ES2254675T3 - Derivados del 2-amino-propanol. - Google Patents

Derivados del 2-amino-propanol.

Info

Publication number
ES2254675T3
ES2254675T3 ES02727484T ES02727484T ES2254675T3 ES 2254675 T3 ES2254675 T3 ES 2254675T3 ES 02727484 T ES02727484 T ES 02727484T ES 02727484 T ES02727484 T ES 02727484T ES 2254675 T3 ES2254675 T3 ES 2254675T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
amino
alkyl
butan
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02727484T
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Albert
Thomas Baumruker
Volker Brinkmann
Sylvain Cottens
Christos Papageorgiou
Eva Erika Prieschl-Strassmayr
Klaus Hinterding
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0107507A external-priority patent/GB0107507D0/en
Priority claimed from GB0107506A external-priority patent/GB0107506D0/en
Priority claimed from GB0108346A external-priority patent/GB0108346D0/en
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2254675T3 publication Critical patent/ES2254675T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I en donde m es 1, 2 o 3; X es O o un enlace directo; R1 es un H; un alquil C1-6 opcionalmente sustituido por un OH, acil, halógeno, cicloalquil, fenil o hidroxi- fenileno; alquenil C2-6; alquinil C2-6; o fenil opcionalmente sustituido por un OH; R2 es En donde R5 es un H o un alquil C1-4 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógenos, y R6 es un H o un alquil C1-4 opcionalmente sustituido por un halógeno; Cada uno de R3 y R4, independientemente, es un H, un alquil C1-4 opcionalmente sustituido por un halógeno, o acil y R es un residuo de fórmula(a) En donde R7 es un H, C1-4 alquil o un alcoxi C1-4, y R8 es sustituido po un alcanoil C1-20, fenil-alquil C1- 14 en donde el alquil C1-14 es opcionalmente sustituido por un halógeno o un OH, cicloalquil-alcoxi C1- 14 o fenil- alcoxi C1-14 en donde el cicloalquil o el anillo fenil es opcionalmente sustituido por un halógeno, un alquil C1-4 y/o alcoxi C1-4, fenil-alcoxi C1-14 y alquil C1-14, fenoxi-alcoxi C1-14 ofenoxi-alquil C1-14. R siendo también un residuo de fórmula (a) en donde R8 es un alcoxi C1-14 cuando R1 es un alquil C1-4, un alquenil C2-6 o alquinil C2-6 en forma libre o en forma de sal.

Description

Derivados del 2-amino-propanol.
La presente invención está relacionada con los derivados del 2-amino-propanol, el proceso para su producción y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 9, no.2, 1999, p.261-264 revela la síntesis y las propiedades inhibitorias de PLA2 de ciertos 2-acetamido-alquilfosfometanoles. Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 5, no.8, 1995, p. 853-856 describe el diseño, la síntesis y las propiedades de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-1,3-propanodiol y algunos análogos relacionados de cerca. WO-A-02 18395 revela fosfatos y fosfonatos de ciertos aminopropanoles y aminopropanodioles.
Más particularmente la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
1
en donde
m
es 1, 2 o 3;
X
es 0 o un enlace directo;
R_{1}
es un H; un alquil C_{1-8} opcionalmente sustituido por un OH, un acil, un halógeno, un cicloalquil, fenil o hidroxi-fenileno; alquenil C_{2-8}; alquinil C_{2-6}; o un fenil opcionalmente sustituido por un OH;
R_{2}
es
2
\quad
En donde R_{5} es un H o un alquil C_{1-4} opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno, y R_{8} es un H o un alquil C_{1-4} opcionalmente sustituido por un halógeno; cada uno de R_{3} y R_{4}, independientemente, es un H, alquil C1-4 opcionalmente sustituido por un halógeno, o acil, y
R
es un residuo de fórmula (a)
3
\quad
En donde R_{7} es un H, un alquil C_{1-4} o un alcoxi C_{1-4}, y R_{8} es sustituido por un alcanoil C_{1-20}, o un fenil-alquil C_{1-14} en donde el alquil C_{1-14} es opcionalmente sustituido por un halógeno un OH, cicloalquil-alcoxi C_{1- 14} o fenil-alcoxi C_{1-14} en donde el cicloalquil o el anillo fenil es opcionalmente sustituido por un halógeno, un alquil C_{1-4} y/o un alcoxi C_{1-4}, un fenil-alcoxi C_{1-14} alquil C_{1-14}, fenox-alcoxi C_{1-14} o un fenoxi-alquil C_{1-14},
R
siendo también un residuo de fórmula (a) en donde R_{8} es un alcoxi C_{1-14} cuando R_{1} en un alquil C_{1-4}, un alquenil C_{2-6} o un alquinil C_{2-6},
en forma libre o en forma de sal.
alquenil C_{2-6} o alquinil C_{2-6},
en forma libre o en forma de sal.
El halógeno es F, Cl, Br o I. El alquilo o el alcoxi puede tener una cadena recta o bifurcada.
El cicloalquil es preferiblemente un cicloalquil C_{3-10}, más preferible aún un cicloalquil C_{3-8} e incluye, por ejemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil o cicloheptil.
El acilo es sustituido opcionalmente por un alcanoil o un aroil, en el cual el alcanoil tiene una cadena recta o bifurcada, alcanoil que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, y es por ejemplo. formil, acetil, propionil, isobutiril butanoil, pentanoil o hexanoil. Ejemplos de aroil incluyen por ejemplo, benzoil. El alcanoil C_{1-20} es preferiblemente un alcanoil C_{2-14} y puede ser sustituido opcionalmente, por ejemplo, por un fenil o un cicloalquil, por ejemplo, ciclohexil, preferiblemente en la posición terminal. Ejemplos de sustitutos de alcanoil incluyen por ejemplo, benzoil, fenilacetil, fenilpropionil, fenilbutanoil, ciclohexilacetil, ciclonoxilpropionil, ciclohexilbutanoil o ciclohexilbutanoil.
En el fenil-alquil C_{1-14} o el fenil-alcoxi C_{1-14} la fracción alquil C_{1-14} o la alcoxi C_{1-14} preferiblemente contiene de 1 a 10 átomos de carbono.
Cuando R_{1} es sustituido por un alquil C_{1-6}, este puede ser sustituido por un alquil C_{1-6} sustituido por un OH, preferiblemente en la posición terminal, o alquil C_{1-6} sustituido por 1, 2 o 3 sustitutos elegidos de acilo, halógeno, cicloalquil, fenil e hidroxi-fenileno.
En el compuesto de la invención, los siguientes significados son preferidos individualmente o en cualquier sub-combinación:
1.
m es 1 o 2, preferiblemente 1.
2.
X es O.
3.
R_{1} es un alquil C_{1-6} opcionalmente sustituido por un OH; un alquenil C_{2-6}; o un alquinil C_{2-6}.
4.
Cada uno de R_{3} y R_{4} es un H.
5.
Cada uno de R_{5} y R_{6} es H.
6.
R es un residuo de fórmula (a).
7.
R_{7} es un H.
8.
R_{7} es un alcoxi C_{1-4}, por ejemplo metoxi.
9.
R_{8} es sustituido por un alcaoil C_{1-20}, fenil-alquil C_{1-14} en donde el alquil C_{1-14} es sustituido por un halógeno o un OH, cicloalquil-alcoxi C_{1-14}, o fenil-alcoxi C_{1-14} en donde el anillo fenil es opcionalmente sustituido por un halógeno, un alquil C_{1-4} y/o un alcoxi C_{1-4}.
10.
R_{1} es un alquenil C_{2-6} o un alquinil C_{2-6} y R es un residuo de fórmula (a) en donde R_{8} es un alcoxi C_{1-14}.
11.
R es un residuo de fórmula (a) en donde R_{8} es un alcoxi C_{4-8}.
12.
En el residuo de fórmula (a) -(CH_{2})_{2-4}- es -CH_{2}-CH_{2}-.
13.
R_{8} está en posición meta o para en -(CH_{2})_{2-4}-, preferiblemente en para.
14.
R_{7} está en posición orto para R_{8}.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, adición de sales con, por ejemplo ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico o sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, maleato, metanosulfonato o bencenosulfonato; cuando R_{5} o R_{8} es un H, R_{2} también puede estar presente en forma de sal, por ejemplo. Una sal de amonio o sales con metales tales como sodio, potasio, calcio, zinc o magnesio, o una mezcla de estos. También son parte de la invención, los compuestos de fórmula I y sus sales en formas hidrato o solvato.
Cuando los compuestos de fórmula I tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, se obtienen varios isómeros ópticos. La presente invención también abarca enantiómeros, racematos, diastereoisómeros y mezclas de estos. Por ejemplo, el átomo de carbono central que soporta el R y R_{1} puede tener la configuración R o S. Por otra parte, cuando los compuestos de fórmula I incluyen isómeros geométricos, la presente invención abarca compuestos-cis, compuestos-trans y mezclas de estos. Consideraciones similares aplican en relación con materiales iniciales que exhiben átomos de carbono asimétricos o enlaces insaturados como se menciona arriba.
Compuestos preferidos de fórmula I son por ejemplo, el monofosfato de 2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol, ácido fosfórico mono-{2-amino-2-hidroximetil-4-[4-(5-fenil-pentanoil)-fenil)-butil} éster y ácido fosfórico mono-{2-amino-2-hidroximetil-4-[4-(7-fenilheptanoil)-fenil]-butil} éster.
La presente invención también incluye un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I proceso que comprende la supresión de los grupos hidrolizables presentes en R'_{2} y el grupo protegido amino R'_{4} en un compuesto de fórmula II.
4
en donde m, X, R, R_{1} y R_{3} son como se definieron arriba, y
R'_{2}
es
5
cada uno R'_{5} y R'_{6}, independientemente, es un grupo hidrolizable, y
R'_{4}
es un grupo protegido amino,
\quad
y, cuando se requiere, convierte los compuestos obtenidos de fórmula I de la forma libre en la deseada forma de sal, o viceversa.
Preferiblemente R'_{5} y R'_{6} son idénticos y tienen el significado de por ejemplo, fenil o bencil o forman juntos un sistema cíclico tal como en 1,5-dihidro-2,4,3-benzodioxafosfepin. Ejemplos apropiados de grupos protegidos amino como R'_{4} son por ejemplo, como se revela en "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, J.Wiley & Sons NY, 2nd ed., chapter 7, 1991, y referencias de este, por ejemplo, acil, por ejemplo, tert.-butoxi-carbonil, benciloxicarbonil, 9-fluorenil metoxi carbonil, trifluoroacetil, trimetilsililetanosulfonil y similares.
La separación del grupo protegido amino y/o de los grupos R'_{5} o R'_{6} en los compuestos en donde X es O puede llevarse a cabo convenientemente de acuerdo con los métodos conocidos en el oficio, por ejemplo, por hidrólisis, por ejemplo, en un medio básico, por ejemplo usando un hidróxido tal como hidróxido de bario. también puede llevarse a cabo por hidrogenólisis, por ejemplo, como se revela en J.Org.Chem., 1998, 63, 2375-2377. La separación del grupo protegido amino y/o de los grupos R'5 o R'6 en los compuestos en donde X es un enlace directo que puede llevarse a cabo convenientemente de acuerdo a los métodos conocidos en el ofico, por ejemplo por hidrólisis, por ejemplo, en un medio ácido, por hidrogenólisis o por ejemplo como se revela por G. Ösapay et al. Tetrahedron 43 (13), 2977-2983.
Los compuestos de fórmula II, usados como materiales iniciales, y las sales de los mismos son novedosas también y forman parte de la presente invención.
Los compuestos de fórmula II en donde X es O pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula IIIa
6
en donde m, R, R_{1}, R_{3} y R_{4} son como se han definido arriba, con un agente fosforilante, por ejemplo, fosforoclorhidrato, por ejemplo, difenilclorofosfato o dibencilclorofosfato, cianoetilfosfato, un fosforamidato tal como un N- fenil fosforamidato, 3-(dietilamino)-1,5-dihidro-2,4,3-benzodioxafosfepin y los similares.
La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con los métodos conocidos en el oficio, por ejemplo como se revela en J.Org.Chem. supra. En los compuestos de fórmula IIIa el grupo amino está preferiblemente en la forma protegida, como R'_{4} cuando R_{4} es excepto un acil.
Los compuestos de fórmula II en donde X es un enlace directo y puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula IIIb
7
en donde R_{1}, R_{3}, R'_{4 } y m son como se definieron arriba, y
Y es un grupo saliente, por ejemplo, Br,
con por ejemplo, dietil fosfito bajo condiciones reducidas, por ejemplo, en la presencia de NaH. La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con los métodos conocidos en el oficio, por ejemplo como se revela por G. Ösapay et al in supra.
En las reacciones de arriba, el OH y la protección amino puede llevarse a cabo simultaneamente por reacción del aminoalcohol libre o el aminodiol de fórmula IIIa o IIIb con el fin de obtener un residuo cíclico formado por el grupo amino y el grupo alcohol, por ejemplo, oxazolidin-2-uno, por ejemplo, mediante reacción con Cbo-Cl, Boc-anhídrido o fosgeno bajo condiciones básicas.
En la medida que la producción de los materiales inciales no se describe particularmente, los compuestos son conocidos o pueden ser preparados analógicamente por métodos conocidos en el oficio o como se revela en los Ejemplos mencionados más adelante. Por ejemplo, los compuestos de fórmula IIIa o IIIb en la forma protegida o desprotegida. Por ejemplo, en donde R_{4} tiene la significancia de R'_{4}, puede ser preparado por ejemplo, como se revela en EP-A1-0 627 406, WO 96/06068 o EP-A1-1 002 792, siendo los contenidos del mismo incorporados en esto por referencia.
Por medio de los compuestos de fórmula IIIa, los compuestos de fórmula X
8
en donde
n
es 2,
R_{1x}
es un H; alquil C_{1-6} opcionalmente sustituido por un OH; alquenil C_{2-6}; o alquinil C_{2-6};
R_{2x}
es un H o un alquil C_{1-4}
\quad
Cada uno de R_{3x} y R_{4x}, independientemente, es un H, alquil C_{1-4} opcionalmente sustituido por un halógeno o un acil,
R_{5x}
es un H, alquil C_{1-4} o un alkoxi C_{1-4}, y
R_{6x}
es un alcanoil C_{1-20} sustituido por un cicloalquil; cicloalquil-alcoxi C_{1-14} en donde el anillo cicloalquil es opcionalmente sustituido por un halógeno, un alquil C_{1-4} y/o un alcoxi C_{1-4}; y
\quad
(R)-2-Amino-2-etil-4-[3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-butan-1-ol
\quad
(R)-2-Etil-4-(4-heptiloxi-fenil)-2-metilamino-butan-1-ol
\quad
(S)-2-Amino-2-(2-benciloxi-etil)-4-(4-heptiloxi-fenil)-butan-1-ol
\quad
(S)-2-Amino-2-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-butan-1-ol
\quad
(R)-2-Amino-2-metil-4-(4-pentiloxi-fenil)-butan-1-ol
\quad
(R)-2-Amino-2-metil-4-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-butan-1-ol
\quad
(R)-2-Amino-2-metil-4-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-butan-1-ol
\quad
(R)-2-Amino-4-[4-(4-etil-benciloxi)-fenil]-2-metil-butan-1-ol
\quad
(R)-2-Amino-4-[4-(4-etil-benciloxi)-fenil]-2-metil-butan-1-ol,
en la forma libre o en la forma de sal,
son novedosos y forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula X son útiles como intermediarios para la preparación de un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de fórmula X pueden existir en la forma libre o en la forma de sal, por ejemplo, adición de sales con por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico o sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato o sales de bencenosulfonato. También forman parte de la invención, los compuestos de fórmula X y sus sales en formas hidrato o solvato.
Cuando los compuestos de fórmula X tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, se obtienen varios isómeros ópticos. La presente invención también abarca enantiómeros, racematos, diastereoisómeros y mezclas de estos. Por ejemplo, el átomo de carbono central en la fórmula X puede tener la configuración R o S. Cuando los compuestos de fórmula X incluyen isómeros geométricos, la presente invención abarca compuestos-cis, compuestos-trans y una mezcla de estos. Consideraciones similares se aplican en relación a los materiales iniciales que muestran átomos de carbono asimétricos.
Los compuestos de fórmula X pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos en el oficio, por ejemplo, como se revela en EP-A1- 0 778 263 o EP-A1-0 627 406, por ejemplo suprimiendo tanto un grupo hidroxi-protegido presente en R_{1x} o en R_{2x} en un compuesto de fórmula X que comprende un grupo hidroxi-protegido en R_{1x} o en R_{2x}, como un grupo amino-protegido presente en R_{4x} o R_{3x} en un compuesto de fórmula X que comprende un grupo amino-protegido en R_{4x} o R_{3x}, por ejemplo, como se revela en los Ejemplos del 17 a 27. Si uno de R_{3x} o R_{4x}, es un grupo amino-protegido, luego el otro es preferiblemente un H. Los compuestos de fórmula X en donde cada uno de R_{1x} y R_{2x} contiene un terminal hidroxi, También puede prepararse por vía de un anillo oxazolidin-2-one o un paso intermediario de un homólogo mayor como se revela en EP-A1- 0 778,263. Donde se requiere que, los compuestos de fórmula X sean obtenidos en la forma libre y puede ser convertidos en la deseada forma de sal, o viceversa. Los compuestos de fórmula X pueden ser preparados por ejemplo, de acuerdo con el esquema siguiente:
9
en donde R'_{6x} es un alquil C_{4-14}, cicloalquil-alquil C_{1-14} o fenil-alquilC_{1-14} en donde el cicloalquil o el anillo fenil es opcionalmente sustituido como se indica para un R_{6x}. Los compuestos de fórmula X en donde R_{6x} es un alcanoil C_{1-20} pueden ser preparados iniciando con un aldehido como se revela en EP-A1-1 002 792 y seguido por una reacción de Grignard para introducir el deseado grupo R_{6x}.
En tanto que como la producción de los materiales iniciales no se describe particularmente, los compuestos son conocidos o pueden ser preparados analógicamente por los métodos conocidos en el oficio o como se revela más adelante en los Ejemplos, por ejemplo, en el ejemplo 6.
Los siguientes Ejemplos son ilustrativos de la invención.
RT = temperatura ambiente
DMF = Dimetilformamida
Fmoc = 9-Fluorenil metoxi carbonil
Boc = tert-butoxi-carbonil
Cbo = Carboxibenzoxi
TEA = Trietillamina
HOSu = Hidroxisuccinamida
FTY720 = 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol
Ejemplo 1 Ácido fosfórico mono-{2-amino-2-hidroximetil-4-[4-(5-fenil-pentanoil)-fenil]-butil} éster a) {1,1-Bis-hidroximetil-3-[4-(5-fenil-pentanoil)-fenil]-propil}-ácido carbámico 9H-fluoren-9-ilmetil éster
10
1-[4-(3-Amino-4-hidroxi-3-hidroximetil-butil)-fenil]-5-fenil-pentano-1-uno (1.07 g, 3 mmol) se disuelve en DMF/
agua (100 ml, 8/2). Después de la adición de (1g) NaHCO_{3} y (1.21 g, 3.6 mmol) FmocHOSu la reacción se mantiene a RT durante 24 horas. Luego la reacción es vertida en la solución acuosa de NaHCO_{3} (6%, 500 ml) y el precipitado resultante se filtra y seca. El compuesto protegido resultante Fmoc, es purificado sobre silica gel usando ciclohexano/ acetato de etilo (1/1) como fase móvil.
[M+H]+: 558 (ESI-MS)
b){1-(Difenoxi-fosforiloximetil)-1-hidroximetil-3-[4-(5-fenil-pentanoil)-fenil]-propil}-ácido carbámico 9H-fluo- ren-9-ilmetil éster
El compuesto del paso a) (1.1 g, 2 mmol) se disuelve en diclorometano (100 ml) y luego se trata con TEA (0.42 ml; 3 mmol) y cloruro de difenilfosforil (0.45 ml, 2.2 mmol). Después de 16 horas a RT el medio de reacción se extrae con HCl 0.5N y se separa, seca y concentra la fase orgánica. El compuesto crudo se purifica sobre silica gel usando como fase móvil ciclohexano/Acetato de etilo (3/1).
[M+H]+: 809 (ESI-MS)
c) Ácido fosfórico mono-[2-amino-2-hidroximetil-4-(4-octil-fenil)-butil éster
Se disuelve (0.32 g, 0.4 mmol) del compuesto obtenido en el paso b) en etanol/agua (10 ml, 3/2) y, después de la adición de hidroxido-octahidrato de bario (0,56 mg, 1.8 mmol), se mantiene a 75ºC durante 14 horas. Después se enfría a RT la mezcla se neutraliza con dióxido de carbono sólido y se filtra. El residuo se disuelve en ácido acético (95%; 5 ml) y luego se diluye con agua a un volumen de 50 ml. El precipitado resultante se filtra y se seca sobre P_{4}O_{10}.
NMR, CD_{30}D + 0.1 N DCl, \delta (ppm): 1.70 (m, 4H, ArCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.02 (q, 2H, CH_{2}CH_{2}C), 2.65 (t, 2H, CH_{2}Ph), 2.78 (m, 2H, CH_{2}CO), 3.01 (t, 2H, COArCH_{2}), 3.73 (s, 2H, CH_{2}OH) 4.16 (2H, CH_{2}OP), 7.10 - 7.25 (m, 5H, arom. CH), 7.38 (d, 2H, arom. CH), 7.91 (d, 2H, arom. CH). MS: (ES-): 434.3 (M-H)-
Ejemplo 2 Ácido fosfórico mono-{2-amino-4-[4-(5-ciclohexil-pentanoil)-fenil]-2-hidroximetil-butil}éster
Siguiendo el procedimiento como se revela en el Ejemplo 1, pero usando el apropiado compuesto inicial, se obtiene el siguiente compuesto:
11
NMR, CD_{30}D + 0.1 N DCI, \delta(ppm): ).85 -1.80 (m, 15H, H alifático), 2.02 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}C), 2.80 (m, 2H, CH_{2}Ph), 3.34 (t, 2H, CH_{2}CO), 3.74 (s, 2H, CH_{2}OH) 4.02 (t, 2H, CH_{2}OP), 7.43 (d, 2H, arom. CH), 7.95 (d, 2H, arom. CH), MS: (ES-): 440.3 (M-H)'; MS: (ES+): 442.3 (MH+)
Ejemplo 3 Ácido fosfórico mono-{2-amino-2-hidroximetil-4-[4-(1-hidroxi-5-fenil-pentil)-fenil)-butil} éster 
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se obtiene por reducción del compuesto del Ejemplo 2 en la forma protegida.
MS (ES) 438.2 [M+H]+
Ejemplo 4 Ácido fosfórico mono-{2-amino-2-hidroximetil-4-[4-(7-fenil-heptanoil)-fenil]-butil} éster
Siguiendo el procedimiento como se revela en el Ejemplo 1, pero usando el apropiado compuesto inicial, se obtiene el siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES) 463.2 [M+H]+
Ejemplo 5 Ácido fosfórico mono-{2-amino-2-hidroximetil-4-[4-(7-fenil-heptanoil)-fenil]-butil} éster 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto es obtenido por reducción del compuesto del Ejemplo 4 en la forma protegida.
MS (ES) 464.2 [M+H]+
Ejemplo 6 Ácido fosfórico mono-{(R)-2-amino-4-[3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-2-metil-butil}éster
15
El producto final del paso i) (60 mg; 0.11 mmol) es tratado con ácido acético glacial (1 ml) y HCl concentrado (0.1 ml) por 30 minutos a RT. Después se diluye con agua (10 ml) la mezcla de reacción se liofiliza. El compuesto de título puro se obtiene sin ninguna purificación posterior.
MS (ES) 438.2 [M+H]+
a) 2-[3-Metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etanol
A una solución de alcohol homovainillíco (10 g, 59.3 mmol) en metanol seco (140 ml), se adicionan 12 ml de NaOCH_{3}1N en metanol. Luego se adiciona una solución de 1-bromo-4-fenilbutano (12.6 g, 59.3 mmol) en THF (10 ml), la mezcla de la reacción se mantiene en reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento la reacción se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo (2 veces, 500 ml cada una). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y el solvente se retira por evaporación. Luego el residuo crudo es purificado sobre sílica gel usando como fase móvil acetato de etilo/n-hexano (1/1).
b) 4-(2-iodo-etil)-2-metoxi-1-(4-fenil-butoxi)-benceno
A una solución del producto final del paso a) (8.1 g; 27 mmol) en diclorometano seco (150 ml), se le adiciona trietilamina (5.3 ml). La mezcla de reacción se enfría a 0ºC y después se adiciona cloruro de metanosulfonil (2.5 ml; 32.4 mmol), la reacción se mantiene a 0ºC durante 30 minutos. Después se apaga con agua, la capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se evapora hasta obtener un aceite sin color. El residuo se disuelve en acetona seca (200 ml) y se adiciona Nal (5.3 g; 35.1 mmol) y la mezcla de reacción se mantiene a RT por 14 horas y luego en reflujo durante 4 horas. Después de la filtración y la evaporación, el residuo se disuelve en acetato de etilo y se extrae (2 veces) con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y el solvente se retira bajo presión reducida. La recristalización de dietileter/hexano produce un producto final criatalizado puro.
c) (2R,5S)-3,6-Dietoxi-2-isopropil-5-{2-[3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil]-2,5-dihidro-pirazina
16
A una solución de (R)-3,6-dietoxi-2-isopropil-2,5-dihidro-pirazina (2.2 g; 10.4 mmol; Lohr, Birgit et al., Syniett, 1999, 7, 1139-1141) en THF seco (30 ml) a -78ºC se adiciona n-butillitio (6.5 ml; 10.4 mmol; 1.6M in n-hexano). Después de 30 minutos a -78ºC, se adiciona gota a gota, el producto final del paso b) (4.3 g; 10.4 mmol) disuelto en THF seco (15 ml) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se deja calentar a RT y se mantiene por 20 horas a RT. Después se apaga con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae (2 veces) con acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra bajo presión reducida. El crudo se purifica sobre sílica gel usando como fase móvil dietileter/n-hexano (1/9).
d) (2R,5R)-3,6-Dietoxi-2-etil-5-isopropil-2-{2-[3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-2,5-dihidro-pirazina
17 
\newpage
A una solución del producto final del paso c) (2.5 g; 5.0 mmol) en THF seco (10 ml) a -78ºC se le adiciona nbutillitio (3.4 ml; 5.5 mmol; 1.6M in n-hexano). Después de 30 minutos a -78ºC se adiciona gota a gota metilyoduro (0.37 ml; 6 mmol) disuelto en THF seco (15 ml) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se deja calentar a RT y se mantiene a RT por 3 horas. Después se apaga con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae (2 veces) con acetato de etilo, la fase orgánica es extraída con una solución de tiosulfato de sodio, subsecuentemente se seca sobre MgSO_{4} y se concentra bajo presión reducida. El crudo es purificado sobre sílica gel usando como fase móvil dietileter/n-hexano.
e) (R)-2-Amino-2-etil-4-[3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]- etil éster de ácido butírico
18
Una solución acuosa de TFA (60 ml; 1M en agua) se adiciona a una solución del producto final del paso d) (1.3 g; 3.0 mmol) en acetonitrilo (90 ml). Después de 6 días a RT la solución clara es ajustada a pH 8 (solución saturada de NaHCO_{3}) y se extrae con acetato de etilo (2 veces). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se evapora y el residuo es purificado sobre sílica gel con acetato de etilo puro como fase móvil.
f) (R)-2-Amino-2-etil-4-[3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-butano-1-oligómero
19
Se adiciona LiAlH_{4} (1.13 ml; 1.13 mmol; 1 M en THF) a una solución del producto final del paso e) (0.31 g; 0.75 mmol) en THF seco (91 ml). Después de 30 minutos en reflujo y de enfriar a RT, la mezcla de reacción se apaga cuidadosamente con 0.4 ml de solución saturada de Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración la solución se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica sobre sílica gel con acetato de etilo/metanol (9/1) como fase móvil.
MS (ES+): 358.3 [MH+]
g) N-Boc-(R)-2-Amino-2-etil-4-13-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-butan-1-ol
20
A una solución de (R)-2-Amino-2-etil-4-[3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-butan-1-ol (2.4 g; 6.5 mmol) en diclorometano se le adiciona trietilamina (1.08 ml; 7.8 mmol) y di-tert-butil dicarbonato (1.56 g; 7.15 mmol). Luego posteriormente de la adición de diclorometano (10 ml) y THF (5 ml) la mezcla de la reacción se mantiene a RT durante 14 horas. Los solventes son evaporados bajo presión reducida y el compuesto de título puro se obtiene mediante recristalización de acetato de etilo/n-hexano. MS (ES) 458.3 [M+H]+ h)
h) [(R)-3-[3-Metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenill]-1-metil-1-(3-oxo-1,5-dihidro-3\lambda*5*-benzo[e][1,3,2] dioxafosfepin-3-iloximetil)-propil]- tert-butil éster de ácido carbámico
21
A una solución de N-Boc-(R)-2-Amino-2-etil-4-[3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-butan-1-ol (0.23 g; 0.5 mmol) en THF (5 ml) se le adiciona N,N-dietil-1,5-dihidro-2,4,3-benzodioxafosfepin-3-amino (0.24 g; 1 mmol) y tetrazol (0.11 g; 1.5 mmol). Después de 2 horas a RT se adiciona H_{2}O_{2} (30% en agua; 0.58 ml) y se mantiene la mezcla a RT durante las 2 horas posteriores. La mezcla de reacción se apaga con Na_{2}S_{2}O_{3,} se extrae con acetato de etilo y luego se lava con ácido cítrico acuoso y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se seca y se concentra y luego se purifica sobre una sílica gel usando diclorometano/etanol (95/5) como fase móvil.
i) {(R)-3-[3-Metoxi-4-(-4-fenil-butoxi)-fenil]-1-metil-1-fosfonooximetil-propil}- tert-butil éster de ácido carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto final del paso h) (82 mg; 0.13 mmol) se disuelve en etanol/acetato de etilo (30 ml 2/1) y es hidrogenado con Pd/C10% como catalizador bajo presión normal durante dos horas. Después de filtrar y evaporar el compuesto de título es aislado como un aceite sin color.
MS (ES) 538,3 [M+H]+
Ejemplo 7 Ácido fosfórico mono-{(R)-2-amino-2-etil-4-[3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-butil} éster
Se emplea etil yoduro en lugar de metil yoduro en el paso d) del ejemplo 6. MS (ES) 452.2 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Ácido fosfórico mono-{(R)-2-amino-2-metill-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-butil} éster 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto final del paso f) abajo es tratado con ácido acético glacial (1 ml) y HCl concentrado (0.1 ml) por 30 minutos a RT. Después se diluye con agua (10 ml) la mezcla de reacción es liofilizada. El compuesto de título puro se obtiene sin ninguna purificación posterior.
NMR, DMSO, \delta(ppm): 1.29 (s, 3H, CCH_{3}), 1.82 (m, 2H, CCH_{2}), 2.02 (pent, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.58 (m, 2H, CH_{2}PhO), 2.77 (t, 2H, PhCH_{2}), 3.80 - 3.98 (4H, CH_{2}O), 6.88 (d, 2H, arom. CH), 7.12 (d, 2H, arom. CH), 7.18 - 7.35 (m, 5H, arom. CH).
MS (ES-): 785.3 (2M-H), 392.3 (M-H).
a) (R)-2-Amino-4-(4-benciloxi-fenil)-2-metil-butan-1-oligómero
25
2-[4-(benciloxi)fenil]etil bromuro es usado en lugar de 4-(2-iodo-etil)-2-metoxi-1-(4-fenil-butoxi)-benceno en el paso c) del ejemplo 6).
MS (ES) 286.2 [M+H]+
b) N-Boc-(R)-2-amino-4-(4-benciloxi-fenil)-2-metil-butan-1-oligómero
26
A una solución de (R)-2-amino-4-(4-benciloxi-fenil)-2-metil-butan-1-ol (1.85 g; 6.5 mmol) en dicloromentano se le adiciona trietilamina (1.08 ml; 7.8 mmol) y di-tert-butil dicarbonato (1.56 g; 7.15 mmol). Después de una adición posterior de diclorometano (10 ml) y THF (5 ml) la mezcla de reacción se mantiene a RT por 14 horas. Los solventes son evaporados bajo presión reducida y el compuesto de título puro se obtiene por recristalización de acetato de etilo/n-hexano. MS (ES) 386.2 [M+H]+
c) N-Boc-(R)-2-Amino-4-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-butan-1-oligómero
27
Una solución del producto final del paso i) (2.4 g; 6.2 mmol) en etanol (240 ml) es hidrogenada sobre Pd/C10% (300 mg) a presión normal. Después de tres horas la catálisis se filtra y el filtrado es concentrado bajo presión reducida. La purificación se lleva a cabo por recristalización de etanol/dietileter/n-hexano. MS (ES) 296.2 [M+H]+
d) N-Boc-(R)-2-Amino-2-metil-4-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-butan-1-oligómero
28
Se adicionan K_{2}CO_{3} (233 mg; 1.7 mmol) y (3-bromo-propil)-benceno (0.16 g; 0.82 mmol) a una solución del producto final del paso b) (200 mg; 0.68 mmol) en etanol (4 ml). Después de 6 horas a 50ºC adicionalmente se adiciona (3-bromo-propil)-benceno (0.1 g g; 0.82 mmol) y la mezcla de reacción se mantiene a 50ºC durante las próximas 14 horas. Después de enfriase, la reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua (2 veces). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se concentra y el crudo es purificado sobre sílica gel usando dietileter/n-hexano como fase móvil. MS (ES) 413.3 [M+H]+
e) & f) {(R)-1-Metil-3-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-1-fosfonooximetil-propil}-ácido carbámico tert-butil éster
29
La síntesis se realiza de acuerdo con el paso h) & i) descrito en el ejemplo 6.
MS (ES) 494.2 [M+H]+
Ejemplo 9 Ácido fosfórico mono-{(R)-2-amino-4-[(4-etil-benciloxi)-fenil]-2-metil-butil} éster
30
La síntesis se realiza de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 8 usando el mesilato de (4-etil-fenil)- metanol en lugar del (3-bromo-propil)-benceno en el paso d)
MS (ES) 394.2 [M+H]+
Ejemplo 10 Ácido fosfórico mono-((R)-2-amino-4-{4-[3-(4-metoxi-fenil)-propoxi]-fenil}-2-metil-butil) éster
31
La síntesis se realiza de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 8 usando el mesilato de 3-(4-metoxifenil)- propan-1-ol en lugar del (3-bromo-propil)-benceno en el paso d).
MS (ES) 324.2 [M+H]+
Ejemplo 11 Ácido fosfórico mono-{(R)-2-amino-4-[4-(3-ciclohexil-propoxi)-fenil]-2-metil-butil) éster
32
La síntesis se realiza de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 8 usando el mesilato de 3-ciclohexilpropan- 1ol en lugar de (3-bromo-propil)-benceno en el paso d).
MS (ES) 400.2 [M+H]+
Ejemplo 12 Ácido fosfórico mono-{(R)-2-amino-2-metil-4-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-butil} éster 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realiza de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 8 empleando 1-bromo-5-fenilpentano en lugar de (3-bromo-propil)-benceno en el paso d).
MS (ES) 422.2 [M+H]+
Ejemplo 13 Ácido fosfórico mono-{(R)-2-amino-2-metil-4-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil)-butil} éster 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realiza de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 8 empleando 1-bromo-4-fenilbutano en lugar de (3-bromo-propil)-benceno en el paso d).
MS (ES) 408.2 [M+H]+
Ejemplo 14 Ácido fosfórico mono-{(S)-2-amino-2-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-pent-4-inil} éster 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realiza de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 6 empleando 1-heptiloxi-4-(2-iodo-etil)-benceno en lugar de 4-(2-iodo-etil)-2-metoxi-1-(4-fenil-butoxi)-benceno en el paso c) y empleando 3-bromo-1-propino en lugar de metiloyoduro en el paso d).
NMR, DMSO, \delta(ppm): 0.90 (t, 3H, CH_{2}CH_{3}), 1.22 - 1.45 (bra, 8H, (CH_{2})4), 1.70 (pent, 2H, CH_{2}CH_{2}O), 1.90 (m, 2H, CCH_{2}), 2.59 (m, 2H, CH_{2}Ph), 2.67 (d, 2H, HCCCH_{2}), 3.18 (CACHE), 3.93 (m, 4H, CH_{2}O), 6.87 (d, 2H, arom. CH), 7.12
(d, 2H, arom. CH).
MS (ES-): 793.3 (2M-H), 396 (M-H); MS (ES+): 795.3 (2M+H), 398.3 (MH).
Ejemplo 15 Ácido fosfórico mono-[(R)-2-amino-2-metil-4-(4-pentiloxi-fenil)-butil] éster)
36
NMR, DMSO,\delta(ppm): 0.92 (t, 3H, CH_{2}CH_{3}), 1.29 (s, 3H, CCH_{3}), 1.30 -1.50 y 1.65 - 1.95 (bra, 8H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CCH_{2}), 2.55 (m, 2H, CH_{2}Ph), 3.80 - 3.98 (4H, CH_{2}O), 6.87 (d, 2H, arom. CH), 7.12 (d, 2H, arom. CH). MS (ES-): 689.3 (2M-H), 380 (M+Cl), 344 (M-H).
Ejemplo 16a
Ácido fosfórico mono-[(R)-2-amino-4-(4-hexiloxi-fenil)-2-metil-butil] éster
37
MS (ES) 360.4 [M+H]+
Ejemplo 16b Ácido fosfórico mono-[(R)-2-amino-2-etil-4-(4-heptiloxi-fenil)-butil] éster
38
NMR, DMSO, \delta(ppm): 0.91 (2x t, 6H, CCH_{3}, CH_{2}CH_{3}), 1.23 - 1.48 y 1.64 - 1.83 (bra, 14H, CH_{2}CH_{3}, CCH_{2}, (CH_{2})5), 2.55 (m, 2H, CH2Ph), 3.93 (m, 4H, CH_{2}O), 6.87 (d, 2H, arom. CH), 7.12 (d, 2H, arom. CH).
MS (ES-): 773.4 (2M-H), 386.3 (M-H).
Ejemplo 17 (R)-2-Amino-2-etil-4-[3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-butan-1-ol
39
El compuesto de título es preparado siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, pasos a) al f), salvo que el etil yoduro (0.48ml; 6 mmol) es empleado en lugar del metilioduro en el paso d).
MS (ES+): 372.3 [MH+]
Ejemplo 18 (R)-2-Etil-4-(4-heptiloxi-fenil)-2-metilamino-butan-1-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando 1-heptiloxi-4-(2-iodo-etil)-benceno (como se revela en WO 9408943 A1) en lugar de 4-(2-iodo-etil)- 2-metoxi-1-(4-fenil-butoxi)-benceno en el paso c) del ejemplo 6.
MS (ES+): 322.3 [MH+]
La N-metilación del (R)-2-amino-2-etil-4-(4-heptiloxi-fenil)-ácido butírico etil éster se lleva a cabo como sigue: se disuelve (R)-2-amino-2-etil-4-(4-heptiloxi-fenil)-ácido butírico etil éster (175 mg; 0.5 mmol) en diclorometano (2) y se adicionan ácido fórmico (100 \mul), p-formaldehído (100 \mul; 30% en agua) y NaBH_{3}CN. Después de 1 hora a RT la mezcla de reacción se extrae con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se purifica sobre sílica gel empleando n-hexano/acetato de etilo (1/1\rightarrow1/9) como fase móvil.
Ejemplo 19 (S)-2-Amino-2-(2-benciloxi-etil)-4-(4-heptiloxi-fenil)-butan-1-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando 1-heptiloxi-4-(2-iodo-etil)-benceno en lugar de 4-(2-iodo-etil)-2-metoxi-1-(4-fenil-butoxi)-benceno en el paso c) y bencil (3-bromo-propoximetil)-benceno en lugar de etilyoduro en el paso d) del ejemplo 6.
MS (ES+): 428.3 [MH+]
Ejemplo 20 (S)-2-Amino-2-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-butano-1,4-diol 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto final del ejemplo 19 (43 mg; 0.1 mmol) en etanol (2.5 ml) es hidrogenado sobre Pd
(OH)_{2} (120 mg adicionados en 3 porciones) a presión normal. Después de 3 días el catalizador es filtrado y la solución es concentrada bajo presión reducida. La purificación del crudo sobre sílica gel con tert.-butilmetileter/metanol/ NH4OH 25% (90/10/1\rightarrow75/25/1) produce el producto final puro. MS (ES+): 338.3 [MH+]
Ejemplo 21 (R)-2-Amino-2-metil-4-(4-pentiloxi-fenil)-butan-1-ol
43
El producto final del paso iii) (50 mg; 0.14 mmol) es tratado con ácido acético glacial (0.5 ml) y HCl concentrado (0.05 ml) a RT por 20 minutos. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (2 ml) y luego se trata con dietileter (20 ml) para producir un precipitado blanco. El precipitado es filtrado y lavado 2 veces con dietileter y se seca.
MS (ES+): 266.2 [MH]+
i) N-Boc-(R)-2-Amino-4-(4-benciloxi-fenil)-2-metil-butan-1-ol preparado como se revela en el ejemplo 8b)
ii) N-Boc-(R)-2-Amino-4-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-butan-1-olmotil-butan-1-ol preparado como se revela en el ejemplo 8c)
iii) N-Boc-(R)-2-Amino-4-(4-pentiloxi-fenil)-2-metil-butan-1-o1
A la solución del producto final del paso ii) (200 mg; 0.68 mmol) en etanol (4 ml) son adicionados K_{2}CO_{3} (233 mg; 1.7 mmol) y 1-iodopentano (0.11 ml; 0.82 mmol). Después de 6 horas a 50ºC, adicionalmente se adiciona 1-iodopentano (0.11 ml; 0.82 mmol) y la mezcla de reacción se mantiene a 50ºC durante las 14 horas posteriores. Después de enfriar la reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua (2 veces). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, concentrado y el crudo es purificado sobre sílica gel usando dietileter/n-hexano como fase móvil.
Ejemplo 22 (R)-2-Amino-2-metil-4-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-butan-1-ol
44
Usando 1-bromo-5-fenil-n-pentano en lugar de 1-iodopentano en el paso iii) del ejemplo 21).
MS (ES+): 342.3 [MH+]
Ejemplo 23 (R)-2-Amino-2-metil-4-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-butan-1-ol
45
Empleando 1-bromo-3-fenil-propano en lugar de 1-iodopentano en el paso iii) del ejemplo 21).
MS (ES+): 314.2 [MH+]
Ejemplo 24 (R)-2-Amino-4-[4-(4-etil-benciloxi)-fenil]-2-metil-butan-1-ol
46
Empleando el mesilato de (4-etil-fenil)-metanol [sintetizado de acuerdo con el ejemplo 6) - paso b)] en lugar de 1-iodopentano en el paso iii) del ejemplo 21).
MS (ES+): 314.2 [MH+]
Ejemplo 25 (R)-2-Amino-4-[4-(4-etil-benciloxi)-fenil]-2-metil-butan-1-ol
47
Empleando el mesilato del 3-(4-metoxi-fenil)-propan-1-ol [sintetizado de acuerdo con el ejemplo 6) - paso b)] en lugar del 1-iodopentano en el paso iii) del ejemplo 21).
MS(ES+): 344.2 [MH+]
Ejemplo 26 (R)-2-Amino-4-[4-(3-cicloboxil-propoxi)-fenil]-2-metil-butan-1-ol
48
Empleando el mesilato de 3-ciclohexil-propan-1-ol [sintetizado de acuerdo con el ejemplo 6) - paso b)] en lugar del 1-iodopentano en el paso iii) del ejemplo 21). MS(ES+); 320.3 [MH+]
Ejemplo 27 1-[4-(3-Amino-4-hidroxi-3-hydroximetil-butil)-fenil]-5-ciclohexil-pentan-1-ona
49
El compuesto es sintetizado de acuerdo con US 6,214,873 B1 (col. 20) empleando (4-bromo-butil)-ciclohexano en lugar de (4-bromo-butil)-benceno por la reacción Grignard.
MS(ES+): 362.3 [MH+]
Los compuestos de fórmula I, en la forma libre o en la forma de sal farmacéuticamente aceptable, (más adelante "compuestos de la invención") exponen propiedades de valor farmacológico, por ejemplo, propiedades modulantes de recirculación de linfocitos, por ejemplo. Como se indica en pruebas in vitro e in vivo y son por lo tanto indicados para terapia.
A.In vitro
Los compuestos de la invención tienen afinidad obligatoria para los receptores humanos individuales S1P como se determina en los siguientes ensayos:
Transfección transitoria de receptores humanos S1P entre células HEK293
Los receptores EDG y las proteínas Gi son clonadas, y las cantidades iguales de 4 cADNs para el receptor EDG, Gi-alfa, Gi-beta y Gi-gamma son mezclados y empleados para monocapas transfectadas de células HEK293 empleando el método del precipitado de fosfato de calcio (M. Wigler et al., Cell. 1977,; 11;223 y DS. lm et al., Mol. Pharmacol. 2000;57;753). Brevemente, una mezcla de ADN que contenga 25 \mug de ADN y CaCl 0.25 M se adiciona a la solución reguladora 2 Mm. Na_{2}hpo_{4}-ELES. Monocapas subconfluyentes de células HEK293 son balanceadas con cloroquina 25mM, y luego el precipitado de ADN se aplica a las células. Después de 4 horas, las monocapas son lavadas con una solución salina reguladora-fosfato y medio refed (90% 1:1 medio esencial modificado de Dulbecco (DMEM):F-12 + 10% suero bovino fetal). Las células son recogidas 48-72 horas después de la adición de ADN mediante el raspado en la solución reguladora HME (en mM: 20 HEPES, 5 MgCl_{2}, 1 EDTA, pH 7.4) que con tiene 10% de sacarosa sobre hielo, y recogidas usando un homogenizador Dounce. Después de la centrifugación a 800xg, el sobrenadante es diluido con HME sin sacarosa y centrifugado a 100,000xg por 1 h. El granulado resultante es rehomogenizado y centrifugado una segunda hora a 100,000xg. Este granulado de membrana crudo es resuspendido en HME con sacarosa, dividido en alícuotas, y congelado-rápido por inmersión en nitrógeno líquido. Las membranas son almacenadas a 70ºC. La concentración de proteínas se determina espectroscópicamente mediante el ensayo de proteínas Bradford.
El ensayo obligatorio GTP\gammaS empleado en las preparaciones de membrana HEK293/receptor S1P
Los experimentos obligatorios GTP\gammaS son llevados a cabo como se describe por DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57:753.Obligatorio GTP\gammaS ligando-mediado para G-proteinas es medido en solución reguladora obligatoria GTP (en mM: 50 HEPES, 100 NaCl, 10 MgCl_{2}, pH 7.5) empleando 25 \mug de una preparación de la membrana de células transfectadas HEK293. El ligando se adiciona a las membranas en la presencia de 10 \muM GDP y 0.1 nM [35S]GTP\gammaS (1200 Ci/mmol) y se incuba a 30ºC durante 30 min. GTP\gammaS ligado se separa del no ligados empleando el recolector Brandel (Gaithersburg, MD) y son contados con un contador centelleante líquido.
En estos ensayos, los compuestos de la invención tienen afinidad obligatoria a los receptores S1P en el rango sub-microM.
B.In vivo: Agotamiento del Linfocito de la Sangre
Un compuesto de la invención o el vehículo es administrado por vía oral mediante alimentación forzada a ratas. se obtiene sangre de la cola para monitoreo hematológico en el día-1 para dar los valores individuales de línea base, y a las 2, 6, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación de la droga. En este ensayo, el compuesto de la invención reduce los linfocitos periféricos de la sangre cuando se administra en una dosis de 0.03 a 3 mg/kg. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 1, 2, 6f, 20, 22, 23, 26 reducen los linfocitos periféricos de la sangre por más del 50% 24 horas después de la administración de una dosis de 0.4; 0.6; 0.5; 0.1; 0.05; 0.2; y 0.3 mg/kg, respectivamente.
Los compuestos de la invención son, por consiguiente, útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o desordenes mediados por interacción de los linfocitos, por ejemplo, en transplantes, tales como rechazo agudo o crónico de célula, tejido u órgano allo- o injerto heterólogo o función retardada de injerto, injerto versus enfermedad huésped, enfermedad autoinmune, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroides de hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I o II y los desordenes asociados con estos, vasculitis anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveitis, psoriasis, oftalmopatía Graves, alopecia areata y otras, enfermedades alérgicas, por ejemplo, asma alérgica, dermatitis atópica, rinitis/conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrínseca, lesión inflamatoria del pulmón, lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, arteriosclerosis, osteoartritis, dermatitis irritante por contacto y además dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de desordenes inmunológicamente-mediado, enfermedad inflamatoria del ojo, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, lesión isquemia/reperfusión, por ejemplo, infarto del miocardio, apoplejía, isquemia intestinal, falla renal, choque hemorrágico, choque traumático, otros, cáncer, por ejemplo, linfoma de las células o leucemias de las células T, enfermedades infecciosas, por ejemplo, choque tóxico (por ejemplo, superantígeno inducido), choque séptico, síndrome distensión respiratoria en adultos o infecciones virales por ejemplo, SIDA, hepatitis viral, infección bacteriana crónica, o demencia senil. Ejemplos de transplantes de células, tejidos u órgano sólido incluyen por ejemplo, islotes pancreáticos, células del tallo, médula ósea, tejido corneal, tejido neural, corazón, pulmón, combinado corazón-pulmón, riñón, hígado, intestino, páncreas, traquea o esófago. Los compuestos de la invención no muestran efectos cronotópicos negativos como lo hace el esfingosina-1 fosfato.
Para los usos antes mencionados, la dosis requerida debe por supuesto variar dependiendo del modo de administración, la condición particular para ser tratada y el efecto deseado. En general, resultados satisfactorios son indicados para obtener sistémicamente una dosificación diaria desde cerca de 0.03 a 2.5 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria indicada para grandes mamíferos, por ejemplo humanos, está en un rango de 0.5 mg hasta cerca de 100 mg, convenientemente administrada, por ejemplo, en dosis divididas para cuatro veces en un día o en forma retardada. Apropiadas formas de unidades de dosis para administración oral comprenden desde ca. 1 a 50 mg de ingrediente activo.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados por cualquier ruta convencional, en particular por vía enteral, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo, en forma de tabletas o cápsulas, por vía parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones inyectables o suspensiones, por vía tópica, por ejemplo en la forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en una forma nasal o un supositorio. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un excipiente o un diluente farmacéutico aceptable puede ser manufacturado de manera convencional por mezclas con un excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados en la forma libre o en la forma de sal farmacéuticamente aceptable por ejemplo, como se indica arriba. Tales sales pueden ser preparadas de manera convencional y mostrar el mismo orden de actividad como la de los compuestos libres.
De acuerdo con el precedente la presente invención prevé adicionalmente:
1.1
Un método para prevenir o tratar desordenes o enfermedades mediadas por linfocitos, por ejemplo, tal como se indica arriba, en un sujeto que necesita tal tratamiento, método que comprende la administración al citado sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal de este farmacéuticamente aceptable;
1.2
Un método para prevenir o tratar el rechazo crónico o agudo de transplante o procesos inflamatorios mediados por células-T o enfermedades autoinmunes, por ejemplo, como se indica arriba, en un sujeto que necesita de tal tratamiento, método que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal de este farmacéuticamente aceptable;
2.
Un compuesto de la invención, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, en cualquiera de los métodos como se indica abajo de 1.1 o arriba en 1.2.
3.
Una composición farmacéutica, por ejemplo, para emplear en cualquiera de los métodos como en 1.1 o 1.2 citados arriba que comprenden un compuesto de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluente o un excipiente para este farmacéuticamente aceptable.
4.
Un compuesto de la invención o una sal de este farmacéuticamente aceptable para el uso en la preparación de una composición farmacéutica para el uso en cualquier método como en 1.1 o 1.2 citados arriba. Los compuestos de la invención pueden ser administrados como el ingrediente activo solo o en conjunción con, por ejemplo, como un adjuvante, otras drogas por ejemplo, inmunsupresores o agentes de inmunomodulación u otros agentes anti-inflamatorios, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de rechazo agudo o crónico de allo-o injerto heterólogo o desordenes inflamatorios o autoinmunes, o un agente quimioterapéutico, por ejemplo un agente anti-proliferativo de células malignas. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser empleados en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A o FK 506; un inhibidor mTOR, por ejemplo repamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicin, CCI779 o ABT578; una ascomisina que tiene propiedades inmunosupresivas, por ejemplo, ABT-281, ASM981, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; mofeil micofenolato; 15-deoxispergualina o un homólogo inmunosupresivo, análogo o derivado del mismo; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomodulatorios, por ejemplo, una molécula obligatoria recombinante que tiene al menos una porción del dominante extracelular de CTLA4 o un mutante de este, por ejemplo, por lo menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de este unido a una secuencia de proteína de no-CTLA4, por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo el designado ATCC 68629) o un mutante de este, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de adhesión molecular, por ejemplo, antagonistas de LFA-1, ICAM-1 o -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; o un agente quimioterapéutico, por ejemplo, paclitaxel, gemcitabina, cisplatinum, doxorubicin o 5-fluorouracil.
Donde los compuestos de la invención son administrados en conjunción con otros inmunopresores/inmuno- modulatorios, anti-inflamatorio o terapia quimioterapéutica, dosis del compuesto co-administrado inmunopresivo, inmunomodulatorio, anti-inflamatorio o quimioterapéutico por supuesto variará dependiendo del tipo de co-droga empleado, por ejemplo, tanto si es un ésteroide o un inhibidor de calcineurina, sobre la droga específica empleada, sobre la condición que está siendo tratada y así sucesivamente. De acuerdo con el precedente la presente invención prevé en un aspecto adicional:
5.
Un método como se define arriba que comprende la co-administración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad no-tóxica efectiva de un compuesto de la invención y al menos una segunda sustancia de la droga, por ejemplo una droga inmunosupresiva, inmunomodulatoria, anti-inflamatoria o quimioterapéticau, por ejemplo, como se indica arriba.
6.
Una combinación farmacéutica, por ejemplo un kit, que comprende a) un primer agente el cual es un compuesto de la invención como se revela, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) por lo menos un co-agente, por ejemplo, una droga inmunosupresiva, inmunomodulatoria, anti-inflamatoria o quimioterapéutica. El kit puede tener instrucciones para su administración.
Los términos "co-administración" o "administración combinada" o la forma como se emplean en este son referidos para abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados para un único paciente, y son propuestos para incluir regímenes de tratamientos en los cuales los agentes no son necesariamente administrados por la misma ruta de administración o al mismo tiempo.
El término "combinación farmacéutica" como se emplea en este quiere decir un producto que resulta de la mezcla o la combinación de más que un ingrediente activo e incluye las dos combinaciones fija y no-fija del ingrediente activo. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la invención y un co-agente, son los dos administrados a un paciente simultáneamente en la forma de una única entidad o dosis. El término "combinación no-fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la invención y un co-agente, son los dos administrados a un paciente como entidades separadas tanto simultáneamente, concurrentemente como secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en donde tal administración suministra niveles efectivos terapéuticamente de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Este también aplica a la terapia cocktail de fármacos, por ejemplo, la administración de 3 o más ingredientes activos.
Un compuesto preferido de la invención es el compuesto del Ejemplo 1.

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula I
50
en donde
m
es 1, 2 o 3;
X
es O o un enlace directo;
R1
es un H; un alquil C_{1-6} opcionalmente sustituido por un OH, acil, halógeno, cicloalquil, fenil o hidroxi-fenileno; alquenil C_{2-6}; alquinil C_{2-6}; o fenil opcionalmente sustituido por un OH;
R2
es
51
En donde R5 es un H o un alquil C_{1-4} opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógenos, y R6 es un H o un alquil C_{1-4} opcionalmente sustituido por un halógeno;
Cada uno de R3 y R4, independientemente, es un H, un alquil C_{1-4} opcionalmente sustituido por un halógeno, o acil y
R
es un residuo de fórmula(a)
52
En donde R7 es un H, C_{1-4} alquil o un alcoxi C_{1-4}, y R8 es sustituido por un alcanoil C_{1-20}, fenil-alquil C_{1-14} en donde el alquil C_{1-14} es opcionalmente sustituido por un halógeno o un OH, cicloalquil-alcoxi C_{1-14} o fenil-alcoxi C_{1-14} en donde el cicloalquil o el anillo fenil es opcionalmente sustituido por un halógeno, un alquil C_{1-4} y/o alcoxi C_{1-4,} fenil-alcoxi C_{1-14} y alquil C_{1-14}, fenoxi-alcoxi C_{1-14} o fenoxi-alquil C_{1-14}.
R
siendo también un residuo de fórmula (a) en donde R8 es un alcoxi C_{1-14} cuando R1 es un alquil C_{1-4}, un alquenil C_{2-6} o alquinil C_{2-6} en forma libre o en forma de sal.
2. Un compuesto útil como intermediario para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, seleccionado de un compuesto de fórmula X
53
en donde
n
es 2
R_{1x}
es un H; un alquil C_{1-6} opcionalmente sustituido por un OH; alquenil C_{2-6}; o un alquinil C_{2-6};
R_{2x}
es un H o un alquil C_{1-4}
\quad
Cada uno de R_{3x} y R_{4x}, independientemente, es un H, un alquil C_{1-4} opcionalmente sustituido por un halógeno o un acil,
R_{5x}
es un H, un alquil C_{1-4} o un alcoxi C_{1-4}, y
R_{6x}
es un alcanoil C_{1-20} sustituido por un cicloalquil; cicloalquil-alcoxi C_{1-14} en donde el anillo cicloalquil es opcionalmente sustituido por un halógeno, alquil C_{1-4} y/o alcoxi C_{1-4}; y
\quad
(R)-2-Amino-2-etil-4-[3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-butan-1-ol
\quad
(R)-2-Etil-4-(4-heptiloxi-fenil)-2-metilamino-butan-1-ol
\quad
(S)-2-Amino-2-(2-benciloxi-etil)-4-(4-heptiloxi-fenil)-butan-1-ol
\quad
(S)-2-Amino-2-[2-(4-heptiloxi-fenil)-etil]-butan-1-ol
\quad
(R)-2-Amino-2-metil-4-(4-pentiloxi-fenil)-butan-1-ol
\quad
(R)-2-Amino-2-metil-4-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-butan-1-ol
\quad
(R)-2-Amino-2-metil-4-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-butan-1-ol
\quad
(R)-2-Amino-4-[4-(4-etil-benciloxi)-fenil]-2-metil-butan-1-ol
\quad
(R)-2-Amino-4-[4-(4-etil-benciloxi)-fenil]- 2-metil-butan-1-ol, y en forma libre o en forma de sal.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es seleccionado del ácido fosfórico mono-{2-amino-2-hidroximetil-4-[4-(5-fenil-pentanoil)-fenil]-butil} éster, ácido fosfórico mono-{2-amino-4-[4-(5-ciclohexil-pentanoil)-fenil]-2-hidroximetil-butil} éster, ácido fosfórico mono-{2-amino-2-hidroximetil-4-[4-(7-fenil-heptanoil)-fenil]-butil} éster, ácido fosfórico mono-{(R)-2-amino-4-[3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-2-metil-butil} éster, ácido fosfórico mono-{(R)-2-amino-2-metil-4-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-butil} éster y ácido fosfórico mono-[(R)-2-amino-4-(4-hexiloxi-fenil)-2-metilbutil] éster, o una sal de estos.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 el cual es seleccionado de (R)-2-Amino-2-etil-4-[3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-butan-1-ol, (R)-2-Amino-2-etil-4-[3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-butan-1-ol, (R)-2-Amino-2-metil-4-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-butan-1-ol, (R)-2-Amino-2-metil-4-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-butan-1-ol, (R)-2-Amino-4-[4-(3-ciclohexil-propoxi)-fenil]-2-metil-butan-1-ol y 1-[4-(3-Amino-4-hidroxi-3-hidroximetil-butil)-fenil]-5-ciclohexil-pentan-1-one, o una sal de estos.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en la forma libre o en la forma de sal aceptable farmacéuticamente para emplearse como un medicamento.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3 en la forma libre o la forma de sal aceptable farmacéuticamente en asociación con un diluente o un excipiente de esta aceptable farmacéuticamente.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3 o una sal de este aceptable farmacéuticamente para emplear en la preparación de una composición farmacéutica para usar en la prevención del tratamiento de desordenes de enfermedades mediadas por linfocitos T.
8. Una combinación que comprende a) un primer agente el cual es un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3 o una sal de este aceptable farmacéuticamente, y b) por lo menos un co-agente el cual es una droga inmunosupresora, inmunomodulatoria, antinflamatoria o quimioterapéutica.
ES02727484T 2001-03-26 2002-03-26 Derivados del 2-amino-propanol. Expired - Lifetime ES2254675T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0107506 2001-03-26
GB0107507 2001-03-26
GB0107507A GB0107507D0 (en) 2001-03-26 2001-03-26 Organic compounds
GB0107506A GB0107506D0 (en) 2001-03-26 2001-03-26 Organic compounds
GB0108346A GB0108346D0 (en) 2001-04-03 2001-04-03 Organic compounds
GB0108346 2001-04-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2254675T3 true ES2254675T3 (es) 2006-06-16

Family

ID=27256123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02727484T Expired - Lifetime ES2254675T3 (es) 2001-03-26 2002-03-26 Derivados del 2-amino-propanol.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7326801B2 (es)
EP (1) EP1377593B1 (es)
JP (1) JP4012823B2 (es)
KR (1) KR20030093279A (es)
CN (1) CN1620461A (es)
AT (1) ATE314383T1 (es)
BR (1) BR0208365A (es)
CA (1) CA2442178A1 (es)
CZ (1) CZ20032560A3 (es)
DE (1) DE60208355T2 (es)
DK (1) DK1377593T3 (es)
ES (1) ES2254675T3 (es)
IL (1) IL157773A0 (es)
MX (1) MXPA03008755A (es)
NO (1) NO20034291L (es)
PL (1) PL367348A1 (es)
SK (1) SK11942003A3 (es)
WO (1) WO2002076995A2 (es)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2473461C (en) * 2002-01-11 2011-11-01 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
EP1944026B1 (en) 2002-05-16 2013-06-26 Novartis AG Use of EDG receptor binding agents in cancer
GB0217152D0 (en) * 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
AU2003259296A1 (en) 2002-07-30 2004-02-16 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in spinigosine 1-phosphate signaling
CA2497067A1 (en) 2002-09-13 2004-03-25 Novartis Ag Amino-propanol derivatives
JP4571497B2 (ja) 2002-09-19 2010-10-27 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
CN1708293A (zh) 2002-09-24 2005-12-14 诺瓦提斯公司 治疗脱髓鞘疾病的鞘氨醇－1－磷酸受体激动剂
PL378134A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Irm Llc Nowe pochodne bicykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne bicykliczne
ATE504590T1 (de) * 2003-02-18 2011-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphonsäurederivate, deren additionssalze und s1p-rezeptormodulatoren
PE20131352A1 (es) 2003-04-08 2013-11-14 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene un agonista del receptor s1p y un alcohol de azucar
WO2004096757A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Novartis Ag Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
JP4603531B2 (ja) * 2003-04-30 2010-12-22 ノバルティス アーゲー スフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターモジュレーターとしての、アミノプロパノール誘導体
GB0313612D0 (en) * 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
PL1660449T3 (pl) * 2003-08-28 2010-05-31 Novartis Ag Pochodne aminopropanolu
GB0320638D0 (en) 2003-09-03 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
JPWO2005044780A1 (ja) * 2003-11-10 2007-05-17 杏林製薬株式会社 アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
GB0329498D0 (en) * 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0507944A (pt) 2004-02-24 2007-07-24 Sankyo Co composição farmacêutica
GB0405289D0 (en) * 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
MXPA06012663A (es) 2004-05-03 2007-01-16 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un agonista del receptor s1p y un inhibidor de quinasa jak3.
GB0411929D0 (en) 2004-05-27 2004-06-30 Novartis Ag Organic compounds
SI1772145T1 (sl) 2004-07-16 2011-06-30 Kyorin Seiyaku Kk Postopek za učinkovito uporabo zdravila in postopek za preprečevanje stranskih učinkov
PT1773307E (pt) 2004-07-30 2015-01-14 Novartis Ag Formulações de compostos à base de 2-amino-1,3- propanodiol
JP2008509931A (ja) 2004-08-13 2008-04-03 プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−ホスフェート（ｓ１ｐ）レセプター活性を調節するための方法および組成物
US7795472B2 (en) * 2004-10-12 2010-09-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride and hydrates thereof, and intermediates in the production thereof
KR20070085465A (ko) 2004-11-29 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 용법
MX2007009848A (es) 2005-02-14 2008-03-10 Univ Virginia Agonistas de esfingosina 1-fosfato comprendiendo cicloalcanos y heterociclos de 5 miembros substituidos por grupos amino y fenilo.
GB0504544D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
US8178083B2 (en) 2005-09-01 2012-05-15 Ares Trading, S.A. Treatment of optic neuritis
BRPI0617077A2 (pt) * 2005-10-07 2015-01-06 Kyorin Seiyaku Kk Agente terapêutico para tratamento de doenças do fígado contendo 2-amina-1, 3-propanediol derivativo como ingrediente ativo, e método para tratamento de doenças do fígado
ATE524432T1 (de) * 2005-12-15 2011-09-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Aminverbindung und deren verwendung für medizinische zwecke
KR20080086546A (ko) 2006-01-27 2008-09-25 유니버시티 오브 버지니아 페이턴트 파운데이션 신경병증성 통증의 치료 방법
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
JP2009526073A (ja) 2006-02-09 2009-07-16 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 二環式スフィンゴシン−１−リン酸受容体アナログ
MX2008013119A (es) 2006-04-11 2008-10-21 Novartis Ag Inhibidores de hcv/vih y sus usos.
WO2008018427A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé d'ester de l'acide aminophosphorique et modulateur du récepteur s1p contenant ledit dérivé en tant que principe actif
KR20090041424A (ko) * 2006-08-08 2009-04-28 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 아미노알코올 유도체 및 그것들을 유효성분으로 하는 면역 억제제
AU2007323540A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
EP2097397A1 (en) 2006-11-21 2009-09-09 University Of Virginia Patent Foundation Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity
WO2008064337A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
AU2008262871B2 (en) 2007-06-14 2013-11-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Amine compound and pharmaceutical use thereof
US8476305B2 (en) * 2008-02-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising amino alcohol derivative as active ingredient
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
BR112013008510A2 (pt) 2010-10-08 2016-07-05 Novartis Ag vitamina e formulações de inibidores de sulfamida ns3
GB201715786D0 (en) 2017-09-29 2017-11-15 Univ College Cardiff Consultants Ltd Compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0627406T3 (da) * 1992-10-21 1999-07-12 Taito Co 2-Amino-1,3-propandiolforbindelser og immunundertrykkende midler
ES2065855B1 (es) * 1993-05-31 1995-09-01 Menarini Lab Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados desoxiazafosfolipidicos con accion inhibidora de la fosfolipasa a2, nuevos derivados desoxiazafosfolipidicos obtenidos y utilizacion de los mismos.
ES2171191T3 (es) 1994-08-22 2002-09-01 Mitsubishi Pharma Corp Compuesto de benceno y uso medicinal del mismo.
PT1002792E (pt) * 1997-04-04 2004-12-31 Mitsubishi Pharma Corp Compostos de 2-aminopropano-1,3-diol, sua utilizacao medicinal e intermediariosda sintese dos mesmos
AU6950301A (en) 2000-07-13 2002-01-30 Sankyo Co Amino alcohol derivatives
CA2421893A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Merck And Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE60208355T2 (de) 2006-07-27
NO20034291L (no) 2003-11-24
EP1377593A2 (en) 2004-01-07
CA2442178A1 (en) 2002-10-03
EP1377593B1 (en) 2005-12-28
BR0208365A (pt) 2004-03-09
CN1620461A (zh) 2005-05-25
PL367348A1 (en) 2005-02-21
US20040147490A1 (en) 2004-07-29
ATE314383T1 (de) 2006-01-15
IL157773A0 (en) 2004-03-28
WO2002076995A3 (en) 2003-02-13
DE60208355D1 (de) 2006-02-02
US7326801B2 (en) 2008-02-05
JP2004531501A (ja) 2004-10-14
JP4012823B2 (ja) 2007-11-21
WO2002076995A2 (en) 2002-10-03
SK11942003A3 (sk) 2004-03-02
CZ20032560A3 (cs) 2003-12-17
DK1377593T3 (da) 2006-04-10
KR20030093279A (ko) 2003-12-06
MXPA03008755A (es) 2004-02-18
NO20034291D0 (no) 2003-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2254675T3 (es) Derivados del 2-amino-propanol.
ES2335410T3 (es) Derivados de aminopropazol.
AU2005250112B2 (en) Amino-propanol derivatives
US7612238B2 (en) Amino-propanol derivatives
AU2005219562B2 (en) Amino acid derivatives
ES2383298T3 (es) Derivados del amino-propanol como moduladores del receptor esfingosina-1-fosfato
AU2002257719A1 (en) 2-amino-propanol derivatives
MXPA06010284A (es) Derivados de aminoacidos