SK11942003A3 - Deriváty 2-aminopropanolu, ich použitie a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje - Google Patents

Deriváty 2-aminopropanolu, ich použitie a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK11942003A3
SK11942003A3 SK1194-2003A SK11942003A SK11942003A3 SK 11942003 A3 SK11942003 A3 SK 11942003A3 SK 11942003 A SK11942003 A SK 11942003A SK 11942003 A3 SK11942003 A3 SK 11942003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
amino
optionally substituted
Prior art date
Application number
SK1194-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Albert
Thomas Baumruker
Volker Brinkmann
Sylvain Cottens
Christos Papageorgiou
Eva Erika Prieschl-Strassmayr
Klaus Hinterding
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0107506A external-priority patent/GB0107506D0/en
Priority claimed from GB0107507A external-priority patent/GB0107507D0/en
Priority claimed from GB0108346A external-priority patent/GB0108346D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK11942003A3 publication Critical patent/SK11942003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Predložený vynález sa týka derivátov 2-aminopropanolu, spôsobu ich prípravy a farmaceutickej kompozície, ktorá ich obsahuj e.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca I
R1
R4R3N--(CH2)m-XR2 (I)
R kde m je 1, 2 alebo 3;
X je atóm kyslíka alebo priama väzba;
R1 je atóm vodíka; Ci-ealkylová skupina prípadne substituovaná skupinou OH, acylovou skupinou, atómom halogénu, cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou alebo hydroxyfenylénovou skupinou; C2-salkenylová skupina; C2-6^1kinylová skupina; alebo fenylová skupina prípadne substituovaná skupinou OH;
R2 je skupina
OR5
O kde R5 je atóm vodíka alebo Ci_4alkylová skupina prípadne substituovaná 1, 2 alebo 3 atómami halogénu, a Rc je atóm vodíka alebo Ci_4alkylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu;
každý z R3 a R4 nezávisle je atóm vodíka, Ci_4alkylová skupina pripadne substituovaná atómom halogénu alebo acylovou skupinou; a
R je Ci3_2oalkylová skupina, ktorá prípadne môže v reťazci obsahovať atóm kyslíka a ktorá môže byť prípadne substituovaná nitroskupinou, atómom halogénu, aminoskupinou, hydrcxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou; alebo zvyšok všeobecného vzorca (a)
kde R7 je atóm vodíka, Ci_4alkylová skupina alebo Ci-4alkoxylová skupina a R8 je substituovaná C^oalkanoylová skupina, fenylC1_i4alkylová skupina kde Ci_i4alkyl je prípadne substituovaný atómom halogénu alebo skupinou OH, cykloalkylCi_i4alkoxylová skupina alebo fenylCi_i4alkoxylová skupina, kde cykloalkylový alebo fenylový kruh je prípadne substituovaný atómom halogénu, Ci-4alkylovou a/alebo Ci_4alkoxylovou skupinou, f enylCi-14alkoxyCi-i4alkylová skupina, f enoxyC-.-^alkoxylová skupina alebo fenoxyCi_i4alkylová skupina, pričom R môže byť tiež zvyšok všeobecného vzorca (a), kde R8 je Ci-i4alkoxylová skupina keď R1 je Ci_4alkylová skupina, C2-6al_ kenylová skupina alebo C2-6alkinylová skupina, vo volnej forme alebo vo forme soli.
Atóm halogénu je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu. Alkylová alebo alkoxylová skupina môže mať nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec.
Cykloalkylová skupina je výhodne C3-10cykloalkylová skupina, lepšie C3-gcykloalkylová skupina a zahŕňa napríklad cyklcpropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu.
Acylová skupina je prípadne substituovaná alkanoylová alebo aroylová skupina, kde alkanoylová skupina má nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec s 1 až 20 atómami uhlíka, a je napríklad formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butanoylová skupina, izobutyrylová skupina, pentanoylová skupina alebo hexanoylová skupina. Medzi aroylové skupiny patrí napríklad benzoylová skupina. Ci_2oalkanoylová skupina je výhodne C2-i4alkanoylová skupina a môže byť prípadne substituovaná, napríklad fenylovou alebo cykloalkylovou skupinou, napríklad cyklohexylovou skupinou, výhodne v terminálnej polohe. Medzi substituované alkanoylové skupiny patrí napríklad benzoylová skupina, fenylacetylová skupina, fenylpropionylová skupina, fenylbutanoylová skupina, cyklohexylacetylová skupina, cyklohexylpropionylová skupina alebo cyklohexylbutanoylová skupina.
Vo fenylCi_i4alkylovej alebo fenylCi-i4alkoxylovej skupine obsahuje Ci_i4alkylový alebo Ci_i4alkoxylový zvyšok výhodne 1 až 10 atómov uhlíka.
Keď R1 je substituovaná Ci_salkylová skupina, môže byť táto Ci-6alkylová skupina substituovaná skupinou OH, výhodne v terminálnej polohe, alebo môže byť táto Ci_6alkylová skupina substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo súboru acylová skupina, atóm halogénu, cykloalkylová skupina, fenylová skupina a hydroxyfenylénová skupina.
V zlúčeninách podľa vynálezu sú výhodné nasledujúce významy, a to individuálne alebo v akejkoľvek subkombinácii:
1. m je 1 alebo 2, najmä 1.
2. X je atóm kyslíka.
3. R1 je Ci_6alkylová skupina, prípadne substituovaná skupinou OH; C2-6alkenylová skupina; alebo 02-galkinylová skupina.
4. Každý zo substituentov R3 a R4 je atóm vodíka.
5. Každý zo substituentov R5 a R5 je atóm vodíka.
6. R je zvyšok všeobecného vzorca (a).
7. R7 je atóm vodíka.
8. R7 j e Ci_4al koxylová skupina, napríklad metoxylová skupina.
9. R8 je substituovaná Ci-20alkanoylová skupina, f enylCi_14alkylová skupina, kde Ci_i4alkyl je substituovaný atómom halogénu alebo skupinou OH, cykloalkylCi_14alkoxylová skupina, alebo f enylCi_-14alkoxylová skupina, kde fenylový kruh je prípadne substituovaný atómom halogénu, Ci_4alkylovou skupinou a/alebo Ci_4alkoxylovou skupinou.
10. R1 je C2-6alkenylová skupina alebo C2-6alkinylová skupina a R je zvyšok všeobecného vzorca (a), kde R8 je Ci_i4alkoxylová skupina.
11. R je zvyšok všeobecného vzorca (a), kde R8 je C4_3alkoxylová skupina.
12. Vo zvyšku všeobecného vzorca (a) skupina -(CH2)2-4_ je -CH2-CH2-.
13. R8 je v polohe metá alebo para k -(CH2)2-4-, výhodne v polohe para.
14. R7 je v polohe orto k R8.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať vo voľnej forme alebo vo forme solí, napríklad vo forme adičných solí napríklad s anorganickými kyselinami, ako je hydrochlorid, hydrobromid alebo sulfát, vo forme solí s organickými kyselinami ako je acetát, fumarát, maleát, benzoát, citrát, malát, metánsulfonát alebo benzénsulfonát; keď R5 alebo R6 je atóm vodíka, R2 môže byť tiež prítomné vo forme soli, napríklad ako amóniová soľ alebo soli s kovmi ako sodík, draslík, vápnik, zinok alebo horčík, alebo ich zmesi. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli vo forme hydrátov alebo solvátov sú tiež súčasťou vynálezu.
Ak zlúčeniny všeobecného vzorca I majú v molekule jedno alebo viac asymetrických centier, získajú sa rôzne optické izoméry.
Predložený vynález tiež zahŕňa enantioméry, racemáty, dia stereoizoméry a ich zmesi. Napríklad centrálny atóm uhlíka, nesúci substituenty R a R1, môže mať konfiguráciu R alebo S. Ďalej, ak zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú geometrické izoméry, predložený vynález sa týka cis-zlúčenín, trans-zlúčenín a ich zmesí. Podobné úvahy platia aj pre východiskové zlúčeniny, obsahujúce asymetrické atómy uhlíka alebo nenasýtené väzby, ako je uvedené skôr.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú napríklad monofosfát 2-amino-2-tetradecyl-l,3-propándiolu, mono-{2-amino-2-hydroxymetyl-4-[4-(5-fenylpentanoyl)fenyl]butyl(ester kyseliny fosforečnej a mono-{2-amino-2-hydroxymetyl-4-[4-(7-fenylheptanoyl)fenyl]butyl(ester kyseliny fosforečnej.
Predložený vynález tiež všeobecného vzorca I, ktorý hydrolyzovatelné skupiny, prítomné v zahŕňa spôsob prípravy sa vyznačuje tým, že sa
R2', a skupina R zlúčeniny odstránia chrániaca aminoskupinu, v zlúčenine všeobecného vzorca II
(CH2)m-XR2 (II) kde m, X, R1 a R3 sú definované skôr, a
R2' je skupina
OR5'
O v ktorej každý zo substituentov R5' a R6' nezávisle od seba je hydrolyzovatelná skupina, a
R4' je skupina, chrániaca aminoskupinu, a v prípade potreby sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, získané vo voľnej forme, prevedú na žiadanú soľ, alebo naopak.
Výhodne R5' a R6' sú identické a znamenajú napríklad fenylovú alebo benzylovú skupinu, alebo spolu tvoria cyklický systém ako je 1,5-dihydro-2,4,3-benzodioxafosfepín. Príklady vhodných skupín, chrániacich aminoskupinu, ako sú skupiny R4' sú napríklad uvedené v knihe Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, J. Wiley & Sons, NY, 2nd ed., kapit. 7, 1991, a v odkazoch tam uvedených. Sú to napríklad acylová skupina, napríklad terc-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmetoxykarbonylová skupina, trifluóracetylová skupina, trimetylsilyletánsulfonylová skupina a podobne.
Odstránenie skupiny, chrániacej aminoskupinu, a/alebo odstránenie skupín R5' alebo Rs' v zlúčeninách, kde X je atóm kyslíka, sa môže výhodne uskutočniť metódami, ktoré sú odborníkovi známe, napríklad hydrolýzou, napríklad v zásaditom prostredí, napríklad hydroxidom, ako je hydroxid bárnatý. Odstránenie sa tiež môže uskutočniť hydrogenolýzou, napríklad v prítomnosti Pearlmanovho katalyzátora, ako sa napríklad uvádza v J. Org. Chem., 1998, 63, 2375-2377. Odstránenie skupiny, chrániacej aminoskupinu, a/alebo odstránenie skupín R5' alebo R0' v zlúčeninách, kde X je priama väzba, sa môže pohodlne uskutočniť metódami, ktoré sú v odbore bežné, napríklad hydrolýzou, napríklad v kyslom prostredí, alebo hydrogenolýzou, alebo napríklad postupom, ktorý opísal G. Osapay a kol. (Tetrahedron 43 (13), 2977-2983).
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, použité ako východiskové zlúčeniny a ich soli, sú tiež nové a sú súčasťou predloženého vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X je atóm kyslíka, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Hla
R1
R4 R3 N-(CH2)m-OH (IHa) kde m, R, R1, R3 a R4 sú definované skôr, s fosforylačným činidlom, napríklad s fosforchloridátom, napríklad s difenylchlórfosfátom alebo dibenzylchlórfosfátom, s kyanoetylfosfátom, s fosforamiclátom ako je N-fenylfosforamidát, s 3-(dietylamino)-1, 5-dihydro-2,4,3-benzodioxafosf epínom. a pod.. Reakcia sa -môže uskutočňovať podľa v odbore známych metód, napríklad ako je opísané v skôr uvedenej citácii (J. Orc. Chem.). V zlúčeninách všeobecného vzorca Hla je aminoskupina výhodne v chránenej forme, ako R4' keď R4 je iná skupina ako acylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X je priama väzba, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II_b
R1
R4R3N--(CK2)m-Y
R (Illb) kde R1, R3, R4' a m sú definované skôr, a
Y je odstupujúca skupina, napríklad Br, napríklad s dietylfosfitom pri redukčných podmienkach, napríklad v prítomnosti NaH. Reakcia sa môže uskutočniť podía odborníkovi známych postupov, napríklad ako opisuje G. Ôsapay a kel. (pozri skôr) .
V skôr uvedených reakciách sa skupina OH a aminoskupina môžu chrániť súčasne, a to tak, že sa voľný aminoalkohol alebo aminodiol všeobecného vzorca Hla alebo Illb prevedie na cyklus, utvorený z aminoskupiny a alkoholovej skupiny, napríklad na oxazolidin-2-ón, napríklad reakciou s Cbo-Cl, Boc-anhydridom alebo fosgénom pri zásaditých podmienkach.
Ak príprava východiskových zlúčenín nie je zvlášť opísaná, zlúčeniny sú známe alebo sa môžu pripraviť analogicky podľa známych postupov, alebo postupov opísaných ďalej v príkladoch ušku točnenia. Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca Hla alebo Illb v chránenej alebo nechránenej forme, napríklad kde R4 má význam R4', sa môžu pripraviť napríklad ako je opísané v spisoch EP-A1-0 627 406, WO 96/06068 alebo EP-A1-1 002 792, pričom na ich obsah tu odkazujeme.
Medzi zlúčeninami všeobecného vzorca Hla zlúčeniny všeobecného vzorca X
(X) kde n je 2, 3 alebo 4,
Rlx je atóm vodíka; Ci_6alkylová skupina prípadne substituovaná skupinou OH, acylovou skupinou, atómom halogénu, cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou alebo hydroxyfenylénovou skupinou; C2-6alkenylová skupina; C2-6alkinylová skupina; alebo fenylová skupina prípadne substituovaná skupinou OH;
R2x je atóm vodíka, C1-4alkylová skupina alebo acylová skupina;
každý zo substituentov R3x a R4x nezávisle je atóm vodíka, Ci-4alkylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu alebo acylovou skupinou;
R5x je atóm vodíka, C1_4alkylová skupina alebo Ci_4alkoxylová skupina, a
6x
R je Ci_2oslkanoylová skupina substituovaná cykloalkylom; cykloalkylCi-i4alkoxylová skupina kde cykloalkylový kruh je prípadne substituovaný atómom halogénu, Ci_4alkylovou a/alebo Ci_4alkoxylovou skupinou; fenylCi_i4alkoxylová skupina kde fenylový kruh je prípadne substituovaný atómom halogénu, Ci_4alkylovou a/alebo Ci_4alkoxylovou skupinou;
pričom R6x je tiež C4_i4alkoxylová skupina keď Rlx je C3_4alkylová skupina substituovaná skupinou OH, alebo pentyloxylová alebo hexyloxylová skupina keď Rlx je Ci_4alkylová skupina, pri podmienke, že R6x je iná ako fenylbutylénoxylová skupina, keď buď R5x je atóm vodíka alebo Rlx je metylová skupina, vo voľnej forme alebo vo forme soli, sú nové a sú súčasťou vynálezu.
Výhodná C4_i4alkoxylová skupina ako R6x je Cs-ioalkoxylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X môžu existovať vo voľnej forme alebo ako soli, napríklad adičné soli napríklad s anorganickými kyselinami, ako je hydrochlorid, hydrobromid alebo sulfát, alebo ako soli s organickými kyselinami ako je acetát, fumarát, maleát, benzoát, citrát, malát, metánsulfonát alebo benzénsulfonát. Zlúčeniny všeobecného vzorca X a ich soli vo forme hydrátov alebo solvátov sú tiež súčasťou vynálezu.
Ak zlúčeniny všeobecného vzorca X majú v molekule jedno alebo viac asymetrických centier, získajú sa rôzne optické izoméry. Predložený vynález zahŕňa tiež enantioméry, racemáty, diastereoNapríklad centrálny atóm uhlíka vo všemať konfiguráciu R alebo S. Ak zlúčeniny zahŕňajú geometrické izoméry, vynález sa týka cis-zlúčenin, trans-zlúčenín aj ich dobné úvahy platia aj pre východiskové zlúčeniny, asymetrické atómy uhlíka.
izoméry aj ich zmesi.
obecnom vzorci X môže všeobecného vzorca X predložený zmesí. Poobsahujúce
Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa môžu pripraviť v odbore známymi metódami, napríklad ako je opísané v spisoch EP-A1-0 778 263 alebo EP-A1-0 627 406, napríklad odstránením buď skupiny, chrániacej hydroxylovú skupinu v substituente Rlx alebo R2x v zlúčenine všeobecného vzorca X, obsahujúcej skupinu, chrániacu hydroxylovú skupinu v Rlx alebo R2x, alebo skupiny, chrániacej aminoskupinu v substituente R4x alebo R3x v zlúčenine všeobecného vzorca X, obsahujúcej skupinu, chrániacu aminoskupinu v substituente R4x alebo R3x, napríklad ako je opísané v príkladoch 17 až 27. Ak jeden zo substituentov R3x alebo R4x je skupina, chrániaca aminoskupinu, potom druhý substituent je výhodne atóm vodíka. Zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde každý zo substituentov Rlx a R· obsahuje terminálnu hydroxylovú skupinu, sa tiež môžu pripraviť cez ’oxazolidin-2-ón alebo vyšší homológ, ako je opísané v spise EP-A1-0 778 263. Ak je to potrebné, zlúčeniny všeobecného vzorca X, získané vo voľnej forme, sa môžu previesť na formu žiadanej soli, alebo naopak. Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa môžu pripraviť napríklad podľa nasledujúcej schémy:
1. H2, Pd/C
2. zavedenie R 6*
kde R'DX je C4_i4al kýlová skupina, cykloalkylCi_i4alkylová skupina alebo f enylC1_i4alkylová skupina, kde cykloalkylový alebo fenylový kruh je prípadne substituovaný ako je definované pre R0’'·. Zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde RoX je Ci_2oalkanoylová skupina, je možné pripraviť vychádzajúc z aldehydu, ako je opísané v EP-A1-1 002 792, potom sa Grignardovou reakciou zavedie žiadaný substituent RoX.
Ak príprava východiskových zlúčenín nie je výslovne opísaná, zlúčeniny sú známe alebo sa môžu pripraviť analogicky podľa v odbore známych postupov alebo postupov opísaných ďalej v príkladoch uskutočnenia, napríklad v príklade 6.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a zlúčeniny všeobecného vzorca X, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, (ďalej súhrnne nazývané zlúčeniny podľa vynálezu) majú cenné farmakologické vlastnosti, napríklad moduláciu recirkulácie lymfocytov, ako napríklad ukazujú ďalej opísané testy in vitro a in vivo, a sú preto indikované na terapiu.
A. Testy in vitro
Väzbová aktivita zlúčenín podľa vynálezu k jednotlivým ľudským receptorom SIP sa určí nasledujúcimi testami.
Prechodová transfekcia ľudských receptorov SIP do buniek HEK293
EDG-receptory a Gi proteíny sa klonujú, a rovnaké množstvá 4 cDNA pre EDG-receptor, Gj.-a, Gi-β a Gi-γ sa zmiešajú a použijú na transfekciu monovrstiev buniek HEK293 s použitím kalcium-fosfátovej precipítačnej metódy (M. Wigler a kol., Celí. 1977; 11;
223; a DS. Im a kol., Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753). V stručnosti, zmes DNA obsahujúca 25 μρ DNA a 0,25 M CaC12 sa pridá k 2 mM Na2HPO4, pufrovanému HEPES. Subkonfluentné monovrstvy buniek HEK293 sa usmrtia prídavkom 25 mM chlorochínu a zrazenina DNA sa potom aplikuje na bunky. Po 4 hodinách sa monovrstvy premyjú fyziologickým roztokom, pufrovaným fosfátom, refed médiom (90% 1:1 Dulbecco's modified essential média (DMEM): F-12 + 10% fetálne bovínne sérum). Bunky sa odoberú 48 až 72 hodín po prídavku DNA zoškrabnutím do pufra HME (v mM: 20 HEPES, 5 MgCl2, 1 EDTA, pH 7,4), obsahujúceho 10% sacharózu na ľade, a dezintegrujú sa v Dounceovom homogenizátore. Po odstredení pri 800xg sa supernatant zriedi HME bez sacharózy a odstreďuje sa 1 hodinu pri 100 OOOxg. Výsledná peleta sa rehomogenizuj e a znova sa odstredí 1 hodinu pri 100 OOOxg. Táto surová membránová peleta sa resuspenduje v HME so sacharózou, rozdelí sa na porcie a prudko sa zmrazí (snap freezing) ponorením do kvapalného dusíka. Membrány sa uchovávajú pri -70°C. Koncentrácia proteínu sa určuje spektrometricky podľa Bradfordovej.
Väzbový test GTPyS na preparáty receptor SIP/membrána HEK293
Pokusy s väzbou GTPyS sa uskutočňujú tak, ako opísal DS. Im a kol.: Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753. Ligandami sprostredkovaná väzba GTPyS ku G-proteínom sa meria v GTP-väzbovom pufre (v mM: 50 HEPES, 100 NaCl, 10 MgCl2, pH 7,5) s použitím 25 μρ membránového prípravku z prechodovo transfekovaných buniek HEK293. Ligand sa pridá k membránam v prítomnosti 10 μΜ GDP a 0,1 nM [35S]GTPyS (1200 Ci/mmol) a inkubuje sa 30 minút pri 30°C. Viazaný GTPyS sa oddelí od neviazaného filtráciou cez sklený filter (Brandelov harvester, Gaithersburg, MD) a stanoví sa kvapalnou scintiláciou (na spektrometrickom scintilačnom počítači).
V týchto testoch zlúčeniny podlá vynálezu majú väzbové afinity k receptorom SIP v submikromolárnej oblasti.
B. In vivo
Zníženie počtu krvných lymfocytov
Zlúčenina podľa vynálezu alebo vehikulum sa podáva potkanom orálne, žalúdočnou sondou. V deň -1 sa získa krv z chvosta na hematologické monitorovanie, aby sa získali individuálne hodnoty pozadia, a potom 2, 6, 24, 48 a 72 hodín po aplikácii. V tomto teste zlúčeniny podľa vynálezu znižujú počet lymfocytov periférnej krvi v dávkach od 0,03 do 3 mg/kg. Tak napríklad zlúčeniny z ďalej uvedených príkladov znižujú obsah lymfocytov v periférnej krvi z viac ako 50% 24 hodín po podaní: príklad (dávka, mg/kg): 1(0,4), 2(0,6), 6f(0,5), 20(0,1), 22(0,05), 23(0,2) a 26(0,3) .
Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto použiteľné v terapii a/alebo prevencii ochorení alebo porúch sprostredkovaných interakciami lymfocytov, napríklad pri transplantácii, ako je akútne alebo chronické odmietanie buniek, tkaniva alebo alloimplantovaných alebo xenoimplantovaných orgánov alebo oneskorené funkcie transplantátu, choroba graft versus host, autoimunitné ochorenie, napríklad reumatoidná artritída, systemický lupus erythematosus, Hashimotov tyroidizmus, roztrúsená skleróza, ťažká myasténia, diabetes typu I alebo II a s ním spojené poruchy, vaskulitída, perniciózna anémia, Sjoegrenov syndróm, uveitída, psoriáza, Gravesova oftalmopatia, alopecia areata a iné, alergické ochorenia, 'napríklad alergická astma, atopická dermatitída, alergická nádcha/konjunktivitída, alergická kontaktná dermatitída, zápalové ochorenie, prípadne s aberantnými reakciami, napríklad zápalové ochorenie čriev, Crohnova choroba alebo ulceratívna kolitída, intrinzická astma, zápalové poranenie pľúc, zápalové poranenie pečene, zápalové glomerulárne poranenie, ateroskleróza, osteoarcritída, dráždivá kontaktná dermatitída a ďalšie ekzémové dermatitídy, seboroická dermatitída, kožné prejavy imunologický sprostredkovaných porúch, zápalové očné ochorenie, keratokonjunktivirída, myokarditida alebo hepatidída, ischemické/reperfúzne poranenie, napríklad infarkt myokardu, mŕtvica, črevná ischémia, zlyhanie obličiek alebo hemoragický šok, traumatický šok, ďalej rakovina, napríklad lymfómy T-buniek alebo leukémia T-buniek, infekčné ochorenia, napríklad toxický šok (napríklad vyvolaný superantigénom), septický šok, syndróm dychovej tiesne u dospelých (adult respirátory distress syndróme) alebo vírusové infekcie, napríklad AIDS, vírusová hepatitída, chronická bakteriálna infekcia, alebo senilná demencia. Príklady transplantátov buniek, tkanív alebo celých orgánov zahŕňajú napríklad pankreatické ostrovčeky, kmeňové bunky, kostnú dreň, rohovkové tkanivo, neurónové tkanivo, srdce, pľúca, kombináciu srdce-plúca, obličky, pečeň, črevo, pankreas, priedušnicu alebo pažerákZlúčeniny podľa vynálezu nemajú negatívne chronotropické efekty ako má sfingczín-l-fosfát.
Pre skôr uvedené použitia bude potrebná dávka samozrejme rôzna, a to podľa spôsobu podania, konkrétneho liečeného stavu a požadovaného účinku. Všeobecne sa môžu dosiahnuť uspokojivé výsledky systematicky pri denných dávkach od 0,03 do 2,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná denná dávka u väčších cicavcov, napríklad u človeka, je v rozsahu od asi 0,5 mg do asi 100 mg, obvykle podávaná napríklad v čiastkových dávkach až štyrikrát denne alebo vo forme s riadeným uvoľňovaním. Vhodné jednotkové dávkové formy pre orálnu aplikáciu obsahujú asi od 1 do 50 mg aktívnej zložky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať akýmkoľvek obvyklým spôsobom, najmä enterálne, ako napríklad orálne, napríklad vo forme tabliet alebo toboliek, alebo parenterálne, ako napríklad vo forme injekčných roztokov alebo suspenzií, topicky, ako napríklad vo forme roztokov, gélov, mastí alebo krémov, alebo vo forme prípravkov pre nazálnu aplikáciu, alebo vo forme čapíkov. Farmaceutické kompozície, obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli spolu s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom, je možné pripravovať obvyklým spôsobom, zmiešaním s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli napríklad ako je naznačené skôr. Také soli sa môžu pripraviť obvyklým spôsobom a vykazujú aktivitu rovnakého rádu ako voľné zlúčeniny.
V súhlase so skôr uvedenými faktami sa predložený vynález ďalej týka:
1.1 spôsobu prevencie alebo terapie porúch alebo ochorení, sprostredkovaných lymfocytmi, napríklad takých, ktoré sú uvedené skôr, u jedinca potrebujúceho takú terapiu, pričom tento spôsob zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému jedincovi;
1.2 spôsobu prevencie alebo terapie akútneho alebo chronického odmietania transplantátu, alebo zápalových alebo autoimunitných ochorení sprostredkovaných T-bunkami, napríklad ako sú uvedené skôr, u jedinca potrebujúceho takú terapiu, pričom tento spôsob zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému jedincovi;
2. zlúčeniny podľa vynálezu, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli na použitie ako liečivo, napríklad v ktorejkoľvek zo spôsobov, uvedených v bodoch 1.1 alebo 1.2;
3. farmaceutickéj kompozície, napríklad na použitie v ktorejkoľvek zo spôsobov z bodov 1.1 alebo 1.2, obsahujúceho zlúčeninu podľa vynálezu vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom;
4. zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na použitie na prípravu farmaceutickej kompozície na použitie v ktoromkoľvek spôsobe z bodov 1.1 alebo 1.2.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať ako jediná aktívna zložka alebo v kombinácii, napríklad ako adjuvans k iným liekom, ako sú napríklad imunosupresíva alebo imunomodulátory alebo iné protizápalové činidlá. Môžu sa podávať napríklad na terapiu alebo prevenciu akútneho alebo chronického odmietania allotransplantátu alebo xenotransplantátu, alebo zápalových alebo autoimunitných porúch, alebo ako chemoterapeutikum, napríklad proti proliferácii malígnych buniek. Tak napríklad, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s inhibítorom kalcineurínu, napríklad cyklosporínom A alebo FK 506; s inhibítorom mTOR, napríklad rapamycínom, 40-0-(2-hydroxyetyl)rapamycinom, CCI779 alebo ABT578; s askomycínom ktorý má imunosupresívne účinky, napríklad s ABT-281, ASM981 atď.; s kortikosteroidmi; cyklofosfamidom; azatioprénom; metotrexátom; leflunomidom; mizoribinom; mykofenolovou kyselinou; mykofenolátom; mofetilom; 15-deoxyspergualínom alebo jeho imunosupresívnym homológom, analógom alebo derivátom; s imunosupresívnymi monoklonálnymi protilátkami, napríklad monoklonálnymi protilátkami proti receptorom leu16 kocytov, napríklad MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28,
CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 alebo ich ligandami; s inými imunomodulátormi, napríklad rekombinantnou väzbovou molekulou, ktorá má najmenej časť extracelulárnej domény CTLA4 alebo jej mutantu, napríklad najmenej extracelulárnu časť CTLA4 alebo jej mutantu pripojenú k non-CTLA4 proteínovej sekvencii, napríklad CTLA4Ig (napríklad označenú ako ATCC 68629) alebo k jej mutantovi, napríklad LEA29Y; s inhibítormi adhézie molekúl, napríklad antagonistami LFA-1, antagonistami ICAM-1 alebo ICAM-3, antagonistami VCAM-4 alebo antagonistami VLA-4; alebo s chemoterapeuti kom, ako je napríklad paclitaxel, gemcitabín, cisplatina, doxorubicín alebo 5-fluóruracil.
V prípadoch, kde zlúčeniny podlá vynálezu sa podávajú v súvislosti s inou imunosupresívnou/imunomodulačnou, protizápalovou alebo chemoterapeutickou liečbou, dávky spolupodávaného imunosupresantu, imunomodulátora, protizápalovej látky alebo chemoterapeutika budú samozrejme rôzne a budú záležať od typu spolupodaného liečiva, napríklad od toho, či je to steroid alebo inhibítor kalcineurínu, ďalej od konkrétnej použitej látky, od liečeného ochorenia atď.. V súvislosti so skôr uvedeným sa predložený vynález ďalej týka ďalších aspektov:
5. spôsobu ako je definovaný skôr, zahŕňajúceho spolupodanie, napríklad súčasné alebo následné, terapeuticky účinného netoxického množstva zlúčeniny podlá vynálezu a najmenej jednej ďalšej liečebnej látky, napríklad imunosupresantu, imunomodulátora, protizápalovej látky alebo chemoterapeutika, napríklad ako sú uvedené skôr;
6. farmaceutickej kombinácie, napríklad „kit, obsahujúcej a) prvú účinnú látku, ktorá je zlúčeninou podľa vynálezu ako je tu opísaná, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a b) najmenej jednu ďalšiu liečebnú látku, napríklad imunosupresant, imunomodulátor, protizápalovú látku alebo chemoterapeutikum. Kit môže obsahovať pokyny na použitie.
Termíny spolupodanie alebo kombinované podanie a pod., ako sú tu použité, zahŕňajú podanie vybraných terapeutických účinných látok jedinému pacientovi a zahŕňajú liečebné režimy, pri ktorých účinné látky nemusia byť nutne podávané rovnakým spôsobom alebo v rovnaký čas.
Výraz farmaceutická kombinácia v tomto texte znamená produkt, vzniknutý zmiešaním alebo spojením viac ako jednej aktívnej zložky, a zahŕňa ako fixné tak nefixné kombinácie aktívnych zložiek. Výraz fixná kombinácia znamená, že aktívne zložky, napríklad zlúčenina podlá vynálezu a ďalšia účinná látka, sú podávané pacientovi obidve súčasne vo forme jedinej entity alebo dávky. Výraz nefixná kombinácia znamená, že aktívne zložky, napríklad zlúčenina podlá vynálezu a ďalšia účinná látka, sú podávané pacientovi ako oddelené entity buď súčasne, paralelne alebo následne, bez toho aby existovali určité časové limity, pričom také podanie poskytuje terapeuticky účinné hladiny obidvoch zlúčenín v tele pacienta. Posledný prípad platí aj pre koktailovú terapiu, napríklad pre podanie 3 alebo viacerých aktívnych zložiek.
Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je zlúčenina opísaná v príklade 1 (pozri ďalej).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Použité skratky:
BOC terc-butoxykarbonyl
Cbo karboxybenzoxy
Fmoc 9-fluorenylmetoxykarbonyl
FTY7 20 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propán-1,3-diol
HOSu hydroxysukcínimid
Príklad 1
Mono-{2-amino-2-hydroxymetyl-4-[4-(5-fenylpentanoyl)fenyl]butyl}ester kyseliny fosforečnej
HO.
a) 9H-Fluoren-9-ylmetylester kyseliny {1,l-bis-hydroxymetyl-3-[4-(5-fenylpentanoyl)fenyl]propyl}karbámovej
1-[4-(3-Amino-4-hydroxy-3-hydroxymetylbutyl)fenyl]-5-fenylpentan-l-ón (1,07 g; 3 mmol) sa rozpustí v zmesi dimetylformamid/voda (100 ml, 8:2). Po prídavku NaHCCh (1 g) a FmocHOSu (1,21 g; 3,6 mmol) sa reakčná zmes udržiava na laboratórnej teplote 24 hodín. Potom sa zmes naleje do vodného roztoku NaHCO3 (6%; 500 ml) a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získaná Fmoc-chránená zlúčenina sa prečistí na silikagéli v sústave cyklohexán/etylacetát (1:1).
[M+H]+: 558 (ESI-MS).
b) 9H-Fluoren-9-ylmetylester kyseliny {1-(difenoxyfosforyloxymetyl)-l-hydroxymetyl-3-[4-(5-fenylpentanoyl)fenyl]propyl}karbámove j
Zlúčenina zo stupňa a) (1,1 g; 2 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a potom sa pridá trietylamín (0,42 ml; 3 mmol) a difenylfosforylchlorid (0,45 ml; 2,2 mmol). Po 16 hodinách pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes extrahuje 0,5 N HC1 a organická fáza sa oddelí, vysuší a zahustí. Surový produkt sa prečistí na silikagéli v sústave cyklohexán/etylacetát (3:1). [M+H]+: 809 (ESI-MS).
c) Mono-[2-amino-2-hydroxymetyl-4-(4-oktylfenyl)butyl]eszer kyseliny fosforečnej
Zlúčenina, získaná v stupni b) (0,32 g; 0,4 mmol) sa rozpus19 tí v zmesi etanol/voda (10 ml; 3:2), pridá sa oktahydrát hydroxidu bárnatého (0,56 mg; 1,8 mmol) a zmes sa zahrieva 14 hodín na teplotu 75°C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa suspenzia zneutralizuje tuhým oxidom uhličitým a sfiltruje sa. Zvyšok sa rozpustí v kyseline octovej (95%; 5 ml) a potom sa zriedi vodou na objem 50 ml. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa nad P4Oi0.'
NMR, CD3OD + O,1N DC1, δ (ppm): 1,70 (m, 4H, Ar CH2 CH2 CH 2 CH J ; 2,02 (q, 2H, CH2CH2C) ; 2,65 (t, 2H, CH2Ph) ; 2,78 (m, 2H, CH2CO) ; 3,01 (t, 2H, COArCH2); 3,73 (s, 2H, CH2OH) ; 4,16 (2H, CH2OP) ; 7,10-7,25 (m, 5H, aróm. CH); 7,38 (d, 2H, aróm. CH); 7,91 (d, 2H, aróm. CH). MS: (ES-): 434,3 [M-H]-.
Príklad 2
Mono{2-amino-4-[4-(5-cyklohexylpentanoyl)fenyl]-2-hydroxymetylbutyl}ester kyseliny fosforečnej
Rovnakým postupom, aký je opísaný v príklade 1, ale s použitím príslušných východiskových zlúčenín, sa získa zlúčenina vzorca:
NMR, CD3OD + 0,lN DC1, ô(ppm): 0,85-1,80 (m, 15H, alifatický H)
2,02 (m, 2H, CH2CH2C) ; 2,80 (m, 2H, CH2Ph) ; 3,34 (t, 2H, CH2CO)
3,74 (s, 2H, CH2OH) ; 4, 02 (t, 2H, CH2OP) ; 7,43 (d, 2H, aróm. CH)
7,95 (d, 2H, aróm. CH).
MS: ( ES-) : 440 ,3 (M-H)‘; MS: (ES + ) : 442,3 (MH+) .
Príklad 3
Mono{2-amino-2-hydroxymetyl-4-[4-(l-hydroxy-5-fenylpentyl)fenyl ] butyl } ester kyseliny fosforečnej
Výsledná zlúčenina sa získa redukciou zlúčeniny z príkladu 1
v chránenej forme. MS(ES): 438,2 [M+H]+.
Príklad 4
Mono{2-amino-2-hydroxymetyl-4-[4-(7-fenylheptanoyl)fenyljbutyl}ester kyseliny fosforečnej
Postupom opísaným v príklade 1, ale s použitím príslušných východiskových zlúčenín, sa pripraví nasledujúca zlúčenina
MS (ES) : 463,2 [M+H] +.
Príklad 5
Mono-{2-amino-2-hydroxymetyl-4-[4-(7-fenyl-2-hydroxyheptyl)fenyl ] butyl } ester kyseliny fosforečnej
Príklad 6
Výsledná zlúčenina sa získa redukciou zlúčeniny z príkladu 4 v chránenej forme.
MS(ES): 464,2 [M+H]+.
Mono-{(R)-2-amino-4-[3-metoxy-4-(4-fenylbutoxy)fenyl]-2-metylbutyl}ester kyseliny fosforečnej
<-> OH
Výsledný produkt stupňa i) (60 mg; 0,11 mmol) sa podrobí reakcii s ľadovou kyselinou octovou (1 ml) a koncentrovanou HC1 (0,1 ml) pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Reakčná zmes sa zriedi vodou (10 ml) a podrobí sa lyofilizácii. Získa sa tak čistá výsledná zlúčenina bez ďalšieho čistenia.
MS(ĽS): 438,2 [M+H]+.
a) 2-[3-Metoxy-4-(4-fenylbutoxy)fenyl]etanol
K roztoku homovanilylalkoholu (10 g; 59,3 mmol) v suchom metanole (140 ml) sa pridá 12 ml IN NaOCH3 v metanole. Po pridaní roztoku l-bróm-4-fenylbutánu (12,6 g; 59,3 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa reakčná zmes zahrieva 3 hodiny do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes rozloží prídavkom nasýteného vodného roztoku NaHCO3 a extrahuje sa etylacetátom (dvakrát po 500 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Surový zvyšok sa potom prečisti na silikagéli v sústave etylacetát/n-hexán (1:1).
b) 4-(2-jódetyl)-2-metoxy-l-(4-fenylbutoxy)benzén
K roztoku produktu stupňa a) (8,1 g; 27 mmol) v suchom dichlórmetáne (150 ml) sa pridá trietylamín (5,3 ml). Reakčná zmes sa ochladí na 0°C, pridá sa metánsulfonylchlorid (2,5 ml; 32,4 mmol) a reakčná zmes sa udržiava 30 minút pri 0°C. Potom sa rozloží vodou, organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšný bezfarebný olej sa rozpustí v suchom acetóne (200 ml), pridá sa Nal (5,3 g; 35,1 mmol) a reakčná zmes sa udržiava 14 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa 4 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v etylacetáte a extrahuje sa dvakrát vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Rekryštalizáciou zo zmesi dietyléter/hexán sa získa čistý kryštalický produkt.
c) {2R, 5S) —3,6-Dietoxy-2-izopropyl-5-{2-[3-metoxy-4-(4-fenylbutoxy)fenyl]etyl}-2,5-dihydropyrazín
K roztoku (R)-3,6-dietoxy-2-izopropyl-2,5-dihydropyrazínu (2,2 g; 10,4 mmol; Lohr, Birgit a kol., Synlett, 1999, 7, 1139-1141) v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) sa pri -78°C pridá n-butyllítium (1,6 M v n-hexáne; 6,5 ml; 10,4 mmol). Po 30 minútach pri -78°C sa v priebehu 10 minút prikvapká roztok produktu stupňa b) (4,3 g; 10,4 mmol) v suchom tetrahydrofuráne í 15 ml) . Reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a nechá sa pri tejto teplote 20 hodín. Potom sa zmes rozloží nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí na silikagéli v sústave dietyléter/n-hexán (1:9).
d) (2R,5R)-3,6-Dietoxy-2-metyl-5-izopropyl-2-{2-[3-metoxy-4-(4-fenylbutoxy)fenyl]etyl}-2,5-dihydropyrazín
K roztoku produktu stupňa c) (2,5 g; 5,0 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri -78°C pridá n-butyllítium (1,6 M v n-hexáne; 3,4 ml; 5,5 mmol). Po 30 minútach pri -78°C sa v priebehu 10 minút prikvapká roztok metyljodidu (0,37 ml;
mmol) v suchom tetrahydrofuráne (15 ml) . Reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a nechá sa pri tejto teplote 3 hodiny. Potom sa zmes rozloží nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Organická fáza sa extrahuje roztokom sírnatanu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí na silikagéli v sústave dietyléter/n-hexán (5:95).
e) Etylester kyseliny (R)-2-amino-2-etyl-4-[3-metoxy-4-(4-fenylbutoxy)fenyl]maslovéj
Vodný roztok kyseliny trifluóroctovej (60 ml; IM vo vode) sa pridá k roztoku produktu stupňa d) (1,3 g; 3,0 mmol) v acetonitrile (90 ml). Po 6 dňoch pri laboratórnej teplote sa číry roztok nastaví na pH 8 (nasýteným roztokom NaHCC>3) a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí na silikagéli v čistom etylacetáte ako mobilnej fáze.
f) (R)-2-Amino-2-etyl-4-[3-metoxy-4-(4-fenylbutoxy)fenyl]-butan-
-l-ol
HO.
Roztok lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (1,13 ml; 1,13 mmol; IM) sa pridá k roztoku produktu zo stupňa e) (0,31 g; 0,75 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (91 ml). Reakčná zmes sa 30 minút zahrieva do varu pod spätným chladičom, ochladí sa na laboratórnu teplotu a opatrne sa rozloží 0,4 ml nasýteného vodného roztoku síranu sodného. Po filtrácii sa filtrát odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí na silikagéli v sústave etylacetát/metanol (9:1). MS(ES+): 358,3 [MH+] .
g) N-Boc-(R)-2-amino-2-etyl-4-[3-metoxy-4-(4-fenylbutoxy)fenyl]- butan-l-ol
K roztoku (R)-2-amino-2-etyl-4-[3-metoxy-4-(4-fenylbutoxy)fenyl]butan-l-olu (2,4 g;
6,5 mmol) v dichlórmetáne sa pridá trietylamín
7,8 mmol) a di-terc-butyldikarbonát (1,56 g; 7,15 mmo1).
Po ďalšom pridaní dichlórmetánu (10 ml) a tetrahydrofuránu (5 sa reakčná zmes nechá 14 hodín pri
Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a čistá výsledná zlúčenina sa získa rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/n-hexán. MS(ES): 458,3 [M+H]+.
h) Terc-butylester kyseliny [(R)-3-[3-metoxy-4-(4-fenylbutoxy)fenyl ] -1-mety 1-1- ( 3-oxo-l, 5-dihydro-3X*5*-benzo [ e ] - [ 1, 3,2 ] dioxafosfepin-3-yloxymetyl)propyl]karbámovej
K roztoku N-Boc-(R)-2-amino-2-etyl-4-[3-metoxy-4-.4-fenylbutoxy) fenyl] butan-l-olu (0,23 g; 0,5 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridá N,N-dietyl-1,5-dihydro-2,4,3-benzodioxafosfepín-3-amin (0,24 g; 1 mmol) a tetrazol (0,11 g; 1,5 mmol). Po dvoch hodinách pri laboratórnej teplote sa pridá 30% vodný rozook H2O2 (0,58 ml) a zmes sa nechá pri laboratórnej teplote ďalšie dve hodiny. Potom sa rozloží prídavkom Na2S2O3, extrahuje sa erylacetátom a etylacetátová vrstva sa premyje vodným roztokom kyseliny citrónovej a nasýteným vodným roztokom NaHCC^. Organická vrstva sa vysuší a zahustí a zvyšok prečistí na silikagéli v sústave dichlórmetán/etanol (95:5).
i) Terc-butylester kyseliny {(R)-3-[3-metoxy-4-(4-fenylbutoxy)fenyl]-1-metyl-l-fosfonooxymetylpropyl}karbámovej
Produkt stupňa h) (82 mg; 0,13 mmol) sa rozpusti v zmesi etanol/etylacetát (30 ml; 2:1) a hydrogenizu j e sa 2 hodiny na Pd/C (10%) pri atmosférickom tlaku. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa izoluje výsledná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja. MS(ES): 538,3 [M+H]+.
Príklad 7
Mono-{ (í?) -2-amino-2-etyl-4- [3-metoxy-4-(4-fenylbutoxy) fer.vljbutyljester kyseliny fosforečnej
θ ÓH
Namiesto metyljodidu sa v stupni d) v príklade c použije etyljodid. MS(ES): 452,2 [M+H]+.
Príklad 8
Mono-{ (R) -2-amino-2-metyl-4- [4-(3-fenylpropoxy)fenyl]butyl}ester kyseliny fosforečnej
Na výsledný produkt stupňa f), opísaný ďalej, sa pôsobí ľadovou kyselinou octovou (1 ml) a koncentrovanou HC1 (0,1 ml) počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Po zriedení vodcu (10 ml) sa reakčná zmes podrobí lyofilizácii. Výsledná zlúčenina sa zís26 ka v čistom stave bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
NMR, DMCO, ô(ppm): 1,29 (s, 3H, CCH3) ; 1,82 (m, 2H, CCH2); 2,02
(pent, 2H, CH2CH2CH2) ; 2,58 (m, 2H, CH2PhO); 2,77 (t, 2H, PhCH2) ;
3,80-3,98 (4H, CH2O) ; 6,8 8 (d, 2H, aróm. CH) ; 7,12 (d, 2H , aróm.
CH); 7,18-7,35 (m, 5H, aróm. CH ) ·
MS(ES-): 785,3 (2M-H); 392,3 (M -H) .
a) {R}-2-Amino-4-(4-benzyloxyfenyl)-2-metylbutan-l-ol
HO
Namiesto 4-(2-jódetyl)-2-metoxy-l-(4-fenylbutoxy)benzénu sa v stupni c) v príklade 6 použije 2-[4-(benzyloxy)fenyl]etylbromid. MS(ES) : 286,2 [M+H]+ .
b) N-Boc-(R)-2-amino-4-(4-benzyloxyfenyl) -2-metylbutan-l-ol
K roztoku (R)-2-amino-4-(4-benzyloxyfenyl)-2-metylbutan-1g; 6,5 mmol) v dichlórmetáne sa pridá trietylamín
7,8 mmol) a di-terc-butyldikarbonát
7,15 mmol).
Po ďalšom pridaní dichlórmetánu (10 ml) a tetrahydrofuránu (5 ml) sa reakčná zmes nechá 14 hodín pri laboratórnej a čistá výszmesi etylacetát/ teplote. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku ledná zlúčenina sa získa rekryštalizáciou zo /n-hexán. MS(ES): 386,2 [M+H]+.
c) N-Boc-(R)-2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)-2-metylbutan-l-ol
OH
Roztok produktu zo stupňa b) (2,4 g; 6,2 mmol) v etanole (240 ml) sa hydrogenizu j e na Pd/C (10%; 300 mg) pri atmosférickom tlaku. Po troch hodinách sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí rekryštalizáciou zo zmesi etanol/dietyléter/n-hexán. MS(ES) : 296,2 [M+H]+.
d) N-Boc-(R)-2-amino-2-metyl-4-[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]-butan
-l-ol
K roztoku produktu stupňa c) (200 mg; 0,68 mmol) v etanole (4 ml) sa pridá uhličitan draselný (233 mg; 1,7 mmol) a (3-brómpropyl) benzén (0,16 g; 0,82 mmol). Po 6 hodinách pri 50°C sa pridá ďalší (3-b.rómpropyl) benzén (0,16 g; 0,82 mmol) a Teplota zmesi sa udržiava na 50°C ešte 14 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a extrahuje sa dvakrát vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, zahustí sa a surový produkt sa prečistí na silikagéli v sústave dietyléter/n-hexán. MS(ES): 413,3 [M+H]+.
e) a f) Terc-butylester kyseliny { (R)-l-metyl-3-[4-(3-fenylpro poxy) fenyl]-1-fosfonooxymetylpropyl}karbámovej
Príklad 9
Zlúčenina sa pripraví ako je opísané v stupni h) a i) v príklade 6. MS(ES): 494,2 [M+H]+.
Mono-{(R)-2-amino-4-[4-(4-etylbenzyloxy)fenyl]-2-metylbutyl}ester kyseliny fosforečnej
Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 8 s použitím mesylátu (4-etylfenyl)metanolu namiesto (3-brómprcovl)benzénu v stupni d). MS(ES): 394,2 [M+H]+.
Príklad 10
Mono-( (R)-2-amino-4-{4 - [3-(4-metoxyfenyl)propoxy]fenyl}-2-metylbutyl) ester kyseliny fosforečnej
Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 8 s použitím mesylátu 3-(4-metoxyfenyl)propan-l-olu namiesto '3-brómpropyl)benzénu v stupni d). MS(ES): 324,2 [M+H]+.
Príklad 11
Mono-{(R)-2-amino-4-[4-(3-cyklohexylpropoxy)fenyl]-2-metylbutyl}ester kyseliny fosforečnej
Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 8 s použitím mesylátu 3-cyklohexylpropan-l-olu namiesto (3-brómpropyl)benzénu v stupni d). MS(ES): 400,2 [M+H]+.
Príklad 12
Mono-{ (R) -2-amino-2-metyl-4- [4- (5-fenylpentyloxy) fenyl] butyl}ester kyseliny fosforečnej
HO;/7 θ ÓH
Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 8 s použitím l-bróm-5-fenylpentánu namiesto (3-brómpropyl)benzénu v stupni d). MS(ES): 422,2 [M+H]+.
Príklad 13
Mono- { (R) -2-amino-2-metyl-4- [4 - (4-fenylbutoxy) fenyl] butyl} ester kyseliny fosforečnej
HO;/7 θ ÓH
Zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 8 s použitím l-bróm-4-fenylbutánu namiesto (3-brómpropylbenzénu v stupni d). MS(ES): 408,2 [M+H]+.
Príklad 14
Mono-{ (S)-2-amino-2-[2-(4-heptyloxyfenyl) etyl]pent-4-inyl}ester kyseliny fosforečnej πθ/7 o OH
Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 6 s použitím l-heptyloxv-4-(2-jódetyl)benzénu namiesto 4-(2-jódetyl)-2-metoxy-1-(4-fenylbutoxy)benzénu v stupni c) a s použitím 3-brómpropínu namiesto metyljodidu v stupni d) .
NMR, DMSO, ô(pprn): 0,90 (t, 3H, CH2CH3) ; 1,22-1,45 (br, 8H, (CH2)4) ; 1,70 (pent, 2H, CH2CH2O) ; 1,90 (m, 2H, CCH2) ; 2,59 (m, 2H, CH2Ph) ; 2,67 (d, 2H, HCCCH2); 3,18 (CCH) ; 3,93 (m, 4H, CH2O);
6,87 (d, 2H, aróm. CH); 7,12 (d, 2H, aróm. CH).
MS(ES-): 793,3 (2M-H), 396 (M-H); MS(ES+): 795,3 (2M+H!, 398,3 (MH) .
Príklad 15
Mono-[(R)-2-amino-2-mety1-4-(4-pentyloxyfenyl)butyl]ester kyseliny fosforečnej
0 ÔH
NMR, DMSO, ô(ppm): 0,92 (t, 3H, CH2CH3) ; 1,29 (s, 3H, CCHH. ; 1,30-1,50 a 1,65-1,95 (br, 8H, CH2CH2CH2, CCH2) ; 2,55 (m, 2H, CH2Ph) ;
3, 80-3, 98 (4H, CH2O) ; 6,87 (d, 2H, aróm. CH); 7,12 (d, 2H, aróm.
CH) .
MS(ES-): 689,3 (2M-H), 380 (M+Cl); 344 (M-H).
Príklad 16a
Mono-[(R)-2-amino-4-(4-hexyloxyfenyl)-2-metylbutyl]ester kyseliny fosforečnej
O ÔH
MS(ES): 360,4 [M+H]+.
Príklad 16b
Mono-[(R)-2-amino-2-etyl-4-(4-heptyloxyfenyl)butyl]ester kyseliny fosforečnej
° ÓH
NMR, DMSO, ô(ppm): 0,91 (2xt, 6H, CCH3, CH2CH3) ; 1,23-1, 48 a
1, 64-1, 83 (br, 14H, CH2CH3, CCH2, (CH2)5); 2,55 (m, 2H, CH2Ph);
3,93 (m, 4H, CH2O) ; 6,87 (d, 2H, aróm. CH); 7,12 (d, 2H, aróm.
CH) .
MS(ES-): 773,4 (2M-H), 386,3 (M-H).
Príklad 17 (R)-2-Amino-2-etyl-4-[3-metoxy-4-(4-fenylbutoxy)fenyl]-bucan-1-ol
Výsledná zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 6 v stupňoch a) až f), s tým rozdielom, že sa v stupni d) použije namiesto metyljodidu etyljodid (0,48 ml; 6 mmol).
MS (ES+) : 372,3 [MH+] .
Príklad 18 (R)-2-Etyl-4-(4-heptyloxyfenyl)-2-metylaminobutan-l-ol
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu, opísaného v stupni c) v príklade 6 s tým rozdielom, že namiesto 4-(2-jódetyl)-2-metoxy-1-(4-fenylbutoxy)benzénu sa použije l-heptyloxy-4-(2-jódetyl)benzén (opísaný v spise WO 9408943 Al).
MS (ES+) : 322,3 [MH+] .
N-Metylácia etylesteru kyseliny (R)-2-amino-2-etyl-4-(4-heptyloxyfenyl)maslovéj sa uskutočni nasledovne:
Etylester kyseliny (R)-2-amino-2-etyl-4-( 4-heptyloxyfenyl)maslovej (175 mg; 0,5 mmol) sa rozpusti v dichlórmetáne (2 litre) a pridá sa kyselina mravčia (100 μΐ) , p-formaldehyd (100 μΐ; 30% vodný roztok) a NaBHsCN. Po jednej hodine pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes extrahuje nasýteným vodným roztokom NaHCO3, organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a produkt sa prečistí na silikagéli v sústave n-hexán/ecylacetát (1:1 -» 1:9) .
Príklad 19 (S)-2-Amino-2- (2-benzyloxyetyl)-4-(4-heptyloxyfenyl)-butan-l-ol
Zlúčenina sa pripraví podľa postupov, opísaných v príklade 6 s tým rozdielom, že namiesto 4-(2-jódetyl)-2-metoxy~l-. 4-fenylbutoxy)benzénu sa v stupni c) použije l-heptyloxy-4-(2-jódetyl)benzén a v stupni d) sa namiesto etyljodidu použije benzyl-(3-brómpropoxymetyl)benzén.
MS (ES + ) : 428,3 [MH+] .
Príklad 20 (S)-2-Amino-2- [2-(4-heptyloxyfenyl)etyl]bután-1, 4-diol
OH
Roztok výsledného produktu z príkladu 19 (43 mg; 0,1 mmol) v etanole (2,5 ml) sa hydrogenizu j e na Pd(OH)2 (120 mg, pridaný v troch porciách) pri atmosférickom tlaku. Po troch dňoch sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa zahustí pri zníženom tlaku. Prečistenie na silikagéli v sústave terc-butylmetyléter/metanol/NH4OH(25%) (90:10:1 -» 75:25:1) poskytne čistý produkt.
MS(ES+): 338', 3 [MH+] .
Príklad 21 (R)-2-Amino-2-metyl-4-(4-pentyloxyfenyl)butan-l-ol
HO
Výsledný produkt stupňa iii) (50 mg; 0,14 mmol) sa podrobí pôsobeniu ľadovej kyseliny octovej (0,5 ml) a koncentrovanej HC1 (0,05 ml) pri laboratórnej teplote počas 20 minút. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (2 ml) a potom sa k nej pridá dietyléter (20 ml), čím sa získa biela zrazenina. Tá sa odfiltruje, premyje sa dvakrát dietyléterom a vysuší sa.
MS (ES+) : 266,2 [MH+] .
i) N-Boc-(R)-2-amino-4-(4-benzyloxyfenyl)-2-metylbutan-l-ol
Táto zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 8b.
ii) N-Boc-(R)-2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)-2-metylbutan-l-ol
Táto zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 8c.
iii) N-Boc-(R)-2-amino-4-(4-pentyloxyfenyl)-2-metylbutan-l-ol
K roztoku výsledného produktu stupňa ii) (200 mg; 0,68 mmol) v etanole (4 ml) sa pridá uhličitan draselný (233 mg; 1,7 mmol) a 1-jódpentán (0,11 ml; 0,82 mmol). Po 6 hodinách pri 50°C sa pridá ďalšia dávka 1-jódpentánu (0,11 ml; 0,82 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva na 50°C ešte 14 hodín. Po vychladnutí sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a extrahuje sa dvakrát vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, zahustí sa a surový produkt sa vyčistí na silikagéli v sústave dietyléter/n-hexán.
Príklad 22 (R)-2-Amino-2-metyl-4-[4 - (5-fenylpentyloxy) fenyl]bután-1-o1
Zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni iii) príkladu 21, s použitím l-bróm-5-fenyl-n-pentánu namiesto 1-jódpentánu. MS(ES+): 342,3 [MH+] .
Príklad 23 (R)-2-Amino-2-metyl-4-[4- ( 3-fenylpropoxy)fenyl]butan-l-ol
HO
Zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni iii) príkladu 21, s použitím l-bróm-3-fenylpropánu namiesto 1-jódpentánu. MS (ES+) : 314,2 [MH+] .
Príklad 24 (R)-2-Amino-4-[4-(4-etylbenzyloxy)fenyl]-2-metylbutan-l-ol
HO
Zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni iii) príkladu 21, s použitím mesylátu (4-etylfenyl)metanolu (pripraveného podía stupňa b) v príklade 6) namiesto 1-jódpentánu.
MS (ES+) : 314,2 [MH+] .
Príklad 25 (B)-2-Amino-4- [4- (4-etylbenzyloxy)fenyl]-2-metylbutan-l-ol
HO.
Zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni iii) príkladu 21, s použitím mesylátu 3-(4-metoxyfenyl)propan-l-olu (pripraveného podľa stupňa b) v príklade 6) namiesto 1-jódpentánu. MS (ES+) : 344,2 [MH+] .
Príklad 26 (B) -2-Amino-4-[4-(3-cyklohexylpropoxy)fenyl]-2-metylbutan-l-ol
HO
Zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni iii) príkladu 21, s použitím mesylátu 3-cyklohexylpropan-l-olu (pripraveného podľa stupňa b) v príklade 6) namiesto 1-jódpentánu. MS (ES+) : 320,3 [MŕT] .
Príklad 27
1-[4-(3-Amino-4-hydroxy-3-hydroxymetylbutyl)fenyl]-5-cyklohexylpentan-l-ón
Zlúčenina sa pripraví podľa spisu US 6 214 873 BI (col. 20) s použitím ( 4-brómbutyl)cyklohexánu namiesto ( 4-brómbutyl)benzénu Grignardovou reakciou.
MS (ES + ) : 362,3 ] MH+] .

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY z5/ ///ý- ί>3
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
    R1
    R4R3N--(CH2)m-XR2
    R (I)
    kde m je 1, 2 alebo 3; X je atóm kyslíka alebo priama väzba; R1 je atóm vodíka; Ci_6alkylová skupina prípadne substituovaná
    skupinou OH, acylovou skupinou, atómom halogénu, cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou alebo hydroxyfenylénovou skupinou; C2-6alkenylová skupina; C2-6alkinylová skupina; alebo fenylová skupina prípadne substituovaná skupinou OH;
    R2 je skupina
    OR5
    O kde R5 je atóm vodíka alebo Ci_4alkylová skupina prípadne substituovaná 1, 2 alebo 3 atómami halogénu, a R° je atóm vodíka alebo Ci_4alkylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu;
    každý zo substituentov z R3 a R4 nezávisle je atóm vodíka, Ci-4alkylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu alebo acylovou skupinou; a
    R je Ci3_2oalkýlová skupina, ktorá prípadne môže v reťazci obsahovať atóm kyslíka a ktorá môže byť prípadne substituovaná nitroskupinou, atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou; alebo zvyšok všeobecného vzorca (a) (a) kde R7 je atóm vodika, Ci_4alkylová skupina alebo Ci_4alkoxylová skupina a R8 je substituovaná Ci-2oalkanoylová skupina, fenylCi_i4alkylová skupina kde Ci-i4alkyl je pripadne substituovaný atómom halogénu alebo skupinou OH, cykloalkylCi_i4alkoxylová skupina alebo fenylCi_i4alkoxylová skupina, kde cykloalkylový alebo fenylový kruh je prípadne substituovaný atómom halogénu, Ci_4alkylovou a/alebo Ci_4alkoxylovou skupinou, f enylCi-i4alkoxyCi-i4alkylová skupina, fenoxyCi_i4alkoxylová skupina alebo fenoxyCi_14alkylová skupina, pričom R je tiež zvyšok všeobecného vzorca (a), kde R8 je Ci_i4alkoxylová skupina keď R1 je Ci_4alkylová skupina, C2_6alkenylová skupina alebo C2-6alkinylová skupina, vo voľnej forme alebo vo forme soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R je zvyšok všeobecného vzorca (a) .
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca X (X) kde n je 2, 3 alebo 4,
    Rlx je atóm vodíka; C1_6alkylová skupina prípadne substituovaná skupinou OH, acylovou skupinou, atómom halogénu, cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou alebo hydroxyfenylénovou skupinou; C2-6alkenylová skupina; C2_5alkinylová skupina; alebo fenylová skupina prípadne substituovaná skupinou OH;
    R2x je atóm vodíka, Ci-4alkylová skupina alebo acylová skupina; každý zo substituentov R3x a R4x, nezávisle, je atóm vodíka,
    Ci-4alkylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu alebo acylovou skupinou;
    R5x je atóm vodíka, Ci_4alkylová skupina alebo Ci_4alkoxylová skupina; a
    R6x je C1_2oalkanoylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou; cykloalkylCi-i4alkoxylová skupina kde cykloalkylový kruh je prípadne substituovaný atómom halogénu, Ci_4alkylovou a/alebo Ci_4alkoxylovou skupinou; fenylCi_i4alkoxylová skupina kde fenylový kruh je prípadne substituovaný atómom halogénu, Ci-4alkylovou a/alebo Ci_4alkoxylovou skupinou;
    pričom R6x je tiež C4_14alkoxylová skupina keď Rlx je C3_4alkylová skupina, substituovaná skupinou OH, alebo pentyloxylová alebo hexyloxylová skupina keď Rlx je Ci_4alkylová skupina, pri podmienke, že R6x nie je fenylbutylénoxylová skupina, keď buď R5x je atóm vodíka alebo Rlx je metylová skupina, vo voľnej forme alebo vo forme soli.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že n je 2.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že R6x je alkanoylová skupina, substituovaná cykloalkylovou skupinou; cykloalkylC1_i4alkoxylová skupina v ktorej cykloalkylový kruh je prípadne substituovaný atómom halogénu, Ci_4alkylovou skupinou a/alebo Ci-4alkoxylovou skupinou; fenylCi_i4alkoxylová skupina kde fenylový kruh je prípadne substituovaný·atómom halogénu, Ci-4alkylovou skupinou a/alebo Ci-4alkoxylovou skupinou.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená z nasledujúcich zlúčenín: mono-{2-amino-2-hydroxymetyl-4-[4-(5-fenylpentanoyl)fenyl]butyljester kyseliny fosforečnej, mono-{2-amino-4-[4-(5-cyklohexylpentanoyl)fenylJ-2-hydroxymetylbutyl}ester kyseliny fosforečnej, mono-{2-amino-2-hydroxymetyl-4-[4-(7-fenylheptanoyl)fenyl]butyljester kyseliny fosforečnej, mono-{ (R) -2-’amino-4- [3-metoxy-4- ( 4-fenylbutoxy) fenyl] -2-metylbutyljester kyseliny fosforečnej, mono-{(R)-2-amino-2-metyl-4-[4-(5-fenylpentyloxy)fenyl]butyl}ester kyseliny fosforečnej a mono-[(R)-2-amino-4-(4-hexyloxyfenyl)-2-metylbutyl]ester kyseliny fosforečnej, alebo jej sol.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je zvolená z nasledujúcich zlúčenín:
    (R)-2-amino-2-etyl-4-[3-metoxy-4-(4-fenylbutoxy)fenyl]bután-1-ol, (R)-2-amino-2-mety1-4-[4-(5-fenylpentyloxy)fenyl]butan-l-ol, (R)-2-amino-2-metyl-4-[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]-butan-l-ol, (R)-2-amino-4-[4-(3-cyklohexylpropoxy)fenyl] -2-metylbutan-l-ol, a
    1-[4-(3-amino-4-hydroxy-3-hydroxymetylbutyl)fenyl]-5-cyklohexylpentan-l-ón, alebo jej sol.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 3, vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli na použitie ako liečivo.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo 3 vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, v spojení s far maceuticky prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  10. 10. Spôsob prevencie alebo terapie porúch alebo ochorení, sprostredkovaných T-lymfocytmi, u jedinca potrebujúceho takú terapiu, pričom tento spôsob zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 3, alebo jej farmaceutický prijateľnej 'soli, uvedenému jedincovi.
SK1194-2003A 2001-03-26 2002-03-26 Deriváty 2-aminopropanolu, ich použitie a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje SK11942003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0107506A GB0107506D0 (en) 2001-03-26 2001-03-26 Organic compounds
GB0107507A GB0107507D0 (en) 2001-03-26 2001-03-26 Organic compounds
GB0108346A GB0108346D0 (en) 2001-04-03 2001-04-03 Organic compounds
PCT/EP2002/003389 WO2002076995A2 (en) 2001-03-26 2002-03-26 2-amino-propanol derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11942003A3 true SK11942003A3 (sk) 2004-03-02

Family

ID=27256123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1194-2003A SK11942003A3 (sk) 2001-03-26 2002-03-26 Deriváty 2-aminopropanolu, ich použitie a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7326801B2 (sk)
EP (1) EP1377593B1 (sk)
JP (1) JP4012823B2 (sk)
KR (1) KR20030093279A (sk)
CN (1) CN1620461A (sk)
AT (1) ATE314383T1 (sk)
BR (1) BR0208365A (sk)
CA (1) CA2442178A1 (sk)
CZ (1) CZ20032560A3 (sk)
DE (1) DE60208355T2 (sk)
DK (1) DK1377593T3 (sk)
ES (1) ES2254675T3 (sk)
IL (1) IL157773A0 (sk)
MX (1) MXPA03008755A (sk)
NO (1) NO20034291L (sk)
PL (1) PL367348A1 (sk)
SK (1) SK11942003A3 (sk)
WO (1) WO2002076995A2 (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL211954B1 (pl) * 2002-01-11 2012-07-31 Sankyo Co Związek, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
NZ560662A (en) 2002-05-16 2009-09-25 Novartis Ag Use of EDG receptor binding agents in cancer
GB0217152D0 (en) * 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
EP1546110A4 (en) 2002-07-30 2008-03-26 Univ Virginia ACTIVE COMPOUNDS IN THE SIGNALING OF SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE
CN100516024C (zh) 2002-09-13 2009-07-22 诺瓦提斯公司 氨基-丙醇衍生物
JP4571497B2 (ja) * 2002-09-19 2010-10-27 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
CN1708293A (zh) 2002-09-24 2005-12-14 诺瓦提斯公司 治疗脱髓鞘疾病的鞘氨醇－1－磷酸受体激动剂
JP4505449B2 (ja) * 2003-02-11 2010-07-21 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規二環式化合物および組成物
DK1602660T3 (da) * 2003-02-18 2011-05-23 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphonsyrederivater, additionssalte deraf og S1P-receptormodulatorer
EP2316431B1 (en) 2003-04-08 2015-09-30 Novartis AG Solid oral composition comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol
CN1809531B (zh) * 2003-04-30 2010-05-26 诺瓦提斯公司 作为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂的氨基丙醇衍生物
JP4603531B2 (ja) * 2003-04-30 2010-12-22 ノバルティス アーゲー スフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターモジュレーターとしての、アミノプロパノール誘導体
GB0313612D0 (en) * 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2005021503A1 (en) 2003-08-28 2005-03-10 Novartis Ag Aminopropanol derivatives
GB0320638D0 (en) 2003-09-03 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2005041899A2 (en) 2003-11-03 2005-05-12 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
WO2005044780A1 (ja) * 2003-11-10 2005-05-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
GB0329498D0 (en) * 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
GB0405289D0 (en) * 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
JP2007536310A (ja) * 2004-05-03 2007-12-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤
GB0411929D0 (en) 2004-05-27 2004-06-30 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0513110A (pt) * 2004-07-16 2008-04-29 Kyorin Seiyaku Kk medicamento compreendendo composto sulfeto diaril ou composto éter diaril tendo uma estrutura 2-amina-1, 3-propanediol tendo uma atividade de redução de linfócitos perifericamente circulante, em combinação com um agente imunosupressivo e/ou um agente antiinflamatório e método de expressão de prevenção do efeito secundário
WO2006010630A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Novartis Ag Compound formulations of 2-amino-1, 3-propanediol compounds
BRPI0514316A (pt) 2004-08-13 2008-06-10 Praecis Pharm Inc métodos e composições para modulação de atividade de receptor de esfingosina-1-fosfato (s1p)
CA2583846C (en) * 2004-10-12 2013-10-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride or hydrates thereof, and intermediates in the production thereof
RU2478384C2 (ru) 2004-11-29 2013-04-10 Новартис Аг Курс лечения с использованием агониста рецептора s1p
AU2006214314B2 (en) 2005-02-14 2012-02-09 University Of Virginia Patent Foundation Sphingosine 1- phos phate agonists comprising cycloalkanes and 5 -membered heterocycles substituted by amino and phenyl groups
GB0504544D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
WO2007025991A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Ares Trading S.A. Treatment of optic neuritis
CA2624909C (en) * 2005-10-07 2013-10-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for treating liver disease containing 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient, and method for treating liver disease
CN101346346B (zh) 2005-12-15 2012-08-22 田边三菱制药株式会社 胺化合物及其医药用途
JP2009528274A (ja) 2006-01-27 2009-08-06 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 神経因性疼痛の治療法
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
WO2007092638A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
JP5167244B2 (ja) 2006-04-11 2013-03-21 ノバルティス アーゲー Ｈｃｖ／ｈｉｖ阻害剤およびそれらの使用
KR101339976B1 (ko) * 2006-08-08 2013-12-10 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 아미노인산에스테르 유도체 및 그들을 유효성분으로 하는 ｓ1ｐ 수용체 조절제
NZ574012A (en) 2006-08-08 2012-02-24 Kyorin Seiyaku Kk Aminoalcohol derivative and immunosuppressant containing the same as active ingredient
JP2010510250A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−燐酸受容体アゴニスト活性を有するヒドリンダンアナログ
CA2669102A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity
JP2010510251A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−燐酸受容体活性を有するベンゾシクロヘプチルアナログ
RU2453532C2 (ru) 2007-06-14 2012-06-20 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Аминосоединение и его фармацевтическое применение
WO2009099174A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
EP2624826B1 (en) 2010-10-08 2018-07-18 Novartis AG Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors
GB201715786D0 (en) 2017-09-29 2017-11-15 Univ College Cardiff Consultants Ltd Compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE172711T1 (de) * 1992-10-21 1998-11-15 Yoshitomi Pharmaceutical 2-amino-1, 3- propandiolverbindung und immunosuppressium
ES2065855B1 (es) 1993-05-31 1995-09-01 Menarini Lab Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados desoxiazafosfolipidicos con accion inhibidora de la fosfolipasa a2, nuevos derivados desoxiazafosfolipidicos obtenidos y utilizacion de los mismos.
ES2171191T3 (es) 1994-08-22 2002-09-01 Mitsubishi Pharma Corp Compuesto de benceno y uso medicinal del mismo.
DE69825056T2 (de) * 1997-04-04 2005-08-25 Mitsubishi Pharma Corp. 2-aminopropan-1,3-diol-verbindungen, ihre medizinische anwendung und zwischenprodukte zu ihrer synthese
PL359411A1 (en) * 2000-07-13 2004-08-23 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivatives
EP1315735A4 (en) * 2000-08-31 2005-04-06 Merck & Co Inc Phosphate derivatives as immunoregulatory compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002076995A3 (en) 2003-02-13
JP2004531501A (ja) 2004-10-14
US20040147490A1 (en) 2004-07-29
ES2254675T3 (es) 2006-06-16
CN1620461A (zh) 2005-05-25
PL367348A1 (en) 2005-02-21
KR20030093279A (ko) 2003-12-06
CA2442178A1 (en) 2002-10-03
DE60208355T2 (de) 2006-07-27
CZ20032560A3 (cs) 2003-12-17
WO2002076995A2 (en) 2002-10-03
EP1377593B1 (en) 2005-12-28
ATE314383T1 (de) 2006-01-15
BR0208365A (pt) 2004-03-09
JP4012823B2 (ja) 2007-11-21
NO20034291L (no) 2003-11-24
EP1377593A2 (en) 2004-01-07
US7326801B2 (en) 2008-02-05
NO20034291D0 (no) 2003-09-25
DK1377593T3 (da) 2006-04-10
IL157773A0 (en) 2004-03-28
MXPA03008755A (es) 2004-02-18
DE60208355D1 (de) 2006-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11942003A3 (sk) Deriváty 2-aminopropanolu, ich použitie a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
US7902175B2 (en) Aminopropanol derivatives
US7928093B2 (en) Amino-propanol derivatives
JP4166218B2 (ja) アミノ−プロパノール誘導体
JP4603531B2 (ja) スフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターモジュレーターとしての、アミノプロパノール誘導体
AU2002257719A1 (en) 2-amino-propanol derivatives
KR100879831B1 (ko) 아미노산 유도체