JP2008531632A - S1p受容体モジュレーターの眼用使用 - Google Patents
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Abstract
Description
乾燥型AMD、滲出型AMD、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、増殖性糖尿病性網膜症(PDR)、網膜色素変性(RP)、および乾性角結膜炎(KCS)
から選択され、そしてより好ましくは、該眼疾患は:
乾燥型AMD、滲出型AMD、DMEおよびPDR
から選択される。
好ましくは該眼疾患はまたPDRである。
好ましくは該眼疾患はまたDMEである。
好ましくは該眼疾患はまた乾性角結膜炎(KCS)である。
より好ましくは、該眼疾患は乾燥型AMDおよび滲出型AMDから選択される。
R5zおよびR6zのそれぞれは独立して、H、または所望により1、2または3個のハロゲン原子により置換されているC1−4アルキルである}の残基であるCH2−R4zであり
R1zはOH、アシルオキシまたは式(a)の残基であり;そしてR2zおよびR3zのそれぞれは独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである〕の基を含む化合物である。
−EP627406A1に記載の化合物、例えば、式I
−これは鎖内に、二重結合、三重結合、O、S、NR6(ここで、R6はH、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである)、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有し得、ならびに/または
−これは置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有し得るか;または
R1が
−アルキルが直鎖または分岐鎖である(C6−20)炭素鎖であるフェニルアルキルであるか;または
−アルキルが直鎖または分岐鎖である(C1−30)炭素鎖であるフェニルアルキル(ここで該フェニルアルキルは
−所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である(C6−20)炭素鎖、
−所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である(C6−20)アルコキシ、
−直鎖または分岐鎖である(C6−20)アルケニルオキシ、
−フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
−C6−20アルキルにより置換されているシクロアルキルアルキル、
−C6−20アルキルにより置換されているヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環式C6−20アルキルまたは
−C2−20アルキルにより置換されているヘテロ環式アルキルにより置換されている)であり、
ここで、
該アルキル部分は
−炭素鎖内に、二重結合、三重結合、O、S、スルフィニル、スルホニル、またはNR6(ここで、R6は上記定義のとおりである)から選択される結合またはヘテロ原子、
−置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして、
R2、R3、R4およびR5のぞれぞれは独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
XはHまたはp個の炭素原子を有する非置換もしくは置換されている直鎖アルキルまたは(p−1)個の炭素原子を有する非置換もしくは置換されている直鎖アルコキシであり、例えば、C1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロC1−6アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにC1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロC1−6アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される1から3個の置換基により置換されているフェニルからなる群から選択される1から3個の置換基により置換されており;YはH、C1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロC1−6アルキルまたはハロゲンであり、Z2は単結合またはq個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
pおよびqはそれぞれ独立して、1から20の整数であるが、ただし6<p+q<23であり、m’は1、2または3であり、nは2または3であり、
R’’1、R’’2、R’’3およびR’’4のそれぞれは独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
mcは1、2または3であり;
XcはOまたは直接結合であり;
R1cはH;所望によりOH、アシル、ハロゲン、C3−10シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されているC1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;または所望によりOHにより置換されているフェニルであり;
R2cは
R3cおよびR4cのそれぞれは独立して、H、所望によりハロゲンにより置換されているC1−4アルキル、またはアシルであり、そして
Rcは所望により鎖中に酸素原子を有し得、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいC13−20アルキル;または式(a)
またRcはR1cがC1−4アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであるとき、R8cはC1−14アルコキシである式(a)の基である〕の化合物、
または式VI
nxは2、3または4であり、
R1xはH;所望によりOH、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいC1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;または所望によりOHにより置換されていてもよいフェニルであり;
R2xはH、C1−4アルキルまたはアシルであり
R3xおよびR4xそれぞれは独立してH、所望によりハロゲンまたはアシルにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり、
R5xはH、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり、そして
R6xはシクロアルキルにより置換されているC1−20アルカノイル;シクロアルキルC1−14アルコキシ(ここで、該シクロアルキル環は所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい);フェニルC1−14アルコキシ(ここで、該フェニル環は所望によりハロゲン、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより置換されていてもよい)、
またR6xはR1xがOHにより置換されているC2−4アルキルであるときC4−14アルコキシ、またはR1xがC1−4アルキルであるときペンチルオキシまたはヘキシルオキシである。
ただしR5xがHであるか、またはR1xがメチルのいずれかであるとき、R6xはフェニル−ブチレンオキシ以外である〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
R3dは水素、ヒドロキシ−保護基または式
R4dは低級アルキルであり;
ndは1から6の整数であり;
Xdはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−D−CH2−(ここで、Dはカルボニル、−CH(OH)−、O、SまたはNである)を有する基、アリールまたは下記に定義のとおりの基から選択される3個までの置換基により置換されているアリールであり;
Ydは単結合、C1−10アルキレン、グループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されているC1−10アルキレン、炭素鎖の中間または末端にOまたはSを有するC1−10アルキレン、またはグループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されている炭素鎖の中間または末端にOまたはSを有するC1−10アルキレンであり;
R5dは水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、グループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されているシクロアルキル、グループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されているアリール、またはグループaおよびbから選択される3個までの置換基により置換されているヘテロ環であり;
R6dおよびR7dのそれぞれは独立して、Hまたはグループaから選択される置換基であり;
R8dおよびR9dのそれぞれは独立して、Hまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキルである;
<グループa>はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロであり;そして
<グループb>はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環(ここで、所望によりそれぞれグループaから選択される3個までの置換基により置換されていてもよい)である;
ただし、R5dが水素であるとき、Ydは単結合または直鎖C1−10アルキレンのいずれかである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、またはエステル;
Arはフェニルまたはナフチルであり;mgおよびngのそれぞれは独立して0または1であり;AはCOOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1−3アルキル)OHおよび1H−テトラゾール−5−イルから選択され;R1gおよびR2gのそれぞれは独立してH、ハロゲン、OH、COOHまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり;R3gはHまたは所望によりハロゲンまたはOHにより置換されていてもよいC1−4アルキル;R4gのそれぞれは独立してハロゲンまたは所望によりハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルもしくはC1−3アルコキシであり;そしてRgおよびMのそれぞれはWO03/062252A1のBおよびC各々に対して示されているとおりの意味の1つを有する〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物;
R1jはハロゲン、トリハロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されていてもよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり、R2jはH、ハロゲン、トリハロ−メチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、R3jはH、ハロゲン、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオまたはベンジルオキシであり、R4jはH、C1−4アルキル、フェニル、所望により置換されていてもよいベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族C1−5アシルであり、R5jはH、モノハロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシメチル、C1−4アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、C2−4アルケニルまたは−アルキニルであり、R6jおよびR7jのそれぞれは独立して、HもしくはC1−4アルキル、またR7jは式
XjはO、S、SOまたはSO2であり、そしてnjは1から4の整数であるである〕
の化合物、例えば、2−アミノ−4−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]−2−メチルブタン−1−オールまたは2−アミノ−4−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]−2−エチルブタン−1−オール
AkはCOOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2、SO2OR5k、POR5kOR5kまたは1H−テトラゾール−5−イルであり(ここで、R5kはHまたはC1−6アルキルである);
Wkは結合、C1−3アルキレンまたはC2−3アルケニレンであり;
Ykは、所望によりハロゲン、OH、NO2、C1−6アルキル、C1−6アルコキシから選択される1から3個の基により置換されていてもよいC6−10アリールまたはC3−9ヘテロアリール;ハロ−置換されているC1−6アルキルおよびハロ−置換されているC1−6アルコキシであり;
ZkはWO04/103306Aに記載されているとおりのヘテロ環式基、例えばアゼチジンであり;
R1kは、所望によりC1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−4アルキル、C3−9ヘテロアリール、C3−9ヘテロアリールC1−4アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルC1−4アルキルにより置換されていてもよいC6−10アリールまたはC3−9ヘテロアリールであり(ここで、R1kのすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロ置換されている−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシから選択される1から5個の基により置換されていてもよい);
R2kはH、C1−6アルキル、ハロ置換されているC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり:そして
R3kまたはR4kのそれぞれは独立して、H、ハロゲン、OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロ置換されているC1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシである〕の化合物およびそれらのN−オキシド誘導体またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
好ましくはR2からR5のそれぞれはHである。
EDG受容体およびGiタンパク質をクローニングし、EDG受容体、Gi−α、Gi−βおよびGi−γに対する当量の4つのcDNAを混合し、リン酸カルシウム沈殿法を使用してHEK293細胞の単層をトランスフェクトする(M. Wigler et al., Cell. 1977;11;223およびDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000;57;753)。簡潔には、25μgのDNAおよび0.25MのCaClを含むDNA混合物をHEPES−緩衝化2mMのNa2HPO4に加える。HEK293細胞のサブコンフルエント単層を25mMのクロロキンで毒殺し、次いでDNA沈殿を細胞に適用する。4時間後、単層をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、培地(90%の1:1 ダルベッコ改変必須培地(DMEM):F−12+10%のウシ胎児血清)上に再び置く。細胞を、氷上で10%のスクロースを含むHMEバッファー(単位mM:20 HEPES、5 MgCl2、1 EDTA、pH7.4)中で粉砕しDNAの添加48−72時間後回収し、Dounceホモゲナイザーを使用して粉砕する。800×gで遠心分離後、上清をスクロースを有さないHMEで希釈し、100,000×gで1時間遠心分離する。得られるペレットを再ホモジェナイゼーションし、2時間100,000×gで遠心分離する。この粗膜ペレットをスクロースを有するHMEに再懸濁し、等分し、液体窒素の浸漬することにより急速冷凍する。膜を70℃で保存する。タンパク質濃度を分光的にBradfordタンパク質アッセイにより測定する。
GTPγS結合実験をDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57:753に記載のとおりに実施する。一時的にトランスフェクトしたHEK293細胞からの25μgの膜調製物を使用して、G−タンパク質へのリガンド−介在GTPγS結合をGTP結合バッファー(単位mM:50 HEPES、100 NaCl、10 MgCl2、pH 7.5)中で測定する。リガンドを10μMのGDPおよび0.1nMの[35S]GTPγS(1200Ci/mmol)の存在下で膜に加え、30℃で30分間インキュベートする。結合したGTPγSをBrandel harvester(Gaithersburg, MD)を使用して結合していないものから分離し、液体シンチレーションカウンターで計数する。
1.1.影響を受けている個体に治療有効量のS1P受容体アゴニストを投与することを含む眼疾患の処置法。
1)網膜変性の遺伝動物モデル、例えば、rdマウス(Li et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001 ; 42: 2981-2989に記載されているとおりのもの)、Rpe65−欠損マウス(Van Hooser et al., PNAS 2000. ; 97: 8623-8628)、RCSラット(Faktorovich et al., Nature 1990; 347:83-86)、rdsマウス(Ali et al., Nature Genetics 2000, 25 : 306-310)、rcd1イヌ(Suber et al., PNAS 1993; 90: 3968-3972)。
2)下記により誘発される実験的網膜変性
−マウス(Wenzel et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42: 1653-1659に記載されているとおりのもの)またはラット(Faktorovich et al., J. Neurosci: 1992; 12: 3554-3567)における光暴露
−N−メチル−N−ニトロソウレア(Kiuchi et al., Exp. Eye Res. 2002; 74: 383-392)またはヨウ素酸ナトリウム(Sorsby & Harding, Vision Res. 1962; 2: 139-148)の投与。
3)下記による視神経(ON)の損傷に関する実験モデル
−マウス(Levkovitch-Verbin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 4169-4174)およびラット(Yoles and Schwartz, Exp. Neurol. 1998; 153:1-7)におけるON挫滅
−ラット(Martin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 2236-2243, Solomon et al. J. Neurosci. Methods 1996; 70:21-25に記載されているとおりのもの)におけるON切断
−眼用管結紮(Lafuente et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42:2074-2084に記載されているとおりのもの)または前房の挿管(Buchi et al., Ophthalmologica 1991; 203:138-147)後のラットの実験的一時的(急性)網膜虚血による、
−ラット(Stokely at al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 3223-3230)またはウサギ(Takei et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 1993; 231:476-481)の眼球内エンドセリン−1注入。
Claims (9)
- 眼疾患の処置用薬剤の製造におけるS1P受容体アゴニストの使用。
- 有効量のS1P受容体アゴニストを眼疾患を患っている対象に投与することを含む、S1P受容体アゴニストにより処置できる眼疾患の処置法。
- 該眼疾患が一般的な虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、全ての形態の視神経炎、加齢黄斑変性症(AMD)、その乾燥型(乾燥型AMD)および滲出型(滲出型AMD)、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、増殖性糖尿病性網膜症(PDR)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜剥離、網膜色素変性(RP)、スタルガルト病、ベストの卵黄状網膜変性(Best's vitelliform retinal degeneration)、レーバー先天性黒内障および他の遺伝性網膜変性、病的近視、未熟網膜症、およびレーバー遺伝性視神経症、角膜移植または屈折角膜手術の後遺症、乾性角結膜炎(KCS)またはドライアイおよびヘルペス性角膜炎の群から選択される、請求項1または2に記載の方法または使用。
- S1P受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の式X
R5zおよびR6zのそれぞれは独立して、H、または所望により1、2または3個のハロゲン原子により置換されているC1−4アルキルである}の残基であるCH2−R4zであり
R1zはOH、アシルオキシまたは式(a)の残基であり;そしてR2zおよびR3zのそれぞれは独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである〕の基(ここで、ZおよびR1zの少なくとも1つが式(a)の残基であるかまたはそれを含む得られる分子が1種またはそれ以上のスフィンゴシン−1−リン酸受容体でアゴニストとしてシグナリングする限り、式Xの基が末端基として親水性または疎水性であってよく、そして1種またはそれ以上の脂肪族、脂環式、芳香族性および/またはヘテロ環式残基を含む部分に結合している官能基である)であるかまたはそれを含む、請求項1から3のいずれかに記載の方法または使用。 - S1P受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩形の2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール、化合物BもしくはC、(2R)−2−アミノ−4−[3−(4−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[b]チエン−6−イル]−2−メチルブタン−1−オール、またはXfはSまたはOであり、R1fはベンジルオキシであり、R2f、R4fおよびR5fjはそれぞれHであり、R3fはClであり、そしてnfは2である上記定義のとおりの式IXの化合物である、請求項4に記載の方法または使用。
- S1P受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩形の2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール(化合物A)である、請求項1から5のいずれかに記載の方法または使用。
- 該S1P受容体アゴニストが眼にまたは眼の周りに局所的に投与される、請求項1から6のいずれかに記載の方法または使用。
- 該S1P受容体アゴニストが遊離形または薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の式(I):
これは鎖内に、二重結合、三重結合、O、S、NR6(ここで、R6はH、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである)、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有し得、ならびに/または
これは置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有し得るか;または
R1が
アルキルが直鎖または分岐鎖である(C6−20)炭素鎖であるフェニルアルキルであるか;または
アルキルが直鎖または分岐鎖である(C1−30)炭素鎖であるフェニルアルキル(ここで該フェニルアルキルは
所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である(C6−20)炭素鎖、
所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である(C6−20)アルコキシ、
直鎖または分岐鎖である(C6−20)アルケニルオキシ、
フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
C6−20アルキルにより置換されているシクロアルキルアルキル、
C6−20アルキルにより置換されているヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環式C6−20アルキルまたは
C2−20アルキルにより置換されているヘテロ環式アルキルにより置換されている)であり、
ここで、
該アルキル部分は炭素鎖内に、二重結合、三重結合、O、S、スルフィニル、スルホニル、またはNR6(ここで、R6は上記定義のとおりである)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして、R2、R3、R4およびR5のぞれぞれは独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである〕の基であるかまたはそれを含む、請求項1からから7のいずれかに記載の方法または使用。 - 該眼疾患が加齢黄斑変性症(AMD)、その乾燥型(乾燥型AMD)および滲出型(滲出型AMD)である、請求項1から8のいずれかに記載の方法または使用。
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