JP2004531501A - 2−アミノ−誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2−アミノ−プロパノール誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関するものである。
【0002】
さらに特定すれば、本発明は、式(I)
【化1】
[式中、
mは、1、2または3であり、
Xは、Oまたは直接結合であり、
R1は、H、所望によりOH、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、または所望によりOHにより置換されていてもよいフェニルであり、
R2は、
【化2】
(式中、R5は、Hまたは所望により1、2または3個のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−4アルキルであり、R6はHまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキルである)
であり、
R3およびR4は、各々独立して、H、所望によりハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキル、またはアシルであり、そして
Rは、所望により鎖に酸素原子を有し得、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換され得るC13−20アルキル、または式(a)
【化3】
(式中、R7は、H、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり、R8は、置換C1−20アルカノイル、フェニルC1−14アルキル(式中、C1−14アルキルは、所望によりハロゲンまたはOHにより置換されていてもよい)、シクロアルキルC1−14アルコキシまたはフェニルC1−14アルコキシ(式中、シクロアルキルまたはフェニル環は所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい)、フェニルC1−14アルコキシC1−14アルキル、フェノキシC1−14アルコキシまたはフェノキシC1−14アルキルである)
で示される残基であり、
Rはまた、式(a)(ただし、R1がC1−4アルキル、C2−6アルケニルまたはC2 −6アルキニルであるとき、R8はC1−14アルコキシである)の残基である]
で示される化合物の遊離形態または塩形態を提供する。
【0003】
ハロゲンは、F、ClまたはIである。アルキルまたはアルコキシは、直鎖または分枝状鎖であり得る。
【0004】
シクロアルキルは、好ましくはC3−10シクロアルキル、さらに好ましくはC3−8シクロアルキルであり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへプチルを包含する。
【0005】
アシルは、所望により置換されていてもよいアルカノイルまたはアロイルであり、この場合アルカノイルは1〜20個の炭素原子を有する直鎖‐または分枝状鎖アルカノイルであり、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソブチリル、ペンタノイルまたはヘキサノイルである。アロイルの例には、例えばベンゾイルがある。C1−20アルカノイルは、好ましくはC2−14アルカノイルであり、所望により例えばフェニルまたはシクロアルキル、例えばシクロヘキシルにより、好ましくは末端位置が置換され得る。置換アルカノイルの例には、例えばベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブタノイル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル、シクロヘキシルブタノイルまたはシクロヘキシルブタノイルがある。
【0006】
フェニルC1−14アルキルまたはフェニルC1−14アルコキシにおいて、C1−14アルキルまたはC1−14アルコキシ部分は、好ましくは1〜10個の炭素原子を含む。
【0007】
R1が置換C1−6アルキルであるとき、それはOHにより好ましくは末端位置が置換されたC1−6アルキル、またはアシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルおよびヒドロキシ‐フェニレンから選択される1、2または3個の置換基により置換されたC1−6アルキルであり得る。
【0008】
本発明化合物において、以下の意味が個々にまたは部分的に組合わせたものとして好ましい。
1.mは1または2、好ましくは1である。
2.XはOである。
3.R1は、所望によりOHにより置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルである。
4.R3およびR4は各々Hである。
5.R5およびR6は各々Hである。
6.Rは式(a)の残基である。
7.R7はHである。
8.R7はC1−4アルコキシ、例えばメトキシである。
9.R8は、置換C1−20アルカノイル、フェニルC1−14アルキル(ただし、C1−14アルキルは、ハロゲンまたはOHにより置換されている)、シクロアルキルC1−14アルコキシ、またはフェニルC1−14アルコキシ(ただし、フェニル環は、所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい)である。
10.R1はC2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、Rは式(a)(ただし、R8はC1−14アルコキシである)の残基である。
11.Rは、式(a)(ただし、R8はC4−8アルコキシである)の残基である。
12.式(a)の残基において、−(CH2)2−4−は−CH2−CH2−である。
13.R8は、−(CH2)2−4−に対してメタまたはパラ位、好ましくはパラ位である。
14.R7はR8に対してオルト位である。
【0009】
式(I)の化合物は、遊離形態または塩形態で存在し得、例えば無機酸との例えば付加塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩、有機酸との塩類、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩であり得る。R5またはR6がHであるとき、R2はまた塩形態、例えばアンモニウム塩または金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛またはマグネシウムとの塩類、またはそれらの混合物で存在し得る。式(I)の化合物およびそれらの塩類の水和または溶媒和形態もまた、本発明の一部である。
【0010】
式(I)の化合物が分子中に1個またはそれ以上の不斉中心を有するとき、様々な光学異性体が得られる。本発明はまた、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物を包含する。例えば、RおよびR1を担う中心炭素原子は、RまたはS立体配置を有し得る。さらに、式(I)の化合物が幾何異性体を含むとき、本発明は、シス化合物、トランス化合物およびそれらの混合物を包含する。上述した通り不斉炭素原子または不飽和結合を呈する出発物質に関しても同様の考察が当てはまる。
【0011】
式(I)の好ましい化合物は、例えば2−アミノ−2−テトラデシル−1,3−プロパンジオールのモノホスフェート、リン酸モノ−{2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−4−[4−(5−フェニル−ペンタノイル)−フェニル]−ブチル}エステルおよびリン酸モノ−{2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−4−[4−(7−フェニル−ヘプタノイル)−フェニル]−ブチル}エステルである。
【0012】
本発明はまた、式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)
【化4】
[式中、m、X、R1およびR3は前記の意味であり、そして
R'2は、
【化5】
(式中、R'5およびR'6は、各々独立して加水分解可能な基である)
であり、そして
R'4は、アミノ保護基である]
で示される化合物において、R'2に存在する加水分解可能な基およびアミノ保護基R'4を除去し、
そして、所望の場合、遊離形態で得られた式(I)の化合物を所望の塩形態に変換する、またはその逆も同様である工程を含む方法を包含する。
【0013】
好ましくは、R'5およびR'6は同一であり、例えばフェニルまたはベンジルの意味を有するかまたは一緒になって例えば1,5−ジヒドロ−2,4,3−ベンゾジオキサホスフェピンにおける環状系を形成する。R'4として適切なアミノ保護基の例は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Greene、J.Wiley & Sons、ニューヨーク、第2版、7章、1991、およびそこに引用された参考文献で開示された通りであり、例えばアシル、例えばtert−ブトキシ−カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリルエタンスルホニルなどである。
【0014】
XがOである化合物におけるアミノ保護基および/またはR'5またはR'6基の除去は、好都合には当業界で公知の方法にしたがって、例えば水酸化物、例えば水酸化バリウムを用いる、例えば塩基性媒質中における例えば加水分解により実施され得る。それはまた、例えばJ.Org.Chem.、1998、63、2375−2377に開示された、例えばパールマン触媒の存在下における水素化分解により実施され得る。Xが直接結合である化合物におけるアミノ保護基および/またはR'5またはR'6基の除去は、好都合には当業界で公知の方法にしたがって、例えば酸性媒質中における例えば加水分解、水素化分解によりまたは例えばG.Osapay et al. Tetrahedron 43(13)、2977−2983に開示された要領で実施され得る。
【0015】
出発物質として使用される式(II)の化合物およびその塩類もまた、新規であり、本発明の一部を形成する。
【0016】
XがOである式(II)の化合物は、式(IIIa)
【化6】
(式中、m、R、R1、R3およびR4は前記の意味である)
の化合物を、リン酸化剤、例えばホスホロクロリデート、例えばジフェニルクロロホスフェートまたはジベンジルクロロホスフェート、シアノエチルホスフェート、ホスホルアミデート、例えばN−フェニルホスホルアミデート、3−(ジエチルアミノ)−1,5−ジヒドロ−2,4,3−ベンゾジオキサホスフェピン等と反応させることにより製造され得る。反応は、当業界で公知の方法にしたがって、例えばJ.Org.Chem.(前出)に開示された要領で実施され得る。式(IIIa)の化合物において、アミノ基は、R4がアシル以外であるときR'4のように好ましくは保護形態である。
【0017】
Xが直接結合である式(II)の化合物は、還元条件下、例えばNaHの存在下において、式(IIIb)
【化7】
(式中、R1、R3、R'4およびmは前記の意味であり、そして
Yは脱離基、例えばBrである)
の化合物を、例えばジエチルホスファイトと反応させることにより製造され得る。反応は、当業界で公知の方法により、例えばG.Osapay et al(前出)により開示された要領で実施され得る。
【0018】
上記反応において、OHおよびアミノ保護は、式(IIIa)または(IIIb)の遊離アミノアルコールまたはアミノジオールを反応させることにより同時に実施され得、例えば塩基性条件下Cbo−Cl、Boc無水物またはホスゲンとの反応により、アミノ基およびアルコール基により形成される環状残基、例えばオキサゾリジン−2−オンが得られる。
【0019】
出発物質の製造について特記していない場合、化合物は公知であるか、または当業界で公知の方法と同様にしてまたは後記実施例で開示した要領で製造され得る。例えば、保護または非保護形態で、例えばR4がR'4の意味を有する場合の式(IIIa)または(IIIb)の化合物は、例えばEP−A1−0627406、国際公開第96/06068号またはEP−A1−1002792(これらの内容を出典明示により援用する)で開示された方法にしたがって製造され得る。
【0020】
式(IIIa)の化合物の中でも、式(X)
【化8】
[式中、
nは、2、3または4であり、
R1xは、H、所望によりOH、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、または所望によりOHにより置換されていてもよいフェニルであり、
R2xは、H、C1−4アルキルまたはアシルであり、
R3xおよびR4xは、各々独立して、H、所望によりハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキル、またはアシルであり、そして
R5xは、H、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり、そして
R6xは、シクロアルキルにより置換されたC1−20アルカノイル、シクロアルキルC1−14アルコキシ(ただし、シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい)、フェニルC1−14アルコキシ(ただし、フェニル環は、所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい)であり、
R6xはまた、R1xがOHにより置換されたC3−4アルキルであるとき、C4−14アルコキシまたはR1xがC1−4アルキルであるときペンチルオキシまたはヘキシルオキシであるが、
ただし、R5xがHであるかまたはR1xがメチルであるとき、R6xはフェニル‐ブチレノキシ以外である]
で示される化合物の遊離形態または塩形態は、新規であり、本発明の一部を形成する。
【0021】
R6xとしてのC4−14アルコキシは、好ましくはC5−10アルコキシである。
【0022】
式(X)の化合物は、遊離形態または塩形態で存在し得、例えば無機酸との例えば付加塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩、有機酸との塩類、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩であり得る。式(X)の化合物およびそれらの塩類の水和または溶媒和形態もまた、本発明の一部である。
【0023】
式(X)の化合物が分子中に1個またはそれ以上の不斉中心を有するとき、様々な光学異性体が得られる。本発明はまた、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物を包含する。例えば、式(X)中の中心炭素原子は、RまたはS立体配置を有し得る。式(X)の化合物が幾何異性体を含むとき、本発明は、シス化合物、トランス化合物およびそれらの混合物を包含する。不斉炭素原子を呈する出発物質に関しても同様の考察が当てはまる。
【0024】
式(X)の化合物は、当業界で公知の方法にしたがって、例えばEP−A1−0778263またはEP−A1−0627406で開示された要領で、例えばR1xまたはR2xにヒドロキシ保護基を含む式(X)の化合物においてR1xまたはR2xに存在するヒドロキシ保護基、またはR4xまたはR3xにアミノ保護基を含む式(X)の化合物においてR4xまたはR3xに存在するアミノ保護基を除去することにより、例えば実施例17〜27に記載された要領で製造され得る。R3xまたはR4xの一方がアミノ保護基である場合、他方は、好ましくはHである。式(X)(ただし、R1xおよびR2xは各々末端ヒドロキシを含む)の化合物はまた、EP−A1−0778263に開示されたオキサゾリジン−2−オン環または高度相同体中間工程を介して製造され得る。必要な場合、遊離形態で得られた式(X)の化合物は、所望の塩形態に変換され得、逆もまた同様である。式(X)の化合物は、例えば以下のスキームにしたがって製造され得る。
【0025】
【化9】
(式中、R'6は、C4−14アルキル、シクロアルキルC1−14アルキルまたはフェニルC1−14アルキルであり、この場合シクロアルキルまたはフェニル環は所望により上記R6xの場合と同様に置換されていてもよい)。式(X)(ただし、R6xはC1−20アルカノイルである)の化合物は、EP−A1−1002792に開示された通りアルデヒドから出発し、その後グリニャール反応によって所望のR6x基を導入することにより製造され得る。
【0026】
出発材料の製造について特記していない場合、化合物は公知であるか、または当業界で公知の方法と同様にまたは下記実施例、例えば実施例6記載の方法で製造され得る。
【0027】
以下の実施例は本発明の実例を示している。
RT=室温
DMF=ジメチルホルムアミド
Fmoc=9−フルオレニルメトキシカルボニル
Boc=tert−ブトキシ−カルボニル
Cbo=カルボキシベンゾキシ
TEA=トリエチルアミン
HOSu=ヒドロキシスクシンイミド
FTY720=2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール
【0028】
実施例1:リン酸モノ−{2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−4−[4−(5−フェニル−ペンタノイル)−フェニル]−ブチル}エステル
【化10】
a){1,1−ビス−ヒドロキシメチル−3−[4−(5−フェニル−ペンタノイル)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
1−[4−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−ブチル)−フェニル]−5−フェニル−ペンタン−1−オン(1.07g、3mmol)を、DMF/水(100ml、8/2)に溶かす。NaHCO3(1g)およびFmocHOSu(1.21g、3.6mmol)を加えた後、反応をRTで24時間維持する。次いで、反応物をNaHCO3水溶液(6%、500ml)に注ぎ、生じた沈澱物を濾過し、乾燥する。生成したFmoc保護化合物を、移動相としてシクロヘキサン/酢酸エチル(1/1)を用いてシリカゲルで精製する。
[M+H]+:558(ESI−MS)
【0029】
b){1−(ジフェノキシ−ホスホリルオキシメチル)−1−ヒドロキシメチル−3−[4−(5−フェニル−ペンタノイル)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
工程a)の化合物(1.1g、2mmol)をジクロロメタン(100ml)に溶かし、次いでTEA(0.42ml、3mmol)およびジフェニルホスホリルクロリド(0.45ml、2.2mmol)で処理する。RTで16時間後、反応媒質を0.5NのHClで抽出し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮する。粗化合物を、移動相としてシクロヘキサン/酢酸エチル(3/1)を用いてシリカゲルで精製する。
[M+H]+:809(ESI−MS)
【0030】
c) リン酸モノ−[2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−4−(4−オクチル−フェニル]−ブチル}エステル
工程b)で得た化合物(0.32g、0.4mmol)をエタノール/水(10ml、3/2)に溶かし、そして水酸化バリウム‐8水和物(0.56mg、1.8mmol)を加えた後、14時間75℃に保つ。RTに冷却後、スラリーを固体二酸化炭素で中和し、濾過する。残さを酢酸(95%、5ml)に溶かし、次いで水で50mlの体積になるまで希釈する。生じた沈澱物を濾過し、P4O10で乾燥する。
NMR、CD3OD+0.1N DCl、δ(ppm):1.70(m,4H,ArCH2 CH 2 CH 2 CH2),2.02(q,2H, CH2 CH 2 C),2.65(t,2H, CH2Ph),2.78(m,2H, CH2CO),3.01(t,2H,COArCH2),3.73(s,2H, CH2OH),4.16(2H, CH2OP),7.10−7.25(m,5H,芳香族 CH),7.38(d,2H,芳香族 CH),7.91(d,2H,芳香族 CH)。MS:(ES−):434.3(M‐H)―
【0031】
実施例2:リン酸モノ−{2−アミノ−4−[4−(5−シクロヘキシル−ペンタノイル)−フェニル]−2−ヒドロキシメチル−ブチル}エステル
実施例1で開示した手順に従うが、適切な出発化合物を用いることにより、以下の化合物を得る。
【化11】
NMR、CD3OD+0.1N DCl、δ(ppm):).85−1.80(m,15H,脂肪族H),2.02(m,2H,CH2 CH 2 C),2.80(m,2H, CH2Ph),3.34(t,2H, CH2CO),3.74(s,2H,CH2OH),4.02(t,2H, CH2OP),7.43(d,2H,芳香族 CH),7.95(d,2H,芳香族 CH)、
MS:(ES−):440.3(M‐H)−;MS:(ES+):442.3(MH+)
【0032】
実施例3:リン酸モノ−{2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−4−[4−(1−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンチル)−フェニル]−ブチル}エステル
【化12】
保護形態の実施例2の化合物を還元することにより、この化合物を得る。
MS(ES)438.2[M+H]+
【0033】
実施例4:リン酸モノ−{2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−4−[4−(7−フェニル−ヘプタノイル)−フェニル]−ブチル}エステル
実施例1で開示した手順に従うが、適切な出発化合物を用いることにより、以下の化合物を得る。
【化13】
MS(ES)463.2[M+H]+
【0034】
実施例5:リン酸モノ−{2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−4−[4−(7−フェニル−ヘプタノイル)−フェニル]−ブチル}エステル
【化14】
保護形態の実施例4の化合物を還元することにより、この化合物を得る。
MS(ES)464.2[M+H]+
【0035】
実施例6:リン酸モノ−{(R)−2−アミノ−4−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−2−メチル−ブチル}エステル
【化15】
工程i)の最終生成物(60mg、0.11mmol)を、RTで30分間氷酢酸(1ml)および濃HCl(0.1ml)により処理する。水(10ml)で希釈後、反応混合物を凍結乾燥する。純粋な標記化合物が得られ、それ以上は精製しない。
MS(ES)438.2[M+H]+
【0036】
a)2−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エタノール
乾燥メタノール(140ml)中のホモバニリルアルコール(10g、59.3mmol)の溶液に、メタノール中の1NのNaOCH312mlを加える。THF(10ml)中の1−ブロモ−4−フェニルブタン(12.6g、59.3mmol)の溶液を加えた後、反応混合物を3時間還流温度に保つ。冷却後、反応物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチングし、酢酸エチル(2回、各500ml)で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発により除去する。次いで、粗残さを移動相として酢酸エチル/n−へキサン(1/1)を用いてシリカゲルで精製する。
【0037】
b)4−(2−ヨード−エチル)−2−メトキシ−1−(4−フェニル−ブトキシ)−ベンゼン
トリエチルアミン(5.3ml)を、乾燥ジクロロメタン(150ml)中の工程a)の最終生成物(8.1g、27mmol)の溶液に加える。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(2.5ml、32.4mmol)を加えた後、反応物を30分間0℃に保つ。水でクエンチングした後、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して無色油状物を得る。残さを乾燥アセトン(200ml)に溶かし、NaI(5.3g、35.1mmol)を加え、反応混合物をRTで14時間保ち、次いで4時間還流する。濾過および濃縮後、残さを酢酸エチルに溶かし、水で抽出する(2回)。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下除去する。ジエチルエーテル/へキサンから再結晶化して、純粋な結晶化最終生成物を得る。
【0038】
c)(2R,5S)−3,6−ジエトキシ−2−イソプロピル−5−{2−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−2,5−ジヒドロ−ピラジン
【化16】
−78℃の乾燥THF(30ml)中の(R)−3,6−ジエトキシ−2−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−ピラジン(2.2g、10.4mmol、Lohr、Birgit et al.,Synlett,1999、7、1139−1141)の溶液に、n−ブチルリチウム(6.5ml、10.4mmol、n−へキサン中1.6M)を加える。−78℃で30分後、乾燥THF(15ml)に溶かした工程b)の最終生成物(4.3g、10.4mmol)を10分間にわたって滴下する。反応混合物を放置してRTまで温め、それを20時間RTに保つ。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮する。粗生成物を、移動相としてジエチルエーテル/n−へキサン(1/9)を用いてシリカゲルで精製する。
【0039】
d) (2R,5R)−3,6−ジエトキシ−2−エチル−5−イソプロピル−2−{2−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−2,5−ジヒドロ−ピラジン
【化17】
−78℃の乾燥THF(10ml)中の工程c)の最終生成物(2.5g、5.0mmol)の溶液に、n―ブチルリチウム(3.4ml、5.5mmol、n−ヘキサン中1.6M)を加える。−78℃で30分後、乾燥THF(15ml)に溶かしたヨウ化メチル(0.37ml、6mmol)を10分間にわたって滴下する。反応混合物を放置してRTまで温め、それを3時間RTに保つ。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液で抽出し、それに続いてMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮する。粗生成物を、移動相としてジエチルエーテル/n−へキサン(5/95)を用いてシリカゲルで精製する。
【0040】
e)(R)−2−アミノ−2−エチル−4−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−酪酸エチルエステル
【化18】
TFAの水溶液(60ml、水中1M)を、アセトニトリル(90ml)中の工程d)の最終生成物(1.3g、3.0mmol)の溶液に加える。RTで6日後、澄明溶液をpH8に調節(飽和NaHCO3溶液)し、酢酸エチルで抽出(2回)する。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残さを移動相として純粋な酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製する。
【0041】
f)(R)−2−アミノ−2−エチル−4−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブタン−1−オール
【化19】
LiAlH4(1.13ml、1.13mmol、THF中1M)を、乾燥THF(91ml)中の工程e)の最終生成物(0.31g、0.75mmol)の溶液に加える。還流温度で30分後、RTに冷却し、反応混合物を0.4mlの飽和Na2SO4水溶液で注意深くクエンチングする。濾過後、溶液を減圧下濃縮し、残さを、移動相として酢酸エチル/メタノール(9/1)を用いてシリカゲルで精製する。MS(ES+):358.3[MH+]
【0042】
g)N−Boc−(R)−2−アミノ−2−エチル−4−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブタン−1−オール
【化20】
ジクロロメタン中の(R)−2−アミノ−2−エチル−4−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブタン−1−オール(2.4g、6.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.08ml、7.8mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(1.56g、7.15mmol)を加える。さらにジクロロメタン(10ml)およびTHF(5ml)を加えた後、反応混合物を14時間RTに保つ。溶媒を減圧下蒸発させ、酢酸エチル/n−へキサンからの再結晶化により純粋な標記化合物を得る。MS(ES)458.3[M+H]+
【0043】
h)[(R)−3−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−1−メチル−1−(3−オキソ−1,5−ジヒドロ−3λ★5★−ベンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン−3−イルオキシメチル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化21】
THF(5ml)中のN−Boc−(R)−2−アミノ−2−エチル−4−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブタン−1−オール(0.23g、0.5mmol)の溶液に、N,N−ジエチル−1,5−ジヒドロ−2,4,3−ベンゾジオキサホスフェピン−3−アミン(0.24g、1mmol)およびテトラゾール(0.11g、1.5mmol)を加える。RTで2時間後、H2O2(水中30%、0.58ml)を加え、混合物をさらに2時間RTに保つ。反応混合物をNa2S2O3でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、次いでクエン酸水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、次いで移動相としてジクロロメタン/エタノール(95/5)を用いてシリカゲルで精製する。
【0044】
i){(R)−3−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−1−メチル−1−ホスホノオキシメチル−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化22】
工程h)の最終生成物(82mg、0.13mmol)をエタノール/酢酸エチル(30ml、2/1)に溶かし、2時間標準圧力下触媒としてPd/C10%により水素添加する。濾過し、濃縮後、標記化合物を無色油状物として単離する。MS(ES)538.3[M+H]+
【0045】
実施例7:リン酸モノ−{(R)−2−アミノ−2−エチル−4−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブチル}エステル
【化23】
実施例6の工程d)においてヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いる。MS(ES)452.2[M+H]+
【0046】
実施例8:リン酸モノ−{(R)−2−アミノ−2−メチル−4−[4−(3−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−ブチル}エステル
【化24】
下記工程f)の最終生成物を、RTで30分間氷酢酸(1ml)および濃HCl(0.1ml)で処理する。水(10ml)で希釈後、反応混合物を凍結乾燥する。純粋な標記化合物が得られ、それ以上は精製しない。
NMR、DMSO、δ(ppm):1.29(s,3H,CCH3),1.82(m,2H, CCH2),2.02(5重線,2H,CH2 CH 2 CH2),2.58(m,2H, CH2PhO),2.77(t,2H,PhCH2),3.80−3.98(4H,CH2O),6.88(d,2H,芳香族 CH),7.12(d,2H,芳香族 CH),7.18−7.35(m,5H,芳香族 CH)。
MS(ES−):785.3(2M‐H)、392.3(M−H)。
【0047】
a)(R)−2−アミノ−4−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−メチル−ブタン−1−オール
【化25】
実施例6の工程c)において、4−(2−ヨード−エチル)−2−メトキシ−1−(4−フェニル−ブトキシ)−ベンゼンの代わりに2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エチルブロミドを使用する。MS(ES)286.2[M+H]+
【0048】
b)N−Boc−(R)−2−アミノ−4−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−メチル−ブタン−1−オール
【化26】
ジクロロメタン中の(R)−2−アミノ−4−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−メチル−ブタン−1−オール(1.85g、6.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.08ml、7.8mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(1.56g、7.15mmol)を加える。さらにジクロロメタン(10ml)およびTHF(5ml)を加えた後、反応混合物を14時間RTに保つ。溶媒を減圧下蒸発させ、酢酸エチル/n−へキサンからの再結晶化により純粋な標記化合物を得る。MS(ES)386.2[M+H]+
【0049】
c)N−Boc−(R)−2−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−ブタン−1−オール
【化27】
エタノール(240ml)中の工程i)の最終生成物(2.4g、6.2mmol)の溶液を、標準圧力でPd/C10%(300mg)により水素化する。3時間後、触媒を濾過し、濾液を減圧下濃縮する。エタノール/ジエチルエーテル/n−へキサンからの再結晶化により精製を行う。MS(ES)296.2[M+H]+
【0050】
d)N−Boc−(R)−2−アミノ−2−メチル−4−[4−(3−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−ブタン−1−オール
【化28】
K2CO3(233mg、1.7mmol)および(3−ブロモ−プロピル)−ベンゼン(0.16g、0.82mmol)を、エタノール(4ml)中の工程b)の最終生成物(200mg、0.68mmol)の溶液に加える。50℃で6時間後、追加の(3−ブロモ−プロピル)−ベンゼン(0.16g、0.82mmol)を加え、反応混合物をさらに14時間50℃に保つ。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出(2回)する。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物を移動相としてジエチルエーテル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルで精製する。MS(ES)413.3[M+H]+
【0051】
e)およびf){(R)−1−メチル−3−[4−(3−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−1−ホスホノオキシメチル−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化29】
実施例6記載の工程h)およびi)にしたがって合成を実施する。MS(ES)494.2[M+H]+
【0052】
実施例9:リン酸モノ−{(R)−2−アミノ−4−[4−(4−エチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−メチル−ブチル}エステル
【化30】
工程d)における(3−ブロモ−プロピル)−ベンゼンの代わりに(4−エチル−フェニル)−メタノールのメシレートを用いることにより、実施例8の手順にしたがって合成を実施する。MS(ES)394.2[M+H]+
【0053】
実施例10:リン酸モノ−((R)−2−アミノ−4−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロポキシ]−フェニル}−2−メチル−ブチル)エステル
【化31】
工程d)における(3−ブロモ−プロピル)−ベンゼンの代わりに3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパン−1−オールのメシレートを用いることにより、実施例8の手順にしたがって合成を実施する。MS(ES)324.2[M+H]+
【0054】
実施例11:リン酸モノ−{(R)−2−アミノ−4−[4−(3−シクロヘキシル−プロポキシ)−フェニル]−2−メチル−ブチル}エステル
【化32】
工程d)における(3−ブロモ−プロピル)−ベンゼンの代わりに3−シクロヘキシル−プロパン−1−オールのメシレートを用いることにより、実施例8の手順にしたがって合成を実施する。MS(ES)400.2[M+H]+
【0055】
実施例12:リン酸モノ−{(R)−2−アミノ−2−メチル−4−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブチル}エステル
【化33】
工程d)における(3−ブロモ−プロピル)−ベンゼンの代わりに1−ブロモ−5−フェニルペンタンを用いることにより、実施例8の手順にしたがって合成を実施する。MS(ES)422.2[M+H]+
【0056】
実施例13:リン酸モノ−{(R)−2−アミノ−2−メチル−4−[4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブチル}エステル
【化34】
工程d)における(3−ブロモ−プロピル)−ベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−フェニルブタンを用いることにより、実施例8の手順にしたがって合成を実施する。MS(ES)408.2[M+H]+
【0057】
実施例14:リン酸モノ−{(S)−2−アミノ−2−[2−(4−ヘプチルオキシ−フェニル)−エチル]−ペンタ−4−イニル}エステル
【化35】
工程c)における4−(2−ヨード−エチル)−2−メトキシ−1−(4−フェニル−ブトキシ)−ベンゼンの代わりに1−ヘプチルオキシ−4−(2−ヨード−エチル)−ベンゼンを用い、工程d)におけるヨウ化メチルの代わりに3−ブロモ−1−プロピンを用いることにより、実施例6の手順にしたがって合成を実施する。
NMR、DMSO、δ(ppm):0.90(t,3H,CH2 CH 3),1.22−1.45(br,8H, (CH2)4),1.70(5重線,2H,CH 2CH 2 O),1.90(m,2H, CCH2),2.59(m,2H,CH2Ph),2.67(d,2H,HCCCH 2),3.18(CCH),3.93(m,4H,CH2O),6.87(d,2H,芳香族 CH),7.12(d,2H,芳香族 CH)。
MS(ES−):793.3(2M‐H)、396(M−H);MS(ES+):795.3(2M+H),398.3(MH)。
【0058】
実施例15:リン酸モノ−{(R)−2−アミノ−2−メチル−4−(4−ペンチルオキシ−フェニル)−ブチル]エステル)
【化36】
NMR、DMSO、δ(ppm):0.92(t,3H,CH2 CH 3),1.29(s,3H,CCH3),1.30−1.50および1.65−1.95(br,8H,CH2CH2CH2,CCH 2 ),2.55(m,2H,CH2Ph),3.80−3.98(4H,CH2O),6.87(d,2H,芳香族 CH),7.12(d,2H,芳香族 CH)。
MS(ES−):689.3(2M‐H)、380(M+Cl),344(M−H)。
【0059】
実施例16a:リン酸モノ−[(R)−2−アミノ−4−(4−ヘキシルオキシ−フェニル)−2−メチル−ブチル]エステル
【化37】
MS(ES)360.4[M+H]+
【0060】
実施例16b:リン酸モノ−[(R)−2−アミノ−2−エチル−4−(4−ヘプチルオキシ−フェニル)−ブチル]エステル
【化38】
NMR、DMSO、δ(ppm):0.91(2×t,6H,CCH3,CH2 CH 3),1.23−1.48および1.64−1.83(br,14H,CH2CH3,CCH 2 ,(CH2)5),2.55(m,2H,CH2Ph),3.93(m,4H,CH2O),6.87(d,2H,芳香族 CH),7.12(d,2H,芳香族 CH)。
MS(ES−):773.4(2M‐H)、386.3(M−H)。
【0061】
実施例17:(R)−2−アミノ−2−エチル−4−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブタン−1−オール
【化39】
工程d)におけるヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチル(0.48ml、6mmol)を用いること以外、実施例6、工程a)〜f)の手順に従うことにより標記化合物を製造する。MS(ES+):372.3[MH+]
【0062】
実施例18:(R)−2−エチル−4−(4−ヘプチルオキシ−フェニル)−2−メチルアミノ−ブタン−1−オール
【化40】
実施例6の工程c)における4−(2−ヨード−エチル)−2−メトキシ−1−(4−フェニル−ブトキシ)−ベンゼンの代わりに1−ヘプチルオキシ−4−(2−ヨード−エチル)−ベンゼン(国際公開9408943 A1に開示されている)を用いる。MS(ES+):322.3[MH+]
【0063】
以下の要領で(R)−2−アミノ−2−エチル−4−(4−ヘプチルオキシ−フェニル)−酪酸エチルエステルのN−メチル化を実施する:
(R)−2−アミノ−2−エチル−4−(4−ヘプチルオキシ−フェニル)−酪酸エチルエステル(175mg、0.5mmol)をジクロロメタン(2リットル)に溶かし、蟻酸(100μl)、p−ホルムアルデヒド(100μl、水中30%)およびNaBH3CNを加える。RTで1時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、移動相としてn−へキサン/酢酸エチル(1/1→1/9)を用いてシリカゲルで精製する。
【0064】
実施例19:(S)−2−アミノ−2−(2−ベンジルオキシ−エチル)−4−(4−ヘプチルオキシ−フェニル)−ブタン−1−オール
【化41】
実施例6の工程c)における4−(2−ヨード−エチル)−2−メトキシ−1−(4−フェニル−ブトキシ)−ベンゼンの代わりに1−ヘプチルオキシ−4−(2−ヨード−エチル)−ベンゼンを用い、工程d)におけるヨウ化エチルの代わりにベンジル・(3−ブロモ−プロポキシメチル)−ベンゼンを用いる。MS(ES+):428.3[MH+]
【0065】
実施例20:(S)−2−アミノ−2−[2−(4−ヘプチルオキシ−フェニル)−エチル]−ブタン−1,4−ジオール
【化42】
エタノール(2.5ml)中の実施例19の最終生成物(43mg、0.1mmol)の溶液を、標準圧力下Pd(OH)2(120mg、3回で加える)で水素化する。3日後、触媒を濾過し、溶液を減圧下濃縮する。tert−ブチルメチルエーテル/メタノール/NH4OH25%(90/10/1→75/25/1)を用いてシリカゲルで粗生成物を精製することにより、純粋な最終生成物を得る。MS(ES+):338.3[MH+]
【0066】
実施例21:(R)−2−アミノ−2−メチル−4−(4−ペンチルオキシ−フェニル)−ブタン−1−オール
【化43】
工程iii)の最終生成物(50mg、0.14mmol)を、RTで20分間氷酢酸(0.5ml)および濃HCl(0.05ml)で処理する。反応混合物を酢酸エチル(2ml)で希釈し、次いでジエチルエーテル(20ml)で処理して、白色沈澱物を得る。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥する。MS(ES+):266.2[MH+]
【0067】
i)実施例8b)の開示にしたがって製造されるN−Boc−(R)−2−アミノ−4−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−メチル−ブタン−1−オール
ii)実施例8c)の開示にしたがって製造されるN−Boc−(R)−2−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−ブタン−1−オール
【0068】
iii)N−Boc−(R)−2−アミノ−4−(4−ペンチルオキシ−フェニル)−2−メチル−ブタン−1−オール
エタノール(4ml)中の工程ii)の最終生成物(200mg、0.68mmol)の溶液に、K2CO3(233mg、1.7mmol)および1−ヨードペンタン(0.11ml、0.82mmol)を加える。50℃で6時間後、追加の1−ヨードペンタン(0.11ml、0.82mmol)を加え、反応混合物をさらに14時間50℃に保つ。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出(2回)する。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物を移動相としてジエチルエーテル/n−へキサンを用いてシリカゲルで精製する。
【0069】
実施例22:(R)−2−アミノ−2−メチル−4−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブタン−1−オール
【化44】
実施例21の工程iii)における1−ヨードペンタンの代わりに1−ブロモ−5−フェニル−n−ペンタンを用いる。MS(ES+):342.3[MH+]
【0070】
実施例23:(R)−2−アミノ−2−メチル−4−[4−(3−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−ブタン−1−オール
【化45】
実施例21の工程iii)における1−ヨードペンタンの代わりに1−ブロモ−3−フェニル−プロパンを用いる。MS(ES+):314.2[MH+]
【0071】
実施例24:(R)−2−アミノ−4−[4−(4−エチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−メチル−ブタン−1−オール
【化46】
実施例21の工程iii)における1−ヨードペンタンの代わりに(4−エチル−フェニル)−メタノールのメシレート[実施例6−工程b)にしたがって合成された]を用いる。MS(ES+):314.2[MH+]
【0072】
実施例25:(R)−2−アミノ−4−[4−(4−エチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−メチル−ブタン−1−オール
【化47】
実施例21の工程iii)における1−ヨードペンタンの代わりに3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパン−1−オールのメシレート[実施例6−工程b)にしたがって合成された]を用いる。MS(ES+):344.2[MH+]
【0073】
実施例26:(R)−2−アミノ−4−[4−(3−シクロヘキシル−プロポキシ)−フェニル]−2−メチル−ブタン−1−オール
【化48】
実施例21の工程iii)における1−ヨードペンタンの代わりに3−シクロヘキシル−プロパン−1−オールのメシレート[実施例6−工程b)にしたがって合成された]を用いる。MS(ES+):320.3[MH+]
【0074】
実施例27:1−[4−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−ブチル)−フェニル]−5−シクロヘキシル−ペンタン−1−オン
【化49】
グリニャール反応についての(4−ブロモ−ブチル)−ベンゼンの代わりに(4−ブロモ−ブチル)−シクロヘキサンを用いることにより、米国特許第6214873号B1(20欄)にしたがってこの化合物を合成する。MS(ES+):362.3[MH+]
【0075】
式(I)の化合物および式(X)の化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態(以後、集合的に「本発明化合物」とする)は、貴重な薬理学的特性、例えばインビトロおよびインビボ試験で示された通り、例えばリンパ球再循環変調特性を呈するため、治療用に指示される。
【0076】
A.インビトロ
本発明化合物は、以下の検定法で測定されたように個々のヒトS1Pレセプターへの結合親和力を有する。
【0077】
HEK293細胞へのヒトS1Pレセプターの一時的トランスフェクション
EDGレセプターおよびGiプロテインをクローン化し、EDGレセプター、Gi−α、Gi−βおよびGi−γについての等量の4 cDNAを混合し、これらを用いて、リン酸カルシウム沈澱法を用いることによりHEK293細胞の単層をトランスフェクションする(M.Wigler et al., Cell. 1977;11;223および DS.Im et al., Mol.Pharmacol. 2000;57;753)。簡単に述べると、25μgのDNAおよび0.25MのCaClを含むDNA混合物を、HEPES緩衝2mM Na2HPO4に加える。HEK293細胞の飽和密度に満たない単層を25mMのクロロキンにより被毒させ、次いでDNA沈澱物を細胞に適用する。4時間後、単層をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、培地(90%1:1ダルベッコ修飾必須培地(DMEM):F−12+10%胎児牛血清)を再び供給する。DNA添加の48〜72時間後、氷上において10%しょ糖を含むHME緩衝液(mMで表すと、20のHEPES、5のMgCl2、1のEDTA、pH7.4)中でかきとることにより細胞を採取し、ダウンスホモジナイザーを用いて崩壊させる。800×gで遠心分離後、しょ糖不含有のHMEで上清を希釈し、1時間100000×gでの遠心分離にかける。生じた沈澱を再ホモジネートし、再度1時間100000×gでの遠心分離にかける。この粗膜ペレットをしょ糖不含有HMEに再懸濁し、アリコートに分割し、そして液体窒素に浸すことにより急速冷凍する。膜を70℃で貯蔵する。ブラッドフォードタンパク質検定法によりタンパク質濃度を分光器で測定する。
【0078】
S1Pレセプター/HEK293膜調製物を用いるGTPγS結合検定法
DS.Im et al., Mol.Pharmacol. 2000;57:753による記載に従って、GTPγS結合実験を実施する。Gプロテインへのリガンド仲介GTPγS結合を、一時的にトランスフェクションされたHEK293細胞からの膜調製物25μgを用いてGTP結合緩衝液(mMで表すと、50のHEPES、100のNaCl、10のMgCl2、pH7.5)中で測定する。10μMのGDPおよび0.1nMの[35S]GTPγS(1200Ci/mmol)の存在下、リガンドを膜に加え、30℃で30分間インキュベーションする。ブランデルハーベスター(ガイザーズバーグ、メリーランド)を用いて結合したGTPγSを非結合のものから分離し、液体シンチレーション計数管で計数する。これらの検定法において、本発明化合物は、マイクロモル以下の範囲のS1Pレセプターへの結合親和力を有する。
【0079】
B.インビボ:血液リンパ球枯渇
本発明化合物または賦形剤をラットに胃管栄養法により経口投与する。血液学的モニター用の尾部血液を、薬剤適用の−1日目(前日)に採取してベースライン個体値を得、さらに2、6、24、48および72時間後に採血する。この検定法において、本発明化合物は、0.03〜3mg/kgの用量で投与された場合に末梢血リンパ球を減少させる。例えば、実施例1、2、6f、20、22、23、26の化合物は、0.4、0.6、0.5、0.1、0.05、0.2および0.3mg/kgの各用量の投与24時間後に50%を越える割合で末梢血リンパ球を減少させる。
【0080】
従って、本発明化合物は、リンパ球相互作用により仲介される病気または障害、例えば移植の場合、例えば細胞、組織または臓器の同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または移植片機能遅延、移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型およびII型糖尿病およびそれに伴う障害、血管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症など、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎/結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、潜在的異常反応を伴う場合もある炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝損傷、炎症性糸球体損傷、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、刺激性接触皮膚炎および湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学的機序による疾患の皮膚症状発現、炎症性眼病、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血/再灌流損傷、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショックなど、癌、例えばT細胞リンパ腫またはT細胞白血病、感染性疾患、例えば中毒性ショック(例、スーパー抗原誘発性)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染症、例えばエイズ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染症、または老人性痴呆症の処置および/または阻止に有用である。細胞、組織または固体臓器移植の例には、例えば、ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、角膜組織、ニューロン組織、心臓、肺、心肺(同時)、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道が含まれる。本発明化合物は、スフィンゴシン−1リン酸の場合のように陰性周期変動作用を示すことは無い。
【0081】
上記使用の場合、必要とされる用量は、勿論投与方式、処置される特定の病状および所望の効果により変化する。一般に、満足すべき結果は、体重1kgにつき約0.03〜2.5mgの一日用量で全身的に得られることが示されている。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示一日用量は、約0.5mg〜約100mgの範囲であり、好都合には例えば一日4回以下の分割用量または遅延形態で投与される。経口投与に適切な単位用量形態は、約1〜50mgの有効成分を含む。
【0082】
本発明化合物は、任意の慣用的経路により、特に経腸的、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル形態で、または非経口的に、例えば注射可能溶液または懸濁液形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリーム形態で、または経鼻または坐剤形態で投与され得る。本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態を少なくとも1種の医薬上許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合することによる慣用的方法で製造され得る。
【0083】
本発明化合物は、遊離形態または医薬上許容される塩形態、例えば上記形態で投与され得る。上記塩類は慣用的方法で製造され、遊離化合物の場合と同程度の活性を呈し得る。
【0084】
上述したことによると、本発明は、さらに以下のものを提供する:
1.1 処置を必要とする対象における、例えば上記で示されている、Tリンパ球が介在する障害または病気の阻止または処置方法であって、上記対象に本発明化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法;
【0085】
1.2 処置を必要とする対象における、例えば上記で示されている、急性または慢性移植拒絶またはT細胞性炎症または自己免疫疾患の阻止または処置方法であって、上記対象に本発明化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法;
【0086】
2. 例えば上記1.1または1.2項で示されている方法のいずれかにおいて、医薬として使用される本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態。
【0087】
3. 本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態をそのための医薬上許容される希釈剤または担体と共に含む例えば上記1.1または1.2項記載の方法のいずれかで使用される、医薬組成物。
【0088】
4. 上記1.1または1.2項記載の方法のいずれかで使用される医薬組成物の製造で使用される本発明化合物またはその医薬上許容される塩。
【0089】
本発明化合物は、単独有効成分として、または例えば他の薬剤、例えば同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または炎症性または自己免疫疾患を処置または阻止するための、例えば免疫抑制または免疫調節剤または他の抗炎症剤、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と連係的に、例えばそれらに対するアジュバントとして投与され得る。例えば、本発明化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンAまたはFK506、mTOR阻害剤、例えばラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、CCI779またはABT578、免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばABT−281、ASM981等、コルチコステロイド類、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキセート、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノレート・モフェチル、15−デオキシスペルグアリンまたは免疫抑制相同体、類似体またはその誘導体、免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球レセプター、例えばMHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、他の免疫調節性化合物、例えばCTLA4の細胞外ドメインの少なくとも一部分またはその突然変異体、例えばCTLA4の少なくとも一細胞外部分または非CTLA4タンパク質配列に連結されたその突然変異体、例えばCTLA4Ig(例えばATCC68629と称される)またはその突然変異体、例えばLEA29Yを有する組換え結合性分子、接着性分子阻害剤、例えばLFA−1アンタゴニスト、ICAM−1または−3アンタゴニスト、VCAM−4アンタゴニストまたはVLA−4アンタゴニスト、または化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチナム、ドキソルビシンまたは5−フルオロウラシルと組合わせて使用され得る。
【0090】
本発明化合物を他の免疫抑制/免疫調節、抗炎症または化学療法薬剤と連係的に投与する場合、併用投与される免疫抑制、免疫調節、抗炎症または化学療法化合物の用量は、勿論共に使用される薬剤のタイプ、例えばそれがステロイドかカルシニューリン阻害剤か、使用される特異的薬剤、処置されている病状などにより変化する。前述したことによると、本発明は、さらに別の態様において、以下のものを提供する:
【0091】
5. 治療有効非細胞傷害量の本発明化合物および少なくとも1種の第二薬剤物質、例えば免疫抑制、免疫調節、抗炎症または化学療法薬剤、例えば上記薬剤の併用投与、例えば同時または連続投与を含む上記方法。
【0092】
6. a)本明細書に開示されている本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態である第一薬剤、およびb)少なくとも1種の併用薬剤、例えば免疫抑制、免疫調節、抗炎症または化学療法薬剤を含む医薬コンビネーション、例えばキット。キットは、その投与についての使用説明書を含み得る。
【0093】
本明細書で使用されている「併用投与」または「組合わせ投与」などの語は、単一患者への選択された治療剤の投与を包含するものであり、薬剤が必ずしも同じ投与経路によりまたは同時に投与されるとは限らない処置プログラムを包含するものとする。
【0094】
本明細書で使用されている「医薬コンビネーション」の語は、複数の有効成分の混合または組合わせから生じる製品を意味し、有効成分の固定および非固定コンビネーションを両方とも含むものとする。「固定コンビネーション」の語は、有効成分、例えば本発明化合物および併用薬剤が両方とも単一体または用量形態で一患者に同時投与されることを意味する。「非固定コンビネーション」の語は、有効成分、例えば本発明化合物および併用薬剤が両方とも、別々のものとして一斉に、同時に、または連続的に特定の時間制限を伴わず一患者に投与されることを意味し、その場合上記投与により患者の身体では2化合物の治療有効レベルが提供される。後者はまた、カクテル療法、例えば3種またはそれ以上の有効成分の投与に適用される。
【0095】
好ましい本発明化合物は、実施例1の化合物である。
Claims (10)
- 式(I)
mは、1、2または3であり、
Xは、Oまたは直接結合であり、
R1は、H、所望によりOH、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、または所望によりOHにより置換されていてもよいフェニルであり、
R2は、
であり、
R3およびR4は、各々独立して、H、所望によりハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキル、またはアシルであり、そして
Rは、所望により鎖に酸素原子を有し得、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換され得るC13−20アルキル、または式(a)
で示される残基であり、
Rはまた、式(a)(ただし、R1がC1−4アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであるとき、R8はC1−14アルコキシである)の残基である]
で示される化合物の遊離形態または塩形態。 - Rが式(a)の残基である、請求項1記載の化合物。
- 式(X)
nは、2、3または4であり、
R1xは、H、所望によりOH、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、または所望によりOHにより置換されていてもよいフェニルであり、
R2xは、H、C1−4アルキルまたはアシルであり、
R3xおよびR4xは、各々独立して、H、所望によりハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキル、またはアシルであり、そして
R5xは、H、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり、そして
R6xは、シクロアルキルにより置換されたC1−20アルカノイル、シクロアルキルC1−14アルコキシ(ただし、シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい)、フェニルC1−14アルコキシ(ただし、フェニル環は、所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい)であり、
R6xはまた、R1xがOHにより置換されたC3−4アルキルであるとき、C4−14アルコキシまたはR1xがC1−4アルキルであるときペンチルオキシまたはヘキシルオキシであるが、
ただし、R5xがHであるかまたはR1xがメチルであるとき、R6xはフェニル‐ブチレノキシ以外である]
で示される化合物の遊離形態または塩形態。 - nが2である、請求項3記載の化合物。
- R6xが、シクロアルキルにより置換されたアルカノイル、シクロアルキルC1−14アルコキシ(ただし、シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい)、フェニルC1−14アルコキシ(ただし、フェニル環は、所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい)である、請求項3記載の化合物。
- リン酸モノ−{2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−4−[4−(5−フェニル−ペンタノイル)−フェニル]−ブチル}エステル、リン酸モノ−{2−アミノ−4−[4−(5−シクロヘキシル−ペンタノイル)−フェニル]−2−ヒドロキシメチル−ブチル}エステル、リン酸モノ−{2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−4−[4−(7−フェニル−ヘプタノイル)−フェニル]−ブチル}エステル、リン酸モノ−{(R)−2−アミノ−2−メチル−4−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブチル}エステルおよびリン酸モノ−[(R)−2−アミノ−4−(4−ヘキシルオキシ−フェニル)−2−メチル−ブチル]エステル、またはその塩から選択される、請求項1記載の化合物。
- (R)−2−アミノ−2−エチル−4−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブタン−1−オール、(R)−2−アミノ−2−エチル−4−[3−メトキシ−4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−ブタン−1−オール、(R)−2−アミノ−2−メチル−4−[4−(5−フェニル−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブタン−1−オール、(R)−2−アミノ−2−メチル−4−[4−(3−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−ブタン−1−オール、(R)−2−アミノ−4−[4−(3−シクロヘキシル−プロポキシ)−フェニル]−2−メチル−ブタン−1−オールおよび1−[4−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−ブチル)−フェニル]−5−シクロヘキシル−ペンタン−1−オン、またはその塩から選択される、請求項3記載の化合物。
- 医薬として使用される遊離形態または医薬上許容される塩形態である、請求項1または3記載の化合物。
- 請求項1または3記載の化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態をそのための医薬上許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
- 処置を必要とする対象における、Tリンパ球が介在する障害または病気の阻止または処置方法であって、上記対象に請求項1または3記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法。
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