JP2013063991A - S1p受容体モジュレーターの眼用使用 - Google Patents
S1p受容体モジュレーターの眼用使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013063991A JP2013063991A JP2012246535A JP2012246535A JP2013063991A JP 2013063991 A JP2013063991 A JP 2013063991A JP 2012246535 A JP2012246535 A JP 2012246535A JP 2012246535 A JP2012246535 A JP 2012246535A JP 2013063991 A JP2013063991 A JP 2013063991A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- halogen
- formula
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*(*)C(C)(N)NCC=*=C Chemical compound C*(*)C(C)(N)NCC=*=C 0.000 description 2
- HDXVSRDSYNPSAE-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccc(C=C)cc1)=O Chemical compound CC(c1ccc(C=C)cc1)=O HDXVSRDSYNPSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccc1 Chemical compound Cc1ccccc1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、全ての形態の視神経炎、加齢黄斑変性症(AMD)、その乾燥型(乾燥型AMD)および滲出型(滲出型AMD)、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、増殖性糖尿病性網膜症(PDR)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜剥離、網膜色素変性(RP)などの眼疾患の処置用薬剤製造の提供。
【解決手段】遊離形または薬学的に許容される塩形の2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール、(2R)−2−アミノ−4−[3−(4−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[b]チエン−6−イル]−2−メチルブタン−1−オールなどのS1P受容体アゴニストを含む薬剤の製造。
【選択図】なし
【解決手段】遊離形または薬学的に許容される塩形の2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール、(2R)−2−アミノ−4−[3−(4−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[b]チエン−6−イル]−2−メチルブタン−1−オールなどのS1P受容体アゴニストを含む薬剤の製造。
【選択図】なし
Description
本発明は、眼疾患の処置用薬剤の製造におけるS1P受容体アゴニストの使用に関する。
本発明で処置され得る眼疾患は一般的に、特にアポトーシスによる網膜または角膜細胞の変性が直接的にまたは間接的に関係し得る眼障害および疾患を含む。本明細書で使用される眼疾患は一般的な虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、全ての形態の視神経炎、加齢黄斑変性症(AMD)、その乾燥型(乾燥型AMD)および滲出型(滲出型AMD)、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、増殖性糖尿病性網膜症(PDR)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜剥離、網膜色素変性(RP)、スタルガルト病、ベストの卵黄状網膜変性(Best's vitelliform retinal degeneration)、レーバー先天性黒内障および他の遺伝性卵黄様変性、病的近視、未熟網膜症、およびレーバー遺伝性視神経症、角膜移植または屈折角膜手術の後遺症、乾性角結膜炎(KCS)またはドライアイおよびヘルペス性角膜炎を含む。
好ましくは、該眼疾患は:
乾燥型AMD、滲出型AMD、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、増殖性糖尿病性網膜症(PDR)、網膜色素変性(RP)、および乾性角結膜炎(KCS)
から選択され、そしてより好ましくは、該眼疾患は:
乾燥型AMD、滲出型AMD、DMEおよびPDR
から選択される。
好ましくは該眼疾患はまたPDRである。
好ましくは該眼疾患はまたDMEである。
好ましくは該眼疾患はまた乾性角結膜炎(KCS)である。
より好ましくは、該眼疾患は乾燥型AMDおよび滲出型AMDから選択される。
乾燥型AMD、滲出型AMD、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、増殖性糖尿病性網膜症(PDR)、網膜色素変性(RP)、および乾性角結膜炎(KCS)
から選択され、そしてより好ましくは、該眼疾患は:
乾燥型AMD、滲出型AMD、DMEおよびPDR
から選択される。
好ましくは該眼疾患はまたPDRである。
好ましくは該眼疾患はまたDMEである。
好ましくは該眼疾患はまた乾性角結膜炎(KCS)である。
より好ましくは、該眼疾患は乾燥型AMDおよび滲出型AMDから選択される。
本記載において、“処置”または“処置する”なる用語は障害に罹患する危険性があるかまたは障害に罹患していると疑われる患者ならびに病気であるかまたは障害もしくは病状を患っていると診断されている患者の処置を含む、防御的または予防的処置ならびに治癒的または障害修飾性処置の両方の意味である。
S1P受容体アゴニストは1種またはそれ以上のスフィンゴシン−1リン酸受容体、例えば、S1P1からS1P8でアゴニストとしてシグナリングする化合物である。S1P受容体に結合するアゴニストは例えば、細胞内ヘテロ三量体G−タンパク質のGα−GTPおよびGβγ−GTPへの解離、ならびに/またはアゴニスト占有受容体のリン酸化および下流シグナル伝達経路/キナーゼの活性化の上昇をもたらし得る。
S1P受容体アゴニストは典型的にスフィンゴシン類似体、例えば、2−置換2−アミノ−プロパン−1,3−ジオールまたは2−アミノ−プロパノール誘導体、例えば、式X
〔式中、ZはH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、フェニル、OHにより置換されているフェニル、ハロゲン、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびOHにより置換されているフェニルからなる群から選択される1から3個の置換基により置換されているC1−6アルキル、またはR4zがOH、アシルオキシまたは式(a)
{式中、Z1は直接結合またはO、好ましくはOであり;
R5zおよびR6zのそれぞれは独立して、H、または所望により1、2または3個のハロゲン原子により置換されているC1−4アルキルである}の残基であるCH2−R4zであり
R1zはOH、アシルオキシまたは式(a)の残基であり;そしてR2zおよびR3zのそれぞれは独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである〕の基を含む化合物である。
R5zおよびR6zのそれぞれは独立して、H、または所望により1、2または3個のハロゲン原子により置換されているC1−4アルキルである}の残基であるCH2−R4zであり
R1zはOH、アシルオキシまたは式(a)の残基であり;そしてR2zおよびR3zのそれぞれは独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである〕の基を含む化合物である。
ZおよびR1zの少なくとも1つが式(a)の残基であるかまたはそれを含む得られる分子が1種またはそれ以上のスフィンゴシン−1−リン酸受容体でアゴニストとしてシグナリングする限り、式Xの基が末端基として親水性または疎水性であってよく、そして1種またはそれ以上の脂肪族、脂環式、芳香族性および/またはヘテロ環式残基を含む部分に結合している官能基である。
好ましいS1P受容体アゴニストの例は、例えば下記のものである:
−EP627406A1に記載の化合物、例えば、式I
〔式中、R1は直鎖または分岐鎖である(C12−22)鎖であり
−これは鎖内に、二重結合、三重結合、O、S、NR6(ここで、R6はH、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである)、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有し得、ならびに/または
−これは置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有し得るか;または
R1が
−アルキルが直鎖または分岐鎖である(C6−20)炭素鎖であるフェニルアルキルであるか;または
−アルキルが直鎖または分岐鎖である(C1−30)炭素鎖であるフェニルアルキル(ここで該フェニルアルキルは
−所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である(C6−20)炭素鎖、
−所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である(C6−20)アルコキシ、
−直鎖または分岐鎖である(C6−20)アルケニルオキシ、
−フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
−C6−20アルキルにより置換されているシクロアルキルアルキル、
−C6−20アルキルにより置換されているヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環式C6−20アルキルまたは
−C2−20アルキルにより置換されているヘテロ環式アルキルにより置換されている)であり、
ここで、
該アルキル部分は
−炭素鎖内に、二重結合、三重結合、O、S、スルフィニル、スルホニル、またはNR6(ここで、R6は上記定義のとおりである)から選択される結合またはヘテロ原子、
−置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして、
R2、R3、R4およびR5のぞれぞれは独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
−EP627406A1に記載の化合物、例えば、式I
−これは鎖内に、二重結合、三重結合、O、S、NR6(ここで、R6はH、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである)、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有し得、ならびに/または
−これは置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有し得るか;または
R1が
−アルキルが直鎖または分岐鎖である(C6−20)炭素鎖であるフェニルアルキルであるか;または
−アルキルが直鎖または分岐鎖である(C1−30)炭素鎖であるフェニルアルキル(ここで該フェニルアルキルは
−所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である(C6−20)炭素鎖、
−所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である(C6−20)アルコキシ、
−直鎖または分岐鎖である(C6−20)アルケニルオキシ、
−フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
−C6−20アルキルにより置換されているシクロアルキルアルキル、
−C6−20アルキルにより置換されているヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環式C6−20アルキルまたは
−C2−20アルキルにより置換されているヘテロ環式アルキルにより置換されている)であり、
ここで、
該アルキル部分は
−炭素鎖内に、二重結合、三重結合、O、S、スルフィニル、スルホニル、またはNR6(ここで、R6は上記定義のとおりである)から選択される結合またはヘテロ原子、
−置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして、
R2、R3、R4およびR5のぞれぞれは独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
−EP1002792A1に記載の化合物、例えば、式II
〔式中、mは1から9であり、R’2、R’3、R’4およびR’5はそれぞれ独立してH、アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
−EP0778263 A1に記載の化合物、例えば、式III
〔式中、WはH;C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル;非置換またはOHにより置換されているフェニル;R’’4O(CH2)n;またはハロゲン、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびOHにより置換されているフェニルからなる群から選択される1から3個の置換基により置換されているC1−6アルキルであり;
XはHまたはp個の炭素原子を有する非置換もしくは置換されている直鎖アルキルまたは(p−1)個の炭素原子を有する非置換もしくは置換されている直鎖アルコキシであり、例えば、C1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロC1−6アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにC1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロC1−6アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される1から3個の置換基により置換されているフェニルからなる群から選択される1から3個の置換基により置換されており;YはH、C1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロC1−6アルキルまたはハロゲンであり、Z2は単結合またはq個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
pおよびqはそれぞれ独立して、1から20の整数であるが、ただし6<p+q<23であり、m’は1、2または3であり、nは2または3であり、
R’’1、R’’2、R’’3およびR’’4のそれぞれは独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
XはHまたはp個の炭素原子を有する非置換もしくは置換されている直鎖アルキルまたは(p−1)個の炭素原子を有する非置換もしくは置換されている直鎖アルコキシであり、例えば、C1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロC1−6アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにC1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロC1−6アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される1から3個の置換基により置換されているフェニルからなる群から選択される1から3個の置換基により置換されており;YはH、C1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロC1−6アルキルまたはハロゲンであり、Z2は単結合またはq個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
pおよびqはそれぞれ独立して、1から20の整数であるが、ただし6<p+q<23であり、m’は1、2または3であり、nは2または3であり、
R’’1、R’’2、R’’3およびR’’4のそれぞれは独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
−WO02/18395に記載の化合物、例えば、式IVaまたはIVb
〔式中、XaはO、S、NR1sまたは基−(CH2)na−であり(ここで、該基は非置換または1から4個のハロゲンにより置換されている);naは1または2であり、R1sはHまたは(C1−4)アルキルであり(ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている);R1aはH、OH、(C1−4)アルキルまたはO(C1−4)アルキルであり(ここで、該アルキルは非置換または1から3個のハロゲンにより置換されている);R1bはH、OHまたは(C1−4)アルキルであり(ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている);各R2aは独立してHまたは(C1−4)アルキルから選択され(ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている);R3aはH、OH、ハロゲンまたはO(C1−4)アルキルであり(ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている);そしてR3bはH、OH、ハロゲン、(C1−4)アルキル(ここで、該アルキルは非置換またはヒドロキシにより置換されている)、またはO(C1−4)アルキル(ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている);Yaは−CH2−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C(=NOH)−、OまたはSであり、そしてR4aは(C4−14)アルキルまたは(C4−14)アルケニルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
−WO02/076995に記載の化合物、例えば、式V
〔式中、
mcは1、2または3であり;
XcはOまたは直接結合であり;
R1cはH;所望によりOH、アシル、ハロゲン、C3−10シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されているC1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;または所望によりOHにより置換されているフェニルであり;
R2cは
{式中、R5cはHまたは所望により1、2または3個のハロゲン原子により置換されているC1−4アルキルであり、そしてR6cはHまたは所望によりハロゲンにより置換されているC1−4アルキルである}であり;
R3cおよびR4cのそれぞれは独立して、H、所望によりハロゲンにより置換されているC1−4アルキル、またはアシルであり、そして
Rcは所望により鎖中に酸素原子を有し得、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいC13−20アルキル;または式(a)
{式中、R7cはH、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり、そしてR8cは置換されているC1−20アルカノイル、フェニルC1−14アルキル(ここで、C1−14アルキルは所望によりハロゲンまたはOHにより置換されていてもよい)、シクロアルキルC1−14アルコキシまたはフェニルC1−14アルコキシ(ここで、シクロアルキルまたはフェニル環は所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい)、フェニルC1−14アルコキシC1−14アルキル、フェノキシC1−14アルコキシまたはフェノキシC1−14アルキルである}の基、
またRcはR1cがC1−4アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであるとき、R8cはC1−14アルコキシである式(a)の基である〕の化合物、
または式VI
〔式中、
nxは2、3または4であり、
R1xはH;所望によりOH、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいC1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;または所望によりOHにより置換されていてもよいフェニルであり;
R2xはH、C1−4アルキルまたはアシルであり
R3xおよびR4xそれぞれは独立してH、所望によりハロゲンまたはアシルにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり、
R5xはH、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり、そして
R6xはシクロアルキルにより置換されているC1−20アルカノイル;シクロアルキルC1−14アルコキシ(ここで、該シクロアルキル環は所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい);フェニルC1−14アルコキシ(ここで、該フェニル環は所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい)、
またR6xはR1xがOHにより置換されているC2−4アルキルであるときC4−14アルコキシ、またはR1xがC1−4アルキルであるときペンチルオキシまたはヘキシルオキシである。
ただしR5xがHであるか、またはR1xがメチルのいずれかであるとき、R6xはフェニル−ブチレンオキシ以外である〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
mcは1、2または3であり;
XcはOまたは直接結合であり;
R1cはH;所望によりOH、アシル、ハロゲン、C3−10シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されているC1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;または所望によりOHにより置換されているフェニルであり;
R2cは
R3cおよびR4cのそれぞれは独立して、H、所望によりハロゲンにより置換されているC1−4アルキル、またはアシルであり、そして
Rcは所望により鎖中に酸素原子を有し得、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいC13−20アルキル;または式(a)
またRcはR1cがC1−4アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであるとき、R8cはC1−14アルコキシである式(a)の基である〕の化合物、
または式VI
nxは2、3または4であり、
R1xはH;所望によりOH、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいC1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;または所望によりOHにより置換されていてもよいフェニルであり;
R2xはH、C1−4アルキルまたはアシルであり
R3xおよびR4xそれぞれは独立してH、所望によりハロゲンまたはアシルにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり、
R5xはH、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり、そして
R6xはシクロアルキルにより置換されているC1−20アルカノイル;シクロアルキルC1−14アルコキシ(ここで、該シクロアルキル環は所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい);フェニルC1−14アルコキシ(ここで、該フェニル環は所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい)、
またR6xはR1xがOHにより置換されているC2−4アルキルであるときC4−14アルコキシ、またはR1xがC1−4アルキルであるときペンチルオキシまたはヘキシルオキシである。
ただしR5xがHであるか、またはR1xがメチルのいずれかであるとき、R6xはフェニル−ブチレンオキシ以外である〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
−WO02/06268AIに記載の化合物、例えば、式VII
〔式中、R1dおよびR2dのそれぞれは独立して、Hまたはアミノ−保護基であり;
R3dは水素、ヒドロキシ−保護基または式
の基であり、
R4dは低級アルキルであり;
ndは1から6の整数であり;
Xdはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−D−CH2−(ここで、Dはカルボニル、−CH(OH)−、O、SまたはNである)を有する基、アリールまたは下記に定義のとおりの基から選択される3個までの置換基により置換されているアリールであり;
Ydは単結合、C1−10アルキレン、グループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されているC1−10アルキレン、炭素鎖の中間または末端にOまたはSを有するC1−10アルキレン、またはグループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されている炭素鎖の中間または末端にOまたはSを有するC1−10アルキレンであり;
R5dは水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、グループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されているシクロアルキル、グループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されているアリール、またはグループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されているヘテロ環であり;
R6dおよびR7dのそれぞれは独立して、Hまたはグループaから選択される置換基であり;
R8dおよびR9dのそれぞれは独立して、Hまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキルである;
<グループa>はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロであり;そして
<グループb>はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環(ここで、所望によりそれぞれグループaから選択される3個までの置換基により置換されていてもよい)である;
ただし、R5dが水素であるとき、Ydは単結合または直鎖C1−10アルキレンのいずれかである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、またはエステル;
R3dは水素、ヒドロキシ−保護基または式
R4dは低級アルキルであり;
ndは1から6の整数であり;
Xdはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−D−CH2−(ここで、Dはカルボニル、−CH(OH)−、O、SまたはNである)を有する基、アリールまたは下記に定義のとおりの基から選択される3個までの置換基により置換されているアリールであり;
Ydは単結合、C1−10アルキレン、グループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されているC1−10アルキレン、炭素鎖の中間または末端にOまたはSを有するC1−10アルキレン、またはグループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されている炭素鎖の中間または末端にOまたはSを有するC1−10アルキレンであり;
R5dは水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、グループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されているシクロアルキル、グループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されているアリール、またはグループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されているヘテロ環であり;
R6dおよびR7dのそれぞれは独立して、Hまたはグループaから選択される置換基であり;
R8dおよびR9dのそれぞれは独立して、Hまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキルである;
<グループa>はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロであり;そして
<グループb>はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環(ここで、所望によりそれぞれグループaから選択される3個までの置換基により置換されていてもよい)である;
ただし、R5dが水素であるとき、Ydは単結合または直鎖C1−10アルキレンのいずれかである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、またはエステル;
−JP−14316985(JP2002316985)に記載の化合物、例えば、式VIII
〔式中、R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、XeおよびYeはJP−14316985に記載のとおりである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物またはエステル;
−WO03/29184およびWO03/29205に記載の化合物、例えば、式IX
〔式中、XfはOまたはSであり、そしてR1f、R2f、R3fおよびnfはWO03/29184およびWO03/29205に記載のとおりであり、R4fおよびR5fのそれぞれは独立してHまたは式
{式中、R8fおよびR9fのそれぞれは独立して、Hまたは所望によりハロゲンにより置換されているC1−4アルキル}の基である〕の化合物;例えば、2−アミノ−2−[4−(3−ベンジルオキシフェノキシ)−2−クロロフェニル]プロピル−1,3−プロパン−ジオールまたは2−アミノ−2−[4−(ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]プロピル−1,3−プロパン−ジオールまたはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
−WO03/062252A1に記載の化合物、例えば、式X’
〔式中、
Arはフェニルまたはナフチルであり;mgおよびngのそれぞれは独立して0または1であり;AはCOOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1−3アルキル)OHおよび1H−テトラゾール−5−イルから選択され;R1gおよびR2gのそれぞれは独立してH、ハロゲン、OH、COOHまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり;R3gはHまたは所望によりハロゲンまたはOHにより置換されていてもよいC1−4アルキル;R4gのそれぞれは独立してハロゲンまたは所望によりハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルもしくはC1−3アルコキシであり;そしてRgおよびMのそれぞれはWO03/062252A1のBおよびC各々に対して示されているとおりの意味の1つを有する〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
Arはフェニルまたはナフチルであり;mgおよびngのそれぞれは独立して0または1であり;AはCOOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1−3アルキル)OHおよび1H−テトラゾール−5−イルから選択され;R1gおよびR2gのそれぞれは独立してH、ハロゲン、OH、COOHまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり;R3gはHまたは所望によりハロゲンまたはOHにより置換されていてもよいC1−4アルキル;R4gのそれぞれは独立してハロゲンまたは所望によりハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルもしくはC1−3アルコキシであり;そしてRgおよびMのそれぞれはWO03/062252A1のBおよびC各々に対して示されているとおりの意味の1つを有する〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
−WO03/062248A2に記載の化合物、例えば、式XI
〔式中、Arはフェニルまたはナフチルであり;nは2、3または4であり;AはCOOH、1H−テトラゾール−5−イル、PO3H2、PO2H2、−SO3HまたはPO(R5h)OH(ここで、R5hはC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、フェニル、−CO−C1−3アルコキシおよび−CH(OH)−フェニル(該フェニルまたはフェニル部分は所望により置換されていてもよい)から選択される)であり;R1hおよびR2hのそれぞれは独立してH、ハロゲン、OH、COOH、または所望によりハロゲノで置換されていてもよいC1−6アルキルもしくはフェニルであり;R3hはHまたは所望によりハロゲンおよび/またはOHにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり;R4hのそれぞれは独立してハロゲノ、OH、COOH、C1−4アルキル、S(O)0,1または2C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシ(ここで、該アルキル部分は所望により1−3個のハロゲンにより置換されていてもよい)であり;そしてRgおよびMのそれぞれはWO03/062248A2のBおよびC各々に対して示されているとおりの意味の1つを有する〕の化合物;
−WO04/026817Aに記載の化合物、例えば、式XII
〔式中、
R1jはハロゲン、トリハロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されていてもよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり、R2jはH、ハロゲン、トリハロ−メチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、R3jはH、ハロゲン、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオまたはベンジルオキシであり、R4jはH、C1−4アルキル、フェニル、所望により置換されていてもよいベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族C1−5アシルであり、R5jはH、モノハロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシメチル、C1−4アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、C2−4アルケニルまたは−アルキニルであり、R6jおよびR7jのそれぞれは独立して、HもしくはC1−4アルキル、またR7jは式
{式中、R8jおよびR9jのそれぞれは独立して、Hまたは所望によりハロゲンにより置換されているC1−4アルキルである}の基であり
XjはO、S、SOまたはSO2であり、そしてnjは1から4の整数である〕
の化合物、例えば、2−アミノ−4−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]−2−メチルブタン−1−オールまたは2−アミノ−4−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]−2−エチルブタン−1−オール
R1jはハロゲン、トリハロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されていてもよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり、R2jはH、ハロゲン、トリハロ−メチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、R3jはH、ハロゲン、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオまたはベンジルオキシであり、R4jはH、C1−4アルキル、フェニル、所望により置換されていてもよいベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族C1−5アシルであり、R5jはH、モノハロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシメチル、C1−4アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、C2−4アルケニルまたは−アルキニルであり、R6jおよびR7jのそれぞれは独立して、HもしくはC1−4アルキル、またR7jは式
XjはO、S、SOまたはSO2であり、そしてnjは1から4の整数である〕
の化合物、例えば、2−アミノ−4−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]−2−メチルブタン−1−オールまたは2−アミノ−4−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]−2−エチルブタン−1−オール
−WO04/103306A、WO05/000833、WO05/103309またはWO05/113330に記載の化合物、例えば、式XIIIaまたはXIIIb
〔式中、
AkはCOOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2、SO2OR5k、POR5kOR5kまたは1H−テトラゾール−5−イルであり(ここで、R5kはHまたはC1−6アルキルである);
Wkは結合、C1−3アルキレンまたはC2−3アルケニレンであり;
Ykは、所望によりハロゲン、OH、NO2、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換されているC1−6アルキルおよびハロ−置換されているC1−6アルコキシから選択される1から3個の基により置換されていてもよいC6−10アリールまたはC3−9ヘテロアリールであり;
ZkはWO04/103306Aに記載されているとおりのヘテロ環式基、例えばアゼチジンであり;
R1kは、所望によりC1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−4アルキル、C3−9ヘテロアリール、C3−9ヘテロアリールC1−4アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルC1−4アルキルにより置換されていてもよいC6−10アリールまたはC3−9ヘテロアリールであり(ここで、R1kのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロ置換されている−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシから選択される1から5個の基により置換されていてもよい);
R2kはH、C1−6アルキル、ハロ置換されているC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり:そして
R3kまたはR4kのそれぞれは独立して、H、ハロゲン、OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロ置換されているC1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシである〕の化合物およびそれらのN−オキシド誘導体またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
AkはCOOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2、SO2OR5k、POR5kOR5kまたは1H−テトラゾール−5−イルであり(ここで、R5kはHまたはC1−6アルキルである);
Wkは結合、C1−3アルキレンまたはC2−3アルケニレンであり;
Ykは、所望によりハロゲン、OH、NO2、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換されているC1−6アルキルおよびハロ−置換されているC1−6アルコキシから選択される1から3個の基により置換されていてもよいC6−10アリールまたはC3−9ヘテロアリールであり;
ZkはWO04/103306Aに記載されているとおりのヘテロ環式基、例えばアゼチジンであり;
R1kは、所望によりC1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−4アルキル、C3−9ヘテロアリール、C3−9ヘテロアリールC1−4アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルC1−4アルキルにより置換されていてもよいC6−10アリールまたはC3−9ヘテロアリールであり(ここで、R1kのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロ置換されている−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシから選択される1から5個の基により置換されていてもよい);
R2kはH、C1−6アルキル、ハロ置換されているC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり:そして
R3kまたはR4kのそれぞれは独立して、H、ハロゲン、OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロ置換されているC1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシである〕の化合物およびそれらのN−オキシド誘導体またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
本発明のさらなる態様によれば、本発明で使用するためのS1P受容体アゴニストはまた選択的S1P1受容体、例えば、35S−GTPγS結合アッセイで評価するS1P1受容体に対するEC50とS1P3受容体に対するEC50の比により測定して、S1P1受容体に対してS1P3受容体より少なくとも20倍、例えば、100、500、1000または2000倍の選択性を有する化合物であり得、該化合物は35S−GTPγS結合アッセイにより評価してS1P1受容体への結合に対して100nM以下のEC50を有する。代表的なS1P1受容体アゴニストは、例えば、WO03/061567(この内容を出典明示により本明細書に包含させる)に記載されている化合物、例えば、式XIVまたはXV
の化合物である。
式IからXVの化合物が分子中に1またはそれ以上の不斉中心を有するとき、本発明は、様々な光学異性体、ならびにラセミ体、ジアステレオマー異性体およびそれらを含む混合物を含むと理解されるべきである。アミノ基を有する炭素原子が非対称のとき、式IIIまたはIVbの化合物は、好ましくはこの炭素原子でR−立体配置を有する。
上記式の化合物は遊離形または塩形で存在し得る。上記式の化合物の薬学的に許容される塩の例は無機酸との塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、または適当なとき、金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムとの塩、アミン、例えば、トリエチルアミンとの塩および二塩基性アミノ酸、例えば、リシンとの塩を含む。本発明の化合物および塩は、水和物形態および溶媒和物形態を含む。
上記アシルはRyがC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−C1−4アルキルである基Ry−CO−であり得る。特に記載のない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖または分岐鎖であり得る。
式Iの化合物において、R1としての炭素鎖が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。炭素鎖が所望により置換されていてもよいフェニレンで中断されているとき、該炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。
式Iの好ましい化合物はR1が所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいC13−20アルキルであるもの、およびより好ましくはR1が所望によりハロゲンにより置換されていてもよいC6−14−アルキル鎖により置換されているフェニルアルキルであり、該アルキル部分が所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいC1−6アルキルであるものである。より好ましくは、R1がフェニル上を直鎖または分岐鎖である、好ましくは直鎖であるC6−14アルキル鎖により置換されているフェニル−C1−6アルキルである。C6−14アルキル鎖はオルト位、メタ位またはパラ位、好ましくはパラ位であり得る。
好ましくはR2からR5のそれぞれはHである。
好ましくはR2からR5のそれぞれはHである。
式Iの好ましい化合物は2−アミノ−2−テトラデシル−1,3−プロパンジオールである。式Iの特に好ましいS1P受容体アゴニストは遊離形または薬学的に許容される塩形のFTY720、すなわち、2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール(以下、化合物Aと称する)、例えば、
で示される塩酸塩である。
式IIの好ましい化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば、塩酸塩のR’2からR’5のそれぞれがHであり、そしてmが4であるものの1つ、すなわち、2−アミノ−2−{2−[4−(1−オキソ−5−フェニルペンチル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオール(以下、化合物Bと称する)であるものである。
式IIIの好ましい化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば、塩酸塩のWがCH3であり、R’’1からR’’3のそれぞれがHであり、Z2がエチレンであり、Xがヘプチルオキシであり、そしてYがHであるものの1つ、すなわち、2−アミノ−4−(4−ヘプチルオキシフェニル)−2−メチル−ブタノール、(以下、化合物Cと称する)であるものである。Rエナンチオマーが特に好ましい。
式IVaの好ましい化合物はFTY720−ホスフェート(R2aがHであり、R3aがOHであり、XaがOであり、R1aおよびR1bがOHである)である。式IVbの好ましい化合物は化合物C−ホスフェート(R2aがHであり、R3bがOHであり、XaがOであり、R1aおよびR1bがOHであり、YaがOであり、そしてR4aがヘプチルである)である。式Vの好ましい化合物は化合物B−ホスフェートである。
式Vの好ましい化合物はリン酸モノ−[(R)−2−アミノ−2−メチル−4−(4−ペンチルオキシ−フェニル)−ブチル]エステルである。
式VIIIの好ましい化合物は(2R)−2−アミノ−4−[3−(4−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[b]チエン−6−イル]−2−メチルブタン−1−オールである。
式IXの好ましい化合物はXfがSまたはOであり、R1fがベンジルオキシであり、R2f、R4fおよびR5fjがそれぞれHであり、R3fがClであり、そしてnfが2である化合物である。
式XIIの好ましい化合物はXjがSまたはOであり、R1jがベンジルオキシであり、R2j、R4j、R6jおよびR7jがそれぞれHであり、R3jがClであり、R5jがヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルであり、そしてnjが2である化合物である。
個々のヒトS1P受容体に対するS1P受容体アゴニスト結合親和性は下記のアッセイにおいて測定できる:
ヒトS1P受容体のHEK293細胞への一時的トランスフェクション
EDG受容体およびGiタンパク質をクローニングし、EDG受容体、Gi−α、Gi−βおよびGi−γに対する当量の4つのcDNAを混合し、リン酸カルシウム沈殿法を使用してHEK293細胞の単層をトランスフェクトする(M. Wigler et al., Cell. 1977;11;223およびDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000;57;753)。簡潔には、25μgのDNAおよび0.25MのCaClを含むDNA混合物をHEPES−緩衝化2mMのNa2HPO4に加える。HEK293細胞のサブコンフルエント単層を25mMのクロロキンで毒殺し、次いでDNA沈殿を細胞に適用する。4時間後、単層をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、培地(90%の1:1 ダルベッコ改変必須培地(DMEM):F−12+10%のウシ胎児血清)上に再び置く。細胞を、氷上で10%のスクロースを含むHMEバッファー(単位mM:20 HEPES、5 MgCl2、1 EDTA、pH7.4)中で粉砕しDNAの添加48−72時間後回収し、Dounceホモゲナイザーを使用して粉砕する。800×gで遠心分離後、上清をスクロースを有さないHMEで希釈し、100,000×gで1時間遠心分離する。得られるペレットを再ホモジェナイゼーションし、2時間100,000×gで遠心分離する。この粗膜ペレットをスクロースを有するHMEに再懸濁し、等分し、液体窒素の浸漬することにより急速冷凍する。膜を70℃で保存する。タンパク質濃度を分光的にBradfordタンパク質アッセイにより測定する。
EDG受容体およびGiタンパク質をクローニングし、EDG受容体、Gi−α、Gi−βおよびGi−γに対する当量の4つのcDNAを混合し、リン酸カルシウム沈殿法を使用してHEK293細胞の単層をトランスフェクトする(M. Wigler et al., Cell. 1977;11;223およびDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000;57;753)。簡潔には、25μgのDNAおよび0.25MのCaClを含むDNA混合物をHEPES−緩衝化2mMのNa2HPO4に加える。HEK293細胞のサブコンフルエント単層を25mMのクロロキンで毒殺し、次いでDNA沈殿を細胞に適用する。4時間後、単層をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、培地(90%の1:1 ダルベッコ改変必須培地(DMEM):F−12+10%のウシ胎児血清)上に再び置く。細胞を、氷上で10%のスクロースを含むHMEバッファー(単位mM:20 HEPES、5 MgCl2、1 EDTA、pH7.4)中で粉砕しDNAの添加48−72時間後回収し、Dounceホモゲナイザーを使用して粉砕する。800×gで遠心分離後、上清をスクロースを有さないHMEで希釈し、100,000×gで1時間遠心分離する。得られるペレットを再ホモジェナイゼーションし、2時間100,000×gで遠心分離する。この粗膜ペレットをスクロースを有するHMEに再懸濁し、等分し、液体窒素の浸漬することにより急速冷凍する。膜を70℃で保存する。タンパク質濃度を分光的にBradfordタンパク質アッセイにより測定する。
S1P受容体/HEK293膜を製造することを使用するGTPγS結合アッセイ
GTPγS結合実験をDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57:753に記載のとおりに実施する。一時的にトランスフェクトしたHEK293細胞からの25μgの膜調製物を使用して、G−タンパク質へのリガンド−介在GTPγS結合をGTP結合バッファー(単位mM:50 HEPES、100 NaCl、10 MgCl2、pH 7.5)中で測定する。リガンドを10μMのGDPおよび0.1nMの[35S]GTPγS(1200Ci/mmol)の存在下で膜に加え、30℃で30分間インキュベートする。結合したGTPγSをBrandel harvester(Gaithersburg, MD)を使用して結合していないものから分離し、液体シンチレーションカウンターで計数する。
GTPγS結合実験をDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57:753に記載のとおりに実施する。一時的にトランスフェクトしたHEK293細胞からの25μgの膜調製物を使用して、G−タンパク質へのリガンド−介在GTPγS結合をGTP結合バッファー(単位mM:50 HEPES、100 NaCl、10 MgCl2、pH 7.5)中で測定する。リガンドを10μMのGDPおよび0.1nMの[35S]GTPγS(1200Ci/mmol)の存在下で膜に加え、30℃で30分間インキュベートする。結合したGTPγSをBrandel harvester(Gaithersburg, MD)を使用して結合していないものから分離し、液体シンチレーションカウンターで計数する。
式Aの化合物は出典明示により本明細書に包含させる例えば、WO94/09010、WO95/16691、WO96/41807、USP 5,362,718またはWO99/15530に記載されている。それらはこれらの参照文献に記載のとおり、または記載の方法に準じて製造し得る。
さらなる具体的なまたは代替的な一連の態様において、本発明は、また下記を提供する:
1.1.影響を受けている個体に治療有効量のS1P受容体アゴニストを投与することを含む眼疾患の処置法。
1.1.影響を受けている個体に治療有効量のS1P受容体アゴニストを投与することを含む眼疾患の処置法。
好ましいS1P受容体アゴニストは化合物A、BもしくはC、(2R)−2−アミノ−4−[3−(4−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[b]チエン−6−イル]−2−メチルブタン−1−オール、またはXfがSまたはOであり、R1fがベンジルオキシであり、R2f、R4fおよびR5fjがそれぞれHであり、R3fがClであり、そしてnfが2である式IXの化合物である。
本明細書で使用されるとき、投与は経口、経直腸、非経腸および局所投与に関連するものが好ましい。より好ましい投与は局所投与である。
記載されている眼疾患への効能は、例えば、下記動物モデルで立証され得る:
1)網膜変性の遺伝動物モデル、例えば、rdマウス(Li et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001 ; 42: 2981-2989に記載されているとおりのもの)、Rpe65−欠損マウス(Van Hooser et al., PNAS 2000. ; 97: 8623-8628)、RCSラット(Faktorovich et al., Nature 1990; 347:83-86)、rdsマウス(Ali et al., Nature Genetics 2000, 25 : 306-310)、rcd1イヌ(Suber et al., PNAS 1993; 90: 3968-3972)。
2)下記により誘発される実験的網膜変性
−マウス(Wenzel et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42: 1653-1659に記載されているとおりのもの)またはラット(Faktorovich et al., J. Neurosci: 1992; 12: 3554-3567)における光暴露
−N−メチル−N−ニトロソウレア(Kiuchi et al., Exp. Eye Res. 2002; 74: 383-392)またはヨウ素酸ナトリウム(Sorsby & Harding, Vision Res. 1962; 2: 139-148)の投与。
3)下記による視神経(ON)の損傷に関する実験モデル
−マウス(Levkovitch-Verbin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 4169-4174)およびラット(Yoles and Schwartz, Exp. Neurol. 1998; 153:1-7)におけるON挫滅
−ラット(Martin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 2236-2243, Solomon et al. J. Neurosci. Methods 1996; 70:21-25に記載されているとおりのもの)におけるON切断
−眼用管結紮(Lafuente et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42:2074-2084に記載されているとおりのもの)または前房の挿管(Buchi et al., Ophthalmologica 1991; 203:138-147)後のラットの実験的一時的(急性)網膜虚血による、
−ラット(Stokely at al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 3223-3230)またはウサギ(Takei et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 1993; 231:476-481)の眼球内エンドセリン−1注入。
1)網膜変性の遺伝動物モデル、例えば、rdマウス(Li et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001 ; 42: 2981-2989に記載されているとおりのもの)、Rpe65−欠損マウス(Van Hooser et al., PNAS 2000. ; 97: 8623-8628)、RCSラット(Faktorovich et al., Nature 1990; 347:83-86)、rdsマウス(Ali et al., Nature Genetics 2000, 25 : 306-310)、rcd1イヌ(Suber et al., PNAS 1993; 90: 3968-3972)。
2)下記により誘発される実験的網膜変性
−マウス(Wenzel et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42: 1653-1659に記載されているとおりのもの)またはラット(Faktorovich et al., J. Neurosci: 1992; 12: 3554-3567)における光暴露
−N−メチル−N−ニトロソウレア(Kiuchi et al., Exp. Eye Res. 2002; 74: 383-392)またはヨウ素酸ナトリウム(Sorsby & Harding, Vision Res. 1962; 2: 139-148)の投与。
3)下記による視神経(ON)の損傷に関する実験モデル
−マウス(Levkovitch-Verbin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 4169-4174)およびラット(Yoles and Schwartz, Exp. Neurol. 1998; 153:1-7)におけるON挫滅
−ラット(Martin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 2236-2243, Solomon et al. J. Neurosci. Methods 1996; 70:21-25に記載されているとおりのもの)におけるON切断
−眼用管結紮(Lafuente et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42:2074-2084に記載されているとおりのもの)または前房の挿管(Buchi et al., Ophthalmologica 1991; 203:138-147)後のラットの実験的一時的(急性)網膜虚血による、
−ラット(Stokely at al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 3223-3230)またはウサギ(Takei et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 1993; 231:476-481)の眼球内エンドセリン−1注入。
本発明の医薬組成物は、例えば、経腸または非経腸投与形態で約5%から約90%、好ましくは約10%から約80%の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形、例えば糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、またアンプル剤の形態である。それらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法により製造される。例えば、経口投与のための医薬組成物は活性成分と固体担体を合わせ、所望のとき得られる混合物を造粒し、所望によりまたは必要であれば、適当な賦形剤の添加後、混合物または顆粒を錠剤または糖衣錠コアに加工することにより得ることができる。
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば、糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および/またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、およびまた結合剤、例えば、例えば、コーン、小麦、米またはジャガイモデンプンを使用するデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン、所望により、崩壊剤、例えば、上記デンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムである。賦形剤はとりわけ流動剤、流動調節剤および滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および/またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、所望により、とりわけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液であるか、腸溶コーティングの製造のために、適当なセルロース製剤、例えば、酢酸フタル酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用される腸溶コーティングを施される。着色物質または色素を、例えば、同定の目的で、または、活性成分の異なる用量の指示のために錠剤または糖衣錠コーティングに付加し得る。
他の経口投与可能医薬製剤は硬ゼラチンカプセル、およびまたゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールからなる軟密閉カプセルである。硬ゼラチンカプセルは活性成分を顆粒の形態で、例えば、増量剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、および/または流動促進剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定化剤と一緒に含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な液体、例えば、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁しており、安定化剤を加えることも同様に可能である。
適当な経直腸投与可能医薬組成物は、例えば、活性成分と坐薬基剤の組合せからなる坐薬である。適当な坐薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。活性成分と基剤の組合せを含むゼラチン経直腸カプセルがまた使用され得る。適当な基剤は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールおよびパラフィン炭化水素を含む。
とりわけ水溶性形態、例えば、水溶性塩の形態の活性成分の水溶液、およびまた適当な疎水性溶媒またはビヒクル、例えば、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドを使用する活性成分の対応する油性懸濁液、または粘度増加物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランおよび所望によりまた安定剤を含む水性懸濁液のような懸濁液の、注入および/または注射による非経腸投与が適当である。
本化合物はまた、例えば、点眼薬、眼用懸濁液または軟膏として、恐らく持続放出デバイス、例えば、結膜挿入、マイクロスフィアまたは他の眼周囲もしくは眼球内デポットデバイスを使用した結膜下、球周囲、球後または硝子体内注射として局所的または眼周囲に投与され得る。
活性成分の量は温血動物の種、年齢および個々の状態ならびにまた投与経路に依存する。体重約75kgの患者への経口投与の場合、通常の見積もられるおよその1日用量は約10mgから約500mgである。
局所投与の場合、およその見積もられる1日用量は投与経路に依存して0.001から10mgで変化し得る。局所製剤における活性成分の量は一般的に経口または非経腸製剤よりもはるかに少ない。一般的に局所製剤における活性成分は総重量の0.01%−10重量%の範囲である。
Claims (9)
- 眼疾患の処置用薬剤の製造におけるS1P受容体アゴニストの使用。
- 有効量のS1P受容体アゴニストを眼疾患を患っている対象に投与することを含む、S1P受容体アゴニストにより処置できる眼疾患の処置法。
- 該眼疾患が一般的な虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、全ての形態の視神経炎、加齢黄斑変性症(AMD)、その乾燥型(乾燥型AMD)および滲出型(滲出型AMD)、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、増殖性糖尿病性網膜症(PDR)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜剥離、網膜色素変性(RP)、スタルガルト病、ベストの卵黄状網膜変性(Best's vitelliform retinal degeneration)、レーバー先天性黒内障および他の遺伝性網膜変性、病的近視、未熟網膜症、およびレーバー遺伝性視神経症、角膜移植または屈折角膜手術の後遺症、乾性角結膜炎(KCS)またはドライアイおよびヘルペス性角膜炎の群から選択される、請求項1または2に記載の方法または使用。
- S1P受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の式X
R5zおよびR6zのそれぞれは独立して、H、または所望により1、2または3個のハロゲン原子により置換されているC1−4アルキルである}の残基であるCH2−R4zであり
R1zはOH、アシルオキシまたは式(a)の残基であり;そしてR2zおよびR3zのそれぞれは独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである〕の基(ここで、ZおよびR1zの少なくとも1つが式(a)の残基であるかまたはそれを含む得られる分子が1種またはそれ以上のスフィンゴシン−1−リン酸受容体でアゴニストとしてシグナリングする限り、式Xの基が末端基として親水性または疎水性であってよく、そして1種またはそれ以上の脂肪族、脂環式、芳香族性および/またはヘテロ環式残基を含む部分に結合している官能基である)であるかまたはそれを含む、請求項1から3のいずれかに記載の方法または使用。 - S1P受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩形の2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール、化合物BもしくはC、(2R)−2−アミノ−4−[3−(4−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[b]チエン−6−イル]−2−メチルブタン−1−オール、またはXfはSまたはOであり、R1fはベンジルオキシであり、R2f、R4fおよびR5fjはそれぞれHであり、R3fはClであり、そしてnfは2である上記定義のとおりの式IXの化合物である、請求項4に記載の方法または使用。
- S1P受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩形の2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール(化合物A)である、請求項1から5のいずれかに記載の方法または使用。
- 該S1P受容体アゴニストが眼にまたは眼の周りに局所的に投与される、請求項1から6のいずれかに記載の方法または使用。
- 該S1P受容体アゴニストが遊離形または薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の式(I):
これは鎖内に、二重結合、三重結合、O、S、NR6(ここで、R6はH、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである)、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有し得、ならびに/または
これは置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有し得るか;または
R1が
アルキルが直鎖または分岐鎖である(C6−20)炭素鎖であるフェニルアルキルであるか;または
アルキルが直鎖または分岐鎖である(C1−30)炭素鎖であるフェニルアルキル(ここで該フェニルアルキルは
所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である(C6−20)炭素鎖、
所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である(C6−20)アルコキシ、
直鎖または分岐鎖である(C6−20)アルケニルオキシ、
フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
C6−20アルキルにより置換されているシクロアルキルアルキル、
C6−20アルキルにより置換されているヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環式C6−20アルキルまたは
C2−20アルキルにより置換されているヘテロ環式アルキルにより置換されている)であり、
ここで、
該アルキル部分は炭素鎖内に、二重結合、三重結合、O、S、スルフィニル、スルホニル、またはNR6(ここで、R6は上記定義のとおりである)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして、R2、R3、R4およびR5のぞれぞれは独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである〕の基であるかまたはそれを含む、請求項1から7のいずれかに記載の方法または使用。 - 該眼疾患が加齢黄斑変性症(AMD)、その乾燥型(乾燥型AMD)および滲出型(滲出型AMD)である、請求項1から8のいずれかに記載の方法または使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0504544.8 | 2005-03-04 | ||
GBGB0504544.8A GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-03-04 | Organic compounds |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007557424A Division JP2008531632A (ja) | 2005-03-04 | 2006-03-02 | S1p受容体モジュレーターの眼用使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013063991A true JP2013063991A (ja) | 2013-04-11 |
Family
ID=34451836
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007557424A Pending JP2008531632A (ja) | 2005-03-04 | 2006-03-02 | S1p受容体モジュレーターの眼用使用 |
JP2012246535A Pending JP2013063991A (ja) | 2005-03-04 | 2012-11-08 | S1p受容体モジュレーターの眼用使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007557424A Pending JP2008531632A (ja) | 2005-03-04 | 2006-03-02 | S1p受容体モジュレーターの眼用使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20080207739A1 (ja) |
EP (2) | EP1861081A1 (ja) |
JP (2) | JP2008531632A (ja) |
KR (1) | KR20070108216A (ja) |
CN (1) | CN101132784A (ja) |
AU (2) | AU2006222266A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0609258A2 (ja) |
CA (1) | CA2598527A1 (ja) |
GB (1) | GB0504544D0 (ja) |
MX (1) | MX2007010752A (ja) |
RU (2) | RU2007136602A (ja) |
WO (1) | WO2006094705A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT2295049E (pt) * | 2005-09-09 | 2015-03-02 | Novartis Ag | Tratamento de doenças auto-imunes |
EP1923058A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-05-21 | Novartis AG | Coated pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator |
CN102579387A (zh) * | 2006-09-26 | 2012-07-18 | 诺瓦提斯公司 | 包含s1p调节剂的药物组合物 |
EP1923054A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-05-21 | Novartis AG | Fast disintegrating pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator |
KR20100021430A (ko) | 2007-05-04 | 2010-02-24 | 노파르티스 아게 | S1p 수용체 조절제의 용도 |
US20090004207A1 (en) * | 2007-06-08 | 2009-01-01 | Timothy Tun Hla | Methods and Compositions for Inhibiting Pathological Angiogenesis in the Eye |
EP3120833A1 (en) | 2007-10-12 | 2017-01-25 | Novartis Ag | Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators |
MA34285B1 (fr) * | 2010-05-06 | 2013-06-01 | Novartis Ag | Traitement de maladies autoimmunes |
CN104771385A (zh) * | 2014-01-13 | 2015-07-15 | 复旦大学附属华山医院 | Fty720在制备治疗干眼症药物中的用途 |
CA2973540A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker |
CN105395530A (zh) * | 2015-11-27 | 2016-03-16 | 天津医科大学总医院 | 芬戈莫德的新用途 |
SG11202006255UA (en) * | 2018-02-02 | 2020-07-29 | Univ Kyoto | Medicine for preventing or treating ophthalmic disease associated with enhanced intraocular neovascularization and/or intraocular vascular permeability |
WO2021252636A1 (en) * | 2020-06-11 | 2021-12-16 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods and compositions for preventing and treating myopia with fingolimod, a sphingosine-1-phosphate receptor modulator, and derivatives thereof |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003061567A2 (en) * | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. | Selective s1p1/edg1 receptor agonists |
JP2004507552A (ja) * | 2000-08-31 | 2004-03-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 免疫調節剤としてのリン酸誘導体 |
JP2004531501A (ja) * | 2001-03-26 | 2004-10-14 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 2−アミノ−誘導体 |
WO2004096757A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Novartis Ag | Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators |
WO2004103306A2 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-02 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
WO2004110979A2 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Novartis Ag | Amino-propanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulator |
WO2005014525A2 (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Mitsubishi Pharma Corporation | Bi-aryl compound having immunosuppressive activity |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
DK0627406T3 (da) * | 1992-10-21 | 1999-07-12 | Taito Co | 2-Amino-1,3-propandiolforbindelser og immunundertrykkende midler |
CN1046944C (zh) | 1993-12-17 | 1999-12-01 | 山道士有限公司 | 雷怕霉素类衍生物 |
US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
KR100358922B1 (ko) | 1994-08-22 | 2003-01-24 | 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 | 벤젠화합물및그의의약으로서의용도 |
CZ292233B6 (cs) | 1995-06-09 | 2003-08-13 | Novartis Ag | Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv |
HU224814B1 (en) * | 1995-12-28 | 2006-02-28 | Mitsubishi Pharma Corp | Use of propane-1,3-diol derivative for the preparation of a medicament useful for the topical treating of inflammatory and immune diseases |
ATE271028T1 (de) | 1997-04-04 | 2004-07-15 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-aminopropan-1,3-diol-verbindungen, ihre medizinische anwendung und zwischenprodukte zu ihrer synthese |
TW557297B (en) | 1997-09-26 | 2003-10-11 | Abbott Lab | Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same |
SK152003A3 (en) | 2000-07-13 | 2004-07-07 | Sankyo Co | Amino alcohol derivatives |
JP4212278B2 (ja) * | 2001-03-01 | 2009-01-21 | 日本たばこ産業株式会社 | 移植片拒絶反応抑制剤 |
JP2002316985A (ja) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Sankyo Co Ltd | ベンゾチオフェン誘導体 |
CN1329372C (zh) | 2001-09-27 | 2007-08-01 | 杏林制药株式会社 | 二芳基硫醚衍生物及其加成盐和免疫抑制剂 |
EP1431275B1 (en) | 2001-09-27 | 2010-04-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ether derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant |
DE60330047D1 (en) | 2002-01-18 | 2009-12-24 | Merck & Co Inc | "n-(benzyl)aminoalkyl carboxylate, phosphinate, phosphonate und tetrazole als edg rezeptoragonisten" |
DE60329073D1 (de) | 2002-01-18 | 2009-10-15 | Merck & Co Inc | Edg-rezeptoragonisten |
MXPA05003080A (es) | 2002-09-19 | 2005-06-15 | Kyorin Seiyaku Kk | Derivado de amino alcohol, sales de los mismos y agentes inmunosupresores. |
PE20050158A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-05-12 | Irm Llc | Compuestos inmunosupresores y composiciones |
UA74941C2 (en) | 2004-04-26 | 2006-02-15 | Fos Internat S A | A metal-thermal process for producing magnesium and vacuum induction furnace for realizing the same |
WO2005113330A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-12-01 | Adler, Richard, S. | Systems and methods for protecting ship from attack on the surface or under water |
ATE501253T1 (de) * | 2004-11-26 | 2011-03-15 | Novagali Pharma Sa | Modulierung der retinalen pigmentierten epithel- permeation durch hemmung von vegfr-1 |
-
2005
- 2005-03-04 GB GBGB0504544.8A patent/GB0504544D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-03-02 JP JP2007557424A patent/JP2008531632A/ja active Pending
- 2006-03-02 EP EP06723169A patent/EP1861081A1/en not_active Withdrawn
- 2006-03-02 BR BRPI0609258-6A patent/BRPI0609258A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-02 RU RU2007136602/15A patent/RU2007136602A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-03-02 CN CNA2006800070313A patent/CN101132784A/zh active Pending
- 2006-03-02 RU RU2011115499/15A patent/RU2497513C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-02 EP EP10162594A patent/EP2216019A3/en not_active Withdrawn
- 2006-03-02 US US11/816,965 patent/US20080207739A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-02 KR KR1020077020067A patent/KR20070108216A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-03-02 MX MX2007010752A patent/MX2007010752A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-02 AU AU2006222266A patent/AU2006222266A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-02 CA CA002598527A patent/CA2598527A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-02 WO PCT/EP2006/001905 patent/WO2006094705A1/en active Application Filing
-
2010
- 2010-05-28 AU AU2010202185A patent/AU2010202185B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-08-26 US US13/218,707 patent/US20110313033A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-11-08 JP JP2012246535A patent/JP2013063991A/ja active Pending
- 2012-11-08 US US13/672,027 patent/US20130065954A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004507552A (ja) * | 2000-08-31 | 2004-03-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 免疫調節剤としてのリン酸誘導体 |
JP2004531501A (ja) * | 2001-03-26 | 2004-10-14 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 2−アミノ−誘導体 |
WO2003061567A2 (en) * | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. | Selective s1p1/edg1 receptor agonists |
WO2004096757A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Novartis Ag | Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators |
WO2004103306A2 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-02 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
WO2004110979A2 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Novartis Ag | Amino-propanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulator |
WO2005014525A2 (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Mitsubishi Pharma Corporation | Bi-aryl compound having immunosuppressive activity |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN5008000756; ER-PING: TRANSPLANTATION V76 N10, 20031127, p.1511-1513 * |
JPN5008000757; KUROSE: EXP.EYE.RES V70 N7, 2000, P7-15 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2216019A3 (en) | 2010-11-17 |
US20110313033A1 (en) | 2011-12-22 |
US20080207739A1 (en) | 2008-08-28 |
WO2006094705A1 (en) | 2006-09-14 |
RU2011115499A (ru) | 2012-10-27 |
US20130065954A1 (en) | 2013-03-14 |
CN101132784A (zh) | 2008-02-27 |
CA2598527A1 (en) | 2006-09-14 |
AU2010202185B2 (en) | 2012-06-14 |
EP2216019A2 (en) | 2010-08-11 |
RU2007136602A (ru) | 2009-04-10 |
RU2497513C2 (ru) | 2013-11-10 |
EP1861081A1 (en) | 2007-12-05 |
AU2010202185A1 (en) | 2010-06-17 |
MX2007010752A (es) | 2007-09-12 |
GB0504544D0 (en) | 2005-04-13 |
AU2006222266A1 (en) | 2006-09-14 |
JP2008531632A (ja) | 2008-08-14 |
KR20070108216A (ko) | 2007-11-08 |
BRPI0609258A2 (pt) | 2010-03-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2013063991A (ja) | S1p受容体モジュレーターの眼用使用 | |
JP6931019B2 (ja) | 多発性硬化症を処置するためのs1p受容体モジュレーター | |
JP6034000B2 (ja) | スフィンゴシン−1−リン酸(s1p)受容体モジュレーターを含む組成物 | |
JP5068755B2 (ja) | 液体製剤 | |
JP5543298B2 (ja) | 固形医薬組成物 | |
EP1819326B1 (en) | Dosage regimen of an s1p receptor agonist | |
US20090163523A1 (en) | Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor | |
KR101526835B1 (ko) | S1p 수용체 조절제의 용도 | |
AU2012202709A1 (en) | Ophthalmic uses of SIP receptor modulators | |
IE85095B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a sphingosine-1 phosphate receptor agonist |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140325 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140826 |