2H、m)、1.90-2.01(2H、m)、2.61-2.74(2H、m)、3.69(1H、d、J＝12.0Hz)、3.70(1H、d、J＝12.0Hz)、3.93-4.02(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.4Hz)、7.42-7.46(2H、m)。
实施例5
2-氨基-2-[2-(3-氰基-4-庚氧基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐
(5-1){2，2-二甲基-5-[2-(3-氰基-4-庚氧基苯基)乙基]-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物5-1)
在70℃下，乙腈(15ml)、四氢呋喃(2ml)的混合溶剂中加入参考例化合物3-1(836mg)、由公知方法(例如四面体(tetrahedron)第57卷(2001年)第6531-6538页)合成的(2，2-二甲基-5-乙炔基-1，3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁基酯(482mg)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯基(54mg)、双(乙腈)钯(II)二氯化物(10mg)、碳酸铯(919mg)，搅拌4小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)精制，得到褐色油状物(493mg)[2，2-二甲基-5-(3-氰基-4-庚氧基苯基)乙炔基-1，3-二噁烷-5-基]氨基甲酸叔丁基酯。该中间体用醋酸乙酯(5ml)溶解，加入林德拉催化剂(80mg)，在氢气氛围气下搅拌一晚。过滤反应液后，浓缩得到的残渣用乙醇(4ml)溶解，加入10％载钯活性炭(乙二胺中毒，40mg)，在氢气氛围气下、室温下搅拌2.5小时。过滤溶液，浓缩滤液，得到目标产物(182mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝7.2Hz)、1.26-1.31(6H、m)、1.35-1.37(2H、m)、1.43(3H、s)、1.44(3H、s)、1.47(9H、s)、1.78-1.86(2H、m)、1.91-1.96(2H、m)、2.49-2.53(2H、m)、3.68(2H、d、J＝11.6Hz)、3.87(2H、d、J＝11.6Hz)、4.02(2H、t、J＝6.4Hz)、4.99(1H、brs)、6.85(1H、d、J＝8.4Hz)、7.32(1H、dd、J＝8.4、1.6Hz)、7.33(1H、m)。
(5-2)2-氨基-2-[2-(3-氰基-4-庚氧基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物5-2)
在乙醇(2ml)中溶解化合物5-1(255mg)，加入对甲苯磺酸(19mg)，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入饱和小苏打水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)精制，得到油状物。在该油状物中加入含有氯化氢的二噁烷(4mol/l)，在室温下搅拌3小时。滤取析出物，干燥，得到白色粉末的目标产物(45mg)。
MS(ESI)m/z：335[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.26-1.37(6H、m)、1.38-1.44(2H、m)、1.69-1.77(4H、m)、2.55-2.59(2H、m)、3.50(4H、d、J＝4.4Hz)、4.09(2H、t、J＝6.4Hz)、5.38(2H、t、J＝4.4Hz)、7.18(1H、d、J＝8.8Hz)、7.49(1H、dd、J＝8.8、2.0Hz)、7.55(1H、d、J＝2.0Hz)、7.82(3H、brs)。
实施例6
2-氨基-4-(3-氰基-4-庚氧基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇
(6-1)[3-(3-氰基-4-庚氧基苯基)-1-(二苄基)磷酰氧基甲基-1-羟甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物6-1)
在乙醇(3ml)中溶解化合物5-1(340mg)，加入对甲苯磺酸一水合物(0.025g)，在室温下搅拌6小时。在反应液中加入水，用饱和小苏打水中和，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠，馏去溶剂，获得作为无色油状物的除去丙酮化合物的化合物(300mg)。取该无色油状物中的205mg，溶解于二氯甲烷(2ml)和甲苯(2ml)的混合溶剂中，加入全氟己烷(2ml)、氧化银(219mg)、焦磷酸四苄基酯(508mg)，在室温下搅拌。5分钟后加入碘化四正己基铵(454mg)，再搅拌5小时。滤去不溶物后，馏去溶剂，用硅胶色谱法和分离HPLC精制，得到无色油状物的目标产物(81.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.4Hz)、1.31-1.36(6H、m)、1.43(9H、s)、1.64-1.71(2H、m)、1.79-1.86(2H、m)、1.99-2.06(2H、m)、2.39-2.49(2H、m)、3.50-3.55(2H、m)、4.02(2H、t、J＝6.4Hz)、4.10(1H、d、J＝7.2Hz)、4.13(1H、d、J＝7.2Hz)、5.00(1H、s)、5.03-5.09(4H、m)、6.82(1H、d、J＝8.4Hz)、7.26-7.27(2H、m)、7.32-7.34(10H、m)。
(6-2)2-氨基-4-(3-氰基-4-庚氧基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇的合成(化合物6-2)
在乙腈(2ml)中溶解化合物6-1(81.0mg)，添加碘化钠(140mg)、氯代三甲基硅烷(0.12ml)，在室温下搅拌4个半小时。添加水和醋酸乙酯，开始超声波，滤取生成的固体。用水和醋酸乙酯清洗该固体，干燥，得到淡黄色粉末的目标产物(35.0mg)。
MS(ESI)m/z：415[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.32-1.39(6H、m)、1.47-1.53(2H、m)、1.79-1.83(2H、m)、1.89-1.95(2H、m)、2.63-2.67(2H、m)、3.68(2H、d、J＝2.0Hz)、3.96(2H、t、J＝6.4Hz)、4.10(2H、t、J＝6.4Hz)、7.08(1H、d、J＝9.2Hz)、7.49-7.51(2H、m)。
实施例7
2-氨基-2-[2-(3-氰基-4-辛氧基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐
(7-1)5-溴-2-辛氧基苄腈的合成(化合物7-1)
在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中溶解辛醇(0.834g)，加入氢化钠(60％、0.256g)。搅拌30分钟后，加入5-溴-2-氟代苄腈(0.640g)，再在40-50℃下搅拌1小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(1.042g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.88(3H、t、J＝6.8Hz)、1.24-1.37(8H、m)、1.44-1.51(2H、m)、1.80-1.87(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.4Hz)、6.83(1H、d、J＝8.8Hz)、7.59(1H、dd、J＝8.8、2.4Hz)、7.64(1H、d、J＝2.4Hz)。
(7-2){2，2-二甲基-5-[2-(3-氰基-4-辛氧基苯基)乙基]-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物7-2)
在乙腈(10ml)中加入化合物7-1(0.636g)、(2，2-二甲基-5-乙炔基-1，3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.571g)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯基(0.045g)、双(乙腈)钯(I I)二氯化物(0.008g)、碳酸铯(0.668g)，在70-80℃下搅拌2小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到作为褐色油状物的[2，2-二甲基-5-(3-氰基-4-辛氧基苯基乙炔基)-1，3-二噁烷-5-基]氨基甲酸叔丁基酯。该油状物用醋酸乙酯(6ml)溶解，加入10％载钯活性炭(含有约50％的水分，0.080g)，在氢气氛围气下、室温下搅拌3个半小时。过滤溶液，浓缩滤液，得到淡黄色粉末的目标产物(0.610g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.88(3H、t、J＝6.8Hz)、1.27-1.34(8H、m)、1.41-1.43(2H、m)、1.42(3H、s)、1.43(3H、s)、1.46(9H、s)、1.78-1.85(2H、m)、1.92-1.96(2H、m)、2.49-2.53(2H、m)、3.67(2H、d、J＝11.6Hz)、3.86(2H、d、J＝11.6Hz)、4.02(2H、t、J＝6.4Hz)、4.97(1H、s)、6.84(1H、d、J＝8.8Hz)、7.33(1H、dd、J＝8.8、2.0Hz)、7.34(1H、d、J＝2.0Hz)。
(7-3)2-氨基-2-[2-(3-氰基-4-辛氧基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物7-3)
在乙醇(5ml)和四氢呋喃(2ml)的混合溶剂中溶解化合物7-2(0.610g)，加入对甲苯磺酸一水合物(0.043g)，在室温下搅拌3个半小时，再在50-60℃下搅拌2个半小时。在反应液中加入饱和小苏打水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到油状物的实施例(6-2)缩醛脱保护的化合物。在得到的油状物中加入含有氯化氢的二噁烷(4mol/l、2ml)，在室温下搅拌8小时。滤取析出物，干燥，得到白色粉末的目标产物(145mg)。
MS(ESI)m/z：349[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.26-1.35(8H、m)、1.40-1.46(2H、m)、1.69-1.76(4H、m)、2.54-2.58(2H、m)、3.49(4H、d、J＝4.4Hz)、4.09(2H、t、J＝6.4Hz)、5.39(2H、brs)、7.18(1H、d、J＝8.8Hz)、7.49(1H、d、J＝8.8Hz)、7.54(1H、s)、7.63(3H、brs)。
实施例8
2-氨基-4-(3-氰基-4-辛氧基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇
(8-1)[3-(3-氰基-4-辛氧基苯基)1-(二苄基)磷酰氧基甲基-1-羟甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物8-1)
在乙醇(2ml)中溶解化合物7-2(208mg)，加入对甲苯磺酸一水合物(73.0mg)，在室温下搅拌6个半小时。在反应液中加入水，用饱和小苏打水中和，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。得到的残渣在二氯甲烷(2ml)和甲苯(2ml)的混合溶剂中溶解，加入全氟己烷(2ml)、氧化银(197mg)、焦磷酸四苄基酯(459mg)，在室温下搅拌。5分钟后加入碘化四正己基铵(410mg)，再搅拌17小时。滤去不溶物后，馏去溶剂，用硅胶色谱法和制备HPLC精制，得到无色油状物的目标产物(106mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.88(3H、t、J＝6.8Hz)、1.27-1.34(6H、m)、1.43(9H、s)、1.46-1.51(2H、m)、1.78-1.86(2H、m)、1.79-1.86(2H、m)、2.00-2.06(2H、m)、2.39-2.51(2H、m)、3.47-3.56(2H、m)、3.90-3.92(1H、m)、3.97-4.06(4H、m)、4.79(1H、s)、5.03-5.07(4H、m)、6.84(1H、d、J＝8.0Hz)、7.26(1H、d、J＝8.0Hz)、7.34-7.35(11H、m)。
(8-2)2-氨基-4-(3-氰基-4-辛氧基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇的合成(化合物8-2)
在乙腈(2ml)中溶解化合物8-1(104mg)，添加碘化钠(110mg)、氯代三甲基硅烷(80.0mg)，在室温下搅拌3小时。添加水和醋酸乙酯，开始超声波，滤取生成的固体。该固体用水和醋酸乙酯清洗后，再用甲醇清洗，干燥，得到白色粉末的目标产物(26.0mg)。
MS(ESI)m/z：429[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.31-1.35(8H、m)、1.50-1.52(2H、m)、1.79-1.83(2H、m)、1.89-1.92(2H、m)、2.63-2.67(2H、m)、3.63-3.67(2H、m)、3.95-3.97(2H、m)、4.09(2H、t、J＝6.4Hz)、7.07(1H、d、J＝9.2Hz)、7.49-7.50(2H、m)。
实施例9
2-氨基-2-[2-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐
(9-1)4′-甲氧基-3′-三氟甲基苯乙酮的合成(化合物9-1)
4′-氟-3′-三氟甲基苯乙酮(25.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液中，冰冷下加入钠甲氧化物(7.21g)，冰冷下搅拌2小时，再在室温下搅拌1小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到茶色固体的目标产物(24.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.59(3H、s)、3.99(3H、s)、7.06(1H、d、J＝8.7Hz)、8.14(1H、dd、J＝2.1、8.7Hz)、8.19(1H、d、J＝2.1Hz)。
(9-2)4′-甲氧基-3′-三氟甲基苯甲酰甲基溴化物的合成(化合物9-2)
在化合物9-1(24.3g)的醋酸(120ml)溶液中加入吡啶鎓三溴化物(90％、39.6g)，在50℃下搅拌1小时。在冰水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，有机层依次用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和氯化铵、饱和食盐水清洗。该有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到茶色固体的目标产物(34.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.01(3H、s)、4.39(2H、s)、7.09(1H、d、J＝8.7Hz)、8.18(1H、dd、J＝2.2、8.7Hz)、8.23(1H、d、J＝1.9Hz)。
(9-3)2-乙酰胺基-2-[2-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯的合成(化合物9-3)
2-乙酰胺丙二酸二乙基酯(20.1g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，冰冷下分两次加入氢化钠(60％、4.07g)，搅拌30分钟。在该溶液中加入化合物9-2(33.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液，冰冷下搅拌2小时。反应液加入到冰水中，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到茶色油状物的目标产物(31.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(6H、t、J＝7.1Hz)、1.97(3H、s)、3.98(3H、s)、4.22(2H、s)、4.27(4H、dq、J＝2.4、7.1Hz)、7.05(1H、d、J＝8.7Hz)、7.09(1H、brs)、8.13(1H、dd、J＝2.2、8.7Hz)、8.20(1H、d、J＝2.0Hz)。
(9-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二乙基酯的合成(化合物9-4)
在化合物9-3(31.5g)的三氟醋酸(230ml)溶液中加入三乙基硅烷(116ml)，在70℃下搅拌13小时。反应液在减压下浓缩后，加入水，用醋酸乙酯萃取。有机层依次用氢氧化钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到主题化合物和原料的混合物黄色油状物。在该油状物的三氟醋酸(230ml)溶液中加入三乙基硅烷(116ml)，在70℃下搅拌12小时。反应液在减压浓缩后，加入水，用醋酸乙酯萃取。有机层依次用氢氧化钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣中加入二乙醚，滤取析出的固体，干燥，得到白色粉末的目标产物(7.91g)。减压下浓缩母液后，用硅胶色谱法精制，得到目标产物(4.29g)。合计产量为12.2g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(6H、t、J＝7.2Hz)、2.02(3H、s)、2.44-2.48(2H、m)、2.62-2.68(2H、m)、3.87(3H、s)、4.15-4.27(4H、m)、6.78(1H、brs)、6.90(1H、d、J＝8.4Hz)、7.27(1H、dd、J＝2.0、8.4Hz)、7.32(1H、d、J＝2.0Hz)。
(9-5)N-[1，1-双(羟甲基)-3-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)丙基]乙酰胺的合成(化合物9-5)
在化合物9-4(12.2g)的乙醇(200ml)和水(40ml)的溶液中，加入氯化钙(6.46g)，使其溶解。在该混合液中，冰冷下分两次加入硼氢化钠(4.40g)，冰冷下搅拌3小时，再在室温下搅拌20小时。在反应液中冰冷下加入1M盐酸(300ml)，减压下浓缩后，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到白色泡状的目标产物(9.88g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.92-1.96(2H、m)、2.02(3H、s)、2.60-2.64(2H、m)、3.57(2H、brs)、3.64(2H、brd、J＝11.6Hz)、3.85(2H、brd、J＝11.6Hz)、3.87(3H、s)、5.94(1H、brs)、6.92(1H、d、J＝8.5Hz)、7.32(1H、dd、J＝1.9、8.5Hz)、7.37(1H、d、J＝1.9Hz)。
(9-6)[1，1-双(羟甲基)-3-(4-羟基-3-三氟甲基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物9-6)
在化合物9-5(9.70g)的二氯甲烷(90ml)溶液中，在-70℃下滴加三溴化硼的1M二氯甲烷溶液(116ml)。边搅拌边在1小时内升温到0℃，再在冰冷下搅拌2小时。在反应液冰冷下慢慢加入甲醇(200ml)，减压下浓缩。在得到的残渣的乙醇(50ml)溶液中加入浓盐酸(50ml)，在70℃下搅拌1小时。减压下浓缩反应液，在得到的残渣和N，N-二异丙基乙胺(12.6ml)的甲醇(80ml)溶液中，冰冷下加入二叔丁基二碳酸酯(6.94g)，冰冷下搅拌2小时，再在室温搅拌4小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)，减压下浓缩后，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(2.15g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.46(9H、s)、1.84-1.89(2H、m)、2.57-2.61(2H、m)、3.26(2H、brs)、3.66(2H、dd、J＝5.9、11.4Hz)、3.87(2H、dd、J＝5.2、11.4Hz)、5.04(1H、brs)、5.58(1H、brs)、6.87(1H、d、J＝8.4Hz)、7.23(1H、dd、J＝1.8、8.4Hz)、7.30(1H、d、J＝1.8Hz)。
(9-7)[1，1-双(羟甲基)-3-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物9-7)
在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中溶解化合物9-6(360mg)，加入碳酸钾(263mg)、1-溴代辛烷(0.198ml)，在80℃下搅拌6小时。反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到无色油状物的目标产物(490mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.88(3H、t、J＝6.8Hz)、1.23-1.40(8H、m)、1.41-1.50(2H、m)、1.47(9H、s)、1.75-1.82(2H、m)、1.83-1.90(2H、m)、2.57-2.62(2H、m)、3.28(2H、brs)、3.63-3.67(2H、m)、3.85-3.90(2H、m)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、5.02(1H、brs)、6.89(1H、d、J＝8.5Hz)、7.27(1H、dd、J＝8.5、1.9Hz)、7.36(1H、d、J＝1.9Hz)。
(9-8)2-氨基-2-[2-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物9-8)
在二氯甲烷(5ml)中溶解化合物9-7(490mg)，加入含有氯化氢的二噁烷(4mol/l、5ml)，在室温下搅拌12小时。浓缩反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(350mg)。
MS(ESI)m/z：392[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.8Hz)、1.24-1.41(8H、m)、1.47-1.53(2H、m)、1.75-1.81(2H、m)、1.91-1.97(2H、m)、2.63-2.70(2H、m)、3.69(4H、s)、4.05(2H、t、J＝6.2Hz)、7.03(1H、d、J＝8.4Hz)、7.41(1H、d、J＝8.4Hz)、7.44(1H、brs)。
实施例10
2-氨基-4-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇
(10-1)4-二(叔丁基)磷酰氧基甲基-2-甲基-4-[2-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]-2-噁唑啉的合成(化合物10-1)
在化合物9-8(270mg)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.340ml)、原醋酸三甲酯(0.121ml)，在120℃下搅拌5个半小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到280mg褐色油状物。在该褐色油状物(280mg)的二氯甲烷(5ml)和乙腈(2ml)的溶液中加入1H-四唑(88mg)、二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.377ml)，在室温下搅拌2小时。冰冷反应溶液，加入间-氯代过安息香酸(25％含水物，335mg)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝1∶3～只有醋酸乙酯)精制，得到褐色油状物的目标产物(190mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.9Hz)、1.28-1.40(8H、m)、1.47-1.52(2H、m)、1.48(9H、s)、1.49(9H、s)、1.70-1.90(4H、m)、2.01(3H、s)、2.51-2.71(2H、m)、3.89-3.92(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、4.17(1H、d、J＝9.0Hz)、4.32(1H、d、J＝9.0Hz)、7.05(1H、d、J＝8.4Hz)、7.36-7.41(2H、m)。
(10-2)2-氨基-4-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇的合成(化合物10-2)
在乙醇(5ml)中溶解化合物10-1(190mg)，加入浓盐酸(1ml)，在50℃下搅拌3小时。减压浓缩溶剂，残渣中加入甲醇(5ml)、二乙醚(5m
l)、环氧丙烷(5ml)，滤取析出的粉末，用醋酸乙酯和二乙醚清洗，得到白色固体的目标产物(137mg)。
MS(ESI)m/z：472[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.4Hz)、1.25-1.40(8H、m)、1.45-1.53(2H、m)、1.76-1.83(2H、m)、1.93-2.00(2H、m)、2.63-2.74(2H、m)、3.70(2H、brs)、3.96-4.00(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.3Hz)、7.42-7.46(2H、m)。
实施例11
2-氨基-2-[2-(4-己氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐
(11-1){2，2-二甲基-5-[2-(4-己氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物11-1)
在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中溶解化合物1-1(500mg)，加入碳酸钾(494mg)、1-溴代己烷(0.201ml)，在80℃下搅拌2小时。反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到无色油状物的目标产物(620mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.9Hz)、1.30-1.36(4H、m)、1.41-1.50(2H、m)、1.43(3H、s)、1.44(3H、s)、1.47(9H、s)、1.76-1.81(2H、m)、1.91-1.99(2H、m)、2.51-2.56(2H、m)、3.69(2H、d、J＝11.7Hz)、3.89(2H、d、J＝11.7Hz)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、4.98(1H、brs)、6.88(1H、d、J＝8.5Hz)、7.26-7.28(1H、m)、7.35(1H、d、J＝1.6Hz)。
(11-2)2-氨基-2-[2-(4-己氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物11-2)
在乙醇(15ml)中溶解化合物11-1(620mg)，加入浓盐酸(2.5ml)，在80℃下搅拌3小时。浓缩反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(465mg)。
MS(ESI)m/z：364[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.9Hz)、1.32-1.40(4H、m)、1.47-1.53(2H、m)、1.73-1.81(2H、m)、1.90-1.96(2H、m)、2.62-2.68(2H、m)、3.68(4H、d、J＝5.1Hz)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.4Hz)、7.41(1H、dd、J＝8.4、1.9Hz)、7.45(1H、d、J＝1.9Hz)。
实施例12
2-氨基-4-(4-己氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇
(12-1)4-二(叔丁基)磷酰氧基甲基-4-[2-(4-己氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]-2-甲基-2-噁唑啉的合成(化合物12-1)
在化合物11-2(380mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.512ml)、原醋酸三甲酯(0.180ml)，在120℃下搅拌12小时。反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到380mg褐色油状物。在该褐色油状物(380mg)的二氯甲烷(5ml)和乙腈(2ml)的溶液中加入1H-四唑(133mg)、二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.569ml)，在室温下搅拌2小时。冰冷反应溶液，加入间-氯代过安息香酸(25％含水物，504mg)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝1∶4～只有醋酸乙酯)精制，得到黄色油状物的目标产物(220mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.93(3H、t、J＝6.9Hz)、1.30-1.40(4H、m)、1.47-1.52(2H、m)、1.48(9H、s)、1.49(9H、s)、1.74-1.88(4H、m)、2.01(3H、s)、2.51-2.70(2H、m)、3.87-3.92(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、4.18(1H、d、J＝8.9Hz)、4.32(1H、d、J＝8.9Hz)、7.05(1H、d、J＝8.4Hz)、7.37-7.41(2H、m)。
(12-2)2-氨基-4-(4-己氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇的合成(化合物12-2)
在乙醇(5ml)中溶解化合物12-1(220mg)，加入浓盐酸(1ml)，在50℃下搅拌3小时。减压浓缩溶剂，在残渣中加入甲醇(5ml)、二乙醚(5ml)、环氧丙烷(5ml)，滤取析出的粉末，用醋酸乙酯和二乙醚清洗，得到白色固体的目标产物(118mg)。
MS(ESI)m/z：444[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.9Hz)、1.31-1.40(4H、m)、1.45-1.54(2H、m)、1.74-1.82(2H、m)、1.92-1.98(2H、m)、2.60-2.75(2H、m)、3.70(2H、brs)、3.93-3.99(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.2Hz)、7.42-7.46(2H、m)。
实施例13
2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇盐酸盐
(13-1)(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物13-1)
在甲醇(200ml)中溶解2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇盐酸盐(14.0g)，冰冷下加入N，N-二异丙基乙胺(46.3ml)和二叔丁基二碳酸酯(43.7g)，冰冷下搅拌40分钟，再在室温下搅拌27小时。在反应液中冰冷下加入1M氢氧化钠水溶液(100ml)，搅拌40分钟后，减压馏去甲醇。加入水，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到白色粉末的目标产物(25.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.17(3H、s)、1.44(9H、s)、3.45(2H、brs)、3.62(2H、dd、J＝7.1、11.3Hz)、3.78(2H、dd、J＝5.4、11.3Hz)、4.96(1H、brs)。
(13-2)(1-羟甲基-2-甲氧基甲氧基-1-甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物13-2)
在化合物13-1(25.3g)的二氯甲烷(300ml)溶液中，冰冷下加入N，N-二异丙基乙胺(26.8ml)和甲氧基甲基氯化物(11.6ml)，冰冷下搅拌20分钟，再在室温下搅拌22小时。在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取后，有机层在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(14.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(3H、s)、1.44(9H、s)、3.38(3H、s)、3.57(1H、d、J＝9.7Hz)、3.61(1H、dd、J＝7.8、11.5Hz)、3.66(1H、d、J＝9.7Hz)、3.71(1H、dd、J＝5.0、11.5Hz)、3.91(1H、brs)、4.64(2H、s)、5.10(1H、brs)。
(13-3)(1-甲酰基-2-甲氧基甲氧基-1-甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物13-3)
在化合物13-2(14.2g)和溴化钠(5.86g)的甲苯(100ml)、醋酸乙酯(100ml)、水(20ml)的混合溶液中，冰冷下加入2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(178mg)，接着在1.5小时内滴加10％次氯酸钠水溶液(46.7g)和碳酸氢钠(13.8g)的水(150ml)溶液。再在冰冷下搅拌1.5小时后，分液有机层，用水、饱和食盐水中清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到淡褐色油状物的目标产物(13.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.39(3H、s)、1.45(9H、s)、3.34(3H、s)、3.75(2H、s)、4.60(2H、s)、5.39(1H、brs)、9.51(1H、s)。
(13-4)[3-(4-羟基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基-1-甲基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物13-4)
在四氢呋喃(200ml)中悬浮参考例化合物2-5(21.8g)，冰冷下加入叔丁氧基钾(4.35g)，搅拌1小时。在该混合溶液中加入化合物13-3(4.80g)的四氢呋喃(40ml)溶液，冰冷下搅拌1个半小时，在室温下搅拌1小时。向水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物[3-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基-1-甲基]烯丙基氨基甲酸叔丁基酯8.45g。另外，得到的化合物的几何异构体比为(E∶Z＝3∶7)。在该油状物的1，4-二噁烷(150ml)溶液中加入10％载钯活性炭(约含有50％水分，845mg)，在氢气氛围气下室温下搅拌24小时。反应液用钙铁石过滤后，通过浓缩，得到无色油状物的目标产物(6.92g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.34(3H、s)、1.45(9H、s)、1.88-1.95(1H、m)、2.00-2.08(1H、m)、2.52-2.60(2H、m)、3.38(3H、s)、3.47(1H、d、J＝9.5Hz)、3.65(1H、d、J＝9.5Hz)、4.65(2H、s)、4.78(1H、brs)、5.98(1H、brs)、6.85(1H、d、J＝8.4Hz)、7.18(1H、dd、J＝1.5、8.4Hz)、7.29(1H、d、J＝1.5Hz)。
(13-5)[3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基-1-甲基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物13-5)
在化合物13-4(1.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，加入碳酸钾(1.53g)和正庚基溴化物(0.63ml)，在50℃下搅拌6小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。减压馏去该溶剂，得到无色油状物的目标产物(1.69g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.29-1.49(6H、m)、1.34(3H、s)、1.42-1.50(2H、m)、1.45(9H、s)、1.79(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.84-1.95(1H、m)、2.00-2.08(1H、m)、2.54-2.61(2H、m)、3.38(3H、s)、3.49(1H、d、J＝9.5Hz)、3.64(1H、d、J＝9.5Hz)、4.00(2H、t、J＝6.5Hz)、4.64(2H、s)、4.72(1H、brs)、6.88(1H、d、J＝8.5Hz)、7.27(1H、dd、J＝1.9、8.5Hz)、7.35(1H、d、J＝1.9Hz)。
(13-6)2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇盐酸盐的合成(化合物13-6)
在化合物13-5(1.69g)的乙醇(15ml)溶液中，加入浓盐酸(3ml)，在50℃下搅拌3小时。在反应液中加入1M氢氧化钠水溶液(50ml)和食盐水(50ml)，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣溶解在醋酸乙酯(50ml)中，加入1M氯化氢醚溶液(5ml)，馏去溶剂。残渣加入到醚中，过滤析出的固体，减压干燥，得到白色粉末的目标产物(607mg)。
MS(ESI)m/z：362[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.4Hz)、1.20(3H、s)、1.26-1.35(6H、m)、1.37-1.43(2H、m)、1.67-1.83(4H、m)、2.61(2H、t、J＝8.7Hz)、3.39(1H、dd、J＝4.6、11.2Hz)、3.46(1H、dd、J＝4.6、11.2Hz)、4.05(2H、t、J＝6.1Hz)、5.52(1H、t、J＝4.9Hz)、7.18(1H、d、J＝8.5Hz)、7.43-7.45(2H、m)、7.89(3H、brs)。
实施例14
磷酸单[2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯
(14-1)[3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-1-羟甲基-1-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物14-1)
在化合物13-6(841mg)的甲醇(25ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.10ml)和二叔丁基二碳酸酯(692mg)，在室温下搅拌24小时。减压浓缩反应液后，加入饱和碳酸氢钠，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(880mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.22(3H、s)、1.28-1.39(6H、m)、1.44-1.49(11H、m)、1.79(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.83-1.90(1H、m)、1.99-2.07(1H、m)、2.50-2.58(1H、m)、2.61-2.68(1H、m)、3.63-3.72(2H、m)、4.00(2H、t、J＝6.5Hz)、4.06(1H、brs)、4.63(1H、brs)、6.89(1H、d、J＝8.5Hz)、7.28(1H、dd、J＝1.7、8.5Hz)、7.36(1H、d、J＝1.7Hz)。
(14-2)[1-二(叔丁基)磷酰氧基甲基-3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-1-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物14-2)
在化合物14-1(870mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入1H-四唑(158mg)的乙腈(15ml)溶液。在该混合液中0℃下加入二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0.713ml)，冰冷下搅拌1个半小时。加入1H-四唑(158mg)的乙腈(15ml)溶液和二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0.713ml)，再在冰冷下搅拌2小时。加入间-氯代过安息香酸(25％含水物、600mg)，冰冷下搅拌40分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(1.26g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.28-1.35(6H、m)、1.35(3H、s)、1.43(9H、s)、1.49(18H、s)、1.51-1.53(2H、m)、1.79(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.86-1.94(1H、m)、2.03-2.11(1H、m)、2.52-2.62(2H、m)、3.86(1H、dd、J＝5.6、10.2Hz)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、4.04(1H、dd、J＝5.5、10.2Hz)、4.85(1H、brs)、6.88(1H、d、J＝8.5Hz)、7.27(1H、dd、J＝1.8、8.5Hz)、7.35(1H、d、J＝1.8Hz)。
(14-3)磷酸单[2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯的合成(化合物14-3)
在乙醇(5ml)中溶解化合物14-2(1.24g)，加入浓盐酸(1ml)，在50℃下搅拌1小时。在反应液中加入水(30ml)，滤取析出的粉末，通过水和二乙醚清洗，得到白色固体的目标产物(648mg)。
MS(ESI)m/z：442[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.8Hz)、1.29-1.41(6H、m)、1.38(3H、s)、1.46-1.53(2H、m)、1.75-1.81(2H、m)、1.83-1.90(1H、m)、1.97-2.05(1H、m)、2.60-2.68(1H、m)、2.70-2.76(1H、m)、3.85(1H、dd、J＝5.4、11.4Hz)、3.94(1H、dd、J＝5.9、11.4Hz)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.2Hz)、7.42-7.44(2H、m)。
实施例15
(R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇盐酸盐
(15-1)2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇的合成(化合物15-1)
在化合物13-6(1.30g)中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到白色蜡状固体的目标产物(1.16g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.7Hz)、1.08(3H、s)、1.23-1.35(6H、m)、1.38-1.45(2H、m)、1.58-1.74(4H、m)、2.55-2.65(2H、m)、3.28(1H、d、J＝10.9Hz)、3.32(1H、d、J＝10.9Hz)、4.05(2H、t、J＝6.2Hz)、5.09(1H、brs)、5.52(2H、brs)、7.16(1H、d、J＝9.0Hz)、7.41-7.44(2H、m)。
(15-2)(R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇(化合物15-2-1)和(S)-2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇(化合物15-2-2)的合成
通过使用CHIRALPAK(注册商标)AD-H(二氧化碳/乙醇/二乙胺)的超临界流体色谱法(SFC)分离化合物15-1(2.63g)，分别得到两镜像体的白色蜡状固体。保留时间短的第一峰是R体(0.91g、化合物15-2-1)，保留时间长的第二峰为S体(0.95g、化合物15-2-2)。
(15-3)(R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇盐酸盐的合成(化合物15-3)
在醋酸乙酯(5ml)中悬浮化合物15-2-1(745mg)，加入4M氯化氢的醋酸乙酯溶液(2ml)。进而加入己烷(10ml)，放置1小时后，滤取析出的固体，得到白色粉末的目标产物(753mg)。
MS(ESI)m/z：362[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.7Hz)、1.19(3H、s)、1.25-1.35(6H、m)、1.37-1.45(2H、m)、1.67-1.83(4H、m)、2.60(2H、t、J＝8.7Hz)、3.41-3.49(2H、m)、4.06(2H、t、J＝6.2Hz)、5.53(1H、t、J＝5.1Hz)、7.18(1H、d、J＝8.4Hz)、7.43-7.45(2H、m)、7.78(3H、brs)。
实施例16
(R)-磷酸单[2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯
(16-1)(R)-[3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-1-羟甲基-1-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物16-1)
在化合物15-2-1(120mg)的甲醇(10ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.117ml)和二叔丁基二碳酸酯(109mg)，在室温下搅拌24小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠，减压下馏去甲醇，得到的残渣用水稀释后，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(159mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.22(3H、s)、1.28-1.38(6H、m)、1.42-1.50(11H、m)、1.79(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.83-1.90(1H、m)、1.99-2.07(1H、m)、2.50-2.58(1H、m)、2.61-2.68(1H、m)、3.63-3.72(2H、m)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、4.03(1H、brs)、4.62(1H、brs)、6.89(1H、d、J＝8.5Hz)、7.28(1H、dd、J＝1.6、8.5Hz)、7.36(1H、d、J＝1.6Hz)。
(16-2)(R)-磷酸单[2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯(化合物16-2)
在化合物16-1(159mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1H-四唑(2
7.9mg)的乙腈(5ml)溶液。在该混合液中0℃下加入二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0.126ml)，冰冷下搅拌1小时。加入1H-四唑(27.9mg)和二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0.126ml)，进而在冰冷下搅拌1小时。加入1H-四唑(55.8mg)和二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0.252ml)，再在冰冷下搅拌1小时。加入间-氯代过安息香酸(25％含水物、106mg)，冰冷下搅拌20分钟。加入间-氯代过安息香酸(25％含水物、106mg)，再在冰冷下搅拌30分钟。在反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取后，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到主要含有(R)-[1-二(叔丁基)磷酰氧基甲基-3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-1-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的无色油状物(271mg)。该油状物溶解在乙醇(10ml)中，加入浓盐酸(3ml)，在50℃下搅拌3小时。在反应液中加入水(50ml)，滤取析出的粉末，用水和二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(81.9mg)。
MS(ESI)m/z：442[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.8Hz)、1.29-1.41(6H、m)、1.37(3H、s)、1.45-1.53(2H、m)、1.75-1.81(2H、m)、1.82-1.90(1H、m)、1.96-2.04(1H、m)、2.60-2.67(1H、m)、2.69-2.77(1H、m)、3.85(1H、dd、J＝5.3、11.4Hz)、3.94(1H、dd、J＝5.9、11.4Hz)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.1Hz)、7.42-7.44(2H、m)。
实施例17
(S)-2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇盐酸盐
(17-1)(S)-2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇盐酸盐的合成(化合物17-1)
在醋酸乙酯(5ml)中悬浮化合物15-2-2(785mg)，加入4M氯化氢的醋酸乙酯溶液(2ml)。再加入己烷(10ml)，放置1小时后，滤取析出的固体，得到白色粉末的目标产物(833mg)。
MS(ESI)m/z：362[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.7Hz)、1.20(3H、s)、1.25-1.35(6H、m)、1.37-1.45(2H、m)、1.67-1.83(4H、m)、2.60(2H、t、J＝8.7Hz)、3.41-3.49(2H、m)、4.06(2H、t、J＝6.2Hz)、5.53(1H、t、J＝5.0Hz)、7.18(1H、d、J＝8.5Hz)、7.44-7.46(2H、m)、7.84(3H、brs)。
实施例18
(S)-磷酸单[2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯
(18-1)(S)-[3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-1-羟甲基-1-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物18-1)
在化合物15-2-2(120mg)的甲醇(10ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.117ml)和二叔丁基二碳酸酯(109mg)，在室温下搅拌24小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠，减压下馏去甲醇，得到的残渣用水稀释后，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(139mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.22(3H、s)、1.28-1.38(6H、m)、1.42-1.50(11H、m)、1.79(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.83-1.90(1H、m)、1.99-2.07(1H、m)、2.51-2.58(1H、m)、2.61-2.69(1H、m)、3.63-3.72(2H、m)、4.00(2H、t、J＝6.3Hz)、4.02(1H、brs)、4.63(1H、brs)、6.89(1H、d、J＝8.4Hz)、7.28(1H、dd、J＝1.7、8.4Hz)、7.36(1H、d、J＝1.7Hz)。
(18-2)(R)-磷酸单[2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯(化合物18-2)
在化合物18-1(139mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1H-四唑(27.9mg)的乙腈(5ml)溶液。在该混合液中0℃下加入二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0.126ml)，冰冷下搅拌1小时。加入1H-四唑(27.9mg)和二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0.126ml)，再在冰冷下搅拌40分钟。加入1H-四唑(55.8mg)和二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0.252ml)，再在冰冷下搅拌50分钟。加入间-氯代过安息香酸(25％含水物、106mg)，冰冷下20搅拌分钟。加入间-氯代过安息香酸(25％含水物、106mg)，再在冰冷下搅拌50分钟。在反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取后，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到主要含有(S)-[1-二(叔丁基)磷酰氧基甲基-3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-1-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的无色油状物(260mg)。在乙醇(10ml)中溶解该油状物，加入浓盐酸(3ml)，在50℃下搅拌3小时。在反应液中加入水(50ml)，滤取析出的粉末，用水和二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(63.0mg)。
MS(ESI)m/z：442[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.8Hz)、1.29-1.41(6H、m)、1.37(3H、s)、1.45-1.53(2H、m)、1.75-1.81(2H、m)、1.82-1.90(1H、m)、1.96-2.04(1H、m)、2.60-2.76(2H、m)、3.85(1H、dd、J＝5.3、11.4Hz)、3.94(1H、dd、J＝5.9、11.4Hz)、4.04(2H、t、J＝6.2Hz)、7.07(1H、d、J＝8.1Hz)、7.42-7.44(2H、m)。
实施例19
2-氨基-2-乙基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丁醇盐酸盐
(19-1)[1，1-双(羟甲基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物19-1)
在2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇(22.0g)和N，N-二异丙基乙胺(64.3ml)的甲醇(500ml)溶液中，冰冷下加入二叔丁基二碳酸酯(60.5g)，冰冷下搅拌40分钟，再在室温下搅拌16小时。在反应液中冰冷下加入1M氢氧化钠水溶液(184ml)，搅拌40分钟后，减压下除去甲醇。加入水，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到无色油状物的目标产物(41.0g)。。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝7.5Hz)、1.45(9H、s)、1.59(2H、q、J＝7.5Hz)、3.45(2H、brs)、3.60(2H、dd、J＝6.9、11.6Hz)、3.84(2H、dd、J＝4.8、11.6Hz)、4.89(1H、brs)。
(19-2)[1-羟甲基-1-(甲氧基甲氧基)甲基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物19-2)
在化合物19-1(41.0g)的二氯甲烷(400ml)溶液中，冰冷下加入N，N-二异丙基乙胺(40.7ml)和甲氧基甲基氯化物(17.6ml)，冰冷下搅拌40分钟，再在室温下搅拌4小时。在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(21.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝7.5Hz)、1.44(9H、s)、1.55-1.62(1H、m)、1.75-1.84(1H、m)、3.38(3H、s)、3.49(1H、d、J＝9.8Hz)、3.68(2H、d、J＝6.6Hz)、3.74(1H、d、J＝9.8Hz)、4.04(1H、brs)、4.63(2H、s)、5.05(1H、brs)。
(19-3)[1-甲酰基-1-(甲氧基甲氧基)甲基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物19-3)
在化合物19-2(21.3g)和溴化钠(8.32g)的甲苯(170ml)、醋酸乙酯(170ml)、水(30ml)的混合溶液中，冰冷下加入2，2，6，6-四甲基哌啶-1氧自由基(253mg)，接着在1.5小时内滴加10％次氯酸钠水溶液(66.3g)和碳酸氢钠(19.6g)的水(200ml)溶液。再在冰冷下搅拌1.5小时后，在30分钟内滴加10％次氯酸钠水溶液(22.1g)和碳酸氢钠(6.53g)的水(67ml)溶液，再搅拌30分钟。将有机层分液，用醋酸乙酯(200ml)稀释后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到淡褐色油状物的目标产物(22.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.81(3H、t、J＝7.5Hz)、1.45(9H、s)、1.74-1.83(1H、m)、2.04-2.11(1H、m)、3.32(3H、s)、3.81(1H、d、J＝10.0Hz)、4.03(1H、d、J＝10.0Hz)、4.59(2H、s)、5.37(1H、brs)、9.39(1H、s)。
(19-4)[1-乙基-3-(4-羟基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物19-4)
在四氢呋喃(120ml)中悬浮参考例化合物2-5(26.3g)，冰冷下加入叔丁氧基钾(5.24g)，搅拌50分钟。在该混合溶液中加入化合物19-3(6.10g)的四氢呋喃(80ml)溶液，冰冷下搅拌2小时，在室温下搅拌4小时。反应液加入到食盐水中，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物[1-乙基-3-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基]烯丙基氨基甲酸叔丁基酯10.3g。另外，得到的化合物的几何异构体比为(E∶Z＝1∶2.8)。在该油状物的1，4-二噁烷(200ml)溶液中加入10％载钯活性炭(约含有50％水分、2g)，在氢气氛围气下室温下搅拌9小时。反应液用钙铁石过滤后，浓缩，得到白色粉末的目标产物(8.67g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝7.5Hz)、1.45(9H、s)、1.65-1.74(1H、m)、1.76-1.86(1H、m)、1.93-1.97(2H、m)、2.52-2.56(2H、m)、3.39(3H、s)、3.57(1H、d、J＝9.7Hz)、3.63(1H、d、J＝9.7Hz)、4.64(3H、m)、5.85(1H、brs)、6.85(1H、d、J＝8.3Hz)、7.20(1H、brd、J＝8.3Hz)、7.29(1H、d、J＝1.4Hz)。
(19-5)[1-乙基-3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物19-5)
在化合物19-4(1.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入碳酸钾(1.48g)和正庚基溴化物(0.61ml)，在50℃下搅拌6小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。减压馏去该溶剂，得到无色油状物目标产物(1.83g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.4Hz)、0.89(3H、t、J＝7.6Hz)、1.28-1.38(6H、m)、1.42-1.49(11H、m)、1.68-1.88(4H、m)、1.92-1.97(2H、m)、2.52-2.57(2H、m)、3.38(3H、s)、3.57(1H、d、J＝9.7Hz)、3.63(1H、d、J＝9.7Hz)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、4.60(1H、brs)、4.64(2H、s)、6.88(1H、d、J＝8.5Hz)、7.27(1H、dd、J＝1.6、8.5Hz)、7.35(1H、d、J＝1.6Hz)。
(19-6)2-氨基-2-乙基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丁醇盐酸盐的合成(化合物19-6)
在化合物19-5(1.83g)的乙醇(15ml)溶液中，加入浓盐酸(3ml)，在50℃下搅拌4小时。反应液中加入1M氢氧化钠水溶液(100ml)，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣溶解在醋酸乙酯(30ml)中，加入1M氯化氢醚溶液(10ml)，馏去溶剂。在残渣加入二乙醚和己烷，滤取析出的固体，干燥，得到白色粉末的目标产物(1.22g)。
MS(ESI)m/z：376[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.4Hz)、0.90(3H、t、J＝7.4Hz)、1.25-1.35(6H、m)、1.37-1.45(2H、m)、1.57-1.65(2H、m)、1.67-1.77(4H、m)、2.56-2.61(2H、m)、3.43-3.51(2H、m)、4.06(2H、t、J＝6.2Hz)、5.49(1H、t、J＝5.0Hz)、7.18(1H、d、J＝9.2Hz)、7.45-7.46(2H、m)、7.90(3H、brs)。
实施例20
磷酸单[2-氨基-2-乙基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丁基]酯
(20-1)[1-乙基-3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-1-羟甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物20-1)
在化合物19-6(1.04g)的甲醇(25ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.32ml)和二叔丁基二碳酸酯(825mg)，在室温下搅拌13小时。减压浓缩反应液后，加入饱和碳酸氢钠，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物目标产物(1.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、0.93(3H、t、J＝7.5Hz)、1.28-1.39(6H、m)、1.42-1.49(11H、m)、1.64(2H、q、J＝7.5Hz)、1.79(2H、quint、J＝7.0Hz)、1.82-1.94(2H、m)、2.46-2.54(1H、m)、2.56-2.64(1H、m)、3.72(2H、d、J＝6.3Hz)、4.00(2H、t、J＝6.5Hz)、4.09(1H、brs)、4.57(1H、brs)、6.89(1H、d、J＝8.5Hz)、7.28(1H、dd、J＝1.7、8.5Hz)、7.35(1H、d、J＝1.7Hz)。
(20-2)[1-二(叔丁基)磷酰氧基甲基-1-乙基-3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物20-2)
在化合物20-1(1.20g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入1H-四唑(212mg)的乙腈(15ml)溶液。在该混合液中0℃下加入二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0.956ml)，冰冷下搅拌1小时。加入1H-四唑(106mg)的乙腈(15ml)溶液和二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0.478ml)，再在冰冷下搅拌1小时。加入间-氯代过安息香酸(25％含水物、804mg)，冰冷下搅拌50分钟。在反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(1.56g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、0.90(3H、t、J＝7.3Hz)、1.28-1.38(6H、m)、1.43(9H、s)、1.47-1.51(2H、m)、1.49(18H、s)、1.70-1.82(4H、m)、1.86-2.01(2H、m)、2.53-2.59(2H、m)、3.95-4.06(4H、m)、4.67(1H、brs)、6.88(1H、d、J＝8.5Hz)、7.28(1H、dd、J＝1.7、8.5Hz)、7.35(1H、brs)。
(20-3)磷酸单[2-氨基-2-乙基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丁基]酯的合成(化合物20-3)
在乙醇(5ml)中溶解化合物20-2(1.55g)，加入浓盐酸(1ml)，在50℃下搅拌1小时。在反应液中加入水(50ml)，滤取析出的粉末，用水和二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(907mg)。
MS(ESI)m/z：456[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.7Hz)、1.03(3H、t、J＝7.5Hz)、1.30-1.40(6H、m)、1.49(2H、quint、J＝7.5Hz)、1.73-2.01(6H、m)、2.57-2.74(2H、m)、3.88-3.96(2H、m)、4.05(2H、t、J＝6.2Hz)、7.08(1H、d、J＝8.9Hz)、7.42-7.44(2H、m)。
实施例21
2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丁烷-1，4-二醇盐酸盐
(21-1)2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]丙二酸二乙酯的合成(化合物21-1)
在四氢呋喃(400ml)中溶解(叔丁氧羰基)氨基丙二酸二乙酯(52.3g)，加入钠叔丁氧基化物(19.2g)，在70℃下在反应液中加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(40.4g)的四氢呋喃(100ml)溶液，搅拌下加热10小时。冷却反应液后，加入饱和食盐水中。用醋酸乙酯分液萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(50.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.30(6H、t、J＝7.1Hz)、1.45(9H、s)、1.45-1.55(4H、m)、1.58-1.78(2H、m)、2.60-2.64(2H、m)、3.35-3.41(1H、m)、3.46-3.50(1H、m)、3.77-3.84(2H、m)、4.12-4.28(4H、m)、4.49-4.51(1H、m)、6.08(1H、brs)。
(21-2)1，1-双(羟甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物21-2)
在乙醇(530ml)、四氢呋喃(130ml)和水(260ml)的混合溶液中溶解化合物21-1(50.0g)。在该溶液中0℃下加入氯化钙(27.5g)，接着分批加入硼氢化钠(18.8g)，相同温度下搅拌2小时后，室温下再搅拌18小时。减压浓缩反应液后，加入到饱和氯化铵水溶液(3l)中，用醋酸乙酯分液萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(21.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.43(9H、s)、1.53-1.62(4H、m)、1.71-1.83(2H、m)、1.95(1H、ddd、J＝15.3、8.0、2.8Hz)、2.02(1H、ddd、J＝15.3、7.4、2.8Hz)、3.46-3.59(4H、m)、3.69-3.73(2H、m)、3.82-3.88(1H、m)、3.91-3.96(1H、m)、4.13(2H、brs)、4.60-4.62(1H、m)、5.79(1H、brs)。
(21-3)1-羟甲基-1-(甲氧基甲氧基)甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物21-3)
在化合物21-2(21.6g)的二氯甲烷(250ml)溶液中，冰冷下加入N，N-二异丙基乙胺(14.7ml)和甲氧基甲基氯化物(6.37ml)，冰冷下搅拌1个半小时，再在室温下搅拌17小时。在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(9.61g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.42(9H、s)、1.51-1.63(4H、m)、1.68-1.93(3H、m)、2.03-2.10(1H、m)、3.37(3H、s)、3.51-3.60(3H、m)、3.69-4.00(5H、m)、4.26、4.35(1H、2×brs)、4.61-4.66(3H、m)、5.61、5.75(1H、2×brs)。
(21-4)1-甲酰基-1-(甲氧基甲氧基)甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物21-4)
在化合物21-3(9.59g)和溴化钠(2.72g)的甲苯(50ml)、醋酸乙酯(50ml)、水(9ml)的混合溶液中，冰冷下加入2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(82.5mg)，接着在2小时内滴加10％次氯酸钠水溶液(21.7g)和碳酸氢钠(3.19g)的水(75ml)溶液。再在冰冷下搅拌2小时后，在20分钟内滴加10％次氯酸钠水溶液(10.9g)和碳酸氢钠(3.19g)的水(35ml)溶液，再搅拌20分钟。将有机层分液，用醋酸乙酯(200ml)稀释后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到褐色油状物的目标产物(8.54g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H、s)、1.45-1.78(6H、m)、2.10-2.18(1H、m)、2.35-2.46(1H、m)、3.31、3.32(3H、2×s)、3.33-3.41(1H、m)、3.47-3.51(1H、m)、3.67-3.74(1H、m)、3.77-3.84(2H、m)、4.05-4.13(1H、m)、4.43-4.45、4.56-4.58(1H、2×m)、4.58、4.58(2H、2×s)、5.72、5.74(1H、2×brs)、9.40、9.44(1H、2×s)。
(21-5)3-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物21-5)
在四氢呋喃(80ml)中悬浮参考例化合物2-5(10.9g)，冰冷下加入叔丁氧基钾(2.17g)，搅拌30分钟。在该混合溶液中加入化合物21-4(3.50g)的四氢呋喃(25ml)溶液，冰冷下搅拌20分钟，再在室温下搅拌5小时。反应液加入到食盐水中，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到4.95g淡黄色油状物的3-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]烯丙基氨基甲酸叔丁基酯。另外，得到的化合物的几何异构体比为(E∶Z＝1∶3)。在该油状物的甲苯(200ml)溶液中加入氯代三(三苯基膦)铑(I)(5.0g)，在氢气氛围气下60℃下搅拌19小时。补加氯代三(三苯基膦)铑(I)(2.5g)，在氢气氛围气下60℃下搅拌10小时。反应液用钙铁石过滤后，浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到黄色油状物的目标产物(4.95g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.43(9H、s)、1.51-1.64(4H、m)、1.67-1.75(1H、m)、1.79-1.88(1H、m)、1.92-2.28(4H、m)、2.54-2.62(2H、m)、3.36、3.37(3H、2×s)、3.46-3.59(2H、m)、3.71-3.78(2H、m)、3.82-4.03(2H、m)、4.60-4.64(3H、m)、5.15(2H、s)、5.41、5.55(1H、2×brs)、6.93(1H、d、J＝8.5Hz)、7.26-7.32(2H、m)、7.36-7.44(5H、m)。
(21-6)3-(4-羟基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物21-6)
在化合物21-5(4.94g)的1，4-二噁烷(150ml)溶液中加入1
0％载钯活性炭(约含有50％水分、2g)，在氢气氛围气下搅拌22小时。反应液用钙铁石过滤后，通过浓缩，得到无色油状物的目标产物(4.07g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.43(9H、s)、1.52-1.64(4H、m)、1.68-1.75(1H、m)、1.79-1.88(1H、m)、1.92-2.27(4H、m)、2.55-2.61(2H、m)、3.36、3.37(3H、2×s)、3.46-3.60(2H、m)、3.71-4.03(4H、m)、4.61-4.63(3H、m)、5.45、5.59(1H、2×brs)、5.54(1H、brs)、6.85(1H、d、J＝8.4Hz)、7.21-7.23(1H、m)、7.30(1H、brs)。
(21-7)3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物21-7)
在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中溶解化合物21-6(1.24g)，加入碳酸钾(986mg)、正庚基溴化物(0.458ml)，在80℃下搅拌2个半小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到淡黄色油状物的目标产物(1.49g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.25-1.40(7H、m)、1.40-1.49(2H、m)、1.43(9H、s)、1.50-1.68(3H、m)、1.69-1.90(4H、m)、1.91-2.00(2H、m)、2.00-2.20(2H、m)、2.56-2.61(2H、m)、3.36、3.37(3H、2×s)、3.45-3.60(2H、m)、3.71-3.96(4H、m)、4.00(2H、t、J＝6.4Hz)、4.61-4.63(3H、m)、5.40、5.57(1H、2×brs)、6.88(1H、d、J＝8.5Hz)、7.28(1H、brs)、7.36(1H、brs)。
(21-8)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丁烷-1，4-二醇盐酸盐的合成(化合物21-8)
在乙醇(20ml)中溶解化合物21-7(1.49g)，加入浓盐酸(3ml)，在80℃下搅拌1个半小时。浓缩反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(915mg)。
MS(ESI)m/z：392[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.25-1.34(6H、m)、1.35-1.45(2H、m)、1.68-1.78(2H、m)、1.79-1.83(4H、m)、2.59-2.65(2H、m)、3.51(2H、d、J＝4.4Hz)、3.60(2H、t、J＝6.4Hz)、4.05(2H、t、J＝6.2Hz)、5.45(1H、t、J＝4.8Hz)、7.18(1H、d、J＝9.2Hz)、7.43-7.46(2H、m)、7.75(3H、brs)。
实施例22
2-氨基-4-氟-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丁醇盐酸盐
(22-1)4-(2-氟乙基)-4-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]-2-甲基-2-噁唑啉的合成(化合物22-1)
在化合物21-8(830mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.04ml)、原醋酸三乙酯(0.368ml)，在120℃下搅拌5小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到840mg褐色油状物。在该褐色油状物的四氢呋喃(30ml)溶液中，加入分子筛
Figure S2006800472557D00841
(8.4g)、对甲苯磺酰基氟化物(690mg)和1M-四丁基铵氟化物/四氢呋喃溶液(5.82ml)，加热回流一昼夜。过滤反应液后，在滤液中加入1M盐酸水溶液。用醋酸乙酯萃取后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝1∶2～1∶3)精制，得到褐色油状物的目标产物(400mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86-0.94(3H、m)、1.25-1.40(6H、m)、1.41-1.51(2H、m)、1.76-1.95(4H、m)、1.97-2.08(2H、m)、2.01(3H、s)、2.50-2.66(2H、m)、4.00(2H、t、J＝6.2Hz)、4.06(1H、d、J＝8.8Hz)、4.14(1H、d、J＝8.8Hz)、4.53(1H、dd、J＝48、3.8Hz)、4.65(1H、dd、J＝48、3.8Hz)、6.89(1H、d、J＝8.4Hz)、7.26(1H、brs)、7.36(1H、brs)。
(22-2)2-氨基-4-氟-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丁醇盐酸盐的合成(化合物22-2)
在乙醇(10ml)中溶解化合物22-1(400mg)，加入浓盐酸(2ml)，在70℃下搅拌4个半小时。浓缩反应液，残渣用二异丙基醚清洗，得到白色粉末的目标产物(360mg)。
MS(ESI)m/z：394[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.7Hz)、1.24-1.38(6H、m)、1.39-1.46(2H、m)、1.68-1.78(2H、m)、1.79-1.86(2H、m)、2.04(1H、t、J＝6.0Hz)、2.10(1H、t、J＝6.0Hz)、2.59-2.66(2H、m)、3.53(2H、d、J＝5.0Hz)、4.06(2H、t、J＝6.2Hz)、4.61(1H、dt、J＝47、6.0Hz)、4.73(1H、dt、J＝47、6.0Hz)、5.56(1H、t、J＝5.0Hz)、7.18(1H、d、J＝8.4Hz)、7.42-7.45(2H、m)、8.09(3H、brs)。
实施例23
磷酸单[2-氨基-2-(2-氟乙基)-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丁基]酯
(23-1)[1-二(叔丁基)磷酰氧基甲基-1-(2-氟乙基)-3-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物23-1)
在化合物22-2(290mg)的甲醇(15ml)溶液中加入三乙胺(0.284ml)和二叔丁基二碳酸酯(220mg)，在室温下搅拌18小时。再加入二叔丁基二碳酸酯(220mg)，在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应液后，加入水，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到400mg淡黄色油状物。在该淡黄色油状物(400mg)的二氯甲烷(5ml)和乙腈(2ml)的溶液中加入1H-四唑(94mg)、二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.401ml)，在室温下搅拌2小时。冰冷反应溶液，加入含有叔丁基氢过氧化物的癸烷溶液(5-6M，0.402ml)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制，得到无色油状物的目标产物(530mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.29-1.40(6H、m)、1.41-1.50(2H、m)、1.43(9H、s)、1.49(18H、s)、1.75-1.81(2H、m)、1.90-2.01(2H、m)、2.10-2.25(2H、m)、2.61(2H、t、J＝8.6Hz)、4.03(2H、t、J＝6.2Hz)、4.04-4.18(2H、m)、4.55(1H、dt、J＝47、5.8Hz)、4.66(1H、dt、J＝47、5.8Hz)、7.37(1H、d、J＝8.4Hz)、7.34-7.37(2H、m)。
(23-2)磷酸单[2-氨基-2-(2-氟乙基)-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丁基]酯的合成(化合物23-2)
在二氯甲烷(5ml)中溶解化合物23-1(530mg)，加入含有氯化氢的二噁烷(4mol/l、2ml)，在室温下搅拌3个半小时。减压浓缩溶剂，在残渣中加入甲醇(3ml)、二乙醚(7ml)、环氧丙烷(7ml)，滤取析出的粉末，用醋酸乙酯和二乙醚清洗，得到白色固体的目标产物(182mg)。
MS(ESI)m/z：474[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.4Hz)、1.29-1.44(6H、m)、1.45-1.52(2H、m)、1.73-1.82(2H、m)、1.92-2.10(2H、m)、2.12-2.20(1H、m)、2.21-2.26(1H、m)、2.60-2.79(2H、m)、3.99(2H、d、J＝5.6Hz)、4.05(2H、t、J＝6.2Hz)、4.68(1H、t、J＝5.4Hz)、4.79-4.81(1H、m)、7.07(1H、d、J＝8.3Hz)、7.41-7.44(2H、m)。
实施例24
2-氨基-2-[2-(4-庚基硫代-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐
(24-1)[1，1-双(羟甲基)-3-(4-庚基硫代-3-三氟甲基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物24-1)
在化合物1-1(1.00g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，冰冷下加入三乙胺(0.503ml)、三氟甲烷磺酸酐(0.607ml)，直接在冰冷下搅拌1小时。反应液中加入水，用二氯甲烷萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝1∶2～1∶4)精制，得到酚羟基由三氟甲磺酸盐(triflate，トリフラ一ト)保护的、丙酮化合物脱保护的化合物(500mg)的无色油状物。在该无色油状物的二噁烷(10ml)溶液中加入二异丙基胺(0.377ml)、庚硫醇(0.204ml)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(31mg)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)-氯仿加成物(27mg)，在120℃下搅拌4小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝1∶2～1∶3)精制，得到淡黄色油状物的目标产物(390mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.88(3H、t、J＝6.8Hz)、1.23-1.38(6H、m)、1.39-1.50(2H、m)、1.46(9H、s)、1.60-1.68(2H、m)、1.86-1.91(2H、m)、2.61-2.66(2H、m)、2.92(2H、t、J＝7.4Hz)、3.20(2H、brs)、3.63-3.68(2H、m)、3.85-3.90(2H、m)、5.05(1H、brs)、7.25-7.30(1H、m)、7.39(1H、d、J＝8.0Hz)、7.45(1H、brs)。
(24-2)2-氨基-2-[2-(4-庚基硫代-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物24-2)
在二氯甲烷(5ml)中溶解化合物24-1(390mg)，加入含有氯化氢的二噁烷(4mol/l、5ml)，在室温下搅拌4小时。浓缩反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末。用制备HPLC精制该白色粉末后，得到的残渣中加入含有氯化氢的醚(1mol/l、15ml)，制成盐酸盐后，滤取析出物，干燥，得到白色粉末的目标产物(200mg)。
MS(ESI)m/z：394[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(3H、t、J＝6.8Hz)、1.19-1.31(6H、m)、1.32-1.42(2H、m)、1.51-1.60(2H、m)、1.75-1.80(2H、m)、2.63-2.68(2H、m)、3.02(2H、t、J＝7.2Hz)、3.52(4H、d、J＝4.0Hz)、5.36(2H、brs)、7.47(1H、d、J＝8.4Hz)、7.56-7.59(2H、m)、7.74(3H、brs)。
实施例25
2-氨基-2-[2-(4-辛硫基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐
(25-1){2，2-二甲基-5-[2-(4-辛硫基-3-三氟甲基苯基)乙基]-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物25-1)
在化合物1-1(1.00g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入吡啶(0.926ml)，冰冷下、滴加三氟甲烷磺酸酐(0.480ml)的二氯甲烷(5ml)溶液，直接在冰冷下搅拌2个半小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1～2∶1)精制，得到酚羟基由三氟甲磺酸盐保护的化合物(970mg)白色固体。在该白色固体的二噁烷(20ml)溶液中加入二异丙胺(0.631ml)、辛硫醇(0.375ml)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(53mg)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)-氯仿加成物(46mg)，在120℃下搅拌2天。进而，在反应溶液中加入二异丙胺(0.631ml)、辛硫醇(0.375ml)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(53mg)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)-氯仿付加物(46mg)，在120℃下搅拌1天。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1～2∶1)精制，得到淡黄色固体的目标产物(910mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.88(3H、t、J＝6.8Hz)、1.24-1.36(8H、m)、1.42-1.50(2H、m)、1.43(3H、s)、1.44(3H、s)、1.47(9H、s)、1.60-1.70(2H、m)、1.96-2.00(2H、m)、2.55-2.60(2H、m)、2.91(2H、t、J＝7.4Hz)、3.69(2H、d、J＝11.7Hz)、3.89(2H、d、J＝11.7Hz)、4.98(1H、brs)、7.25-7.29(1H、m)、7.38(1H、d、J＝8.2Hz)、7.44(1H、d、J＝1.0Hz)。
(25-2)2-氨基-2-[2-(4-辛硫基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物25-2)
在乙醇(20ml)中溶解化合物25-1(910mg)，加入浓盐酸(2ml)，在80℃中搅拌2小时。浓缩反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(630mg)。
MS(ESI)m/z：408[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(3H、t、J＝6.8Hz)、1.19-1.32(8H、m)、1.33-1.43(2H、m)、1.51-1.60(2H、m)、1.76-1.81(2H、m)、2.64-2.69(2H、m)、3.02(2H、t、J＝7.2Hz)、3.52(4H、d、J＝4.8Hz)、5.38(2H、t、J＝5.0Hz)、7.47(1H、d、J＝8.3Hz)、7.56-7.59(2H、m)、7.83(3H、brs)。
实施例26
2-氨基-4-(4-辛硫基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇
(26-1)[1-羟甲基-3-(4-辛硫基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物26-1)
在甲醇(10ml)中溶解化合物25-2(560mg)，加入三乙胺(0.531ml)和二叔丁基二碳酸酯(412mg)，在室温下搅拌12小时。进而在反应液中加入二叔丁基二碳酸酯(300mg)，在室温下搅拌12小时。加入水，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到淡黄色的油状物。在该油状物的二氯甲烷(20ml)溶液中，冰冷下加入N，N-二异丙基乙胺(0.285ml)和甲氧基甲基氯化物(0.121ml)，冰冷下搅拌10分钟，再在室温下搅拌14小时。在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色谱法精制，分别得到作为无色油状物的目标产物(290mg)和[1，1-双(羟甲基)-3-(4-辛硫基-3-三氟甲基苯基)]丙基氨基甲酸叔丁基酯(280mg)。在上述回收的[1，1-双(羟甲基)-3-(4-辛硫基-3-三氟甲基苯基)]丙基氨基甲酸叔丁基酯的二氯甲烷(15ml)溶液中，冰冷下加入N，N-二异丙基乙胺(0.129ml)和甲氧基甲基氯化物(0.063ml)，冰冷下搅拌5分钟，再在室温下搅拌14小时。在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(210mg)。与第一次反应中得到的目标产物合并，目标产物的总量为500mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.87(3H、t、J＝6.8Hz)、1.25-1.38(8H、m)、1.39-1.49(2H、m)、1.45(9H、s)、1.59-1.70(2H、m)、1.85-1.93(1H、m)、2.04-2.12(1H、m)、2.54-2.64(1H、m)、2.66-2.76(1H、m)、2.91(2H、t、7.4Hz)、3.39(3H、s)、3.51(1H、d、J＝9.6Hz)、3.70-3.79(3H、m)、3.94(1H、brs)、4.65(2H、s)、5.17(1H、brs)、7.27-7.30(1H、m)、7.39(1H、d、J＝8.1Hz)、7.45(1H、d、J＝1.3Hz)。
(26-2)[1-二甲基磷酰氧基甲基-3-(4-辛硫基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物26-2)
在化合物26-1(500mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入吡啶(2ml)、四溴化碳(334mg)和亚磷酸三甲酯(0.161ml)，在室温下搅拌4个半小时。进而，在反应液中加入亚磷酸三甲酯(0.080ml)，在室温下搅拌2个半小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取后，有机层在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝1∶3～1∶4)精制，得到褐色油状物的目标产物(490mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.26-1.38(8H、m)、1.39-1.51(2H、m)、1.45(9H、s)、1.55-1.68(2H、m)、1.88-1.97(1H、m)、2.05-2.16(1H、m)、2.68(2H、t、J＝8.5Hz)、2.96(2H、t、J＝7.3Hz)、3.60(1H、d、J＝9.7Hz)、3.69(1H、d、J＝9.7Hz)、3.77(3H、s)、3.80(3H、s)、4.14-4.18(1H、m)、4.30-4.34(1H、m)、4.64(2H、s)、7.37-7.39(1H、m)、7.49-7.52(2H、m)。
(26-3)2-氨基-4-(4-辛硫基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇的合成(化合物26-3)
在乙醇(5ml)中溶解化合物26-2(490mg)，加入浓盐酸(1ml)，在50℃下搅拌2小时。减压浓缩溶剂，在残渣的二氯甲烷(7ml)溶液中在冰冷下加入碘化三甲基甲硅烷基(0.527ml)，在冰冷下搅拌1小时。溶剂减压浓缩到一半，加入乙腈(15ml)。滤取析出的粉末，用乙腈和二乙醚清洗，得到淡黄色固体的目标产物(245mg)。
MS(ESI)m/z：488[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.24-1.38(8H、m)、1.39-1.50(2H、m)、1.56-1.68(2H、m)、1.95-2.01(2H、m)、2.68-2.80(2H、m)、2.97(2H、t、J＝7.3Hz)、3.71(2H、brs)、3.98-4.04(2H、m)、7.46(1H、d、J＝8.0Hz)、7.53(1H、d、J＝8.2Hz)、7.57(1H、brs)。
实施例27
2-氨基-2-[2-(4-己基硫代-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐
(27-1){2，2-二甲基-5-[2-(4-己硫基-3-三氟甲基苯基)乙基]-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物27-1)
在化合物1-1(1.00g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入吡啶(0.926ml)，在冰冷下滴加三氟甲烷磺酸酐(0.480ml)的二氯甲烷(5ml)溶液，直接在冰冷下搅拌2个半小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1～2∶1)精制，得到酚羟基由三氟甲烷磺酸盐保护的化合物(980mg)白色固体。在该白色固体的二噁烷(20ml)溶液中，加入二异丙胺(0.638ml)、己硫醇(0.301ml)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(53mg)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)-氯仿加成物(46mg)，在120℃下搅拌2天。进而在反应溶液中加入二异丙胺(0.631ml)、辛硫醇(0.375ml)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(53mg)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)-氯仿付加物(46mg)，在120℃下搅拌1天。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1～3∶1)精制，得到淡黄色固体的{2，2-二甲基-5-[2-(4-己硫基-3-三氟甲基苯基)乙基]-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯。上述获得的淡黄色固体溶解在乙醇(15ml)中，加入浓盐酸(1.5ml)，在80℃下搅拌2小时。浓缩反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色固体。该白色固体用制备HPLC精制，得到的残渣中加入含有氯化氢的醚(1mol/l、15ml)，制成盐酸盐后，滤取析出物，干燥，得到白色粉末的目标产物(132mg)。
MS(ESI)m/z：380[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(3H、t、J＝6.6Hz)、1.20-1.31(4H、m)、1.32-1.43(2H、m)、1.51-1.60(2H、m)、1.75-1.81(2H、m)、2.63-2.69(2H、m)、3.03(2H、t、J＝7.2Hz)、3.52(4H、d、J＝5.0Hz)、5.41(2H、t、J＝5.1Hz)、7.47(1H、d、J＝8.7Hz)、7.57-7.59(2H、m)、7.84(3H、brs)。
实施例28
(E)-2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙烯基]丙烷-1，3-二醇
(28-1)4-庚氧基-3-三氟甲基安息香酸的合成(化合物28-1)
在叔丁氧基钾(20.7g)的N，N-二甲基甲酰胺(120mL)悬浊液中加入正庚醇(15.6mL)，在室温中搅拌30分钟。在反应液中0℃下滴加4-氟-3-三氟甲基安息香酸(16.7g)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液，在70℃下搅拌一小时。冰冷反应液后，加入水(320mL)，在室温下加入6M-盐酸(40mL)。在室温下搅拌30分钟，滤取析出的结晶。该结晶在70℃下溶解在乙醇(60mL)中，在相同温度下滴加水(96mL)，搅拌30分钟。放置冷却到室温后，在冰冷下搅拌30分钟，滤取析出的结晶，得到淡茶色结晶的目标产物(24.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.6Hz)、1.28-1.49(8H、m)、1.80-1.90(2H、m)、4.13(2H、t、J＝6.3Hz)、7.04(1H、d、J＝8.7Hz)、8.24(1H、dd、J＝2.1Hz、9.0Hz)、8.33(1H、d、J＝1.8Hz)。
(28-2)4-庚氧基-3-三氟甲基苄基醇的合成(化合物28-2)
在化合物28-1(30.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(240mL)溶液中，在氮气氛围气下0℃下，滴加双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化物/甲苯溶液(65wt％)(20.0g)的甲苯(80mL)溶液，再滴加双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化物/甲苯溶液(65wt％)(80.0g)的甲苯(80mL)溶液。在室温下搅拌2小时后，冰冷反应液，滴加5N-氢氧化钠水溶液(200mL)，在室温下搅拌30分钟。分液萃取有机层，用5N-氢氧化钠水溶液(100mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到白色结晶的目标产物(28.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.6Hz)、1.26-1.56(8H、m)、1.65(1H、t、J＝5.7Hz)、1.77-1.85(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.3Hz)、4.65(2H、d、J＝5.7Hz)、6.97(1H、d、J＝8.4Hz)、7.47(1H、dd、J＝1.5Hz、8.4Hz)、7.57(1H、d、J＝1.8Hz)。
(28-3)4-庚氧基-3-三氟甲基苄基氯化物的合成(化合物28-3)
在化合物28-2(26.8g)的二氯甲烷(107mL)溶液中加入数滴N，N-二甲基甲酰胺，在0℃下滴加亚硫酰氯(8.09mL)。在相同温度下搅拌2小时，在反应液中加入水(50mL)。分液萃取有机层，用水(50mL)、饱和小苏打水(70mL)清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到白色结晶的目标产物(28.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.5Hz)、1.26-1.54(8H、m)、1.77-1.86(2H、m)、4.04(2H、t、J＝6.4Hz)、4.56(2H、s)、6.96(1H、d、J＝8.6Hz)、7.49(1H、dd、J＝2.0Hz、8.5Hz)、7.58(1H、d、J＝1.9Hz)。
(28-4)(4-庚氧基-3-三氟甲基苄基)膦酸二乙酯的合成(化合物28-4)
在氮气氛围气下加热回流化合物28-3(27.3g)的亚磷酸三乙酯(29.3
g)溶液4小时。通过减压馏去亚磷酸三乙酯，得到淡黄色油状物的目标产物(36.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.6Hz)、1.23-1.54(14H、m)、1.77-1.86(2H、m)、3.10(2H、d、J＝21.3Hz)、3.98-4.08(4H、m)、6.93(1H、d、J＝8.4Hz)、7.42(1H、dd、J＝2.4Hz、8.4Hz)、7.45(1H、d、J＝2.1Hz)。
(28-5)(E)-{2，2-二甲基-5-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物28-5)
在叔丁氧基钾(24.9g)的四氢呋喃(177mL)溶液中，冰冷下滴加化合物28-4(35.1g)和参考例化合物1-2(28.8g)的四氢呋喃(203mL)溶液，在0℃下搅拌5小时。在反应液中加入庚烷(203mL)，接着加入水(203mL)，分液萃取有机层，用水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣用己烷(50mL)悬浊后，滤取，得到白色结晶的目标产物(32.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.6Hz)、1.30-1.57(8H、m)、1.44(9H、s)、1.47(3H、s)、1.49(3H、s)、1.76-1.84(2H、m)、3.90(2H、d、J＝11.4Hz)、3.94(2H、d、J＝13.8Hz)、4.03(2H、t、J＝6.3Hz)、5.21(1H、brs)、6.10(1H、d、J＝16.5Hz)、6.48(1H、d、J＝16.5Hz)、6.91(1H、d、J＝8.4Hz)、7.43-7.46(1H、m)、7.55(1H、d、J＝1.8Hz)。
(28-6)(E)-2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙烯基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物28-6)
在乙醇(15ml)中溶解化合物28-5(500mg)中，加入浓盐酸(1.5ml)，在80℃下搅拌1个半小时。浓缩反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(330mg)。
MS(ESI)m/z：359
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.25-1.39(6H、m)、1.40-1.46(2H、m)、1.69-1.77(2H、m)、3.59-3.67(4H、m)、4.11(2H、t、J＝6.2Hz)、5.48(2H、t、J＝5.3Hz)、6.24(1H、d、J＝16.8Hz)、6.71(1H、d、J＝16.8Hz)、7.27(1H、d、J＝9.3Hz)、7.25-7.28(2H、m)、8.12(3H、brs)。
实施例29
(E)-2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)-3-丁烯-1-醇
(29-1)(E)-{4-二(叔丁基)磷酰氧基甲基-2-甲基-4-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙烯基]-2-噁唑啉}的合成(化合物29-1)
在化合物28-6(280mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.366ml)、原醋酸三甲酯(0.129ml)，在120℃下搅拌5小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到270mg褐色油状物。在该褐色油状物(270mg)的二氯甲烷(5ml)和乙腈(2ml)的溶液中，加入1H-四唑(95mg)、二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.407ml)，在室温下搅拌2小时。冰冷反应溶液，加入含有叔丁基氢过氧化物的癸烷溶液(5-6M、0.408ml)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝1∶3～只有醋酸乙酯)精制，得到黄色油状物的目标产物(200mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.9Hz)、1.29-1.45(6H、m)、1.47-1.53(2H、m)、1.49(9H、s)、1.50(9H、s)、1.75-1.83(2H、m)、2.05(3H、s)、3.94-3.98(1H、m)、4.00-4.05(1H、m)、4.08(2H、t、J＝6.2Hz)、4.23(1H、d、J＝8.7Hz)、4.50(1H、d、J＝8.7Hz)、6.30(1H、d、J＝16.2Hz)、6.64(1H、d、J＝16.2Hz)、7.11(1H、d、J＝8.4Hz)、7.59-7.62(2H、m)。
(29-2)E-[2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)-3-丁烯-1-醇](化合物29-2)
在乙醇(5ml)中溶解化合物29-1(200mg)，加入浓盐酸(1ml)，在50℃下搅拌3小时。减压浓缩溶剂，在残渣中加入甲醇(3ml)、二乙醚(3ml)、环氧丙烷(5ml)，滤取析出的粉末，用醋酸乙酯和二乙醚清洗，得到白色固体的目标产物(45mg)。
MS(ESI)m/z：456[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.9Hz)、1.27-1.47(6H、m)、1.45-1.54(2H、m)、1.76-1.83(2H、m)、3.75(1H、d、J＝11.6Hz)、3.83(1H、d、J＝11.6Hz)、3.98-4.04(1H、m)、4.07-4.15(1H、m)、4.09(2H、t、J＝6.3Hz)、6.22(1H、d、J＝16.7Hz)、6.76(1H、d、J＝16.7Hz)、7.14(1H、d、J＝9.3Hz)、7.65-7.67(2H、m)。
实施例30
2-氨基-2-[2-(3-二氟甲基-4-庚氧基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐
(30-1)2-苄氧基-5-溴代苯甲醛的合成(化合物30-1)
在5-溴代水杨醛(25.0g)和碳酸钾(51.4g)的N，N-二甲基甲酰胺(250ml)悬浊液中冰冷下加入溴化苄(15.4ml)，冰冷下搅拌40分钟，再在室温搅拌15小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，用0.1M氢氧化钠水溶液、接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到的残渣悬浊在己烷(200ml)后，滤取，得到微黄色粉末的目标产物(32.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.19(2H、s)、6.95(1H、d、J＝8.8Hz)、7.34-7.43(5H、m)、7.61(1H、dd、J＝2.8、8.8Hz)、7.95(1H、d、J＝2.8Hz)、10.46(1H、s)。
(30-2)1-苄氧基-4-溴-2-二氟甲基苯的合成(化合物30-2)
在化合物30-1(2.70g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟代二乙基氨基硫(DAST、1.66g)的二氯甲烷(5ml)溶液，在室温下搅拌21小时。在水中加入反应液，用二氯甲烷萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(2.16g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.11(2H、s)、6.86(1H、d、J＝9.1Hz)、6.95(1H、t、J＝55.3Hz)、7.33-7.42(5H、m)、7.49(1H、dd、J＝1.6、9.8Hz)、7.69(1H、d、J＝1.9Hz)。
(30-3){5-[(4-苄氧基-3-二氟甲基苯基)乙炔基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物30-3)
在乙腈(200ml)中加入化合物30-2(9.48g)、用公知方法(例如tetradron第57卷(2001年)第6531-6538页)合成的(2，2-二甲基-5-乙炔基-1，3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁基酯(7.34g)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(868mg)、双(乙腈)钯(II)二氯化物(157mg)、碳酸铯(25.6g)，在80℃下搅拌8小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到淡褐色油状物的目标产物(11.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.45(3H、s)、1.48(9H、s)、1.50(3H、s)、4.03(2H、d、J＝11.2Hz)、4.10(2H、d、J＝11.2Hz)、5.13(2H、s)、5.20(1H、brs)、6.91(1H、d、J＝8.6Hz)、6.94(1H、t、J＝55.4Hz)、7.33-7.40(5H、m)、7.46(1H、d、J＝8.6Hz)、7.65(1H、s)。
(30-4){5-[2-(3-二氟甲基-4-羟基苯基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物30-4)
在1，4-二噁烷(250ml)中溶解化合物30-3(11.1g)，加入10％载钯活性炭(3.5g)，在氢气氛围气下、室温下搅拌3.5小时。氮气置换反应容器内后，过滤溶液，浓缩滤液。残渣悬浊在二异丙基醚和己烷的混合溶液中后，滤取，得到白色粉末的目标产物(8.17g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.43(3H、s)、1.44(3H、s)、1.48(9H、s)、1.92-1.96(2H、m)、2.50-2.54(2H、m)、3.69(2H、d、J＝11.7Hz)、3.89(2H、d、J＝11.7Hz)、5.03(1H、brs)、5.57(1H、brs)、6.77(1H、d、J＝8.4Hz)、6.84(1H、t、J＝55.5Hz)、7.12(1H、d、J＝8.4Hz)、7.23(1H、s)。
(30-5)2-氨基-2-[2-(3-二氟甲基-4-庚氧基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物30-5)
在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中溶解化合物30-4(500mg)，加入碳酸钾(516mg)、正庚基溴化物(0.240ml)，在室温下搅拌15小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到620mg无色油状物。在乙醇(15ml)中溶解该无色油状物，加入浓盐酸(1.5ml)，在80℃下搅拌1小时。浓缩反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末。该白色粉末用制备HPLC精制，在得到的残渣中加入含有氯化氢的醚(1mol/l、15ml)，制成盐酸盐后，滤取析出物，干燥，得到白色粉末的目标产物(160mg)。
MS(ESI)m/z：360[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H、t、J＝6.8Hz)、1.25-1.37(6H、m)、1.38-1.45(2H、m)、1.68-1.79(4H、m)、2.56-2.62(2H、m)、3.52(4H、d、J＝4.0Hz)、4.02(2H、t、J＝6.4Hz)、5.40(2H、t、J＝4.5Hz)、7.05(1H、t、J＝55.4Hz)、7.07(1H、d、J＝8.6Hz)、7.32(1H、d、J＝8.6Hz)、7.36(1H、s)、7.80(3H、brs)。
实施例31
2-氨基-4-(3-二氟甲基-4-庚氧基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇
(31-1)4-二(叔丁基)磷酰氧基甲基-2-甲基-4-[2-(3-二氟甲基-4-庚氧基苯基)乙基]-2-噁唑啉的合成(化合物31-1)
在化合物30-5(115mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.156ml)、原醋酸三甲酯(0.055ml)，在120℃中搅拌12个半小时。再在该反应液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.156ml)、原醋酸三甲酯(0.055ml)，在120℃下搅拌3个半小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到140mg褐色油状物。在该褐色油状物(140mg)的二氯甲烷(3ml)和乙腈(1ml)的溶液中加入1H-四唑(41mg)、二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.174ml)，在室温下搅拌2小时。冰冷反应溶液，加入含有叔丁基氢过氧化物的癸烷溶液(5-6M、0.174ml)，在室温下搅拌20分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝1∶4～只有醋酸乙酯)精制，得到黄色油状物的目标产物(110mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.7Hz)、1.30-1.42(6H、m)、1.43-1.53(2H、m)、1.48(18H、2×s)、1.70-1.90(4H、m)、2.01(3H、s)、2.51-2.69(2H、m)、3.87-3.92(2H、m)、4.02(2H、t、J＝6.4Hz)、4.17(1H、d、J＝9.0Hz)、4.32(1H、d、J＝9.0Hz)、6.91(1H、t、J＝55.8Hz)、6.97(1H、d、J＝8.5Hz)、7.29(1H、d、J＝8.5Hz)、7.36(1H、s)。
(31-2)2-氨基-4-(3-二氟甲基-4-庚氧基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇的合成(化合物31-2)
在乙醇(5ml)中溶解化合物31-1(110mg)，加入浓盐酸(1ml)，在50℃下搅拌4小时。减压浓缩溶剂，在残渣中加入甲醇(1ml)、二乙醚(1ml)、环氧丙烷(2ml)，滤取析出的粉末，用醋酸乙酯和二乙醚清洗，得到淡黄色固体的目标产物(60mg)。
MS(ESI)m/z：440[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.8Hz)、1.26-1.43(6H、m)、1.44-1.52(2H、m)、1.74-1.82(2H、m)、1.92-2.00(2H、m)、2.59-2.71(2H、m)、3.70(2H、brs)、3.91-4.04(4H、m)、6.92(1H、t、J＝55.8Hz)、6.98(1H、d、J＝8.5Hz)、7.33(1H、d、J＝8.3Hz)、7.40(1H、brs)。
实施例32
2-氨基-2-[2-(3-二氟甲基-4-辛氧基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐
(32-1){2，2-二甲基-5-[2-(3-二氟甲基-4-辛氧基苯基)乙基]-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物32-1)
在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中溶解化合物30-4(600mg)，加入碳酸钾(412mg)、1-溴代辛烷(0.311ml)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝50∶1～3∶1)精制，得到无色油状物的目标产物(230mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.25-1.49(8H、m)、1.40-1.50(2H、m)、1.42(3H、s)、1.44(3H、s)、1.47(9H、s)、1.75-1.81(2H、m)、1.91-1.98(2H、m)、2.50-2.57(2H、m)、3.68(2H、d、J＝11.8Hz)、3.89(2H、d、J＝11.7Hz)、3.97(2H、t、J＝6.4Hz)、4.98(1H、brs)、6.82(1H、d、J＝8.4Hz)、6.93(1H、t、J＝55.8Hz)、7.21(1H、d、J＝8.0Hz)、7.35(1H、brs)。
(32-2)2-氨基-2-[2-(3-二氟甲基-4-辛氧基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物32-2)
在乙醇(10ml)中溶解化合物32-1(230mg)，加入浓盐酸(1ml)，在80℃下搅拌2小时。浓缩反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(105mg)。
MS(ESI)m/z：374[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.24-1.38(8H、m)、1.39-1.44(2H、m)、1.68-1.80(4H、m)、2.55-2.62(2H、m)、3.52(4H、d、J＝4.6Hz)、4.01(2H、t、J＝6.4Hz)、5.39(2H、brt、J＝4.8Hz)、7.05(1H、t、J＝55.4Hz)、7.07(1H、d、J＝8.5Hz)、7.32(1H、d、J＝8.5Hz)、7.36(1H、s)、7.79(3H、brs)。
实施例33
2-氨基-4-(3-二氟甲基-4-辛氧基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇
(33-1)4-二(叔丁基)磷酰氧基甲基-2-甲基-4-[2-(3-二氟甲基-4-辛氧基苯基)乙基]-2-噁唑啉的合成(化合物33-1)
在化合物32-2(226mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.296ml)、原醋酸三甲酯(0.139ml)，在120℃下搅拌2个半小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到220mg褐色油状物。在该褐色油状物(220mg)的二氯甲烷(5ml)和乙腈(2ml)的溶液中，加入1H-四唑(77mg)、二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.329ml)，在室温下搅拌2小时。冰冷反应溶液，加入含有叔丁基氢过氧化物的癸烷溶液(5-6M、0.330ml)，在室温下搅拌20分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝1∶4～只有醋酸乙酯)精制，得到黄色油状物的目标产物(280mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝7.0Hz)、1.28-1.41(8H、m)、1.45-1.52(2H、m)、1.48(18H、2×s)、1.75-1.90(4H、m)、2.01(3H、s)、2.51-2.70(2H、m)、3.87-3.92(2H、m)、4.02(2H、t、J＝6.3Hz)、4.17(1H、d、J＝9.0Hz)、4.32(1H、d、J＝9.0Hz)、6.92(1H、t、J＝55.7Hz)、6.97(1H、d、J＝8.4Hz)、7.29(1H、d、J＝8.9Hz)、7.36(1H、brs)。
(33-2)2-氨基-4-(3-二氟甲基-4-辛氧基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇的合成(化合物33-2)
在乙醇(5ml)中溶解化合物33-1(280mg)，加入浓盐酸(1ml)，在50℃下搅拌3个半小时。减压浓缩溶剂，在残渣中加入甲醇(2ml)、二乙醚(2ml)、环氧丙烷(5ml)，滤取析出的粉末，用甲醇和二乙醚清洗，得到淡黄色固体的目标产物(175mg)。
MS(ESI)m/z：454[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.9Hz)、1.26-1.42(8H、m)、1.44-1.52(2H、m)、1.75-1.82(2H、m)、1.92-1.99(2H、m)、2.62-2.72(2H、m)、3.67-3.74(2H、m)、3.94-4.04(4H、m)、6.92(1H、t、J＝55.8Hz)、6.98(1H、d、J＝8.5Hz)、7.33(1H、d、J＝8.5Hz)、7.40(1H、brs)。
实施例34
2-氨基-2-[2-(3-氟甲基-4-庚氧基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐
(34-1)5-溴-2-庚氧基苯甲醛的合成(化合物34-1)
在5-溴代水杨醛(5.00g)和碳酸钾(10.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)悬浊液中加入溴代庚基(4.10ml)，在室温下搅拌1.5小时，再在50℃下搅拌5小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取。有机层用1M氢氧化钠水溶液、接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到黄色油状物的目标产物(7.61g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H、t、J＝6.8Hz)、1.28-1.40(6H、m)、1.44-1.51(2H、m)、1.85(2H、quint、J＝7.0Hz)、4.06(2H、t、J＝6.5Hz)、6.88(1H、d、J＝8.9Hz)、7.60(1H、dd、J＝2.8、8.9Hz)、7.92(1H、d、J＝2.8Hz)、10.42(1H、s)。
(34-2)5-溴-2-庚氧基苄基醇的合成(化合物34-2)
在化合物34-1(7.60g)的乙醇(80ml)溶液中冰冷下加入硼氢化钠(0.48g)，在冰冷下搅拌1.5小时。在反应液中加入1M盐酸(50ml)，减压馏去乙醇。得到的残渣用水稀释后，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到淡黄色油状物的目标产物(7.66g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.28-1.39(6H、m)、1.41-1.48(2H、m)、1.80(2H、quint、J＝7.0Hz)、2.26(1H、t、J＝6.3Hz)、3.98(2H、t、J＝6.5Hz)、4.65(2H、d、J＝5.9Hz)、6.74(1H、d、J＝8.6Hz)、7.34(1H、dd、J＝2.4、8.6Hz)、7.41(1H、d、J＝2.4Hz)。
(34-3)(5-溴-2-庚氧基苄基)氧基-叔丁基二甲基硅烷的合成(化合物34-3)
在化合物34-2(7.66g)、咪唑(4.32g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.59g)，搅拌14小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到黄色油状物的目标产物(10.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.12(6H、s)、0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、0.96(9H、s)、1.28-1.38(6H、m)、1.40-1.47(2H、m)、1.77(2H、quint、J＝7.0Hz)、3.92(2H、t、J＝6.5Hz)、4.71(2H、s)、6.67(1H、d、J＝8.7Hz)、7.27(1H、dd、J＝2.4、8.7Hz)、7.55(1H、d、J＝2.4Hz)。
(34-4){5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-4-庚氧基苯基乙炔基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物34-4)
在乙腈(150ml)中加入化合物34-3(10.5g)、通过公知方法(例如tetradron第57卷(2001年)第6531-6538页)合成的(2，2-二甲基-5-乙炔基-1，3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁基酯(6.46g)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(725mg)、双(乙腈)钯(II)二氯化物(131mg)、碳酸铯(21.4g)，在80℃下搅拌12小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到褐色油状物的目标产物(11.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.11(6H、s)、0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、0.95(9H、s)、1.28-1.38(6H、m)、1.40-1.47(2H、m)、1.45(3H、s)、1.48(9H、s)、1.50(3H、s)、1.77(2H、quint、J＝6.9Hz)、3.95(2H、t、J＝6.4Hz)、4.03(2H、d、J＝11.5Hz)、4.09(2H、d、J＝11.5Hz)、4.69(2H、s)、5.19(1H、brs)、6.71(1H、d、J＝8.5Hz)、7.27(1H、dd、J＝1.9、8.5Hz)、7.49(1H、s)。
(34-5){2，2-二甲基-5-[2-(4-庚氧基-3-羟甲基苯基)乙基]-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物34-5)
在1，4-二噁烷(150ml)中溶解化合物34-4(11.7g)，加入1
0％载钯活性炭(12.0g)，在氢气氛围气下、室温下搅拌16小时。氮气置换反应容器内后，过滤溶液，浓缩滤液。在得到的残渣的四氢呋喃(100ml)溶液中，冰冷下加入四丁基铵氟化物的1M四氢呋喃溶液(20ml)，冰冷下搅拌1.5小时。追加四丁基铵氟化物的1M四氢呋喃溶液(10ml)，再在冰冷下搅拌4小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，用水、及饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到淡褐色油状物的目标产物(5.99g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、1.28-1.39(6H、m)、1.42-1.47(2H、m)、1.42(3H、s)、1.43(3H、s)、1.47(9H、s)、1.79(2H、quint、J＝7.0Hz)、1.92-1.96(2H、m)、2.40(1H、t、J＝6.5Hz)、2.48-2.53(2H、m)、3.67(2H、d、J＝11.7Hz)、3.89(2H、d、J＝11.7Hz)、3.98(2H、t、J＝6.5Hz)、4.65(2H、d、J＝6.8Hz)、4.97(1H、brs)、6.77(1H、d、J＝8.0Hz)、7.04-7.07(2H、m)。
(34-6){2，2-二甲基-5-[2-(3-氟甲基-4-庚氧基苯基)乙基]-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物34-6)
将化合物34-5(3.74g)、对甲苯磺酰基氟(4.08g)、分子筛4A(3.74g)、和四丁基铵氟化物的1M四氢呋喃溶液(46.8ml)的混合物回流下搅拌12小时。在反应液中加入钙铁石，过滤。在滤液中加入醋酸乙酯(200ml)和水(200ml)，用钙铁石过滤。滤液的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(0.92g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.26-1.38(6H、m)、1.40-1.47(2H、m)、1.42(3H、s)、1.43(3H、s)、1.47(9H、s)、1.77(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.93-1.97(2H、m)、2.50-2.54(2H、m)、3.68(2H、d、J＝11.7Hz)、3.88(2H、d、J＝11.7Hz)、3.95(2H、t、J＝6.4Hz)、4.98(1H、brs)、5.42(2H、d、J＝47.9Hz)、6.78(1H、d、J＝8.5Hz)、7.11(1H、d、J＝8.5Hz)、7.17(1H、m)。
(34-7)2-氨基-2-[2-(3-氟甲基-4-庚氧基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物34-7)
在甲醇(30ml)中溶解化合物34-6(0.92g)，加入对甲苯磺酸(15mg)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和食盐水(100ml)，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣中冰冷下加入醋酸乙酯(1ml)和氯化氢的4M醋酸乙酯溶液(1ml)，冰冷下搅拌30分钟。滤取析出的固体，用二异丙基醚清洗，得到白色粉末的目标产物(44.4mg)。
MS(ESI)m/z：342[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H、t、J＝6.7Hz)、1.26-1.36(6H、m)、1.37-1.44(2H、m)、1.71(2H、quint、J＝6.9Hz)、1.74-1.79(2H、m)、2.53-2.57(2H、m)、3.52(4H、d、J＝5.2Hz)、3.97(2H、t、J＝6.3Hz)、5.38(2H、d、J＝48.0Hz)、5.40(2H、t、J＝5.1Hz)、6.97(1H、d、J＝8.3Hz)、7.17-7.20(2H、m)、7.85(3H、brs)。
实施例35
2-氨基-2-[2-(3-氟甲基-4-庚氧基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐
(35-1)5-溴-2-辛氧基苯甲醛的合成(化合物35-1)
在5-溴代水杨醛(5.00g)和碳酸钾(10.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)悬浊液中加入溴代辛基(4.52ml)，在室温下搅拌1.5小时，再在50℃下搅拌3.5小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗3次，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到白色固体的目标产物(7.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.3Hz)、1.25-1.38(8H、m)、1.44-1.51(2H、m)、1.84(2H、quint、J＝6.8Hz)、4.06(2H、t、J＝6.4Hz)、6.88(1H、d、J＝8.9Hz)、7.61(1H、d、J＝8.9Hz)、7.92(1H、s)、10.42(1H、s)。
(35-2)5-溴-2-辛氧基苄基醇的合成(化合物35-2)
在化合物35-1(7.72g)的乙醇(80ml)溶液中冰冷下加入硼氢化钠(0.47g)，在冰冷下搅拌30分钟。在反应液中加入水(100ml)和1M盐酸(30ml)，减压馏去乙醇。得到的残渣用0.1M盐酸稀释后，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到淡茶色油状物的目标产物(7.95g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.25-1.38(8H、m)、1.41-1.48(2H、m)、1.80(2H、quint、J＝7.0Hz)、2.25(1H、t、J＝6.3Hz)、3.98(2H、t、J＝6.4Hz)、4.65(2H、d、J＝6.0Hz)、6.74(1H、d、J＝8.6Hz)、7.34(1H、d d、J＝2.4、8.6Hz)、7.41(1H、d、J＝2.4Hz)。
(35-3)(5-溴-2-辛氧基苄基)氧基-叔丁基二甲基硅烷的合成(化合物35-3)
在化合物35-2(7.95g)、咪唑(4.19g)的N，N-二甲基甲酰胺(35ml)溶液中，冰冷下加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.45g)，冰冷下搅拌20分钟，再在室温下搅拌18小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到淡茶色油状物的目标产物(11.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.12(6H、s)、0.89(3H、t、J＝6.9Hz)、0.96(9H、s)、1.24-1.38(8H、m)、1.40-1.47(2H、m)、1.76(2H、quint、J＝7.0H )、3.92(2H、t、J＝6.5Hz)、4.71(2H、s)、6.67(1H、d、J＝8.7Hz)、7.27(1H、dd、J＝2.5、8.7Hz)、7.55(1H、d、J＝2.5Hz)。
(35-4){5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-4-辛氧基苯基乙炔基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物35-4)
在乙腈(150ml)中加入化合物35-3(11.1g)、用公知方法(例如tetradron第57卷(2001年)第6531-6538页)合成的(2，2-二甲基-5-乙炔基-1，3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁基酯(6.28g)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(706mg)、双(乙腈)钯(II)二氯化物(128mg)、碳酸铯(20.8g)，在80℃下搅拌10小时搅拌。反应液加入到食盐水中，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到褐色油状物的目标产物(12.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.11(6H、s)、0.89(3H、t、J＝6.8Hz)、0.95(9H、s)、1.24-1.37(8H、m)、1.40-1.47(2H、m)、1.45(3H、s)、1.48(9H、s)、1.50(3H、s)、1.77(2H、quint、J＝6.9Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.03(2H、d、J＝11.6Hz)、4.09(2H、d、J＝11.6Hz)、4.69(2H、s)、5.19(1H、brs)、6.71(1H、d、J＝8.4Hz)、7.27(1H、dd、J＝1.9、8.4Hz)、7.49(1H、s)。
(35-5){2，2-二甲基-5-[2-(4-辛氧基-3-羟甲基苯基)乙基]-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物35-5)
在1，4-二噁烷(100ml)中溶解化合物35-4(12.4g)，加入10％载钯活性炭(3.0g)，在氢气氛围气下、室温下搅拌5.5小时。氮气置换反应容器内后，过滤溶液，浓缩滤液。在得到的残渣的四氢呋喃(100ml)溶液中加入四丁基铵氟化物的1M四氢呋喃溶液(30ml)，搅拌3小时。反应液用醋酸乙酯(200ml)稀释后，用水、以及饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到淡褐色油状物的目标产物(9.61g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.24-1.38(8H、m)、1.41-1.47(2H、m)、1.42(3H、s)、1.43(3H、s)、1.47(9H、s)、1.79(2H、quint、J＝7.0Hz)、1.92-1.96(2H、m)、2.41(1Ht、J＝6.6Hz)、2.48-2.53(2H、m)、3.67(2H、d、J＝11.7Hz)、3.89(2H、d、J＝11.7Hz)、3.98(2H、t、J＝6.5Hz)、4.65(2H、d、J＝6.8Hz)、4.98(1H、brs)、6.77(1H、d、J＝8.0Hz)、7.04-7.07(2H、m)。
(35-6){2，2-二甲基-5-[2-(3-氟甲基-4-辛氧基苯基)乙基]-1，3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物35-6)
将化合物35-5(9.61g)、对甲苯磺酰氟(10.2g)、分子筛4A(9.61g)、和四丁基铵氟化物的1M四氢呋喃溶液(117ml)的混合物回流下搅拌13小时。反应液加入到水和醋酸乙酯的混合液中，搅拌5小时。滤取有机层，用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(1.91g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H、t、J＝6.7Hz)、1.24-1.38(8H、m)、1.40-1.47(2H、m)、1.42(3H、s)、1.43(3H、s)、1.47(9H、s)、1.77(2H、quint、J＝7.0Hz)、1.93-1.97(2H、m)、2.50-2.55(2H、m)、3.68(2H、d、J＝11.7Hz)、3.89(2H、d、J＝11.7Hz)、3.95(2H、t、J＝6.5Hz)、4.98(1H、brs)、5.42(2H、d、J＝47.9Hz)、6.78(1H、d、J＝8.4Hz)、7.11(1H、d、J＝8.4Hz)、7.17(1H、s)。
(35-7)2-氨基-2-[2-(3-氟甲基-4-庚氧基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物35-7)
在甲醇(60ml)中溶解化合物35-6(1.91g)，加入对甲苯磺酸一水合物(20mg)，在室温下搅拌9小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和饱和食盐水(100ml)，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。在得到的残渣中冰冷下加入醋酸乙酯(3ml)和氯化氢的4M醋酸乙酯溶液(3ml)，冰冷下搅拌40分钟。滤取析出的固体，用醋酸乙酯清洗，得到白色粉末的目标产物(158mg)。
MS(ESI)m/z：356[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.8Hz)、1.23-1.35(8H、m)、1.37-1.44(2H、m)、1.67-1.78(4H、m)、2.52-2.56(2H、m)、3.51(4H、d、J＝4.6Hz)、3.97(2H、t、J＝6.4Hz)、5.38(2H、d、J＝48.0Hz)、5.38(2H、brs)、6.97(1H、d、J＝8.3Hz)、7.17-7.20(2H、m)、7.75(3H、brs)。
实施例36
2-二甲基氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐
(36-1)2-二甲基氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(化合物36-1)
在化合物1-3(1.24g)、37％甲醛(20ml)、30％醋酸水溶液(3ml)的乙腈(30ml)溶液中，冰冷下加入氰基氢化硼钠(0.817g)，搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)后，减压下馏去乙腈。在得到的浓缩物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。在残渣中加入醋酸乙酯(10ml)和4M氯化氢的醋酸乙酯溶液(5ml)，减压馏去溶剂。在残渣中加入二异丙醚，滤取产生的固体，得到白色固体的目标产物(0.808g)。
MS(ESI)m/z：406[M+H]
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(3H、t、J＝6.7Hz)、1.24-1.35(6H、m)、1.38-1.45(2H、m)、1.71(2H、quint、J＝6.8Hz)、1.87-1.91(2H、m)、2.60-2.67(2H、m)、2.80(6H、d、J＝4.8Hz)、3.70(2H、dd、J＝4.9、12.9Hz)、3.76(2H、dd、J＝4.8、12.8Hz)、4.06(2H、t、J＝6.2Hz)、5.71(2H、t、J＝4.6Hz)、7.18(1H、d、J＝8.2Hz)、7.49-7.51(2H、m)。
比较化合物的合成例1
2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐
(1-1)4′-甲氧基-3′-甲基苯乙酮的合成(比较化合物1-1)
在4′-羟基-3′-甲基苯乙酮(25.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(120ml)溶液中，冰冷下加入碳酸钾(69.1g)和碘代甲烷(11.4ml)，冰冷下搅拌2小时，再在室温下搅拌2小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到黄色油状物的目标产物(27.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.25(3H、s)、2.55(3H、s)、3.89(3H、s)、6.85(1H、d、J＝8.6Hz)、7.77(1H、d、J＝1.7Hz)、7.82(1H、dd、J＝2.2、8.6Hz)。
(1-2)4′-甲氧基-3′-甲基苯甲酰甲基溴化物的合成(比较化合物1-2)
在比较化合物1-1(27.2g)的醋酸(170ml)溶液中，加入吡啶鎓三溴化物(90％、59.0g)，在50℃下搅拌1小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，有机层依次用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和氯化铵、饱和食盐水清洗。该有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到茶色固体的目标产物(40.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.26(3H、s)、3.91(3H、s)、4.40(2H、s)、6.87(1H、d、J＝8.6Hz)、7.80(1H、d、J＝1.5Hz)、7.86(1H、dd、J＝2.2、8.6Hz)。
(1-3)2-乙酰胺基-2-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯的合成(比较化合物1-3)
在2-乙酰胺丙二酸二乙酯(29.1g)的N，N-二甲基甲酰胺(140ml)溶液中，冰冷下分四次加入氢化钠(60％、5.63g)，搅拌1小时。在该溶液中，加入比较化合物1-2(39.1g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液，冰冷下搅拌3小时。反应液加入到冰水中，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到茶色油状物的目标产物(45.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(6H、t、J＝7.0Hz)、1.96(3H、s)、2.23(3H、s)、3.89(3H、s)、4.20(2H、s)、4.26(4H、dq、J＝1.4、7.0Hz)、6.84(1H、d、J＝8.6Hz)、7.10(1H、brs)、7.77(1H、d、J＝1.8Hz)、7.83(1H、dd、J＝2.2、8.6Hz)。
(1-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]丙二酸二乙酯的合成(比较化合物1-4)
在比较化合物1-3(45.0g)的三氟醋酸(260ml)溶液中，加入三乙基硅烷(133ml)，在70℃下搅拌24小时。减压下浓缩反应液后，加入水，用醋酸乙酯萃取。有机层依次用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣中加入二乙醚和己烷，滤取析出的固体，干燥，得到白色粉末的目标产物(31.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(6H、t、J＝7.0Hz)、2.00(3H、s)、2.18(3H、s)、2.37-2.41(2H、m)、2.62-2.67(2H、m)、3.79(3H、s)、4.15-4.27(4H、m)、6.70-6.73(1H、m)、6.75(1H、brs)、6.90-6.93(2H、m)。
(1-5)N-[1，1-双(羟甲基)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)丙基]乙酰胺的合成(比较化合物1-5)
在比较化合物1-4(31.3g)的乙醇(300ml)和水(60ml)的溶液中，加入氯化钙(19.0g)，溶解。在该混合液中，冰冷下分五次加入硼氢化钠(13.0g)，冰冷下搅拌3小时，再在室温下19小时。在反应液中冰冷下加入1M盐酸(300ml)，减压下浓缩后，再加入0.5M盐酸(700ml)后，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到白色的固体。在该白色固体中再进行一次和上述相同的操作，得到无色油状物的目标产物(22.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.91-1.95(2H、m)、1.95(3H、s)、2.19(3H、s)、2.55-2.59(2H、m)、3.62(2H、d、J＝11.6Hz)、3.80(3H、s)、3.87(2H、d、J＝11.6Hz)、5.84(1H、brs)、6.74(1H、d、J＝8.8Hz)、6.97-6.98(2H、m)。
(1-6)[1，1-双(羟甲基)-3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(比较化合物1-6)
在比较化合物1-5(22.5g)的二氯甲烷(200ml)溶液中，在-70℃下滴加三溴化硼的1M二氯甲烷溶液(320ml)。边搅拌，边用1个半小时升温到0℃，再在冰冷下搅拌1个半小时。在反应液中冰冷下慢慢加入甲醇(300ml)后，减压下浓缩。在得到的残渣的乙醇(100ml)溶液中加入浓盐酸(100ml)，在80℃下搅拌4小时。减压下浓缩反应液，在得到的残渣和N，N-二异丙基乙胺(34.8ml)的甲醇(150ml)溶液中，冰冷下加入二叔丁基二碳酸酯(19.2g)，冰冷下搅拌1小时，再在室温下搅拌4小时。减压下浓缩反应液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)，用醋酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。得到的残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(15.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.45(9H、s)、1.82-1.86(2H、m)、2.21(3H、s)、2.50-2.54(2H、m)、3.39(2H、brs)、3.64(2H、dd、J＝6.8、11.5Hz)、3.88(2H、dd、J＝5.5、11.5Hz)、4.83(1H、brs)、4.99(1H、brs)、6.68(1H、d、J＝8.1Hz)、6.88(1H、dd、J＝1.9、8.1Hz)、6.94(1H、d、J＝1.9Hz)。
(1-7)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的合成(比较化合物1-7)
在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中溶解比较化合物1-6(500mg)，加入碳酸钾(425mg)、正庚基溴化物(0.296ml)，在80℃下搅拌6小时。反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到640mg无色油状物。该无色油状物(640mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入含有氯化氢的二噁烷(4mol/l、5ml)，在室温下搅拌15小时。浓缩反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末。用制备HPLC精制该白色粉末，得到的残渣中加入含有氯化氢的醚(1mol/l、15ml)，制成盐酸盐后，滤取析出物，干燥，得到白色粉末的目标产物(320mg)。
MS(ESI)m/z：324[M+H]
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.91(3H、t、J＝6.6Hz)、1.30-1.42(6H、m)、1.43-1.52(2H、m)、1.74-1.81(2H、m)、1.88-1.94(2H、m)、2.16(3H、s)、2.53-2.58(2H、m)、3.64-3.71(4H、m)、3.94(2H、t、J＝6.4Hz)、6.77(1H、d、J＝8.0Hz)、6.96-6.98(2H、m)。
合成的化合物的结构表示如下。
【化学式23】
Figure S2006800472557D01131
【化学式24】
【化学式25】
Figure S2006800472557D01151
【化学式26】
Figure S2006800472557D01161
【化学式27】
Figure S2006800472557D01171
【化学式28】
Figure S2006800472557D01181
【化学式29】
Figure S2006800472557D01191
【化学式30】
Figure S2006800472557D01201
【化学式31】
Figure S2006800472557D01211
实验例1：老鼠末梢血淋巴细胞数减少作用的评价
将本发明化合物溶解或悬浮在20％环糊精(日本食品化工公司制造)中，以0.001～10mg/kg体重的用量，投药到7～10周龄的雄性BALB/cAnNCrj老鼠(日本チヤ一ルス·リバ一)的腹腔内。给药本发明的化合物24小时后，在醚麻醉下从老鼠的后大静脉，使用肝素钠(ノボ·ノルデイスク公司制造)处理的结核菌素用注射器(テルモ公司制造)，采取约0.3ml末梢血。使用自动溶血处理装置(TQ-Prep、ベツクマン·コ一ルタ一公司制造)将0.1ml的血液溶血后，使用流动血细胞计数器(CYTOMICS FC 500、ベツクマン·コ一ルタ一公司制造)，以已知数的标准粒子即Flow-CountTM Fluorospheres(ベツクマン·コ一ルタ一公司制造)作为内部标准，以激光的前方和侧方散射作为指标，用选通(gating)法测定淋巴细胞数量。将载体群的淋巴细胞数作为100％时，计算出其降低50％的用量，作为ED50值(mg/kg体重)。比较化合物1-7的老鼠末梢血淋巴细胞数减少作用用ED50值计，相对于0.64mg/kg体重，化合物1-3、化合物13-6、化合物15-3、化合物28-6的老鼠末梢血淋巴细胞数减少作用用ED50值计，分别为0.04、0.02、0.02、0.03mg/kg体重。
实验例2：在老鼠遥测中对心跳频率的作用
对雄性Sprague-Dawley(IGS)老鼠在腹腔内投入戊巴比妥钠(大日本制药公司制造)，麻醉后，在腹部大动脉内插入连接到遥测发射器(TL11M2-C50-PTX、数字科学国际公司制造)上的压力感应器，在腹部皮下留置发射器。血压·心跳频率的数据通过接收器(RPC-1、数字科学国际公司制造)由分析软件(Dataquest A.R.T.、数字科学公司)记录。手术后从10日到经过2周时间后，确认心跳频率的昼夜节律回复了，提供到实验中。本发明化合物悬浮在0.5％羟基丙基甲基纤维素(信越化学工业制造)中，经口服给药。心跳频率是从给药前24小时到给药后72小时测定的。化合物1-3以给药量30mg/kg体重，对老鼠的心跳频率没有影响。
实验例3：麻醉下对老鼠的心跳频率的作用
对雄性Sprague-Dawley(IGS)老鼠在腹腔内给药戊巴比妥钠(大日本住友制药公司制造)，麻醉后，在背部固定。在四肢上安装电极，使用心电图放大器(AC-601G、日本光电公司制造)，根据标准四肢第II诱导法测量心电图。心电图波作为触发器，通过瞬时心跳频率计单元(AT-601G、日本光电公司制造)测量心跳频率。被验化合物溶解在20％环糊精(日本食品化工公司制造)中，以0.001～10mg/kg体重的用量，经30秒钟给药到静脉内。心跳频率是在给药前、给药后的1、2、3、4、5、10和15分钟时测定的。
根据上述实验例1的结果，本发明化合物因为具有优良的末梢血淋巴细胞减少作用，能期待其显示优良的免疫抑制作用、排斥反应抑制作用、过敏反应抑制作用，认为对于自免疫疾病的治疗或预防；器官或组织的移植中产生的抵抗或急性排斥反应或慢性排斥反应的预防或抑制；在骨髓移植中移植体对宿主(GvH)病的治疗或预防；变态反应性疾病治疗或预防是有效的。进而，根据上述实验例2的结果，认为本发明化合物是具有减轻心动过缓等副作用的化合物。
本申请是以日本申请的特愿2005-361363为基础的，其内容全部引入本说明书中。

Claims (15)

1.一种化合物、或其可药用的酸加成盐，其用下述通式(I)所示，
Figure FSB00000788436300011
式中，R是氢原子，X是氧原子或硫原子，Y是CH2CH2或CH＝CH，R1是三氟甲基，R2是可以由羟基取代的或可以由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基，R3和R4均为氢原子，n表示5～8。
2.如权利要求1中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐，其为下述通式(Ia)或(Ib)
Figure FSB00000788436300012
式中，R是氢原子，X是氧原子或硫原子，R1是三氟甲基，R2是可以由羟基取代或由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基。
3.如权利要求1中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐，其中，X是氧原子。
4.如权利要求1中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐，其中，Y是CH2CH2。
5.如权利要求1中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐，其中，R2是甲基或羟甲基。
6.如权利要求1中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐，其中，R2是羟甲基。
7.如权利要求2中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐，其为下述通式(Ia)
Figure FSB00000788436300013
8.如权利要求7中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐，其中，R2是羟甲基。
9.如权利要求8中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐，其中，X是氧原子。
10.如权利要求1中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐，其中，通式(I)的化合物是以下的a～d中的任意一个，
a.2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇、或其可药用的酸加成盐
b.(E)-2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙烯基]丙烷-1，3-二醇、或其可药用的酸加成盐
c.2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇、或其可药用的酸加成盐
d.(R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇、或其可药用的酸加成盐。
11.2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇的盐酸盐。
12.一种医药组合物，含有权利要求1～11中的任何之一的化合物和可药用的载体。
13.权利要求1～11中记载的任何之一的化合物、或其可药用的酸加成盐在制备自免疫性疾病的治疗剂或预防剂、对器官或组织的移植中的抵抗或急性排斥反应或慢性排斥反应的预防剂或抑制剂、由骨髓移植的移植体对抗宿主疾病的治疗剂或预防剂、变态反应性疾病治疗剂或预防剂中的应用。
14.如权利要求13中记载的应用，自免疫性疾病是风湿性关节炎、多发性硬化症、脑脊髓炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾病综合症、干癣、I型糖尿病。
15.如权利要求13中记载的应用，变态反应性疾病是特异反应性皮肤炎、变态反应性鼻炎、哮喘。
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